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Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol Wie bekannt, hat Chloramphenicol,
ein Antiboticum, isoliert aus Kulturen von Streptomyces Venezuelae, die folgende
Strukturformel:
Man hat verschiedentlich versucht, diese Verbindung zu synthetisieren, wobei einer
dieser Versuche sich als erfolgreich herausstellte. Das Ausgangsmaterial war in
diesem Fall Benzal.dehyd, der mit Nitromethan gekuppelt wurde. Das Kuppelungsprodukt
wurde zu Nitroacetophenon oxydiert. Nach der Reduktion der -'itroguppe und der Acylierung
der so gebildeten Aminogruppe wurde mit- Formaldehyd gekuppelt. Auf diese Weise
wurde r-Phenyl-z-oxo-2-axylamino-3-oxyp,ropan gebildet. Die Ketogruppe dieses Stoffes
wurde zu einer Hydroxylgruppe reduziert, worauf vollständig acyliert und nacheinander
die Nitrogruppe und die Dichloressigsäuregruppe eingeführt wurden (Journal of fhe
American Chemical Society, 71 [i949], 2463 bis :2469)-Die vorliegende Erfindung
bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol
über
i-Phenyl-1, 3-dioxy-2-aminopropan und bringt eine beträchtliche Vereinfachung der
Herstellung von Chloramphenicol.
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Gemäß einer Stufe der Erfindung wird i-Phenyl-i, 3-dioxy-2-aminopropan
hergestellt durch Reduzieren .der Carboxylgruppe des Phenylserins zur C Hz O H-Gruppe.
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Phenylserin kann auf einfache Weise durch Einwirkenlassen eines Überschusses
von Benzaldehvd auf Glykokoll und Spalten des erhaltenen Produktes erhalten werden
(journal of the American ChemiCal Society, 48 [i926], 1943 bis i931).
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Diese Reduktion des Phenylserins, wird Vorzugsweise nach vorheriger
Umwandlung dieses Stoffes in ein in der Carboxylgruppe substituiertes Derivat, z.
B. in einen Ester, ein Säurehalogeni.d, eine Thiocarbonsäure, einen Thiocarbonsäureester
oder in ein Derivat einer solchen Thiocarbonsäure oder eines solchen Thiocarbonsäureesters,
durchgeführt; dieses Derivat gestattet die gewünschte Reduktion. Geeignete Ester
sind die einfachsten, wie z. B. der Methylester, Äthylester oder Propylester. Es
können auch andere Ester, z. B. solche von, höheren Alkoholen als die obenerwähnten,
verwendet werden. Die Ester und die Säurehalogenide von Phenylserin sind in der
Literatur noch nicht beschrieben.
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Die Veresterung von Phenylserin kann mit Vorteil unter Verwendung
:des betreffenden Alkohols und einer geringen Menge einer konzentrierten Säure,
wie wasserfreier Salzsäure, durchgeführt werden. Die Veresterung durch azeotrope
Destillation mit einer konzentrierten Säure als Katalysator, z. B. unter Zuhilfenahme
von Toluol oder Dichloräthan, verläuft ebenfalls befriedigend.
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Gemäß der Erfindung wird als Ausgangsmaterial für die Herstellung
z. B. des Säurechlo.ri,ds eine i-0 Acy1-Verbindung von Phenylserin oder einem in
der Aminogruppe substituierten Derivat verwendet; diese Verbindungen lassen sich
leicht mit brauchbaren Ausbeuten in :das Säurechlorid mittels für die Herstellung
von Säurechloriden üblicher Methoden umwandeln. Hierfür wird vorzugsweise Phosphorpentachlorid
verwendet. Bisher war es nicht möglich, die Säurechloride von Oxy-aminosäuren mit
Hilfe von z. B. Phosphorpentachlorid zu erhalten. Daß dies tatsächlich bei i-O .,'£cyl-Verbindungen
von Phenylseri.n möglich ist, darf als eine bedeutende Entdeckung betrachtet werden.
Die Stoffe, mit denen .das Säurechlorid gebildet wird, und insbesondere Phosphorpentachlor
id, haben eine stark dehydratisierende Wirkung und ergeben eine stark saure Reaktion,
so d'aß zu befürchten war, :daß die i-0 Acyl-Gruppe abgespalten werden würde.
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Zur Herstellung :des Säurechlorids wird P.henylserin zunächst in eine
i-O-Acyl-Verbindung umgewandelt. Derartige Verbindungen waren bisher unbekannt.
