DE2539941C2 - Basische Benzyloxyalkyl-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Basische Benzyloxyalkyl-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2539941C2 DE2539941A DE2539941A DE2539941C2 DE 2539941 C2 DE2539941 C2 DE 2539941C2 DE 2539941 A DE2539941 A DE 2539941A DE 2539941 A DE2539941 A DE 2539941A DE 2539941 C2 DE2539941 C2 DE 2539941C2
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Description

R3
in welcher
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R1 einen Aikylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, einen Aikylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. 1 -p-Chlorbenzyloxy-1 -(o-^-diäthylamino-äthoxyphenyl)-äthan und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
3. l-Benzyloxy-l-(o-/?-diäthylamino-äthoxyphenyl)-äthjn und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1
CH,
O
R1 —CH
(D
O—(CH2)„—N
in welcher
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R' einen Aikylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
R: und R1, die gleich oder verschieden sein können, einen Aikylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten.
sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
R1
OH
CH
O— (CHj)„— N
(H)
RJ
in welcher Jic Reste R!. R? und R1 und η die oben genannte Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Forme! Ill
CH, ■-
(III)
in welcher X die obengenannte Bedeutung hat und Y eine reaktive Estergruppe darstellt,
umsetzt und gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 15 18 453 sind o-amino-alkoxy-substituierte Dibenzyläther bekannt, die unter anderem eine interessante analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit aufweisen. Die Verbindungen der DE-OS 15 18 453 enthalten zwei über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom verbundene, gegebenenfalls kernsubstituierte Benzylreste.
Es wurde nun gefunden, daß man die pharmakologischen Eigenschaften von bestimmten Verbindungen dieser Verbindungsklasse überraschenderweise noch weiter verbessern kann, wenn man die Methylengruppe des einen Benzylreslcs mit einer niederen Alkylgruppe substituiert.
Der Erfindung liegen die in den Patenansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel I
0—(CH2),,-
R2
R3
in welcher
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom.
R1 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
R: und R!, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Die Alkylreste R- und RJ können geradkettig sein und beispielsweise einen Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest darstellen. Sie können aber auch, sofern nicht sterische Hinderung entgegensteht, verzweigt sein und z. B. eine Isopropyl- oder Isobutylgruppe darstellen. Der Alkylrest R1 kann geradkettig oder verzweigt sein und z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe darstellen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher X ein Wasserstoff-, Fluoroder Chloratom, R1 eine Methyl- oder Äthylgnippe, R^ iiiid R1 emc Methyl- oder Äthylgruppe und /J die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist.
daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
OH
R'-CH
(Π)
in welcher die Reste R1, R3 und R' und η die oben genannte Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
(Π)
in weicher X die obengenannte Bedeutung hat und Y eine rektive Estergruppe darstellt,
umsetzt und gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden erhalten, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV
CHO
0—(CH2)„—N
(IV)
in welcher die Reste R2 und R' und η die obengenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel V
Ri _ Mg-Hal (V)
in welcher R1 die obengenannte Bedeutung hat und Hai ·» > ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom, darstellt,
umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bekannt. ">"
Die Umsetzung der Verbindungen IV wird in einem für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 300C und 6O0C, vorzugsweise bei etwa η 400C, durchgeführt.
Die nach dem Entfernen des Lösungsmittels nach üblicher Reinigung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden dann bei 30-800C, vorzugsweise bei etwa 6O0C, mit einem stark basischen Kondensationsmittel, wie z. B. Natriumhydrid oder Natriumamid unter Verwendung eines für solche Reaktionen üblichen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol. Toluol, Dimethylformamid, Dimeihylsulfoxid oder eines Gemisches derselben, vorzugsweise unter Verwendung hi von Dimethylformamid mit den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
llntcr reaktiven l.stergruppen Y werden im Rahmen dieser Erfindung zum nukleophilen Austausch geeignete Gruppen verstanden. Besonders geeignet sind die Halogenide, Methanfulfonate, Ber.zolsulfonate oder p-Toluolsulfonate.
