DE2345060C3 - 1,2-Dialkylketonglycerin-3-phosphatide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1,2-Dialkylketonglycerin-3-phosphatide und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
X1
H1C-O-P-O-CH1-CH1-N-Xv
I \
0 X3
in der η und /π ganze Zahlen von 8 bis 16 und Xi, X2
und X3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten sowie deren
physiologisch verträgliche Additionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung 2> nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Dialkylketon mit 9 bis 17 C-Atomen je Alkylgruppe mit Glycerin zum 1,2-Dialkylketon-glycerin
der allgemeinen Formel II
JO
H3C-O
(CH2I1-CH,
J5
H —C —O (CH2),,- CH3
H2C-OH
umgesetzt,
b) letztere durch Phosphorylierung mit /?-Bromäthylphosphorsäuredichlorid
in eine Verbindungderallgemeinen Formel III
H2C-O (CH2J1-CH3
H — C — O (CH2)m—CH3 (III)
Il
H2C-O-P-O-CH2-CH2-Br
OH
überführt wird, und
c) diese mit Trimethylamin, Dimethylamin, Methylamin oder Ammoniak zu der entsprechenden
Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
Die Erfindung betrifft die neuen Glycerinphosphatide der allgemeinen Formel
H1C-O (CH1I11-CH3
, / \
H-C-O (C H1),,,-C H3 (I)
H-C-O (C H1),,,-C H3 (I)
O X1
Il */
H1C-O-P-O-CH1-CH2-N-X2
I \
O X3
worin η und m ganze Zahlen zwischen 8 und 16 und Xi,
Xi und X3 unabhängig voneinander je s>.i Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe bedeuten.
Es handelt sich also um l^-Dialkylketonglycerin-3-phosphoryl-
a) -äihanoiamin
b) -N-methyläthanolamin
c) -N,N-dimethy!äthanolamin
d) -cholin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Lecithinen dadurch, daß anstelle der
Esterfunktionen der Fettsäuren hier Ketalfunktionen vorliegen. In Analogie zu den bisher bekannten
Glycerinphosphatiden enthalten die neuen Verbindungen pro Giycerinmolekül zwei langkettige Alkylanteile,
ein Molekül Phosphorsäure und ein Molekül Aminobase.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem
a) ein Dialkylketon mit 9 bis 17 C-Atomen je Alkylgruppe mit Glycerin ium 1,2-DialkyIketonglycerin
der allgemeinen Formel
H2C-O (CH2Jn-CH3
H — C — O (CH2),- CH3
H2C-OH
umgesetzt,
b) letztere durch Phosphorylierung mit j9-Bromäthylphosphorsäuredichlorid
in eine Verbindung der allgemeinen Formel III
H2C-O (CH2)n—CH3
H-C-O (CH1L- CH3 (III)
Il
H2C-O-P-O-CH1-CII3-Br
OH
überführt und
c) diese mit Trimethylamin, Dimethylamin, Methyl-
Hmin oder Ammoniak zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt
wird.
Das zentrale Ausgangsprodukt zur Synthese der Verbindungen der Formel I ist das 1,2-DialkyIketonglycerin
der Formel II, welches aus seinen Ausgangsprodukten durch Kondensation in einem organischen
Lösungsmittel erhältlich ist. Zweckmäßig erfolgt die Herstellung dieses Zwischenproduktes unter Säurekatalyse,
vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung von II in Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Zwischenprodukt der Formel
III erfolgt vorzugsweise in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Zweckmäßig wird dabei das jS-Bromäthylphosphorsäuredichlorid
als Salz, vorzugsweise in Form eines Salzes mit einem Alkylamin, wie Triäthylamin, eingesetzt. Die
Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Bevorzugt
wird Raumtemperatur.
Die Stufe cjdes erfindungsgemäßen Verfahrens wird
ebenfalls in einem poiaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt Bevorzugt
wird ein Gemisch aus Chloroform und Acetonitril oder Nitromethan, zweckmäßig im Verhältnis 1:3 bis 3:1.
