AT256074B

AT256074B - Verfahren zur Herstellung neuer Chloramphenicolanaloga-Derivative

Info

Publication number: AT256074B
Application number: AT99865A
Authority: AT
Inventors: Fritz Dr Gapp; Hans Dr Margreiter; Ekkehard Dr Schmid
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1965-02-04
Filing date: 1965-02-04
Publication date: 1967-08-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Chloramphenicolanaloga-Derivate 
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Derivaten von Chloramphenicolanaloga, die zu stabilen wässerigen Lösungen bzw. Suspensionen verarbeitet werden können. 



   Nach einem eigenen früheren, jedoch nicht vorveröffentlichten Vorschlag werden neue Derivate des Chloramphenicols erhalten, indem man Chloroamphenicol mit Isocyanatocarbonsäureestern umsetzt, das erhaltene (Chloramphenicolcarbamido)-carbonsäureesterprodukt gegebenenfalls zur (Chloramphenicol-   carbamido)-carbonsäure   verseift und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt. Das Verfahren beruht auf dem Umsatz von Isocyanatocarbonsäureestern mit der primären Hydroxylgruppe des Chloramphenicols, wobei Chloramphenicolcarbamidocarbonsäureester entstehen, die selektiv zu den entsprechenden freien Säuren verseift werden können. 



   Es wurde nun gefunden, dass auch Chloramphenicolanaloga-Derivate der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 in denen die p-Stellung der Phenylgruppe   (R)   und bzw. oder die Aminogruppe des Propandiol (R2) bestimmte Substituenten tragen, die von jenen des Chloramphenicols verschieden sind, sowie Salze der entsprechenden Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, wie ausgezeichnete antibiotische Wirksamkeit und hohe sowie verlängerte Blutspiegelwerte des antibiotischen Wirkstoffes, haben, gut verträglich sind und ausserdem, ähnlich den nach dem früheren Vorschlag, erhältlichen Verbindungen, zu stabilen wässerigen Lösungen bzw. Suspensionen verarbeitet werden können.

   In der obigen allgemeinen Formel kann RI Wasserstoff,   eine -CN-, CH3S02-, CH3S-, NHz- oder   NHCOX-Gruppe oder ein Halogenatom, insbesondere Cl, sein, wobei X einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, insbesondere Kohlenwasserstoffrest, bedeutet,   R   symbolisiert eine XCO-Gruppe, 
 EMI1.2 
 Rest der Formel II : 
 EMI1.3 
 in welcher R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der durch ein Heteroatom, wie Schwefel, unterbrochen sein kann, einen Carbalkoxy- oder Carbalkoxyalkylrest oder einen Arylrest,   Rs   eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Wasserstoff oder den Rest einer Base, wie ein Alkalioder Erdalkaliatom, z. B. Na, K, Ca, einen, gegebenenfalls substituierten, Ammoniumrest, z.

   B.   NH+,   Dimethylammonium, Diäthylammonium, einen Oxyalkylammoniumrest u. dgl., und   X eine   direkte   C-C-Bindung   oder eine   Gruppierung - (cH2) n- bedeuten,   worin n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 symbolisiert. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III : 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 worin RI und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Isocyanatocarbonsäureestern umsetzt, das erhaltene entsprechende   D-threo-l- Phenyl-2-amino-l, 3-propandio1-carbamido-carbonsäureesterprodukt   gegebenenfalls zur entsprechenden Carbamidocarbonsäure verseift und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt. 



   Bevorzugte Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III für das Verfahren gemäss der Erfindung   sindD (-)-threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-azidoacetylamidopropan-l, 3-diol    
 EMI2.1 
 sowie ein 4'-Methylsulfonylhomologes des Chloramphenicols der Formel 
 EMI2.2 
 
Nachstehend sind beispielsweise die mit zweien der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen erzielbaren verlängerten Blutspiegelwerte veranschaulicht. 



   Die Austestung erfolgte nach der in der österr. Patentschrift Nr. 249031 angegebenen Methode. Die angegebenen Werte sind Mittelwerte aus Versuchen mit 5 Kaninchen. 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Stunden <SEP> :
<tb> Verbindung:
<tb> l <SEP> ! <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 8 <SEP> I <SEP> 24 <SEP> 
<tb> threo-l- <SEP> (p-Nitrophenyl)-2-azidoacetyl-aminopropan-l, <SEP> 3-diol-3-carba- <SEP> 
<tb> mido-essigsäure <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> threo-l- <SEP> (p-Nitrophenyl)-2-azidoacetyl-aminopropan-l, <SEP> 3-diol-3-carba- <SEP> 
<tb> midoisocapronsäure........................................... <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> (Vergleich)
<tb> threo-l- <SEP> (p-Nitropheny1) <SEP> -2-azido-acetylaminopropan-l, <SEP> 3-dio1..........

