AT360549B

AT360549B - Verfahren zur herstellung von neuen glycidsaeure- bzw. thioglycidsaeurederivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT360549B
Application number: AT368779A
Authority: AT
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1975-09-22
Filing date: 1979-05-18
Publication date: 1981-01-12
Also published as: ATA368779A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Glycidinsäurederivaten und Thioglycidinsäurederivaten, die in der a-Stellung mit einer langkettigen Alkylgruppe mit 11 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert sind und die eine blutzuckersenkende Aktivität zeigen.

Gemäss der Erfindung werden neuartige a-Alkylglycidinsäure- und Thioglycidinsäurederivate der allgemeinen Formel
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erhalten, wobei in dieser Formel n eine ganze Zahl von 10 bis 14 und vorzugsweise von 11
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oder Schwefelatom und vorzugsweise ein Sauerstoffatom bedeutet und Rl und Ru unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten. Die Gewinnung therapeutisch annehmbarer Salze der oben genannten Säuren, d. s. diejenigen Substanzen der Formel (I), in welcher R die Bedeutung einer OH-Gruppe aufweist, ist ebenfalls Ziel der Erfindung.

Unter dem Begriff "Niederalkyl" werden sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis etwa 5 Kohlenwasserstoffatomen wie z. B. Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, sek. Butylgruppen, Pentylgruppen u. ähnl. Alkylgruppen verstanden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Oxyestern der allgemeinen Formel (I), in welcher X ein Sauerstoffatom bedeutet, beruht auf der Darzens-Glycidesterkondensation (s. auch Newman in "Organic Reactions", Bd. 5, New York : John Wiley e Sons, Inc., [ 1949], Kapitel 10).

Eine Aldehydkondensation eines geeigneten Aldehyds oder Ketons mit einem geeigneten a-Halogenester führt zum Glycidester. Dementsprechend kann ein a-Halogenester der Formel (IX), der mit einer geeigneten starken Base, wie z. B. Alkalimetalloxyd oder-amid, welche ein a-Wasserstoffatom entfernen kann, vorbehandelt worden ist, mit einem geeigneten Aldehyd
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Die Thioester der Formel (I), nämlich diejenigen, in welchen X ein Schwefelatom bedeutet, können erhalten werden, indem man die Oxyfunktion in einer erhaltenen Verbindung der Formel (XI) in die Thiofunktion der Formel (XI-b) überführt. Hiezu setzt man die Verbindung der Formel (XI) mit Thioharnstoff in Gegenwart einer starken Mineralsäure und vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure in einem geeigneten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z.

B. absolutem Methanol, Äthanol u. ähnl., um und neutralisiert sodann das erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XI-a), indem man eine geeignete Base anwendet, wie z. B. ein Alkalimetallcarbonat oder-bicarbonat.

Die oben erwähnten Reaktionen können durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden :
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(XII) dargestellt sind, in welcher X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, können sodann als Vorläufer angewandt werden, um andere Oxy-bzw. Thioderivate der Formel (I) herzustellen. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (XII) durch übliche Hydrolyse des Esters zur Säure unter geeigneten sauren oder alkalischen Bedingungen die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel (XIII) ergeben.

In gleicher Weise können die Säuren der allgemeinen Formel (XIII) wieder verestert werden, indem man übliche Verfahren zur Veresterung von Carbonsäuren anwendet, welche die Anwendung eines Niederalkanols als Veresterungsmittel bedingen und im allgemeinen in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Mineralsäure,
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werden, indem man mit einem leichten Überschuss einer entsprechenden Menge einer geeigneten Base, wie z. B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd od. ähnl., oder mit einer orgamischen Aminbase, z. B. Mono-, Di- und Triniederalkylaminen, wie z. B. Äthylamin, andern Aminen, wie z. B.

Benzylamin, Methylphenylamin, Piperidin, Pyrrolidin u. ähnl. behandelt.

Die Säuren der Formel (XIII) können ebenso als Vorläufer angewandt werden, um Esteramide und substituierte Amide der allgemeinen Formel (I) herzustellen.

Beispielsweise wird unter Anwendung üblicher Veresterungsverfahrensweisen mit einem geeigneten Niederalkanol als Veresterungsmittel der entsprechende Niederalkylester (XII) erhalten. Die entsprechenden Amide werden erhalten, indem man übliche Reaktionen zur Umwandlung von Säuren in Amide anwendet, u. zw. vorzugsweise das Verfahren, bei welchem zuerst die Carbonsäurefunktion der Säure (XIII) in das entsprechende Säurechlorid der Formel (XVII) überge-
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Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, das für eine derartige Reaktion geeignet ist, wie z.

