Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch aktiven, basischen
Estern von 3 ,5-Dimethoxybenzoesäuren
Es ist bekannt, dass gewisse basische Ester der 3,4, 5-Trimethoxy-benzoesäure blutdrucksenkende und sedative Wirkungen zeigen (vgl. F. M. Miller, M. S.
Weinberg: Abstracts of Papers of 130th Meeting of Amer. Chem. Soc., Atlantic City 1956, p. 11., A. Lasslo, W. D. Jordan: J. Org. Chem. 21, 805 (1956); B. V. Rama Sastry, A. Lasslo: J. Org. Chem. 23, 1577 (1958); Z. J. Vejdelek, V. Trcka: Chem. Listy, 52, 1622 (1958).
Es wurde nun gefunden, dass analoge, bisher unbekannte Verbindungen, in welchen die 4-Methoxygruppe durch eine höhere Gruppe ersetzt ist, überraschenderweise eine starke spasmolytische Wirkung gegen Spasmen der glatten Muskulatur aufweisen, wobei auch lokalanästhetische und blutdrucksenkende Wirkungen vorhanden sind.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch aktiven, basischen, in 4-Stellung substituierten 3,5-Dimethoxybenzoesäureestern der Formel I
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wobei R eine gerade oder verzweigte, 2-5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Gruppe der Formel R1R2N-(CH2),- bedeutet und R1 und R2 gleiche oder verschiedene, gerade oder verzweigte Alkylgruppen, oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls unter Einschluss eines weiteren Heteroatoms eine heterocyclische Gruppe bedeuten und m = 2 bis 5 und n = 2 oder 3 sind, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3,5-Dimethoxy-4- hydroxybenzoesäure oder deren Ester oder Halogenide der Formel II
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worin X ein Hydroxyl,
eine Alkoxygruppe oder ein Halogen bedeuten, in beliebiger Reihenfolge einerseits zwecks Verätherung in 4-Stellung mit einem reaktionsfähigen Ester der Formel R-Y, worin Y einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet und anderseits zwecks Veresterung bzw. Umesterung der Benzoesäuregruppe mit einem basischen Alkohol der Formel V
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umsetzt.
Sowohl die 4-substituierten 3,5-Dimethoxy-benzoesäuren als auch deren basische Ester sind neue, bisher unbekannte Verbindungen.
Man kann z. B. derart vorgehen, dass man die 3,5 Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Syringasäure) in alkalischem Medium mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat umsetzt, wobei die entsprechende Alkylgruppe gleichzeitig oder stufenweise sowohl in die freie Carboxylgruppe als auch in die 4-Hydroxylgruppe eingeführt wird und der entsprechende Alkylester der 3,5-Di- methoxy-4-alkoxy-benzoesäure entsteht. Es ist aber im allgemeinen vorteilhafter, derart vorzugehen, dass man anstatt der freien Syringasäure einen einfachen (z. B.
Methyl-, Athyl- oder Butyl-)Ester desselben als Ausgangsstoff verwendet, diesen mit dem gewünschten Alkylierungsmittel in das entsprechende 3,5-Dimethoxy- 4-Alkoxy-benzoesäureester überführt und dann die Estergruppe gegebenenfalls durch Hydrolyse zersetzt.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsweise des letztgenannten Verfahrens besteht darin, dass man die Syringasäure mit Butanol versetzt und den erhaltenen Butylester, ohne ihn aus dem butanolischen Reaktionsgemisch zu isolieren, mit dem gewünschten Alkylierungsmittel umsetzt. Die derartige Anwendung des Butanols bietet zwei wesentliche Vorteile: einerseits kann das bei der Esterifizierung gebildete Wasser durch azeotrope Destillation laufend entfernt werden, anderseits ist das hochsiedende Butanol ein gut geeignetes Medium zur Durchführung der Alkylierung.
Die Überführung dieser 3 ,5-Dimethoxy-4-alkoxy- benzoesäuren in die basischen Ester der allgemeinen Formel I kann durch an sich bekannte Methoden erfolgen. Man kann z. B. die freie Benzoesäure, gegebenenfalls in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, mit dem basischen Alkohol der Formel V erwärmen, wobei man gegebenenfalls das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation laufend entfernen kann.
