DE2345060A1 - 1,2-dialkylketonglycerin-3-phosphatide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
1,2-dialkylketonglycerin-3-phosphatide und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Patentanwälte Dipl.-Inc. F. Viickmann,
Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820 HKW MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22
Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.
34 Göttingen, Bunsenstraße 10
1 ,2-Dialkylketonglycerin-3- phosphatide und Verfahren
zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft die neuen Glycerinphosphatide der allgemeinen
Formel
H-C-O X X(CH2) -CH,
ι η *■ m ^
ι η *■ m ^
H0C-O-P-O-CH0-CH0-N 0
X
worin η und m ganz,e Zahlen zwischen 8 und 16 und X1, X2 und
X, unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeuten.
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Es handelt sich also um 1^-Dialkylketonglycerin-^-phosphoryl-
a) -äthanolamin
b) -N-methyläthanolamin
c) -Ν,Ν-dimethyläthanolamin
d) -cholin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den
Lecithinen dadurch, daß anstelle der Esterfunktionen der Fettsäuren
hier Ketalfunktionen vorliegen. In Analogie zu den bisher bekannten Glycerinphosphatiden enthalten die neuen Verbindungen
pro Grlycerinmolekül zwei langkettige Alkylanteile, ein Molekül Phosphorsäure und ein Molekül Aminobase.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem
a) ein Dialkylketon mit 9 bis 17 C-Atomen je Alkylgruppe mit
Glycerin zum 1,2-Dialkylketonglycerin der allgemeinen Formel
H2C-O (CH2)n-CH3
I c Ii
H2C-OH
umgesetzt,
b) letztere durch Phosphorylierung mit ß-Bromäthylphosphor-
säuredichlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel III
H2C-O (CH2)n-CH3
I xcx
H-C-OX X(CH9) -CH, III
j 0 ά m 5
H2C-O-P-O-CH2-CH2-Br
OH
509813/1OGQ
überführt und
c) diese mit Trimethylamin, Dimethylamin, Methylamin oder
Ammoniak zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
Das zentrale Ausgangsprodukt zur Synthese der Verbindungen der IOrmel I ist das 1,2-Dialkylketonglycerin der Formel II,
welches aus seinen Ausgangsprodukten durch Kondensation in einem organischen Lösungsmittel erhältlich ist. Zweckmäßig
erfolgt die Herstellung dieses Zwischenproduktes unter Säurekatalyse, vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung von II in Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Zwischenprodukt der Formel III erfolgt vorzugsweise
in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. Zweckmäßig wird dabei das ß-Bromäthylphosphorsäuredichlorid
als Salz, vorzugsweise in Form eines Salzes mit einem Alkylamin, wie Triethylamin, eingesetzt.
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Bevorzugt wird Raumtemperatur.
Die Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ebenfalls in einem polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
durchgeführt. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Chloroform und Acetonitril oder Nitromethan, zweckmäßig im Verhältnis
1:3 bis 3:1. Zur Erleichterung der Löslichkeit des zugesetzten Amins bzw. Ammoniaks kann ein niedriger Alkohol,
gegebenenfalls zusammen mit Wasser, verwendet werden. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur
durchgeführt.