Die Überführung der freien Basen der allgemeinen Formel 1 in deren pharmakologisch verträgliche Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Neutralisation mit einer in der angewandten Dosis unschädlichen anorganischen oder organischen Säure, wie z. B. Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Essig-, Naphthalinsulfon-, Naphthalindisulfon-, Oxa-, Milch-, Zitronen-, Äpfel-, Salicyl-, Malon-, Malein-, Bernstein- oder Ascorbinsäure, vorzugsweise in wäßriger, wäßrig-alkoholischer oder alkoholischer Lösung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei ungewöhnlich niederer Toxizität ausgeprägte und wertvolle antiphlogictiscne Eigenschaften, die mit einer guten analgetischen Wirkung verbunden sind. Sie sind deshalb insbesondere zur steroidfreien Therapie von entzündlichen und degenerativen Erkrankungen des Bewegungsapparates, zur Schmerzbekämpfung und zur Entzündungshemmung nach operativen Eingriffen hervorragend geeignet.
Aufgrund ihres wertvollen Wirkungsprofils sind das l-p-Chlorbenzyloxy-l(o-jS-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan und das l-Benzyloxy-l(o-/?-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthvn (Beispiele 1 und 2) besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht toxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Sterarinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applitkation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Verbindungen I können ein- bis mehrmals täglich enteral oder parenteral in einer Dosis von 100 bis 300 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
1 -p-Chlorbenzyloxy-1 (o-/?-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan
20g l-(o-/i-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthanol werden in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung fügt man bei 60c C tropfenweise zu einer Suspension von 4,2 g 50%igein Natriumhydrid in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Anschließend läßt man eine Lösung von 13.7 g p-Chlor-benzylehlorid in 15 ml Dimethylformamid zufließen und rührt 1 Stunde bei 60' C. Nach I iltration wird das I .osungsmittel bei 27 mbar (20 Torr) abgezogen und der Ruckstand im Feinvakuum destilliert. Kp 174-177 C bei 0.1 j mbar. Das erhaltene Öl wird in Isopropanol aufgenommen und mit einer isopropanolischen Lösung von Naphthalin-' .5-
disulfonsäure gefällt. Das Kristallisat wird aus Äthanol umgelöst.
Man erhält 22,3 g (52% d. Th.) l-p-Chlorbenzyloxy-l-(o-/5-diäthyIaminoäthoxyphenyl)-äthrn · Naphthalin-1,5-disulfonat; Fp 179- 1810C.
[C26H32Cl NO5S; Molgew. 506.08]
Ben: C 61,70 H 6,37 N 2,77 Ci 7,01 5 6,34 Gef.: C 61,84 H 6,25 N 3,03 Cl 6,41 S 6,68
Das als Ausgangsprodukt verwendete l-(o-/?-Diäthylaminoäthoxyphenylj-äthanol wird wie folgt hergestellt:
In wasserfreiem Diäthyläther wird aus 2,43 g (1/10 Mol) Magnesium-Spänen und 14,2 g (1/10 Mol) Methyljodid eine Grignard-Lösung bereitet. In diese Grignard-Lösung wird bei Rückflußtemperatur eine Lösung von 22,1 g (1/10 Mol) o-Diäthylaminoäthoxy-benzaldehyd in 70 ml wasserfreiem Äther innerhalb einer Stunde eingetropft.
Anschließend erhitzt man 1 Stunde zum Sieden. Durch Zutropfen einer 20%igen Ammoniumchloridlösung wird das Addukt gespalten. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rückstand der Phase wird im Feinvakuum destilliert. Ausbeute an l-(o-/?-Diäthylaminoäthoxypheny])-äthanol:21,l g (89% d. Th.) vom Kp 130-1310C bei 0,4 mbar. Charakterisierung als Hydrochlorid: Fp 1660C (aus Isopropanol).