Man kann aber auch die 3 ,5-Dimethoxy-4-alkoxy-ben- zoesäure oder deren Salze mit einem Halogenid des basischen Alkohols der Formel V oder mit einem Säureadditionssalz desselben umsetzen. Vorteilhaft kann man auch derart vorgehen, dass man die reaktionsfähigen Derivate der 3,5-Dimethoxy-4-alkoxy-benzoesäu- rcn, z. B. deren Halogenide mit dem basischen Alkohol der Formel V oder mit dessen Säureadditionssalzen umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten basischen Ester können in der Therapie vorteilhaft in der Form von mit nichttoxischen Säuren gebildeten wasserlöslichen Säureadditionssalzen angewendet werden. Die diese Ester als Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittelpräparate werden besonders in zur parenteralem Verabreichung geeigneten Formen hergestellt.
Die spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde in vitro an Hasendarm, nach der Methode von Magnus untersucht. Als musculotroper Stimulant wurde Bariumchlorid verwendet und die 50 so ige spasmolytische Wirkung (EDjo) wurde gemessen. Die i. v. und perorale Toxizität der Verbindungen wurde an Mäusen bestimmt; aus dem Quotient dieser beiden Werte kann bekannterweise auf die perorale Resorbierbarkeit der Verbindungen gefol geri werden. Die Berechnung der 50 ; igen letalen Dosen (LD, 0-Werte) erfolgte nach der Probit-Methode von Lichtfield-Wilcoxon.
Die Toxizität, die perorale Resorbierbarkeit und die spasmolytische Wirkung einiger erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die angeführten Werte sind auf die freien Basen berechnet.
Tabelle EDÏO Es Relative Wirksamkeit LD50 i. v. LDÏo per os LD5o per os Verbindung mcg/ml Papaverin = 1 mglkg mg/kg LDÏO i. v.
Papaverin HCI 10,0 1,0 29,0 440,0 15,2 3 ,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoe- säure-diäthylamino-äthylester 2,2 4,55 13,5 800,0 59,0 3,5-Dimethoxy-Q-n-butoxy-benzoe- säure-(N-Pyrrolidino)-äthylester 2,5 4,0 21,0 280,0 13,4 3 ,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy- benzoesäurediäthylamino-äthylester 2,2 4,55 16,0 370,0 23,1 3,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy benzoesäure-(N-pyrrolidino) äthylester 2,6 3,85 25,2 324,0 12,9 3,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoe- säure-diäthylamino-äthylester 1,8 5,55 18,1 900,0 50,0 3 ,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoe- säure-(N)-pyrrolidino)-äthylester 2,0 5,0 19,8 1215,0 61,
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Wie es aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, übertrifft die spasmolytische Aktivität der angeführten Verbindungen wesentlich diejenige des Papaverins (die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen liegt zwischen 3,85 und 5,55); die perorale Resorbierbarkeit ist bei einigen Verbindungen ebenfalls günstig. In dieser Hinsicht zeigen der 3 5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-(N-pyrrolidino) äthylester und der 3 ,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy- benzoesäure-(N-pyrrolidino)-äthylester die vorteilhaftesten Eigenschaften.
Die praktische Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel I
3 ,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoesäure
6,95 g Natrium werden in 300 ml n-Butanol gelöst und die Lösung wird mit 53 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure-methylester und 30 ml n-Propylbromid versetzt, dann wird das Gemisch unter Rühren 15 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abgenutscht, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 250 ml Äther gelöst, mit 250 ml N-Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt und die ätherische Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der als Rückstand erhaltene rohe 3,5-Dimeth- oxy - 4 - n - propoxy - benzoesäure - methylester wird in 460 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 29 ml 43,8 % iger Kalilauge versetzt, durch 1,5stündiges Kochen hydrolysiert, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 250 ml Wasser gelöst und die Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert.
Es werden 43,95 g 3,5 -Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoe- säure erhalten; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus dem Gemisch von Benzin und Äthylazetat bei 124-126 C.
