DE1670753A1

DE1670753A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Cycloalkylaminooxazolinen

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Publication number: DE1670753A1
Application number: DE19661670753
Authority: DE
Inventors: Wollweber Dr Hartmund; Hiltmann Dr Rudolf; Dr Kurt Stoepel; Puls Dr Walter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-09-27
Filing date: 1966-09-27
Publication date: 1970-07-16
Also published as: GB1147720A; NL6713158A; FR1543533A; CH487916A; ES345506A1; CH487917A; ES349034A1; IL28647A; DK120389B; FR7818M; AT272343B; AT277239B; SE313055B; BE704394A; US3598833A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

LEVERKU S EN-8*yfcrwerk 12. AUg . I969 P 16 70 753.2-44

Si/As

Verfahren zur Herstellung von ^-Cycloalkylamino-oxazolinen

Es wurde gefunden, daß 2-CycloalkylaminoQrazoline der Formel

in,der E einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten,? wobei der Cycloalkylrest durch weitere niedere Alkylreste von 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein kann* und wobei der Cycloalkylrest eine Dop~ pelbindungj jedoch nicht in «*,ß-Steilung, enthalten kann, wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften besitzen»

Von S-Aminooxaaolinen sind bisher lokalanäthetische, sedative und vasoconstriotorische Wirkungen (Anwendung zur Schleimhaut- " abschwellung) bekannt geworden» Über diese Wirkungen hinaus entfalten die erfindungsgeniäß hergestellten Substanzen eine starke blutdrucksenkende Wirkung und eine hemmende Wirkung auf ,die Magensaftsekretion. Sie sind daher wertvoll zur Behandlung verschiedener Hypertonieformen und sur Behandlung des ülcus. Ferner kann ein Teil dieser Verbindungen wegen ihrer blutzukkersteigernden Aktivität bei bestimmten. Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden*

Ie A tO 280 ' ~ T -

Die Herstellung der 2-Cycloalkylaminooxazoline erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß man entweder 2-Cycloalkylisocyanidai- ' Chloride der Formel

^R
^₄..--_CH

(CH₂)_n CH-N=CCl,

in der R und η die oben genannte Bedeutung besitzen, wobei der Cycloalkylrest durch weitere niedere Alkylgruppen von 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein kann, und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung, jedoch nicht in "^,B-Stellung, enthalten kann, mit Äthanolamin* in organischen Lösungsmitteln.oder in Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von Basen, wie Triäthylamin, natriumcarbonat oder Natriumhydroxid bei O bis 1CO⁰C umsetzt, oder daß man reaktionsfähige Ester von N-Gycloalkyl-N·- ß-hydröxyätbylharnstoffen der allgemeinen formel

_n : JjH-NH-C 0-NH-CH₂-CH₂OH

- -CH₂

in der R und η die oben genannte Bedeutung besitzen, wobei der Cycloalkylrest durch weitere niedere Alkylgruppen von 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein kann, und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung, jedoch nicht in«^,ß-Stellung, enthalten kann, durch Erhitzen in Wasser", gegebenenfalls bei Temperaturen oberhalb 10Ö°C unter Druck cyclisiert und aus der erhaltenen wäßrigen Lösung der entstandenen 2-Gycloalkylaminooxazolin-salze die Basen mit Ammoniak oder mit Alkali ausfällt«

Unter reaktionsfähigen Estern der oben genannten N-Cycloalkyl-N^f-ß-hydroxyäthy!harnstoffe sind vorzugsweise Ester ait Halo-

Le A 1.CL2B0 - 2 - " ^: ' "

BAD

genwasserstoffsäuren sowie mit Alkyl- und Arylsulfonsäuren zu verstehen. Diese Ester können nach an. sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt' werden, beispielsweise durch Umsetzen von ß-Halogenäthylisocyanaten mit Cycloalkylaminen der Formel

^'CH-NH,

\ gh

Man kann ferner Cycloalkylisocyanate der Formel

(CH₂) 2 ^CH-NCO
\---iSttf'

mit Äthanolamin umsetzen und die erhaltenen N-Gycloalkyl-lI' ß-hydroxyäthylharnstoffe in die oben genannten reaktionsfähigen Ester überführen, wobei es nicht notwendig ist, die einzelnen Zwischenstufen zu isolieren. So kann man z.B. durch successive Umsetzungen eines entsprechend substituierten Cycloalkylisocyanats mit Äthanolamin und Thionylchlorid und anschließende Verkochung des Reaktion3produktes in>wäßriger lösung zu dem entsprechenden 2-Cycioalkylaminooxazolin gelangen.

Die als Ausgangsmaterial erwähnten Isocyaniddichloride werden z.B. durch Chloranlagerung an entsprechende substituierte Cycloalkylisonitrile gewonnen.