Die durch Chromatographie an Kieselgel gereinigten Verbin -
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düngen der Formel I stellen v/eiße amorphe Pulver dar mit
uncharakteristischem Schmelzverhalten. Die Charakterisierung
erfolgt daher durch Dünnschichtchromatographie und Elementaranalyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Es handelt sich um
stark oberflächenaktive Stoffe, die wegen ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit den in den Zellmembranen vorkommenden
Glycerinphosphatiden die Grenzflächenaktivitat dieser Membranen zu beeinflussen vermögen. Aufgrund dieser Eigenschaften
kann also erwartet werden, daß sie die Wirksamkeit von Pharmaka verändern, indem sie deren Resorbierbarkeit
erhöhen und ihre Verteilung im Organismus beeinflussen. Sie stellen daher wertvolle Additive für Arzneimittelzubereitungen
dar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
A. 1,2-Dipentadecylketon-glycerin (II)
In einem 2 1 Schliffkolben werden 60 g (0,65 Mol) Glycerin, 180 g (0,4 Mol) Dipentadecylketon und 6 g p-Toluolsulfonsäure
mit 1 1 Benzol versetzt und in einer Umlaufdestillationsapparatur so erhitzt, daß laufend Lösungsmittel abdestilliert
(ca. 200 ml/Std.). Die Umlaufdestillationsapparatur enthält einen Wasserabscheider und vor dem Rücklauf
einen Trockenmitteleinsatz. Zur besseren Durchmischung der benzolischen Lösung mit Glycerin wird das Reaktionsgemisch
mit einem Magnetrührer intensiv gerührt. Nach den ersten vier Stunden hat sich die Hauptmenge des bei der
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Reaktion freiwerdenden Wassers abgeschieden. Um eine möglichst vollständige Reaktion von Dipentadecylketon mit dem
überschüssigen Glycerin zu erreichen, wird der Trockenmitteleinsatz
mit Mg(ClO,)2 x HpO gefüllt und das in das Reaktionsgemisch
zurückfließende Benzol damit weitgehend entwässert. Nach weiteren 20 Stunden ist Dipentadecylketon zu
mehr als 90 $ in Dipentadecylketon-glycerin umgewandelt.
Nach 48 Stunden kühlt man das Reaktionsgemisch unter Zusatz von 15 g Aktivkohle auf 50C und filtriert ausgeschiedenes
Dipentadecylketon ab. Zur Neutralisation des Filtrats schüttelt man mit 500 ml einer 5 $igen KpC0.,-Iosung aus und
engt die Benzolphase am Rotationsverdampfer ein. Der gelb gefärbte Rückstand wird in 900 ml heißem Aceton gelöst,
mit 900 ml heißem Methanol versetzt und die lösung filtriert« Das Filtrat wird auf O0C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 130 g (62 # bezogen auf Dipentadecylketon) analysenreines
Dipentadecylketon-glycerin als weißes Pulver vom Fp. 35 bis 4O0C
Analyse:
1,2-Dipentadecylketon-glycerin, C54H68O5 (524,9)
berechnet: C 77,80 $> H 13,06 $>
gefunden: C 77,94 i> H 13,05 $>.
B. 1,2-Dipentadecylketon-glycerin-3-phosphorsäure-ß-bromäthylester
(III)
Eine Lösung von 44 g (0,18 Mol) ß-Bromathylphosphorsäuredichlorid
in 100 ml absolutem Chloroform wird unter Eiskühlung und Rühren mit 36 g (0,36 Mol) absolutem Friäthylamin
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in 50 ml absolutem Chloroform versetzt. Man ersetzt das
Eisbad durch ein Wasserbad von 2O0C und tropft unter Rühren
eine Lösung von 50 g (0,095 Mol) Dipentadecylketon-glycerin
in 250 ml absolutem Chloroform ein. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur ist das Ausgangsprodukt vollständig
umgesetzt, wie ein dünnschichtcliromatographischer
Test zeigt. Zur Hydrolyse der Phosphorsäurechloride wird das Reaktionsprodukt 1:1 (v/v) mit Eis versetzt und gerührt.
Die sich, bildende Wasserphase wird abgetrennt und die Chloroformphase
am Rotationsverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit
60 ml destilliertem Wasser versetzt, um die Hydrolyse der Phosphorsäurechloride zu vervollständigen. Nach 60 min Rühren
bei 200C wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter
überführt und nacheinander mit 400 ml Diisopropyläther, 400 ml 2 $iger Ameisensäure und 100 rnl Methanol versetzt.
