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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Glycidinsäurederivaten und Thioglycidinsäurederivaten, die in der a-Stellung mit einer langkettigen Alkylgruppe mit 11 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert sind und die eine blutzuckersenkende Aktivität zeigen.
Gemäss der Erfindung werden neuartige a-Alkylglycidinsäure- und Thioglycidinsäurederivate der allgemeinen Formel
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erhalten, wobei in dieser Formel n eine ganze Zahl von 10 bis 14 und vorzugsweise von 11 bis
13 ist, R eine NHz-Gruppe, eine NH-Niederalkylgruppe, eine NH-Niederalkyl-OH-Gruppe oder eine N (Niederalkyl) 2-Gruppe bedeutet und X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und vorzugsweise ein Sauerstoffatom bedeutet.
Unter dem Begriff"Niederalkyl"werden sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis etwa 5 Kohlenwasserstoffatomen wie z. B. Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, sek. Butylgruppen, Pentylgruppen u. ähnl. Alkylgruppen verstanden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Amide der allgemeinen Formel (I) geht von a-Alkylacrylsäuren der Formel (II) aus, die in die entsprechende Säurechloridform (XVIII) übergeführt werden, beispielsweise mittels Oxalylchlorid. Das Säurechlorid wird hierauf in geeigneter Weise mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen behandelt, wodurch man die entsprechenden a-Alkylacrylamide (XIX) erhält. Derartige Amide werden sodann epoxydiert, wodurch man die entsprechenden Oxyamide (XX) erhält.
Die Thioamide der Formel (I), nämlich diejenigen, in welchen X ein Schwefelatom bedeutet, können erhalten werden, indem man die Oxyfunktion in einer erhaltenen Verbindung der Formel (XX) in die Thiofunktion der Formel (XXI) überführt. Hiezu setzt man man die Verbindung der Formel (XX) mit Thioharnstoff in Gegenwart einer starken Mineralsäure und vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure in einem geeigneten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Methanol, Äthanol u. ähnl., um und neutralisiert sodann das erhaltene Zwischenprodukt, indem man eine geeignete Base anwendet, wie z. B. ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat.
Die oben erwähnten Reaktionen können durch das folgende Formelschema näher erläutert werden, bei welchem die Herstellung von unsubstituierten Amiden dargestellt ist.
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Die Verbindungen der Formel (I) sind wegen ihrer blutzuckersenkenden Aktivität wertvoll, wie dies in dem Standard-Blutglukose-Toleranztest (standard blood glucose tolerance test ; GTT) bei Ratten gezeigt wird. Für den Test werden 3 bis 5, mit Glukose behandelte und während 18 bis 24 h ohne Futter gelassene, gesunde männliche Ratten sowohl in der Test- als auch in der Vergleichsgruppe eingesetzt. Die zu testende Verbindung wird in 0, 5%iger wässeriger Methylcellulose suspendiert und in Dosierungen von 10 bis 150 mg/kg entweder intraperitoneal, subkutan oder oral während 30 bis 60 min vor Verabreichung der Glukose verabreicht. Die Glukose wird entweder oral in einem Ausmass von 1 g/kg Körpergewicht oder subkutan in einer Menge von 0, 8 g/kg Körpergewicht verabreicht.
Sodann werden nacheinander Blutproben aus dem Schwanz entnommen, wobei keine Anästhesierung angewendet wird und die Zeitspannen zwischen den einzelnen Entnahmen 30 min betragen. Die letzte Blutprobe wird 3 h nach Verabreichung der Glukose genommen. Die Blutproben werden sofort von Protein befreit, indem man Bariumhydroxyd und Zinksulfat anwendet, wie das bei den üblichen GTT-Verfahren geschieht, und die Glukosetiter werden bestimmt, indem man den Standard-Glukoseoxydase-Test anwendet. Eine deutliche Verminderung des Blutzuckergehaltes wird bei den Tieren der Testgruppe im Vergleich zu Tieren der Vergleichsgruppe festgestellt, wenn man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen anwendet.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Beispiele 1 und 2 veranschaulichen hiebei die Gewinnung des Ausgangsmaterials.
Beispiel 1 : Das vorliegende Beispiel veranschaulicht eine Verfahrensweise, wie sie von Pfeffer
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von a-Alkylacrylsäuren der Formel (II). a-Hydroxymethylpalmitinsäure : In einen trockenen Dreihalskolben, der mit Stickstoff gespült wird, werden 825 ml Tetrahydrofuran (THF) und 49, 5 g (0, 49 Mol) Diisopropylamin eingeführt und
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über 00C verhindert wurde. Sodann wurden 79, 3 ml wasserfreies Hexamethylphosphoramid (HMPA) (0, 44 Mol) zugefügt. Eine Lösung aus 51, 28 g Palmitinsäure (0, 198 Mol) in 400 ml THF wurde tropfenweise unter Rühren zugefügt, während man die Reaktionstemperatur unter OOC hielt. Man erhielt eine milchig-weisse Suspension nach der Zugabe der Palmitinsäure. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 400C erwärmt, indem man ein warmes Wasserbad anwendete.