Die nach dem oben genannten Verfahren hergestellten substituierten 2-Cycloalkylaminoxazolidine können auch in ihrer tautomeren Form als 2-Cycloalkyliminooxazolidine der Formel

Le A 1Q 2BO - 3 -

0098 29s/ 1836

0-CH₂

vorliegen.

Darüber hinaus können je nach Anzahl und Stellung der Substituenten im Cycloalkylring mehrere geometrische Isomere auftreten, die sich in den Fällen, in denen sich keine Symmetrieachse durch den Cycloalkylring legen läßt, in optische Isomere aufspalten lassen.

Die pharmakodynamische Wirksamkeit dieser verschiedenen Isomeren kann sowohl qualitativ in der Art der Wirksamkeit, als auch quantitativ hinsichtlich der Wirkungsstärke Unterschiede aufweisen. Unterschiede können auch hinsichtlich der Toxizität auftreten» Zur Herstellung ster.tsch einheitlicher im Cyoloalkylrest alkylsubstituierter S-Cycloalkylamino-oxazoline geht man zweckmäßig von sterisch einheitlichen bzw. weitgehend einheitlichen, im Ring alkylsubstituierten Cycloalkylaminen aus, die aus den bei der Herstellung von Cycloalkylaminen meist anfallenden Gemischen sterischer Isomeren durch bokannte Verfahrensweisen wie z.B. fraktionierte Destillation, präparative Gaschromatographie oder flüssig-flüssig-Verteilung gewonnen werden. Gegebenenfalls können die sterisch einheitlichen Cycloalkylamine anschließend nach an sich bekannten Verfahren in ihre optischen Isomeren zerlegt werden.

Die ^-Cycloalkylainino-oxazoline stellen im allgemeinen gut kristallisierende Basen dar, die sich mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren in kristal- ' lisierte, meist leicht lösliche Salze überführen lassen. Neben Salzsäure sind dazu besonders die Säuren schwacher anorganischer oder organischer Säuren, wie Phosphorsäure, Essigsäure,

Ie A 10 280 - 4 -

0 0 9 8 2 9/183 6

BAD ORiQiNAt

Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure geeignet. A. Herstellung der isomeren 2,6-Dimethylcyclohexylamine

'Es existieren drei isomere 2,6-Dimethylcyclohexylamine der Formeln

/^H3	CH₃
W	< \^m2

Vh-	OH₃

II III

von denen III als unsymmetrische Form ein Razemat darstellt und in optische Isomeren zerlegt werden kann. Jedes der Isomeren kann als Gemisch zweier Konformationen vorliegen, was hier nicht berücksichtigt wird. Zur Isolierung der Isomeren geht man zweckmäßig von einem durch katalytische Hydrierung von 2,6-Dimethylanilin erhältlichen Gemisch der 2,6-Dimethylcyclohexylamine aus, dessen Zusammensetzung gäschromatographisch bestimmt werden kann. Das hier verwendete Gemisch enthielt 44 $ I, 24 $ II und 32 % III.

Die sorgfältige fraktionierte Destillation des Gemisches über eine Füllkörperkolonne liefert nach einem Vorlauf ein durch weitere Destillation nicht trennbares Gemisch von I und II. Nach einem alle drei Isomeren enthaltenden Zwischenlauf geht das reine Amin III beim Kp~Q 76° über. Schmp. der Benzoylverbindungs 150°. Die Struktur ergibt sich auf Grund des NMR-Spektrums. Das o.g. Gemisch von I und II wird mit Aceton in ein Gemisch der entsprechenden Ketimine übergeführt, das mittels Gegenstromverteilung im System Ligroin/Dimethylsulfoxyd/Methanol in· seine Komponenten zerlegt werden kann. Die anschließende Hydrolyse der isolierten Ketimine liefert die-Basen I, Kp^₀ 70°, Schmp. der Benzοylverbindung 186°, und II, Kp,_Q 71°,

lie A 10 280 . . τ 5 - .

■ - 009829/1836

Schmp. der Benzoylverbindung 113°. Auch hier ergibt sich die Struktur eindeutig aus den NMR-Spektren. -

B. Herstellung der isomeren 2_Te-Diäthylcyclohexylamine der Formeln

VI

für deren Stereochemie das unter A Erwähnte entsprechend gilt. Ein durch katalytische Hydrierung von 2,6-Diäthylanilin erhaltenes Isomerengemisch der gaschromatographiseh ermittelten Zusammensetzung von 43 $> IV, 34 $> V und 23 # VI wird, wie bei A beschrieben, durch fraktionierte Destillation in ein Gemisch von IV und.V und die reine Base VI vom Kp™ 110,5° zerlegt. Schmp. der Benzoylverbindung von VI: 138°. Aus dem o.g· Gemisch gewinnt man direkt durch Gegei^s tr umverteilung im System Petroläther/Methanol/Wasser die reinen Basen IV, Kp»Q 107°,

Schmp. der Benzoylverbindung 183°, und V, Kp-zQ 108°, Sehmp.

der Benzoylverbindung 62°·"Die Struktur ergibt sich für all2,_t drei Amine aus den NME-Spektren.

