FR2506765A1 - Aryl carboxamides de la pyrrolidino ethylamine, leur preparation et leur application en tant que medicaments antitussifs - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX COMPOSES CHIMIQUES UTILES COMME MEDICAMENTS AINSI QUE DES PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES. CES NOUVEAUX COMPOSES SONT DES ARYL CARBOXAMIDES DE PYRROLIDINO ETHYLAMINE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: AR REPRESENTE LES GROUPES ARYLACYL ET ARYLACOYLACYL SUIVANTS: (CF DESSIN DANS BOPI) X REPRESENTE UN HYDROGENE OU UN HALOGENE. LES MEDICAMENTS CONTENANT CES PRINCIPES ACTIFS SONT UTILES COMME ANTITUSSIFS.
Description
Aryl carboxamides de la pyrrolidino éthylamine, leur préparation et leur application en tant que médicaments antitussifs.
La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, concerne de nouveaux composés chimiques, les aryl carboxamides de pyrrolidino éthylamine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Ils sont utiles notamment comme médicaments possédant une action antitussive.
L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés chimiques.
Dans la technique antérieure la plus proche, illustrée en particulier par le brevet 75.07799 de Henri COUSSE, Jean-Pierre TARAYRE et Bernard
BONNAUD, la demanderesse a déjà proposé à titre de médicaments doués de propriétés antitussives des amides de la pyrrolidino éthylamine.
BONNAUD, la demanderesse a déjà proposé à titre de médicaments doués de propriétés antitussives des amides de la pyrrolidino éthylamine.
Il s'est avéré cependant que de tels composés présentent une très grande amertume et de ce fait sont difficilement exploitables en solution buvable.
Dans un brevet d'addition au précédent NO 76.10754, la demanderesse a pallié à cet inconvénient en diminuant l'hydrosolubilité de ces produits en les salifiant avec des acides organiques très lipophiles par exemple l'acide pamoSque.
La présente invention se rapporte à des dérivés se distinguant de ceux de la technique antérieure précitée, par le choix de l'acide servant à amiaifier la pyrrolidino éthylamine ; les nouveaux composés obtenus présentent toujours une bonne activité antitussive mais l'amertume de ces produits a été fortement diminuée.
Les nouveaux composés, objet de l'invention, répondent à la formule générale suivante (I)
dans laquelle
Ar représente les groupes aryl acyl et aryl alcoylacyl suivants
dans laquelle
Ar représente les groupes aryl acyl et aryl alcoylacyl suivants
X représente : un hydrogène ou un halogène.
L'invention s'applique également aux sels des composés de formule (I) obtenus avec des acides thérapeutiquement acceptables.
A titre d'exemples non limitatifs de sels d'addition thérapeutiquement ou physiologiquement acceptables, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, phosphorique et les sels d'acides organiques tels que les acides succinique, maléique, fumarique, citrique, etc... La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense un chlorure d'acide de formule
Ar - Cl avec la pyrrolidino éthyl amine.
Ar - Cl avec la pyrrolidino éthyl amine.
La présente invention sera décrite ci-après plus en détails par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1
Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl carboxamide
A une solution de 13,25 g (0,061 mole) de chlorure de l'acide p-biphényl carboxylique dans 300 cm d'acétate d'éthyle, ajouter goutte à goutte 3 une solution de 6,85 g (0,06 mole) de pyrrolidino éthylamine dans 15 cm d'acétate d'éthyle. Maintenir la température vers 50C pendant l'addition, puis laisser sous agitation 8 heures à température ambiante.
Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl carboxamide
A une solution de 13,25 g (0,061 mole) de chlorure de l'acide p-biphényl carboxylique dans 300 cm d'acétate d'éthyle, ajouter goutte à goutte 3 une solution de 6,85 g (0,06 mole) de pyrrolidino éthylamine dans 15 cm d'acétate d'éthyle. Maintenir la température vers 50C pendant l'addition, puis laisser sous agitation 8 heures à température ambiante.
Filtrer la suspension cristalline, les cristaux sont traités par une solution aqueuse de bicarbonate de soude, extraire au chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite distillée, le résidu est repris par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Par addition d'éther éthylique le produit cristallise, on récupère avec un rendement de 68 % le dérivé de formule
Formule brute : C19 H23 Cl N2 O.
Masse moléculaire : 330,85.
