DE2362877A1 - 5,8-dihydro-5,8-methanonaphthaline mit kardiovaskulaerer wirkung - Google Patents

5,8-dihydro-5,8-methanonaphthaline mit kardiovaskulaerer wirkung

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DE2362877A1
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methanonaphthalene
hydroxy
propoxy
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Tsung-Tee Li
Michael Marx
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Description

Case PA-585
Pafenfenv/cffe
Dip!.-i-:cj. R V/ir
D^rI- α O..--V.*,be,g Dr;!· ' -' · ίΛ LV. D. Gudd
Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto (Calif., USA)
.5»8-Dihydro-5j8-methanonaphthaline mit kardiovaskulärer Wirkung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf
e und auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf l-(3-Amino-2-hydroxy~lpropoxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthaline mit substituierter Aminogruppe und Derivate davon mit Substituenten am Kohlenstoffatom 4 sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Die Erfindung bezieht sich ferner auf Verfahren zur Anwendung der obigen Verbindungen.
6.12.73/Dr.PB/gX
409825/1U9
Zur Zelt wird in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Herzarrhythmien im allgemeinen der adrenergische ß-Rezeptorenblocker Propranolol', d.h. 1-(Isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)-2-propanole verwendet. Ausserdem wurden 5.»6,7»8-Tetrahydro-3-(amino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-methanonaphthalinderivate in der britischen Patentschrift Nr. 1.263.035 als Verbindungen mit adrenergischer ß-Rezeptorenblockerwirkung beschrieben.
Es wurden nun verbesserte kardiovaskuläre Mittel gefunden, die für die Behandlung und Linderung von Herzarrhythmien und anderen kardiovaskulären Störungen brauchbar sind.
• Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
OH NHR 0-CH2-CH-CH2
(D
worin R Niederalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylalkyl oder substituiertes oder unsubstituier-
409825/1 149
tes Propinyl bedeutet und Y Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, Formamide», Acylamino oder eine Gruppe der Formel:
0 0 0
-0-CH2CH=CH2, -CR1, -OCR1, -0-CH2CHCH0T-NHR,. -C-R2,
. OH '
0- 0
-C-NR^R5, -0-C-NHR6, -SR5, -SOR5, -SO0R5 oder -SO0NT
darstellt, .worin R der obigen Definition entspricht, die Gruppe der Formel: :
0 '
Il Ί
ρ eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, R Hydroxyl oder Niederalkoxy bedeutet, B? Niederalkyl darstellt, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoffheterocyclus mit 3 bis 7 Ringatomen bilden und R Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederaryl darstellt.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindungen.
Kurz zusammengefasst ist das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
409825/1U9
dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (2,3-Epoxy-l-propoxy )-5,8-dihydro-5* 8-methanonaphthalin oder ein am Kohlenstoffatom 4 substituiertes Derivat davon mit einem entsprechenden Amin behandelt, um das entsprechende 1-(3-Amino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5*8-methanonaphthalin mit substituierter Aminogruppe herzustellen. Eine weitere Substitution am Kohlenstoffatom 4 des Naphthalinringes kann auch nach der Amiribehandlung mit geeigneten Verfahren ausgeführt werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung entsprechen, wie gesagt, der Formel I, worin R Niederalkyl oder eine Gruppe der Formel:'
R oder -C-
bedeutet, wobei R1 und R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, η =
1 2
0, 1 oder 2 ist und X und X , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen darstellen, und worin Y Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, Formamido, Acylamino oder eine Gruppe der Formel: ■
409825/1 U9
• ο ο ο
.0-CH0CH=CH0, -CR1, -OCR1, -0-CH0CHCH0-NHR, -C-R2,
OH
OO
-C-W4R5, -O-C-NHR6, -SR5, -SOR5, -SO0R5 oder -
worin R obiger Definition entspricht, darstellt, die Gruppe der- Formel:
"1
-CR
eine Acylgruppe rait I bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Hydroxyl oder Niederalkoxy darstellt, R^ Niederalkyl bedeutet, R und R , die gleich oder, verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Stickstoffheterocyclus mit 3 bis 7 Ringatomen sowie mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden, wobei eines der Heteroatome Stickstoff und das andere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist, und R Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederaryl bedeutet. Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in dem bicyclischen Kern als auch in der Propanseitenkette asymmetrisch und liegen daher in Form mehrerer Isomeren vor. Dementsprechend soll Formel I sowohl die betreffen-
409825/1149
■ den einzelnen Isomeren als auch Gemische derartiger Isomeren wiedergeben, und die einzelnen Isomeren und ihre Gemische werden von der Erfindung umfasst. Wenn die Verbindungen am Kohlenstoffatom 4 Substituenten, die Asymmetriezentren haben, tragen, werden zusätzliche Isomere gebildet, und die betreffenden einzelnen Isomeren und Gemische davon werden ebenfalls von der Erfindung umfasst.
Vorstehend und im folgenden haben die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen, wenn nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges ausgesagt wird.
Der Begriff Niederalkyl bezieht sich auf sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkylgruppen mit insgesamt"! bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische Niederalkylgruppen sind z.B. Methyl, AethyI, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl und dergleichen. Der Begriff Allyloxy bezieht sich die Gruppe der Formel -0-CH2CH=CH2. Der Begriff Niederalkoxy bezieht sich auf eine Gruppe der Formel R'O-, worin R' Niederalkyl darstellt. Typische Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy, Aethoxy, tert.-Butoxy und dergleichen. Der Begriff Nieder a lkoxynieder alkyl bezieht sich auf eine Gruppe der Formel -Rf-0Rf, worin Rf Niederalkyl und OR1 Niederalkoxy bedeuten. Der Begriff Carboxyl bezieht sich die
409825/1149
Gruppe der Formel -COOH. Der Begriff Halogen bezieht sich auf Jod, Brom, Chlor und Fluor. Der Begriff Acyl bezieht sich auf Acylgruppen, die von Carbonsäuren abgeleitet sind und 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, Phenylaeetyl, Phenylpropionyl, o-, m- oder p-Toluyl, ß-Cyclopentylpropionyl, Formyl und dergleichen. ■ Der Begriff Aeyloxy bezieht sich auf Gruppen der Formel:
■ 0
R"C-O-
worin die Gruppe der Formel:
Il
R11C-
eine Acylgruppe gemäss obiger Definition ist.
Der Begriff Alkoxycarbonyl bezieht sich auf Gruppen der Formel:.
Il
■ Ri 'OC-3
worin R-,1 eine Niederalkylgruppe bedeutet. Typische Alkoxycarbonylgruppen sind somit z.B. Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butyloxy-
409825/ 1U9 - ' '
carbonyl und dergleichen.
Der Begriff Niederalkylamino bezieht sich auf Gruppen der Formel R1HN-, worin R1 Niederalkyl bedeutet. Der Begriff Dialkylamino bezieht sich auf Gruppen der Formel R-,'R2 1N-, worin R,f und Ro1* die gleich oder verschieden sein können, Niederalkyl bedeuten. Typische Dialky!aminogruppen sind z.B. Dimethylamino, N-MethyI-N-äthylamino, Diäthylamino und dergleichen.
Der Begriff Acylamino bezieht sich auf Gruppen der Formel:
It
R11CN-t H
worin die Gruppe der Formel:
Il
R"C-
eine Acylgruppe gemäss obiger Definition bedeutet. Der Begriff Formamido bezieht sich auf die Gruppe der Formel:
o*
Il
HCN-i
Der Begriff Aminocarbonyl bezieht sich auf die Gruppe Der Formel:
O H2NC-
409825/1149
Entsprechend bezieht sich der Begriff Alkylaminocarbonyl auf Gruppen der Formel:
R1HNC-
worin R1 Alkyl bedeutet, während sich der Begriff Dialkylaminocarbonyl auf Gruppen der Formel:
.0
R'R11NC-
bezieht, worin R1 und'R" Alkylgruppen bedeuten. Der Begriff Carbamoyloxy bezieht sich auf die Gruppe der Formel:
H2NCO-
und entsprechend bezieht sich der Begriff Alkylcarbamoyloxy auf Gruppen der Formel:
Il
R1HNCO-
worin R' Alkyl bedeutet.
Der Begriff Thioalkyl bezieht sich Gruppen der Formel -SR1, worin R1 Niederalkyl bedeutet.,Der Begriff Alkylsulfinyl bezieht sich auf Gruppen der Formel:
Il
R1S-
409825/1U9
worin R1 Niederalkyl bedeutet. Der Begriff Alkylsulfonyl bezieht sich auf Gruppen der Formel:
If
R1S-
Il
worin R1 Niederalkyl bedeutet. Der Begriff Sulfamoyl bezieht sich auf die Gruppe der Formel:
It
H^N-S- c- Ii
Der Begriff Alkylsulfamoyl bezieht sich auf Gruppen der Formel:
. R1HN-S-
Il
worin R1 Niederalkyl bedeutet. Der Begriff Dialkylsulfamoyl bezieht sich auf Gruppen der Formel:
R1 1R0 1N-S-
1 c Ii
worin R,' und Rpf Niederalkyl bedeuten. Typische Dialkylsulfamoylgruppen sind z.B. Dimethylsulfamoyl, N-Isopropyl-N-methylsulfamoyl, N-Aethyl-N-propylsulfamoyl und dergleichen.
Der Begriff Stickstoffheterocyclus bezieht sich
409825/1 U9
sowohl auf gesättigte al.s auch auf ungesättigte Heterocyclen mit 3 bis 7 Ringatomen, von denen eines Stickstoff ist, wobei die Heterocyclen gegebenenfalls auch ein zweites Heteroatom, das aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff gewählt ist, im Ring enthalten können. Der Begriff umfasst auch substituierte N-Heterocyclen mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten, die aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl und Halogen gewählt sind. Typische N-Hetero cyclen sind z.B. diejenigen der Formel:
-N
N-CH,
s -N
ρ , -It· O , -1ί N-CH3 , "1J N-CH2CH2OH,
CH
-N
und dergleichen.
409325/1U
Der Begriff Propargyl bezieht sich auf die Gruppe der Formel -CH2C=CH.