Man schüttelt gut durch und verwirft die Wasserphase (pH 2). Zur neutralisation von Ameisensäure wird die Diisopropylätherphase
mit 400 ml 0,1 M Natriumacetat pH 5,6 und 100 ml Methanol versetzt, gut geschüttelt und von der wässrigen
Phase abgetrennt. Die Diisopropylätherphase enthält, wie dünnschichtchromatographische Analysen zeigten, den gebildeten
1,2-Dipentadecylketon-glycerin-3-phosphorsäure-ßbromäthylester,
während über die Wasserphase das überschüssige Phosphorylierungsmittel gut abgetrennt werden konnte.
Nach 10 min Trocknen der Diisopropylätherphase unter Rühren über 20 g Na2SO. wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer
abgezogen und der Rückstand, ein gelb gefärbtes Öl, in 450 ml Methanol aufgenommen. Man kühlt die Lösung aruf
0 bis 50C und versetzt mit 15 g Aktivkohle. Nach 15 min
Rühren wird die Lösung filtriert und das Volumen auf 600 ml gebracht. Wie dünnschichtchromatographische Tests zeigten,
enthält die methanolische Lösung weitgehend reinen 1,2-Di-
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pentadecylketon-glycerin-3-phosphorsäure-ß-bromäthylester
(0,,-H72B11OgI'; 711,9), der im Eisschrank, in Methanol gelöst,
monatelang ohne Zersetzung aufbewahrt und direkt für weitere Umsetzungen verwendet werden- kann. Die Ausbeute beträgt 58 g.
C. 1^-Dipentadecylketon-glycerin^-phosphoryl-cholin (Id)
Das zentrale Zwischenprodukt, 7,1 g (0,01 Mol) des ß-Bromäthylesters·
aus Reaktion A. wird in einem 500 ml Rundkolben in 100 ml Chloroform gelöst und mit 100 ml Acetonitril versetzt.
60 ml Trimethylamin (33 $ige Lösung in Alkohol) werden
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Std. bei 250C gut verschlossen aufbewahrt, anschließend das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform, 120 ml Methanol und 100 ml 2 #iger Ameisensäure
versetzt und gut geschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt; sie enthält die lecithinanaloge Verbindung,
wie ein dünnschichtchromatographischer Test zeigte. Um Ameisensäure
zu neutralisieren, wird die Chloroformphase mit 100 ml 0,1 M Natriumacetat (pH 5,6) und 120 ml Methanol versetzt,
geschüttelt, nach Phasentrennung zu 10 g Natriumsulfat gegeben und 10 min gerührt. Dann wird das Lösungsmittel
abgezogen und der Rückstand aus 100 ml Äthylmethylketon umkristallisiert. Die Ausbeute an leicht gelb gefärbtem Rohprodukt
beträgt 6 g. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus
Äthylmethylketon erhält man 5,1 g (62 £ bezogen auf Dipentadecylketon-glycerin)
weißes, analysenreines 1,2-Dipentadeeylketon-glycerin-phosphorylcholin.
Analysendaten:
berechnet: C 66,16$ H 11,67 $ N 4,37 $
gefunden: C 66,12 % H 11,66 % N 4,34 #
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1,2~Dipentadecylketon-glycerin-3-phosphoryl-N,N-dimethyläthanolamin
(Ic)
Das zentrale Zwischenprodukt, 7,1 g (0,01 Mol) des ß-Bromäthylesters,
wird, wie in Beispiel 1 C. beschrieben, gelöst, aber mit 60 ml Dimethylamin (33 $ige Lösung in Alkohol) versetzt.
Die Lösung wird nach 24 Std. bei 250C wie oben beschrieben
aufgearbeitet und chromatographisch gereinigt. Man erhält nach Umkriεtallisation aus Äthylmethylketon 4,6 g
(58 ^ bezogen auf Dipentadecylketon-glycerin) analysenreines
Produkt als weißes Pulver.