Sie werden gemäß der Erfindung hergestellt durch Umsetzen von Phenyl,serin mit einem
organischen Säureanhydrid in einem essigsauren Medium in Gegenwart von Perchlorsäure.
Essigsäureanhydri.d wird hier bevorzugt.
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Bei der Herstellung des Säurechlorids, ist es natürlich möglich, von
einer auch in der N H2 Gruppe substituierten, z. B. acetyl-ierten i-0 Acy1-Verbindung
von Phenyl,serin auszugehen. Unter Substitution in der N H2 Gruppe ist auch die
Salzbildung an dieser Gruppe zu verstehen.
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Bei der Herstellung des Säurechlorids und auch bei der Acylierung
der i-OH-Gruppe sind hohe Temperaturen zu vermeiden. Für die Herstellung des Säurechlorids
soll die Temperatur nicht über 4o' steigen; sie wird vorzugsweise unter io' gehalten.
Die Acylierung kann bei einer etwas höheren Temperatur stattfinden, jedoch soll
,diese nicht 66J übersteigen und vorzugsweise unter 4o' liegen. je niedriger die.
Temperatur ist, desto langsamer ist im übrigen die Reaktionsgeschwindigkeit der
Acylierung.
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Aus den beschriebenen Säurechloriden können leicht Derivate von Phenylserin,
die Schwefel in der Carboxylgruppe enthalten, hergestellt werden; bei dieser Herstellung
werden die üblichen Methoden zur Herstellung solcher Verbindungen aus Säurechloriden
angewendet, z. B. das Reagierenlassen eines. Alkalihydrosulfids oder eines Meercaptans
mit dem Säurechlorid; die Reaktion führt zu einer Thiocarbonsäure oder einem T'hiaester
oder einem Derivat dieser Säure oder dieses Esters.
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Unter Derivaten dieser Verbindungen und, ihrer Ester werden Stoffe
verstanden, bei denen die Hydroxyrl- und/oder Aminogruppen am sekundären Kohlenstoffatom
substituiert sind. Diese Gruppen können z. B. acyliert, z. B. acetyliert sein. Unter
Substitution der A.minogruppe ist auch die Salzbildung dieser Gruppe mit zu verstehen.
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Das Säurechlorid kann auch verwendet werden für die Herstellung von
Am-iden und substituierten Amiden, z. B. Peptiden von Phenyl:serin. Zu diesem Zweck
wird es umgesetzt mit Ammoniak oder Ammoniakderivaten.
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Die Ester des P.henylserins können mit verschiedenen Reduktionsmitteln
zu i - Phenv l - i, 3 -:dioxy-2-aminopropan reduziert werden. Die Reduktion kann
z. B. katalytisch mit Wasserstoff und Kupferch.romit (Cu Cr2 04) oder Ran.ey-Nickel
als Katalysator durchgeführt werden. Andere geeignete Reduktionsmittel sind Lith.ium-Aluminium-Hydrid
(Li A1 H4) und Natriumamalgam. Insbesondere sind Lithium-Aluminium-Hydrid und Wasserstoff
in Gegenwart von Raney-Nickel bestens geeignet.
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Gemäß der Erfindung wird die Reduktion der Thiocarbons:äure und der
Thiocarbonsäureester oder von Derivaten dieser Säure oder dieser Ester- mit Wasserstoff
und Raney-Nickel als Katalysator durchgeführt.
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Als Thioester können die einfachsten verwendet werden, z. B. der Methyl-,
Äthyl-, Propyl- oder Ben.zylester. Außer .den erwähnten Estern können auch andere
Ester verwendet werden, jedoch bringt ihre Verwendung keinen Vorteil gegenüber der
dieser einfachen Ester.
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Das Säurehalogeni:d kann zu :dem entsprechenden Aldehyd mittels der
Rosenmundschen Reduktionsmethode (Wasserstoff in Gegenwart von Pallad.lium) reduziert
werden, und dieser Aldehyd kann weiter in den Alkohol umgewandelt werden.
Das
so erhaltene i-Phenyl-1,3-dioxy-2-aminopropan kann unschwer als Triessigsäurederivat
abgetrennt und identifiziert werden. Dies, bringt den zusätzlichen Vorteil, daß
dieses Triessigsäurederivat als solches in bekannter Weise verwendet werden kann,
d. h. für die Umwandlung in Chloramphenicol durch Nitrieren, Abspalten der drei
Essigsäurereste und Einführen des Dichloressigsäurerestes.