Zur Erleichterung der Löslichkeit des zugesetzten Amins bzw. Ammoniaks kann ein niedriger Alkohol,
gegebenenfalls zusammen mit Wasser, verwendet werden. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder
etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die durch Chromatographie an Kieselgel gereinigten Verbindungen der Formel I stellen weiße amorphe
Pulver dar mit uncharakteristisrhem Schmelzverhalten.
Die Charakterisierung erfolgt daher durch Dünnschichtchromatographie
und Elerr?ntaranalyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es
handelt sich um stark oberflächenaktive Stoffe, die wegen ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit den in den
Zellmembranen vorkommenden Glycerinphosphatiden die Grenzflächenaktivität dieser Membranen zu beeinflussen
vermögen. Aufgrund dieser Eigenschaften kann also erwartet werden, daß sie die Wirksamkeit von
Pharmaka verändern, indem sie deren Resorbierbarkeit erhöhen und ihre Verteilung im Organismus beeinflussen.
Sie stellen daher wertvolle Additive für Arzneimittelzubereitungen dar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Beispiel 1
A. l,2-Dipentadecylketon-glycerin(ll)
A. l,2-Dipentadecylketon-glycerin(ll)
In einem 2-l-Schliffkolben werden 60 g (0,65 Mol)
Glycerin, 180 g (0,4 Mol) Dipentadecylketon und 6 g p-ToUiolsulfonsäure mit 1 I Benzol versetzt und in einer
Umlaufdestillationsapparatur so erhitzt, daß laufend Lösungsmittel abdestilliert (ca. 200 ml/Std.). Die Umlaufdestillationsapparatur
enthält einen Wasserabscheider und vor dem Rücklauf einen Trockenmitteleinsatz. Zur besseren Durehmischung der benzolischen Lösung
mit Glycerin wird das Reaktionsgemisch mit einem Magnetrührer intensiv gerührt. Nach den ersten vier
Stunden hat sich die Hauptmenge des bei der Reaktion freiwerdenden Wassers abgeschieden. Um eine mög
liehst vollständige Reaktion von Dipentadecylketon mit dem überschüssigen Glycerin zu erreichen, wird der
Trockenmitteleinsatz mit Mg(CIO4)JxH2O gefüllt und
das in das Reqktiorisgemisch zurückfließende Benzol
damit weitgehend entwässert. Nach weiteren 20 Stunden ist Dipentadecylketon zu mehr als 90% in
Dipentadecylketon-glycerin umgewandelt.
Nach 48 Stunden kühlt man das Reaktionsgemisch unter Zusatz von 15 g Aktivkohle auf 5°C und filtriert
ausgeschiedenes Dipentadecylketon ab. Zur Neutralisation des Filtrats schüttelt man mit 500 ml einer 5%igen
KjCOj-Lösung aus und engt die Benzolphase am
Rotationsverdampfer ein. Der gelb gefärbte Rückstand wird in 900 ml heißem Aceton gelöst, mit 900 ml heißem
Methanol versetzt und die Lösung filtriert Das Filtrat wird auf O0C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abgesaugt und im Exsikkator getrocknet Man erhält 130 g (62% bezogen auf Dipentadecylketon)
analysenreines Dipentadecylketon-glycerin als weißes Pulver vom Fp. 35 bis 400C.
Analyse:
l,2-Dipentadecylketon-glycerin,CMHf>8Oj(524,9):
l,2-Dipentadecylketon-glycerin,CMHf>8Oj(524,9):
Berechnet: C 77,80, H 13,06%,
gefunden: C 7734, H 13,05%.