Der Begriff Niederalkyl bezieht sich auf Ary!gruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die einen aromatischen Ring enthalten, wobei der aromatische Ring 1 oder 2 Substituenten enthalten kann, die aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen gewählt sind. Typische Niederarylgruppen sind z.B. Phenyl, Benzyl, 4-Methylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl und dergleichen. Vorzugsweise ist die Niederarylgruppe Phenyl.
Der Begriff pharmazeutisch unbedenkliche Salze bezieht sich auf pharmazeutisch unbedenkliche Wasserstoffanionadditionssalze und pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Carboxylgruppe am Kohlenstoffatom 4, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Stammverbindungen nicht nachteilig beeinflussen. Für die Bildung von Additionssalzen geeignete anorganische Anionen sind z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Sulfit und dergleichen. Geeignete organische Anionen sind z.B. Acetat, Benzoat, Lactat, Propionat, Butyrat, Valerat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Citrat, Succinat, Tosylat, Ascorbat, Pamoat, Nicotinat, Adipat, Gluconat und dergleichen. Für die Salze der 4-Carboxy!verbindungen geeignete Kationen sind z.B. Natrium, Kalium, Aluminium^Calcium, Eisen, Magnesium und dergleichen.
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Typische Beispiele von Verbindungen I können z.B. den folgenden Beispielen entnommen werden.
• *
Im Hinblick auf die Substituenten R werden diejenigen Verbindungen gemäss der Erfindung bevorzugt, in denen R Isopropyl, tert.-Butyl, β-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl oder Propargyl bedeutet. Im Hinblick auf die Substituenten Y werden diejenigen Verbindungen gemäss der Erfindung bevorzugt, worin Y Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl oder Halogen, insbesondere Wasserstoff, bedeutet.
Die besonders bevorzugten Verbindungen gemäss der Erfindung sind
1-(3-lsopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5»8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, . ~
1-(3_ tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1-D-(ß-3',^'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-5*8-methanonaphthalin, 1-(3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
Die Verfahren gemäss der Erfindung können schematisch durch die folgenden Gesamtreaktionsgleichungen wiedergegeben werden:
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OH
H
0-CH9C
(D
RHNH
(ar
OH
0-CH2CHCH2NHR
(B)
(D
worin R und Y die obigen Bedeutungen haben und Y' und Y" aus der oben für Y definierten Gruppe von Substituenten gewählt sind, wobei aber Y" auch eine 2,3-Epoxy-l-propoxygruppe darstellen kann«
Die Zwischenprodukte der Formel B werden im typischen Falle nach Stufe (1) hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung der Formel A, die den gewünschten Substituenten Y' aufweist, in einem geeigneten inerten flüssigen Reaktionsmedium mit einem Epihalogenhydrin umsetzt. Im typischen Falle erfolgt diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 50 bis 70 0C ca. 3 bis 16 Stunden lang, wobei man ca. 5 bis 10 Mol Epihalogenhydrin pro Mol Verbindung der Formel A verwendet. Geeignete Verwendbare Epihalogenhydrine sind z.B. Epibromhydrin und Epichlorhydrin. Die besten Ergebnisse werden im typischen Falle bei Verwendung von Epibromhydrin erhalten. Geeignete verwendbare inerte Reaktionsmedien sind z.B. Dimethylformamid, DimethyIsulfoxyd und
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dergleichen. Im typischen Falle wird der Substituent am Kohlenstoffatom 4 bei dieser Behandlung nicht verändert;
wenn jedoch die Verbindung der Formel A, worin Yf Hydroxyl darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet wird, ergibt sieh ein Produkt der Formel B, das ein Gemisch aus 1«(2,3-Epoxy-l-propoxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin und 1,4-Di-(2,3-epoxy-l-propoxy)-5,8-dihydro-5*8-methanonaphthalin ist, d*h. ein Gemisch von Verbindungen der Formel B, worin Y" einerseits -OH und andererseits die Gruppe der Formel:
-0-CH2-C;-—,CH 0
darstellt^ Die betreffenden Verbindungen können dann in herkömmlicher Weise isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel B, worin Y" Hydroxyl darstellt, können bequemer hergestellt werden, wenn man eine labile Acyloxyschutzgruppe verwendet, d.h. Yf Acyloxy darstellt, und dann das resultierende Produkt der Formel B durch herkömmliche Basenhydrolyse spaltet. Es wurde ferner gefunden, dass das Zwischenprodukt der Formel B, worin Y" Allyloxy darstellt, bequemer aus 5,8-Dihydro-l- (2,3-epoxy-l-propoxy)~4-hydroxy«5,8-methanonaphthalin, d.h. der Verbindung der Formel B, worin Y" Hydroxyl darstellt, als direkt aus einer Verbindung der
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Formel B, worin Y! die entsprechende Bedeutung hat, hergestellt werden kann. Dies kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel B, worin Y" -OH darstellt, in einem geeigneten inerten organischen Reaktionsmedium, z.B. Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxyd und dergleichen, mit Allylbromid behandelt. Im typischen Falle erfolgt diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 18 bis 35 0G ca. 30 Minuten bis 20 Stunden lang unter Verwendung von ca. 5 bis 10 Mol Allylbromid pro Mol der Verbindung der Formel B.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können über Stufe (2) hergestellt werden, indem man das entsprechende Zwischenprodukt der Formel B mit einem primären Amih mit dem gewünschten Substituenten R behandelt. Diese Behandlung erfolgt im typischen Falle von Temperaturen im Bereich von ca. 25 bis 100 0C ca. 1 bis 16 Stunden lang unter Verwendung von ca. 5 bis 10 Mol primärem Amin pro Mol der Verbindung der Formel B. Jedoch können auch Temperaturen, Molverhältnisse und Behandlungsdauern sowohl über als auch unter diesen Werten angewandt werden. Vorzugsweise erfolgt die Behandlung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, ■Aethanol, Benzol, Toluol und dergleichen. Wenn ein inertes Lösungsmittel verwendet wird, erfolgt die Behandlung zweckmässig bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungs-
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mittels. Geeignete verwendbare primäre Amine sind z.B. Methylamin, Aethylamin, Isopropylamin, tert.-Butylamin, Hexylamin, 3i^-Dimethoxyphenyläthylamin, ß-(4-Chlorphenyl)-a-methyläthylamin und dergleichen. Wenn ein flüchtiges Amin, wie Methylamin, verwendet wird, wird die Behandlung vorzugsweise auch in einem geschlossenen System ausgeführt.
Im typischen Falle wird der Substituent am Kohlenstoffatom 4 bei dieser Behandlung nicht verändert; wenn aber 1,4-Di- (2,3-epoxy-l-propoxy)-5,8-dihydro-5*8-methanonaphthaiin als Ausgangsmaterial verwendet wird, besteht das erhaltene Produkt aus dem entsprechenden 1,4-Di- (3-amino-2-hydroxy-l-propoxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthaiin mit substituierter Aminogruppe. Ferner werden wegen der alkalischen Bedingungen, die naturgemäss durch das primäre Amin erzeugt werden, alle basenlabilen Gruppen gleichzeitig durch diese Behandlung abgespalten. Wenn somit eine Verbindung der Formel B, worin Y" Acyloxy darstellt, für diese Behandlung verwendet wird, wird ein Produkt der Formel I erhalten, worin Y Hydroxyl darstellt. Die Verbindungen der Formel I, worin Y Acyloxy bedeutet, können ihrerseits zweckmässig nach dem folgenden schematisch wiedergegebenen Verfahren hergestellt werden:
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(D)
OH NHR
0-CH2CH-CH2
(D
I I '
O NR
NiT2
OAc
0-CH0CH-
2I
■ CH,
NR
OH NHR 0-CH2CH-CH2
OAc
worin R die obige Bedeutung hat und Ac eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Stufe 1 dieses Verfahrens kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel Ia in Gegenwart eines niederen Alkanols, z.B. Aethanol, als Lösungsmittel mit einer wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Im typischen Falle erfolgt diese Behandlung bei ungefähr der Rückflusstemperatur ca. 2 bis 3 Stunden lang unter Anwendung eines stöchiometrisehen Ueberschusses an Formaldehyd.
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• Stufe 2 dieses Verfahrens wird im typischen Falle in zwei Phasen ausgeführt. In der ersten Phase wird die Verbindung der Formel C mit einer Suspension von Natriumhydrid in Aethyläther (oder dergleichen) behandelt. Im typischen Falle erfolgt diese Phase bei Temperaturen im Bereich von 15 bis 25 0C, zweckmässig bei Raumtemperatur, Vorzugsweise wird diese Phase unter Rühren ausgeführt. Die zweite Phase dieser Stufe wird im typischen Falle ausgeführt, indem man das gewünschte Acylanhydrid zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch zugibt und die Behandlung weitere 10 bis 20 Stunden lang fortsetzt. Vorzugsweise wird die gesamte Behandlung unter einer inerten Atmosphäre,· z.B. Stickstoff, ausgeführt. Geeignete verwendbare Acylanhydride sind .z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, BenzoeSäureanhydrid und dergleichen.
Der Oxazolidinring in der Verbindung der Formel D ist sehr labil und kann im typischen Falle durch Behandlung mit Wasser und auf jeden Fall durch Behandlung mit einer milden Säure gespalten werden (Stufe 3).
Im typischen Falle werden die Produkte aller oben und in folgenden beschriebenen Verfahrensstufen vor der an-
schliessenden Weiterverwendung abgetrennt und gereinigt. Derartige Abtrennungen und Reinigungen können mittels beliebiger geeigneter Methoden, beispielsweise durch Filtration, Extraktion, Eindampfen, Kristallisation, Dünnschicht-
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Chromatographie, Säulenchromatographie usw., ausgeführt werden, Beispiele von typischen Trennungs- und Reinigungsverfahren finden sich in den entsprechenden Beispielen. Wenn man die reinen optischen Isomeren aus racemischen Gemischen abtrennen will, können auch herkömmliche Aufspaltungsverfahren angewandt und durch Routineversuche optimiert werden.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze der Verbindungen gemäss der Erfindung können durch Neutralisieren der eine Aminogruppe aufweisenden Stammverbindung mit der gewünschten Säure hergestellt werden. Andere pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze können dann zweckmässig durch Anionenaustausch mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz in der gewünschten Anionenform aus den durch Neutralisation erhaltenen Additionssalzen hergestellt werden. Entsprechend können die Salze der 4-Carboxy!verbindungen durch Neutralisation mit der gewünschten Base hergestellt werden.
