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Verfahren zur Herstellung von neuen basischen 3, 5-Dimethoxy-4-substituierten-benzoesäureestern mit ihren Salzen
Es ist bekannt, dass gewisse basische Ester der 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure blutdrucksenkende und sedative Wirkungen zeigen (vgl. F. M. Miller, M. S. Weinberg : Abstracts of Papers of 130th Meeting of
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Chem. Soc., Atlantic[1958], S. 1622.
Es wurde nun gefunden, dass analoge, bisher unbekannte Verbindungen, in welchen die 4-Methoxygruppe durch eine höhere Alkoxygruppe ersetzt ist, überraschenderweise eine starke spasmolytische Wirkung gegen Spasmen der glatten Muskulatur aufweisen, wobei auch lokalanästhetische und blutdrucksenkende Wirkungen vorhanden sind.
Der Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von derartigen neuen, pharmakologisch aktiven basischen 3, 5-Dimethoxy-4-subst. benzoesäureestern und ihren Salzen ; diese neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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worin R ein gerader oder verzweigter, 2-5 Kohlenstoffatome enthaltender, gesättigter oder ungesättigter, eventuell durch eine stickstoffhaltige basische (z. B. Dimethylamino- oder Diäthylamin-) Gruppe substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, R1 und le gleiche oder verschiedene, gerade oder verzweigte Alkylgruppen bedeuten, wobei aber Rl und R2 mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls unter Einschluss eines weiteren Heteroatoms auch eine cyclische Gruppe, z.
B. eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder Methylmorpholino-Gruppe bilden können, und n = 2 oder 3 ist.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden im Sinne der Erfindung derart hergestellt, dass man die 3, 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Syringasäure) oder deren Ester der allgemeinen Formel
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worin X ein Wasserstoffatom oder einen, gegebenenfalls durch eine stickstoffhaltige basische Gruppe substituierten Alkylrest bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel R-Y, (HD worin R die obige Bedeutung besitzt, während Y einen reaktionsfähigen Esterrest, z. B. einen Schwefel-
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zeitig oder stufenweise sowohl in die freie Carboxylgruppe als auch in die 4-Hydroxylgruppe eingeführt wird und der entsprechende Alkylester der 3, 5-Dimethoxy-4-alkoxy-benzoesäure entsteht.
Es ist aber im allgemeinen vorteilhafter, derart vorzugehen, dass man anstatt der freien Syringasäure einen einfachen (z. B. Methyl-, Äthyl- oder Butyl-) Ester desselben als Ausgangsstoff verwendet, diesen mit dem gewünschten Alkylierungsmittel in den entsprechenden 3, 5-Dimethoxy-4-alkoxy-benzoesäureester über- führt und dann die Estergruppe gegebenenfalls durch Hydrolyse zersetzt.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsweise des letztgenannten Verfahrens besteht darin, dass man die Syringasäure mit Butanol versetzt und den erhaltenen Butylester, ohne ihn aus dem butanolischen Reaktionsgemisch zu isolieren, mit dem gewünschten Alkylierungsmittel umsetzt. Die derartige Anwendung des Butanols bietet zwei wesentliche Vorteile : Einerseits kann das bei derEsterifizierung gebildete Wasser durch azeotrope Destillation laufend entfernt werden, anderseits ist das hochsiedende Butanol ein gut geeignetes Medium zur Durchführung der Alkylierung.
Die Überführung dieser 3,5-Dimethoxy-4-alkoxy-benzoesäuren in diebasischenEsterder allgemeinen
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Formel I kann durch an sich bekannte Methoden erfolgen. Man kann z. B. die freie Benzoesäure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, mit dem basischen Alkohol der Formel V erwärmen, wobei man gegebenenfalls das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation laufend entfernen
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dessen Säureadditionssalzen umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten basischen Ester sind ölartige Produkte, welche mit den üblichen anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, stabile, meistens kristalline, wasserlösliche Salze bilden. Diese Salze können derart hergestellt werden, dass man den basischen Ester in einem geeigneten Lösungsmittel mit der entsprechenden anorganischen bzw. organischen Säure umsetzt, wobei das gebildete Salz in fester Form gefällt wird und durch Umkristallisieren gereinigt werden kann. Die mit nicht toxischen Säuren gebildeten wasserlöslichen Salze dieser basischen Ester können in der Therapie vorteilhaft zur parenteralen Verabreichung verwendet werden.