Beispiel 2
3,5 -Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoes äure- diäthylamino-äthylester
Das Gemisch von 12 g 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy- benzoesäure, 12 ml wasserfreiem Benzol und 12 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann wird das Lösungsmittel und der Überschuss des Thionylchlorids im Vakuum ab destilliert.
Als Rückstand werden 13,1 g rohes Säurechlorid erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 32-33 C schmilzt.
13 g rohes Säurechlorid werden in 60 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, die Lösung unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit dem Gemisch von 5,85 g Diäthylaminoäthanol und 5 ml wasserfreiem Chloroform versetzt, und 8 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 48 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 14,9 g Esterbase-hydrochlorid erhalten; F. 147-149 C.
Beispiel 3
3,5 -Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoes äure (N-pyrrolidino) -äthylester
Das aus 13 g 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoylchlorid und 5,75 g N-(2-hydroxyäthyl)-pyrrolidin nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhaltene rohe Produkt wird aus Aceton zweimal umkristallisiert; es werden 9,45 g Esterbase-hydrochlorid erhalten, F. 136-1380 C.
Beispiel 4
3, 5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoes äure- 3 '-dimethylamino-propylester
Das aus 7 g 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoylchlorid und 2,77 g 3-Dimethylamino-propanol nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhaltene rohe Produkt wird aus dem Gemisch von 25 ml Aceton und 2 ml Isopropanol kristallisiert; es werden 7,12 g Esterbase-hydrochlorid erhalten, F. 140-141 C.
Beispiel 5 3, 5-Dimethoxy-4-n-allyloxy-benzoesäure
6,9 g Natrium-Metall werden in 115 ml Methanol gelöst, die Lösung mit einer Lösung von 53 g 3,5-Di- methoxy-4-hydroxy-benzoesäure-methylester in 200 ml Methanol versetzt. Das Gemisch, in welchem sich ein Niederschlag bildet, wird unter Rückfluss gekocht und innerhalb von 2,5 Stunden mit 28 ml Allylbromid tropfenweise versetzt. Das Kochen wird weitere 2 Stunden fortgesetzt, dann wird das Gemisch im Vakuum verdampft und der Rückstand im Gemisch von 300 ml Chloroform und 250 ml N-Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft.
Es werden 60,95 g 3 ,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoesäure-methylester erhalten; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 77-78 C.
Das Gemisch von 51 g 3 ,5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoesäure-methylester, 770 ml Methanol und 35,7 g 47 % iger Kalilauge wird 1,5 Stunden gekocht, dann im Vakuum verdampft, der Rückstand in 250 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Die 3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoesäure wird dadurch aus der Lösung gefällt. Ausbeute: 44,94 g; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanot bei 123-1250 C.
Beispiel 6 3 ,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoesäure- dimethylaminoäthylester
Das Gemisch von 20 g 3,5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoesäure, 20 ml abs. Benzol und 20 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 20 ml Petroläther kristallisiert. Es werden 18,15 g 3,5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoylchlorid erhalten; F. 60 bis620C.
7,55 g des obigen Säurechlorids werden in 110 ml abs. Benzol gelöst, die Lösung unter Eiskühlung und öfterem Aufschütteln mit 6 ml Dimethylamino-äthanol tropfenweise versetzt, das Gemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, dann wird die entstandene Esterbase zweimal mit je 50 ml 4 % iger Salzsäure ausgeschüttelt, die wässrige sauere Lösung mit Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und die Esterbase zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigte ätherische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und verdampft. Die als öliger Rückstand erhaltene Esterbase wird in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung mit im Gemisch von 100 ml Äther und 4 ml Äthanol gelöster 4 g Maleinsäure versetzt. Das gefällte rohe Salz wird aus 15 ml Butanon kristallisiert. Es werden 8,34 g Esterbase-maleat erhalten; F. 105-1070 C.
Beispiel 7 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure
Methode A
Es wird wie im Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt von n-Propylbromid 34 ml n-Butylbromid verwendet wird. Nach Hydrolyse des rohen Methylesters werden 45,85 g 3,5-Dimethoxy-4-nbutoxybenzoesäure erhalten, welche aus 70 % igem wässrigem Methanol umkristallisiert werden kann; F. 107 bis 1090 C.
