DE2345060B2 - 1,2-Dialkylketonglycerin-3-phosphatide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1,2-Dialkylketonglycerin-3-phosphatide und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
amin oder Ammoniak zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt
wird.
Das zentrale Ausgangsprodukt zur Synthese der Verbindungen der Formel I ist das 1,2-DiaIkylketonglycerin der Formel II, welches aus seinen Ausgangsprodukten durch Kondensation in einem organischen
Lösungsmittel erhältlich ist Zweckmäßig erfolgt die Herstellung dieses Zwischenproduktes unter Säurekatalyse, vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung von H in Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Zwischenprodukt der Formel
III erfolgt vorzugsweise in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Zweckmäßig wird dabei das 0-Bromäthylphosphorsäuredichlorid als Salz, vorzugsweise in Form eines Salzes
mit einem Alkylamin, wie Triäthylamin, eingesetzt Die
Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Bevorzupt
wird Raumtemperatur.
Die Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ebenfalls in einem polaren organischen Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt Bevorzugt wird ein Gemisch aus Chloroform und Acetonitril oder
Nitromethan, zweckmäßig im Verhältnis 1 :3 bis 3:1. Zur Erleichterung der Löslichkeit des zugesetzten
Amins bzw. Ammoniaks kann ein niedriger Alkohol, gegebenenfalls zusammen mit Wasser, verwendet
werden. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur durchgeführt
Die durch Chromatographie an Kieselgel gereinigten Verbindungen der Formel I stellen weiße amorphe
Pulver dar mit uncharakteristischem Schmelzverhalten. Die Charakterisierung erfolgt daher durch Dünnschichtchromatographie und Elementaranalyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es
handelt sich um stark oberflächenaktive Stoffe, die wegen ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit den in den
Zellmembranen vorkommenden Glycerinphosphatiden die Grenzflächenaktivität dieser Membranen zu beeinflussen vermögen. Aufgrund dieser Eigenschaften kann
also erwartet werden, daß sie die Wirksamkeit von Pharmaka verändern, indem sie deren Resorbierbarkeit
erhöhen und ihre Verteilung im Organismus beeinflussen. Sie stellen daher wertvolle Additive für Arzneimittelzubereitungen dar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Beispiel 1
A. 1,2-Dipentadecylketon-glycerin (II)
In einem 2-1-Schliffkolben werden 60 g (0,65 Mol)
Glycerin, 180 g (0,4 Mol) Dipentadecylketon und 6 g p-Toluolsulfonsäure mit 11 Benzol versetzt und in einer
Umlaufdustillationsapparatur so erhitzt, daß laufend
Lösungsmittel abdestilliert (ca. 200 ml/Std.). Die Umlaufdestillationsapparatur enthält einen Wasserabscheider und vor dem Rücklauf eine.i Trockenmitteleinsatz.
Zur besseren Durchmischung der benzolischen Lösung mit Glycerin wird das Reaktionsgemisch mit einem
Magnetrührer intensiv gerührt. Nach den ersten vier Stunden hat sich die Hauptmenge des bei der Reaktion
freiwerdenden Wassers abgeschieden. Um eine möglichst vollständige Reaktion von Dipentadecylketon mit
dem überschüssigen Glycerin zu erreichen, wird der Trockenmitteleinsatz mit Mg(ClOO2 χ H2O gefüllt und
das in das Reaktionsgemisch zurückfließende Benzol damit weitgehend entwässert Nach weiteren 20
Stunden ist Dipentadecylketon zu mehr als 90% in Dipentadecylketon-glycerin umgewandelt
Nach 48 Stunden kühlt man das Reaktionsgemisch unter Zusatz von 15 g Aktivkohle auf 5° C und filtriert
ausgeschiedenes Dipentadecylketon ab. Zur Neutralisation des Filtrats schüttelt man mit 500 ml einer 5%igen
K2CO3-Lösung aus und engt die Benzolphase am
ίο Rotationsverdampfer ein. Der gelb gefärbte Rückstand
wird in 900 ml heißem Aceton gelöst, mit 900 ml heißem Methanol versetzt und die Lösung filtriert Das Filtrat
wird auf 0°C gekühlt Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und im Exsikkator getrocknet Man
is erhält 130g (62% bezogen auf Dipentadecylketon)
analysenreines Dipentadecylketon-glycerin als weißes Pulver vom Fp. 35 bis 40° C.