   <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Vorzugsweise wird bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Reaktionsmedium Essigester benutzt. Darüber hinaus kann die Reaktion aber auch in Essigsäurebutylester, Essigsäureisobutylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Formamid, Aceton, Methylisobutylketon u. a. organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden. 



   Reaktionsbeschleunigend wirken neben Pyridin tertiäre Basen, wie Triäthylamin und Dimethylanilin.
Die Umsetzung wird zweckmässig bei Raumtemperatur vorgenommen ; in manchen Fällen ist ein Erwärmen der Reaktionsmischung vorteilhaft. 



   Die Verseifung der gebildeten Ester zu den entsprechenden Säuren kann mit Alkalihydroxyden oder - carbonaten, bzw. Erdalkalihydroxyden oder-carbonaten, sowie mit primären, sekundären und tertiären Aminen und Oxyalkylaminen durchgeführt werden. 



   Aus den gebildeten Säuren können in an sich bekannter Weise wasserlösliche Alkali- oder Erdalkalisalze dargestellt werden, deren wässerige Lösungen stabil sind. Auch mit organischen Basen, wie Dibenzylamin oder Derivaten des Äthylendiamins, z. B. Dibenzyläthylendiamin, können kristallisierte Salze dargestellt werden, die auf Grund ihrer Schwerlöslichkeit in Wasser ebenso wie die neuen Chloramphenicolcarbamidocarbonsäureester sowie die entsprechenden freien Säuren als Produkte mit Depotwirkung verwendet werden können. 



   Eine bevorzugte Gruppe unter den erfindungsgemäss herstellbaren neuen   Chloramphenicolanaloga-   Derivaten bilden jene Verbindungen, die erhalten werden, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel mit Isocyanatocarbonsäureestern der allgemeinen Formel IV : 
 EMI2.4 
 umgesetzt werden, worin   R   und X1 die oben angegebene Bedeutung haben und R6 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 essigsäure   bzw. -essigsäureäthylester:  
Eine Suspension von 4, 04 g 1-(p-Dichloracetamido)-2-dichloracetamidopropandil-1,3 (hergestellt gemäss der USA-Patentschrift Nr.   2, 568, 571)   in 40 ml Essigester wurde mit 1, 29 g Isocyanatoessigsäure- äthylester und 2 ml trockenem Pyridin unter Rückflusskühlung erhitzt. Dabei trat langsam Auflösung ein.

   Nach 30 min wurde abgekühlt und bis zur Trübung Petroläther zugesetzt. Beim Anreiben und Kühlen kristallisierte der Ester aus. Abfiltrieren, Waschen mit Petroläther und Trocknen ergaben 4, 6 g   (86%   d. Th.) Ester. Zur Analyse wurde aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Es wurden Nadeln vom   F. 196-198  C   erhalten. 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C18H21N3O7Cl4 <SEP> Mol-Gew. <SEP> = <SEP> 533, <SEP> 22. <SEP> 
<tb> 



  Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 97% <SEP> Cl <SEP> 26, <SEP> 60% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 29% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 05% <SEP> Cl <SEP> 25, <SEP> 95% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.3 
 dunnschichtchromatographisch : 0, 79[Adsorbens : Kieselgel (GF   25J  
Laufmittel : Butanol, gesättigt mit   3%igem Ammoniak].   



   Zur Verseifung wurden 2 g des Esters in 10 ml Äthanol gelöst und 2 ml 2 n-Natronlauge zugesetzt. 



  Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde mit Wasser verdünnt und zur Entfernung von unverseiften Anteilen dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die Säure wurde nach Ansäuern der wässerigen Lösung mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der Essigesterlösung wurden 1, 2 g ölige Säure erhalten, die aus Essigester mit 1 Mol Essigester kristallisiserte. Zur Analyse wurde noch zweimal aus wenig Essigester umkristallisiert. 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C16H17N3O7Cl4.C4H8O2 <SEP> Mol-Gew.- <SEP> 593,27 <SEP> F.: <SEP> 97-99  <SEP> C.
<tb> 



  Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 49% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 25% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> 4,30%
<tb> 
 
 EMI3.5 
 dünnschichtchromatographisch : 0, 22Laufmittel : Butanol, gesättigt mit   3%igem Ammoniak]..   