Ausgangsmaterialien
Die Ausgangsmaterialien der Formel A, worin Y' •Acetoxy bedeutet, können zweckmässig durch selektive Hydrolyse eines der Acetoxysubstituenten von 1,4-Dlacetoxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin hergestellt werden [siehe Meinwald et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 80, S. 3667 (1958)].
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Dies kann zweckmässig durch ca. 8- bis 12-stündige Behandlung mit Natriummethylat in einem inerten organischen Losungsmittel, z.B. Aethylenglycoldimethylather oder Dimethylformamid, bei Temperaturen im Bereich von ca. 18 bis 25 0C unter Verwendung von 1 bis 1,2 Mol Natriummethylat pro Mol l^-Diacetoxy-S^Ö-dihydro-SjO^methanonaphthalin erfolgen. Entsprechend kann das Ausgangsmaterial der Formel A, worin Y* Hydroxyl bedeutet,' nach dem gleichen Verfahren erhalten werden, wobei man aber 2 bis 2,4 Mol Natriummethylat pro Mol !,^-Diacetoxy-SiS-dihydro-SiS-methanonaphthalin verwendet, oder es kann auch nach den in der obigen Veröffentlichung in J. Am. Chem. Soc. beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel A, worin Y Alkoxy bedeutet, können hergestellt werden, indem man 5,8-Dihydro-l,4-dioxo-5,8-methanonaphthalin [siehe Albrecht, "Ann., Bd. 348, S. 34 (1906) und Diels et al., Ber., Bd. 62, S. 2337 (1929)] mit einem Tr!alkoxyphosphin mit der gewünschten Alkoxygruppe in einem inerten organischen Reaktionsmedium, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzt, wobei ein entsprechendes l-Alkoxy-4-(di-O-methylphosphono)-5,8-dihydro-5,8-metnanonaphthalin erhalten wird. Diese Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von ca. 18 bis 25 0C im Verlauf von 30 Minuten bis 3 Stunden ausgeführt werden. Die Phosphonogruppe kann dann durch herkömmliche
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Basenhydrolyse gespalten werden. Beispielsweise kann die Hydrolyse durch Behandlung in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, als Lösungsmittel mit wässrigem Natriumhydroxyd im Verlauf von ca. 2 bis 4 Stunden bei etwa der Rückflusstemperatur erfolgen.
Die Verbindungen der Formel A, worin Yf Wasserstoff bedeutet, können hergestellt werden, indem man ein l-Alkoxy-4- (di-0-alkylphosphono)-5,8-dihydro-5i8-methanonaphthalin in flüssigem Ammoniak mit Lithium behandelt, wobei man ein entsprechendes l-Alkoxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin erhält. Im typischen Falle wird das Ammoniak unter Rühren ca. 3 bis 15 Minuten lang in das l-Alkoxy-4»dialkylphosphato-5, 8-dihydr o-5,8- methanonaphthalinmaterial eingeleitet, während es auf einer Temperatur von ca. -78 bis -30 0C gehalten wird. Dann werden zu dem Reaktionsgemisch 2 Mol festes Lithium pro Mol 5»8-Methanonaphthalinderivat gegeben, worauf man die Temperatur des Reaktionsgemisches ohne Regelung von aussen steigen lässt. Das l-Alkoxy-5,8-dihydro-5i8-methanonaphthalin, das gebildet wird, kann durch Behandlung mit Natriumäthylmercaptid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und Hexamethylphosphorsäureamid, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 8o bis 120 0C im Verlauf von ca. 12 bis 20 Stunden unter Verwendung von ca. 10 Mol
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des Mercaptides pro Mol des 5#8-Methanonaphthalinderivates zum entsprechenden 1-Hydroxyderivat entalkyliert werden.
Die Verbindungen der Formel A, worin Y Wasserstoff darstellt, können auch hergestellt werden, indem man !,^-Diacetoxy-S^S-dihydro-SjS-methanonaphthalin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aethylenglycoldimethyläther, bei Temperaturen im Bereich von ca. 18 bis ca. 25 0C ca. 8 bis ca. 16 Stunden lang unter Verwendung von ca. 1 Mol Natriummethylat pro Mol der 1,4-Diacetoxyverbindung mit Natriummethylat behandelt und dann das Produkt dieser Reaktion bei Temperaturen im Bereich von ca. l8 bis ca. 25 0G ca. 30 Minuten bis ca. 3 Stunden lang unter Verwendung von ca. 1,2 Mol der Aetherverbindung pro zu Anfang vorhandenes Mol der Diacetoxyverbindung mit Chlormethylmethyläther behandelt, wobei 4-Acetoxy-5,8-dihydro-l-methoxymethylenoxy-5,8-methanonaphthalin gebildet wird. Dieses Produkt kann dann unter den oben angegebenen Bedingungen mit Natriummethylat umgesetzt werden, wobei aber anstelle von Aethylenglycoldimethyläther Aethyläther als Lösungsmittel verwendet wird, worauf das Produkt dieser Reaktion seinerseits bei Temperaturen im Bereich von ca. bis 25 0C ca. 4 bis 8 Stunden lang mit Chlorphosphonsäurediäthylester und einem Ueberschuss an Triäthylamin umgesetzt wird, wobei man ein 4-Dialkylphosphato-5,8-dihydro-
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A-methoxymethoxy-SiB-methanonaphthalin erhält. Dieses Produkt kann dann nacheinander mit Lithium in flüssigem Ammoniak (unter den oben angegebenen Bedingungen) und mit Salzsäure in Methanol bei etwa der Rückflusstemperatur des Methanols ca. 30 Minuten bis ca. 1 Stunde lang behandelt werden, wobei man 5*8-Dihydro-I-hydroxy-5*8-methanonaphthalin erhält.
Die Verbindungen der Formel A, worin Y eine Acylaminogruppe darstellt, können hergestellt werden, indem man 5>8-Dihydro-l,4-dioxo-5i8-methanonaphthalin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, Triäthylamin und dergleichen, mit einem Alkoxylaminsalz, z.B. Methoxylaminhydrochlorid, umsetzt. Im typischen Falle erfolgt diese Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von ca. 18 bis 25 0C ca. 1 bis 3 Stunden lang unter Verwendung von ca. 1 Mol Alkoxylamin . pro Mol Verbindung der Formel A. Bei dieser Reaktion erhält man das entsprechende ^Alkoximino-SiS-dihydrol-oxo-5*8-methanonaphthalinderivat, das dann durch Behandlung mit dem gewünschten Acylanhydrid in einem inerten organischen Medium, z.B. Diäthyläther, in Gegenwart von metallischem Zink bequem zu dem entsprechenden 4-Acylamino-l-acyloxy-5,8-dihydro-5*8-methanonaphthalin reduziert werden kann. Diese Reaktion erfolgt im typischen Falle bei Temperaturen im Bereich von ca. -20 bis 0 0C ca. 1 bis
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Stunden lang unter Verwendung eines grossen Ueberschusses an Zink. Geeignete verwendbare Acylanhydride sind z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und dergleichen. Die 1-Aoylgruppe kann dann durch herkömmliche Basenhydrolyse, z.B. durch Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxyd bei -20 bis 0 0C, im Verlauf von ca. 15 Minuten bis 1 Stunde abgespalten werden, wobei man das entsprechende ^-Acylamino-5»8- dihydro-1-nydroxy-5,&-metnanonaphthalinderivat erhält.
Die obigen Ausführungen beschreiben die Herstellung der wichtigsten anfänglichen Ausgangsm&terlalien. Andere Ausgangsmaterialen können nach bekannten Verfahren sowie nach den in den folgenden Beispielen dargelegten Verfahren oder naheliegenden Abwandlungen dieser Verfahren, z.B. durch Verwendung von Homologen usw., hergestellt werden.
. Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind verbesserte kardiovaskuläre Mittel und eignen sich demzufolge für die Behandlung und Linderung von kardiovaskulären Abnormalitäten bei Menschen und Säugetieren. Diese Verbindungen sind besonders brauchbar für die Behandlung und Linderung von Herzarrhythmien, hypertropischer Subaortenstenose, Hypertonie, Schilddrüsenüberfunktion, hyperhormonalem Nebennierenmark-Syndrom, hyperkinetischen Syndromen und allgemeinen ischämischen Zuständen, z.B. Angina pectoris.
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Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in den verschiedensten Darreichungsformen entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten in Form von für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden. Die Verbindungen werden im typischen Falle verabreicht als pharmazeutische Präparate, die als wesentliche Bestandteile die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der oben beschriebenen Verbindungen sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten. Der pharmazeutische Träger kann entweder ein festes Material oder eine Flüssigkeit, in der die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert vorliegt, sein und gegebenenfalls kleine Mengen Konservierungsmittel und/oder pH-Puffermittel enthalten. Geeignete verwendbare Konservierungsmittel sind z.B. Benzylalkohol und dergleichen. "Geeignete Pufferungsmittel sind z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphorsäuresalze und dergleichen."
Die flüssigen Präparate können beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Exilieren vorliegen. Eine bevorzugte Verabreichungsart und ein bevorzugtes Mittel ist die intravenöse Verabreichung einer einfachen Lösung der pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze der oben beschriebenen Verbindungen in sterilem Wasser, die gegebenenfalls kleine
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Mengen Konservierungsmittel und/oder Puffermittel enthält.
Die festen Präparate können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergleichen vorliegen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten für die einfache Verabreichung oder genauen Dosierungen, vorliegen. Geeignete feste Träger sind z.B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Natriumbisulfit und dergleichen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden im typischen Falle in Dosierungen von ca. 0,01 bis 5 rag pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosierung hängt natürlich von der Art der Verabreichung, dem behandelten Zustand und dem Patienten ab.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen und Temperaturbereiche sind in 0C angegeben, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes erwähnt ist, und die Begriffe "Umgebungstemperatur" oder "Raumtemperatur" beziehen sich auf ca. 20 0C. Die Prozente sind Gewichtsprozente. Wenn nicht ausdrücklich etwas anderes ausgesagt wird, werden raeemische oder diastereomere Gemische als Ausgangsmaterialien verwendet und entsprechend raeemische oder diastereomere Gemische als Produkte erhalten; erforderlichenfalls werden Beispiele wiederholt, um genügend grosse Mengen Ausgangsmaterialien für folgende Beispiele
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herzustellen. Wenn ferner von sauren Lösungen usw. die Rede ist, ohne dass ein Lösungsmittel erwähnt ist, handelt es sich um wässrige Lösungen.