0. Herstellung ,dar, isomeren 2-Me.thyl-6-äthylcyclohexylamine ·

Im Gegensatz zu den unter A und B beschriebenen symmetrisch substituierten 2,S-Dialkylcyclohexylaminen existiert das 2-Methyl-6-äthylcyclohexylamin in vier stereoisomereii Formen VII — X, die alle als Hazemate vorliegen und in acht optisch aktive Isomere zerlegt werden können.

Le A 10 280 - 6 -

0098297183$

CH₃ ^

Λ / ^m

NH₂, χ / ν—/

VII VIII IX X

Bei der katalytischem Hydrierung des 2-Methyl-6-äthylanilins werden alle vier Formen gebildet. Die gaschromatögraphische Analyse eines solchen Gemisches ergab folgende Werte. VIIr 46 #, -VIIIi 17 i»_% IX* 22 £ und Xi 15 #. Durch fraktionierte Destillation kann man zwei Fraktionen gewinnen, die jeweils Gemische von VII und VIII, sowie von IX und X darstellen. Das erste Gemisch läßt sich durch Gegenstromverteilung im System Petroläther/Methanol/Wasser in VII und VIII zerlegen. VIIs Kp₅₀ 88°, Schmp· der Benzoylverbindung 182°, VIII: Kp,_Q 89°, Schmp. der Benzoylverbindung 79°. Das zweite Gemisch von IX und X wird, wie in A beschrieben, mit Aceton in ein Gemisch entsprechender Ketimine übergeführt, aus dem man durch fraktionierte Destillation ein Ketimin rein erhalten kann, das bei der Hydrolyse eines der beiden isomeren Amine IX und X in sterisch reiner Form liefert : Kp,_Q 93⁰C. Mit Hilfe der NMR-Spefctren lassen sich die Strukturen von VII und VIII festlegen, während für das dritte Isomere eine eindeutige Entscheidung zwischen IX und X nicht getroffen werden kann. Die Isolierung des vierten Isomeren gelang bisher nicht.

D. Herstellung der isomeren 2,5-DiEiethylcyclohexylamine

2,5-Dimethylcyclohexylamin existiert in vier sterioisomeren Formen XI ~ XIV, die alle als Razemate vorliegen und in acht optisch aktive Isomere zerlegt werden können

Le A 10 280 ■ -■ 7 -

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CH,

•3 V-' >·-' y

CH<z CH-7 CH-z CH-z ·

XI XII XIII XIV

Bei der katalytischen Hydrierung des 2,5-Dimethylanilins werden alle vier Formen gebildet. Die gaschromatographische Analyse eines solchen Gemisches ergab folgende Werte: XI: 22 $, XII: 10 #, XIII: 37 fi, XIVi 31^.

Die Zerlegung gelingt durch Destillation und Gegenstromverteilung.

XI: Κρ,_Λ 71°, n²,⁰ 1.4495, Schmp. der Benzoylverbindung 169°. XIIi Kp^_n 74 , n£ 1.4533, Schmp. der Benzoylverbindung 97 .

2 η ΡΩ

XIIIi Kp₅₀ 76 , nj 1.4583, Schmp. der Benzoylverbindung

132-133°.
XIVi Kp₅₀ 78°, n^° 1.4587, Schmp. der Benzoylverbindung 158°.

Alle Strukturen lassen sich mit Hilfe der NMR-Spektren festlegen.

E. Herstellung der isomeren 2,5-Dimethylcyclopentylamine

Für die Stereochemie der 2,5-Dimethylcyclopentylamine gilt das unter A erwähnte.

CH₅ CH₅

'-NH I >-NH_o I V-NH,

CH-r CH-t

XV XVI XVII

Ie A 10 280 - 8 -

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Aus 2,5-Dimethylcyclopentanon(hergestellt nach U.S.P. 2.875. 249) erhaltenes 2,5-Dimethyleyclopentanonoxim, Kp₁₂ 9^°, wird katalytisch hydriert, wobei ein Gemisch der drei isomeren 2,5-Dimethylcyclopentylamine entsteht. . ·

Durch Destillation werden XVj Kp 130-132°, und XVII: Kp. U1-142 rein dargestellt. Ihre Strukturen lassen sich mit Hilfe der NMR-Spektren festlegen. Die Isolierung der reinen all-cis-Verbindung XVI gelang bisher nicht.

ff. Herstellung der isomeren 2,4-ΡίΜ6^.ν1-6-^ΐίιν1ονο1ο1ΐ6χν^πϋ.η6

Von den acht' möglichen Razematforme:.i des 2,4-Dimethyl-6-äth$lcyclohexylamins. konnten durch Destillation und Gegenstromverteilung bisher nur die beiden Isomeren .