Methode B
Das Gemisch von 53 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy- benzoesäure-methylester, 300 ml n-Butanol, 20 g 50 % iger Natronlauge und 34 ml n-Butylbromid wird unter Rühren 16 Stunden gekocht. Im weiteren wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 verarbeitet.
Durch Hydrolyse des erhaltenen rohen Methylesters werden 49,9 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure erhalten.
Methode C
Das Gemisch von 53 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy- benzoesäure-methylester, 180 ml Acetophenon, 44 g trockenem, fein gepulvertem Kaliumkarbonat und 34 ml n-Butylbromid wird 17 Stunden in einem Bad von 140-1450 C gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch abgenutscht und die Lösung in Vakuum von 4-5 mm Hg auf siedendem Wasserbad verdampft. Der Rückstand wird in 250 ml Äther gelöst, mit 250 ml N Natronlauge ausgeschüttelt und die ätherische Lösung zur Trockne verdampft. Der als Rückstand erhaltene rohe Methylester der 3 ,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoe- säure wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert. Es werden 58,75 g 3,5-Dimethoxy-4-nbutoxy-benzoesäure erhalten.
Methode D
Das Gemisch von 39,6 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoesäure, 200 ml trockenem n-Butanol und 2 g p Toluolsulfonsäure wird langsam, 6 Stunden lang destilliert. Das abdestillierende Butanol wird inzwischen durch frisches Butanol ersetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 17 g 50 sO iger Natronlauge und 27,2 ml n Butylbromid versetzt und unter Rühren 14 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch abgenutscht, die Mutterlauge im Vakuum verdampft, der Rückstand im Gemisch von 300 ml Wasser und 300 ml Äther gelöst, die ätherische Phase abgetrennt, mit 200 ml 2 Siger Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt und zur Trockne verdampft. Als Rückstand wird der rohe Butylester der 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure erhalten.
Dieses Produkt wird dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert; es werden 55,53 g 3 ,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure erhalten.
Beispiel 8
3 ,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-dimethyl- amino-äthylester
Das Gemisch von 10,64 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzoesäure, 10 ml abs. Benzol und 10 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann wird der Überschuss des Thionylchlorids und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene rohe Säurechlorid wird in 90 ml abs.
Benzol gelöst und die Lösung unter wiederholtem Aufschütteln mit dem Gemisch von 7,1 g Dimethylamino äthanol und 10 ml Benzol tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, dann wird die gebildete rohe Esterbase in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise isoliert, in 100 ml Ather gelöst und mit der Lösung von 6 g Maleinsäure in 15 ml Aceton versetzt. Das abgeschiedene rohe Produkt wird aus 15 ml Butanon umkristallisiert. Es werden 7,1 g Esterbase-Maleat erhalten, F. 87-88 C.
Beispiel 9 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure- diäthylamino-äthylester
Methode A
0,53 g Natrium werden in 50 ml Isopropanol gelöst, die Lösung mit 5,95 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzoesäure und 4 g Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid versetzt und unter Rückfluss 12 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch abgenutscht und das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 28 ml Aceton und 3 ml Isopropanol umkristallisiert. Es werden 4,3 g Esterbase Hydrochlorid erhalten; F. 137-139 C.
Methode B
Das Gemisch von 13,97 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzoesäure, 5,8 g Diäthylamino-äthanol und 80 ml Xylol wird 7 Stunden gekocht, wobei das während der Esterifizierung gebildete Wasser (z. B. mit Hilfe eines Esterifizierungsaufsatzes) mit den Xyloldämpfen laufend entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
Die erhaltenen 7,3 g der rohen Esterbase werden in 100 ml trockenem Äther gelöst und mit einem Über- schuss von äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgeschiedene rohe Salz wird aus dem Gemisch von 25 ml Aceton und 3 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,95 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten; F. 138-1400 C.
Beispiel 10
3 ,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure (N-pyrrolidino)-äthylester
Methode A
Aus 20 g 3 ,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt. Das Chlorid wird in 140 ml abs.
