DE2335943C3 - Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen - Google Patents

Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen

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DE2335943C3 DE2335943A DE2335943A DE2335943C3 DE 2335943 C3 DE2335943 C3 DE 2335943C3 DE 2335943 A DE2335943 A DE 2335943A DE 2335943 A DE2335943 A DE 2335943A DE 2335943 C3 DE2335943 C3 DE 2335943C3
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Gisbert Dr.Med.Vet. 6944 Hemsbach Sponer
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Max Dr.Rer.Nat. Thiel
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    • C07D313/12—[b,e]-condensed

Description

A-Y
Z—CH--CH-CH-.-O—Ri
"I
OR.,
(III)
umsetzt, wobei A, X und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste Y oder Z eine reaktive Gruppe und der andere die Gruppe —NH—R1 ist, wobei R1 die im Anspruch I angegebene Bedeutung hat und R3 Wasserstoff oder zusammen mit Z einen Valenzstrich bedeutet, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
Die deutsche Ofienlegungsschrift 15 68145 betrifft tricyclisch substituierte Aminoalkohole mit wertvollen Herz- und Kreisiaufwirkungen; konkret beschrieben sind nur Verbindungen, bei denen die Aminogruppe noch ein freies Wasserstoffatom trägt.
Es wurde nun gefunden, daß eine spezielle Gruppe dieser tricyclisch substituierten Aminoalkohole, bei denen der Stickstoff der Aminogruppe als dritten Substituenten eine Alkylgruppe besitzt, besonders vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich einer überraschenden Unterdrückung unerwünschter Nebenwirkungen, aufweist
Gegenstand des vorliegenden Patents sind demgemäß tricyclisch substituierte Aminoalkohole der allgemeinen Formel I
in der
X eine Äthylen- oder Vinylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Oxamethylengruppe,
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 einen Cyclohexyl- oder Phenylrest
bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III A-N-CH2-CH-CH2-O-R2
in der
X eine Äthylen- oder Vinylengruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine Oxamethylengruppe,
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 einen Cyclohexyl- oder Phenylrest
bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
ίο allgemeinen Formel I sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nebst deren physiologisch unbedenklichen Salzen bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
J5 der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
A-Y
mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111
Z-CH2-CH-CH2-O-R2
OR3
(HD
umsetzt, wobei A, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste Y oder Z eine reaktive Gruppe und der andere die Gruppe — NH—R1 ist, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat und R3 Wasserstoff oder zusammen mit Z einen Valenzstrich bedeutet, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter
w) Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann durch einfaches Erhitzen der Komponenten bewirkt werden, wobei man gewünschtenfalls
tvi in Anwesenheit eines inerten höhersiedenden Lösungsmittels arbeitet. Für den Fall, daß anstelle der Epoxide der Formel III die entsprechenden Halogenhydrine verwendet werden, fügt man zur Bindung des ab-
gespalteten Halogenwasserstoff zweckmäßig Basen zu (z. B. einen Oberschuß des entsprechenden Amins der Formel II).
Als reaktive Reste Y bzw. Z der Formeln II und III kommen Halogenatome, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppen in Frage.
Die basischen Verfahrensprodukte lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in bekannter Weise in die entsprechenden physiologisch unbedenklichen Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen z. B. in Frage Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Wein- und Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Substanzen I und ihre Salze : können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer üo enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. :i5
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmoleku- to lare Polymere (wie Polyäthylenglykole); Pur orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Herstellungsverfahren näher erläutert.
