DK153142B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-aminoalkoxy-substituerede dibenzylethere eller farmakologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-aminoalkoxy-substituerede dibenzylethere eller farmakologisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK153142B
DK153142B DK403576AA DK403576A DK153142B DK 153142 B DK153142 B DK 153142B DK 403576A A DK403576A A DK 403576AA DK 403576 A DK403576 A DK 403576A DK 153142 B DK153142 B DK 153142B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
process according
reaction
carried out
compounds
Prior art date
Application number
DK403576AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK403576A (da
DK153142C (da
Inventor
Gerhard Satzinger
Manfred Franz Reinhol Herrmann
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK403576A publication Critical patent/DK403576A/da
Publication of DK153142B publication Critical patent/DK153142B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153142C publication Critical patent/DK153142C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 153142 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmå-de til fremstilling af hidtil ukendte o-aminoalkoxy-substituerede dibenzylethre med den almene formel I
?H2-Ck o X (I) R1 - °-«CE2>n-<„3
K
hvor X betyder et hydrogenatom eller et halogenatom, betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R og R er ens eller forskellige og betyder alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, og n er 2 eller 3, eller farmakologisk acceptable salte deraf.
2
DK 153142 B
Det er kendt, at o-aminoalkoxy-substituerede dibenzylethere har analgetiske og antiflogistiske egenskaber, jf. f.eks. beskrivelsen til tysk patent nr. 1.518.453. De fra denne patentbeskrivelse kendte forbindelser indeholder to eventuelt substituerede benzylgrupper, som er sammenknyttet gennem et oxygenatom eller svovlatom.
Det har vist sig, at når methylengruppen i en af benzylgrup-perne i denne type forbindelser substitueres med en alkylgruppe, opnås forbindelser med væsentlig nedsat toxicitet og forbedret analgetisk og antiflogistisk virkning.
Halogenatomerne i ovennævnte forbindelser med formlen (I) kan være fluor, chlor eller brom.
n *3
Alkylgrupperne κ og R kan være ligekædede, f.eks. ethyl, n-propyl eller n-butyl. For så vidt sterisk hindring ikke forhindrer det, kan det imidlertid ligeledes være forgrenede grupper, f.eks. isopropyl eller isobutyl. Alkylgruppen kan ligeledes være lige-kædet eller forgrenet, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller n-butyl.
Der foretrækkes forbindelser med formlen (I), hvori X betyder 1 2 3
hydrogen, fluor eller chlor, R betyder methyl eller ethyl, R og R
er ens eller forskellige og betyder methyl eller ethyl, og n er 2 eller 3, samt de farmakologisk acceptable salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en aminoforbindelse med formlen II
OH
1 1 r.—a (II) R -CH _/ \ _ / j R2 °-(CH2>n-<R3 12 3
hvor R , R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en benzylforbindelse med den almene formel III
Y - CH2“^2^ (III)
X
hvor X har den ovenfor anførte betydning, og Y er en reaktiv ester gruppe, hvorefter om ønsket den dannede forbindelse neutraliseres med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et farmakologisk acceptabelt salt.
3
DK 153142 B
Forbindelser med formlen (II) kan fremstilles ved omsætning af et kendt aldehyd med formlen
^ ^CHO
Ok °-(CH2)n-<R3 2 3 hvor R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, med en Grignard-forbindelse med formlen R1 - Mg - Hal hvor R·*· har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder et halogenatom, fortrinsvis et brom- eller iodatom.
Omsætningen af forbindelser (IV) gennemføres i et opløsningsmiddel, der konventionelt anvendes til Grignard-reaktioner, fortrinsvis i en aliphatisk ether såsom diethylether eller tetrahydrofuran ved en temperatur på fra 30 til 60°C, fortrinsvis ca. 40°C.
Forbindelserne med formlen (II) fremkommet efter fjernelse af opløsningsmidlet og konventionel rensning omsættes derpå med kendte forbindelser med formlen (III) ved en temperatur på 30-80, fortrinsvis ca. 60°C, i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, f.eks. natriumhydrid eller natriumamid, under anvendelse af et konventionelt opløsningsmiddel til sådanne reaktioner, f.eks. benzen, toluen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller blandinger deraf, idet dog dimethylformamid foretrækkes.
Ved den reaktive estergruppe Y skal forstås grupper, som er egnede til nucleofil udbytning. Især foretrækkes halogeniderne, me-than-sulfonaterne, benzen-sulfonaterne og p-toluen-sulfonaterne.
Omdannelsen af de fri baser med formlen (I) til farmakologisk forenelige salte gennemføres på gængs måde ved neutralisering med en organisk eller uorganisk syre, som i de indgivne doser ikke er toksisk, f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydrogenbromid-syre, eddikesyre, en naphthalensulfonsyre, oxalsyre, mælkesyre, æblesyre, salicylsyre, malonsyre, maleinsyre, ravsyre eller ascor-binsyre. Denne omdannelse gennemføres fortrinsvis i vandig, vandig alkoholisk eller alkoholisk opløsning.