XVIII XIX

isoliert werden, deren Strukturen sich mit Hilfe der NMR-Spektren festlegen lassen.

XVIIIi Kp₁₂ 79°, n|° 1.4585, Schmp. der Benzoylverbindung 188°. XIXx Kp₁₂ 79°* n^° 1.4588, Sehmp. der Benzoylverbindung 51°.

6. Herstellung der isomeren 2-Äthyl- und 2-Isopropylcyclohexylamine \ -" ' _; ' - - - '"

Die katalytische Hydrierungvon 2-Äthy1- und 2-Isopropylanilin liefert jeweils ein Gemisch von eis- und trans-2-Äthyl-, bzw. 2-Isopröpylcyclohexylamin,

lie A 10 280 - 9 -

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XX XXI XXII XXIII

Die jeweiligen, eis- und trans-Isomeren lassen sich durch Destillation ihrer Isobutyraldimine in reiner Form isolieren. XXi n£ 1.4637, Schmp. der Benzoylverbindung 94°.

XXIi n^ 1.4613, Schmp. der Benzoylverbindung 156 . XXII: Kp₂₈ 92°, n|°-1.4661, Schmp. der Benzoylverbindung 98°.

XXIIIi Kp₂₈ 92,5°, n^° 1.4657, Schmp. der Benzoylverbindung 186°.

Die Strukturen können mit Hilfe der UMR-Spektren festgelegt w werden.

H. Herstellung der isomeren 2-Methylcyclohepty!amine

Zur Herstellung -vron eis- und trans-2-Methylcycloheptylamin eier Formel

und

XXIV XXV

wird aus 2-Methylcycloheptanon erhältliches 2-Methylcycloheptanonoxim katalytisch hydriert. Aus dem dabei entstandenen.

Amingemisch vom Kp₁₂ 58-61° lassen sich die reinen eis- und trans-2-Methylcycloheptylamine durch Gegenstromverteilung rein

isolieren.

XXIVs n?° 1.4712, Schmp. der Benzoylverbindung 109-110°.

XXVs n^ 1.4684, Schmp. der Benzoylverbindung 159°.

Die Strukturen wurden mit Hilfe der NMR-Spektroskopie festgelegt.

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Beispiel 1

In eine Lösung von 50,9 g des unter A als Amin I beschriebenen 2 ^r, 6 T-Dimethylcyelohexylamins in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlung bei einer Innentemperatur von 0 bis 5⁰S eine lösung von 44 g B-Öhloräthylisocyanat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, Danach rührt man noch 2 Stunden bei Baumtemperatur nach.*» saugt ansehlieBend vom Uiederschlag ab und wäscht mit Tetrahydrofuran nach." Man erhält 48 g K-ß-Ghloräthyl-N'-^¹^ 6^tr-dimethylcyelohexyl)-harnstoff vom Sehmp« l6f°C. 35 g dieses Harnstoffes feingepulvert und in 500 ml Wasser suspendiert« Nach Zuvon 0_?5 ml einer NetzEittellösung erhitzt man 2 Stunden asa -HlicicfluSklihler zum Sied@n_o Uach dem ibkühlsn der erhaltenen Lösung saugt man von geringen unlöslichen Anteilen ab und fällt aus iea Piltrat die Base mit Immoaiak aus«Man saugt ab, wäscht mit Basser "und trocknet im Ese©ikkator₀ Man erhält 25 g 2-(2 j 6 «■Bimethylcyclohexyl)-amiiio-2~oxazolin der Formel

■r-\

/ WSl

das nach dem TJmlösen aus Essigester bei 153⁰C schmilzt« Hydrochlorid: Schmp. 1.70⁰C..

Beispiel 2 . .

5Qj9 g des unter A beschriebenen, durch katalytische Reduktion von 2,6-Dimethylanilin erhaltenen Gemisches isomerer 2,6-Dimethylcyclohexylamine mit einem Gehalt von ca. 44 % Amin I werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 44 g fl-Chloräthylisocyanat umgesetzt. Hierbei scheidet sich eine farblose kristallisierte Verbindung ab, die nach Stehen über Uacht abgesaugt wird. Ausbeute 24,3 g. Aiafgrund ihres Schmp. von 166⁰C und

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ihres IR-Spektrums erweist sie sich identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen N-ß-Chloräthyl-N'-(2^tr ₉ 6^tr-dimethylcyclohexyl)-harnstoff. Durch Verkochen mit Wasser erhält man daraus nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise-17»8 g des in Beispiel 1 beschriebenen 2-(2 , 6 -Dirnethylcyclohexyl)· amino-2-oxazolins vom Schmp. 153°C.