Analyse:
1,2-Dipentadecylketon-glycerin, C3
Berechnet: C 77,80, H 13,06%,
gefunden: C 77,94, H 13,05%.
B. 1 ^-Dipentadecylketon-glycerin-S-phosphorsäure-0-bromäthylester (IH)
Eine Lösung von 44 g (0,18 Mol) 0-Bromäthylphosphorsäuredichlorid in 100 ml absolutem Chloroform
wird unter Eiskühlung und Rühren mit 36 g (0,36 Mol) absolutem Triäthylamin in 50 ml absolutem Chloroform
jo versetzt Man ersetzt das Eisbad durch ein Wasserbad
von 200C und tropft unter Rühren eine Lösung von 50 g
(0,095 Mol) Dipentadecylketon-glycerin in 250 ml absolutem Chloroform ein. Nach 2stündigem Rühren
bei Raumtemperatur ist das Ausgangsprodukt vollstän-
J5 dig umgesetzt, wie ein dünnschichtchromatographischer
Test zeigt Zur Hydrolyse der Phosphorsäurechloride wird das Reaktionsprodukt 1 :1 (v/v) mit Eis versetzt
und gerührt Die sich bildende Wasserphase wird abgetrennt und die Chloroformphase am Rotationsver
dämpfer eingeengt Der ölige Rückstand wird in 300 ml
Tetrahydrofuran gelöst und mit 60 ml destilliertem Wasser versetzt, um die Hydrolyse der Phosphorsäurechloride zu vervollständigen. Nach 60 min Rühren bei
20° C wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrich
ter überführt und nacheinander mit 400 ml Diisopropyl-
äther, 400 ml 2%iger Ameisensäure und 100 ml Methanol versetzt Man schüttelt gut durch und verwirft
die Wasserphase (pH 2). Zur Neutralisation von Ameisensäure wird die Diisopropylätherphase mit
400 ml 0,1 M Natriumacetat pH 5,6 und 100 ml Methanol versetzt, gut geschüttelt und von der
wäßrigen Phase abgetrennt Die Diisopropylätherphase enthält, wie dünnschichtchromatographische Analysen
zeigten, den gebildeten 1,2-Dipentadecylketon-glycerin-
3-phosphorsäure-/3-bromäthylester, während über die
Wasserphase das überschüssige Phosphorylierungsmittel gut abgetrennt werden konnte. Nach 10 min
Trocknen der Diisopropylätherphase unter Rühren über 20 g Na2SO4 wird das Lösungsmittel am Rotationsver
dämpfer abgezogen und der Rückstand, ein gelb
gefärbtes öl, in 450 ml Methanol aufgenommen. Man kühlt die Lösung auf 0 bis 5° C und versetzt mit 15 g
Aktivkohle. Nach 15 min Rühren wird die Lösung filtriert und das Volumen auf 600 ml gebracht. Wie
dünnschichtchromatographische Tests zeigten, enthält die methanolische Lösung weitgehend reinen 1,2-Di-
pentadecylketon-glycerin-3-phosphorsäure-/?-bromäthylester (C3OH72BrO6P; 711,9), der im Eisschrank,
in Methanol gelöst, monatelang ohne Zersetzung aufbewahrt und direkt für weitere Umsetzungen
verwendet werden kann. Die Ausbeute beträgt 58 g.