De her omhandlede forbindelser med formlen I har usædvanlig lav toksicitet, fremragende og værdifulde antiflogistiske e-genskaber tillige med analgetisk virkning. Forbindelserne er anvendelige til steroidfri behandling af inflammatoriske og degenerative sygdomme i skelet-muskelsystemet til bekæmpelse af smerter
DK 153142B
4 og inhibering af inflammation.
På grund af deres værdifulde virkningsprofil foretrækkes især 1-p-chlorbenzyloxy-l-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-ethan og 1-benzyloxy-l-(o-3-diethylaminoethoxyphenyl)-ethan.
Forbindelserne med fomlen (I) kan indgives enteralt eller parenteralt i flydende eller fast form. Til injektionsopløsninger foretrækkes vand indeholdende de gængse additiver til injektionsopløsninger såsom stabiliseringsmidler, opløseliggørende midler og puffere. Præparaterne egnet til oral indgift kan indeholde smagsstoffer og/eller sødemidler.
Forbindelserne med formlen (I) kan indgives enteralt eller parenteralt én eller flere gange daglig i doser på 100-300 mg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler 2-3, 5-6 og 8-9, medens eksemplerne 1, 4 og 7 illustrerer fremstillingen af mellemprodukter med formlen III.
Eksempel 1 1-(ο-β-Diethylaminoethoxyphenyl)-ethanol
Der fremstilles en Grignardopløsning i vandfri diethylether ud fra 2,43 g (0,1 mol) magnesiumspåner og 14,2 g (0,1 mol) methyl-iodid. Til denne Grignardopløsning sættes dråbevis en opløsning af 22.1 g (0,1 mol) o-diethylaminoethoxybenzaldehyd i 70 ml vandfri diethylether ved tilbagesvalingstemperaturen i løbet af 1 time. Derefter koges reaktionsblandingen i 1 time. Additionsproduktet spaltes ved dråbevis tilsætning af 20%'s vandig ammoniumchloridopløsning. Etherfasen isoleres, tørres med vandfrit natriumsulfat og filtreres. Etherfasen inddampes, og remanensen destilleres i højvakuum. Der fås 21.1 g (89% af det teoretiske) 1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)--ethanol med kp. 130-13l°C/0,3 mm Hg. Det tilsvarende hydrochlorid, som fremstilles med henblik på karakterisering af forbindelsen, smelter efter omkrystallisation af isopropanol ved 166°C.
Analyse for cj_4H24C^N02 (molvægt 273,81) : C* H% N% Cl%
Beregnet 61,40 8,84 5,12 12,95
Fundet 61,34 8,69 4,94 12,50
Eksempel 2 1-p-Chlorbenzyloxy-l-(o-3-diethylaminoethoxyphenyl)-ethan
20 g 1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-ethanol opløses i 25 ml tørt dimethylformamid. Denne opløsning sættes dråbevis ved 60°C
5
DK 153142 B
til en suspension af 4,2 g 50%'s natriumhydrid i 40 ml vandfri di-methylformamid. Derpå tilsættes en opløsning af 13,7 g p-chlorbenzyl-chlorid i 15 ml dimethylformamid, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 60°C. Efter filtrering fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen destilleres i højvakuum (174-177°C/0,1 mm Hg). Den fremkomne olie optages i isopropanol og fældes med en opløsning af naphthalen-l,5-disulfonsyre i isopropanol. Krystallerne omkrystalliseres af ethanol. Der fås 22,3 g (52% af det teoretiske) 1-p-chlor-benzyloxy-1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-ethan-naphthalen-1,5-di-sulfonat med smp. 179-181°C.
Analyse for C^H^CINO^S (molvægt 506,08): C% H% N% Cl% S%
Beregnet 61,70 6,37 2,77 7,01 6,34
Fundet 61,84 6,25 3,03 6,41 6,68
Eksempel 3 1-Benzyloxy-l-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-ethan 15 g 1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-ethanol fremstillet som beskrevet i eksempel 1 omsættes i en suspension af natriumhydrid og vandfrit dimethylformamid med 7,9 g benzylchlorid på den i eksempel 2 beskrevne måde. Der fås 1—benzyloxy-1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)--ethan i form af en olie med kp. 160-162°C/0,05 mm Hg. Den fri base omdannes til 1/2·naphthalen-l,5-disulfonatet analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Der fås et udbytte på 10 g (35% af det teoretiske). Efter omkrystallisation af isopropanol smelter dette salt ved 157-158°C.