Beispiel 1
Eine Lösung von 615 mg 5,8-Dihydro-l,4-dihydroxy-5,8-methanonaphthalin in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 396 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis es homogen ist, und-dann im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise zu einer Lösung von 7*0 g Epibromhydrin in 20 ml Dimethylsulfoxyd, die auf 70 0G gehalten wird, zugesetzt. Nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 5OO ml eines Misehlösungsmittels aus Hexan und Aether (2:1) gegossen und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein öliges Material erhalten wird. Dieses ölige Material wird der Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) unterworfen, wobei 5*8-Dihydro-1-(2,3-epoxy-lpropoxy)-4-hydroxy-5#8-methanonaphthalin und 1,4-Di-(2,3-epoxy-1-propoxy)-5»8-dihyäro-5*8-methanonaphthalin als getrennte Produkte erhalten werden.
Beispiel 2
Eine Lösung von 202 mg des 5*8-Dihydro-1-( 2,3-epoxy-1-propoxy)-4-hydroxy-5,8-methanonaphthalins von
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Beispiel 1 in 20 ml Methanol wird mit 20 ml tert.-Butylamin versetzt. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre'gerührt. Das Lösungsmittel sowie das überschüssige Amin werden im Vakuum entfernt. Das als Rückstand zurückbleibende gebildete 1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-hydroxy-5,8-methanonaphthalin wird in einem Gemisch aus Diäthyläther und Methylenchlorid gelöst und mit Salzsäure behandelt, wobei man das Hydrochlorid als Niederschlag erhält. Der Niederschlag wird abfiltriert, worauf Spuren Lösungsmittel verdampft werden.
Wenn man das gleiche Verfahren befolgt, aber Isopropylamin, Hexylamin, 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin, ß-(4-Chlorphenyl)-a-methyläthylamin bzw. Propargylamin anstelle von tert.-Butylamin verwendet, erhält man in ähnlicher Weise 1-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-4-hydroxy-5,8-methanonaphthalin, 1- (3-Hexylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-hydroxy-5,8-methanonaphthalin, 1- [3- (β—.3' ,^'-Dimethoxyphenyläthylamlno)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-4-hydroxy-5,8-methanonaphthalin, 1-[3-(ß-4l-chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin bzw. 1-(3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-4-hydroxy-5,8-methanonaphthalin und deren
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Hydrochloride. Wenn das Amin nicht flüchtig ist, wird das Produkt durch präparative DünnschichtChromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Methanol, Chloroform und Formaldehyd als Eluierungsmittel isoliert.
Beispiel 2A
In diesem Beispiel werden 400 mg 5,8-Dihydro-1- (2,3-epoxy-1-propöxy )-4-hydroxy-5j8-methanonaphthalin zu 5 ml mit Methylamin gesättigtem Aethanol gegeben, worauf man das Gemisch 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen lässt. Das Lösungsmittel Aethanol wird dann durch Verdampfen entfernt und der resultierende Rückstand durch Dünrischichtchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Formaldehyd gereinigt, wobei man l-(3-Methylamino-2-hydroxy-1-pr opoxy)- 5 , 8- dihydro- 4- hydroxy- 5,8- me thanonaphthalin erhält. Das Hydrochlorid wird dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
Beispiel 3
Die Verfahrensweisen der Beispiele 2 und 2A werden wiederholt, wobei man aber das 1,4-Di-(2,3-epoxyl-propoxy)-5,8-dihydro~5,8-methanonaphthalin von Beispiel 1 anstelle von 5i8-Dihydro-l-(2,3-epoxy-l-propoxy)-4-hydroxy-5,8-methanonaphthalin verwendet und
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1,4-Di- (3- tert. -bu ty !amino- 2-hydroxy-1- propoxy )-5.. 8- dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1,4-Di- (3- isopropylamino- 2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-5, 8-methanonaphthalin,
1,4-Di- (3-hexy !amino-2-hydroxy-1- propoxy )-5,8-dihydro-5, 8-methanonaphthalin,
1,4-Di- [3- (ß-31,4l-dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxyl-propoxy]-5*8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, 1,4-Di- [3- (ß-4'-chlorphenyl-a-methyläthylamino )-2-hydroxy-1-propoxy]-5»8-dihydro-5*8-methanonaphthalin, 1,4-Di- (3-propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-5* 8-methanonaphthalin bzw.
1,4-Di- (3-methylamino-2-hydroxy-l-propoxy )-5,8-dihydro-5, 8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 4 ' ' .
230 mg des 5,8-Dihydro-l-(2,3-epoxy-1-propoxy)-4-hydroxy-5,8-methanonaphthalins von Beispiel 1 in 1 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur tropfenweise und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 24 mg Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid und 2 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang kräftig gerührt und dann in Wasser gegossen. Das resultierende Produkt wird mit Aether extrahiert und durch
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Chromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aether) gereinigt, wobei man 5,8-Dihydro-1- (2,3-epoxy-l-propoxy)-4-allyloxy-5,8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das 5,8-Dihydro-l-(2,3-epoxyl-propoxy)-4-allyloxy-5,8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle von 5,8-Dihydro-l- (2,3-epoxy-I-propoxy)-4-hydroxy-5,8-methanonaphthalin verwendet und I-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-allyloxy-5,8-methanonaphthalin, 1- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-l-propoxy )-5, 8-dihydro-4-allyloxy-5,8-methanonaphthalin, 1-(3-Hexylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-allyloxy-5,8-methanonaphthalin,
1-[3-(ß-3',4!-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-pr opoxy ] - 5 * 8- dihydro- 4- ally loxy- 5*8- me thanonapht haiin, 1- [3- (P-4f-Chlorphenyl-a-methylathylamino)-2-hydroxy-1-propoxy 1-5*8- dihydro- 4- a lly loxy- 5,8- me thanonapht ha lin, 1-(3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-allyloxy-5,8-methanonaphthalin bzw. 1-(3-Methylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-allyloxy-5,8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
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Beispiel 5
Eine Lösung von 312 mg 5>8-Dihydro-l-(2,3-epoxyl-propoxy)-4-hydroxy~5*8-methanonaphthalin, 400 mg Methylisocyanat und 2 Tropfen Pyridin wird 1 Stunde lang in einem Dampfbad erhitzt. Das Produkt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Kexan und Aceton) gereinigt, wobei man 5*8-Dihydro-1- (2,3-epoxy-1-propoxy )-4- (N-methylearbamoyloxy )-5,8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das oben genannte Produkt dieses Beispiels anstelle von 5,8-Dinydro-l-(2,3-epoxy-1-propoxy)-4-hardro3ty*5# 8-methanonaphthalin verwendet und 1- (3- tert .-Buty lamino*. 2-hydroxy-1- propoxy )* 5,8-dihydro-4- (N-methylcarbamoyloxy )-5, 8-methanonaphthalin, 1-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-I-propoxy)-5,8-dihydro-4-(N-methylcarbamoyloxy )-5, 8-raethanonaphthalin, 1- (3-Hexylaraino- 2- hydroxy-1- propoxy)- 5,8- d ihydro- 4-(N-methylcarbamoyloxy )-5* 8-raethanonaphtha lin, 1-[3-(p-3·,4f-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxyl-5i8-dihydro-4-(N-methylcarbamoyloxy )-5,8-methanonaphthalin,
!- C>- Cß-^f-chl°rphenyl-a-methyläthylamino)-2-nydroxy-1-propoxy ]-5,8-dihydro-4-(N-methylcarbamoyloxy)-5# 8-methanonaphthalin.
409825/1U9
1- (3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy)- 5 > 8-dihydro-4-(N-methylearbamoyloxy)-5*8-methanonaphthalin bzw. 1_ ^-Methylamine»-2-hydroxy~l-propoxy)-5* 8-dihydro-4-(N-methylcarbamoyloxy)-5,8-methanonaphthalin und die betreffenden Hydrochloride erhält.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise verfolgt, aber das Methylisocyanat durch Phenylisocyanat ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen und die entsprechenden Hydrochloride:
1- (3- ter t. -Bu ty lamino- 2- hydroxy-1- propoxy)- 5 * 8- dihydr o-(N-phenylearbamoyloxy )-5,8-raethanonaphthalin, 1- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-1- propoxy)- 5 * 8- dihydro-4-(N-phenylcarbamoyloxy)-5*8-methanonaphthalin, 1- (3-Hexylaraino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 5 » 8- dihydro- 4-(N-phenylcarbamoyloxy )-5» 8-methanonaphthalin, 1- E3- (ß-31,4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1- - propoxy]-5,8-dihydro-4- (N-phenylcarbamoyloxy )-5,8-methanonaphthalin,
1- [3- (ß-4f-Chlorphenyl-a-methyläthy lamino )-2-hydroxy-Ϊ- propoxy l·- 5»8- dihydro- 4-(K- pheny lcarbamoy loxy)- 5»8-methanonaphthalin,
1- (>· Propargy lamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-4-(N-phenylcarbamoyloxy)-5*8-methanonaphthalin, bzw. 1- (3-Methy lamino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 5,8- dihydro- 4-(N-pheny lcarbamoy loxy )-5,8-methanonaphthalin.
409825/1149
Beispiel 6
Eine Lösung von 172 mg 5#8-Dihydro-l,4-dioxo-5,8-methanonaphthalin in 5 ml Benzol wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang mit 1 ml Trimethoxyphosphin behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) gereinigt, wobei man 5*8-Dihydro-4-(di-O-methylphosphono )-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin erhält.
Beispiel 7
Die Verfahrensweise von Beispiel 6 wird wiederholt, wobei man Triäthoxyphosphin anstelle von Trimethoxyphosphin verwendet und 5>8-Dihydro-1-(dl-0-äthylphosphono )-4-äthoxy-5>8-methanonaphthalin erhält.