Cristaux : beige-clair.
Point de fusion : 2180 C.
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice - solvant : butanol - acide acétique - eau - révélation : UV et iode.
- Rf : 0,4.
Spectre IR (KBr) 2 C = O amide : 1655 cm
Exemple 2
Citrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) tétrahydro 1, 2, 3, 4 P naphtylamide
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorurede l'acide 2-tétrahydro 1, 2, 3, 4 naphtoique et l'acide citrique comme agent salifiant. On obtient avec un rendement de 50 % le produit de formule
Exemple 2
Citrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) tétrahydro 1, 2, 3, 4 P naphtylamide
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorurede l'acide 2-tétrahydro 1, 2, 3, 4 naphtoique et l'acide citrique comme agent salifiant. On obtient avec un rendement de 50 % le produit de formule
Formule brute : C23 H32 N2 08
Malle moléculaire : 464,5.
Malle moléculaire : 464,5.
Cristaux blancs.
Point de fusion : 1150C.
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol - ammoniaque 80/18/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,69.
Spectre IR (KBr) : #c = O acide : 1725 cm ; C = 0 amide : 1660 cm
Exemple 3
Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-(0-chlorophényl) benzamide
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de l'acide p(O-chlorophényl) benzoïque, on obtient avec un rendement de 90 X le produit de formule :
Formule brute : C19 H22 Cl2 N2 O
Masse moléculaire : 365,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 2290C
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation :UV et iode - Rf : 0,32 Spectre IR (KBr) : # N-H 3290 cm-1 2 C = 0 1650 cm
Exemple 4 : a
Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl acétamide
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de l'acide p-biphényl acétique, on obtient avec un rendement de 60 % le produit de formule
Masse moléculaire : 365,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 2290C
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation :UV et iode - Rf : 0,32 Spectre IR (KBr) : # N-H 3290 cm-1 2 C = 0 1650 cm
Exemple 4 : a
Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl acétamide
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de l'acide p-biphényl acétique, on obtient avec un rendement de 60 % le produit de formule
Formule brute : C20 H25 Cl N2 O
Masse moléculaire : 344, 87.
Masse moléculaire : 344, 87.
Cristaux : beige-clair
Point de fusion : 1200C (instantané)
Chromatographie sur plaque : - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,3.
Point de fusion : 1200C (instantané)
Chromatographie sur plaque : - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,3.
Spectre IR (KBr) C = 0 1645 cm
Exemple 5 :
N(pyrrolidino-2 éthyl) p (O-chlorophényl) phénylacétamide
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide p(O-chlorophenyl) phénylacétique, on obtient avec un rendement de 65 % le produit de formule :
Exemple 5 :
N(pyrrolidino-2 éthyl) p (O-chlorophényl) phénylacétamide
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide p(O-chlorophenyl) phénylacétique, on obtient avec un rendement de 65 % le produit de formule :
Formule brute : C20 H23 Cl N2 O
Masse moléculaire : 342,87
Cristaux : blancs
Point de fusion : 770C
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,34.
Masse moléculaire : 342,87
Cristaux : blancs
Point de fusion : 770C
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,34.
Spectre IR (KBr) 9 N - H : 3310 cm ;C # c - O : 1650 cm
Exemple 6 :
Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) < naphtylamide
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1,mais en utilisant le chlorure de l'acide naphtolque, on obtient avec un rendement de 80 % le produit de
Exemple 6 :
Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) < naphtylamide
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1,mais en utilisant le chlorure de l'acide naphtolque, on obtient avec un rendement de 80 % le produit de
Formule brute : C17 H21 Cl N2 O
Masse moléculaire : 304, 8
Cristaux blancs
Point de fusion : 1600C
Chromatographie sur plaque : - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,42.
Masse moléculaire : 304, 8
Cristaux blancs
Point de fusion : 1600C
Chromatographie sur plaque : - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,42.
Spectre IR (KBr)# N-H : 3270 cm-1 ; #c = 0 : 1650 cm-1.
EXPERIMENTATIONS
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 1) Etude de la toxicité
Les composés les plus actifs de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 1) Etude de la toxicité
Les composés les plus actifs de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité.
La dose létale 50 et les activités pharmacologiques sont rapportées dans lé tableau (I).
Les doses létales 50 ont été recherchées par voie orale et intrapéritonéale et calculées selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc.
