AT200584B - Verfahren zur Herstellung von neuen Salpetersäureestern von N-heterocyclischen Carbonsäureoxyalkylamiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Salpetersäureestern von N-heterocyclischen Carbon- säureoxyalkylamiden 
Die Umsetzung von mehrwertigen Alkoholen oder Alkanolaminen mit rauchender Salpetersäure führt unter bestimmten Bedingungen zu den entsprechenden Salpetersäureestern, die sowohl sprengstofftechnisch als auch pharmakologisch interessante Verbindungen darstellen. Als solche sind das Nitroglycerin, Nitropentaerythrit   und das Trinitroäthanolamindiphosphat   seit langem bekannt. 



   Es wurde nun gefunden, dass die noch nicht bekannten Nitroxyalkylamide N-heterocyclischer Carbonsäuren ebenfalls pharmakologisch wertvolle Verbindungen darstellen. Sie haben gegen- über den anfangs erwähnten Salpetersäureestern den Vorzug, dass sie als gut kristallisierte und in wässeriger Lösung stabile Verbindungen einen kaum nennenswerten Sprengstoffcharakter besitzen und sich durch geringe Toxizität bei guter   Coronar- und   blutdrucksenkender Wirkung auszeichnen. Besonders interessante Substanzen werden erhalten, wenn der N-heterocyclische Rest ein in 1, 3- oder   1, 7-Stellung   substituiertes 
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 odergeeignet als Ausgangsstoffe sind auch Polyoxyalkylamide dieser Verbindungen, z. B.

   Theophyllin-7oder   Theobromin-l-essigsäure-trimethylolmethyl-   amid oder das entsprechende Glukamid bzw. dessen N-mono-Alkylderivat. 



   Die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren hergestellten N-heterocyclischen Nitroxyalkylcarbonsäureamide haben die allgemeine Formel 
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 in der n die Zahl 0 oder 1, A einen geradlinig oder kettenverzweigten Nitroxyalkyl-Rest, R einen gegebenenfalls substituierten N-heterocyclischen 
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 Formel 
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 substituierten Carbonsäureamid-Rest bedeuten, wobei Ri und A den obigen Angaben entsprechen.
Die Verbindungen können in an sich bekannter
Weise erhalten werden durch direkte Nitrierung der entsprechenden N-heterocyclischen Carbon-   säureoxyalkylamide,   oder durch Umsetzung eines   N-heterocyclischen Carbonsäurederivates,   wie z. B. des Säurechlorids, mit entsprechenden Nitroxy- alkylaminen. 



   Beispiel 1 : 2, 95 g Theophyllin-7-essigsäure- monoäthanolamid werden mit 5 g rauchender
Salpetersäure   bei-10  C   umgesetzt und das
Nitriergemisch 12 Stunden im Kühlschrank auf- bewahrt. Man trägt anschliessend die Salpeter- säurelösung nach und nach unter Rühren in tiefgekühlten absoluten Äther ein, wobei der Ester als weisse, zum Teil schmierige Substanz ausfällt. 



  Man dekantiert die ätherische Schicht ab und kristallisiert den Rückstand aus absolutem Alkohol um. F.   157-159  C.   



   Beispiel 2 :   5g Theophyllin-7-es igsäure-   dioxydiäthylamid werden in üblicher Weise mit
10 g rauchender Salpetersäure verestert und der gebildete Ester durch Eintragen des Reaktionsgemisches in Äther ausgefällt. Man trennt die kristalline Fällung ab, reinigt mit viel Wasser von anhaftender Salpetersäure und kristallisiert aus absolutem Alkohol um. F. 124  C. 



    Beispiel3 : 5 gTheophyllin-7-malonsäure-bis-    äthanolamid werden   bei-10   C   in   15 cm3   rauchende Salpetersäure nach und nach eingetragen und 12 Stunden in der Kälte der Esterbildung überlassen. Man fällt den entstandenen Ester durch Eingiessen des Reaktionsproduktes in einen Überschuss tiefgekühlten Äther, dekantiert anschliessend den Äther ab und wäscht den Rückstand mit Wasser salpetersäurefrei. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt das reine 

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 Theophyllinmalonsäure-bis-nitroxyäthylamid bei   166-1680   C. 



    Beispiel 4 : Theobromin-1-essigsäuredinitroxy-    diäthylamid : analog Beispiel 2 aus Theobrominessigsäuredioxydiäthylamid und rauchender Salpetersäure. Umkristallisiert aus abs. Alkohol zeigt es einen F. von 194-196  C. 



   Beispiel 5: Theobromin-1-malonsäure-bisnitroxyäthylamid, analog Beispiel 3 aus Theobrominmalonsäure-bis-monoäthanolamid und rauchender Salpetersäure. F. über 300  C, umkristallisiert aus Acetonnitril. 