Analyse for C26H33N05S 471,63): C% H% N% S%
Beregnet 66,21 7,05 2,97 6,80
Fundet 66,16 6,90 3,17 6,83
Eksempel 4 1-(ο-β-Diethylaminoethoxyphenyl)-propanol
Der fremstilles en Grignardopløsning ud fra 2,43 g (0,1 mol) magnesiumspåner og 15,6 g (0,1 mol) ethyliodid i vandfri diethyl-ether, og der omsættes med 22,1 g (0,1 mol) o-diethylaminoethoxy-benzaldehyd analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde.
Der fås 20 g (80% af det teoretiske) 1-(ο-β-diethylaminoethoxy-phenyl)-propanol med kp. 112°C/0,1 mm Hg. Det sure oxalat af for- 6
DK 153142 B
bindeisen, fremstillet med henblik på karakterisering, smelter ved 105°C efter omkrystallisation af methylethylketon.
Analyse for C-^H^^NOg (molvægt 341,41) : C% H% N%
Beregnet 59,80 7,97 4,11
Fundet 59,67 7,69 3,99
Eksempel 5 1-p-Chlorbenzyloxy-l-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-propan 20 g 1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-propanol opløses i 25 ml vandfrit dimethylformamid. Den således fremstillede opløsning sættes dråbevis ved 60°C til en suspension af 4,2 g 50%'s natrium-hydrid i 40 ml vandfrit dimethylformamid. Derefter tilsættes en opløsning af 13,7 g p-chlorbenzylchlorid, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 60°C. Efter filtrering fjernes opløsningsmidlet ved 20 mm Hg, og remanensen destilleres under højvakuum. Der fås 1-p-chlorbenzyloxy-l-(ο-β-diethylaminoethoxy-phenyl)-propan i form af en olieagtig base, der destillerer ved 190-200°C/0,1 mm Hg.
Basen opløses i ethanol, og der tilsættes en ethanolisk opløsning af citronsyre. Det udfældede citrat omkrystalliseres af vand. Der fås 8 g, og produktet smelter ved 128-129°C.
Analyse for C2 3^8^^9 (molvægt 568,05): C% H% N% Cl%
Beregnet 59,20 6,74 2,47 6,24
Fundet 59,25 6,81 2,73 5,83
Eksempel 6 1-Benzyloxy-l-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-propan
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde omsættes 25 g 1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-propanol med 12,7 g benzyl-chlorid, og efter neutralisering med saltsyre fås 8,5 g 1-benzyloxy--1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-propan-hydrochlorid, der efter omkrystallisation af isopropanol smelter ved 126°C.
Analyse for ^22^32^^2 (m°lvæ<3t 377,96) : C% H% N% Cl%
Beregnet 69,91 8,53 3,71 9,38
Fundet 69,75 8,46 3,89 9,15 7
DK 153142 B
Eksempel 7 1-(o-Dimethylaminopropoxyphenyl)-ethanol fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ved omsætning af en 0,1 molær Grignardopløsning af methylmagnesiumiodid med dimethylamino-propoxybenzaldehyd i tetrahydrofuran. Der fås 19,5 g fri base, kp. 122-125°C/0,1 mm Hg.
Eksempel 8 1-(p-Chlorbenzyloxy)-1-(ο-γ-dimethylaminopropoxyphenyl)-ethan 15 g 1-(o-dimethylaminopropoxyphenyl)-ethanol omsættes med 11 g p-chlorbenzylchlorid analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Efter filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet ved 20 mm Hg destilleres basen i højvakuum. Der fås 16 g base (68,5% af det teoretiske), kp. 173-176°C/0,1 mm Hg. Det tilsvarende oxalat fremstillet ud fra basen har et smeltepunkt på 152-153°C.
Analyse for C22H28C^N06 (molvægt 437,9); C% H% N% Cl%
Beregnet 60,30 6,44 3,20 8,10
Fundet 60,37 6,51 3,33 7,68
Eksempel 9 1-(p-Fluorbenzyloxy)-1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-ethan 44 g 1-(ο-β-diethylaminoethoxyphenyl)-ethanol fremstillet på den i eksempel 2 beskrevne måde opløses i vandfrit dimethylsulfoxid og omsættes ved 60°C i en natriumhydridsuspension med en opløsning af 26,8 g p-fluorbenzylchlorid i dimethylsulfoxid. Efter oparbejdning af reaktionsblandingen fås 52 g (81% af det teoretiske) l-(p-fluor-benzyloxy)-1-(o-3-diethylaminoethoxyphenyl)-ethan i form af en olieagtig base med kp. 175-181°C/0,1 mm Hg. Basen udfældes fra en ethanolisk opløsning med naphthalen-l,5-disulfonsyre i form af 1/2 naphthalen-l,5-disulfonatet med henblik på karakterisering, smp. 169-170°C.