Die spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde in vitro an Hasendarm, nach der Methode von Magnus, untersucht. Als musculotropes Stimulans wurde Bariumchlorid verwendet, und es wurde die SOige spasmolytische Wirkung (EDg.) gemessen. Die i. v. und perorale To-. xizität der Verbindungen wurde an Mäusen bestimmt ; aus dem Quotient dieser beiden Werte kann bekannterweise auf die perorale Resorbierbarkeit der Verbindungen gefolgert werden. Die Berechnung der 5 Öligen letalen Dosen(LD,-Werte) erfolgte nach der Probit-Methode von Lichtfield-Wilcoxon.
Die Toxizität, die perorale Resorbierbarkeit und die spasmolytische Wirkung einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die angeführten Werte sind auf die freien Basen berechnet.
Tabelle
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> Relative <SEP> LD50 <SEP> i.v. <SEP> LD50per <SEP> os <SEP> LD50per <SEP> os
<tb> Jlg <SEP> ! <SEP> ml <SEP> Wirksamkeit <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> LD50 <SEP> i. <SEP> v.
<tb>
(Papaverin <SEP> =1)
<tb> Papäverin <SEP> HCI <SEP> 10,0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 29,0 <SEP> 440,0 <SEP> 15,2
<tb> 3, <SEP> 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-diäthylaminoäthylester <SEP> 2,2 <SEP> 4,55 <SEP> 13,5 <SEP> 800, <SEP> 0 <SEP> 59,0
<tb> 3, <SEP> 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-pyrrolidino-
<tb> äthylester <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 21,0 <SEP> 280.
<SEP> 0 <SEP> 13, <SEP> 4
<tb> 3, <SEP> 5-Dimethoxy-4-primärisobutoxy-benzoesäure-di-
<tb> äthylaminoäthylester <SEP> 2,2 <SEP> 4,55 <SEP> 16,0 <SEP> 370, <SEP> 0 <SEP> 23, <SEP> 1
<tb> 3, <SEP> 5-Dimethoxy-4-primärisobutoxy-benzoesäure-
<tb> - <SEP> pyrrolidinoäthylester <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 3,85 <SEP> 25, <SEP> 2 <SEP> 324,0 <SEP> 12,9
<tb> 3,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure-diäthylaminoäthylester <SEP> 1,8 <SEP> 5,55 <SEP> 18, <SEP> 1 <SEP> 900, <SEP> 0 <SEP> 50,0
<tb> 3, <SEP> 5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure-pyrrolidino-
<tb> äthylester <SEP> 2,0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> 1215,0 <SEP> 61, <SEP> 2
<tb>
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Wie es aus der obigen Tabelle ersichtlich ist,
übertrifft die spasmolytische Aktivität der angeführten Verbindungen wesentlich diejenige des Papaverins (die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen liegt zwischen 3, 85 und 5, 55) ; die perorale Resorbierbarkeit ist bei einigen Verbindungen ebenfalls günstig. In dieser Hinsicht zeigen der 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-pyr- rilidinoäthylester und der 3, 5-Dimethoxy-4-primärisobutoxy-benzoesäure-pyrrolidinoäthylester die vorteilhaftesten Eigenschaften.
Die praktische Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel l : a) 3, 5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoesäure :
6, 95 g Natrium werden in 300 ml n-Butanol gelöst, und die Lösung wird mit 53 g 3, 5-Dimethoxy- - 4-hydroxy-benzoesäuremethylester und 30 ml n-Propylbromid versetzt, dann wird das Gemisch unter Rühren 15 h gekocht. NachAbkühlen wird das Reaktionsgemisch abgenutscht, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 250 ml Äther gelöst, mit 250 ml n-Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt und die ätherische Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der als Rückstand erhaltene rohe 3, 5-Dimeth- oxy-4-n-propoxy-benzoesäuremethylester wird in 460 ml Methanol gelöst, die Lösung wird mit 29 ml 43, eiger Kalilauge versetzt, durch l, 5stündiges Kochen hydrolysiert ; dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 250mlWasser gelöst und die Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert.