Soc. Exper. Biol. Chem., 1944, 57, 261).
2) Activité antitussive chez le cobaye
Des cobayes tricolores -placés dans un cristallisoir sont exposés à un aérosol d'acide citrique (solution aqueuse à 40 %).
Des cobayes tricolores -placés dans un cristallisoir sont exposés à un aérosol d'acide citrique (solution aqueuse à 40 %).
Les produits sont administrés par voie intra-péritonéale 20 minutes avant l'exposition à l'aérosol. On mesure l'augmentation du temps d'apparition de la première toux selon la technique de BOURA A., GREEN A.F.
et SAUDERS I.A., Brit. J. Pharmacol. Chemotherapy 1970, 39, 225.
Les résultats sont rapportés dans le tableau I.
<tb>
<SEP> { <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Aérosol <SEP> à <SEP> l'acide <SEP> citrique
<tb> <SEP> Produits <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Dose <SEP> mg/kg <SEP> chez <SEP> le <SEP> cobaye
<tb> <SEP> Augpentation <SEP> du <SEP> temps
<tb> <SEP> v.o. <SEP> i.p. <SEP> .p <SEP> <SEP> d'apparition <SEP> de <SEP> la <SEP> 1ère <SEP> to <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 560 <SEP> 150 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 44 <SEP> X <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> 1000 <SEP> 300 <SEP> 75 <SEP> + <SEP> 78 <SEP> %
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> 1000 <SEP> 150 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 95 <SEP> %
<tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> 1000 <SEP> -300 <SEP> 75 <SEP> + <SEP> 65 <SEP> %
<tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> 750 <SEP> 300 <SEP> 25 <SEP> + <SEP> 30 <SEP> %
<tb> Exemple <SEP> 6 <SEP> 1000 <SEP> 170 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 30 <SEP> X <SEP>
<tb>
APPLICATIONS THERAPEUTIQUES
Après s'être assuré de la tolérance compatible avec une application thérapeutique, il a été procédé à des essais cliniques, pour certains composés chimiques objet de l'invention.
<tb> <SEP> Produits <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Dose <SEP> mg/kg <SEP> chez <SEP> le <SEP> cobaye
<tb> <SEP> Augpentation <SEP> du <SEP> temps
<tb> <SEP> v.o. <SEP> i.p. <SEP> .p <SEP> <SEP> d'apparition <SEP> de <SEP> la <SEP> 1ère <SEP> to <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 560 <SEP> 150 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 44 <SEP> X <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> 1000 <SEP> 300 <SEP> 75 <SEP> + <SEP> 78 <SEP> %
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> 1000 <SEP> 150 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 95 <SEP> %
<tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> 1000 <SEP> -300 <SEP> 75 <SEP> + <SEP> 65 <SEP> %
<tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> 750 <SEP> 300 <SEP> 25 <SEP> + <SEP> 30 <SEP> %
<tb> Exemple <SEP> 6 <SEP> 1000 <SEP> 170 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 30 <SEP> X <SEP>
<tb>
APPLICATIONS THERAPEUTIQUES
Après s'être assuré de la tolérance compatible avec une application thérapeutique, il a été procédé à des essais cliniques, pour certains composés chimiques objet de l'invention.
Ils ont été appliqués dans le domaine du traitement de la toux qui se manifeste par exemple dans le cas de laryngo-trachéites, trachéites rebelles, bronchites, toux nerveuse et toux d'irritation des fumeurs.
Les traitements thérapeutiques ont été mis en oeuvre par le moyen de formes pharmaceutiques appropriées utilisant soit le produit sous sa forme initiale soit sous sa forme de sel thérapeutiquement acceptable.
Les doses d'administration varient pour la voie orale sous forme de gélules, comprimés à délitement normal ou retardé, sirop et gouttes et par voie rectale sous forme de suppositoires.
Aux composés revendiqués peuvent être associés d'autres principes actifs complémentaires du traitement tels que antihistaminiques, expectorants et fluidifiants bronchiques.
Quelques exemples de préparation pharmaceutique contenant des composés objet de l'invention sont donnés ci-après à titre indicatif mais non limitatif.