[ChH34CINO2; Molgew. 273.81]
Ber: C 61,40 H 8.84 N 5,12 Cl 12,95 Gef.: C 61,34 H 8,69 N 4,94 Cl 12,50
Beispiel 2
1-Benzyloxy-i-(o-ß-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan
15 gdesgemäß Beispiel 1 hergestellten l-(o-#-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthanols werden wie in Beispiel 1 beschrieben in einer Suspension von Natriumhydrid und wasserfreiem Dimethylformamid mit 7,9 g Benzylchlorid umgesetzt. Man erhält l-Benzyloxy-l-(o-/?-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan in öliger Form (Kp bei 0,067 mbar 160-1620C) als freie Base, welche in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben in das 1/2 · Naphthalin-l,5-disulfonat übergeführt wird.
Ausbeute: 10 g(35%d. Th.).
Das Salz hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 157 - 158°C.
; Molgew. 471,63]
Ber.: C 66,21 H 7,05 N 2,97 S 6.80 Gef.:C66,16 H 6,90 N 3,17 S 6,83
Beispiel 3
1 -p-Chlorbenzyloxy-1 (o-(9-diäthylaniino-äthoxyphenyl)-propan
20 g l-(o-/?-Diäthylaminoäthoxypheny])-propanol werden in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung fügt man bei 60"C tropfenweise zu einer Suspension von 4,2 g 50"/nigem Natriumh\- drid in 40 ml wasserfreiem Dimcth> !formamid. Anschließend läßt man cmc Lösung von 1 3.7 g p-C'hlorbenz >lchlond zufließen und rührt 1 Stunde bei 60 C. Nach Filtration wird das Lösungsmittel bei 27 mbar abgezogen und der Rückstand im Feinvakuum destilliert.
Man erhält zunächst 1-p-Chlorber.zyloxy-l-(o-/9-diä!hylaminoäthoxyphenyi)-propan als ölige 3ase, die bei Kp 190-2000C (0,13 mbar) destilliert. Die Base wird in Äthanol mit einer äthanolischen Lösung von Zitronensäure gefällt und das so erhaltene Zitrat aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 8 g; Fp. 128- 129°C.
[C28H J8CINO9; Molgew. 568,05]
Ber.: C 59,20 H 6,74 N 2,47 Cl 6,24 Gef.: C 59.25 H 6,81 N 2,73 Cl 5,83
Das als Ausgangsprodukt verwendete l-(o-/?-Diäthylaminoäthoxyphenylj-propanol wird wie folgt hergestellt:
Aus 2,43g (i/10 Mol) Magnesiumspänen und 15,6g (1/10 Mol) Athyljodid wird in trockenem Diäthyläiher eine Grignard-Lösung bereitet und in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 22,1 g (1/10 Mol) o-Diäthylaminoäthoxybenzaldehyd umgesetzt. Man erhält 20 g (80% d. Th.) l-(o-/3-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-propanol vom Kp 112°Cbei 0.13 mbar.
Charakterisierung als saures Oxalat: Fp. 1050C (aus Methyläthylketon).
[C17H27NOn; Molgew. 341,41]
ϊ5 Ber.: C 59.80 H 7,97 N 4,11
Gef.: C 59,67 H 7,69 N 3,99
Beispiel 4
1-BenzyIoxy-i- !" (o-/J-diäthylaminoäthoxypheny!)-propan
In analoger Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 25 g 1-(o-/?-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-propanol mit 12,7 g Benzylchlorid j-, und anschließende Neutralisation mit Salzsäure 8,5 g l-Bcrizyloxy-l-(o-j9-diäthy!aminoäthoxyphenyl)-propan in Form des Hydrochloride; Fp. 126°C (aus Isopropanol).
-ι«' [C22Hj2CINO2; Molgew. 377.96]
Ben: C 69,91 H 8.53 N 3,71 Cl 9,38 Gef.: C 69,75 H 8,46 N 3,89 Cl 9,15
4> Beispiels
1 -(p-Chlorbenzyloxy)-1 (o-}'-dimethylaminopropoxyphenyl)-äthan
15 g 1-(o-Dimethylaminopropoxyphenyl)-äthanoi werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 11 g p-Chlorbenzylchlorid umgesetzt. Die nach dem Filtrieren und Abziehen des LösungFmittels bei 27 mbar im Feinvakuum (Kp bei 0,13 mbar 173-176°C)
■)5 destillierte Base (Ausbeute 16 g [68,5% d. Th.]) wird aus Äthanol mit Oxalsäure gefällt. Das erhaltene Oxalat hat einen Schmelzpunkt von 152- 153°C.