Es werden 43, 95 g 3, 5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoesäure erhalten ; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus dem Gemisch von Benzin und Äthylacetat bei 124-1260C. b) 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoesäure-diäthylaminoäthylester:
Das Gemisch von 12 g 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoesäure, 12 ml wasserfreiem Benzol und 12 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann wird das Lösungsmittel und der Überschuss des Thionylchlorids im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand werden 13, 1 g rohes Säurechlorid erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 32-330C schmilzt.
13 g rohes Säurechlorid werden in 60 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit dem Gemisch von 5, 85 gDiäthylaminoäthanol und 5 ml wasserfreiem Chloroform versetzt und 8h gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 48 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 14,9 g Esterbase-hydrochlorid erhalten ; F. 147-1490C.
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nach der im Beispiellb) beschriebenen Arbeitsweise erhaltene rohe Produkt wird aus Aceton zweimal umkristallisiert ; es werden 9, 45 g Esterbase-hydrochlorid erhalten ; F. 136-1380C.
Beispiel3 :3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoesäure-3'-dimethylaminopropylester:
Dasaus 7 g3, 5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoylchlorid und 2, 77 g 3-Dimethylamino-propanol nach der im Beispiel lb) beschriebenen Arbeitsweise erhaltene rohe Produkt wird aus dem Gemisch von 25 ml
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6,9 g Natrium-Metall werden in 115 ml Methanol gelöst, die Lösung wird mit einer Lösung von 53 g 3, 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure-methylester in 200 ml Methanol versetzt. Das Gemisch, in welchem sich ein Niederschlag bildet, wird unter Rückfluss gekocht und innerhalb von 2,5 h mit 28 ml Allylbromid tropfenweise versetzt. Das Kochen wird weitere 2 h fortgesetzt, dann wird das Gemisch im Vakuum verdampft und der Rückstand im Gemisch von 300 ml Chloroform und 250 ml n-Natriumhydroxydlösung gelöst.
Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Es werden 60,95 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoe- säure-methylester erhalten ; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 77-780C.
Das Gemisch von 51 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoesäure-methylester, 770 ml Methanol und 35, 7 g 47loger Kalilauge wird l, 5 h gekocht, dann im Vakuum verdampft, der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoesäure wird dadurch aus der Lösung gefällt. Ausbeute : 44,94 g ; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol bei 123-1250C.
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:Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 20 ml Petroläther kristallisiert. Es werden 18, 15 g 3, 5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoylchlorid erhalten ; F. 60-62 C.
7,55 g des obigen Säurechlorids werden in 110 ml absolutem Benzol gelöst, die Lösung wird unter
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Eiskühlung und öfteremAufschütteln mit 6 mlDimethylamino-äthanol tropfenweise versetzt, das Gemisch wird 1 h lang zumSieden erhitzt, dann wird die entstandene Esterbase zweimal mit je 50 mu 4% piger Salzsäure ausgeschüttelt, die wässerige saure Lösung mit Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und die Esterbase zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigte ätherische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und verdampft.
Die als öliger Rückstand erhaltene Esterbase wird in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung mit im Gemisch von 100 ml Äther und 4 ml Äthanol gelösten 4 g Maleinsäure versetzt. Das gefällte rohe Salz wird aus 15 ml Butanon kristallisiert. Es werden 8, 34 g Esterbase-maleat erhalten ; F. 105-107 C.
Beispiel 5 : a) 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure, Methode "A",
Es wird wie im Beispiel la) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt von n-Propylbromid 34 ml n-Butylbromid verwendet wird. Nach Hydrolyse des rohen Methylesters werden 45, 85 g 3, 5-Di- methoxy-4-n-butoxy-benzoesäure erhalten, welche aus 701gem wässerigem Methanol umkristallisiert werden kann ; F. 107-1090C.
Methode"B". Das Gemisch von 53 g 3, 5-Dimethoxy-n-hydroxy-benzoesäure-methylester, 300 ml n-Butanol, 20 g piger Natronlauge und 34 ml n-Butylbromid wird unter Rühren 16 h gekocht. Im weiteren wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel la) verarbeitet. Durch Hydrolyse des erhaltenen rohen Methylesters werden 49. 9 g 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure erhalten.