B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, Chloroform u. ähnl., und darauffolgende Reaktion des so erhaltenen Säurechlorides entweder mit Ammoniak, einem Niederalkylamin oder einem zweifach mit Niederalkylgruppen substituierten Amin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das für eine derartige ammonolytische Reaktion geeignet ist,
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nen Säuren (XIII) hergestellt werden, wie dies in der Folge beschrieben ist. Die Säuren werden zuerst in die geeigneten Ammoniumsalze übergeführt, indem man in. üblicher Weise mit einem tertiären Amin behandelt, u. zw. beispielsweise zum Triäthylammoniumsalz der Formel (XXII).

Das Salz wird sodann in ein gemischtes Anhydrid (XXIII) übergeführt, indem man mit einem geeigneten Halogenalkylformiat und vorzugsweise mit Chlorameisensäureäthylester umsetzt. Das Anhydrid wird sodann mit Ammoniak oder mit einem geeigneten primären oder sekundären Alkylamin umsetzt, wobei man ein geeignetes inertes aprotisches organisches Lösungsmittel, wie z. B. einen Äther, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran u. ähnl., oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol u. ähnl. anwendet, wodurch man die entsprechenden Amide der Formeln (XIV), (XV) und (XVI) erhält.

Die Reaktion des Anhydrids mit einem geeigneten Alkanolamin in einem derartigen aprotischen Lösungsmittel ergibt die Verbindungen der Formel (I), in welchen R eine NH-Niederalkyl-OH-Gruppe ist.
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11 11blutzuckersenkenden Aktivität wertvoll, wie dies in dem Standard-Blutglukose-Toleranztest (standard blood glucose tolerance test ; GTT) bei Ratten gezeigt wird. Für den Test werden 3 bis 5, mit Glukose behandelte und während 18 bis 24 h ohne Futter gelassene, gesunde männliche Ratten sowohl in der Test-als auch in der Vergleichsgruppe eingesetzt. Die zu testende Verbindung wird in 0, 5% iger wässeriger Methylcellulose suspendiert und in Dosierungen von 10 bis 150 mg/kg entweder intraperitoneal, subkutan oder oral während 30 bis 60 min vor Verabreichung der Glukose verabreicht.

Die Glukose wird entweder oral in einem Ausmass von 1 g pro kg Körpergewicht oder subkutan in einer Menge von 0, 8 g/kg Körpergewicht verabreicht.

Sodann werden nacheinander Blutproben aus dem Schwanz entnommen, wobei keine Anästhesierung angewandt wird und die Zeitspannen zwischen den einzelnen Entnahmen 30 min betragen. Die letzte Blutprobe wird 3 h nach Verabreichung der Glukose genommen. Die Blutproben werden sofort von Protein befreit, indem man Bariumhydroxyd und Zinksulfat anwendet, wie das bei den üblichen GTT-Verfahren geschieht, und die Glukosetiter werden bestimmt, indem man den Standardglukoseoxydase-Test anwendet. Eine deutliche Verminderung des Blutzuckergehaltes wird bei den Tieren der Testgruppe im Vergleich zu Tieren der Vergleichsgruppe festgestellt, wenn man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen anwendet.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1 : In diesem Beispiel wird die Herstellung der Oxoester der Formel (I) unter Anwendung der Darzens-Glycidester-Synthese beschrieben.

A) Herstellung von 2-Tetradecyl-3, 3-dimethyl-glycidmethylester :
Zu einer Lösung von 2, 068 g Brompalmitinsäuremethylester (0, 0059 Mol) in 0, 343 g
Aceton bei 10 bis 150C werden unter Rühren langsam 5, 57 ml Kalium-tert. butoxyd-Lö- sung (hergestellt aus 0, 58 g Kalium und 16, 5 ml tert. Butanol) zugefügt. Die Reaktions- mischung wird bei Zimmertemperatur während etwa 1 h gerührt. Sodann wird Äther zugesetzt und die Ätherschicht wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Chlor- wasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.

Die Ätherschicht wird sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft, wodurch man einen öligen Rückstand erhält (Gewicht des rohen Rückstandes etwa 1, 84 g), welcher durch Chromatographie auf Silicagel (nassgepackte Kolonne) und
Elution mit 5% Äther in Petroläther gereinigt wird, wodurch man das Produkt, nämlich 2-Tetradecyl-3, 3-dimethylglycidmethylester, in einer Ausbeute von etwa 38% erhält ;
Schmelzpunkt 39 bis 40 C.