B. 1 ^-Dipentadecylketon-glycerin-S-phosphorsäure-0-bromäthylester(III)
Eine Lösung von 44 g (0,18 Mol) 0-Bromäthylphosphorsäuredichlorid
in 100 ml absolutem Chloroform wird unter Eiskühlung und Rühren mit 36 g (036 Mol)
absolutem Triäthylamin in 50 ml absolutem Chloroform versetzt Man ersetzt das Eisbad durch ein Wasserbad
von 200C und tropft unter Rühren eine Lösung von 50 g
(0,095 Mol) Dipentadecylketon-glycerin in 250 ml absolutem Chloroform ein. Nach 2stündigem Rühren
bei Raumtemperatur ist das Ausgangsprodukt vollständig umgesetzt, wie ein dünnschichtchromatographischer
Test zeigt. Zur Hydrolyse der Phosphorsäurechloride wird das Reaklionsprodukt 1 :1 (v/v) mit Eis versetzt
und gerührt Die sich bildende Wasserphase wird abgetrennt und die Chloroformphase am Rotationsverdämpfer
eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit. 60 ml destilliertem
Wasser versetzt, um die Hydrolyse der Phosphorsäurechloride zu vervollständigen, Nach 60 min Rühren bei
200C wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter
überführt und nacheinander mit 400 ml Diisopropyläther, 400 ml 2%iger Ameisensäure und 100 ml
Methanol versetzt. Man schüttelt gut durch und verwirft die Wasserphase (pH 2). Zur Neutralisation von
Ameisensäure wird die Diisopropylätherphase mit 400 ml O1IM Natriumacetat pH 5,6 und 100 ml
Methanol versetzt, gut geschüttelt und von der wäßrigen Phase abgetrennt. Die Diisopropylätherphase
enthält, wie dünnschichtchromatographische Analysen zeigten, den gebildeten 1,2-Dipentadecylketon-glycerin-3-phosphorsäure-^-bromäthylester,
während über die Wasserphase das überschüssige Phosphorylierungsmittel
gut abgetrennt werden konnte. Nach 10 min Trocknen der Diisopropylätherphase unter Rühren über
20 g NajSO« wird das Lösungsmittel am Rotationsverdämpfer
abgezogen und der Rückstand, ein gelb gefärbtes Öl. in 450 ml Methanol aufgenommen. Man
kühlt die Lösung auf 0 bis 50C und versetzt mit 15 g
Aktivkohle. Nach 15 min Rühren wird die Lösung filtriert und das Volumen auf 600 ml gebracht. Wie
dünnschichtchromatographische Tests zeigten, enthält Hie methanolische Lösung weitgehend reinen 1,2-Di-
pentadecylketon-glycerinO-phosphorsäure/J-bromäthylester
(C)f,H;2BrO*P; 711,9). der im Eisschrank,
in Methanol gelöst, monatelang ohne Zersetzung aufbewahrt und direkt für weitere Umsetzungen
verwendet werden kann. Die Ausbeute beträgt 58 g.
C. l^-Dipentadecylketon-glycerin-S-phosphorylcholin(Id)
Das zentrale Zwischenprodukt, 7,1 g (0,01 Mol) des j3-Bromäthylesters aus Reaktion A. wird in einem
500-ml-Rundkolben in 100 ml Chloroform gelöst und mit 100 ml Acetonitril versetzt. 60 ml Trirnethylamin
(33%ige Lösung in Alkohol) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Std. bei 25° C gut verschlossen
aufbewahrt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird
mit 100 ml Chloroform, 120 ml Methanol und 100 ml 2%iger Ameisensäure versetzt und gut geschüttelt. Die
Chloroformphase wird abgetrennt; sie enthält die lecithinanaloge Verbindung, wie ein dünnschichtchromatographischer
Test zeigte. Um Ameisensäure zu neutralisieren, wird die Chloroformphase mit 100 ml
0,1 M Natriumacetat (pH 5,6) und 120 ml Methanol versetzt, geschüttelt, nach Phasentrennung zu 10 g
Natriumsulfat gegeben und 10 min gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand aus
100 ml Athylmethylketon umkristallisiert Die Ausbeute
an leicht gelb gefärbtem Rohprodukt beträgt 6 g. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel Chromatographien.