Beispiele
N-Methyl- «j
N-[2-(6,l l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-1 -amino-3-phenoxy-propanol-(2)
Methode A
27,15 g 1 - Phenoxy - 2 - hydroxy - 3 - methylamino- A propan (0,15MoI) werden mit 47,7 g 11-Mesyloxyäthyl-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin (0,15 Mol) in 150 ml Dioxan in Gegenwart von 21,9 g Äthyl-diisopropylamin (0,17 Mol) 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther unter Zusatz von etwas Essigester auf, schüttelt zweimal mit Wasser aus, trennt die organische Schicht ab und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand besteht aus 44,6 g (74% der Theorie) des chromatographisch fast reinen Endproduktes, das in 50 ml Alkohol aufgenommen wird. Man versetzt mit einer alkoholischen Lösung von Fumarsäure und verdünnt mit Äther. Das Gemisch bleibt über Nacht stehen, anschließend kann der Niederschlag abgesaugt werden. Man erhält das t>o Fumarat des N - Methyl - N - [2 - (6,1Il - dihydro - dibenz[b,e]oxepin-11 -yl)-äthyl]-1 -amino-3-phenoxypropanol-(2) mit einer Ausbeute von 28,9 g (40,9% der Theorie) und einem Fp. von 131 bis 132 C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol unter Zusatz von t-s etwas Äther verändert sich der Schmelzpunkt nicht mehr.
Die Ausgangsprodukte werden wie folgt hergestellt:
6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-l 1-yl-essigsäure
30 g 6,1 l-Dihydro-dibenz£b,e]oxepin-l 1-yl-acetonitril (0,128 Moj) werden in 300 ml Alkohol mit 40 g Natriumhydroxid und 40 ml Wasser 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engt man weitgehend im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die wäßrige Phase wird dann angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält nach dem Trocknen 30 g (92,5% der Theorie) des gewünschten Produktes vom Fp. 114 bis 115C.
6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-l 1-ylessigsäureäthylester
29 g der obengenannten Säure (0,114 Mol) werden in 200 ml alkoholischer Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engt man ein und erhält den gewünschten Ester in einer Rohausbeute von 31,1 g (96,6% der Theorie). Nach der Hochvakuumdestillation verbleiben 27,4 g (85,1 % der Theorie). Kp. 170 bis 173°C bei 0,13 mbar.
6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-l 1-yl-äthanol
27 g des vorstehend genannten Esters (0,096 MoI) werden unter Kühlung zu einer Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid (0,1 Mol) in 300 ml Äther zugetropft. Anschließend rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, zersetzt durch Zugabe von gesättigter Natriumchlorid-Lösung, saugt die Hydroxide ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand besteht aus praktisch reinem 6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11-yl-äthanol. Ausbeute: 22,4 g (97,5% der Theorie). 10 g dieses Produktes werden im Hochvakuum destilliert. Kp. 158 bis 159° C bei 0,27 mbar. Ausbeute: 9,0 g.
1 l-Mesyloxy-äthyl-6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]-oxepin
22 g 6,11 - Dihydro - dibenz[b,e]oxepin - 1 1 - yläthanol (0,092 Mol) werden in 75 ml Pyridin bei OC mit 23,5 ml Methansulfochlorid (0,3 Mol) versetzt. Man rührt anschließend 30 Minuten bei 0' C, 60 Minuten bei Raumtemperatur und gießt dann das Reaktionsgemisch auf Eis. Anschließend wird ausgeäthert, die ätherische Schicht mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Schicht getrocknet und eingeengt. Man erhält das gewünschte Mesylat in einer Rohausbeute von 28,1 g (96,6% der Theorie). Eine Probe, die mit Ligroin verrieben wurde, weist einen Fp. von 64 bis 66° C auf.
1 - Phenoxy-2-hydroxy-3-methylamino-propan
50 g Phenylglycidälher(O,333 Mol) werden in 250 ml Tetrahydrofuran (mit Methylamin gesättigt) im Autoklav 4 Stunden auf 100°C erwärmt. Anschließend destilliert man das Tetrahydrofuran ab und erhält einen Rückstand von etwa 60 g (praktisch 100%ige Ausbeute). Die Hochvakuumdestillation ergibt die gewünschte Verbindung. Kp. 120 bis 125 C bei 0,27 mbar. Ausbeute: 47,4 g (78,57% der Theorie).