B) Unter Anwendung der in Beispiel 1-A beschriebenen Vorgangsweise, jedoch mit der
Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des geeigneten Aldehyds oder Ketons an Stelle von Aceton, welches dort angewandt wurde, eingesetzt wird, werden jeweils die folgenden
Produkte erhalten :
2-Tetradecylglycidmethylester (Schmelzpunkt 43 bis 45 C)
2-Tetradecyl-3-methylglycidmethylester (IR-Spektrum : > C=O bei 1730 cm-' (in CHCl) ;
NMR (6 von TMS in ppm, CDCIa) :

drei Protonen-Singuletten bei 3, 72 6 (OCH3), ein Protonen-
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Beispiel 2 : Herstellung von 2-Tetradecyl-thioglycidmethylester
Es werden 1, 27 g (0. 0167 Mol) Thioharnstoff und 5, 00 ml 95 bis 98%ige Schwefelsäure in einen 1 1-Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einem Magnetrührer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, zusammen mit 400 ml absolutem Methanol eingebracht. Sodann werden i5, 00 g (0, 0167 Mol) 2-Tetradecylglycidmethylester in 50 ml absolutem Methanol gelöst und der Mischung bei Zimmertemperatur während 3 h unter Rühren zugefügt. Sodann werden weitere 400 ml absolutes Methanol zugefügt und die Mischung wird durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (1. 7 g) unter Rühren neutralisiert.

Sobald der PH-Wert über 7 ansteigt, scheidet sich ein öliges Material aus der Lösung ab und an diesem Punkt wird die Neutralisation für vollständig angesehen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Äther behandelt und ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man eine Ausbeute von etwa 5, 77 g eines leicht bräunlichen Stoffes erhält.

Die Säulenchromatographie wird angewendet, um das reine Material zu isolieren, nämlich den 2-Tetradecylthioglycidmethylester.
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Beispiel 3 :
A) Herstellung der 2-Tetradecylglycidsäure
Es werden 3, 6 g (12, 2 mMoI) 2-Tetradecylglycidmethylester in einer minimalen Menge absolutem Äthanol (etwa 40 ml) gelöst und stehengelassen. 10, 8 ml absolutes Äthanol werden in einen 100 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Caclium- chlorid-Trockenrohr, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, einge- bracht.

Das Äthanol wird im Eisbad gekühlt und es werden 0,3 g Natriummetall zugefügt.

Sobald die Bildung des Natriumäthoxyds vollständig ist, wird die Äthanollösung von
2-Tetradecylglycidmethylester tropfenweise zugefügt. Nach vollendeter Zugabe wird während weiteren 15 min gerührt, und 0, 24 g Wasser werden zugefügt und die Mischung wird bei 25. C über Nacht (etwa 15 h) gerührt. Die so erhaltene Suspension wird filtriert (mit einer Sinterglasfritte) und der Niederschlag wird mit Äther gewaschen, getrocknet und sodann zusammen mit 75 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure während 4 h gerührt.

Die Suspension wird sodann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über trockenem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man eine quantitative Überführung in die Säure erhält. Umkristallisieren aus Aceton ergibt etwa
2, 5 g (74% Ausbeute) des Produktes, nämlich 2-Tetradecylglycidsäure mit einem Schmelz- punkt von 77 bis 79 C.

Beispiel 4 : Herstellung von N, N-Dimethyl-2-tetradecylglycidamid
Zu einer Lösung von 1, 42 g (0, 005 Mol) 2-Tetradecylglycidsäure in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0 C (Eiswasserbad) werden unter Rühren 0, 50 g (0, 005 Mol) Triäthylamin in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran zugefügt. Die Lösung wird bei 0"C während 30 min gerührt und sodann werden 0, 51 g (0, 005 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugefügt. Die Mischung wird sodann bei etwa 0 C (Eiswasserbad) während 3 h gerührt und es wird ein Niederschlag an EtgN. HCl beobachtet. Am Ende der 3-stündigen Reaktionszeit werden 0, 429 g (0, 015 Mol) Dimethylamin in Tetrahydrofuran zugefügt und die Mischung wird über Nacht (16 h) bei Zimmertemperatur gerührt.

Das Tetrahydrofuranlösungsmittel wird auf etwa ein Drittel seines Volumens eingedampft, sodann setzt man Wasser zu und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Ätherlösungsmittel abgedampft. Ein roher öliger Rückstand wird erhalten, der durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wird. Es wird eine ! 7, 8% ige Ausbeute an reinem N, N-Dimethyl-2-tetradecylg1ycidamid erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 40 bis 42 C zeigt.