Analyse for C26H32FN05S (molvægt 489,7); C% H% N% S%
Beregnet 63,76 6,58 2,86 6,54
Fundet 63,74 6,57 3,11 6,58 I det følgende foretages farmakologiske sammenligningsforsøg med de her omhandlede forbindelser og aminophenazon, meperidin, 8
DK 153142 B
phenylbutazon og tilidin samt de fra beskrivelsen til tysk patent nr. 1.518.453 kendte forbindelser benzyl-o-(β-piperidinoethoxy)--benzylether-hydrochlorid (forbindelse A) og benzyl-o-(β-diethyl-aminoethoxy)-benzylether-hydrochlorid (forbindelse B).
1. Akut toksicitet
Bestemmelsen af den akutte toksicitet foretages på hanmus (NMRI) med. en legemsvægt på 19-25 g. Alle dyrene fastes i 16-18 timer inden forsøget/ der er fri adgang til vand. Hver dosisgruppe omfatter 4 dyr. Der anvendes logaritmisk dosisrækkefølge. Det indgivne væskerumfang er i tilfælde af subcutan indgift (s.c.) 1 ml/100 g legemsvægt og i tilfælde af intragastrisk indgift (i.g.) 2 ml/100 g legemsvægt. LD5Q-Værdierne efter 7 dages iagttagelse af dyrene er anført i nedenstående tabel I.
Tabel I
Akut toksicitet på mus --
Forbindelse_Indgiftsvej___mg/kg
Eks. nr. 5 i.g. 1200
Eks. nr. 5 s.c. >1000
Eks. nr. 6 s.c. 1000
Eks. nr. 3 i.g- 1000
Eks. nr. 2 i.g. >2000
Eks. nr. 8 i.g. 1600
Aminophena zon i.g. 475
Aminophenazon s.c. 300
Meperidin i.g. 252
Meperidin s.c. 154
Phenylbutazon i.g. 714
Tilidin i.g. 437
Forbindelse A s.c. 700
Forbindelse B s.c. 450
9 DK 153142 B
Det fremgår af tabel I, at de her omhandlede forbindelser har bemærkelsesværdig lav toksicitet sammenlignet med de kendte forbindelser, især sammenligningsforbindelserne A og B.
2. Analgetisk virkning
Til karakterisering af forbindelsernes analgetiske virkning anvendes konventionelle phenyl-p-quinontest og varmpladetest, 2,1. Phenyl-p-quinontest
Der anvendes fastende hanmus (NMRI) på 19-27 g. 15 minutter efter subcutan indgift af forsøgsforbindelserne eller 30 minutter efter intragastrisk indgift af forsøgsforbindelserne indgives intra-peritonealt 0,25 ml/20 g legemsvægt af en 0,02%'s opløsning af phe-nyl-p-quinon i 5%'s alkohol. Dyrene observeres i 20 minutter for at konstatere, hvor mange af de 12 dyr pr. dosisgruppe, der udviser typiske smertereaktioner efter indgivelsen af phenyl-p-quinon.
Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel II.
10 DK 153142 B
m
H
IQ
0 Ό > •i4
•P
44 Φ <44
<D
0 44 loO nO co n (£no O
U1 111 I - ' 1-- 1-- 1--- - p-ri OO voO ^ n renr- i£>
p +j 04 h i-4 H H
2 A
<d /x & id
M
ω
Eh >
H
4-)
CQ -H
d m S 0 d ft 0 Ό ·Η H ID Ό -2 H 6 Φ Λ S (0
i—I 4-) ID
CD ΙΠ SH 2 O] LO ^ 01^1*10 Η fO ^ 03 O) Ol 03 Ο Γ0 43 CD >i 0) i-4 >-4 H i"4 1-1
Id 4-) Ό 4-)
&4 I M
C «-t 0) 0 id 6 d 4-) in -η d a < tf ft
r-4 I
>1 >4 ,
d 0 M
Q) 44 >i
Λ O
Q. r-4W 0)040] 0)0)0) 0)0)0) 010)0)01 0)0) (d O’ Η Γ-4 1-4 i-4 -) r-4 1-4 f-4 i—) Η Η ι-4 ι-4 H r-4 μ -a
d ID
< 01 4-> ly ··· · · · . * · ···«·* •ri-ηϋϋϋ o* Gi &>t^cno oo ti) (D · # · ... ... .... . .
rtf CO CQ 01 ·Η ·Η Ή ·Η ·Η Ή ·Η ·Η *Η CQ CO CQ
C
Η -dj? η Ο ΟΟ ΟΟ Ο Ο ο to \ I - * Ι-- Ι-- I - ~ ο Οι ο- Ο ΟΟ ΟΟ ΟΟοΟιπ ρ g Ο 'νΓΟ no η m ο η r- Η οι η ι-4 ι-4 (U ^ CQ «s9 <Ν C0 Ο γΗ α £ ^ § η ίο Μ ι-ιόμ r4d)4 η ΰ 2 < m d o-Hd o-Hd o-nd o -4 d -γ4ΜΜ MM Η Ό Η Ό ·· b+JCD· -i-)<D· 4-) -H · D 4 · Λ i M dftin dftcn d >h w d ft tø 2 k
O 00)44 O CD 44 O -H 44 O -H 44 O O
ftWSW £ S W WE4H MEHHftft
11 DK 153142 B
Det fremgår af tabel II, at alle de undersøgte forbindelser har en analgetisk virkning, som er sammenlignelig med de kommercielle forbindelser. Forbindelsen ifølge eksempel 2 har en særlig stor forskel mellem den terapeutisk effektive dosis r>g LD5Q-værdien, og selv med hensyn til analgetisk virkning er denne iforbindelse sammenligningsforbindelserne aeperidin, A og B klart oværlegen.