Benzol gelöst, unter Eiskühlung und Rühren mit 11,6 ml trockenem Triäthylamin und dann mit 8,7 g N-(2 Hydroxyäthyl)-pyrrolidin tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene, einen Niederschlag enthaltende Reaktionsgemisch wird abgenutscht und die benzolische Lösung im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 20 ml abs. Äther gelöst, filtriert und mit einer Lösung von 9,85 g Maleinsäure in 30 ml Aceton versetzt. Das abgeschiedene rohe Salz wird aus 45 ml Äthylacetat umkristallisiert.
Es werden 27,43 g Esterbase-Maleat erhalten; F. 106 bis 1070 C.
Wird die abs. ätherische Lösung der rohen Esterbase mit äthanolischer Salzsäure versetzt, so wird als Niederschlag das Esterbase-Hydrochlorid erhalten. Das aus Aceton umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 121-123 C.
Methode B
Aus 9,52 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses wird mit 4,31 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Das als Destillationsrückstand erhaltene rohe Produkt wird zweimal aus je 30 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 7,68 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten; F. 120-1220 C.
Beispiel 11 3 ,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-diisopropyl- amino-äthylester
Aus 10,67 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 11,6 g Diisopropylaminoäthanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 14,52 g rohe, ölige Esterbase erhalten. Diese Esterbase wird in 100 ml trockenem Äther gelöst und mit der Lösung von 4,4 g Fumarsäure in 100 ml Äthanol versetzt. Das abgeschiedene rohe Salz wird aus 180 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 14,6 g Esterbase-Fumarat erhalten; F. 163 bis 1650 C.
Beispiel 12 3 ,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure- (N-piperidino)-äthylester
Aus 10,67 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt und dieses mit 10,3 g N-(2 Hydroxyäthyl)piperidin umgesetzt. Das Reaktions gemisch wird in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 14,5 g rohe, ölige Esterbase erhalten. Diese Esterbase wird in 170 ml trockenem Äther gelöst und mit der Lösung von 6,9 g Maleinsäure in 20 ml Aceton versetzt. Der abgeschiedene kristalline Niederschlag wird aus 25 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 15,78 g Esterbase-Maleat erhalten, F. 116 bis 1180 C.
Beispiel 13
3 ,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure- 3 '-dimethylamino-propylester
Aus 10 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt und dieses mit 7,7 g 3-Dimethylamino-propanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
Es werden 11,18 g rohe ölige Esterbase erhalten. Diese Esterbase wird in 200 ml trockenem Ather gelöst und die Lösung mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure versetzt. Das abgeschiedene rohe Produkt wird aus 14 ml Butanon umkristallisiert. Es werden 5,55 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 139-1410 C.
Beispiel 14
3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-
1'-diäthylamino-propyl-(2')-ester
Aus 5,32 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 2,62 g l-Diäthylamino-2-propanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der oben beschriebenen Weise aufgearbeitet und der Destillationsrückstand der Chloroformlösung aus 40 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 5,28 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 148-150 C.
Beispiel 15 3 5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxybenzoesäure
Es wird in der im Beispiel 1 angegebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von n Propyl-bromid 37,5 ml primär-Isobutyljodid angewendet werden, und das Reaktionsgemisch 45 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Es werden 31,38 g Säure erhalten. Das aus 70 % igem wässrigem Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 123-125 C.
Beispiel 16
3 ,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy-benzoesäure- diäthylamino-äthylester
Aus 8 g 3,5 5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy-benzoe- säure wird in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 3,99 g Diäthylamino-äthanol umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 31 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 7,37 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 152-154 C.
Beispiel 17
3, 5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy-benzoes äure- (N-pyrrolidino)-äthylester
Aus 12 g 3,5 -Dimethoxy-4-primär-isobutoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 2 angegebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 5,43 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Der Destil lationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 40 ml Butanon umkristallisiert. Es werden 8,65 g Esterbase Hydrochlorid erhalten, F. 153-154 C.
Beispiel 18 3 5-Dimethoxy-4-sekundär-butoxy-benzoesäure
Es wird nach der Methode C vom Beispiel 7 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von n Butylbromid 41 ml sek. Butylbromid verwendet werden und das Reaktionsgemisch noch mit 7,5 g Natriumjodid versetzt wird. Durch Hydrolyse des rohen Methylesters werden 27,5 g rohe Säure erhalten. Diese kann aus einem Gemisch von 9 Vol. Benzin und 1 Vol. Aceton umkristallisiert werden; F. 127-128 C.