Beispiel 5 : Herstellung von N- (2-Hydroxyäthyl)-2-tetradecylglycidamid
Zu einer Lösung von 0, 2 g 2-Tetradecylglycidsäure (0, 0007 Mol) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei 0 C (Eiswasserbad) unter Rühren 0, 070 g Triäthylamin (0, 0007 Mol) in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran zugefügt. Die Lösung wird bei 0 C während 30 min gerührt und sodann werden 76 mg Chlorameisensäureäthylester (0, 0007 Mol) in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran zugefügt. Die Mischung wird sodann bei etwa OOG (Eiswasserbad) während 3 h gerührt und es wird ein Niederschlag von ETsN. HCI beobachtet. Am Ende der 3stündigen Reaktionszeit werden 0, 042 g (0, 0007 Mol) Äthanolamin in Tetrahydrofuran zugefügt.

Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt. Das Tetrahydrofuranlösungsmittel wird auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, Wasser wird zugefügt und schliesslich wird die Mischung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Ätherlösungsmittel wird entfernt, wodurch man einen weissen Feststoff erhält, nämlich N- (2-Hydroxy- äthyl)-2-tetradecylglycidamid, welches nach Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 80 bis 82 C zeigt.

In Analogie zu den in den obigen Beispielen beschriebenen Methoden können auch die folgenden neuen Verbindungen erhalten werden :
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2-Tetradecylglycidamid, Fp. 104 bis 106"C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Glycidsäure- bzw. Thioglycidsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI6.2 worin n eine ganze Zahl von 10 bis 14 ist, R eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, 3ine Aminogruppe, eine NH-Niederalkylgruppe, eine NH-Niederalkyl-hydroxylgruppe oder eine \/ (Niederalkyl) 2 -gruppe darstellt, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet und R, und R 2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, sowie von therapeutisch wirksamen basischen Salzen der genannten Säuren, dadurch gekennzeichnet,

fass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 nit einer starken Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> überführt und die so erhaltene Verbindung unter den Bedingungen der Darzens-Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 umsetzt, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher X ein Sauerstoffatom und R eine O-Niederalkylgruppe ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher X eine Schwefelatom ist, überführt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der X ein Sauerstoffatom und R eine Niederalkoxygruppe ist,

in Gegenwart einer starken Mineralsäure in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel mit Thioharnstoff behandelt und sodann das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel EMI7.3 worin n, R und R 2 die obige Bedeutung haben, unter Anwendung einer geeigneten Base neutralisiert, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.4 srhält, gewunschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.5 n der n, R 1 und R 2 die obige Bedeutung haben, in die entsprechende Säure der allgemeinen Formel EMI7.6 <Desc/Clms Page number 8> überführt, indem man ein übliches Esterhydrolyseverfahren anwendet, welches zur Säure führt, wobei man übliche saure oder alkalische Bedingungen wählt, und, wenn dies erwünscht ist, das so erhaltene Produkt wieder verestert,

um einen andern Ester zu erhalten, oder eine erhaltene Säure der allgemeinen Formel (XIII) in die entsprechenden Salzformen überführt, indem man mit einer geeigneten Base behandelt, oder eine erhaltene Säure der allgemeinen Formel (XIII) mit Niederalkanolen in Ester oder über die Zwischenstufe der Säurechloride in Amide oder substituierte Amide überführt oder gewünschtenfalls eine erhaltene Säure der allgemeinen Formel (XIII) mit einem tertiären Amin in ein Trialkylammoniumsalz der allgemeinen Formel EMI8.1 worin n, R I und R2 die obige Bedeutung haben und Alk für eine Alkylgruppe steht, überführt, das erhaltene Salz mit Chlorameisensäureäthylester zu einer Verbindung der allgemeinen For- EMI8.2 worin n, R 1 und R2 die obige Bedeutung haben,

umsetzt und diese Verbindung mit Ammoniak oder einem geeigneten primären oder sekundären Alkylamin in einem geeigneten inerten aprotischen organischen Lösungsmittel umsetzt, wodurch man das entsprechende Amid erhält, oder dass man die genannte Verbindung (XXIII) mit einem geeigneten Alkanolamin umsetzt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, wobei in dieser Formel R eine Gruppierung der Formel - NH-Niederalkyl-OH ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Tetradecyl-3,3-dimethylglycidsäurenethylester. dadurch gekennzeichnet, dass man Brompalmitinsäuremethylester mit einer starken Base und Aceton umsetzt.