Methode B
Man erwärmt 4 g I l-Methylamino-äthyl-6,11-dihydro - dibenz[b,c]oxepin (0,0158 Mol) und 2,6 g Phenylglycidäther (0,0173 Mol) 4 Stunden auf 120 C. löst das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen in Alkohol und versetzt mit der alkoholischen lösung von Fumarsäure. Nach Zusatz von etwas Äther kristallisieren 5,0 g N-Methyl-N-[2-(6,l 1-dihydro-di-
benz[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-1 -amino-3-phenoxypropanol-(2) (68,6% der Theorie) vom Fp. 131 bis 132'C aus. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther verändert sich der Schmelzpunkt nicht mehr.
Die Ausgangsprodukte erhält man wie folgt:
1 l-Formylamino-äthyl-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin
23,9 g 11 - Aminoäthyl - 6,11 - dihydro - dibenz[b,e]-oxepin (0,1 Mol) werden mit 80 ml Ameisensäureäthylester unter Zusatz von 2 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, der mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser ausgeschüttelt wird. Die organische Schicht dampft man nach dem Trocknen ein und erhält als Rückstand 25,4 g der gewünschten Verbindung (95,1 % der Theorie). Die Substanz ist chromatographisch rein und kann in dieser Form weiterverarbeitei werden.
1 l-Methylamino-äthyl-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin
25,Og 11 - Formylamino - äthyl - 6,11 - dihydro - dibenz[b,e]oxepin (0,094 Mol) werden mit 7,1 g Lithiumaluminiumhydrid (0,187 Mol) in 500 ml abs. Äther und 30 ml Tetrahydrofuran durch 2'/2Stündiges Rühren bei Raumtemperatur reduziert. Den Ansatz läßt man über Nacht stehen, zersetzt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und saugt die anorganischen Anteile ab. Die organische Schicht wird mit 1 n-Salzsäure ausgeschüttelt und die wäßrige saure Schicht anschließend alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene öl wird durch Ausäthern isoliert. Man erhält das gewünschte Produkt in einer Rohausbeute von 21,1 g Γ89,0% der Theorie). Nach der Hochvakuumdestillation verbleiben 18,2 g (77% der Theorie), Kp. 154 bis 161 C bei 0,13 mbar.
In analoger Weise erhält man (nach Methode A oder B):
N-Methyl-N-[2-(xanthenvi-°)-äthyl]-I-phenoxy-3-amino-propanol-(2)
durch Umsetzung von N-Methyl-N-2-(xanthenyl-9)-äthylamin [Hydrochlorid: Fp. 241 bis 242'C; aus N-Formyl-N-2-(xanthenyl-9)-äthylamin (Fp. 120 bis 121C)] mit Phenylglycidäther.
Ausbeute: 48% (der Theorie), Fp. des Hydrochloride: 241 bis 242° C.
N-Methyl-N-[2-thiaxanthenyl-9)-äthyl]-1 -phenoxy-3-amino-propanol-(2)
durch Umsetzung von N-Methyl-N-2-(lhiaxanthenyl-9)-äthylamin [Kp. 150 bis 153°C bei 0,07 mbar; aus N - Formyl - N - 2 - (thiaxanthenyl - 9) - äthylamin (Fp. 92 bis 94 C)] mit Phenylglycidäther.
Ausbeute: 76,7% (der Theorie), Fp. des Oxalats: 121C
N-Methyl-
N-[2-( 10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-äthyl]-l-phenoxy-3-amino-propanol-(2)
durch Umsetzung von l-Mesyloxy-2-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-äthan (Fp. 77 bis 80 C) mit I - Phenoxy-2-hydroxy-3-methylaminopropan.
Ausheule: 52% (der Theorie), Fp. des Oxalals: 130 bis 132 C.