Methode"C". Das Gemisch von 53 g 3, 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure-methylester, 180 ml Acetophenon, 44 g trockenem, fein gepulvertem Kaliumkarbonat und 34 ml n-Butylbromid wird 17 h in
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löst, mit 250 ml n-Natronlauge ausgeschüttelt und die ätherische Lösung zur Trockne verdampft. Der als Rückstand erhaltene rohe Methylester der 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel la) beschriebenen Weise hydrolysiert. Es werden 58, 75 g 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure erhalten.
Methode"D". Das Gemisch von 39,6 g 3, 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure, 200 ml trockenem n-Butanol und 2 g p-Toluolsulfonsäure wird langsam 6 h lang destilliert. Das abdestillierende Butanol wird inzwischen durch frisches Butanol ersetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 17 g zeiger Natronlauge und 27, 2 ml n-Butylbromid versetzt und unter Rühren 14 h gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch abgenutscht, die Mutterlauge im Vakuum verdampft, der Rückstand im Gemisch von 300 ml Wasser und 300 ml Äther gelöst, die ätherische Phase abgetrennt, mit 200 ml Zeiger Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt und zur Trockne verdampft. Als Rückstand wird der rohe Butylester der 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure erhalten.
Dieses Produkt wird dann in der im Beispiel lb) beschriebenen Weise hydrolysiert ; es werden. 55, 53 g 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure erhalten.
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10 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann wird der Überschuss des Thionylchlorids und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene rohe Säure-
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se isoliert, in 100 ml Äther gelöst und mit der Lösung von 6 g Maleinsäure in 15 ml Aceton versetzt. Das abgeschiedene rohe Produkt wird aus 15 mi Butanon umkristallisiert.
Es werden 7, 1 g Esterbase-Maleat erhalten ; F. 87-88 C.
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6 : 3,, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäufe-diäthylaminoathylester : Methode"A".- 4-n-butoxy-benzoesäure und 4 g Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid versetzt und unter Rückfluss 12 h gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch abgenutscht und das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 28 ml Aceton und 3 ml Isopropanol umkristallisiert, Es werden 4,3 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten ; F. 137-1390C.
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aktionsgemisch wird dann in der im Beispiel 4b) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Die erhaltenen 7,3 g der rohen Esterbase werden in 100 ml trockenem Äther gelöst und mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure versetzt.
Das ausgeschiedene rohe Salz wird aus dem Gemisch von 25 ml Aceton und 3 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,95 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten ; F. 138-1400C.
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Beispiel'7 : 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-pyrrolidinoäthylester : Methode"A" :
Aus 20 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 5b) beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt. Das Chlorid wird in 140 ml absolutem Benzol gelöst, unter Eiskühlung und Rühren mit 11, 6 ml trockenem Triäthylamin und dann mit 8, 7 g N- (2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann 1 h unter Rückfluss gekocht.
Das erhaltene, einen Niederschlag enthaltende Reaktionsgemisch wird abgenutscht und die benzolische Lösung im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml absolutem Äther gelöst, filtriert und mit einer Lösung von 9, 85 g Maleinsäure in 30 ml Aceton versetzt. Das abgeschiedene rohe Salz wird aus 45 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 27, 43 g Esterbase-Maleat erhalten ; F. 106-1070C.
Wird die absolut ätherische Lösung der rohen Esterbase mit äthanolischer Salzsäure versetzt, so wird als Niederschlag das Esterbase-Hydrochlorid erhalten. Das aus Aceton umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 121-1230C.
Methode"B". Aus 9, 52 g 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel lb) beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses wird mit 4, 31 g N- (2-Hydroxyäthyl) -pyr- rolidin umgesetzt. Das als Destillationsrückstand erhaltene rohe Produkt wird zweimal aus je 30 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 7, 68 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten : F. 120-1220C.