2.2. Varmpladetest
Fastende hanmus (NMRI) på 20-26 g anvendes som forsøgsdyr. Dyrene anbringes på en kobberplade, som holdes på en konstant temperatur på 55°C, og tiden indtil de begynder at slikke deres forpoter bestemmes. Efter tre begyndelsesbestemmelser indgives forsøgsstofferne. Det indgivne rumfang er 1 ml/100 g i tilfælde af subcutan indgift og 2 ml/100 g legemsvægt i tilfælde af intragastrisk indgift. Målingerne efter indgivelsen af forsøgsstofferne finder sted efter 30, 60, 90 og 120 minutter. Der anvendes 10 dyr pr. .dosis.
Ud fra reaktionstiderne fra begyndelsesmålingerne bestemmes den gennemsnitlige reaktionstid, og gennemsnitstiden efter indgivelsen af forsøgsstofferne beregnes i % deraf.
Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel III.
Tabel III
Varmpladetest med mus.
Begyndel- Reaktionsændring i % efter
Dosis Indgifts— sesværdi _minutter_
Forbindelse mg/kg' vej_i %_30_60_90_120
Kontrol - i.g. 100 +1 +2 +23 +35 ASA 200 i.g, 100 +19 +5 +11 +23
Eks. nr. 2 100 i.g. 100 +92 +48 +82 +82
Kontrol - i.g. 100 +27 +14 +26 +51
Meperidin 40 i.g. 100 +81 +49 +71 +72
Eks. nr. 3 150 i.g. 100 +123 +94 +79 +89
Forb. A 100 i.g. 100 +72 +59 +84 +69
Forb. B 75 s.c. 100 +135 +134 +144 +138
Ved varmpladetesten er forbindelsen ifølge eksempel 3 i en dosis op 150 mg/kg i.g. med omtrentlig samme forhold mellem LD^Q-vær-dien og den anvendte terapeutiske dosis klart mere analgetisk virksom end 40 mg/kg i.g. meperidin. Forbindelsen ifølge eksempel 2 udviser 12
DK 153142 B
god virkning ved en dosis på 100 mg/kg i.g. Forbindelsen acetylsalicylsyre (ASA) anvendt som sammenligningsstof er på den anden side uvirksom ved en dosis på 200 mg/kg i.g.
Som det kan vises i adskillige forsøg, er forbindelse B et meget effektivt CNS-depressivt middel. Denne uønskede bivirkning kan f.eks. demonstreres i lys-bur-forsøget, hvori musenes spontane bevægelighed måles. 50 mg/kg forbindelse B indgivet sub-cutant nedsætter antallet af bevægelser fra 809 (kontroldyr) til 35 (behandlede dyr). 100 mg/kg subcutant fører til komplet ubevægelighed af dyrene; antallet af bevægelser aftager til nul. Varigheden af hexobarbital-anæsthesi, der også er et tegn på stoffers CNS-depre s s ive virkning, forlænges efter indgivelse af 75 mg/kg forbindelse B til 539 minutter i sammenligning med 25 minutter for ubehandlede kontroldyr.
Således er den tiltagende ubevægelighed tydeligvis grunden til den positive varmpladetest for forbindelse B. Det er velkendt, at CNS-depressive midler giver falske positive resultater i varmpladeforsøg og til en vis grad også i phenyl-quinon-forsøget. Det er også kendt, at haleslags-forsøget giver mere realistiske resultater. Dette forsøg er derfor udført med forbindelse B med følgende resultater;
Haleslags-forsøget udføres med mus. Forbindelse B indgives subcutant i en mængde på 50 mg/kg legemsvægt. Som kontrolforbindelse indgives 3 mg/kg morfin.
Musenes halerod opvarmes med en fokuseret lysstråle.
Tiden fra bestrålingens begyndelse, indtil halgen trækkes tilbage, måles. Resultaterne er anført nedenfor i tabel XV:
Tabel IV
Haleslags-forsøg med mus
Forbin- Kontrol delse reaktions- Tid efter indgivelsen _tid sek._30 min. 60 min. 90 min. 120 min.