Eine Lösung von 696 mg 5»8-Dihydro-l- (di-0-äthylphosphono)-4-äthoxy-5,8-methanonaphthalin in 12 ml 80<£igem wässrigem Aethanol und 550 mg Natriumhydroxyd werden unter einer Stickstoffatmosphäre l4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen, angesäuert und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird· mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 5»8-Dihydro-4-äthoxy-1-hydroxy-5,8-methanonaphthaiin erhält.
409825/1 U9
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das 5>8-Dihydro-4-äthoxy-1-hydroxy-5>8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und
1_ (3-tert.-Buty lamino-2-hydroxy- 1-propoxy )-4-äthoxy-5> 8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-äthoxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1-(3-Hexylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-äthoxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1-C3-(ß-3',4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-4-äthoxy-5*8-dihydro-5»8-methanonaphthalin, 1- C3- (ß-4l-Chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy)-4-äthoxy-5» 8- dihydro- 5»8- methanonaphthalin, 1- (3- Propargy lamino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 4- äthoxy- 5,8-"dihydro-5,8-methanonaphthalin bzw. 1- (3-Me thy lamino- 2- hydroxy-1- propoxy·)- 4- äthoxy- 5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
In ähnlicher Weise werden die entsprechenden 4-Methoxyverbindungen der Formel I hergestellt, indem man nacheinander die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 3 auf 5,8-Dihydro-4-methoxy-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin anwendet.
409825/1 U9
-λ 37 -
Beispiel 8
Ein Kolben wird mit einer Lösung von 8,14 g 5,8-Dihydro-4-(di-0-methylphosphono)-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin in 15 ml Aether beschickt, worauf 100 ml flüssiges Ammoniak zugegeben werden. Der Reaktionskolben wird auf -78 0C abgekühlt und in kleinen Portionen mit 344 mg Lithiumdraht versetzt. Die Reaktion ist praktisch augenblicklich zu Ende, worauf das flüssige Ammoniak verdampft wird. Wasser wird zugesetzt und das Produkt mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Aetherlösungsmittel wird im Vakuum entfernt und die zurückbleibende Flüssigkeit durch Destillation (85 °C/0,5 mm) gereinigt, wobei man 5>8-Dihydro-lmethoxy-5,8-methanonaphthalin erhält.
Beispiel 9
Eine Lösung von 172 mg 5,8-Dihydro-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin in 5 ml Dimethylformamid wird mit 500 mg Natriumäthylmercaptid versetzt. Die resultierende Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang auf 120 0C erhitzt. Das Gemisch wird in 25 ml Wasser gegossen, mit 50$iger Natriumhydroxydlösung auf pH = 12 bis l4 gebracht und wiederholt mit Aether gewaschen. Die basische Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und dann mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit
409825/IUQ
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man das phenolische Produkt erhält, das durch Chromatographie (Kieselgel, "Gemische aus Hexan und Aceton) gereinigt wird, wobei man 5,8-Dihydro-1-hydroxy-5,8~methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das 5,8-Dihydro-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und 1- (tert. -Butylamino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 5 > 8- dihydro-5, 8-methanonaphthalin,
1- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1- (j5-Hexylamino- 2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5*8-methanonaphthalin,
1_[3-(ß-3',4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1- -propoxy 3-5,8-dihydro-5i 8-methanonaphthalin, 1- [3- (ß-4'-Chlorphenyl-a-methyläthylamino )-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, 1- (3- Propargy lamino- 2- hydroxy-1- propoxy)- 5»8- dihydro-5*8-methanonaphthalin bzw.
1- (3-Me thy lamino- 2- hydroxy-1- propoxy)- 5 f 8- dihydro- 5* 8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
409825/1U9
Beispiel 10
Eine gekühlte Lösung von 1,72 g 5,8-Dihydro-1-methoxy-5,8-methanonaphthalin und 790 mg Acetylchlorid in 10 ml Nitrobenzol wird unter Rühren in kleinen Portionen mit 150 mg Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, auf Eis gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im' Vakuum eingedampft. Das Nitrobenzol wird unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Destillation unter niedrigem Druck und Chromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) gereinigt, wobei man 4-Acetyl-5,8-dihydro-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweise von Beispiel 9 wird wiederholt, wobei man 4-Acetyl-5,8-dihydro-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin anstelle von 5,8-Dihydro-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin verwendet und
4-Acetyl-l- (3-tert.-butylamino-2-hydroxy-I-propoxy)-5,8-dihydro-5, 8-methanonaphthalin,
4-Acetyl-1-(3-isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
4-Acetyl-1-(3-hexylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
4-Acetyl-l- [3- (ß-3' ,4'-dimethoxyphenyläthylamino)-2- . hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
. 4098.25/1U9
4-Acetyl-l- [3- (ß-4'-chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy ]-5 j 8-dihydro-5* 8-methanonaphthalin, 4-Acety 1-1- (3- propargylamino-2-hydroxy-1- propoxy)- 5 > 8-dihydro-5,8-methanonaphthalin., bzw. 4-Acetyl-1-( 3-me thy lamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5* 8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride enthält.
Wenn man die gleichen Verfahrensweisen befolgt, aber Benzoylchlorid anstelle von Acetylchlorid verwendet, werden in ähnlicher Weise die 4-BenzoyIderivate, die den obigen 4-Acetylderivaten entsprechen, hergestellt.
Beispiel 11
214 mg 4-Acetyl-5,8-dihydro-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin werden zu einer Lösung von 300 mg Tosylhydrazin in 10 ml Methanol gegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung und der Reinigung durch Umkristallisation aus Aethanol erhält man 5*8-Dihydro-l-methoxy-4- [1- (tosylhydrazono)-äthyl ]- 5* 8-methanonaphthalin.
Eine Lösung von 200 mg 5,8-Dihydro-l-methoxy-.4-[1-(tosylhydrazono )-äthyl]-5#8-methanonaphthalin in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 300 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das Gemisch über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach vorsichtigem Zersetzen des überschüssigen
40982S/1U9
Lithiumaluminiumhydrlds mit feuchtem Aether und Wasser wird die Aetherlösuhg mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) gereinigt, wobei man 5,8-Dihydro-4-äthyl-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweise . von Beispiel 9 wird wiederholt, wobei man das 5»8-Dihydro-4-äthyl-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle von 5>8-Dihydro-l-methoxy-5,8-methanonaphthalin verwendet und 1- (3-tert.-Butylamino-2-hydroxy- 1-propoxy )-5>8-dihydro-4-äthyl-5* 8-methanonaphthalin,
1- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-4-äthyl-5i-8-methanonaphthalin,
1-(3-Hexylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-"äthy 1-5,8-methanonaphthalin,
1-[3-(ß-3',4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy ]-5,8-dihydr ο-4-äthy 1-5,8-methanonaphthalin, 1- [3- (ß-4l-Chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy ]-5,8-dihydro-4-äthy 1-5,8-methanonaphtha lin, 1-(3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5 * 8-dihydro-4-äthy1-5,8-methanonaphthalin, bzw. 1-(3-Methylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-äthyl-5*8-methanonaphthalin
409825/1 U9
-.42 -
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 12
Unter Rühren bei 98 0C wird 10 Stunden lang ein langsamer Strom von äquimolaren Mengen Sauerstoff und Chlorwasserstoff durch eine Suspension von 1,74 g 5»8-Dihydrol-hydroxy-5*8-methanonaphthalin in 10 ml konzentrierter Salzsäure, die 1,70 g Cuprichloriddihydrat enthält, geleitet. Das organische Produkt wird durch Wasserdampfdestillation abgetrennt; nach Waschen, Trocknen und Reinigen durch Säulenchromatographie erhält man 4-Chlor-5*8-dihydro-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das 4-Chlor-5,8-dihydro-1-hydroxy-5,8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und
1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-chlor-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-chlor-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1-(3-Hexylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-chlor-5, 8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1- C3- (ß-3* ,4!-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-lpropoxy]-4-chlor-5,8-dihydr 0-5,8-methanonaphthalin, l_[3-(ß_4'-Chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-l-propoxy]-4-chlor-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
40 98.25/ 1 1 49
1- (3- Propargylamino- 2- hydroxy-1- propoxy)- 4- chlor- 5*8-dihydro-5,8-methanonaphthalin■ bzw. 1_(3-Methylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-chlor-5* 8-dihydro-5* 8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 13
1*58 g 5,8-Dihydro-l-hydroxy-5,8-methano- ' naphthalin werden unter Rühren zu 6 g auf 10 0C gekühlter Chlorsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang auf βθ 0C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen. Die organische Festsubstanz wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt, wobei man 4-Chlorsulfonyl-5*8-dihydro-I-hydroxy-5*8-methanonaphthalin erhält.
2,56 g 4-Chlorsulfonyl-5,8-dihydro-1-hydroxy-5,8-methanonaphthalin werden bei Raumtemperatur 2 Stunden lang mit 10 ml 4o$igem wässrigem Dimethylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1-normaler Salzsäure angesäuert. Das organische Produkt wird mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und zur Trockene eingedampft. Nach Reinigen durch Säulenchromatographie erhält man 5*8-Dihydro-1-hydroxy-4-dimethylsulfamoy1-5*8-methanonaphthalin.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A
4Q9825/1U9
werden wiederholt, wobei man das 4-Dimethylsulfamoyl-5,8-dihydro-1-hydroxy-5,8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Feispiel 1 verwendet und
1- (3- ter t. -Buty lamino- 2-hydroxy-1- propoxy-)- 5 # 8- dihydro-4-dimethylsulfamoy1-5,8-methanonaphthalin, 1- (3- Isopropylamino- 2-hydroxy-1- propoxy)-5,8- dihydro-4-dimethylsulfamoy1-5,8-methanonaphthalin, 1- (3-Hexylamino-2-hydroxy-l-propoxy)-5>8-dihydro~4-dimethylsulfamoyl-5,8-methanonaphthalin, 1_[3_(ß_(3',4t-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-4-dimethylsulfamoyl-5,8-methanonaphthalin,
1_ [3_ (ß-4l-Chlorphenyl-a-methyläthylamino )-2-hydroxy-1-propoxy ]-5,8-dihydro-4-dimethylsulf amoy 1-5,8-methanonaphthalin,
-1_ (3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-4-dimethylsulfamoy1-5,8-methanonaphthalin, bzw. 1- (3- Methy lamino- 2- hydroxy-1- propoxy)-5,8-dihydro-4-dimethylsulf amoy 1-5,8-methanonaphthalin und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 14
2,56 g 4-Chlorsulfonyl-5,8-dihydro-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin werden bei Raumtemperatur 2 Stunden
40982S/1U9
lang mit 10 ml Piperidin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1-normaler Salzsäure angesäuert. Das organische Produkt wird mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Reinigen durch Säulenchromatographie erhält man 5, δ^ Dihydro-1-hydroxy-4-(N-piperidinylsulfony I)-5,8-methanonaphthalin.
Die Verfahrensweise der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das 5i8-Dihydro-l-hydroxy-4-(N-piperidinylsulfonyl)-5,8-dihydro-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und 1_ (3-tert .-Butylamino-2-hydroxy- 1-propoxy )-5,8-dihydro-4-(N-piperidinylsulfonyl)-5,8-methanonaphthalin, 1- (3-1 sopropy lamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-4- (N-piper idinylsulfonyl)-5,8-methanonaphthalin, 1- (3-Hexylamino-2-hydroxy- 1-propoxy)- 5,8-dihydro-4-(N-piperidinylsulfonyl)-5,8-methanonaphthalin, 1- [3- (ß-3* ,4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-4-(N-piperidinylsulfonyl)-5,8-methanonaphthaiin,
1- [3-(ß-^'-Chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxyl-propoxy]-5,8-dihydro-4-(N-piperidinylsulfonyl)-5,8-methanonaphthalin,
1- (3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5* 8-dihydro-
4098.25/1149
4- (N-piperidinylsulfonyl)-5,8-methanonaphthalin, bzw. 1_ (3-Methylamino- 2-hydroxy-1- propoxy)-5,8- dihydro-4-(N-piperidinylsulfonyl)-5i8-methanonaphthalin und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise befolgt, aber Morpholin, Pyrrolidin bzw. Piperäzin anstelle von Piperidin verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die 4-(N-Morpholinosulfonyl)-, 4-(N-Pyrrolidinylsulfonyl )- bzw. 4-(N-Piperazinylsulfonyl)-derivate, die den obigen 4-(N-Piperidinylsulfonyl)-derivaten entsprechen.
Beispiel 15
Eine Lösung von 1,74 g 5j8-Dihydro-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin in 7*5 ml Aceton und 10 ml Wasser wird zuerst mit 9*8 g Natriumnitrit und dann mit 2 ml 2-normaler'Salzsäure versetzt. Die Lösung wird über Nacht im Dunkeln bei 0 0C gehalten, mit Sulfaminsäure behandelt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und in Eiswasser gegossen, wobei man 5,8-Dihydro-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin-4-diazoniumchlorid als Niederschlag erhält, der dann abfiltriert wird. 2,0 g dieses -Niederschlages werden darauf in β ml 24$iger Bromwasserstoffsäure gelöst und die resultierende Lösung zu einer siedenden Lösung von 790 mg Cuprobromid in 5 ml 48$iger Bromwasserstoffsäure gegeben. Man erhitzt weitere 30 Mi-
4 09 8.25/1 U 9
nuten lang und giesst die Lösung dann in Eiswasser. Das Produkt wird abfiltriert und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) gereinigt, wobei man 4-Brom-5,8-dihydro-1-hydroxy-5,8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das 4-Brom-5,8-dihydro-lhydroxy-5,8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials vom Beispiel 1 verwendet und
4-Brom-1-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
4-Brom-l-(3-isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
4-Brom-1- (3-hiexylamino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 5,8- dihydro-5,8-methanonaphthalin,
4-Brom-l- [3- (ß-31,4'-dimethoxyphenyläthylamino)-2-* hydroxy-1-propoxy]-5>8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, 4-Brom-l- [3- (ß-3' /4'-dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-5*8-methanonaphthalin, 4-Brom-1- [3- (ß-4'- chlorphenyl-a-methyläthylamino)- 2-hydroxy-1-propoxy ]- 5,8- dihydro- 5* 8-methanonaphthalin, 4-Brom-l- (3-propargy lamino-2-hydr oxy-1-propoxy )-5#8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, bzw. 4-Brom-1-(3-methylamino-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-
4098.25/1149
5,8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel l6
Eine Lösung von 2,0 g des nach Beispiel 15 hergestellten Niederschlages von 5j8-Dihydro-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin-4~diazoniumchlorid in 50 ml Wasser wird unter Rühren zu 10 ml einer 1-molaren Cuprocyanidlösung, die auf 0 0C gehalten wird, zugegeben. Man lässt das Geraisch sich in 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und isoliert das Produkt durch Extrahieren mit Diäthylather. Die Diäthylatherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und das Produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) isoliert, wobei man 4-Cyano-5,8-dihydro-1-hydroxy-5,8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das 4-Cyano-5,8-dihydro-1-hydroxy-5,8-methanonaphthaiin dieses Beispiels anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und
I- (3-1 er t. -Buty lamino- 2- hydroxy-1- pr opoxy)- 4- cyano- 5,8-dihydro-5»8-methanonaphthalin,
1- (3- Isopropylamino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 4- cyano- 5,8-
409825/1149
dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1_(3-Hexylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-cyano-5* 8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1_[3-(ß_3·,4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-4-cyano-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, 1- [3- (ß-4'-Chlorphenyl-a-methyläthylarnino)-2-hydroxy-1-propoxy]-4-cyano-5,8-dihydr0-5,8-methanonaphthalin, 1-(3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-cyano-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin.. bzw. I-(3-Methylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-cyano-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 17
20 ml.75$ige Schwefelsäure, die auf 150 0C. gehalten werden, werden unter Rühren mit 2 g 4-Cyano-5,8-dihydro-I-hydroxy-5,8-methanonaphthalin versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang auf 150 0C gehalten und dann durch Giessen in Eis abgekühlt. Das organische Material wird abfiltriert und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) isoliert, wobei man 4-Carboxy-5,8-dihydro-1-hydroxy-5,8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A
das
werden wiederholt, wobei man/4-Carboxy-5,8-dihydro-1-
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hydroxy-5,8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle des Dihydroausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und in Beispiel 1 2 mg-Aequivalente Natriumhydrid anstelle von Kalium-tert.-butylat verwendet, wobei man 1_ (3_tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-carboxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
1- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-l-propoxy)- 4- carboxy- 5,8-dihydrο-5,8-methanonaphthalin,
1-(3-Hexylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-carboxy-5,8-dihydro-5*8-methanonaphthaiin,
1- [3-(ß-3'*4'-Dirnethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-4-earboxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, 1- [3- (ß-4'-Chlorphenyl-α-methyläthylamino )-2-hydroxy-1- pr opoxy ]- 4- carboxy- 5*8- dihydro- 5,8-methanonaphthalin, 1- (3- Propargyl ami no- 2-hydroxy-1- pro poxy )-4- carboxy- 5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, bzw. 1-(3-Methylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-carboxy-5,8-dihydro-5* 8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel l8
Eine Lösung von 2,0 g 1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-carboxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin in 25 ml Diäthyläther wird unter Rühren tropfenweise mit einer Diazomethanlösung versetzt. Der Reaktions-
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kolben wird auf 0 0C gehalten. Nach der Zugabe von 10 Millimol Diazomethan wird das Lösungsmittel entfernt, indem man einen Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch perlen lässt. Das Gemisch wird dann der Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) unterworfen, wobei man 5,8-Dihydro-l-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5,8-methanonaphthalin erhält.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise wie oben befolgt, aber die entsprechenden Produkte von Beispiel als Ausgangsmaterialien verwendet, werden in ähnlicher Weise die folgenden Verbindungen erhalten: 1- (3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-l-propoxy )-5i8-dihydro-4-me thoxy carbonyl- 5*8- methanonaphtha lin, 1- (3- isopropylamino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 5 * 8- dihydro- ^-methoxycarbonyl-SiS-methanonaphthalin, 1-^-Hexylamino^-hydroxy-l-propoxyJ^jS-dihydro-Jlmethoxycarboi^l-SiS-methanonaphthalin, 1- [3- (ß-31 ,^'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy ]-5,8-dihydro-4-methoxycarbonyl-5* 8-methanonaphtha lin,
1- [3- (ß-4t-Chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-1* propoxy ]-5, 8-dihydro-4-methoxycarbony 1-5,8-methanonaphthalin,
1- (3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5> 8-dihydro-4-methoxycarbonyl-5,8-methanonaphthalin, bzw*
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_ 52 -
I- (3-Me thy lamino- 2-hydroxy-1- propoxy )- 5 * 8- dihydro- 4-methoxyearbonyl-5,8-methanonaphthalin und die entsprechenden Hydrochloride.
Beispiel 19
20 ml einer 75$igen wässrigen Aethylaminlösung werden mit einer Lösung von 2,16 g 5j8-Dihydro-l-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5>8-methanonaphthalin von Beispiel 18 in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt und dann in Wasser gegossen. Nach dem Ansäuern mit 1-normaler Salzsäure, dem Filtrieren und der Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) erhält man 4-(N-Aethy1-carbamoyl)-5,8-dihydro-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das 4-(N-Äethylcarbamoyl)-5,8-dihydro-l-hydroxy-5j8-methananaphthalin dieses Beispiels anstelle- des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und
1- (3_tert.-Butylamino-2-hydroxy- 1-propoxy )-4- (N-äthylcarbamoyl)-5i8~dihydro-5i8-methanonaphthalin, 1- (3-lsopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-4- (N-äthylcarbamoyl)-5#8-dihydro-5j8-methanonaphthalin, 1„ (3-Hexyalamino-2-hydroxy-l»propoxy )-4- (N-äthylcarbamoyl )-
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' - 53 -
5,8-dihydro-5j8-methanonaphthalin, 1- [3_ (β—J' ,4!-Dimethoxyphenyräthylamino )-2-hydroxy-lpropoxy ]-4- (N- äthylcarbamoyl -)-5, 8- dihydro- 5,8- met ha nonaphthalin,
1-E3-(P--4'-Chlorphenyl-a-mefehyläthylamino)-2-hydroxy-l-prop· oxy]-4-(N-äthylcarbamoyl)-5, 8-dihydro-5, 8-methanonaphthalin, 1-(3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-(N-äthy1-carTDamoyl)-5*8-dihydro-5,8-methanonaphthalin bzw. 1_ (3-Methylamino-2-hydroxy- 1-propoxy )-4- (N-äthylcarbamoyl )-5,8-dihydro-5 j 8-methanonaphthalin und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 20
20 ml Morpholin werden mit einer Lösung von 2,16 g 5ί8-Dihydro-l-hydroxy-4-methoxycarbonyl-5J8-methanonaphthalin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit 1-normaler Salzsäure angesäuert, filtriert und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) gereinigt, wobei man 4~(N-Morpholinöcarbonyl)-5i8-dihydro-l-hydroxy-5j8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man das 4-(N-Morpholinocarbonyl)-
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5i8-dihydro-l-hydroxy-5i8-methanonaphthalin dieses Beispiels anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und
1_ (3-tert.~Butylamino-2-hydroxy-l-propoxy )-4- (N-morpholinocarbonyl )-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, . 1- ^-Isopropylamino^-hydroxy-l-propoxy )-4- (N-morpholinocarbonyl)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, 1_ (3-Hexylamino-2-hydroxy-l-propoxy)-4- (N-morpholinocarbonyl)-5,8-dihydro-5,8~methanonaphthalin, 1_[3«(ß_3',4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propöxy]-4-(N-morpholinocarbonyl)-5,8-dihydro-5*8-methanonaphthaiin,
1- [3- (ß-4t-Chlorphenyl-a-methyläthylaraino)-2-hydroxyl-propoxy]-4-(N-morpholinocarbonyl)-5*8-dihydro-5»8-methanonaphthalin,
1- (3-Propargylamino-2-hydroxy-l-propoxy )-4- (N-morpholino-Garbonyl)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin.. bzw. 1- (3-Methylamino-2--hydroxy-l-propoxy )-4- (N-morpholinocarbonyl)- 5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise befolgt, aber Pyrrolidin, Piperidin bzw. Piperazin anstelle von Morpholin verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die 4-(N-Pyrrolidinylcarbonyl)-, 4-(N-PiperidinylcarbonyI)- bzw. 4-(N-Piperazinylcarbonyl)-derivate, die den obigen
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4- (N-Morpholinocarbonyl)-derivaten entsprechen.
m.
Beispiel 21
Eine Lösung von 172 mg 5>8-Dihydro-l,4-dioxo-5/8-methanonaphthalin in 5 ml Pyridin, die auf 0 0C gekühlt ist, wird mit einer Lösung von 85 mg Methoxylaminhydrochlorid in 5 ml Pyridin versetzt. Die Reaktionslösung wird über Nacht auf 0 0C gehalten und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Aether extrahiert. Die AetherlÖsung wird mit Wasser, verdünnter (0,1-normaler) Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man ein Produkt erhält, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) weiter gereinigt wird und 5*8-Dihydro-4-methoxyimino-l-oxo-5,8-methanonaphthalin ergibt.
Beispiel 22
Eine Lösung von 201 mg 5,8-Dihydro~4-methoxyimino-l-oxo-5,8-methanonaphthalin in 5 ml Essigsäureanhydrid und 3 Tropfen Essigsäure, die auf Q 0C gekühlt ist, wird in kleinen -Portionen mit 1 g Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 0 0C gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wird, mit Aether extrahiert und die AetherlÖsung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
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Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) gereinigt, wobei man 4-Acetamido-l-acetoxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin erhält.
Beispiel 25
Eine Lösung von 257 mg 4-Acetamido-l-acetoxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin in 10 ml Methanol wird mit 1,2 ml 1-normalem Natriumhydroxyd versetzt'; Nach einer Stunde wird die Lösung angesäuert und der grösste Teil des Methanols im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt und die wässrige Schicht mit zusätzlichem Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gemische aus Hexan und Aceton) gereinigt, wobei man ^Acetamido-l-hydroxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man 4-Acetamido-I-hydroxy-5*8-dihydro-5,8-methanonaphthalin anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und 4-Acetamido-1-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5 $8-methanonaphthalin, 4-Acetamido-1-(3-isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-
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4-Acetamido-1- (3-hexylamino- 2-hydroxy- 1-propoxy )-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin,
4-Acetamido-1-[3-(ß-3',4'-dimethoxyphenyläthylamino)-2-.hydroxy-l-propoxy]-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, 4-Acetamido-1-[3-(ß-4'-chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-l-propoxy]-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin, 4-Acetamido-1-(3-propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin; bzw. 4-Acetamido-1- (3-methylamino-2-hydroxy-l-propoxy )-5*8-dihydro-5, 8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 24
Eine Lösung von 201 mg 5,8-Dihydro-4-methoxyimino-1-oxo-5,8-methanonaphthalin in 5 ml Essigsäure wird bei 0 0C in kleinen Portionen mit 1 -g Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird bei 0 0C unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird darauf mit 1-normalem wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert. Das organische Produkt wird aus dem Gemisch mit Di-
äthyläther extrahiert und der resultierende Aetherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der resul-
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tierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit Gemischen aus Hexan und Aethylacetat weiter gereinigt, wobei man reine's 4-Amino-5,8-dihydro-1-hydroxy-5* 8-methanonaphthalin erhält.
& Beispiel 25
Eine Lösung von 173 mg 4-Amino-5,8-dihydro-1-hydroxy-5,8-methanonaphthalin und 2 ml Ameisensäure in 20 ml Toluol wird unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Dann werden die überschüssige Ameisensäure und das Lösungsmittel Toluol durch Verdampfen im Vakuum entfernt, worauf.das als Rückstand zurückbleibende Produkt durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit Gemischen aus Hexan und Aethylacetat weiter gereinigt wird, wobei man 5,8-Dihydro-4-formamido-1-hydroxy-5,8-methanonaphthalin erhält.
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man aber 5j8-Dihydro-4~formamidol-hydroxy-5,8-methanonaphthalin anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und 1- (3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-l-propoxy-)-5*8-dihydro-4-formamido-5,8-methanonaphthalin, 1- (3- Isopropy lamino- 2-hydroxy-1- pr opoxy)- 5,8- dihydro-4-formamido-5,8-methanonaphthalin,
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1_ (3-Hexylamino- 2-hydroxy-1- pr opoxy)- 5,8-dihydro-4-formamido-5,8-methanonaphthalin,
1_[3_(ß-31,4'-Dimethoxypheny lathylamino)-2-hydroxy-1-propoxy ]-5 ,.8- dihydro- 4- f orinamido-r 5*8- methanonaphthalin, 1_ [3_ (ß-4'-Chlorphenyl-a-methyläthylamino )-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-4-formamido-5*8-methano- naphthalin,
1- (3-Propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5* 8-dihydro- .
4-formamido-5ί8-methanonaphthalin. bzw..
1_ (3_Methylamino- 2- hydroxy-1- propoxy)- 5 * 8- dihydro- 4-f ormamido-5 * 8-methanonaphthalin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 26
Eine Suspension von 24θ mg Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Aethylenglycoldimethylather wird bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren mit 1,73 S 4-Amino-5,8-dihydro-l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Stickst off atmosphäre gerührt, bis keine weitere Gasentwicklung beobachtet wird (ca. 2 Stunden lang) und dann mit 0,8l g gereinigtem Chlormethylmethyläther versetzt. Das resultierende Gemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und der re-
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sultierende Diäthylätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren-mit Gemischen aus Hexan und Aethylacetat gereinigt, wobei man reinen 4-Amino-5 * 8-dihydro-5,8-methanonaphthalin-1-methoxymethyläther erhält.
Beispiel 27
4 ml 42$ige wässrige Fluoroborsäure werden mit 4 ml Wasser'verdünnt und dann mit 217 mg 4-Amino-5,8-dihydro-5»8-methanonaphthalin-1-methoxymethyläther versetzt, worauf das resultierende Gemisch auf 0 0C gekühlt wird. Eine Lösung von 69 mg Natriumnitrit in 1 ml Wasser wird dann langsam zugesetzt, wobei als Niederschlag 5,8-Dihydro-5,8-methanonaphthalin-1-methoxymethyläther-"diazoniumtetrafluoroborat erhalten wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit 4 ml 5$iger wässriger Pluoroborsäure, 5 ml Methanol von 0 0C und Diäthylather gewaschen. Das Produkt ist so rein, dass es ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion verwendet werden kann..
151 mg SiS-Dihydro-Sie-methanonaphthalin-lmethoxymethyläther-4-diazoniumtetrafluoroborat werden erhitzt, bis die Entwicklung von weissen Dämpfen
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beobachtet wird, und danach gelinde erhitzt, bis keine weiteren Dämpfe mehr beobachtet werden. Der Rückstand wird dann abgekühlt und mit Diäthyläther extrahiert/ Der Diäthylätherextrakt wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit Gemischen von Hexan und Aceton gereinigt, wobei man 5,8-Dihydro-4-. .fluor-5,&-methanonaphthalin-l-methoxymethyläther erhält.
Beispiel 28
Eine Lösung von 70 mg Natriummercaptid in 5 ml Dimethylformamid wird mit 322 mg des nach Beispiel 27 hergestellten 5*8-Dihydro-5>8-methanonaphthalin-lmethoxymethyläther-4-diazoniumtetrafluoroborats versetzt. Das resultierende Gemisch wird erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird, und dann in Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit Diäthyläther extrahiert und der resultierende Diäthylätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter
von
Eluieren mit Gemischen "J Hexan und Aceton weiter gereinigt,
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wobei man S
1-methoxymethylather erhält.
Beispiel 29
Eine Lösung von 248 mg 5,8-Dihydro-4-thiomethyl-5*8~methanonaphthalin-l-methoxymethyläther in 5 ml Essigsäure wird bei 0 0C unter Rühren mit 0,11 ml 30$igem wässrigem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden lang bei 0 0C gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylatherextrakt wird nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit Gemischen aus Hexan und Aceton gereinigt, wobei man 5i8-Dihydro-4-methylsulfinyl-5,8-methanonaphthalin-1-methoxymethylather erhält.
