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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzoesäureamiden
Es ist bekannt, dass einige Amide der 3, 4, 5- Trimethoxy-benzoesäure tranquillante Wirkung haben biochemical Pharmacology, 11,639 (1962) bzw. ungarische Patentschriften Nr. 147687 und Nr. 148503, brit. Patentschrift Nr. 837, 266], jedoch nur eine geringe hypnotische Wirkung zeigen.
Wir haben nun gefunden, dass die analogen Verbindungen, in welchen im Trimethoxybenzoyl-Teil des Moleküls an Stelle der 4-Methoxygruppe eine höhere Alkoxygruppe steht und bzw. oder eine oder beide der zwei übrigen Methoxygruppen durch Halogenatome ersetzt sind, hypnotische und anticonvulsive Wirkungen zeigen.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch wirksamen Amiden von im Ring substituierten Benzoesäuren der allgemeinen Formel
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woein RI 1 und R 2 gleiche oder verschiedene Substituienten, u. zw. Methoxygruppen, Chlor-, Brom- oder Jodatome, darstellen, RI eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, eine 2-Cyclohexenylgruppe oder eine Gruppe - (CH -rO-Alkyl bedeutet.
R* und R5 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können und für Wasserstoffatome, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzylgruppen oder Gruppen-CH-s-O-Alkyl stehen,-NR aber auch einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten, teilweise oder vollständig gesättigten, gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten und/oder weitere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen
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in obiger Bedeutung) steht, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols R30H umsetzt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel
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worin R, R und R 3 und X die obige Bedeutung besitzen, sofern X für OH oder 0-Alkyl steht,
gegebenenfalls nach Umwandlung in ein Säurehalogenid, mit einem Amin der allgemeinen Formel R4R5 (IV) worin R4 und R5 die obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Dabei kann zweckmässig derart vorgegangen werden, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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worin R 1 und R 2 die obige Bedeutung besitzen, mit einem oberhalb von 100 C siedenden Alkohol verestert, in dem erhaltenen Ester die p-Hydroxygruppe veräthert, die Estergruppe hydrolisiert und die erhaltene Säure bzw. ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, derselben mit der Verbindung der Formel IV umsetzt.
Besonders vorteilhaft kann n-Butanol oder Isobutanol zur Veresterung der Säure der Formel II a verwendet werden, da die derart entstehenden Butylester bzw. Isobutylester in sehr einfacher Weise, durch azeotropische Destillation, mit ausgezeichneter Ausbeute gewonnen werden können.
Die Umsetzung der Zwischenprodukte der Formel III mit den Aminen der Formel IV kann nach für die Herstellung von Amiden üblichen, an sich bekannten Methoden erfolgen. Man kann z. B. derart vorgehen, dass man ein reaktionsfähiges Derivat, vorteilhaft ein Halogenid, der Säure mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR4Rs, worin R4 und RS die obige Bedeutung besitzen, umsetzt. Diese Reaktion kann in Gegenwart von Lösungsmitteln oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zur Bindung der während der Reaktion gebildeten Säure kann ein Überschuss der als Reaktionskomponente angewendeten organischen Base oder irgendeine tertiäre Base, z. B. Triäthylamin, angewendet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren, in überraschender Weise hypnotive und anticonvulsive Wirkungen besitzenden Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine äusserst niedrige Toxizität. Bei oraler Verabreichung zeigen diese Verbindungen an Mäusen LDg-Werte von 500 bis 1500 mg/kg. Die narkotische Wirkung von Barbituraten wird an Ratten durch Verabreichung von dem 0, 1-0, 2fachen des LDso-Wertes entsprechenden Dosen erheblich gesteigert ; an Mäusen werden die durch Elektro-Schock und durch Pentamethylentetrazol ausgelösten Krämpfe durch niedrige Dosen wirksam gehindert. Einige Derivate der Formel I zeigen auch eine tranquillante Wirkung. Die von derjenigen der bekannten Hypnotica abweichende Wirkungsweise dieser Produkte zeigt sich auch darin, dass die Tiere ohne anfängliche Erregung eingeschläfert werden.
Die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht ; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 : N- (3, 5-Dimethoxy-4-äthoxybenzoyl) -morpholin :
Methode A : Ein Gemisch von 7 g 3, 5-Dimethoxy-4-ähtoxybenzoylchlorid und 40 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 6 ml Morpholin versetzt, dann wird das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abgenutscht, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure, dann mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Aceton und Benzin werden 5, 8 g N- (3, 5-Dimethoxy-4- äthoxybenzoyl)-morpholin erhalten. F : 88-90 C.