Beispiel 3

Zu einer lösung von 42,3 g des unter A als Amin III beschriebenen 2^C,6 -Dimethylcyclohexylamins in 150 ml trockenem !tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlung bei O⁰C eine Lösung von 33 g ß-Chloräthylisocyamit Ia-SQ ml trockenem !Tetrahydrofuran· Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, wobei teilweise Kristallisation eintritt* Eine aus einem Eesigester-Pi;-troläther-Gemisch umgelöste Probe hat einen Schmp. von ⁰

Der gesamte Rückstand wird ohne weitere Reinigung in 450 ml V/asser suspendiert und die Suspension r,ach Zugabe von 0,5 ml einer Kfetzmittellösung eine halbe Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Erkalten schüttelt man die trübe wäßrige Lösung mit Äther aus und trennt die 'wäßrige Schicht ab.. Nach Verjagen des in der wäßerigen Lösung noch enthaltenen Äthers fällt man die Base mit Ammoniak. Man nimmt in Äther auf« trocknet die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat und verjagt den. Äther im Vakuum. Man erhält 31 g kristallisiertes 2-(2^c,6 Dirnethylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der Forniel

das nach dem ümlösen aus Petroläther bei 97 bis 99⁰G schmilzt. HydrochloridJ Schmp. 137⁰G.

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Beispiel 4

Nach.-der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von 16,6 g des unter A als Amin ti beschriebe- ~nen all-cis--2_t6-Ilⁱimethyicyclphexylamins mit 14» 4 g ß-Chloräthylisocyajiat 30 g eines s^rupösen Produktes, das beim Verkochen mit Wasser 16,5 g 2Wall-cis~2,6-Eime thy !cyclohexyl )-ämino-2-öxazölin der \Formel

ergibt. Sehrap. nach dem Umlösen aus Mgröin: 135 bis Hydrochloride Schrap. 121 Ms 123°C.

Beispiel 5 -/'

JTach dem im Beispiel-1 beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzen von 50 g des unter B als Amin IV beschriebenen 2 ^r,6 ^r— Hiäthylcyclohexylamine mit 32 g ß-Chloräthylispcyanat in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran 40,4 g II-ß-Ghloräthyl-F^l-(2^tr,6^1:rdiäthylcyclohexyl)-harnstoff, der nach dem Umlösen aus Essigester bei 177-179⁰C schmilzt. 11 g dieses Harnstoffs werden mikronisiert und nach Zusatz von 0,5 ml einer Netzmittellösung in 400 ml Wasser suspendiert. Man erhitzt 4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden und saugt nach dem Abkühlen von geringen Mengen unlöslicher Anteile ab. Aus dem Pil trat fällt man die Base . mit Ammoniak und erhält 7,3 g 2-(2,6 ^r-Diäthylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der iOrmel

Le A 1Q 280

das nach dem Umlösen aus Ligroin bei 140-141° schmilzt. . Beispiel 6

58,7 g des unter B als AmiηVI beschriebenen 2^c _t6*^r^Diäthy1-oyclohexylamins werden nach ''er im 3eispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise mit 27,4 g ß-Chloräthylisaeyanat in trockenem Tetrahydrofuran zu einem sirupösen Harnstoff umgesetzt, $er in 400 ml Wasser suspendiert wird. Einstündiges Verkochen liefert 36_rf
mel

36_r6 g 2-(2^c,6^^r-Diäthyl-cyclohexyl)-aminO~2-oxazolin der Tor-

,C₂H₅

{ \—HH—4r

das nach ümiösen aus wenig Petroläther bei 84-86° schmilzt. Saures Fumarat : Schrap. 218 bis 220⁰C.

Beispiel 7

Aus 21 g des unter B als Amin V beschriebenen all-eis 2,6-Diäthylcyclohexylamin und 16 g ß-Chloräthylisocyanat erhält man nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise einen sirupösen Harnstoff, der bei Verkochen mit 300 ml Wasser 12 g 2- . (all-cis-2,6-Diäthylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der Pormel

gibt. Schmp. nach dem Umlösen aus Petroläther: 128-130°.

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Beispiel 8 · ·

Sach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ' durch Umsetzen von 23*4 g cis-2-Methylcyclohexylamin mit 22,7 g S-ChIoräthylißocyanat in trockenem Tetrahydrofuran 38 g eines sirupösen Produktes, das beim Verkochen mit Wasser 24,6 g 2-(ciB-2-Methylcyclohexyl)-aaino-2~oxazolin vom Schmp· 86-88° (nach Umlösen aus wenig Essigester) ergibt« Saures Pumarat! Sehap* 154-155°·

Beispiel 9

In gleicher Weise nie Im Beispiel 8 beschrieben erhält man aus 33»9 g trans^-Methylcyclohexylamin und 33 g 2-Chloräthyliso- | cyanat 52,2 g eines kristallisierten Harnstoffs (Schmp. 106-108°). 26 g dieses Produktes., ergeben beim Verkochen mit 260 ml fasser 17t5 JS 2-{trans-2-Methylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin Tom Schmp. 142°, Fuaarati Schmp. 205 bis 207⁰G.