Die Suspension verwandelte sich dabei in eine klare Lösung, sobald die Temperatur sich 40 C näherte. Dieses System wurde sodann einem Formaldehydentwickler angeschlossen. Es wurden 40 g Paraformaldehyd in einem Dreihalskolben auf eine Temperatur von 180 bis 2800C erhitzt, wodurch man Formaldehyd erhielt, und die Formaldehyddämpfe wurden mittels eines Stickstoffstromes über die Oberfläche der gerührten Lösung des a-lithinierten Lithiumpalmitats, das vorher hergestellt worden war, geleitet. Die Reaktion wurde beendet, nachdem die Depolymerisation von Paraformaldehyd (nach etwa 2 bis 2 1/2 h) vollständig war. Die Reaktionslösung wurde sodann in einem Eisbad gekühlt und man neutralisierte mit Chlorwasserstoffsäure, bis man saure Reaktion erreichte.
Die organische Phase wurde sodann abgetrennt und man engte unter vermindertem Druck ein, indem man einen Rotationsverdampfer anwendete, um den Grossteil des Tetrahydrofuran-Lösungsmittels zu entfernen. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in 2 l Äther gelöst und dreimal mit je 10%iger Chlorwasserstoffsäure-Lösung und sodann zweimal mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, wodurch man 43, 3 g (75%) Rohprodukt, nämlich a-Hydroxymethylpalmitinsäure, erhielt, welche einmal aus Aceton umkristallisiert wurde, wodurch man 39, 0 g (69% Ausbeute) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 71 C erhielt, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Syntheseschritt angewendet wurde.
Beispiel 2 : Dieses Beispiel erläutert eine Verfahrensweise (s. Pfeffer et al., an der oben zitierten Stelle) zur Herstellung von a-Alkylacrylsäuren der allgemeinen Formel (II) durch Dehydratisierung geeigneter a-Alkylhydracrylsäurevorläufer.
2-Tetradecylacrylsäure : Eine Probe von 34, 25 g a-Hydroxymethylpalmitinsäure (0, 119 Mol) und 17 Tropfen Phosphorsäure (85%) wurden in einen Destillationskolben eingeführt und die
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Mischung wurde auf 245 bis 255 C in einem Ölbad unter Vakuum erhitzt. Das Produkt, nämlich
2-Tetradecylacrylsäure, destillierte bei 155 bis 160 C bei etwa 0, 13 mbar über und man erhielt eine Ausbeute von 24, 8 g (77% Ausbeute). Man kristallisiert aus Aceton um, worauf das Produkt einen Schmelzpunkt von 53 bis 55 C zeigt.
Beispiel 3 :
A) Herstellung von 2-Tetradecylacrylamid : 5, 4 g (0, 02 Mol) 2-Tetradecylacrylsäure werden in 200 ml Benzol gelöst und man fügt 10, 7 ml
Oxalylchlorid zu und rührt über Nacht (es tritt Blasenbildung auf). Die Mischung wird eingedampft und der Rückstand wird in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird zur Trockne eingedampft. Das Lösen in Benzol und das anschliessende Abdampfen des Lösungsmittels wird dreimal wiederholt, um eine vollständige Entfernung nichtumgesetzten Oxalylchlorids sowie die Entfernung anderer unerwünschter gasförmiger Nebenprodukte zu gewährleisten. Der Rückstand, der 2-Tetradecylacrylsäurechlorid enthält, wird mit 100 ml Benzol aufgenommen und es werden 80 ml 4, 7% iger Ammoniaklösung in Acetonitril zugefügt. Die Mischung wird über Nacht gerührt und sodann filtriert.
Die Filtration ergibt etwa 4, 5 g eines Feststoffmaterials, welches etwas Ammonchlorid als Nebenprodukt enthält.
Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und man dampft ein, wodurch man 1, 6 g eines öligen Rückstandes (Rückstand A) erhält. Die 4, 5 g des filtrierten Feststoffmaterials werden mit 100 ml Diäthyläther/Chloroform (1 : 1) vermischt und die so erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird sodann über Natriumsulfat getrocknet und beim Eindampfen erhält man 3, 1 g eines öligen Rückstandes (Rückstand B). Die zwei öligen Rückstände (A und B), die das Produkt, nämlich 2-Tetradecylacrylamid enthalten, werden vereinigt und im nächsten Syntheseschritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
B) Herstellung von 2-Tetradecylglycidamid :
Es werden 4, 0 g 2-Methylenhexadecanoamid mit 145 ml trockenem 1, 3-Dichloräthan, 0, 083 g 3-tert. Butyl-4-hydroxy-5-methylphenylsulfid-Inhibitor und 4, 4 g m-Chlorperbenzoesäure (85%ig) vermischt. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur während 3 h unter Rühren erhitzt. Sodann wird die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt.
Das eingeengte Volumen wird filtriert und das Filtrat wird mit gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und das Rohprodukt aus absolutem Methanol umkristallisiert, wodurch man eine Ausbeute von 1, 1 g an 2-Tetradecylglycidamid mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106 C erhielt.
In analoger Weise können auch die folgenden neuen Verbindungen erhalten werden :
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