Forb. B 4,3 5,0 4,4 4,0 4,2 50 mg/kg (100 %) (+16 %) (+ 2 %) (-7 %) (- 2 %)
Forb. B 4,0 4,8 4,9 4,4 4,3 75 mg/kg (100 %) (+20 %) (+22 %) (+10 %) (+ 8 %)
Morfin 3,8 6,6 6,7 5,9 5,3 3 mg/kg (100 %) (+74 %) (+76 %) (+55 %) (+39 %) 13
DK 153142 B
Disse forsøgsresultater viser, at forbindelse B uanset den "positive" reaktion i vamplade-forsøget ikke har rnogen anal-getisk virkning.
3. Antiflogistisk virkning
Til undersøgelse af den antiflogistiske virkning anvendes rottepoteødem, idet der anvendes ægalbumin og formalin som flogistiske stoffer.
Rotter (stamme SIV 50) med en legemsvægt på 12Ό-160 g, som har fastet i 16 timer, anvendes som forsøgsdyr. Efter bestemmelse af begyndelsesværdien for poterumfanget for den højre bagpote indgives forsøgsforbindelsen subcutant eller intragastrisk. Der anvendes 10 dyr pr. dosis. Det indgivne rumfang er 1 ml/100 g Legemsvægt i tilfælde af subcutan indgift og 2 ml/100 g legemsvægt ;i tilfælde af intragastrisk indgift. Poterumfanget bestemmes ved hjælp af kviksølvfortrængning .
45 minutter efter indgivelsen af forsøgsforbindelserne injiceres det flogistiske stof subplanetært i den højre bagpote (0,1 ml ægalbumin eller 0,1 ml 3%'s formalinopløsning). Der foretages to yderligere målinger af rumfanget af den højre bagpote 60 og 120 minutter efter injektionen af ægalbumin eller af formalin. Den gennemsnitlige forøgelse af poterumfanget hos behandlede dyr og kontroldyr 60 og 120 minutter efter injektionen af det flogistiske stof beregnes i % af gennemsnitsværdien af begyndelsesmålingerne.. Gennemsnitsværdien fra den procentvise forøgelse af poterumfanget hos kontrolgruppen efter 60 og 120 minutter sættes til 100%, og de tilsvarende værdier for de behandlede grupper beregnes i % deraf. Forskellen mellem disse værdier fra 100% hos kontrolgruppen udtrykker den relative inhibering af poteødemet fremkaldt af forsøgsstoffet.
Resultaterne er anført i den følgende tabel V.
14
DK 153142 B
H
Ό
M
S
> onn Onn 0®<f Q m co Q "tf 'i Q O t" Q O æ h •h«> o c-» io O ^ ovovo OP'in o co in O ffl m O > ic io
jj Η Η Η Η Η Η H
(O
r—| s o <u os Ό ω p M o tu ft +> # <1} iw 4J (1) PC „ O fl) ή cn m i'- σι cm m r·» <3· η σι m io O οι 'J O O r~ •tf h o io ρ ω S m ^ n vomn iq *3* ^31 in •d1 co <T> m m ^ cm •d· m m ro «—i
•nj Φ O
ft > CM
ft) H θ' Æ κ, c tn
·> -H -P
G -Η <IP
HÆG
<D Μ cg · "S > <u h oinoomr^rooir^r^ o m m onm μαίΙ1 ichoi oo c., g g vo^ro oo m m io *3* ιο «a* ro σι Γ' in ^^rro ro cm ro Æ G Λ
co Φ O
•H {fl 10
4J CO
% S lo g S 5
<P H H ^ -H
•H -P Ή B d i
P CO O G ...S.. S
C -M P Λ=Ϊ = :s = = s : : : sss sss g** Λ i? 0> CO H « d 0 (0 i2 51 H Oi 'W O' fa- S «
CO
P
(μ i · i t · i i * · * · · · · ··· · · · i
H-n OOO O O U 0>0i0> OUO ΟΟΟ» ΟιΟΌι OiOO O
o' > CO CO CO CO CO CO ·Η Η H CO CO CO ΉτΙΉ ·Ητ)τ) ·Η·Η·Η CO
G
H
!n \ i 8 8 i 8 S i S 8 i 8 8 iSS i S 8 i $ S §
O O' HH HH HH HH H HH HH H
Q S
G G G C C G G < 0 0 0 O 0 0 0
<U N N N N N N N O
co idin mm mm mio mm mm mm co
H G G G C G G C H
dj φ· φ· <u · o· αι· Φ.· ®.· <u O HÆM HÆM HÆM HÆM ΗΛ Jj HÆM d -S £ Η Ό G 0 ft G 0 ft G 0 ft G 0 ft G p ft C PS*13 P & β P a
•H MO MO MO MO P 2 H2 H2 PH
o ÆG* -PC* -P G · ÆG* ÆG*-PG*4JG*4JÆ M C H CO G H CO G H CO GHCO G H CO fi ·Η 1» G H CO GM
O OBÆ OBÆ OBÆ OSÆ O S Æ Q S Æ Q S Æ 00 lij Æ < W SS S H SS < H SS (¾ H SS « W SS 3 H SS Si W SS Cm
HK 153142 B
•ri Ό ti
S
ζ. o -d* r-~ o O "d1 o oo «i Oojn o his O c~ •HdP OOO^f O CO 'Φ O ft ^ O ft 00 ot^m o t' a
4_> Η Η Η Η Η H
Id
i—I
tu (¾ g
<U dP •P
m
<U G
m s οσο·^ O O h h t'- to LDCN^f lomro Φ mo
0) ft r- 'd' <0 "d1 CN e Hl M Hl ΙΛ Φ Φ (O N
S H O
tu tu og
Ό > H
--·&(«
-P tu ,G
id +J ra
tn o -P
•P Di -H o\°
ti (U G
0 -P tn
IH 4J S CJ
— n ffi-H o ft θ' Γ" Ό o- ftHt'-tncocNftHr^ftftio H pj g oir·'^ rt1 "d1 og tor^cM o- ιο Ό Φ m n hi n m
G
> °td tu O
ft O to I—I ft
tu G
Λ -ri M
Id G tn G
& X ‘Η , -H R
G -P tu g •h tn o g . ^.....