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Wie die anfangs gegebene Formel des Chloramphenicols. zeigt, enthält
dieser Stoff zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, so daß er in vier verschiedenen
Formen vorliegen kann. Von diesen Formen zeigen lediglich die zwei Threokonfigurationen
biologische Wirksamkeit. Bei den bisher bekannten Verfahren zur Synthese von Chloramphenicol
wurden sowohl die Threo- als auch die Erythrokonfigurationen in ungefähr gleichen
-Mengen erhalten, so daß die theoretische Ausbeute an dem erwünschten Produkt nicht
mehr als 25% betragen konnte.
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Die Synthese gemäß der Erfindung, ausgehend von Phenylserin, weist
den großen Vorteil auf, daß nur eine Form, nämlich die Threoleonfiguration, erhalten
wird.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Beispiel a)
Sog P'h enylserin werden mit Hilfe von Äthylalkohol, in dem einige wenige Prozent
wasserfreier Salzsäure gelöst wurden, in das Hydrochlorid des Äthylesters des Phenylserins
umgewandelt. Aus diesem Hydrochlorid wird der freie P'henylserinester mit Hilfe
von Natriumcarbonat erhalten.
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ioo g Phenylserinäthylester werden in 5oo ccm reinen, wasserfreien
Äthylalkohols gelöst. ioo bis i5o g Kupferchromit, hergestellt nach A.dkins (Journal
of the American Chemica,l Society, 53 [1931], 2012) werden zugegeben. Die Mischung
wird dann in einem Autoklav bei einer Temperatur von 8o° und einem Druck von
250 bis d.oo at mit Wasiserstoff geschüttelt, bis ungefähr die benötigte
Menge Wasserstoff verbraucht ist. Dies geht in einigen Stunden vor sich. Das Reaktionsgemisch
entliält"das gewünschte i-Phenyl-1, 3-.dioxy-2-ami-nopropan. Diese Verbindung kann
abgetrennt und identifiziert werden als i-Phenyl-1, 3-diacetoxy-2-acetam,inopropan
auf folgende Weise: Aus, dem Reaktionsgemisch wird der Katalysator abfiltriert und
der Alkohol abgedampft. Der Rückstand wird durch Kochen mit 5oo ccm Essigsäureanhydrid
acetyliert, der überschuß wird abgedampft. Der Rückstand wird mit absolutem Alkohol
extrahiert und durch Zufügen von Petroläther gefällt. Danach wird mehrfach umkristallisiert
aus. einer Mischung von Äthvlacetat und Petroläther, bis der Schmelzpunkt kornstant
bei 78'1'b1eibt.Ambeute 6,5 g.
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b) 20g des Hydrochlorids von Phenylserinäthylester, hergestellt
gemäß Beispiel i, werden in ein weites Glasgefäß eingefiillt und,in 200 ccm 500/aigem
Äthylalkohol gelöst. Das Gefäß enthält ein Thermometer und einen Rührer. Die Flüssigkeit
wird auf -1o° abgekühlt. Unter heftigem Rühren und energischem Kühlen werden log
2-bis3%igesNatriumamalgam in .die Flüssigkeit. eingeführt. Nach ungefähr io Minuten
wird eine dem Natrium äquivalente Menge von 5 n-Salzs.äure zugegeben und dann wiederum
io g Amalgam. Diese Behandlung wird alle io Minuten wiederholt.
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Nach Verbrauch einer Gesamtmenge von ungefähr 5oo g Amalgam wird die
Flüssigkeit von dem Quecksilber abgegossen, und der größte Teil des Kochsalzes wird
nach Fällen mit Äthylalkohol entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand in wasserfreiem Alkohol gelöst. Die letzten Reste von Kochsalz
werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wieder von Alkohol befreit. Der
Rückstand wird mit Essigsäureanhy drid acetyl.iert und durch Kristallisation, wie
in Beispiel i beschrieben, gereinigt. Die Ausbeute an i-Phenyl-i, 3-diacetoxy-2-acetaminopropan
beträgt i,7 g.
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c) log des Äthylesters von Phenyls.erin, hergestellt gemäß Beispiel
i, werden in ioo ccm wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die so hergestellte Lösung
wird tropfenweise im Verlauf von 1/2 Stunde zu einer Lösung von 2,4g Lifhittm-
Aluminium-Hydrid in ioo ccm wasserfreien Diäthyläthers, die sich in einem geschlossenen
Gefäß m-it einem senkrecht angebrachten Kühler und Rührer befindet, gegeben. Bei
der Reaktion wird Wärme entwickelt, so daß die Lösung leicht siedet.