Beispiel 10 .

lach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man «us 25»4 g des unter Ct als Aiain VIX beaeichneten' 2 -liethyl-6 -äthylcyclohexylaaina und 19,7 g fi-Chloräthylisocyanat 3115 g H-ß-Chloräthyl-H^f-(2^tr-methyl-6^tr-äthylcyclohexyl)-harnstoff vom Sehnp· 146-148°, der beim Verkochen mit Wasser 20,4 g ' 2-(2 -Methyl-6 -äthylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der For- " sei ··

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vom Schmp. 130-131° liefert. Hydrochlbrid: Schrop. 111 bis 113⁰ Pumarat: Schmp. 205 bis 2O7°C.

Beispiel 11

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 14,1 g des unter G als Amin VIII bezeichneten all-cis-2-Methyl-ö-äthylcyclohexylamins und 11g ß-Chloräthylisocyanat 24,9 g eines sirupösen Produktes, das beim Verkochen mit Wasser 12,5 g 2-(all-cis-2-Methyl-6-äthylcyclohexyl)-amino-2-· oxazolin der Formel .

liefert, das nach dem Umlösen aus Patroläther bei 1Ο4τ1Ο5° schmilzt« Saures Pumarat; Schmp. 204 bis 206°C.

Beispiel 12

Nach der im Beispiel 3 beschriebene:! Arbeitsweise erhält man aus 3,8 g eines sterisch einheitlichen Amins, dem nach C eine der beiden Formeln

CH*

Q-

oder < >-NH₂

zukommt, und 3g ß-Chloräthylisocyanat 6,6 g eines sirupösen Produktes» das beim Verkochen mit Wasser 3,7 g eines kristal-

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BAD ORIGINAL

lisierten 2-(2-Methyl-6-äthylcyclohexyl)-amino-2-oxazolins vom Sehmp. 71-73° liefert, dem eine der beiden folgenden Formeln zukommen mußs

EU .CH,

⁵ ^ ⁵

Hydrochloridi Schmp. 1OJ bis 105^OC.' : ■; . Beispiel 15 - . _;

Nach der in Beispiel 5 beschriebeneii Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von 41*2 g de.·? unter" C beschriebenen, durch katalytische Hydrierung von 2-Methyl-(>-äthylanilin erhaltenen G-enisches isomerer 2-Me thy .\-6-äthylaniline mit einem Gehalt von ca. 47 $> Amin YII mit 32„.1. g ß-Chloräthylisocyanat 30,6 g eines Harnstoffs vom Schmp. Γ46-Ι48⁰. Mischschmp. und IR-Spektrum beweisen seine Identitä"; mit dem im Beispiel 10 beschriebenen N-i3-Chloräthyl-li^l-(2^1;:r-methyl-6^1:r-äthylcyclohexyi)-harnstoff. Verkochen mit V/asser liefert 21,4 g des im Beispiel 10 beschriebenen 2-(2 -Me-;hyl-6 -äthylcyclohexyl)-amino-2-oxazolins vom Schmp. "130-131°·

Beispiel 14

Jiach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzen von 18,0 g des unter D als Amin XI beschriebenen 2 , 5^C-3>imethylcyclohexylamins mit 15,0 g ß-Chloräthylisocyanat in 70 ml Tetrahydrofuran 19,0 g K-Cß-Chloräthyl)-ir^l-(2^t:r,5^G-dimethylcyclohexyl)-harnstoff, der beim Verkochen mit Wasser 13,3 2-(2*^r,5^C-Dimethylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der Formel

Le A 10 280 * - 17 - .'"''■ "'"·'-

00982-37 1031 BAD

vom Schmp. 108-109° liefert. Hydrochlorid: Schmp. 118 bis 121⁰C. Beispiel 15

31,7 des unter D als Amin XII beschriebenen 2^c,5^tr-Dimethylcyclohexylamins werden nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise mit 27,5 g ß-Chloräthylisocyanat zu 55 g eines _ sirupösen Harnstoffs umgesetzt, der beim Verkochen mit 400 ml ™ Wasser 31 g 2-(2^c,5 -Dirnethylcycloliexyl)-amino-2-_roxazolin der Formel

Ö--Q

liefert, das nach dem Umlösen aus Petroläther bei 107-110° schmilzt. Hydroehlorid : Schmp. 1j54 bis 136⁰C.