> Η -P Λ = = = = = = = - ... g.....
ft tn h p
A! o £ S
tn H ft o •H t) S ^ •p tn Ή tn
O I
H CO
IW -P # ........
!p ϊ]·η άάάάάά άάά tj'tjitj' DtJitJi DiDitil ·Η ·Η Ή Ή *Η Ή ·Η Ή *π) *Η *Η ·Η *Η *Η Ή *Η Ή ·Η £ Η ® Μ ΟΟ ΟΟ ΟΟ ΟΟ Ο Ο Ο Ο ω·ζ. i LD Ο ι ιο ο ι lo Ο ι m m i lo ο i lo ld
Oft HH H Cd HH HH HH HH
Ω S
G G G G G G
O O OOOO
m tg tg tg to tg tg cn idcN tdtN rd ft rd ft id ft <d ft
H G G G G G G
Φ S. S· Φ- Φ O)· <U ·
-O H £ G H £ G HiH rIGy HGM
G O ft G OftC Oft G O ft G Ofte p ft G
•ri GO GO GO GO GO GO
o p G · -P C -PG-PG’-PG'-PG· "ti G h tn G h tn G h tn G h tn G H tn G ·Η tn o O B a: osa oSa OSA OSAJ Q S A!
Ccj W(3(a Αίι?Μ A rfi H WriJW M (G W K < H
16
DK 153142 B
Det fremgår af tabel V, at alle de undersøgte forbindelser har bemærkelsesværdig og udmærket antiflogistisk virkning. Forbindelse B's antiflogistiske virkning, undersøgt med formalin som flogistisk middel, har vist sig at være væsentlig lavere end aminophenazons.
Særligt fordelagtige resultater opnås med forbindelsen ifølge eksempel 2, der med hensyn til virkning i albuminødemtesten ikke blot er aminophenazon klart overlegen, men som tillige er karakteriseret ved en meget lav toksicitet.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig hovedsagelig fra de fra tysk patentskrift nr. 1.518.453 kendte forbindelser ved at indeholde alkyl-gruppen R1. Indførelsen af denne substituent i molekylet fører, som det fremgår af tabellerne, til en væsentlig nedsættelse af forbindelsernes toxicitet og bivirkninger. Forbindelsernes forbedrede terapeutiske index giver en væsentlig forøget sikkerhed ved anvendelsen af de her omhandlede hidtil ukendte forbindelser.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) er således værdifulde farmaceutika med fremragende antiflogistisk virkning og samtidig god analgetisk virkning* Som følge af deres lave toksicitet og bredspektrede terapeutiske virkning repræsenterer de et væsentligt teknisk fremskridt.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af O-aminoalk-oxy-substituerede dibenzylethere med den almene formel I ?·-οκ
0 X R1 - CH-^ ^ (i) O-(CH-) -N<f -* \R hvor X betyder et hydrogenatom eller et halogenatom, R^ betyder en 2 3 alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R og R er ens eller forskellige og betyder alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, og n ler 2 eller 3, eller farmakologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at en aminoforbindelse med formlen II OH R1 - CH-^ ^ r λ2 ui) °-(CH2>n-<R3 12 3 hvor R , R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en benzylforbindelse med den almene formel III γ - CH2—^ X (III) hvor X har den ovenfor anførte betydning, og Y er en reaktiv estergruppe, hvorefter om ønsket den dannede forbindelse neutraliseres med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et farmakologisk acceptabelt salt.