Beispiel 8 : 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-diisopropylaminoäthylester:
Aus 10, 67 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wirdin derimBeispiel 5b) beschriebenen Weise. das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 11,6 g Diisopropylaminoäthanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4b) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 14, 52 g rohe, ölige Esterbase erhalten. Diese Esterbase wird in 100 ml trockenem Äther gelöst und mit der Lösung von 4, 4g Fumarsäure in 100 ml Äthanol versetzt. Das abgeschiedene rohe Salz wird aus 180 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 14,6 g Esterbase-Fumarat erhalten ; F. 163-1650C.
Beispiel9 :3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-piperidinoäthylester:
Aus 10, 67 g 3, 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wirdin derimBeispiel 5b) beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt und dieses mit 10,3 g N- (2-Hydroxyäthyl) -piperidin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4b) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 14,5 g rohe, ölige Esterbase erhalten. Diese Esterbase wird in 170 ml trockenem Äther gelöst und mit der Lösung von 6,9 g Maleinsäure in 20 ml Aceton versetzt. Der abgeschiedene kristalline Niederschlag wird aus 25 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 15, 78 g Esterbase-Maleat erhalten, F. 116-11SoC.
Beispiel10 :3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-3'-dimethylaminopropylester:
Aus 10 g 3, 5-Dimethoxy- -n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 5b) beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt und dieses mit 7, 7 g 3-Dimethylamino-propanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4b) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 11,18 g rohe ölige Esterbase erhalten. Diese Esterbase wird in 200 ml trockenem Äther gelöst und die Lösung mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure versetzt. Das abgeschiedene rohe Produkt wird aus 14 ml Butanon umkristallisiert. Es werden 5, 55 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 139-1410C.
Beispiel11 :3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-1'-diäthylamino-propyl-(2')-ester:
Aus 5, 32 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiellb) beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 2, 62 g l-Diäthylamino-2-propanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der oben beschriebenen Weise aufgearbeitet und der Destillationsrückstand der Chloroformlösung aus 40 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 5, 28 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 148-1500C.
Beispiel 12 : a) 3,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy-benzoesäure:
Es wird in der im Beispiel la) angegebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von n-Propylbromid 37,5 ml primär-Isobutyljodid angewendet werden, und das Reaktionsgemisch 45 h unter Rückfluss gekocht wird. Es werden 31, 38 g Säure erhalten. Das aus 70%igem wässerigem Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 123-1250C.
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stillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 31 ml Aceton umkristallisiert.
Es werden 7,37 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten,. F. 152-1540C.
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Aus 12 g 3, 5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel Ib) angegebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 5, 43 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt.
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Destillationsrückstand der ChloroformlösungEsterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 153-1540C,
Beispiel 14 : a) 3, 5-Dimethoxy-4-sek. butoxy-benzoesäure :
Es wird nach der Methode "C" vom Beispiel 5a) gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von n-Butylbromid 41 ml sek. Butylbromid verwendet werden und das Reaktionsgemisch noch mit 7, 5 g Natriumjodid versetzt wird.
Durch Hydrolyse des rohen Methylesters werden 27. 5 g rohe Säure erhalten.
Diese kann aus einem Gemisch von 9 Vol. Benzin und 1 Vol. Acetom umkristallisiert werden ; F. 127-1280C. b) 3,5-Dimethoxy-4-sek,butoxy-benzoesäure-diäthylaminoäthylester:
Aus 8, 7 g 3, 5-Dimethoxy-4-sek. butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel Ib)'angegebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 3,68 gDiäthylaminoäthanol umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 35 ml Aceton kristallisiert. Es werden 7, 45 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 152-1530C.
Beispiel15 :3,5-Dimethoxy-4-sek.butoxy-benzosäure-pyrrolidinoäthylester:
Aus 8 g 3,5-Dimethoxy-4-sek. butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiellb) beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 3, 62gN- (2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus je 30 ml Butanon zweimal umkristallisiert. Es werden 4,7 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 127-1290C.
Beispiel 16 : a) 3, 5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure :
Es wird in der im Beispiel la) angegebenen Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass anstatt von n-Propylbromid 39 ml n-Amylbromid verwendet werden. Durch Hydrolyse des rohen Methylesters werden 41. 5 g Säure erhalten, Diese kann aus einem 10 : 1-Gemisch von Benzin und Aceton umkristallisiert werden, F. 104-107 C. b) 3, 5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzosäure-diäthylaminoäthylester:
Aus 13, 4 g 3, 5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure wird in der im Beispiellb) beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 5,85 g Diäthylamino-äthanol umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 20 ml Aceton kristallisiert.