C. 1 ^-Dipentadecylketon-glycerin-S phosphorylcholin(ld)
Das zentrale Zwischenprodukt, 7,1 g (0,01 Mol) des /MJromäthylesters aus Reaktion A. wird in einem
500-ml-Rundkolben in 100 ml Chloroform gelöst und mit 100 ml Acetonitril versetzt 60 ml Trimethylamin
(33°/oige Lösung in Alkohol) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Std. bei 25°C gut verschlossen
aufbewahrt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampier abgezogen. Der Rückstand wird
mit 100 ml Chloroform, 120 ml Methanol und 100 ml 2%iger Ameisensäure verseut und gut geschüttelL Die
Chloroformphase wird abgetrennt; sie enthält die lecithinanaloge Verbindung, wie ein dünnschichtchromatographischer
Test zeigte. Um Ameisensäure zu neutralisieren, wird die Chloroformphase mit 100 m!
0,1 M Natriumacetat (pH 5,6) und 120 ml Methanol versetzt, geschüttelt, nach Phasentrennung zu 10g
Natriumsulfat gegeben und 10 min gerührt Dann wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand aus
100 ml Äthylmethylketon umkristallisiert Die Ausbeute
an leicht gelb gefärbtem Rohprodukt beträgt 6 g. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel Chromatographien.
Nach Umkristallisation aus ÄthyEmethylketon
erhält man 5,1 g (62% bezogen auf Dipentadecylketon-glycerin)
weißes, analysenreines 1,2-Dipentadecylketon-glycerin-phosphorylcholin.
Analysendaten:
Berechnet: C 66,16, H 11,67, N 437%,
gefunden: C 66,12, H 11,66, N 4,34%.
gefunden: C 66,12, H 11,66, N 4,34%.
l^-Dipentadecylketon-glycerin-S-phosphoryl-N,N-dimethyläthanolamin
(Ic)
Das zentrale Zwischenprodukt, 7,1 g (0,01 Mol) des ß-Bromäthylesters, wird, wie in Beispiel 1 C. beschrieben,
gelöst, aber mit 60 ml Dimethyiamin (33%ige Lösung in Alkohol) versetzt. Die Lösung wird nach
24 Std. bei 25° C wie oben beschrieben aufgearbeitet und chromatographisch gereinigt. Man erhält nach Umkristallisation
aus Äthylmethylketon 4,6 g (58% bezogen auf Dipentadecylketon-glycerin) analysenreines Produkt
als weißes Pulver.
Analysendaten:
Berechnet: C 67,52, H 11,68, N 2,07,
P 4,58%;
gefunden: C 67,41, H 11,59, N 2,16,
P 4,62%.
P 4,62%.
l^-Dipentadecylketon-glycerin-S-phosphoryl-N-methyläthanolamin
(Ib)
Eine Lösung von 7,1 g (0,01 Mol) des Bromäthylesters nach Beispiel 1 B. in 200 ml Chloroform wird nacheinander
mit 200 ml Acetonitril, 40 ml Methanol und 55 ml Methylamin (40%ige Lösung in Alkohol) versetzt Das
Reaktionsgemisch wird gut verschlossen 24 Std. bei 25° C aufbewahrt und dann wie in Beispiel 1 C.
beschrieben aufgearbeitet. Die Ausbeute an analysenreinem Produkt beträgt 4,2 g (54% bezogen auf
Dipentadecylketon-glycerin).
Analysendaten:
Berechnet: C 67,13, H 11,57, N 2,12,
P 4,68%;
gefunden: C 66,46, H 11,53, N 2,12,
P 4,49%.
P 4,49%.
l^-Dipentadecylketon-glycerin-S-phosphoryläthanolamin
(Ia)
Das zentrale Zwischenprodukt, 7,1 g (0,01 Mol) des ß-Bromäthylesters nach Beispiel 1 B. wird in einem
1 -1-Rundkolben in 50 ml Chloroform gelöst und nacheinander mit 100 ml Acetonitril, 100 ml Methanol
und 100 ml Ammoniak (25%ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird gut verschlossen
auf 490C erwärmt und nach 24 Std. wie in Beispiel 1 C.
beschrieben aufgearbeitet und chromatographisch gereinigt. Die Ausbeute an analysenreinem Produkt
beträgt 4,0 g (53% bezogen auf Dipentadecylketon-glycerin).