Analysendaten:
berechnet: C 67,52 ji H 11,68 36 N 2,07 % P 4,58 %
gefunden: C 67,41 1> H 11,59 % N 2,16 % P 4,62 %
1,2-Dipentadecylketon-glycerin-3-phosphoryl-lί-methyläthanolamin
(Ib)
Eine Lösung von 7,1 g (0,01 Mol) des Bromäthylesters nach Beispiel 1 B. in 200 ml Chloroform wird nacheinander mit
200 ml Acetonitril, 40 ml Methanol und 55 ml Methylamin (40 #ige Lösung in Alkohol) versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird gut verschlossen 24 Std. bei 250C aufbewahrt und dann
wie in Beispiel 1 C. beschrieben aufgearbeitet. Die Ausbeute an analysenreinem Produkt beträgt 4,2 g (54 % bezogen auf
Dipentadecylketon-glycerin).
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| Analysendaten: | 67, | 13 % | H | 1 | 1 | ,57 % | Έ 2, | 12 1o | P | 4 | ,68 |
| berechnet: C | 66, | 46 % | H | 1 | 1 | ,53 % | N 2, | 12 # | P | 4 | ,49 |
| gefunden: C | |||||||||||
| Beispiel 4 | |||||||||||
1 ^-Mpentadecylketon-glycerin^-phosphoryläthanolamin (Ia)
Das zentrale Zwischenprodukt, 7,1 g (0,01 Mol) des ß-Bromäthylesters
nach Beispiel 1 B. wird in einem 1 1 Rundkolben in 50 ml Chloroform gelöst und nacheinander mit 100 ml Acetonitril,
100 ml Methanol und 100 ml Ammoniak (25 %ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird gut verschlossen
auf 490C erwärmt und nach 24 Std. wie in Beispiel 1 C.
beschrieben aufgearbeitet und chromatographisch gereinigt. Die Ausbeute an analysenreinem Produkt beträgt 4»0 g (53 $>
bezogen auf Dipentadeeylketon-glycerin).
| Analysendaten: | 66, | 73 # | H | 1 | 1, | 51 i> | N | 2, | 16 | P | 4 | ,78 |
| berechnet: C | _ | H | _ | N | 2, | 15 | P | 4 | ,70 | |||
| gefunden: C | ||||||||||||
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Claims (6)
1., Verbindungen der allgemeinen Formel I
I /\
H-C-O N(CH2)m-CH3 (I)
H-C-O N(CH2)m-CH3 (I)
I? 0 X1
? 0
H9C-O-P-O-CH9-CH9-N - X9
in der η und m ganze Zahlen von 8 bis 16 und X.., X« und X^
unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Dialkylketon mit 9 bis 17 C-Atomen je Alkylgruppe mit
Glycerin zum 1,2-Dialkylketon-glycerin der allgemeinen Formel II
H-C-O x(CH2)m-CH3 (II)
H2C-OH
umgesetzt,
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b) letztere durch Phosphorylierung mit ß-Bromäthylphosphorsäuredichlorid
in eine Verbindung der allgemeinen Formel III
H9C-O (CH9) -CH,
2 ν· /v 2'.η 3
2 ν· /v 2'.η 3
H-C-O/ N(CH2)m-CH3 (III)
I o . ·
H2C-O-P-O-CH2-CH2-Br
OH
OH
überführt wird, und
c) diese mit Ir!Diethylamin, Dimethylamin, Methylamin oder
Ammoniak zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Stufe a) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart
einer Säure durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3t dadurch gekennzeichnet,
daß Stufe b) in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß Stufe c) in einem polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird, welches
Wasser enthalten kann.
6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß
ein Gemisch von Chloroform und Acetonitril oder Nitromethan
sowie gegebenenfalls einem niederen Alkanol als organische Lösungsmittelkomponente verwendet wird.
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Priority Applications (7)
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| DE2345060A DE2345060C3 (de) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | 1,2-Dialkylketonglycerin-3-phosphatide und Verfahren zu deren Herstellung |
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