Es werden 15,4 g Esterbase erhalten, F. 126-1280C.
Beispiel17 :3,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure-pyrrolidinoäthylester:
Aus 13, 4 g 3, 5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure wird in der im Beispiellb) angegebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 5, 75 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 40 ml 1% Wasser enthaltendem Butanon kristallisiert.
Es werden 6, 36 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 121-1230C.
Beispiel 18 : a) 3, 5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-hydrochlorid:
4 g Natriummetall werden in 180 ml Methanol gelöst, die Lösung wird mit 37 g 3,5-Dimethoxy- - 4-hydroxy-benzoesäure-methylester versetzt und dem, einen Niederschlag enthaltenden Gemisch werden in 1/2 h 26. 8 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid in 260 ml absolutem Benzol gelöst tropfenweise zugesetzt ; dann wird das Gemisch 1 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 200 ml Benzol und 200 ml Wasser versetzt, die Phasen werden getrennt, die benzolische Lösung wird mit 200 ml n-Natronlauge ausgeschüttelt und über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet.
Die benzolische Lösung wird abfiltriert und mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure versetzt ; der abgeschiedene Niederschlag wird aus einem Gemisch von 40 ml Aceton in 34 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 19,05 g 3, 5-Dimethoxy-4- (2'-dimethylamino-äthoxy) - benzoesäure - methylester - hydrochlorid erhalten; F. 191-1930C.
4,9 g des obigen Methylester-hydrochlorids werden mit einem Gemisch von 15 ml konz. Salzsäure und 30 mlWasser l, 5 h gekocht. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne verdampft, der kristalline Rückstand mit Aceton umgerührt, abgenutscht und getrocknet. Es werden 4,42 g 3, 5-Dimethoxy- -4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-hydrochlorid erhalten; das Produkt sintert bei 2440C und zersetzt sich bei 249-251oC, b) 3,5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-dimethylaminoäthylester:
10,8 g 3, 5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-hydrochlorid werden mit 30 ml Thionylchlorid 1 h gekocht, dann wird der Überschuss des Thionylchlorids im Vakuum abdestilliert, der trockene Rückstand unter wasserfreiem Äther gepulvert, unter Ausschluss von Feuchtigkeit abgenutscht und getrocknet.
Es werden 16, 65 g 3, 5-Dimethoxy-4- (2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoylchlorid-hydro-
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kann : Zersetzungspunkt 200-2010C.
11,15 g des obigen rohen Säurechlorid-hydrochlorids werden in 160 ml wasserfreiem Chloroform ge-
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löst, unter Eiskühlung und Rühren mit 8, 4 ml Dimethylaminoäthanol tropfenweise versetzt und 1 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird die Esterbase auf die im Beispiel 4b) beschriebene Weise gewonnen und isoliert. Zur absolut ätherischen Lösung der rohen, öligen Esterbase wird nach Entfernen des Trockenmittels eine überschüssige Menge von äthanolischer Salzsäure zugesetzt. Der abgeschiedene Nie-
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was hygroskopische Produkt schmilzt bei 207-2090C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen 3, 5-Dimethoxy-4-substituierten-benzoesäureestem der allgemeinen Formel
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worin R ein gerader oder verzweigter, 2-5 Kohlenstoffatome enthaltender, gesättigter oder ungesättigter, eventuell durch eine stickstoffhaltige basische (z. B. Dimethylamino-oder Diäthylamino-) Gruppe substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, Rl und R2 gleiche oder verschiedene, gerade oder verzweigte Alkylgruppen bedeuten, wobei aber R1 und R2 mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls unter Einschluss eines weiteren Heteroatoms auch eine cyclische Gruppe, z.
B. eine Piperidino-, Pyrroli-
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oder Methylmorpholino-Gruppe, bilden können,säure) oder deren Ester der allgemeinen Formel
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worin X ein Wasserstoffatom oder einen, gegebenenfalls durch eine stickstoffhaltige basische Gruppe substituierten Alkylrest bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel R-Y, (III)
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