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Nach i Stunde wird der -Überschuß an Lithium-Aluminium-Hydri:d durch
Zusatz von Wasser zersetzt, Äther und Wasser werden dann durch Verdampfen entfernt,
und der Rückstand wird mit warmem, absolutem Äthylalkohol extrahiert. Der alkoholische
Extrakt wird abgedampft und der Rückstand in Methylalkohol gelöst. Aus dieser Lösung
wird ,das Lithium mit Oxalsäure gefällt und als Lithiumoxalat entfernt. Danach finden
dieAcetylierung und die weitere Behandlung gemäß Beispiel i statt. Die Ausbeute
an i-P!henyl-i, 3-,diacetoxy-2-acetaminopropan beträgt 6o % der theoretischen Ausbeute.
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d) Eine Lösung von 6oo g Phenylser,inäthylester in d.o 1 wasserfreien
Diäthyläthers wird langsam zu einer Lösung von 252 g Lithium-Aluminium-Hydrid in
51 wasiserfreien Diäthyläthers gegeben. Nach Zugabe der gesamten Menge wird
das Gemisch während weiterer 2 Stunden gekocht. Danach werden vorsichtig 55o ccm
Wasser zugegeben. Die abgetrennte Mischung von Lithiumhydroxyd und Aluminiumhydroxyd
wird durch Filtrieren entfernt. Durch Abdampfen der ätherischen Lösung wird ein
Teil des: Phenylaminodiols in Form einer farblosen, kristallinen Substanz erhalten.
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Die filtrierte Fällung von Lithiumhydroxyd und Aluminiumhydroxyd wird
mit Äthylacetat extrahiert. Auf diese Weise wird der größte Teil des während der
Reduktion gebildeten Phenyiäminodiols als N-Acetyl-'#'erbindung-in Form feiner Kristalle
erhalten. Schmelzpunkt 136 bis 138°. Die Gesamtausbeute beträgt bis zu 8o% der theoretischen
Ausbeute.
e) Eine alkoholische Lösung von 25 g Phenylserinäthylester
wird zu einer Suspension von 6o g Ranev-Nickel in absolutem Äthylalkohol gegeben,
worauf das Volumen auf 300 ccm aufgefüllt wird. Dieses Reaktionsgemisch wird
mit Wasserstoff bei einer Temperatur von .jo bis 6o' und einem Druck von 7o bis
250 at geschüttelt.
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Nach .4 bis 24 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht.
Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und die alkoholische Lösung abgedampft.
Der Rückstand enthält das gewünschte i-Phenyl-i, 3-dioxy-2-aminopropan und wird
in verdünnter Alkalilauge zwecks Entfernung etwa nicht umgewandelten Phenylserins
gelöst. Nach .dem Stehenlas.sen während einiger Stunden bei Raumtemperatur wird
der Rückstand mit Äthy lacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der Äthylacetatlösung
-wird das Lösungsmittel entfernt. Der kristalline Rückstand besteht aus i-Phenyl-i,
3-dioxy-2-aminopropan mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89'. Die Ausbeute beträgt
bis zu 5o% der theoretischen Ausbeute.
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Ziiecks. weiterer Identifizierung wird das Produkt durch Kochen mit
Essigsäureanhvdrid acetyliert, der LTberschuß wird durch Verdampfen entfernt. D_
er Rückstand wird mit absolutem Äthylalkohol extrahiert und durch Zufügen von Petroläther
gefällt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther
wird die reine Triacetylverbindung erhalten. Schmelzpunkt 78 bis 79'.
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f) Zoo g Phenylserin werden in einem Gemisch von 500 ccm Eisessig
und 237 g 6oo/oiger Perchlorsäure gelöst. Unter Kühlen und Rühren werden dann 815
g Essigsäureanhydrid zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 2:4; Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen.
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Danach werden zu der hellgelben, klaren Lösung 50 ccm Wasser
gegeben; .das Gemisch -wird einige Zeit s.tehengelassen und dann unter Kühlen mit
Butylamin neutralisiert. Danach werden zu dem Gemisch 51 Äther und 31 96o/oigen
Alkohols gegeben. Beim Stellenlassen bei ungefähr o' bilden sich i8o g feiner weißer
Kristalle des i-O--Acetylphenylseri@ns, die bei 130' schmelzen. Die Ausbeute beträgt
bis zu 8o °/o der theoretischen Ausbeute.