1) Comprimés
Citrate de N(pyrrolidino-2éthyl) Tétrahydro 1, 2, 3, 4 P naphtylamide 30 mg
Excipient Q.S.P. 1 comprimé 2) Sirop
Chlorhydrate de N(pyrrolidono-2 éthyl) p-biphényl carboxamide 150 mg
Benzoate de sodium 1000 mg Gaiecolate de glycéryle 600 mg
Vitamine C 1250 mg
Excipient Q.S.P. 100 g 3) Suppositoire
Citrate de N(pyrrolidino-2 éthyl
Tétrahydro 1, 2, 3, 4 t naphtylamide 10 mg
Prométhazine 25 mg
Excipient Q.S.P. 1 suppositoire adulte.
Citrate de N(pyrrolidino-2éthyl) Tétrahydro 1, 2, 3, 4 P naphtylamide 30 mg
Excipient Q.S.P. 1 comprimé 2) Sirop
Chlorhydrate de N(pyrrolidono-2 éthyl) p-biphényl carboxamide 150 mg
Benzoate de sodium 1000 mg Gaiecolate de glycéryle 600 mg
Vitamine C 1250 mg
Excipient Q.S.P. 100 g 3) Suppositoire
Citrate de N(pyrrolidino-2 éthyl
Tétrahydro 1, 2, 3, 4 t naphtylamide 10 mg
Prométhazine 25 mg
Excipient Q.S.P. 1 suppositoire adulte.
Claims (6)
1) Nouveaux dérivés d'aryl carboxamides de la pyrrolidino éthyl amine
répondant à la formule générale (I) :
dans laquelle :
Ar représente les groupes arylacyl et arylalcoylacyl suivants :
X représente un hydrogène ou un halogène.
thérapeutiquement acceptables.
Ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques
2) Composés de formule générale I, selon la revendication 1, caractérisés
par le fait qu'ils sont choisis parmi :
- chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl carboxamide
- citrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) tétrahydro 1, 2, 3, 4Bnaphtylamide
- chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-(O-chlorophényl) benzamide
- chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl acétamide
- N(pyrrolidino-2 éthyl) p(O-chlorophényl) phényl acétamide
- chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) D(naphtylamide.
3) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon
les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il consiste
à faire réagir un chlorure d'acide de formule ArCl avec la pyrrolidino
éthylamine où Ar a la signification donnée dans la revendication 1.
4) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment en thérapeutique respi
ratoire dans le traitement de la toux, les composés selon l'une des re
vendications 1 et 2.
5) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs
au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2.
6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 dans les
quelles aux produits selon l'une des revendiations 1 et 2 peuvent
être associés d'autres principes actifs venant compléter ou renforcer
leurs actions thérapeutiques.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8110758A FR2506765A1 (fr) | 1981-05-27 | 1981-05-27 | Aryl carboxamides de la pyrrolidino ethylamine, leur preparation et leur application en tant que medicaments antitussifs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8110758A FR2506765A1 (fr) | 1981-05-27 | 1981-05-27 | Aryl carboxamides de la pyrrolidino ethylamine, leur preparation et leur application en tant que medicaments antitussifs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2506765A1 true FR2506765A1 (fr) | 1982-12-03 |
| FR2506765B1 FR2506765B1 (fr) | 1984-02-17 |
Family
ID=9259035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8110758A Granted FR2506765A1 (fr) | 1981-05-27 | 1981-05-27 | Aryl carboxamides de la pyrrolidino ethylamine, leur preparation et leur application en tant que medicaments antitussifs |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2506765A1 (fr) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1584547A (fr) * | 1968-06-05 | 1969-12-26 | ||
| FR2068538A1 (fr) * | 1969-09-24 | 1971-08-27 | Malesci Sas | |
| FR2303542A1 (fr) * | 1975-03-12 | 1976-10-08 | Fabre Sa Pierre | Amides de la pyrrolidino ethyl amine utilisables en therapeutique pulmonaire |
-
1981
- 1981-05-27 FR FR8110758A patent/FR2506765A1/fr active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1584547A (fr) * | 1968-06-05 | 1969-12-26 | ||
| FR2068538A1 (fr) * | 1969-09-24 | 1971-08-27 | Malesci Sas | |
| FR2303542A1 (fr) * | 1975-03-12 | 1976-10-08 | Fabre Sa Pierre | Amides de la pyrrolidino ethyl amine utilisables en therapeutique pulmonaire |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2506765B1 (fr) | 1984-02-17 |
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