Beispiel 19 3, 5-Dimethoxy-4-sek.-butoxy-benzoes äure- diäthylamino-äthylester
Aus 8,7 g 3 5-Dimethoxy-4-sek.-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 2 angegebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 3,68 g Diäthylamino-äthanol umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 35 ml Aceton kristallisiert. Es werden 7,45 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 152-1530 C.
Beispiel 20 3,5-Dimethoxy-4-sek.-butoxy-benzoesäure- (N-pyrrolidino)-äthylester
Aus 8 g 3,5-Dimethoxy-4-sek.-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 3,62 g N-(2-hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus je 30 ml Butanon zweimal umkristallisiert. Es werden 4,7 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 127-129 C.
Beispiel 21
3 ,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure
Es wird in der im Beispiel 1 angegebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von n Propylbromid 39 ml n-Amylbromid verwendet werden.
Durch Hydrolyse des rohen Methylesters werden 41,5 g Säure erhalten. Diese kann aus einem 10 : l-Gemisch von Benzin und Aceton umkristallisiert werden, F. 104 bis 1070 C.
Beispiel 22
3 ,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure- diäthylamino-äthylester
Aus 13,4 g 3 5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 5,85 g Diäthylamino-äthanol umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 20 ml Aceton kristallisiert. Es werden 15,4 g Esterbase erhalten.
F. 126-128 C.
Beispiel 23 3 ,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure- (N-pyrrolidino)-äthylester
Aus 13,4 g 3 5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 2 angegebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 5,75 g N-(2 Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 40 ml 1 S Wasser enthaltendem Butanon kristallisiert. Es werden 6,36 g Esterbase-Hydrochlorid erhalten, F. 121-123 C.
Beispiel 24 3 ,5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)- benzoesäurc-hydrochlorid
4 g Natriummetall werden in 180 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 37 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoesäure-methylester versetzt und dem, einen Niederschlag enthaltenden Gemisch werden in einer halben Stunde 26,8 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid in 260 ml abs. Benzol gelöst tropfenweise zugesetzt, dann wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 200 ml Benzol und 200 ml Wasser versetzt, die Phasen werden getrennt, die benzolische Lösung mit 200 ml N-Natronlauge ausgeschüttelt und über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Die benzolische Lösung wird abfiltriert und mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure versetzt; der abgeschiedene Niederschlag wird aus einem Gemisch von 40 ml Aceton in 34 ml Äthanol umkristallisiert.
Es werden 19,05 g 3, ,5-Dimethoxy-4(2'-dimethylamino- äthoxy)-benzoesäure-methylester-hydrochlorid erhalten, F. 191-1930 C.
4,9 g des obigen Methylester-hydrochlorids werden mit einem Gemisch von 15 ml konz. Salzsäure und 30 ml Wasser 1,5 Stunden gekocht. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne verdampft, der kristalline Rückstand mit Aceton umgerührt, abgenutscht und getrocknet. Es werden 4,42 g 3,5-Dimethoxy-4-(2'- dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-hydrochlorid erhalten; das Produkt sintert bei 2440 C und zersetzt sich bei 249-2510 C.
Beispiel 25 3 ,5-Dimethoxy-4-(2'-dimetliylamino-äthoxy)- benzoesäure-dimethylamino-äthylester
10,8 g 3,5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)- benzoesäure-hydrochlorid werden mit 30 ml Thionylchlorid eine Stunde gekocht, dann wird der Überschuss des Thionylchlorids im Vakuum abdestilliert, der trokkene Rückstand unter wasserfreiem Äther gepulvert, unter Ausschluss von Feuchtigkeit abgenutscht und getrocknet. Es werden 16,65 g 3,5-Dimethoxy-4-(2'-di- methylamino-äthoxy)-benzoylchlorid-hydrochlorid erhalten, welches aus einem 2: 1-Gemisch von Chloroform und Aceton umkristallisiert werden kann; Zersetzungspunkt 200-201 C.
11,15 g des obigen rohen Säurechlorid-hydrochlorids wer