Nach Umkristallisation aus Athylmethylketon erhält man 5,1 g (62% bezogen auf Dipentadecylketon-glycerin)
weißes, analysenreines 1,2-Dipentadecylketoti-glycerin-phosphorylcholin.
Analysendaten:
Berechnet: C 66,16, H 11,67, N 437%,
gefunden: C 66,12, H 11,66, N 434%.
gefunden: C 66,12, H 11,66, N 434%.
l^-Dipentadecylketon-glycerin-S-phosphoryl-Ν,Ν-dimethyläthanolamin
(Ic)
Das zentrale Zwischenprodukt, 7,1 g (0,01 Mol) des /?-Bromä'hylesters, wird, wie in Beispiel 1 C. beschrieben,
gelöst, aber mit 60 ml Dimethylamin (33%ige Lösung in Alkohol) versetzt. Die Lösung wird nach
24 Std. bei 25°C wie oben beschrieben aufgearbeitet und chromatographisch gereinigt. Man erhält nach Umkristallisation
aus Athylmethylketon 4,6 g (58% bezogen auf Dipentadecylketon-glycerinJ analysenreines Produkt
als weißes Pulver.
Analysendaten:
Berechnet: C 67,52, H 11,68, N 2.07,
P 4,58%;
gefunden: C 67,41, H 11,59, N 2,16,
P 4,62%.
P 4,62%.
l^-Dipentadecylketon-glycerin-S-phosphoryl-N-methyläthanolamin
(Ib)
Eine Lösung von 7,1 g(0,01 Mol) des Bromäthylesters nach Beispiel 1 B. in 200 ml Chloroform wird nacheinander
mit 200 ml Acetonitril, 40 ml Methanol und 55 ml Methylamin (40%ige Lösung in Alkohol) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird gut verschlossen 24 Std. bei 25° C aufbewahrt und dann wie in Beispiel 1 C.
beschrieben aufgearbeitet. Die Ausbeute an analysenreinem Produkt beträgt 4,2 g (54% bezogen auf
Dipentadecylketon-glycerin).
Analysendaten:
Berechnet: C 67,13, H 11,57, N -U 2,
P 4,68%;
gefunden: C 66,46, H 11,53, N 2,12,
gefunden: C 66,46, H 11,53, N 2,12,
P 4,49%.
l^-Dipentadecylketon-glycerin-S-phosphoryläthanolamin
(la)
Das zentrale Zwischenprodukt, 7,1 g (0.01 Mol) des /9-BromäthyIesters nach Beispiel 1 B. wird in einem
1-1-Rundkolben in 50 ml Chloroform gelöst und
nacheinander mit 100 ml Acetonitril, 100 ml Methanol und 100 ml Ammoniak (25%ige Lösung in Wasser)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird gut verschlossen auf 49° C erwärmt und nach 24 Std. wie in Beispiel 1 C.
beschrieben aufgearbeitet und chromatographisch gereinigt. Die Ausbeute an analysenreinem Produkt
beträgt 4,0 g (53% bezogen auf Dipentadecylketon-glycerin).
Analysendaten:
Berechnet: C66.73, H 11,51, N 2,16
P 4,78%;
P 4,78%;
gefunden: C- H- N 2,15,
P 4,70%.
P 4,70%.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel IH,C-O (CHi)11-CH3H-C-O (CHJ111-CH3II)(I)
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| DE2345060A DE2345060C3 (de) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | 1,2-Dialkylketonglycerin-3-phosphatide und Verfahren zu deren Herstellung |
| NL7411245A NL7411245A (nl) | 1973-09-06 | 1974-08-23 | Werkwijze ter bereiding van nieuwe glycerol- fosfatiden. |
| US05/501,182 US3940423A (en) | 1973-09-06 | 1974-08-28 | 1,2-O-dialkylmethylidene-glycero-3-phosphatides |
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
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