N-Äthyl-
N-[I1I -dimethyl-2-( 10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-
cydohepten-5-yI)-äthyl]-l-phenoxy-
3-amino-propano!-(2)
durch Umsetzung von N -Äthyl-N-1,1 -dimethyl-2-( 10,11 -dihydro-5 H -dibenzo[a,d]cyclohepten - 5-y'l )-äthylamin [Kp. 136 bis 1450C bei 0,07 mbar; aus N-Acetyl-N-1,1-dimethyl-2-(10,ll-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-äthylamin (Fp. 139 bis 1420C)] mit Phenylglycidäther.
Ausbeute: 76,2% (der Theorie), Fp. des Hydrochlorids: 165 bis 167"C.
N-Methyl-N-[3-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a.d]-cyclohepten-5-yl)-propyl]-1 -phenoxy-3-aminopropanol-(2)
durch Umsetzung von l-Mesyloxy-3-(10,l 1-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-propan (Fp. 72 bis 74r'C) mit l-Prjenoxy-2-hydroxy-3-methylaminopropan.
Ausbeute: 45,2% (der Theorie); die Verbindung wird als amorphes Zitrat isoliert.
N-Äthyl-N-[2-(6,l l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-l 1 - yl h äthyl]-!-phenoxy-3-amino-propanol-(2)
durch Umsetzung von 1 -Mesyloxy-2-(6,l 1-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-yl)-äthan (Fp. 64 bis 66°C) mit 1 - Phenoxy - 2 - hydroxy - 3 - äthylamino - propan.
Ausbeute: 50% (der Theorie), Fp. des Oxalats: 127 bis 128° C.
N-Methyl-N-[3-(6,l 1 -dihydro-dibenz[b.e]oxepin-11 -yl)-propyl]-l-phenoxy-3-amino-propanol-(2)
durch Umsetzung von l-Mesyloxy-3-(6,l 1-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11 -yl)-propan (Fp. 88 bis 90 C) mit l-Phenoxy-2-hydroxy-3-methylamino-propan.
Ausbeute: 53% (der Theorie), Fp. des Oxalats: 100
bis lore N.Methyl.
N-[2-(6,l l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-l l-yl)-propyl]-1 -phenoxy-3-amino-propanol-(2)
durch Umsetzung von N-Methyl-N-2-(6,l 1-dihydrodibenz[b,e]oxepin -11 -yl)-propylamin-(l) [Kp. 158 bis 160 C bei 0,07 mbar; aus N-Formyl-N-2-(6,l 1-dihydro - dibenz[b,e]oxepin - 11 - yl) - propylamin - (1) (öliges Produkt)] mit Phenylglycidäther.
Ausbeute: 41,5% (der Theorie), Fp. des Oxalats: 136
bis 138°C N-Methyl-
N-[2-(6,l l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-l-cyclohexyIoxy-3-amino-propanol-(2)
durch Umsetzuing von N-Methyl-N-2-(6,l 1-dihydrodibenz[b,e]oxepin - 11 - yl) - äthylamin (Kp. 154 bis 1610C bei 0,13 mbar) mit l-Cyclohexylglycidäther.
Ausbeute: 64,5% (der Theorie); die Verbindung wird als amorphes Oxalat isoliert.
N-Methyl-
N-[2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-äthyl]-I -phenoxy-3-amino-propanol-(2)
durch Umsetzung von N - Methyl -N -2-(5H -dihcnzo[a.d]cycIohcpten-5-yll-äthylamin [Kp. 145 bis 150 C bei 0,01 mbar: aus N-Fotm>i-N-2-(5H-dibenzo[a.d]cyclohepten - 5 - yl) - äthylamin (öliges Produkt)] mit Phenylglycidäther.
Ausbeute: 74.5% (der Theorie). Fp. des Oxalats: 134 bis 135 C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    i. Tricyclisch substituierte Aminoalkohole der allgemeinen Formel 1
    OH
    A— N-CH1-CH-CH1-O-R,
    (D
DE2335943A 1973-07-14 1973-07-14 Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen Expired DE2335943C3 (de)

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