Beispiel 16 *

68,9 g des unter D als Amin XIII beschriebenen 2 ^r,5 ^r-Dimethylcyclohexylamins werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit 59,5 g ß-Chloräthylisocyanat zu 107 g H—(ß-Chloräthyl) -N¹ -(2,5—dimethylcyclohexyl) -harnstoff umgesetzt, der nach dem Umlösen aus einem Essigester/Petroläther-Gemisch ^f bei 84-86° schmilzt. 23,2 g dieses Harnstoffes liefern beim Verkochen mit 200 ml Wasser 15,3 g 2-(2^^r _>5^tr-Dimethylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der Formel

• Le A 10 280 _: -18-

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BAD OBIGiNAL

das nach dem Umlosen aus Mgroin bei. 125-127° schmilzt. Beispiel"17

4-1,6 g des unter H als Amin XHf beschriebenen all-cis-2>5-Dimethyleyclohexylamins liefern nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise «it 32,S g S-Öhloräthylisocyanat 62,3 g Ii-( ß-Chlorat!iyl)-H ^f-Call-eis-2,5-elifflethylcyclohexyl)-hams toff vom Schmp, 106-198° (nach Wmlösen aus Bssigester/Petroläther) _f der mit 600 ml Wasser zu 38 -g 2-Call-cis-2_>5-Bimethylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der formel

verkocht wird» Schmp* 122—124° (nach timlösen aus Mgroin), Beispiel 18 .

25 t 5 S 2_t2-3)imethyleyclohe3^iamin in 200 ml tetrahydrofuran ■werden mit 22 g B-Ghloräthylisöcyanat unter Eislcühlung umgesetzt. Man läßt noch 2 Stunden naehrühren und engt anschließend im Vakuiua ein und eyclisiert den verbleibenden H-(ß-Chloräthyl)-N^l-(2,2-dimethylcyclohexyl}-harnstoff durch einstündiges Erhitzen mit 250 ml Wasser S'om 2-{2_t2-I>imethylcyclohexyl)-amino-2—oxazolin vom Schmp. 126—127° (nachUmlösen aus Essigester). Ausbeute 18,8 g"»

Xe A 10 280 -ig- ■ ·

009829/183$

CH, CH,

2,2-Dimethylcyclohexylamin (KPqq 94°) wird durch katalytische Hydrierung vom 2,2-Dimethylcy^lohexanon-oxim (Schmp. 89,5-90,5°) erhalten.

Beispiel 19

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von 12 g des unter E als Amin XV beschriebenen 2 ,5 -Dirnethylcyclopentylamins mit 11,2 g ß-Chloräthylisocyanat 12 g N-(ß-Chloräthyl)-N^l-(2^i;r ,5^tr-dimethylcyclopentyl)-harnstoff vom Schmp. 116-118°, der beim Verkochen mit Wasser 8,2 g 2-(2^tr _J5^tr-Dimethylcycljpentyl)-amino-'2-oxäZ!Olin der Formel

CH₃

—Cl

vom Schmp. 127-128° (aus Petroläther) liefert.

^w Beispiel 20

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von 22,4 g des unter E als Amin XVII beschriebenen 2^C,5*^r-Dimethylcyclopentylamins mit 22,2 g ß-Chloräthylisocyanat 24,5 g li-(ß-Chloräthyl)-N^l-(2^c,5^tr-dimethylcyclopentyl)-harnstoff vom Schmp. 78-80°, der. beim Verkochen mit Wasser 15,2 g 2-(2°,5 ^OimethylcyclopentylJ-amino^-oxazolin der Formel

Le A 10 280 - 20 -

009829/183S

vom Schmp. .102-103° (aus Petroläther) liefert. Beispiel 21

Nacli der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen.'von 20,2 g des unter F als AndnXyill beschriebenen 2 ,4^-IJimethyl-e -äthylcyclohexylamins mit 14,3 g ß-Chloräthyliaocyanat 27,5' g H-(ß-Chlcräthyl)-]!i^f-(2^tr,4^tr-dimethyl-e^-äthylcyclohexylamin)-harnstoff, vom Schmp. 169-171° (Ϊ (aus Essigenter/Petroläther), der beim Verkochen mit Wasser 16,4 g 2-(2"'^r _i4^tr-Dimethyl-6^tr-äthylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der Foriael

vom Schmp. 126-128° liefert. Beispiel 22

Nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von 10,5 g des unter F als Amin XIX bezeichneten all-cis-2,4-Dimethyl-6-äthyl-cy el ohexylamins mit 7,5 g ß-Chloräthylisocyanat 15,9 g sirupösen !!-(ß-ChloräthylJ-H'-Callcis-2,4-dimethyl-6-äthylcyelöhexyl)-harnstoff, der beim Verkochen mit Wasser 9,5 g 2-(all-cis-2t4-Dimethyl-6-äthylcyclohexyl}^amino-2-oxazolin der Formel