   Zur Herstellung des Natriumsalzes wurde eine Lösung der Säure in Essigester mit der berechneten Menge Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach Eindampfen der wässerigen Lösung wurde das Natriumsalz als weisses, wasserlösliches Pulver erhalten. 



   Beispiel 2: threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-azidoacetyl-aminopropan-1,3-diol-3-carbamidoessigsäure bzw. 



    - essigsäureäthylester :   
Ein Gemisch aus 10 g   threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-azidoacetylaminopropan-l, 3-diol, 4, 3   g Isocyanato-   essigsäureäthylester und 6, 7 ml Pyridin wurde in 60 ml Essigester 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand mit Äther   verrieben, wobei Kristallisation eintrat. Nach Abfiltrieren, Trocknen und Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol wurden 11, 8 g   (82%   d. Th. ) Ester vom F.   111-113  C erhalten.   
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CisH <SEP> N6Og <SEP> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 424, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 28% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 75% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 70% <SEP> 
<tb> 
 
Rf-Wert dünnschichtchromatographisch : 0, 70 [Adsorbens : Kieselgel   (GF...)  
Laufmittel : Butanol, gesättigt mit   3%igem Ammoniak].   



   Zur Verseifung wurde der Ester in Äthanol gelöst, die äquivalente Menge 2 n-Natronlauge zugesetzt und 14 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gelbe Lösung wurde mit Wasser verdünnt, zum Entfernen von unverseiften Anteilen mit Essigester extrahiert und die wässerige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ölig ausfallende Säure wurde mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung getrocknet und mit Kohle entfärbt. Die Essigesterlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung in Anteilen extrahiert, bis der pH-Wert 7 betrug und die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Versetzen des Rückstandes mit Aceton, Abfiltrieren von ungelösten Anteilen sowie erneutes Eindampfen im Vakuum und Trocknen bei 100   C wurde das Natriumsalz als weisses Pulver erhalten. Es war chromatographisch einheitlich. 



   Rf-Wertdünnschichtchromatographisch :0,13 [Adsorbens : Kieselgel   (GF",)  
Laufmittel : Butanol, gesättigt mit   3%igem Ammoniak].   
 EMI3.7 
 
3 : tbzw.-isocapronsäuremethylester:   Ein Gemisch aus 5, 9 g threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-azidoacetylaminopropan-l, 3-diol, 3, 4 g L-Isocyanatoisocapronsäuremethylester und 4 ml Pyridin wurde in 40 ml Essigester 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt.   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Durch Eindampfen der Lösung im Vakuum wurde der Ester als schwer kristallisierendes Öl erhalten, das direkt der Verseifung unterworfen wurde. Dazu wurden 20 ml Äthanol und 10 ml2 n-Natronlauge gegeben und 5 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde mit Wasser verdünnt und zur Entfernung von Verunreinigungen dreimal mit Essigester extrahiert. 



   Durch Ansäuern der wässerigen Lösung mit verdünnter Salzsäure und Extraktion mit Äther wurde eine ätherische Lösung der Säure erhalten, aus der durch Zusatz von 4 ml Dibenzylamin ein kristallisiertes Salz abgeschieden wurde. Durch Absaugen, Waschen mit Äther und Trocknen wurden 7, 5 g Dibenzylamimalz erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol einen F. von 158 bis   1600 C   zeigte. 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C32H39N7O8 <SEP> Mol-Gew.: <SEP> 649,72
<tb> Berchne.: <SEP> C <SEP> 59,16% <SEP> H <SEP> 6,05%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 13% <SEP> 
<tb> 
 
R1-Wertdünnschichtchromatographisch :0,25 [Adsorbens : Kieselgel   (GFz5J  
Laufmittel : Butanol, gesättigt mit   3%igem Ammoniak].   



   Die Zerlegung des Dibenzylaminsalzes erfolgte durch Schütteln einer Suspension in salzsaurem, verdünntem Äthanol und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel. Aus der organischen Phase kann die Säure als Natriumsalz durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlösung und Eindampfen der wässerigen Lösung erhalten werden. 



   Beispiel 4: threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-phenylacetamidopropan-1,3-diol-3-carbamidcessigsäure bzw. 



    - essigsäureäthylester :    a)   Äthylester :   
 EMI4.2 
 



    6134  C.    



   Summenformel C22H25N3O8
Analyse : 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 51% <SEP> H <SEP> 5,48%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 59% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 65% <SEP> 
<tb> 
   [&alpha;]D20 = +18,7  (c = 1,   in Äthanol). b) Natriumsalz :
Die Verseifung des Esters erfolgte in wässerig-alkoholischer Lösung mit 2 n-Natronlauge. Die übliche Aufarbeitung ergab eine ölige Säure, die in bekannter Weise in das Natriumsalz übergeführt wurde. Man erhielt ein weisses, chromatographisch reines Pulver. 



   Rf-Wert (Dünnschichtchromatographie)   : 0, 20.   



   [Adsorbens:Kieselgel(GF254)
Laufmittel : Butanol, gesättigt mit   3%igem Ammoniak].   
 EMI4.4 
 
5 : thre3-l- (p-Nitrophenyl)-2-phenoxyacetamidopropan-l, 3-diol-3-carbamidoessigsäure bzw.Analyse : 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,95% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 24% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 31% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.6 
 verseift wurde. Nach   einstündigem   Stehen bei 40   C wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Essigester extrahiert und die Säure aus der wässerigen Phase mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Nach Extraktion mit Essigester, Trocknen und Eindampfen erhielt man 5, 5 g eines öligen Rückstandes, der aus Äthanol/ Wasser kristallisierte. F. = 140-142  C. 



   Summenformel C20H21N3O9
Analyse : 
 EMI4.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 69% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 73% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 52% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 91% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.8 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 a) Dimethylester:
Ein Gemisch aus 6, 3 g D-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-benzamido-propandiol-1,3[hergestellt aus D-threol- (p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-l, 3 und Benzoylchlorid in Aceton/Wasser in Gegenwart von Natrium 
 EMI5.1 
 
C, [oSummenformel C16H16N2O5 Analyse : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 10% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,47% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 18%], <SEP> 
<tb> 
 40 ml Essigester, 4 ml Pyridin und 4 g   L-Isocyanatoglutarsäuredimethylester   wurde 30 min unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.

   Dann wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol/Wasser kristallisiert. Es wurden 4, 7 g Ester vom F. 161-163 C erhalten. Zur Analyse wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert. F. = 165  C. 



   Summenformel C24H27N3O10
Analyse : 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55,70% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 26% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,02% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 37% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.4 
 b) Natriumsalz :
Das durch Verseifen des Esters mit 2 n-Natronlauge erhaltene Natriumsalz stellte ein weisses, chromatographisch reines Pulver dar. 



   Rf-Wert (Dünnschichtchromatographie)   : 0, 68.   



   [Adsorbens : Kieselgel (GF254),
Laufmittel : Eisessig : Butanol : Wasser 60 : 20 : 20]   [&alpha;]D20 = -39,9  (c = 1,   in Wasser). 



   Beispiel 7: threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-benzamidopropan-1,3-diol-3-carbamido-essigsäure bzw. 



    - essigsäureäthylester :    a) Äthylester :
Ein Gemisch aus 6, 3 g D-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-benzamidopropandiol-1,3 (siehe Beispiel 6 a), 40 ml Essigester, 4 ml Pyridin und 2, 4 ml Isocyanatoessigsäureäthylester wurde 30 min unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wurde ein Öl, das beim Verreiben mit Äther erstarrte (6, 9 g) erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser betrug der F. 161-162  C. 



   Summenformel C21H23N3O8
Analyse : 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,63% <SEP> H <SEP> 5,20%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,45% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 30% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.6 
 b) Natriumsalz : Weisses, chromatographisch reines Pulver. 



  Rf-Wert (Dünnschichtchromatographie) : 0, 70 [Adsorbens : Kieselgel   (GF)   Laufmittel : Eisessig : Butanol : Wasser 60 : 20 : 20] 
 EMI5.7 
 = +46, 5  (c = l,Beispiel 8: threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-isobutyramidopropan-1,3-diol-3-carbamidoessigsäure bzw. 



    - essigsäureäthylester :    a) Äthylester :
Ein Gemisch aus 2 g D-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-isobutyramidopropandiol-1,3 [aus D-threo-1- (p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-1,3 und Isobuttersäurechlorid in Essigester/Wasser in Gegenwart von Natriumbicarbonat. F. = 138   C
Summenformel C13H18N2O5
Analyse : 
 EMI5.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 31% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 43% <SEP> 
<tb> Gefunde <SEP> : <SEP> C <SEP> 55,17% <SEP> H <SEP> 6,54%
<tb> 
 
 EMI5.9 
 Summenformel   CHNgOg   Analyse : 
 EMI5.10 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52,55% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 12% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52,54% <SEP> H <SEP> 6,20%
<tb> 
 
 EMI5.11 
 b) Natriumsalz : Weisses, chromatographisch reines Pulver.

   Rf-Wert (Dünnschichtchromatographie)   : 0, 15.   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  [Adsorbens : Kieselgel (GF254), Laufmittel : Butanol, gesättigt mit 3%igem Ammoniak]. 
 EMI6.1 
 



   Eine Lösung von 1, 62 g 1-(p-Methylmercaptophenyl)-2-dichloracetamidopropandiol-1,3 [hergestellt nach M. Portelli und B. Soranzo, Ann. d. Chim. 53 812 (1963)], 0, 8 ml Pyridin und 0, 65 g Isocyanatoessigsäureäthylester in 10 ml Essigester wurde 45 min unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in wenig Äther aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisierte der Ester in Form von Nadeln aus. 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> 



  1, <SEP> 65Analyse <SEP> : <SEP> C17H22Cl2N2O6S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 45,04% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 89% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 45,40% <SEP> H <SEP> 5,09%
<tb> 
 
Zur Verseifung wurde eine Lösung von 0, 5 g Ester in 5 ml Äthanol mit 0, 6 ml 2 n-Natronlauge versetzt und 4 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, wobei die Säure in Form von feinen Nadeln auskristallisierte. Kühlen, Absaugen, Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen gab 0, 3 g Säure vom Fp. 170-174  C. 



   Zur Analyse wurde aus Wasser umkristallisiert und bei   100   C im   Vakuum getrocknet. 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C15H18Cl2N2O6S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 42,36% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 26% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 42,70% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 25% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.5 
   10 : threo-l- (p-MethyIsultonylphenyl)-2-dichloracetami (iopropan-l, 3-aiol-carbanudoessig-säureäthylester :   
Eine Suspension von 3, 56 g threo-1-(p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloracetamidopropandiol-1,3 
 EMI6.6 
 
 EMI6.7 
 
<tb> 
<tb> 812 <SEP> (1963)]Ausbeute <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> g.
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C17H22Cl2N2O8S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 42,07% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 57% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 41,80% <SEP> H <SEP> 4,68%
<tb> 
 
 EMI6.8 
 Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Beim Kühlen kristallisierte die Säure in Form von farblosen Prismen vom Fp. 187-188  C aus. 
 EMI6.9 
 
<tb> 
<tb> <SEP> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C15H18Cl2N2O8S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 42,37% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 27% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 42,15% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 43% <SEP> 
<tb> 
 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Chloramphenicolanaloga-Derivate der allgemeinen Formel EMI6.10 worin RI Wasserstoff, eine -CN-, CH3SO2-, CH3S-, NH2- oder XCONH-Gruppe oder ein Halogenatom, insbesondere Cl ; X einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, insbesondere Kohlenwasserstoffrest, bedeuten, R2 eine XCO-Gruppe ist, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere eine Cl2CH- oder N3CH2-Gruppe ist, und R3 einen Carbamidocarbonsäurerest oder einen Carbamidocarbonsäurereesterrest symbolisiert und worin RI auch eine NO2-Gruppe sein kann, falls R2 eine von CL, CHO verschiedene Gruppe ist, sowie von Salzen der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.11 <Desc/Clms Page number 7> worin RI und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Isocyanatocarbonsäureestern umsetzt, das erhaltene entsprechende D-threo-l-Phenyl-2-amino-l, 3-propandiolcarbamido-carbonsäureesterprodukt gegebenenfalls zur entsprechenden Carbamidocarbonsäure verseift und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III D (-)-threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-azidoacetylamidopropan-l, 3-diol verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III das 4'-Methylsulfonylanaloge des Chloramphenicols verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit den Isocyanatocarbonsäureestern in Gegenwart tertiärer Basen durchführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene D-threo-1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiol-3-carbamidocarbonsäureesterprodukt zur entsprechenden Carbamidocarbonsäure unter Verwendung von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder-carbonaten, Aminen oder Oxyalkylaminen verseift.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Säure in deren Salze mit Dibenzylamin oder Derivaten des Äthylendiamins, z. B. Dibenzyläthylendiamin, umwandelt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanato- carbonsäureester α-Isocyanatocarbonsäureester einsetzt..

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanatocarbonsäureester einen solchen der allgemeinen Formel EMI7.1 einsetzt, in welcher R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der durch ein Heteroatom, wie Schwefel, unterbrochen sein kann, einen Carbalkoxy- oder Carbalkoxyalkylrest oder einen Arylrest, R6 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und X eine direkte C-C-Verbindung oder eine Gruppierung- (CH n- bedeuten, worin n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 symbolisiert.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanatocarbonsäureester α-Isocyanatoessigsäurealkylester einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanatocarbonsäureester L-K-Isocyanatoisocapronsäurealkylester einsetzt.