5*8-Dihydro-4-methylsulfonyl-5*8-methanonaphthalin-1-methoxymethyläther wird durch Wiederholung der obigen Verfahrensweise unter Verwendung von 1 ml 30$igem wässrigem Wasserstoffperoxyd und Ausführen der Behandlung bei Raumtemperatur hergestellt.
Beispiel 30
Eine Lösung von 448 mg 5,8-Dihydro-4-thiomethyl-
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•5,8-methanonaphthalin-1-methoxymethyläther in 10 ml Methanol und 1 ml wässriger 1-normaler Salzsäure wird eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann durch Eindampfen inr Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand in Diäthylather gelöst. Die resultierende Diäthylätherlösung wird mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren. mit Gemischen aus Hexan und Aceton gereinigt, wobei man 5*8-Dihydro-1-hydroxy-4-thiomethy1-5*8-methanonaphthalin erhält.
Unter Befolgung der gleichen Verfahrensweise werden 5»8-Dihydro-4-methylsulfi:nyl-5> 8-methanonaphthalin-1- me thoxyme thy läther, 5,8-Dihydro- 4- me thy 1 sulfonyl- 5,8-methanonaphthalin-1-methoxymethylather. bzw. 5*8-Dihydro-4-fluor-5,8-methanonaphthalin-1-methoxymethylather in ähnlicher Weise zu 5»8-Dihydro-l-hydroxy-4-methylsulfinyl-5,8-methanonaphthalin, 5*8-Dihydro-1-hydroxy-4-methy1-sulfony1-5,8-methanonaphthalin. bzw. 5>8-Dihydro-4-fluorl-hydroxy-5,8-methanonaphthalin hydrolysiert,
Beispiel 51
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man 5*8-Dihydro-I-hydroxy-4-
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thiomethy1-5*8-methanonaphthalin anstelle des Dihydroausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und 1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5 * 8-dihydro-4-thiomethyl-5*8-methanonaphthalin, 1-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5 * 8-dihydro-4-thiomethyl-5* 8-methanonaphthalin, 1- (3-Hexylamino-2-hydroxy-l-propoxy )-5,8-dihydro-4-thiomethyl-5* 8-methanonaphthalin, 1- [3- (ß-3T ,4t-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-.lpropoxy ]- 5»8- dihydro- 4- thiomethyl-5 > 8-methanonaphthalin, 1- [3- (ß-4f-Chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy ]-5,8- dihydro- 4- thiomethy 1-5,8-methanonaphthalin, 5,8-Dihydro-1- (3-propargylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-4-thiomethy 1-5,8-methanonaphthalin, bzw. 5*8-Dihydro-1- (3-methylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-thiomethy1-5,8-methanonaphthalin und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 32
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man 5,8-Dihydro-I-hydroxy-4-methylsulfinyl-5#8-methanonaphthalin anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und 1_ (3_ tert. -Butylamino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 5»8- dihydro-4-methylsulfiny1-5*8-methanonaphthalin,
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1- (3-Is°propylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-4-methylsulfinyl-5,8-methanonaphthalin, 1_(3-Hexy!amino-2-hydroxy-1-propoxy)-5»8-dihydro-4-methylsulfinyl-5i8-methanonaphthalin, 1-[3-(ß-3',^'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-4-methylsulfinyl-5*8-methano- naphthalin,
1- [3- (ß-4'-Chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-4-methylsulfiny1-5*8-methano- naphthalin,
1- (3-Propargylamino-2-hydroxy-l-propoxy )-5*8-dihydro-4-methylsulfinyl-5,8-methanonaphthalin: bzw. 1-(3-Methylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-methylsulfinyl-5,8-methanonaphthalin und die entsprechenden Hydrochloride ,erhält.
Beispiel 53
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A werden wiederholt, wobei man 5,8-Dihydro-I-hydroxy-4-methylsulfonyl-5,8-methanonaphthalin anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und 1-(tert.-Butylamino-2-hydroxy-l-propoxy)-5,8-dihydro-4-methylsulfonyl-5,8-methanonaphthalin, 1- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5 3 8-d,ihydro-4-methyl5ulfonyl-5i8-methanonaphthalin,
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1_ (3-Hexylamino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 5, 8- dihydro- 4- ' methylsulfonyl-5, 8-methanonaphthalin, 1- C3- (ß-31,4f-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-lr pro poxy]-5,8-dihydro-4-methylsulf onyl-5* 8-methan©-.
naphthalin,
1_ [3_ (ß_4'-Chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-lpropoxyl-5,8-dihydro-4-methylsulfonyl-5i8-methano- naphthalin,
1- (3-Propargylaraino- 2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-4-methylsulfonyl-5,8-methanonaphthalin. bzw. 1-(3-Methylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-methylsulfonyl-5i 8-methanonaphthalin und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 54
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 2A "werden wiederholt, wobei man 5,8-Dihydro-4-fluor~l-hydroxy-5,8-methanonaphthalin anstelle des Dihydroxyausgangsmaterials von Beispiel 1 verwendet und 1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4- fluor-5j 8-methanonaphthalin, 1-(3-1sopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5 1 8-dihydro-4-fluor-5i8-methanonaphthalin, 1-(3-Hexylamino-2-hydroxy-1-propoxy )-5,8-dihydro-4-fluor-5i8-methanonaphthalin,
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1- [3- Cß-3' ,4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-4-fluor-5,8-methanonaphthalin, 1_[3_(ß-4'-Chlorphenyl-a-methyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-4-fluor-5*8-methanoraphthalin, 1- (3- Propargylamino- 2-hydroxy-1- propoxy)- 5,8- dihydro- 4-fluor-5*8-methanonaphthalin bzw. 1- (3-Methylarnino- 2-hydroxy-1-propoxy)- 5,8-dihydro-4-f luor- 5*8- me thanonaphtha lin
und die entsprechenden Hydrochloride erhält.
Beispiel 55
Eine Lösung von Il4 mg 1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-5,8-dihydro-4-hydroxy-5*8-methanonäphthalin und 60 mg 4o$igem wässrigem Formaldehyd in 40 ml Aethanol wird 2,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Flüssigkeiten werden dann durch Eindampfen im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit Gemischen aus Aceton, Hexan und Formaldehyd gereinigt wird, wobei man 5*8-Dihydro-4-hydroxy-5*8-methanonaphthaiin-1-(N-tert.-butyl-5-oxazolidinyl)-methylather erhält.
Eine Suspension von 26 mg Natriumhydrid in 20 ml Diäthyläther wird unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu 301 mg 5,8-Dihydro-4-hydroxy-5,8-
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methanonaphthalin-l-(N-tert .-butyl-5-oxazolidinyl )-methyläther gegeben. Das resultierende Gemisch wird, unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis'keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird, worauf 102 mg Essigsäureanhydrid zugesetzt werden und das Gemisch 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird dann in V/asser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit Gemischen aus Chloroform und Methanol gereinigt, wobei man 1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-acetoxy-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin erhält.
In ähnlicher Weise wird 1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-4-benzoyloxy-5*8-dihydro-5,8-methanonaphthalin erhalten, wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber Benzoesäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet.
In ähnlicher Weise werden die entsprechenden 4-Acetoxy- und 4-Benzoyloxyderivate der Produkte der Formel I aus den Beispielen 2 und 2A hergestellt.
40982S./1 14

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    Verbindung der Formel:
    OHNHR 0-CH0-CH-CH0
    (I)
    worin R Niederalkyl oder eine Gruppe der Formel:
    . ■ ■" · * / x1 oder Rf
    •     ξ CH     R1. \ ρ -C-C
    t„     1
    C-.
    •     (CH2)- R"     R"
    bedeutet, wobei R1 und R"ji die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen, η = 0, 1 oder 2 ist und X und X , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeuten, und worin Y Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, Formamido, Acylamino mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel:
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    0 0 OH 0
    -0-CH2CH=CH2, -CR1, -O-CR1, -O-CHgCHCHg-NHR, -C-R2,
    O O
    • C-NR Έ?, -O-C-NHR , -SR^, -SOR-^, -SOgR^ oder -SOgNR B
    darstellt, wobei R die obige Bedeutung hat, die Gruppe der Formel:
    O . ■
    "1
    eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
    2 "2I
    R Hydroxyl oder Niederalkoxy bedeutet, R-^ Niederalkyl
    4 5
    darstellt,· R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, "einen Stickstoffheterocyclus mit 3 bis 7 Ringatomen sowie 1 oder 2 Heteroatomen, von denen eines Stickstoff ist und das andere aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt ist, bilden und R Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederaryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Isopropyl, tert.-Butyl oder ß_(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl bedeutet.
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  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Υ Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl oder Halogen bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y Wasserstoff bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Isopropyl, tert.-Butyl, β-(3,4-Dimethoxyphenyl) <-äthyl oder Propargyl bedeutet.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 1- (3-Isopropylamino-2-hy droxy-1- pr opoxy)- 5,8- dihydro- 5*8- methanonaphthalin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt.
  7. -7· Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 1-(3-tert.-Butylamino-2- hydroxy-1- pr opoxy)- 5,8- dihy dr 0-5,8- methanonaphtha lin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt. - ;
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 1-[3-(ß-3',4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 1-(3-Prοpargylamino-2»
    408825/1149
    hydroxy-1- propoxy)- 5,8- dihydro- 5 j 8-methanonaphthalin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    (B)
    worin Y" aus der für Y in Anspruch 1 definierten Gruppe von Substituenten sowie 2,3-Epoxy-l-propoxy gewählt ist, mit einem primären Amin der Formel HpNR, worin R wie-ϊη Anspruch 1 definiert ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel unter zur Reaktion führenden Bedingungen behandelt, wodurch die entsprechende, durch R substituierte Verbindung nach Anspruch 1 gebildet wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von ca. 25 bis 100 0C ca. 1 bis 16 Stunden lang unter
    409825/1U9
    Verwendung von ca. 5 Ms 10 Mol des primären Amins pro Mol der Verbindung der Formel B ausführt.
  12. 12. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 - 9.
    INSPECTED
    409825/1 U9
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