Methode B : Das Gemisch von 8, 55 g N-3, 5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoyl) -morpholin, 5, 6 g ausgeglühtem und gepulvertem Kaliumcarbonat und 45 ml Butanon wird zum Sieden erhitzt und unter Rühren tropfenweise mit einem Gemisch von 5, 1 ml Diäthylsulfat und 10 ml Butanon versetzt. Nach 15stündigem weiteren Kochen wird das Reaktionsgemisch abgenutscht, das Filtrat im Vakuum einigedampft, der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst und mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Benzin kristallisiert.
Es werden 5, 7 g N- (3, 5-Dimethoxy-
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wird unter Eiskühlung mit trockenem Ammoniakgas gesättigt, dann wird das Gemisch einen Tag stehen gelassen, abgenutscht und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 50%igem wässerigem Methanol umkristallisiert. Es werden 4, 7 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoesäureamid erhalten ; F : 162-164'C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoylchlorid kann folgendermassen hergestellt werden : das Gemisch von 20 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoesäure, 20 ml absolutem Benzol und 20 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 20 ml Petroläther kristallisiert. Es werden 18, 15 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoyl- chlorid erhalten ; F. 60-62 C.
Beispiel 3 : 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoesäure-methylamid :
Das Gemisch von 4, 88 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoylchlorid und 50 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren und Eiskühlung mit 25 ml 6%iger benzolischer Methylaminlösung versetzt, dann wird das Gemisch einen Tag stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und mit warmem Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure, dann mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die Benzolphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzin und Äthylacetat kristallisiert.
Es werden 3, 1 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoesäuremethylamid erhalten ; F : 122-1240 C.
Beispiel 4 : N- (3', 5'-Dimethoxy-4'-allyloxybenzoyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin :
Das Gemisch von 5, 2 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoy1chlorid, 30 ml wasserfreiem Chloroform und 6 ml 1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin wird 2 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure, dann mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die Chloroformphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzin und Äthylacetat kristallisiert.
Es werden 5, 45 g N- (3', 5'-Dimethoxy-4'-allyl-
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-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin erhalten ; F : 83-840 C.chlorid in 60ml wasserfreiem Benzol bzw. 40 ml 6%ige Natriumhydrogencarbonatlösung tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h gerührt, dann einen Tag stehen gelassen. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und dann mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzin und Äthylacetat kristallisiert.
Es werden 6, 48 g N- (3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoyl)-
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Das Gemisch von 6, 4 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoylchlorid, 20 ml absolutem Benzol, 2, 9 g nButyl-harnstoff und 2 ml absolutem Pyridin wird 3 h gekocht, nach Abkühlen abgenutscht und das Filtrat im Vakuum bei 80 C verdampft. Der Destillationsrückstand wird mit 30 ml Wasser durchgemischt, der Niederschlag wird abgenutscht, getrocknet und aus dem Gemisch von Benzin und Äthylacetat zweimal umkristallisiert. Es werden 4, 1 g N- (3, 5-dimethoxy-4-alyloxybenzoyI)-N'-n-butyl-harnstoff erhalten ; F : 83-85 C.
Beispiel 7 : 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzoesäureamid :
Das Gemisch von 10 g 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzoesäure, 10 ml absolutem Benzol und 10 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann wird der Überschuss von Benzol und Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Das zurückgebliebene rohe Säurechlorid wird in 30 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen zu 150 ml konzentrierter wässeriger Ammoniumhydroxydlösung tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird einen Tag stehengelassen, dann wird der Niederschlag abgenutscht, mit Benzol und mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden
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hergestellt werden : 6, 95 g Natrium werden in 300 ml n-Butanol gelöst, und die Lösung wird mit 53 g 3, 5-Dimethoxy-4- hydroxybenzoesäuremethylester und 34 ml n-Butylbromid versetzt, dann wird das Gemisch unter Rühren 15 h gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abgenutscht, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 250m1 Äther gelöst, mit 250m1 n-Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt und die ätherische Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der als Rückstand erhaltene rohe 3, 5-Dimethoxy- 4-n-butoxybenzoesäuremethylester wird in 460 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 29 ml 43, 8% iger Kalilauge versetzt, durch 1, 5stündiges Kochen hydrolisiert, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 250 ml Wasser gelöst und die Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert. Es werden
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Verfahren in das entsprechende Säurechlorid überführt. Das erhaltene Chlorid wird in 10 ml absolutem Dioxan gelöst, und die Lösung wird, unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser, zu 100 ml konzentrierter, wässeriger Ammoniumhydroxydlösung tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird einen Tag stehengelassen, dann wird der Niederschlag abgenutscht und getrocknet.
Es werden 3, 03 g 3, 5-Dimethoxy-4- primärisobutoxy-benzoesäureamid erhalten, welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzin und Äthylacetet bei 156-1580 C schmilzt.