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ioog i-O Acetvlphenylseri:nwerdenunterKühlen und kräftigem Rühren
zu 21 Acetyl:chlorid gegeben; dabei bildet sich eine dicke Suspension. Unter weiterem
Kühlen und kräftigem Rühren -werden ioo g feinpulvriges Phosphorpentachlorid in
Portionen zugegeben. Zunächst wird die Suspension noch viskoser. Nach ungefähr io
Minuten jedoch wird das Reaktionsgemisch -wieder dünnflüssig. Nach -weiterem Rühren
-während einiger Stunden bei - io' wird das Säurechlorid abfiltriert und der Rückstand
mit Petroläther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 105 g (8q.o/o der theoretischen
Ausbeute). Schmelzpunkt 138 bis 139' (unter Zersetzen).
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g) io g des Säurechlorids .des i-O-Acetylplienylseri.ns, hergestellt
gemäß Beispiel 6, werden mit 5o g Benzylmercaptan versetzt, wodurch sich
eine dicke Paste bildet. Nach Kühlen in Eis werden f4 g wasserfreien Pyridins unter
kräftigem Rühren zugegeben. Nach dem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur
während eines Tages wird es mit Wasser und einer kleinen Menge Äther geschüttelt.
Die ätherische Schicht wird getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Zu dem
Rückstand -wird niedrigsiedender Petroläther gegeben, worauf der Benzylthioester
des i-O-Acetylphenyi-serins rasch auskristallisiert. Nach mehrmaligem Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther ist der Schmelzpunkt des Thioesters
i5o'.
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h) Zog des Benzylesters von i-Phenyl-i-O-acetyl-2-aminoäthanthiocarbons.äure
(Schmelzpunkt i58') werden während 3 Stunden unter Rückfluß mit ungefähr ioog wasserstoffbeladenem
Raney-Nickel in 96o/oigem Äthylalkohol gekocht. Nach dem Filtrieren und Auswaschen
des Katalysators wird der Alkohol abgedampft.
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Der Rückstand wird während. 2 Stunden auf einem Dampfbad mit 5o ccm
5o/oiger Salzsäure erhitzt. Nach dem Abdampfen der Salzsäure im Vakuum wird der
Rückstand in einer geringen Menge Wasser gelöst und .der pH-Wert der Lösung mit
Natronlauge auf ii eingestellt. Danach wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem
Trocknen und Abdampfen des Äthylacetats ergibt der Extrakt i-Phenyl-1, 3-dioxy-ä-aminopropan,
.das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 85 bis 87' schmilzt.
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Für die Herstellung von Chloramphenicol ist es natürlich nicht notwendig,
die Acetylgruppe abzuspalten, so daß es genügt, die, alkoholische Lösung nach der
Reduktion abzudampfen und weiter zu acetylieren zur Erzeugung des Triacetats des
Aminodiols.
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i) 2 g i-Phenyl-i, 3-diacetoxy-2-acetaininopropan werden unter Kühlen
auf 30 bis 35' mit rauchender Salpetersäure nitriert. Das Reaktionsgemisch
-wird dann auf Eis gegossen und neutralisiert, wobei eine klebrige Substanz ausfällt.
Diese wird auf dem Wasserbad mit 2,j: ccm 5o/oiger Salzsäure erhitzt zur Abspaltung
der Acetylgruppen.
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Die Reaktionsmischung wird auf ein kleines Volumen eingedampft; der
pH-Wert wird mit Alkalilauge auf ii eingestellt, und es -wird dann mit Äthylacetat
extrahiert. Nach Abdampfen des Äthylacetats wird der Rückstand aus Wasser kristallisiert.
Die Ausbeute an i-(4 -Nitrophenyl)-1, 3-dioxy-2-aminopropan beträgt 0,4 g. Schmelzpunkt
iqo9.
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0,35 g dieser Verbindung werden mit 2,5 ccm des Methylesters
der Dichloressigsäure während i1/2 !Stunden auf ioö', erhitzt. Zur Entfernung des
L?berschusses an Methylester -wird das Gemisch dreimal mit Petroläther gewaschen,
das d,i-Chloramphenicol fällt dabei als harzartige Fällung an. Dieses Produkt wird
zweimal aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther und dann zweimal aus
Wasser umkristallisiert. Danach beträgt der Schmelzpunkt 148 bis 15o'.