[C22H28CINOt,; Molgew. 437,9]
Ben: C 60,30 H 6,44 N 3.20 Cl 8,10 h" Gef.: C 60,37 H 6,51 N 3,33 CI 7,68
Das als Ausgangsprodukt verwendete l-(o-Dimethylci.'iiinopropoxyphenylj-äthanol wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durch Umsetzung einer .-,-, 0,1 molaren Grignard-Lösung von Methylmagnesiumjodid mit Dimethylaniinopropoxybenzaldehyd in Tetrahydrofuran erhalten. Man erhält 19,5 g der freien Base (Κρ,,.ι 122-125 C).
B e i s ρ i e I b
1 -(p-Ruor-benzyloxy)-1 (o-/i-diäthylamin <)ütli()xyphenyl)-äth;in
44 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen 1 -(oaminoäthoxyphenyl)-äthanols werden in trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und bei 60" C in einer Suspension von Natriunihydrid mit einer Lösung von 26,8 g p-f-'luorbenzylchlorid in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man 52 g (811M) ;" d. Th.) l-(p-Fluorbenzyloxy)-l-(o-/i-diäthylaminoälhoxyphcnyl)-äthan als ölige Base (Kp bei 0,13 mbar 175— 181°C), welche aus äthanolischcr Lösung mit Naphthalin-I,5-disulfonsäure als Senii-Armstrongat vom Fp. 169-1700C gefällt und charakterisiert werden '> kann.
[C211Hj2FNO5S; Molgew. 489,7]
Ber.: C 63,76 H 6,58 N 2,86 S 6,54
Gef.:C63,74 H 6,57 N 3,11 S 6.58 -1"
Aus umfangreichen Tierversuchen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber Vergleichssubstanzen wie Aminophenazon, Meperidin, Phenylbutazon und Tilidin sich durch eine bemerkens- -"> wert niedrige Toxizität auszeichnen. Die analgetische Wirkung wurde im Phenyl-p-chinon- und im Heizplatten-Test nachgewiesen. Hierbei zeichnete sich die Substanz des Beispiels 1 durch einen besonders großen Abstand der therapeutisch wirksamen Dosis zum LD-50-Wert aus und zeigte sich damit der Vergleichssubstan/. Meperidin deutlich überlegen.
Die antiphlogistische Wirkung wurde mittels Rattenpfotenödem nachgew iesen. Als Kontrollsubsianz diente hier Aminophenazon.
Gegenüber den aus der DE-OS 15 18 453 bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen weisen die erfir,-dungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften auf.
In der folgenden Tabelle sind die Daten für
a) Toxizität
b) Antiphlogistische Wirkung
c) Analgetische Wirkung
d) Therap. Quotient
folgender Verbindungen
I. 2-(j9-Diethylaminoethoxy)-dibenzyloxid · HCI
(Beispiel auf Seite 29 der DE-OS 15 18 453)
II. 1 -p-Chlorbenzyloxy-1 -(-o-ß-diethylaminoethoxyphenyl)-ethan (Beispiel 1, erfindungsgemäß)
einander gegenübergestellt.
Tabelle
Toxizität
LD 50 mg/kg		 Antiphlog. Wirk.
ED 50 mg/kg		 Anaig. Wirk.
ED 5t« mg/kg		 Therap. Quotient
LI) 50
i.g. Maus EiwciBödem
Raltcnpfote		 Phenylchinon
»writhing syndrom«		 HD 50
I.
II.		 800
>2000		 125
150		 150
100		 6.4 5.3
>13.3 >20
Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß Substanz II in jeder Hinsicht der Substanz I überlegen ist.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
CH2-^ "X
O
(1)
0-(CHJn-N
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