Die als Ausgangsstoff verwendete 3,5-Dimethoxy-4-primärisbutyoxy-benzosäure kann in gleicher Weise hergestellt werden, wie im Beispiel 7 für 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzosäure beschrieben wurde, mit dem Unterschied, dass anstatt von n-Butylbromid 37, 5 ml primäres Isobutyljodid verwendet werden, und das Reaktionsgemisch 45 h unter Rückfluss gekocht wird. Die auf diese Weise erhaltene 3, 5-Dimeth- oxy-4-primärisobutoxy-benzoesäure (31, 38 g) schmilzt nach Umkristallisieren aus 70%igem wässerigem Methanol bei 123-125 C.
Beispiel9 :3,5-Dimethoxy-4-primärisobutoxy-benzoesäure-diäthylamid:
Aus 4 g 3, 5-Dimethoxy-4-primärisobutoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise das entsprechende Säurechlorid hergestellt ; dieses wird dann in 30 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, die Lösung wird, unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser, tropfenweise mit 4 ml wasserfreiem Diäthylamin versetzt und das Gemisch 1 h gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und nachfolgend mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum völlig abdestilliert.
Als Rückstand werden 4, 88 g 3, 5-Dimethoxy-4-primärisobutoxy-benzoesäure-diäthylamid in Form eines öligen, nicht kristallisierbaren Produkts erhalten.
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Weise das entsprechende Säurechlorid hergestellt, dieses wird dann mit 20 ml wasserfreiem Chloroform versetzt, und dem Gemisch werden unter Rühren und Eiswasserkühlung 3, 6 ml Morpholin zugetropft. Das Gemisch wird 1 h gekocht ; nach Abkühlen wird es abgenutscht, das Filtrat zuerst mit verdünnter Salzsäure, dann mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestelliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Benzin und Aceton werden 4, 8 g N- (3, 5-Dimethoxy-4-primärisobutoxy-benzoyl)-morpholin erhalten ; F : 76-78'C.
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ungesetzt.
Nach Aufarbeiten in üblicher Weise werden 5, 37 g N- (3, 5-Dimethoxy-4-primärisobutoxy- benzoyl)-2-methylmorpholin in der Form eines nicht kristallisierenden öligen Produkts erhalten.
Beispiel 12 : N- (3, 5-Dimethoxy-4-sek. butoxy-benzoyl)-morpholin :
Aus 4, 33 g 3, 5-Dimethoxy-4-sek. butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise das entsprechende Säurechlorid hergestellt ; dieses wird mit 20 ml wasserfreiem Chloroform versetzt, und dem Gemisch werden unter Rühren und Eiswasserkühlung 3, 6 ml Morpholin zugetropft. Das Gemisch wird 1 h gekocht ; nach Abkühlen wird abgenutscht, und zuerst mit verdünnter Salzsäure, dann mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand werden 5, 35 g N (- (3, 5-Dimethoxy-4-sek. butoxy-benzoyl)-mor- pholin in der Form eines öligen, nicht kristallisierbaren Produkts erhalten.
Die als ausgangsstoff verwendete 3,5-Dimethoxy-4-sek. butyoxy-benxosäure kann in der folgenden Weise
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:erhalten ; die aus einem Gemisch von 9 Vol. Benzin und 1 Vol. Aceton umkristallisierte Säure schmilzt bei 127-128 C.
Beispiel 13 : a) 3, 5-Dimethoxy-4- (cyclohex-2'-en-r-yloxy)-benzoesäure :
Das Gemisch von 5, 08 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoesäure-n-butylester, 3,52 g ausgeglühtem gepulvertem Kaliumcarbonat und 20 ml Butanon wird zum Sieden erhitzt und unter Rühren mit einem Gemisch von 4, 12 g 3-Bromcyclohexen und 5 ml Butanon tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird weitere 6 h gekocht, dann abgenutscht, das Filtrat im Vakuum verdampft, der Rückstand in 100 ml Äther gelöst und die Lösung mit 100 ml 2%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Dann wird aus der ätherischen Lösung
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das Lösungsmittel abdestilliert, der als Rückstand erhaltene rohe Ester mit 40 ml Methanol und 3 m1 40%iger Kalilauge versetzt und li h gekocht.
Dann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, und die Lösung mit 50 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässerige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert, der ausgeschiedene Niederschlag abgenutscht und getrocknet. Es werden 4, 81 g rohe 3, 5-Dimethoxy-4- (cyc1ohex-2'-en-1'-yloxy) -benzoesäure erhalten, welche nach Umkristallisieren aus 70%igem wässerigem Methanol bei 163-1650 C schmilzt. b) 3, 5-Dimethoxy-4- (cyclohex-2'-en-1'-yloxy)-benzoesäureamid :
Das Gemisch von 5, 56 g 3, 5-Dimethoxy-4- (cyclohex-2'-en-l'-yloxy)-benzoesäure, 45 ml absolutem Benzol und 1, 7 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren und Eiswasserkühlung mit einem Gemisch von 1, 5 ml Thionylchlorid und 16 ml absolutem Benzol tropfenweise versetzt, das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 h weiter gerührt, dann unter Eiswasserkühlung mit trockenem Ammoniakgas gesättigt und einen Tag stehengelassen. Dann wird das Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen, der ausgeschiedene Niederschlag abgenutscht und getrocknet. Es werden 4 g 3, 5-Dimethoxy-4- (cyclohex-2'-en- 1'yloxy) -benzoesäureamid erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 161-1630 C schmilzt.
Beispiel 14 : a) 3, 5-Dimethoxy-4- (2'-methoxy-äthoxy)-benzoesäure :
Das Gemisch von 7, 62 g 3, 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure-n-butylester, 5, 3 g 2-Methoxy-äthylbromid, 0, 4 g Natriumjodid und 30 ml Acetophenon wird bei 135-140 C 20 h gerührt. Dann wird das Gemisch abgenutscht, das Filtrat durch Wasserdampf-Destillation vom Acetophenon befreit, der Destillationsrückstand mit 200 ml Äther versetzt ; die abgetrennte ätherische Lösung wird mit 100 ml 2%iger Natronlauge ausgeschüttelt und das Lösungsmittel abdestilliert. Als Destillationsrückstand wird der rohe 3, 5-Dimethoxy-4- (2'-methoxy-äthoxy)-benzoesäure-n-butyIester erhalten.
Dieser wird in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise hydrolisiert ; es werden 6, 43 g rohe 3,5-Dimethoxy-4-(2'-methoxy-äthoxy)-benzoesäure erhalten ; das aus wässerigem Äthnaol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 109-111 C. b) 3, 5-Dimethoxy-4- (2'-methoxy-äthoxy)-benzoesäureamid :
Aus 7, 5g 3,5-Dimethoxy-4-(2'-methoxy-äthoxy)-benzoesäure wird in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt ; das Gemisch dieses Chlorids mit 80 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Eiswasserkühlung mit trockenem Ammoniakgas gesättigt ; das Gemisch wird einen Tag stehengelassen, dann abgenutscht, der Niederschlag mit Wasser mehrmals gewaschen, getrocknet und aus 25% Äthanol enthaltendem Wasser umkristallisiert.
Es werden 4, 7 g 3, 5-Dimethoxy-4- (2'-methoxy-äthoxy)- benzoesäureamid erhalten ; F : 125-1260 C.
Beispiel 15 : a) 3-Methoxy-4-allyloxy-5-chlor-benzoesäure :
Das Gemisch von 30, 4 g 5-Chlor-vanillinsäure-n-butylester, 31 g ausgeglühtem und gepulvertem Kaliumcarbonat, 20 ml Allylbromid und 90 ml Butanon wird unter Rühren 13 h gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren der erhaltenen rohen Säure aus einem Gemisch von Benzin und Äthylacetat werden 22, 6 g reine 3-Methoxy-4-
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Das Gemisch von 9, 6 g 3-Methoxy-4-allyloxy-5-chlor-benzoesäure, 45 ml wasserfreiem Chloroform, 3, 2 ml wasserfreiem Pyridin und 2, 9 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann unter Eiswasserkühlung mit trockenem Ammoniakgas gesättigt und einen Tag stehengelassen.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt, die Chloroformphase abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Benzin und Äthylacetat werden 4, 9 g 3-Methoxy-4-allyloxy-5-chlor-benzoesäureamid erhalten ; F : 130-131 C.
Beispiel 16 : a) 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-chlor-benzoesäure :
Das Gemisch von 31, 2g 5-Chlor-vanillinsäure-n-butylester, 21, 5 g ausgeglühtem, gepulvertem Kaliumcarbonat, 17 ml n-Butylbromid und 100 ml Acetophenon wird bei 140-141 C 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 14 a beschriebenen Weise aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren des rohen Produkts aus Benzol werden 26, 4g reine 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-chlor-benzoesäure erhalten.
F : 109-110 C. b) 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-chlor-benzoesäureamid :
Das aus 7, 74g 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-chlor-benzoesäure in der im Beispiel 15b beschriebenen Weise hergestellte rohe Amid wird aus einem Gemisch von Benzin und Äthylacetat kristallisiert. Es werden 3, 7 g 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-chlor-benzoesäureamid erhalten ; F : 122-124 C.
Beispiel 17 : a) 3-Methoxy-4-allyloxy-5-brom-benzoesäure :
Das Gemisch von 51 g 5-Brom-vanillinsäure-n-butylester, 37, 6 g ausgeglühtem, gepulvertem Kaliumcarbonat, 22 ml Allylbromid und 170 ml Butanol wird unter Rühren 14 h gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise aufgearbeitet, Nach Umkristallisieren des rohen Produktes
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