    Beispie16 : 20gNicotinsäuredioxydiäthylamid    werden   bei-10   C   mit 24 g rauchender Salpetersäure verestert und das Reaktionsprodukt nach mehreren Stunden in kaltem Äther eingetragen. Man dekantiert die ätherische Schicht ab und digeriert das Nitrasalz des Nicotinsäuredinitroxydiäthylamids nochmals mit frischem Äther. Das als gelbes Öl anfallende Nitratsalz wird mit kalter, 
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 form auf, trocknet mit   NA, SO,   und schüttelt das Filtrat mit etwas Tierkohle. Die nunmehr erhaltene Chloroformlösung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der gelbe, ölige Rückstand im Hochvakuum über   POg   getrocknet. 



  Mit wenig absolutem Alkohol erhält man aus dem Öl eine voluminöse, amorphe Substanz, die in wenig Aceton gekocht, abgesaugt und getrocknet, bie145 Cschmilzt. Versetztmandiealkoholische Lösung dieser Substanz mit einer ätherischen Oxalsäurelösung, so bildet sich das gut kristalli- 
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 Reaktionsgemisch 1 Stunde der Veresterung überlassen. Zur Abscheidung des gebildeten Salpetersäureesters giesst man die rot-braune Lösung nach und nach in einen Überschuss von tiefgekühltem Äther. Der ausfallende, ölige Niederschlag kristallisiert beim Behandeln mit Wasser. 
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 rauchende Salpetersäure (D 1, 52)   bei-10 C   nach und nach so eingetragen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches   0  C   nicht übersteigt.

   Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch in einen Überschuss von Eiswasser gegossen, wobei sich der Salpetersäureester als weisses, schmieriges Produkt abscheidet, das man aus absolutem Alkohol umkristallisiert. 
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Beispiel 9 : Aus 16, 9 g   ss-Nitroxyäthylamin-   nitrat wird durch Zersetzen mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd und 30 ml Wasser bei   0  C   eine ätherische Lösung der freien Base bereitet und mit   6, 4 g Theophyllinessigsäure-   chlorid in absolutem Dioxan umgesetzt. Der ausfallende Niederschlag wird isoliert und aus wenig Alkohol umkristallisiert und nacheinander mit   1% figer   wässeriger Ammoniaklösung bzw. Wasser gewaschen. 
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   Beispiel 10 : Aus   51,   4g Piperidin-N-essigsäureäthylester, 21 g wasserfreiem Diäthanolamin und etwas Natriumalkoholat als Katalysator wird durch Erhitzen auf 160  C im Ölbad PiperidinN-essigsäure-N'-diäthanolamid hergestellt. Der bei der Reaktion freiwerdende Alkohol wird dabei aus dem Reaktionsgemisch entfernt, kondensiert und gemessen. Sobald etwa 10 ml Äthanol übergegangen sind, ist die Reaktion beendet. Der überschüssige Piperidin-N-essigsäureäthylester wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung   bei - 50 C   portionsweise in wasserfreie Salpetersäure eingetragen.

   Nach etwa einstündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in Äther eingerührt, das Äther-Salpetersäuregemisch vom Niederschlag getrennt, der Rückstand in 300 ml Eiswasser gelöst, mit eiskaltem Äther überschichtet, vorsichtig mit 2nNatronlauge alkalisiert und mit Äther ausgezogen. 



  Die Ätherlösung wird abgetrennt, über Natronsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. 



   Aus Äthanol kristallisiert das Piperidinessig-   säure-dinitroxy-diäthylamid   in farblosen Plättchen. Die Verbindung hat keinen scharfen Schmelzpunkt und zerfliesst ab   1300 C   unter Zersetzung. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : EMI2.6 EMI2.7 EMI2.8 EMI2.9 substituierten Carbonsäureamid-Rest bedeuten, bedeuten, wobei R und A den obigen Angaben entsprechen, gekennzeichnet durch Nitrierung entsprechender Carbonsäureoxyalkylamide oder <Desc/Clms Page number 3> durch Umsetzung von reaktionsfähigen N-heterocyclischen Carbonsäurederivaten, wie z. B. einem Säurechlorid mit entsprechenden Nitroxyalkylaminen.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass von N-heterocyclischen-Carbonsäurepolyoxyalkylamiden ausgegangen wird.

   3. Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern von N-heterocyclischen-Carbonsäure- . oxyalkylamiden nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Dimethylxanthin ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass bei niedriger Temperatur, insbesondere bei Temperaturen unterhalb -10 0 C verestert wird.

   5. Verfahren nach Anspruch l, 2,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Nitrierungs- mittel rauchende Salpetersäure dient.