I>e A 10 280 ' - 21 -

vom Schmp. 108-109° liefert.
Beispiel 23

Nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von 25» 4 g des unter G als Amin XX beschriebenen cis-2-A'thylcyclohexylamins mit 22 g ß-Ohloräthylisocyanat 30,1 g sirupösen N«(ß-Chloräthyl)-N^l-(cis-2-äthylcyclohexyl)-harnstoff, || der beim Verkochen mit Wasser 27,5 g 2-(cis-2-Äthyicyclohexyl)-amino-2-oxazolin der JOrrnel

0*0

vom Schmp» 79-82° liefert.
Beispiel 24

Nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von 25,4 g des tinter G als Amin XXI beschriebenen trans-2-Äthylcyclohexylamine mit 22 g ß-Chloräthylisocyanat 35,5 g N-ia-GhloräthylO-N'-Ctrans^-äthylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 111-113°, der beim Verkochen mit Wasser 23,6 g 2-(trans-2-lthylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der Formel

Le A 10 280 - 22 -

009829/1S3S

vom Srchmp. 105-106° liefert. Beispiel 25

Nach. 4er im Beispiel 3 angegebenen. Arbeitsweise erMlt man durch Umsetzen von 28,1 g des unter & als Amin XXII beschriebenen cis^-Isopropylcyelohexy lamina mit 22 g ß-Chloräthylisocyanat 55 g sirüpösen IT-Cß-ChloräthylJ-If'-Ccis^-isopropylcyclohexyl)-harnstoff, der beim Verkochen mit Wasser 33 g 2-(cis~2-Isopropylcyclo)?.exyl)-amino-2-oxazölin der Formel ·

CH(CH₅I₂

vom Schmp· 98-100° liefert. ,

Beispiel 26 - ,"

Nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise erhalt man durch Umsetzen von"28_t1 g des unter S als Amin XXIII beschriebenen trans-2-Isopropylcyclohexylamins mit 22 g S-Glalöräthylisocyanat 40 g N-Cß-ChloräthylJ-ii'-'Ctrans^-isopropylcyclohexyl)-flarnstoff vom Schinp. 98-100° (aus Egsigester/Petroläther), der beim Verkochen mit Wasser 20 g 2-(trans-2-Isopropylcyclohexyl)-amino-2-oxazolin der Formel

CH(CH₃)₂

vom Schmp. 108-110° liefert.

te A 10 280 - 23 -

00982-9/1835

Beispiel 27 9f

Nach der im Beispiel-3 angegebenen Arbeitsweise erhält man . durch Umsetzen von 2,3 g des unter. H als Amin XXIV beschriebenen cis-^-Methylcyeloheptylamins mit 2,1 g ß-Gfaloräthylisöcyanat 4,2 g sirupösen N-Cß-ChloräthylJ-N'-fcis^-methylcycloheptyl)-harnstoff, der beim Verkochen mit Wasser 2,5 g 2-(cis-2-Methylcycloheptyl)-amino-2-oxazolin der Formel

CH

o~o

vom Schmp. 84,5-85,5° (aus Petroläther) liefert.

Beispiel 28 · -

Nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von 3»95 des unter H als Anin XXV beschriebenen trsns-2-Methylcycloheptylamins mit 3,6 g ß-ChloräthylisOcyanät 7,4 g eirupösen N-(ß-Chloräthyl)-N^!-(tranH-2HDethylcycloheptyl)~harnstoff, der beim Verkochen mit Wasser 5,1 g 2-(trans-2-Methylcycloheptyl)-amino-2-oxazolin der Formel

vom Schmp. 101-102° (aus Petroläther) liefert.

Ie A 10 280 -24 -

OO9829/103S

Claims

■v ■ - , 16/0753 , - · ■ ir · ■ Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von Oxazoline^ dadurch gekennzeichne tj daß man entweder IsocyaniddichlorAde der Formel

(0H₂)_n "> CH-N=CCl

in der R einen Alkylrest von 1 bis f. C-Atomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4- bedeuten kann, wobei der Cycloalkylrest durch weitere niedere Alkylreste von 1 bis 5 G-Atomen substituiert
sein .kann, und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung,
jedoch nicht in Ct'_f ß-Ste llung, enthalten kann_? mit Ithanolamln . umsetzt, oder daß man reaktionsfähige Ester von Alkoholen d^r
allgemeinen Pormel

r ~-

in der R einen Alkylrest von 1 bis 5 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, wobei der Cycloalkylrest durch weitere niedere Alkylreste von 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein kann, und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung, jedoch
nicht in dvjß-Steilung, enthalten kann_s durch Erhitzen mit Wasser cyclisiert.

2) 2-CycloalkylaminoQxazoline der Formel ·

(JVn

Xe A 10 280 · . - 25 -

00.982.97-1935

in der R einen niederen Alkylrest von 1 bis 3 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, wobei der Cycloalkylrest durch weitere niedere Alkylreste von 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein kann und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung, jedoch nicht intf,ß-Steilung, enthalten kann.

Ie A 10 280 - 26 -

009829/1 S3