Analysendaten:
Berechnet: C 66,73, H 11,51, N 2,16
4-, P 4,78%;
4-, P 4,78%;
gefunden: C- H- N 2,15,
P 4,70%.
P 4,70%.
Claims (1)
-
23 45
ι5 060 1 / \ do i
C-O (CH1In-CH3 I
4überführt und 1 Die Erfindung betrifft die neuen Glycerinphosphatide § H2C-OH I
Ic) diese 1 Patentansprüche: der allgemeinen Formel S M
umgesetzt, 1nit Trimethylamin, Dimethylamin, Methyl- I. Verbindungen der allgemeinen Formel I 10 H2C-O ICH2Jn-CH3 § b) letztere durch Phosphorylierung mit Jj-Bromäthyl- i phosphorsäuredichlorid in eine Verbindung der | H2C-O (CHz)11-CH3 allgemeinen Formel III | \ / I
c I1
H2C-O (CH2)„— CH3 §15 / \ \ / H-C-O' (CHJn-CH3 (D C
/ \\ / 1 H-C-O (C H2),,,-C H3 (I) /C\ 8 0 X, H —C —0 (CH2),- CH3 (IU) ξ 20 Il ./ H2C-O-P-O-CH2-CH2-N-X2 , I \ ! 0 - i O Xi O X3 11 ... ■ ; Il */ θ H2C-O-P-O-CH2-CH2-Br u H2C-O-P-O-CH2-CH2-N-X2 25 worin π und m ganze Zahlen zwischen 8 und 16 und Xi, ; \ X2 und X3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoff OH O X3 atom oder eine Methylgruppe bedeuten. θ Es handelt sich also um l^-Dialkylketonglycerin-3- phosphoryl- in der η und m ganze Zahlen von 8 bis 16 und Xi, X2 iO a) -äthanolamin und X3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoff· b) -N-methyläthanolamin atom oder eine Methylgruppe bedeuten sowie deren c) -Ν,Ν-dimethyläthanolamir. physiologisch verträgliche Additionssalze. d) -choiin. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung J5 Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich von den Lecithinen dadurch, daß anstelle der a) ein Dialkylketon mit 9 bis 17 C-Atomen je Esterfunktionen der Fettsäuren hier Ketalfunktionen Alkylgruppe mit Glycerin zum 1,2-Dialkylke- vorliegen. In Analogie zu den bisher bekannten ton-glycerin der allgemeinen Formel II to Glycerinphosphatiden enthalten die neuen Verbindun gen pro Glycerinmolekül zwei langkettige Alkylanteile, ein Molekül Phosphorsäure und ein Molekül Aminoba- H2C-O (CH2Jn-CH3 se.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden her45 gestellt, indem | a) ein Dialkylketon mit 9 bis 17 C-Atomen je | N /
CAlkylgruppe mit Glycerin zum 1,2-Dialkylketungly- i / \ (H) ><) cerin der allgemeinen Formel I H —C —O (CHzL — CH3 H2C-O (CHz)n-CH3 i H2C-OH H — umgesetzt, b) letztere durch Phosphorylierung mit ß-Brom- 60 äthylphosphorsäuredichlorid in eine Verbin dung der allgemeinen Formel III H2C-O (CH2)„— CH3 b5 \ /
C/ \ H — Γ — π ic »δ —γη, mn O H2C-Ο —Ρ—Ο — CH2-CH2-Br OH überführt wird, und c) diese mit Trimethylamin, Dimethylamin, Me thylamin oder Ammoniak zu der entsprechen den Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
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| DE2345060A DE2345060C3 (de) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | 1,2-Dialkylketonglycerin-3-phosphatide und Verfahren zu deren Herstellung |
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-
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