2. XR3 2 3 hvor R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, med en Grignard-forbindelse med den almene formel R^.Mg.Hal, hvor R^ har den i krav 1 angivne betydning, og Hal betyder et halogenatom.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved en temperatur på 30-80°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved en temperatur på ca. 60°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af et stærkt basisk kondensationsmiddel. DK 153142 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af et opløsningsmiddel.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at aminoforbindeIsen fremstilles ved at omsætte et aldehyd med formlen CHO OC r2
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6rkendetegnet ved, at omsætningen med Grignardforbindelsen gennemføres ved en temperatur på 30-60°C.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at omsætningen med Grignardforbindelsen gennemføres ved en temperatur på ca. 40°C.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 6-8, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel.
DK403576A 1975-09-09 1976-09-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-aminoalkoxy-substituerede dibenzylethere eller farmakologisk acceptable salte deraf DK153142C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2539941 1975-09-09
DE2539941A DE2539941C2 (de) 1975-09-09 1975-09-09 Basische Benzyloxyalkyl-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK403576A DK403576A (da) 1977-03-10
DK153142B true DK153142B (da) 1988-06-20
DK153142C DK153142C (da) 1988-11-07

Family

ID=5955902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK403576A DK153142C (da) 1975-09-09 1976-09-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-aminoalkoxy-substituerede dibenzylethere eller farmakologisk acceptable salte deraf

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5233639A (da)
AT (1) AT346306B (da)
AU (1) AU502573B2 (da)
BE (1) BE845964A (da)
CH (1) CH628613A5 (da)
DE (1) DE2539941C2 (da)
DK (1) DK153142C (da)
ES (1) ES451158A1 (da)
FR (1) FR2323377A1 (da)
GB (1) GB1488646A (da)
IE (1) IE43284B1 (da)
LU (1) LU75735A1 (da)
NL (1) NL186238C (da)
SE (1) SE430056B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK368687A (da) * 1986-11-21 1988-05-22 Cheminova As Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider
JPH032229U (da) * 1989-05-26 1991-01-10

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518453A1 (de) * 1964-12-23 1972-04-20 Warner Lambert Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von o-aminoalkoxy-substituierten Dibenzylaethern

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518453A1 (de) * 1964-12-23 1972-04-20 Warner Lambert Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von o-aminoalkoxy-substituierten Dibenzylaethern

Also Published As

Publication number Publication date
BE845964A (fr) 1977-03-08
SE430056B (sv) 1983-10-17
DK403576A (da) 1977-03-10
NL186238C (nl) 1990-10-16
JPS6121940B2 (da) 1986-05-29
AU502573B2 (en) 1979-08-02
IE43284B1 (en) 1981-01-28
DE2539941C2 (de) 1984-04-26
DE2539941A1 (de) 1977-03-17
GB1488646A (en) 1977-10-12
FR2323377A1 (fr) 1977-04-08
CH628613A5 (en) 1982-03-15
ATA668876A (de) 1978-03-15
ES451158A1 (es) 1977-12-01
FR2323377B1 (da) 1978-11-17
IE43284L (en) 1977-03-09
NL7610040A (en) 1977-03-11
LU75735A1 (da) 1977-06-15
SE7609746L (sv) 1977-03-10
NL186238B (nl) 1990-05-16
JPS5233639A (en) 1977-03-14
AT346306B (de) 1978-11-10
AU1736176A (en) 1978-03-09
DK153142C (da) 1988-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2404113A1 (de) 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2013522213A (ja) ラクトン中間体を経由するホモセリンからのメチオニンまたはセレノメチオニンの製造
FI77227C (fi) Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider.
JPH0592956A (ja) 窒素複素環式化合物
DE69021823T2 (de) 3-Aryl-Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie.
JPS6131102B2 (da)
PL190265B1 (pl) Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych
JPS6033114B2 (ja) １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体
FI62070B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och/eller blodtryckssaenkande 2-(n-propargyl-n-fenylamino)-imidazoliner-(2)
NO861988L (no) Mellomprodukter for fremstilling av nye substituerte heterocykliske fenoksyaminer og fremgangsmaate for fremstilling derav.
HU203338B (en) Process for producing thiofene derivatives
DK153142B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-aminoalkoxy-substituerede dibenzylethere eller farmakologisk acceptable salte deraf
CS199686B2 (en) Process for preparing new substituted n-cycloalkylmethyl-2-phenylamino-2-imidazolines
CN106699722B (zh) 一种2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法
JP6702623B2 (ja) メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法
JPH0450315B2 (da)
McElvain et al. Ethane-1, 2-and propane-1, 3-disulfonic acids and anhydrides
CN102260246B (zh) 低毒性cb1受体抑制剂、其制备方法及其在制备戒毒、减肥或治疗糖尿病药物中的应用
SU439963A1 (ru) Способ получени фениламиноалканов
Dains et al. The Reactions of the Formamidines. VIII. Some Thiazolidone Derivatives.
JPS63185948A (ja) 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法
IE47930B1 (en) Benzylidene derivatives
SU507241A3 (ru) Способ получени производных теофиллина
CS225004B1 (en) The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed