JPH0592956A - 窒素複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 薬学的に有用な式Ｉで示される化合物、及び
それらの非毒性塩、これら化合物の製造法、並びにそれ
らを含む医薬組成物。 式Ｉの化合物として具体的には２，６−ジメチル−３−
ヨード−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）−メチルアミノ］ピリジ
ン；３−クロロ−２，６−ジメチル−４−［（２，−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）−メチルアミノ］ピリジン；２，６−ジエチル−３
−ヨード−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）−メチルアミノ］ピリジ
ン；などがある。 【効果】 この新規化合物は、高血圧症及びうっ血性心
不全などの治療に有効である。
それらの非毒性塩、これら化合物の製造法、並びにそれ
らを含む医薬組成物。 式Ｉの化合物として具体的には２，６−ジメチル−３−
ヨード−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）−メチルアミノ］ピリジ
ン；３−クロロ−２，６−ジメチル−４−［（２，−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）−メチルアミノ］ピリジン；２，６−ジエチル−３
−ヨード−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）−メチルアミノ］ピリジ
ン；などがある。 【効果】 この新規化合物は、高血圧症及びうっ血性心
不全などの治療に有効である。
Description
〔０００１〕
【課題を解決するための手段】本発明に従い，構造式Ｉ
（以後その他の化学式と共にローマ数字によって表す）
の複素環式化合物，またはそのＮ−酸化物あるいはその
非毒性塩を提供する。ただし４−［［（３−アミノ−４
−ピリジル）アミノ］メチル］安息香酸エチル，４−
［［（３−ニトロ−４−ピリジル）アミノ］メチル］安
息香酸エチル，２−［（４−ピリジルアミノ）メチル］
安息香酸，および４−［（４−ピリジルアミノ）メチ
ル］安息香酸は除く。ここてＲ１は水素原子，炭素数１
から８のアルキル基，炭素数３から８のシクロアルキル
基，フェニル基，または炭素数１から４の置換アルキル
基であり，後者は一つまたはそれ以上のフルオロ置換基
あるいは炭素数３から８のシクロアルキル基，炭素数１
から４のアルコキシ基，またはフェニル置換基を持ち，
Ｒ２は水素原子，炭素数１から８のアルキル基，炭素数
３から８のシクロアルキル基，炭素数３から８のシクロ
アルキル基を有する炭素数１から４のアルキル基，カル
ボキシ基，炭素数１から４のアルコキシカルボニル基，
炭素数３から６のアルケニルオキシカルボニル基，シア
ノ基，ニトロ基，フェニル基またはフェニル基を持つ炭
素数１から４のアルキル基であり，Ｒ３はハロゲン原
子，炭素数１から４のアルコキシ基，アミノ基，炭素数
６までのアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基，
およびＲ１に定義した価のいずれかから選ばれ，Ｒ４は
水素原子，アミノ基，ヒドロキシ基，炭素数１から４の
アルコキシ基，カルボキシ基または炭素数１から４のア
ルコキシカルボニル基を置換基として含んでもよい，あ
るいは一つまたはそれ以上のフルオロ置換基を含んでも
よい炭素数１から４のアルキル基，カルボキシ基，炭素
数１から４のアルコキシカルボニル基，炭素数３から６
のアルケニルオキシカルボニル基，シアノ基，ニトロ
基，カルバモイル基，炭素数１から４のアルカノイル
基，炭素数が７までのＮ−アルキルカルバモイルおよび
ジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル基，ホルミル基，ハ
ロゲン原子，アミノ基，炭素数が６までのアルキルアミ
ノ基およびジアルキルアミノ基，炭素数１から４のアル
カノイルアミノ基，フェニル基，フェニル基含有炭素数
１から４のアルキル基，およびベンゾイル基から選ば
れ，最後の３群のベンゼン環は炭素数１から４のアルキ
ル基，炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原子，
シアノ基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，ヒドロキ
シ基，カルボキシ基，炭素数１から４のアルカノイルア
ミノ基，炭素数１から４のアルカノイル基，フルオロ含
有炭素数１から４のアルコキシ基，ヒドロキシ含有炭素
数１から４のアルキル基，炭素数１から４のアルコキシ
含有炭素数１から４のアルキル基，カルバモイル基，炭
素数７まてのアルキル基，またはジアルキルカルバモイ
ル基，スルファモイル基，炭素数６までのアルキルまた
はジアルキルスルファモイル基，炭素数１から４のアル
コキシカルボニル基，炭素数１から４のアルカンスルホ
ンアミド基，炭素数１から４のアルキルＳ（０）ｎ−
（ここでｎは０，１または２），１Ｈ−テトラゾル−５
−イル，フェニル基，フェノキシ基，ベンジルオキシ
基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンズアミド基，お
よびベンゼンスルホンアミド基から選ばれる一つまたは
二つの置換基を持っていてもよく，最後の６群のベンゼ
ン環はハロゲン原子，炭素数１から４のアルキル基，ま
たは炭素数１から４のアルコキシ基を置摸基として含ん
でいてもよく，あるいはＲ４は 〔０００６〕（１）式−Ａ１Ａ２Ｂで表される基であ
り，ここでＡ１はカルボニルオキシ基，Ａ２は炭素数１
から６のアルキレン基であり，Ｂはヒドロキシ基，炭素
数１から４のアルコキシ基，フェニルオキシ基，フェニ
ル基含有炭素数１から４のアルコキシ基，ピリジル含有
炭素数１から４のアルコキシ基，４−モルホリノ炭素数
１から４のアルコキシ基，フェニルアミノ基，アミノ
基，炭素数６までのアルキルアミノおよびジアルキルア
ミノ基，炭素数１から４のアルカノイルアミノ基，炭素
数１から４のアルキルスルホニルアミノ基，フェニルス
ルホニルアミノ基，スルファモイルアミノ基，（−Ｎ
Ｈ．ＳＯ２．ＮＨ２），カルボキサミドメチルアミノ基
（−ＮＨ．ＣＨ２．ＣＯ．ＮＨ２），炭素数１から４の
アルカノイルオキシ基，フェニルカルボニルオキシ基，
アミノカルボニルオキシ基（−０．Ｃ０．ＮＨ２），炭
素数１から４のアルキルアミノカルボニルオキシ基，カ
ルボキシ基，炭素数１から４のアルコキシカルボニル
基，カルバモイル基，炭素数７までのＮ−アルキルカル
バモイルおよびジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル基，
炭素数１から４のアルカノイル基，４−モルホリノ基，
１−イミダゾリル及びスクシンイミド基から選ばれ，あ
るいはＢは式−Ａ３Ｂ１で表される基であり，ここてＡ
３はオキシ基，オキシカルボニルまたはイミノ基であ
り，Ｂ１は一つまたは二つの窒素原子を含む５または６
員の飽和または不飽和の複素環であり，環の炭素原子に
よってＡ３と結合している，またはＡ３がオキシカルボ
ニル基であり，Ｂ１が環の炭素原子によってＡ３と結合
している炭素数１から４のアルキル基を含んでいてもよ
い，一つまたは二つの窒素原子を含む５または６員の飽
和複素環であるか，４−モルホリノ基であり，Ｂ１にお
いて環の残り原子は炭素である，または，Ｒ４は 〔０００７〕（２） 式−Ａ４Ｂ２で表される基であ
り，ここでＡ４は炭素数１から６のアルキレン基，カル
ボニル基または直接結合であり，Ｂ２は酸素，硫黄およ
び窒素から選ばれる−つのヘテロ原子を含む，あるいは
一つが窒素であり，他の一つが酸素，硫黄または窒素で
ある二つのヘテロ原子を含む，炭素数１から４のアルキ
ル置換基を含んでいてもよい，５または６員の飽和また
は不飽和の複素環であり，あるいは 〔０００８〕Ｒ３とＲ４は炭素数３から６のアルケニレ
ン基，炭素数３から６のアルキレン基，またはメチレン
基がカルボニル基によって置換されている炭素数３から
６のアルキル基を形成し，ただし，Ｒ３とＲ４が上記３
グループのうちの一つを形成するときはＲ２は追加とし
てＲ４に定義した前記の価から選ばれるものとする；あ
るいはＲ３とＲ４はそれらが付属する炭素原子と共にベ
ンゼン，ピリジン，ピリダジン，ピリミジンおよびピラ
ジン環を形成し，これら５つの環は炭素数１から４のア
ルキル，炭素数１から４のアルコキシ基，フルオロ含有
炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原子，トリフ
ルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基，
アミノ基，炭素数６までのアルキルアミノ基，ヒドロキ
シジアルキルアミノ基，カルボキシ基，炭素数１から４
のアルコキシカルボニル基，カルバモイルおよび炭素数
７までのＮ−アルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−ア
ルキル）カルバモイル基から独立に選ばれる一つまたは
二つの置換基を含んでいてもよく，または
（以後その他の化学式と共にローマ数字によって表す）
の複素環式化合物，またはそのＮ−酸化物あるいはその
非毒性塩を提供する。ただし４−［［（３−アミノ−４
−ピリジル）アミノ］メチル］安息香酸エチル，４−
［［（３−ニトロ−４−ピリジル）アミノ］メチル］安
息香酸エチル，２−［（４−ピリジルアミノ）メチル］
安息香酸，および４−［（４−ピリジルアミノ）メチ
ル］安息香酸は除く。ここてＲ１は水素原子，炭素数１
から８のアルキル基，炭素数３から８のシクロアルキル
基，フェニル基，または炭素数１から４の置換アルキル
基であり，後者は一つまたはそれ以上のフルオロ置換基
あるいは炭素数３から８のシクロアルキル基，炭素数１
から４のアルコキシ基，またはフェニル置換基を持ち，
Ｒ２は水素原子，炭素数１から８のアルキル基，炭素数
３から８のシクロアルキル基，炭素数３から８のシクロ
アルキル基を有する炭素数１から４のアルキル基，カル
ボキシ基，炭素数１から４のアルコキシカルボニル基，
炭素数３から６のアルケニルオキシカルボニル基，シア
ノ基，ニトロ基，フェニル基またはフェニル基を持つ炭
素数１から４のアルキル基であり，Ｒ３はハロゲン原
子，炭素数１から４のアルコキシ基，アミノ基，炭素数
６までのアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基，
およびＲ１に定義した価のいずれかから選ばれ，Ｒ４は
水素原子，アミノ基，ヒドロキシ基，炭素数１から４の
アルコキシ基，カルボキシ基または炭素数１から４のア
ルコキシカルボニル基を置換基として含んでもよい，あ
るいは一つまたはそれ以上のフルオロ置換基を含んでも
よい炭素数１から４のアルキル基，カルボキシ基，炭素
数１から４のアルコキシカルボニル基，炭素数３から６
のアルケニルオキシカルボニル基，シアノ基，ニトロ
基，カルバモイル基，炭素数１から４のアルカノイル
基，炭素数が７までのＮ−アルキルカルバモイルおよび
ジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル基，ホルミル基，ハ
ロゲン原子，アミノ基，炭素数が６までのアルキルアミ
ノ基およびジアルキルアミノ基，炭素数１から４のアル
カノイルアミノ基，フェニル基，フェニル基含有炭素数
１から４のアルキル基，およびベンゾイル基から選ば
れ，最後の３群のベンゼン環は炭素数１から４のアルキ
ル基，炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原子，
シアノ基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，ヒドロキ
シ基，カルボキシ基，炭素数１から４のアルカノイルア
ミノ基，炭素数１から４のアルカノイル基，フルオロ含
有炭素数１から４のアルコキシ基，ヒドロキシ含有炭素
数１から４のアルキル基，炭素数１から４のアルコキシ
含有炭素数１から４のアルキル基，カルバモイル基，炭
素数７まてのアルキル基，またはジアルキルカルバモイ
ル基，スルファモイル基，炭素数６までのアルキルまた
はジアルキルスルファモイル基，炭素数１から４のアル
コキシカルボニル基，炭素数１から４のアルカンスルホ
ンアミド基，炭素数１から４のアルキルＳ（０）ｎ−
（ここでｎは０，１または２），１Ｈ−テトラゾル−５
−イル，フェニル基，フェノキシ基，ベンジルオキシ
基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンズアミド基，お
よびベンゼンスルホンアミド基から選ばれる一つまたは
二つの置換基を持っていてもよく，最後の６群のベンゼ
ン環はハロゲン原子，炭素数１から４のアルキル基，ま
たは炭素数１から４のアルコキシ基を置摸基として含ん
でいてもよく，あるいはＲ４は 〔０００６〕（１）式−Ａ１Ａ２Ｂで表される基であ
り，ここでＡ１はカルボニルオキシ基，Ａ２は炭素数１
から６のアルキレン基であり，Ｂはヒドロキシ基，炭素
数１から４のアルコキシ基，フェニルオキシ基，フェニ
ル基含有炭素数１から４のアルコキシ基，ピリジル含有
炭素数１から４のアルコキシ基，４−モルホリノ炭素数
１から４のアルコキシ基，フェニルアミノ基，アミノ
基，炭素数６までのアルキルアミノおよびジアルキルア
ミノ基，炭素数１から４のアルカノイルアミノ基，炭素
数１から４のアルキルスルホニルアミノ基，フェニルス
ルホニルアミノ基，スルファモイルアミノ基，（−Ｎ
Ｈ．ＳＯ２．ＮＨ２），カルボキサミドメチルアミノ基
（−ＮＨ．ＣＨ２．ＣＯ．ＮＨ２），炭素数１から４の
アルカノイルオキシ基，フェニルカルボニルオキシ基，
アミノカルボニルオキシ基（−０．Ｃ０．ＮＨ２），炭
素数１から４のアルキルアミノカルボニルオキシ基，カ
ルボキシ基，炭素数１から４のアルコキシカルボニル
基，カルバモイル基，炭素数７までのＮ−アルキルカル
バモイルおよびジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル基，
炭素数１から４のアルカノイル基，４−モルホリノ基，
１−イミダゾリル及びスクシンイミド基から選ばれ，あ
るいはＢは式−Ａ３Ｂ１で表される基であり，ここてＡ
３はオキシ基，オキシカルボニルまたはイミノ基であ
り，Ｂ１は一つまたは二つの窒素原子を含む５または６
員の飽和または不飽和の複素環であり，環の炭素原子に
よってＡ３と結合している，またはＡ３がオキシカルボ
ニル基であり，Ｂ１が環の炭素原子によってＡ３と結合
している炭素数１から４のアルキル基を含んでいてもよ
い，一つまたは二つの窒素原子を含む５または６員の飽
和複素環であるか，４−モルホリノ基であり，Ｂ１にお
いて環の残り原子は炭素である，または，Ｒ４は 〔０００７〕（２） 式−Ａ４Ｂ２で表される基であ
り，ここでＡ４は炭素数１から６のアルキレン基，カル
ボニル基または直接結合であり，Ｂ２は酸素，硫黄およ
び窒素から選ばれる−つのヘテロ原子を含む，あるいは
一つが窒素であり，他の一つが酸素，硫黄または窒素で
ある二つのヘテロ原子を含む，炭素数１から４のアルキ
ル置換基を含んでいてもよい，５または６員の飽和また
は不飽和の複素環であり，あるいは 〔０００８〕Ｒ３とＲ４は炭素数３から６のアルケニレ
ン基，炭素数３から６のアルキレン基，またはメチレン
基がカルボニル基によって置換されている炭素数３から
６のアルキル基を形成し，ただし，Ｒ３とＲ４が上記３
グループのうちの一つを形成するときはＲ２は追加とし
てＲ４に定義した前記の価から選ばれるものとする；あ
るいはＲ３とＲ４はそれらが付属する炭素原子と共にベ
ンゼン，ピリジン，ピリダジン，ピリミジンおよびピラ
ジン環を形成し，これら５つの環は炭素数１から４のア
ルキル，炭素数１から４のアルコキシ基，フルオロ含有
炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原子，トリフ
ルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基，
アミノ基，炭素数６までのアルキルアミノ基，ヒドロキ
シジアルキルアミノ基，カルボキシ基，炭素数１から４
のアルコキシカルボニル基，カルバモイルおよび炭素数
７までのＮ−アルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−ア
ルキル）カルバモイル基から独立に選ばれる一つまたは
二つの置換基を含んでいてもよく，または
〔０００９〕Ｒ３はＲ４と共に式−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−
（ＣＨ２）ｍ−で表される基を形成し，ここでｎおよび
ｍはｎとｍの和が２，３または４となるよう，０または
整数１から４から独立に選ばれ，前記メチレン基の一つ
はカルボニル基によって置換されてもよく，Ｙは酸素原
子，または式−Ｓ（０）ｐ−あるいは−ＮＲ−で表され
る基であり，ここでｐは０または整数１か２で，Ｒは水
素原子，炭素数１から８のアルキル基，炭素数１から８
のアルカノイル基，カルバモイル基，炭素数７までのＮ
−アルキルカルバモイル基，およびジ−（Ｎ−アルキ
ル）カルバモイル基，フェニル基，フェニル基含有炭素
数１から４のアルキル基，または炭素数１から４の置換
アルキル基であり，後者は一つまたはそれ以上のフルオ
ロ置換基を含んでいてもよく，あるいはＲは式−Ａ５Ａ
６Ｂ３で表される基であり，ここでＡ５は直接結合また
はカルボニル基，Ａ６は炭素数１から６のアルキレン
基，Ｂ３はＢあるいはＢ２に定義された価のいずれかか
ら選ばれ， 〔００１０〕Ｒ５は水素原子，Ｒ６は水素原子または炭
素数１から４のアルキル基，Ｒ７は水素原子，炭素数１
から４のアルキル基，炭素数１から４のアルコキシ基，
ハロゲノ基，トリフルオロメチル基，シアノおよびニト
ロ基から選ばれ，Ｘは炭素数１から４のアルキル基，炭
素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原子，炭素数１
から４のアルカノイル基，トリフルオロメチル基，シア
ノおよびニトロ基から選ばれる置換基を含んでいてもよ
いフェニレン基，あるいはＸは隣接するフェニル基とＲ
５，Ｒ６を持つ炭素原子とを繋ぐ直接結合であり，Ｒｚ
は水素原子，炭素数１から４のアルキル基，炭素数１か
ら４のアルカノイル，またはベンゾイル基，Ｚは１Ｈ−
テトラゾル−５−イル，−ＣＯ．ＮＨ（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）または式−ＣＯ．ＯＲ８あるいは−Ｃ
Ｏ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ９で表される基であり，ここでＲ
８は水素原子または生理的受け入れ可能なアルコールま
たはフェノールの非毒性，生物分解性残基であり，Ｒ９
は炭素数１から６のアルキル基，炭素数３から８のシク
ロアルキル基，またはフェニル基であり，前記Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３，Ｒ９，Ｒ，ＢまたはＢ３のフェニル部分はす
べて置換されていないか，あるいは炭素数１から４のア
ルキル，炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原
子，シアノ基，およびトリフルオロメチル基から独立に
選ばれる一つ或は二つの置換基を含んていてもよい。 〔００１１〕置換基の性質によっては，式Ｉの化合物の
いくつかは一つあるいはそれ以上のカイラル中心を持つ
ことがあり，一つあるいはそれ以上のラセミ，すなわち
光学的に活性な形で分離することができることが理解さ
れよう。本出願は前述の有用な薬理学性質を持つ，式Ｉ
の化合物のすべての形に関するものであり，光学的に活
性な形をどのように製造するのか，たとえば適当なカイ
ラル中間体からの合成など，またどのようにその薬理学
的性質を決定するのか，たとえばこれから記載する標準
的試験を使用するなど，については良く知られている。 〔００１２〕「アルキル」などの総称は，炭素数が許す
場合直鎖と枝分れ鎖の双方を含むものとする。しかし，
「プロピル」のように特定のラジカルの場合は，それは
直鎖のものを明示し，枝分れ鎖を持つものは，「イソプ
ロピル」のように明確に命名される。同様のやり方が他
のラジカルにも適用される。 〔００１３〕Ｒ１，Ｒ２，またはＲ３の特定の価は，例
えばそれがアルキル基であるときは，メチル基，エチル
基，プロピル基，ブチル基，イソブチル基，第２ブチル
基，ペンチル基またはヘキシル基などの炭素数１から６
のアルキル基であり，それがシクロアルキル基であると
きは例えばシクロプロビル，シクロペンチルまたはシク
ロヘキシル基である。 〔００１４〕Ｒ１またはＲ３の特定の価はそれが一つま
たはそれ以上のフルオロ置換基を含むアルキル基である
ときには，例えば，フルオロメチル，トリフルオロメチ
ル，２，２，２−トリフルオロエチル，またはペンタフ
ルオロエチル基であり，シクロアルキル基，炭素数１か
ら４のアルコキシ基，またはフェニル置換基を含むアル
キル基であるときには，例えば，シクロプロピルメチル
基，シクロペンチルメチル基，シクロヘキシルメチル
基，２−メトキシエチル基，２−エトキシエチル基，ベ
ンジル基，１−フェニルエチル基，または２−フェニル
エチル基である。 〔００１５〕Ｒ２の特定の価はそれがシクロアルキル含
有アルキル基であるときには例えば，シクロプロピルメ
チル基，シクロペンチルメチル基，シクロヘキシルメチ
ルまたは２−シクロペンチル−エチル基である。 〔００１６〕Ｒ２またはＲ４の特定の価はそれがフェニ
ルアルキル基であるときには例えば，ベンジル基，１−
フェニルエチルまたは２−フェニルエチル基である。 〔００１７〕Ｒ２またはＲ４の特定の価はそれがアルコ
キシカルボニル基であるときには，例えばメトキシカル
ボニル基，エトキシカルボニル基，またはプロポキシカ
ルボニル基であり，それがアルケニロキシカルボニル基
であるときには例えば，アリロキシカルボニル基，２−
メチル−２−プロペニロキシカルボニルまたは３−メチ
ル−３−ブテニロキシカルボニル基である。 〔００１８〕Ｒ６，Ｒ７あるいはＸがフェニレン基のと
きに存在してもよい任意選択置換基の特定の価はそれが
アルキル基であるときには例えば，メチルまたはエチル
基である。 〔００１９〕Ｒ３，Ｒ７あるいはＸがフェニレン基のと
きに存在してもよい任意選択置換基の特定の価はそれが
ハロゲン原子であるときには例えば，フッ素，塩素，臭
素，またはヨウ素である。 〔００２０〕Ｒ３，Ｒ７あるいはＸがフェニレン基のと
きに存在してもよい任意選択置換基の特定の価はそれが
アルコキシ基であるときには例えば，メトキシまたはエ
トキシ基である。 〔００２１〕Ｒ３の特定の価はそれがアルキルアミノ基
であるときには例えば，メチルアミノ基，エチルアミノ
基，またはブチルアミノ基であり，それがジアルキルア
ミノ基であるときには例えばジメチルアミノ基，ジエチ
ルアミノまたはジプロピルアミノ基である。 〔００２２〕Ｒ４，またはＲ２の特定の価はそれがＲ４
の価の一つから選ばれるときには，例を挙げると，アル
キル基の場合，メチルまたはエチル基，ハロゲン原子の
場合フッ素，塩素，臭素，またはヨウ素，アルキルアミ
ノ基の場合，メチルアミノ基，エチルアミノまたはブチ
ルアミノ基，ジアルキルアミノ基の場合，ジメチルアミ
ノ基，ジエチルアミノまたはジプロピルアミノ基，アル
カノイルアミノ基の場合，ホルムアミド基，アセトアミ
ドまたはプロパンアミド基，アルカノイル基の場合，ホ
ルミル基，アセチルあるいはブチリル基，Ｎ−アルキル
カルバモイル基の場合，Ｎ−メチルまたはＮ−エチルカ
ルバモイル基，ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル基の場
合，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル基，アミノ，ヒドロキシ基，アルコキ
シ基，カルボキシまたはアルコキシカルボニル置換基含
有アルキル基の場合，ヒドロキシメチル基，１−ヒドロ
キシエチル基，２−ヒドロキシエチル基，アミノメチル
基，２−アミノエチル基，メトキシメチル基，２−メト
キシエチル基，２−エトキシエチル基，カルボキシメチ
ル基，１−カルボキシエチル基，２−カルボキシエチル
基，メトキシカルボニルメチル基，エトキシカルボニル
メチル基，２−メトキシカルボニルエチルまたは２−エ
トキシカルボニルエチル基，一つまたはそれ以上の置換
フッ素原子含有アルキルの場合，フルオロメチル基，ト
リフルオロメチル基，２，２，２−トリフルオロエチル
またはペンタフルオロエチル基である。 〔００２３〕Ｒ４またはＲ２上の任意選択置換基の特定
の価はそれがＲ４の価の一つから選択され，それがフェ
ニル基，フェニル基含有炭素数１から４のアルキル基ま
たはベンゾイル基である時は，例を挙げると，アルキル
基の場合，メチルまたはエチル基，アルコキシ基の場
合，メトキシおよびエトキシ基，ハロゲン原子の場合塩
素，臭素，およびヨウ素，アルカノイルアミノ基の場
合，ホルムアミド基，アセトアミドおよびプロパンアミ
ド基，アルカノイル基の場合，ホルミル基，アセチルお
よびブチリル基，フルオロアルコキシ基の場合，トリフ
ルオロメトキシ基，２−フルオロエトキシ基，２，２，
２−トリフルオロエトキシおよび３，３，３−トリフル
オロプロポキシ基，ヒドロキシアルキル基の場合，ヒド
ロキシメチル基，１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒド
ロキシエチル基，アルコキシアルキル基の場合，２−メ
トキシエチル基，および２−エトキシエチル基，Ｎ−ア
ルキルカルバモイル基の場合，Ｎ−メチルおよびＮ−エ
チルカルバモイル基，ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル
基の場合，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基，および
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基，Ｎ−アルキルスルフ
ァモイル基の場合，Ｎ−メチルおよびＮ−エチルスルフ
ァモイル基，ジ（Ｎ−アルキル）スルファモイル基の場
合，Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ
エチルスルファモイル基，アルコキシカルボニル基の場
合，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニルおよび
プロポキシカルボニル基，炭素数１から４のアルカンス
ルホンアミド基の場合メタンスルホンアミド基，および
エタンスルホンアミド基，アルキルチオ基の場合，メチ
ルチオ基，およびエチルチオ基，アルキルスルフイニル
基の場合，メチルスルフイニル基，およびエチルスルフ
ィニル基，アルキルスルホニル基の場合，メチルスルホ
ニルおよびエチルスルホニル基，そしてフェニル基，フ
ェノキシ基，ベンジロキシ基，ベンジロキシカルボニル
基，ベンザミド基，および置換基を含んでもよいベンゼ
ンスルホンアミド基の場合，フェニル基，フェノキシ
基，ベンジロキシ基，ベンジロキシカルボニル基，ベン
ザミド基およびフッ素，塩素，臭素，メチル基，エチル
メ卜キシまたはエトキシ置換基を含んでもよいベンゼン
スルホンアミド基である。 〔００２４〕Ｒ３とＲ４の特定の価は，例えばそれらが
炭素数３から６のアルキレン基を形成するときは，トリ
メチレン基，テトラメチレンあるいはベンタメチレン基
であり，炭素数３から６のアルケニレン基を形成すると
きは，例えば，１−プロペニレン基，２−プロベニレン
基，１−ブテニレン基，２−ブテニレンまたは３−ブテ
ニレン基であり，メチレン基の一つがカルボニル基と置
換されている炭素数３から６のアルキレン基）を形成す
るときは，例えば，１−オキソプロピリデン基，３−オ
キソプロピリデン基，１−オキソブチリデンまたは４−
オキソブチリデン基てある。 〔００２５〕Ｒ３およびＲ４上に存在してもよい任意選
択置換基の特定の価は，それらが付属している炭素原子
と共にベンゼン，ピリジン，ピリダジン，ピリミジンま
たはピラジン環を形成するときには，例を挙げると，ア
ルキル基の場合，メチルまたはエチル基，アルコキシ基
の場合，メトキシおよびエトキシ基，フルオロアルコキ
シ基の場合，トリフルオロメトキシ，２−フルオロエト
キシ，２，２，２−トリフルオロメトキシおよび３，
３，３−トリフルオロプロポキシ基，ハロゲン原子の場
合，フッ素，塩素，臭素，およびヨウ素，アルキルアミ
ノ基の場合，メチルアミノ基，エチルアミノおよびブチ
ルアミノ基，ジアルキルアミノ基の場合，ジメチルアミ
ノ基，ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ基，アル
コキシカルボニル基の場合，メトキシカルボニル基，お
よびエトキシカルボニル基，Ｎ−アルキルカルバモイル
基の場合，Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカ
ルバモイル基，ジ−Ｎ−アルキルカルバモイル基の場
台，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基，およびＮ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル基を含む。 〔００２６〕Ａ２，Ａ４またはＡ６の特定の価は例え
ば，メチレン基，エチレン基，トリメチレン基，または
テトラメチレン基であり，いずれの場合にも，一つのメ
チレン基が１または２つの置換基を含んでよい。 〔００２７〕ＢまたはＢ３の特定の価は例えば，アルコ
キシ基の場合，メトキシ・エトキシおよびイソプロポキ
シ基，フェニルアルコキシ基の場台，ベンジロキシおよ
びフェネチロキシ基，ピリジルアルコキシ基の場合，２
−ピリジルメトキシ基，３−ピリジルメトキシ基，４−
ビリジルメトキシおよび３−ピリジルエトキシ基，４−
モルホリノアルコキシ基の場合，４−モルホリノメトキ
シ基，および４−モルホリノエトキシ基，アルキルアミ
ノ基の場合，メチルアミノ基，エチルアミノおよびブチ
ルアミノ基，ジアルキルアミノ基の場合，ジメチルアミ
ノ基，シエチルアミノおよびシプロピルアミノ基，アル
カノイルアミノ基の場合，ホルムアミド基，アセトアミ
ド基，およびプロピオニルアミド基，アルキルスルホニ
ルアミド基の場合，メチルスルホニルアミド基，および
エチルスルホニルアミド基，アルカノイルオキシ基の場
台，アセチルオキシおよびプロピオニルオキシ基，アル
キルアミノカルボニルオキシ基の場合，メチルアミノカ
ルボニルオキシおよびエチルアミノカルボニルオキシ
基，アルコキシカルボニル基の場合，メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニルおよびプロピルオキシカルボニ
ル基，Ｎ−アルキルカルバモイル基の場合，Ｎ−メチル
およびＮ−エチルカルバモイル基，ジ（Ｎ−アルキル）
カルバモイル基の場合，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
およびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基，さらにアルカ
ノイル基の場合，ホルミル，アセチルおよびプロピオニ
ル基を含む。 〔００２８〕Ｂ１が一つまたは二つの窒素原子を含む不
飽和の５員または６員ヘテロ環であるときは，その特定
の価は，例えばピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，
ピリジル，ピラジニル，ピリミジニルまたはピリダジニ
ル基であり，それが一つまたは二つの窒素原子を含む飽
和の５員または６員ヘテロ環であるときは，その特定の
価は，例えばピロリジニル，イミダゾリジニル，ピラゾ
リニル，ピペリジニルまたはピペラジニル基である。 〔００２９〕Ｂ１が飽和の５員または６員ヘテロ環であ
るとき，Ｂ１に存在してもよいアルキル基の特定の価
は，例えばメチルまたはエチル基である。 〔００３０〕Ｂ２またはＢ３が酸素，硫黄または窒素か
ら選ばれる一つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の
５員または６員ヘテロ環であるときは，その特定の価
は，例えばチエニル，フリル，ピロリル，ピロリジニ
ル，ピリジルおよびピペリジル環を含む。 〔００３１〕Ｂ２またはＢ３がその一つが窒素で他の一
つが酸素，疏黄または窒素から選ばれる二つのヘテロ原
子を含む飽和または不飽和の５員または６員ヘテロ環で
あるときは，その特定の価は，例えばイミダゾリル，イ
ミダゾリジニル，ピラゾリル，ピラゾリニル，チアゾリ
ル，チアゾリニル，オキザゾリル，オキサゾリジニル，
ピリミジニル，ピラジニル，ピラダジニル，ビペラジニ
ル，モルフオリニル，およびチオモルフオリニル環を含
む。 〔００３２〕Ｂ２またはＢ３に存在してもよいアルキル
基の特定の価は，それがＢ２に定義された価の一つから
選ばれるときは例えばメチルまたはエチル基である。 〔００３３〕Ｒの特定の価は，例えばアルキル基の場
合，メチル，エチル，プロピル，ブチル，イソブチル，
第二ブチル，ベンチルおよびヘキシル基であり，アルカ
ノイル基の場合，ホルミル，アセチル，プロピオニル，
ブチリル，ベンタノイル，およびヘキサノイル基であ
り，Ｎ−アルキルカルバモイル基の場合，Ｎ−メチルお
よびＮ−エチルカルバモイル基であり，ジ（Ｎ−アルキ
ル）カルバモイル基の場合Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基であり，フェ
ニルアルキル基の場合ベンジル，１−フェニルエチルお
よび２−フェニルエチル基であり，一つまたはそれ以上
のフルオロ置換基を持つアルキル基の場合は，フルオロ
メチル，トリフルオロメチル，２，２，２−トリフルオ
ロエチル，およびベンチルタフルオロエチル基を含む。 〔００３４〕Ｒｚの特定の価は，それがアルキル基であ
るときには，例えばメチルまたはエチル基であり，それ
がアルカノイル基であるときには例えばホルミル，アセ
チルまたはプロピオニル基てある。 〔００３５〕Ｒ８の特定の価は，それが非毒性の生理学
的に受け入れられるアルコールまたはフェノールの生物
分解性残基であるときには，例えばメタノール，または
エタノールなどの炭素数１から６のアルカノール，ある
いはフェノール，グリセロールなどから派生する残基で
ある。 〔００３６〕Ｒ９の特定の価は，それがアルキル基であ
るときには，例えばメチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチルまたはペンチル基であり，それがシクロ
アルキル基であるときにはシクロブチル，シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル基である。 〔００３７〕Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ９，Ｒ，Ｂあるいは
Ｂ３のフェニル部分に存在してもよい任意選択置換基の
特定の価は，例えばそれがハロゲンであるときには，フ
ッ素，塩素および臭素であり，それがアルキル基である
ときには，メチルおよびエチル基であり，それがアルコ
キシ基であるときにはメトキシおよびエトキシ基であ
る。 〔００３８〕Ｘの特定の価で特に重要であるのは，例え
ばｐ−フェニレン基である。 〔００３９〕Ｒ１またはＲ３の好ましい価は例えばメチ
ル，エチルまたはプロピル基である。 〔００４０〕Ｒ２の好ましい価は例えば水素原子，アル
コキシカルボニル基またはハロゲン（特にヨウ素または
塩素）である。 〔００４１〕Ｒ４の好ましい価は例えば，アルコキシカ
ルボニル，ベンゾイル基またはハロゲンであり，とくに
塩素，臭素またはヨウ素である。 〔００４２〕Ｒ３がＲ４と共にアルキレン基を形成する
とき，それらの好ましい価は例えばトリメチレンあるい
はテトラメチレン基である。 〔００４３〕Ｒｚの好ましい価は例えば水素原子，メチ
ルまたはアセチル基てある。 〔００４４〕Ｒ６，Ｒ７またはＲ８の好ましい価は例え
ば，水素原子である。 〔００４５〕Ｚの好ましい価は例えば１Ｈ−テトラゾル
−５−イルであり，それは特にＸに対しオルト位である
ことが好ましい。 〔００４６〕価の特に好ましい組み合せはたとえばＲ１
とＲ３がともにアルキル基であるときである。 〔００４７〕式Ｉの化合物の好ましいグループにはＸが
ｐ−フェニレンでありＺが１Ｈ−テトラゾル−５−イル
であり，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７お
よびＲｚが上記に定義した価のいずれかであるような式
Ｉの化合物またはそれらの非毒性の塩が含まれる。特に
このグループ内で好ましいのはＺがＸに対しオルトの位
置にある化合物である。 〔００４８〕式Ｉの化合物のさらに好ましいグループに
はＲ１が炭素数１から４のアルキル基であり，Ｒ２が水
素原子，ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキ
シカルボニル基であり，Ｒ３が炭素数１から４のアルキ
ル基であり，Ｒ４が水素原子，ハロゲン原子，炭素数１
から４のアルコキシカルボニル，ベンゾイル，またはフ
ェニル基であり，この最後の二つの基のベンゼン環は炭
素数１から４のアルキル，炭素数１から４のアルコキ
シ，ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチルおよびニト
ロ基から独立に選ばれる一つまたは二つの置換基を持っ
ていてもよく，Ｒ５，Ｒ６およびＲｚはそれぞれ水素原
子であり，Ｘがｐ−フェニレンであり，Ｚがカルボキシ
または１Ｈ−テトラゾル−５−イルであり，Ｘのオルト
位に結合している式Ｉの化合物，およびその非毒性の塩
がふくまれる。 〔００４９〕式Ｉの化合物で特に好ましいグループには
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ７およびＲｚが上記に定義
した価のいずれかを持ち，Ｒ４が炭素数１から４のアル
コキシカルボニル基またはハロゲンてあり，Ｒ６が水素
原子，Ｘがｐ−フェニレン基でありＺが１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イルである式Ｉの化合物またはその非毒性の塩
が含まれる。このグループ内で特に好ましいのはＺがＸ
のオルト位にある化合物である。 〔００５０〕式Ｉの化合物で特に好ましいグルーブには
Ｘがｐ−フェニレン基であり，Ｒ１とＲ３がそれぞれ独
立に炭素数１から８のアルキル基であり，Ｒ２が水素原
子であり，Ｒ４がハロゲン原子であり，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ
７およびＲｚがすべて水素原子であり，Ｚが１Ｈ−テト
ラゾル−５−イルである式Ｉの化合物またはその非毒性
の塩が含まれる。このグループ内で特に好ましいのはＺ
がＸのオルト位にある化合物である。 〔００５１〕本出願の化合物の特定のグループには，ｑ
が整数１または２であり，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７，Ｒおよび
Ｚが上記に定義された意味を持つ，式Ｉａで表される化
合物，またはその非毒性の塩が含まれる。このグループ
内で特に重要なのは１Ｈ−テトラゾル−５−イル環が隣
接するフェニル環に対しオルトの位置にある化合物であ
る。 〔００５２〕本出願の化合物のもう一つの特定のグルー
プにはピリジン環がＲ３とＲ４と共にキノリン環を構成
し，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ，およびＺが上
記に定義されたいずれかの意昧を持つ式Ｉの化合物が含
まれる。 〔００５３〕本出願の化合物の更に特定のグループには
ピリジン環がＲ３とＲ４と共に， （ｉ）ピリド−ピリジン環（つまりナフチリジン）， （ｉｉ）ピリド−ピリダジン環 （ｉｉｉ）ピリド−ピラジン環 （ＩＶ）ピリド−ピリミジン環 を構成し，前記のグループのＲ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，
Ｒ７，Ｒｚ，およびＺははそれぞれ上記に定義された意
味を持つ，式Ｉの化合物が含まれる。 〔００５４〕本出願の化合物のさらにより特定のグルー
プには，Ｒ４がカルボキシまたは炭素数１から４のアル
コキシカルボニル置換基を持ってもよい，炭素数１から
４のアルキル基であり，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，
Ｒ６，Ｒ７，Ｒｚ，およびＺが上記に定義された意昧を
持つような式Ｉの化合物が含まれる。 〔００５５〕特に重要である本出願の化合物には，例え
ば後述の添付例の中でこれから説明する特定の実施例が
含まれる。それらの化合物または非毒性のそれらの塩は
本出願のさらなる特徴として提供される。これらの化合
物のなかで例１，６，７，８および１１に記述されるも
のおよびそれらの非毒性の塩が特に好ましい。 〔００５６〕式Ｉの化合物のすべては適当な酸と塩を形
成するが，Ｚがエステル基以外のものあるいはＲ２ある
いはＲ４がカルボキシ基をもつような式Ｉの化合物は酸
と同様塩基とも塩を形成することができる。かかる化合
物の場合特に適当な非毒性の塩はしたがって，例えば生
理学的に受け入れることのできる陽イオンを提供する塩
基との塩，例えば，ナトリウムやカリウムなどのアルカ
リ金属，マグネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類
金属，アルミニウムやアンモニウムの塩，ならびにエタ
ノールアミン，メチルアミン，ジエチルアミンまたはト
リエチルアミンなどの適当な有機塩基との塩，さらに生
理学的に受け入れることのできる陰イオンを形成する酸
との塩，例えば，ハロゲン化水素原子（塩化水素原子，
臭化水素原子など），硫酸およびリン酸など鉱酸との
塩，および強有機酸例えば，ｐ−トルエンスルホン酸，
メタンスルホン酸などとの塩を含む。 〔００５７〕式Ｉの化合物は構造的に類似の化合物の製
造に用いられる，よく知られた有機化学の標準的手順に
より得ることができる。かかる手順は本出願のさらなる
特徴として提供されており，例として下記の手順を含
む。ここで総称的ラジカルは特に明記のない場合，上記
に与えられた価のうちの一つを持つものとする。 ａ）Ｚがカルボキシ基である化合物（つまりＺが式−Ｃ
Ｏ．ＯＲ８で表される基であり，ここてＲ８が水素原子
である場合）の場合は，式ＩＩのカルボン酸誘導体がカ
ルボキシに変換される。ここでＱは炭素数１から６のア
ルコキシカルボニル基（とくにメトキシ，エトキシ，プ
ロポキシまたはｔ−ブトキシ−カルボニル基），フェノ
キシカルボニル，ベンジルオキシカルボニルおよびカル
バモイル基から選択される保護カルボキシ基である。 〔００５８〕前記の変換は例えば加水分解によって行う
ことができるがそれには，例えば水酸化リチウム，ナト
リウムまたはカリウムのような適当な塩基が存在すると
都合がよい。前記加水分解は通常適当な水性溶媒または
希釈剤（例えばメタノールま左はエタノールなどの炭素
数１から４のアルカノールの水溶液）の存在下で行われ
る。しかし例えば水とトルエンのように水性および非水
性溶媒の混合物中で，従来の４級アンモニウム相間移動
触媒を用いて，加水分解を行ってもよい。この加水分解
は通常例えば０から１２０℃の範囲の温度において行わ
れるが，これは基Ｑの反応性に依存する。一般にはＱが
カルバモイル基であれば，例えば４０から１２０℃の温
度が加水分解を行うのに必要とされる。 〔００５９〕別の例において，Ｑがベンジルオキシカル
ボニル基である場合にも，この変換は加水分解によって
行うことができる。例えば，水素１から３バールを用
い，活性炭または硫酸カルシウムに坦持したパラジウム
など適当な触媒の存在下，炭素数１から４のアルカノー
ル（通常エタノールあるいは２−プロパノール）などの
適当な溶媒または希釈剤の中で例えば０から４０℃の温
度範囲で行われる。 〔００６０〕さらに，Ｑがｔ−ブトキシカルボニル基で
あるときにも，この変換は例えば０から１００℃の温度
範囲で，トリフルオロ酢酸のような強酸性触媒の存在下
で加水分解を行うことによって行うことができる。この
加水分解は前記の酸の過剰な存在下またはテトラヒドロ
フラン，ｔ−ブチルメチルエーテルあるいは１，２−ジ
メトキエタンなどの適当な希釈剤の存在下て行うことが
できる。 〔００６１〕ｂ） Ｚがテトラゾリル基である式Ｉの化
合物に対しては，式ＩＩＩの化合物（ここてＬはトリチ
ル，ベンズヒドリル，トリアルキルチン（例えばトリメ
チルチン，またはトリブチルチン）あるいはトリフェニ
ルチン基，などの適当な保護基で，前記テトラゾリル部
分の窒素に結合している）のデプロテクションが行なわ
れる。 〔００６２〕前記デプロテクションを行うのに用いられ
る反応条件は基Ｌの性質に必然的に依存している。例を
挙げると，それがトリチル，ベンズヒドリル，トリアル
キルチンまたはトリフェニルチン基である場合，この分
解条件には例えば鉱酸（塩酸水溶液など）中での酸触媒
加水分解が含まれる。これはジオキサン，あるいは２−
プロパノール水溶液などの水性溶媒中で都合よく行われ
る。別の方法としては，ベンジルオキシカルボニル基を
カルボキシ基に変挨するのに，上記（ａ）で記述したよ
うに，トリチルまたはベンズヒドリル基を水素化分解し
て取り除くこともできる。 〔００６３〕Ｌがトリアルキルチンまたはトリフェニル
チン基である式ＩＩＩの化合物は例えば式ＩＸのニトリ
ルをそれぞれトリブチルチンアジドあるいはトリフェニ
ルチンアジドなどのトリアルキルチンアジドと反応させ
ることによって得ることができる。この反応はトルエン
やキシレンといった適当な溶媒または希釈剤中で例えば
５０から１５０℃の温度範囲で都合良く行うことができ
る。Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式ＩＸのニ
トリルは例えば，式ＩＶの４−アミノピリジン（Ｒ１と
Ｒ３が水素原子以外の基であり，Ｒｚが水素原子または
アルキル基である）を式Ｘのニトリルにより，後述のプ
ロセス（ｃ）に類似の条件てアルキル化することによっ
て得ることができる。式Ｘにおいて，Ｈａｌ．は塩素，
臭素，ヨウ素，メタンスルホニルオキシまたはｐ−トル
エンスルホニルオキシ基などの適当な脱離基を表す。式
Ｘの必要化合物は図式１に表されるような標準の手順に
よって製造できる。図式１はＸがフェニレン基てある化
合物のものである。別の方法としては，Ｚが式−ＣＯ．
ＯＲ８で表される基であるような式Ｉの化合物を標準条
件の元で段階を追って変換することによっても式ＩＸの
ニトリルを得ることができる。 〔００６４〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＩＸのニトリルは例えば式ＶＩＩのピリジン（ここでＹ
１は塩素，臭素，ヨード，メタンスルホニル，メタンス
ルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホニルオキシある
いはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの，適
当な脱離基である）を式ＸＩのアミン（ここでＲｚは水
素原子あるいはアルキル基）と下記に述べるプロセス
（ｄ）と類似の条件下で反応させることによって得るこ
とができる。 〔００６５〕Ｒｚがアルカノイルまたはベンゾイル基で
ある式ＩＸのニトリルはＲｚが水素原子である式ＩＸの
ニトリルを，当該分野で良く知られている標準条件を用
いてアシル化することによって得ることができる。 〔００６６〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＸＩのアミンは例えばＸがフェニレン基である化合物に
対して図式１に示されているような標準手順によって得
ることがてきる。また，図式２と類似の方法によっても
得ることができる。 〔００６７〕別のやり方では，Ｒｚが水素原子あるいは
アルキル基である式ＩＩＩの化合物は例えば式ＶＩＩの
ピリジン（ここでＹ１は上記に定義した通り）を式ＶＩ
Ｉのアミン（ここでＲｚは水素原子あるいはアルキル
基）と後述のプロセス（ｄ）に類似の条件下で反応させ
ることによって得ることができる。Ｒｚがアルカノイル
またはベンゾイル基である式ＩＩＩの化合物はＲＺが水
素原子である式ＩＩＩの化合物をアシル化することによ
って得ることができる。Ｒｚが水素原子またはアルキル
基である式ＸＩＩのアミンは例えば適当なプロモメチル
化合物から図式１および２に示される標準手順によって
得ることができる。 〔００６８〕ｃ） Ｒｚが水素原子あるいはアルキル基
である式Ｉの化合物に対しては，Ｒｚが水素原子または
アルキル基である式ＩＶのアミノピリジンが式Ｖの化合
物（ここでＨａｌ．は塩素，臭素，ヨウ素，メタンスル
ホニルオキシあるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ基
のような適当な脱離基を表す）によりアルキル化され
る。 〔００６９〕前記の反応は適当な非求核塩基（例えば，
ナトリウムまたはカリウム第三ブトキシドのようなアル
カリ金属第三ブトキシド，ハロゲン化ナトリウムのよう
なハロゲン化アルカリ金属，あるいは炭酸ナトリウムあ
るいはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩，あるいは
ジイソプロピルエチルアミンや４−ジメチルアミノピリ
ジンのような有機塩基）の存在下で好ましく行われる。
この反応は適当な溶媒または希釈剤（例えば，メタノー
ルあるいはエタノールのような炭素数１から４のアルカ
ノール）中で，またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや
Ｎ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で１０から１
００℃の温度範囲で都合良く行われる。プロセス（ｃ）
を行う上で，出発物質のＲ８が水素原子であるときは，
適当な塩基の約２分子当量が必要とされるが，Ｒ８が水
素原子以外の場合は塩基は１分子当量あれば通常十分で
ある。 〔００７０〕手順（ｃ）はＲｚが水素原子またはアルキ
ル基であり，Ｚが式−ＣＯ．ＯＲ８で表される基である
ような式Ｉの化合物の製造に特に適している。ここで，
Ｒ８は水素原子を除く基であり，例えばＲ８が炭素数１
から６のアルキル基，ベンジル基またはフェニル基のと
き，その化合物は上記（ａ）に記載の反応の出発物質と
なる。同様に，類似の手順を用い，式ＶＩの適当な化合
物を出発物質として使用することにより，式ＩＩＩであ
らわされる手順（ｂ）の出発物資も得ることができる。 〔００７１〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＩＶのアミノピリジンの多くはすでに知られており，残
りは複素環の化学のスタンダードな書物，例えばエルダ
ーフイールド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）により編集され
た物，に記載されているような，当業者には良く知られ
た有機化学の標準的手順を用いて同様に作ることができ
る。式Ｖ（および式ＶＩ）で表される必要な化合物はＸ
がフェニレン基である化合物に対して図式１に示される
ような標準的手順によって作ることができる。 〔００７２〕Ｘがフェニレンであり，Ｒ５とＲ６が共に
水素原子であるような式ＶＩの化合物は適当に置換され
た４−ブロモトルエンから得られたグリニャール試薬を
をトリブチルチンクロライドなどのトリアルキルチンハ
ライドと反応させ，生じる（置換）フェニルトリアルキ
ルチン化合物を，テトラキス（トリフェニルフオスフィ
ン）パラジウムなどのパラジウム（Ｏ）触媒とアゾ（ビ
スイソブチロニトリル）の存在下でブロモベンゾニトリ
ルと反応させることによって都合良く得ることができ
る。合成された置換４’−メチル−ビフェニルカルボニ
トリルはついでステップ（ｂ），（ｃ）および（ｄ）を
図式１に示されるのと同様に行うことにより，式ＶＩの
化合物へと変換することができる。適当に置換された
４’−メチルビフェニルカルボニトリルを得る別の方法
は，４−メチルフェニルボロン酸をバラジウム（ＩＩ）
クロライドまたはテトラキス（トリフェニルフオスフィ
ン）パラジウムなどの追当なパラジウム触媒とアゾ（ビ
スイソブチロニトリル）の存在下で適当に置摸されたブ
ロモベンゾニトリルと反応させることである。 〔００７３〕（ｄ） Ｒｚが水素原子またはアルキル基
である化合物に対しては，式ＶＩＩの複素環誘導体（こ
こでＹ１は塩素，臭素，ヨウ素，メタンスルホニル基，
メタンスルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基，あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
基などの適当な脱離基である）をＲｚが水素原子または
アルキル基である式ＶＩＩＩのアミンと反応させる。 〔００７４〕前記の反応は，例えばアルカリ金属炭酸塩
または重炭酸塩（ナトリウムあるいはカリウムの炭酸
塩，あるいは重炭酸塩）や有機塩基（トリエチルアミン
のような第三アミン）等の適した塩基の存在下で行なっ
てもよい。この反応は例えば炭素数１から４のアルカノ
ール（メタノール基，エタノールあるいはブタノー
ル），非極性溶媒（ジオキサンまたはジフェニルエーテ
ル）あるいは極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはＮ−メチルピロリドン）のような適した溶媒や希
釈剤中で通常４０から１８０℃の範囲で都合よく行なわ
れる。 〔００７５〕Ｙ１がハロゲン原子である式ＶＩＩの複素
環誘導体は例えば該当する４−ピリドン類，４−キノロ
ン類またはアザキノロン類（それらは，既知の化合物で
あるかまたはエルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌ
ｄ）により編集された本等のスタンダートな有機化学の
書籍に記述されている，当業者にはよく知られている手
順を用いて作ることができる）のハロゲン化によって得
ることができる。例えば，式ＶＩＩの化合物は該当する
４−ピリドン，４−キノロンまたはアザキノロンをオキ
シ塩化リンと溶媒不在下，あるいはトルエンまたはジオ
キサンなどの不活性溶媒あるいは希釈剤の存在下で、６
０から１１０℃の温度で反応させることによって得られ
る。Ｙ１がメタンスルホニルオキシ基，ｐ−トルエンス
ルホニルオキシあるいはトリフルオロメタンスルホニル
オキシ基であり，Ｒ１とＲ３が水素原子をのぞく基であ
るような式ＶＩＩの化合物は例えば，該当する４−ピリ
ドン，４−キノロンまたはアザキノロンを標準条件下で
該当するスルホニルクロライドによってアシル化するこ
とにより得ることができる。Ｙ１がメタンスルホニル基
である式ＶＩＩの化合物は該当するメルカプトピリジ
ン，メルカプトキノリンまたはメルカプトアサキノリン
（それらは既知の化合物であるかまたは類似の方法で得
ることができる）をアルキル化し，続いて標準条件下て
酸化することにより得ることがでキル・Ｒｚが水素原子
またはアルキル基である式ＶＩＩＩのアミン類は既知で
あるかまたは，例えば図式１および２に示す，当業者に
はよく知られている標準的手順あるいは類似の手順によ
り調製できる。 〔００７６〕いくつかの４−ビリドン類はＭｏｎａｔｓ
ｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９６９，１０
０，１３２；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｂ），１９６
８，８６６；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１
８８２，１６５６；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８
２，１３，２３９；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９７４，９６（４），１１５２に記載されてい
る。またいくつかの４−キノロン類は本出願と共願の欧
州特許に記載されている。いくつかの１，５−および
１，７−ナフチリジン−４−オン類は適当に置換された
３−アミノピリジンを適当なアルカノイル酢酸のアルキ
ルエステルと適当な酸触媒（たとえばＰ−トルエンスル
ホン酸）の存在下で好ましくは周囲温度で反応させ，生
じた物買を２６．５体積％のジフェニルと７３．５体積
％のジフェニルオキサイドの共融混合物中で還流し閉環
することによって得られる。いくつかの１，８−ナフチ
リドン類は，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７１，１４，
６３８に記載されている。 〔００７７〕（ｅ） Ｒｚが水素原子またはアルキル基
であり，Ｒ６が水素原子である式Ｉの化合物に対して
は，Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式ＩＶのア
ミノピリジンを式ＸＶＩのアルデヒドによって還元アル
キル化する。前記の反応はシアノボロハイドライドナト
リウムのような適当な還元剤の存在下，トルエンやメタ
ノールのような適当な溶媒中で例えば０から５０℃まで
の温度範囲で好ましくは周囲温度で（あるいは周囲温度
近くで）都合よく実施できる。好ましくはこの反応は２
段で行なわれ，まず式ＩＶの化合物と式ＸＶＩの化合物
の混合物を，ビベリジンのような適当な塩基の存在下で
トルエンのような適当な不活性溶媒中で還流することに
より脱水する。ついで，このようにして製造したイミン
をメタノール中，０から５０℃の温度範囲，好ましくは
周囲温度（あるいは周囲温度近く）て例えばシアノボロ
ハイドライドナトリウムにより還元する。この手順はＲ
６が水素原子であり，ｚが−ＣＯ．ＯＲ８（ここでＲ８
は水素原子以外の基）で表される式Ｉの化合物を製造す
るのに特に適している。例えばＲ８が炭素数１から６の
アルキル基，ベンジル，またはフェニル基である時，か
かる化合物はまた式ＩＩて表わされる上記（ａ）に記載
の反応の出発物貢となる。同様に類似の手煩により，式
ＸＶＩＩで表わされる適当な化合物を出発物質として用
い，手順（ｂ）の出発物質である式ＩＩＩの化合物（こ
こでＲ６は水素原子）を得ることができる。式ＸＶＩお
よびＸＶＩＩの化合物は例えば，図式１および２にＸが
フェニレンである化合物についてそれぞれ示してあるよ
うにして得ることができる。 〔００７８〕その後 Ｒｚがアルカノイルまたはべンゾ
イル基である式Ｉの化合物は該当する式Ｉの化合物（こ
こでＲｚは水素原子）を標準条件下でアシル化またはベ
ンゾキシル化することによって得ることができる。その
後 Ｚが１Ｈ−テトラゾル−５−イルてある式Ｉの化合
物はＺが式−ＣＯ．ＯＲ８で表わされる基であるような
式Ｉの化合物を段階的に変換することによって得ること
ができる。まず該当するニトリルに標準条件下で変換
し，このニトリルをアルカリ金属アジドのようなアジド
と好ましくはハロゲン化アンモニウムの存在化で，Ｎ，
Ｎ−ジメチルルホルムアミドのような適当な極性溶媒の
存在下で，例えば５０から１６０度の温度範囲て反応さ
せる。その後，Ｚが−ＣＯ．ＮＨ（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル），式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ９，または式
−ＣＯ．ＯＲ８である基（ここでＲ８は水素原子以外の
基）である式Ｉの化合物は，例えばＺがカルボキシ基で
ある式Ｉのカルボン酸を（あるいはその反応性誘導体
を）５−アミノテトラゾル基，式ＮＨ２．ＳＯ２．Ｒ９
で表わされるスルホンアミドあるいはそれらの塩（例え
ばアルカリ金属塩），あるいは式ＨＯＲ８で表わされる
ヒドロキシ化合物，またはその塩（たとえばそのアルカ
リ金属塩）と反応させることによって得ることができ
る。適した反応性誘導体には例えば，上記に定義された
式Ｉのカルボン酸の塩化物，臭化物，アジド，無水物お
よび蟻酸または酢酸との混合無水物が含まれる。遊離酸
の形が用いられるときには，この反応は通常ジシクロヘ
キシカルボジイミドまたは３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−１−エチルカルボジイミドなどの適した脱水
剤の存在下，トリエチルアミンやピリジンなどの塩基の
存在下で行なわれる。反応性誘導体が用いられる場合，
この反応を上記の塩基の存在化て行うかあるいは，Ｚが
式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ９で表わされる基，または
−ＣＯ．ＯＲ８で表わされる基である式Ｉの化合物の製
造に際しては，前記のスルホンアミドあるいはヒドロキ
シ化合物をそのアルカリ金属塩（とくにリチウム，ナト
リウムあるいはカリウム塩）などの塩の形で用いる。こ
の反応は通常ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテルま
たはテトラヒドロフランのような適当な希釈剤または溶
媒の存在下で例えば０から６０℃の温度範囲で行なわれ
る。その後式ＩのＮ−酸化物誘導体が必要な場合は，式
Ｉの化合物を酸化する。適した酸化剤には，窒素複素環
式化合物をその該当するＮ−酸化物誘導対に変換するた
めに当業者によく知られているもの，例えば，過酸化水
素原子あるいはｍ−クロロ過安息香酸や過酢酸のような
過有機酸が含まれる。この酸化は好ましくは，かかる酸
化に従来用いられている適当な溶媒または希釈剤（例え
ばジクロロメタン，クロロホルムあるいは酢酸）中で例
えば通常０から８０℃の温度範囲で行なわれる。 〔００７９〕その後，式Ｉの非毒性の塩が必要な場合
は，例えば生理学的に受け入れることのてきる陽イオン
を提供する適当な塩基，または生理学的に受け入れるこ
とのできる陰イオンを提供する適当な酸との反応によっ
て，あるいはその他の従来用いられている塩形成手順に
よって得ることができる。さらに光学的に活性な形の式
Ｉの化合物が必要である場合，上記のプロセスを光学活
性な出発物質を用いて行なうことができる。別のやり方
としては，Ｚが酸性基である式Ｉの化合物のラセミ形は
例えば適当な有機塩基（例えばエフェドリン，Ｎ，Ｎ，
Ｎ−卜リメチル−（−フェニルエチル）アンモニウムハ
イドロオキサイドまたは１−フェニルエチルアミン）の
光学活性形との反応で得られた塩のジアステレオ異性体
混合物を従来法で分離すること（例えば炭素数１から４
のアルカノールなどの適当な溶媒からの分別晶出）によ
って分割できる。その後，前記式Ｉの化合物の光学活性
形は例えば希塩酸などの鉱酸水溶液を用いた従来の手順
による酸処理を行ない，遊離することができる。 〔００８０〕本発明めさらに別の局面に従い，Ｐ１が電
子不足フェニル基またはピリジルあるいはピリミジル基
であり，Ｒ１０が水素原子，炭素数１から４のアルキ
ル，炭素数１から４のアルコキシ，ハロゲン，トリフル
オロメチル，シアノ，あるいはニトロ基であり，Ｒ１，
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲｚが上記に定義した意
昧のひとつであるような式ＸＩＩＩの化合物をアルカリ
金属水酸化物，炭素数１から１２のアルカノレート，炭
素数１から１２のアルカンチオレート，フェノレート，
チオフェノレート，あるいはジフェニルフオスファイド
（ここで最後の３群のフェニル環は炭素数１から４のア
ルキル基，炭素数１から４のアルコキシ基またはハロゲ
ンを含んでいてもよい）から選ばれる塩基と反応させる
ことからなる，Ｚがテトラゾリル基，Ｘが炭素数１から
４のアルキル，炭素数１から４のアルコキシ，ハロゲ
ン，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロ基から選
ばれる置換基を有していてもよいｐ−フェニレン基，Ｒ
５とＲ６が共に水素原子，Ｒ１，Ｒ２Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７
およびＲｚが前記に定義した意昧の一つであるような式
Ｉの化合物の製造方法を提供する。Ｐ１の特定の価はそ
れが電子不足のフェニル基である場合，例えば，一つ，
二つ，あるいは三つのそれぞれ独立してニトロ，シア
ノ，トリフルオロメチル，ジアルキル（炭素数１から
４）アミノスルホニル基（たとえばジメチルアミノスル
ホニル，またはジエチルアミノスルホニル基）および炭
素数１から４のアルキル基を持つアルキルスルホニル基
（例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニル基）
から選ばれる電子吸引基をもつフェニル基を含む。 〔００８１〕Ｒ１０の特定の価はそれがアルキル基であ
る時は例えばメチルまたはエチル基，それがアルコキシ
基である時は，例えばメトキシまたはエトキシ基で，そ
れがハロゲンであるときは例えば，フッ素，塩素，臭素
またはヨウ素を含む。塩基の適当な価は例を挙げると，
アルカリ金属水酸化物の場合，水酸化ナトリウム，また
はカリウム，アルカリ金属アルカノレートの場合，例え
ば，アルカリ金属アルコキシド（炭素数１から４）など
のアルカリ金属アルカノレート（炭素数１から８）（例
えば，ナトリウム，またはカリウム メトキシド，エト
キシド，プロポキシドあるいはブトキシド），アルカリ
金属アルカンチオレートの場合，例えば，アルカリ金属
アルカンチオレート（炭素数１から４）のようなアルカ
リ金属アルカンチオレート（炭素数１から８）（例えば
ナトリウムまたはカリウムメタンチオレート，エタンチ
オレート，プロパンチオレートあるいはブタンチオレー
ト），フェノレートまたはチオフェノレートの場合，フ
ェノール，チオフェノール，またはメチル，エチル，メ
トキシ，エトキシ基，フッ素，塩素，臭素，またはヨウ
素を含むフェノールあるいはチオフェノールのナトリウ
ムまたはカリウム塩である。 〔００８２〕アルカリ金属フェノレート，チオフェノレ
ートまたはジフェニルフォスファイドのフェニル基上に
存在してもよい置換基の特定の価はそれがアルキル基で
あるときには例えば，メチル，あるいはエチル基，それ
がアルコキシ基であるときには例えば，メトキシ，また
はエトキシ基，それがハロゲンてあるときには例えば，
フッ素，塩素または臭素である。Ｐ１の好ましい価は例
えばニトロフェニル基または４−ピリジル，４−シアノ
フェニル，４−ジメチルアミノスルホニルフェニル，４
−メチルスルホニルフェニルまたは３−シアノー４−ト
リフルオロメチルフェニル基である。この中で４−ニト
ロフェニル基が特に好ましい。Ｘの好ましい価は例えば
それが置換されていない時はｐ−フェニレンである。特
に好ましい塩基はナトリウムまたはカリウムプロパンチ
オレートのようなアルカリ金属アルカンチオレート，ナ
トリウムまたはカリウムエトキシドのようなアルカリ金
属アルカノレート，またはナトリウムあるいはカリウム
４−フルオロチオフェノレートのようなアルカリ金属チ
オフェノレートである。 〔００８３〕この塩基がアルカリ金属アルカノレート，
アルカンチオレート，フェノレート，チオフェノレート
またはジフェニルフオスファイドである場合，該当する
アルカノール，アルカンチオール，フェノール，チオフ
ェノールまたはジフェニルフォスフィンからアルカリ金
属水酸化物のような適当なアルカリ金属塩基を用いてイ
ンシトウーで生成できる。別の方法としてはアルカリ金
属アルカノレートが用いられる場合，前記塩基を該当す
るアルコールの溶液の形で（例えばナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液のように）使用するのが好都合であ
ろう。本発明のプロセスは前記テトラゾリル基が隣接す
るフェニル基に関してオルト位にあるような式Ｉの化合
物の製造にとりわけ有用である。この反応は適当な不活
性の有機溶媒または希釈剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはＮ−メチルビロリドンのような極性溶
媒）のなかで都合よく行なわれる。別の方法として，例
えば，水酸化ナトリウムまたはカリウム，ナトリウムま
たはカリウムメトキシドあるいはエトキシドのようなア
ルカリ金属水酸化物やアルコキシドが使用されるとき
は、メタノールまたはエタノールのようなアルカノール
も使用できる。この反応は通常例えば−３０から５０℃
の範囲の温度で行なわれる。温度の選択は使用する塩基
の性質に依存する。例えば，アルカリ金属アルカンチオ
レートまたはアルカノレートが用いられる場合，０から
周囲温度までの範囲の温度が好ましい。 〔００８４〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＸＩＩＩの化合物はＲｚが水素原子またはアルキル基で
ある式ＸＩＶの化合物のボロン酸をＰ１が上記に定義し
た意昧を持つ電子不足フェニル基，ピリジルまたはピリ
ミフジル基であり，Ｗが臭累，ヨウ素，またはトリフル
オロメタンスルホニルオキシ基である式ＸＶの化合物と
テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムの
ようなパラジウム（０）触媒とアゾ（ビスイソブチロニ
トリル）の存在下で反応させることによって得ることが
できる。この反応は炭酸ナトリウムまたはカリウム等の
塩基の存在下で，トルエンやキシレンなどの炭化水素原
子，またはジオキサンやテトラヒドロフランなどのエー
テル，メタノールやエタノールなどの炭素数１から４の
アルカノール，水などの不活性溶媒または希釈剤，また
はそれらの混合物（例えば水，メタノール，およびトル
エンの混合物）中で例えば５０から１５０℃の範囲（使
用する溶媒または溶媒混合物の還流温度，またはその近
くが都合よい）の温度で好ましく行うことができる。 〔００８５〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＸＩＶの化合物は例えば，メチルクロロホルムのような
溶媒中で４−メチルフェニルボロン酸を還流で，水の共
沸除去を行いながら加熱し，生成物を例えば臭素または
Ｎ−ブロモサクシンイミドでアゾ（ビスイソブチロニト
リル）の存在下でラジカル臭素化（インシトウーで行う
ことができる）することによって得ることができる。生
成された４−ブロモメチルフェニルボロン酸無水物はつ
いで，Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式ＩＶの
化合物を，上記プロセス（ｃ）で用いたのと同様のアル
キル化条件によってアルキル化し，ついで酸加水分解
し，式ＸＩＶの化合物を得る。別の方法としては加水分
解に先立ち，前記アルキル化で得た生成物を分離し，式
ＸＩＩＩの化合物を直接得るための上記記載のものと同
様の条件のもとで，直接式ＸＶの化合物と反応させるこ
ともできる。さらにまた別の手順においては，４−メチ
ルフェニルボロン酸と適当なアルカンジオール（例え
ば，２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール）を
シクロヘキサンのような溶媒中で水の共沸除去を行いな
がら還流で加熱し，生成物をフリーラジカル（遊離基）
臭素化（これはインシトゥーで行うことができる）する
ことができる。ここて生成されるブロモメチル化合物は
ついで式ＸＩＶの化合物あるいは式ＸＩＩＩの化合物
（ここでＲｚは水素原子またはアルキル基）を直接得る
ために４−ブロモメチルフェニルボロン散について上に
記したものと類似の手順を用いて反応させることができ
る。式ＸＶの化合物は例えば図式３に示されるように得
ることができる。 〔００８６〕Ｒｚがアルカノイルまたはベンゾイル基で
ある式ＸＩＩＩの化合物はＲｚが水素原子である式ＸＩ
ＩＩの化合物を標準的手順を用いたアシル化することに
よって得ることができる。その後，続く式Ｉの化合物の
オプショナルな（任意選択的）アシル化，ベンゾイル
化，および／またはＮ−酸化物形成，および／または非
毒性塩の形成，および／または光学的活性形の形成ステ
ップは上記手順（ａ）から（ｅ）に記述したのと同様に
行うことができる。 〔００８７〕
（ＣＨ２）ｍ−で表される基を形成し，ここでｎおよび
ｍはｎとｍの和が２，３または４となるよう，０または
整数１から４から独立に選ばれ，前記メチレン基の一つ
はカルボニル基によって置換されてもよく，Ｙは酸素原
子，または式−Ｓ（０）ｐ−あるいは−ＮＲ−で表され
る基であり，ここでｐは０または整数１か２で，Ｒは水
素原子，炭素数１から８のアルキル基，炭素数１から８
のアルカノイル基，カルバモイル基，炭素数７までのＮ
−アルキルカルバモイル基，およびジ−（Ｎ−アルキ
ル）カルバモイル基，フェニル基，フェニル基含有炭素
数１から４のアルキル基，または炭素数１から４の置換
アルキル基であり，後者は一つまたはそれ以上のフルオ
ロ置換基を含んでいてもよく，あるいはＲは式−Ａ５Ａ
６Ｂ３で表される基であり，ここでＡ５は直接結合また
はカルボニル基，Ａ６は炭素数１から６のアルキレン
基，Ｂ３はＢあるいはＢ２に定義された価のいずれかか
ら選ばれ， 〔００１０〕Ｒ５は水素原子，Ｒ６は水素原子または炭
素数１から４のアルキル基，Ｒ７は水素原子，炭素数１
から４のアルキル基，炭素数１から４のアルコキシ基，
ハロゲノ基，トリフルオロメチル基，シアノおよびニト
ロ基から選ばれ，Ｘは炭素数１から４のアルキル基，炭
素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原子，炭素数１
から４のアルカノイル基，トリフルオロメチル基，シア
ノおよびニトロ基から選ばれる置換基を含んでいてもよ
いフェニレン基，あるいはＸは隣接するフェニル基とＲ
５，Ｒ６を持つ炭素原子とを繋ぐ直接結合であり，Ｒｚ
は水素原子，炭素数１から４のアルキル基，炭素数１か
ら４のアルカノイル，またはベンゾイル基，Ｚは１Ｈ−
テトラゾル−５−イル，−ＣＯ．ＮＨ（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）または式−ＣＯ．ＯＲ８あるいは−Ｃ
Ｏ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ９で表される基であり，ここでＲ
８は水素原子または生理的受け入れ可能なアルコールま
たはフェノールの非毒性，生物分解性残基であり，Ｒ９
は炭素数１から６のアルキル基，炭素数３から８のシク
ロアルキル基，またはフェニル基であり，前記Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３，Ｒ９，Ｒ，ＢまたはＢ３のフェニル部分はす
べて置換されていないか，あるいは炭素数１から４のア
ルキル，炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原
子，シアノ基，およびトリフルオロメチル基から独立に
選ばれる一つ或は二つの置換基を含んていてもよい。 〔００１１〕置換基の性質によっては，式Ｉの化合物の
いくつかは一つあるいはそれ以上のカイラル中心を持つ
ことがあり，一つあるいはそれ以上のラセミ，すなわち
光学的に活性な形で分離することができることが理解さ
れよう。本出願は前述の有用な薬理学性質を持つ，式Ｉ
の化合物のすべての形に関するものであり，光学的に活
性な形をどのように製造するのか，たとえば適当なカイ
ラル中間体からの合成など，またどのようにその薬理学
的性質を決定するのか，たとえばこれから記載する標準
的試験を使用するなど，については良く知られている。 〔００１２〕「アルキル」などの総称は，炭素数が許す
場合直鎖と枝分れ鎖の双方を含むものとする。しかし，
「プロピル」のように特定のラジカルの場合は，それは
直鎖のものを明示し，枝分れ鎖を持つものは，「イソプ
ロピル」のように明確に命名される。同様のやり方が他
のラジカルにも適用される。 〔００１３〕Ｒ１，Ｒ２，またはＲ３の特定の価は，例
えばそれがアルキル基であるときは，メチル基，エチル
基，プロピル基，ブチル基，イソブチル基，第２ブチル
基，ペンチル基またはヘキシル基などの炭素数１から６
のアルキル基であり，それがシクロアルキル基であると
きは例えばシクロプロビル，シクロペンチルまたはシク
ロヘキシル基である。 〔００１４〕Ｒ１またはＲ３の特定の価はそれが一つま
たはそれ以上のフルオロ置換基を含むアルキル基である
ときには，例えば，フルオロメチル，トリフルオロメチ
ル，２，２，２−トリフルオロエチル，またはペンタフ
ルオロエチル基であり，シクロアルキル基，炭素数１か
ら４のアルコキシ基，またはフェニル置換基を含むアル
キル基であるときには，例えば，シクロプロピルメチル
基，シクロペンチルメチル基，シクロヘキシルメチル
基，２−メトキシエチル基，２−エトキシエチル基，ベ
ンジル基，１−フェニルエチル基，または２−フェニル
エチル基である。 〔００１５〕Ｒ２の特定の価はそれがシクロアルキル含
有アルキル基であるときには例えば，シクロプロピルメ
チル基，シクロペンチルメチル基，シクロヘキシルメチ
ルまたは２−シクロペンチル−エチル基である。 〔００１６〕Ｒ２またはＲ４の特定の価はそれがフェニ
ルアルキル基であるときには例えば，ベンジル基，１−
フェニルエチルまたは２−フェニルエチル基である。 〔００１７〕Ｒ２またはＲ４の特定の価はそれがアルコ
キシカルボニル基であるときには，例えばメトキシカル
ボニル基，エトキシカルボニル基，またはプロポキシカ
ルボニル基であり，それがアルケニロキシカルボニル基
であるときには例えば，アリロキシカルボニル基，２−
メチル−２−プロペニロキシカルボニルまたは３−メチ
ル−３−ブテニロキシカルボニル基である。 〔００１８〕Ｒ６，Ｒ７あるいはＸがフェニレン基のと
きに存在してもよい任意選択置換基の特定の価はそれが
アルキル基であるときには例えば，メチルまたはエチル
基である。 〔００１９〕Ｒ３，Ｒ７あるいはＸがフェニレン基のと
きに存在してもよい任意選択置換基の特定の価はそれが
ハロゲン原子であるときには例えば，フッ素，塩素，臭
素，またはヨウ素である。 〔００２０〕Ｒ３，Ｒ７あるいはＸがフェニレン基のと
きに存在してもよい任意選択置換基の特定の価はそれが
アルコキシ基であるときには例えば，メトキシまたはエ
トキシ基である。 〔００２１〕Ｒ３の特定の価はそれがアルキルアミノ基
であるときには例えば，メチルアミノ基，エチルアミノ
基，またはブチルアミノ基であり，それがジアルキルア
ミノ基であるときには例えばジメチルアミノ基，ジエチ
ルアミノまたはジプロピルアミノ基である。 〔００２２〕Ｒ４，またはＲ２の特定の価はそれがＲ４
の価の一つから選ばれるときには，例を挙げると，アル
キル基の場合，メチルまたはエチル基，ハロゲン原子の
場合フッ素，塩素，臭素，またはヨウ素，アルキルアミ
ノ基の場合，メチルアミノ基，エチルアミノまたはブチ
ルアミノ基，ジアルキルアミノ基の場合，ジメチルアミ
ノ基，ジエチルアミノまたはジプロピルアミノ基，アル
カノイルアミノ基の場合，ホルムアミド基，アセトアミ
ドまたはプロパンアミド基，アルカノイル基の場合，ホ
ルミル基，アセチルあるいはブチリル基，Ｎ−アルキル
カルバモイル基の場合，Ｎ−メチルまたはＮ−エチルカ
ルバモイル基，ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル基の場
合，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル基，アミノ，ヒドロキシ基，アルコキ
シ基，カルボキシまたはアルコキシカルボニル置換基含
有アルキル基の場合，ヒドロキシメチル基，１−ヒドロ
キシエチル基，２−ヒドロキシエチル基，アミノメチル
基，２−アミノエチル基，メトキシメチル基，２−メト
キシエチル基，２−エトキシエチル基，カルボキシメチ
ル基，１−カルボキシエチル基，２−カルボキシエチル
基，メトキシカルボニルメチル基，エトキシカルボニル
メチル基，２−メトキシカルボニルエチルまたは２−エ
トキシカルボニルエチル基，一つまたはそれ以上の置換
フッ素原子含有アルキルの場合，フルオロメチル基，ト
リフルオロメチル基，２，２，２−トリフルオロエチル
またはペンタフルオロエチル基である。 〔００２３〕Ｒ４またはＲ２上の任意選択置換基の特定
の価はそれがＲ４の価の一つから選択され，それがフェ
ニル基，フェニル基含有炭素数１から４のアルキル基ま
たはベンゾイル基である時は，例を挙げると，アルキル
基の場合，メチルまたはエチル基，アルコキシ基の場
合，メトキシおよびエトキシ基，ハロゲン原子の場合塩
素，臭素，およびヨウ素，アルカノイルアミノ基の場
合，ホルムアミド基，アセトアミドおよびプロパンアミ
ド基，アルカノイル基の場合，ホルミル基，アセチルお
よびブチリル基，フルオロアルコキシ基の場合，トリフ
ルオロメトキシ基，２−フルオロエトキシ基，２，２，
２−トリフルオロエトキシおよび３，３，３−トリフル
オロプロポキシ基，ヒドロキシアルキル基の場合，ヒド
ロキシメチル基，１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒド
ロキシエチル基，アルコキシアルキル基の場合，２−メ
トキシエチル基，および２−エトキシエチル基，Ｎ−ア
ルキルカルバモイル基の場合，Ｎ−メチルおよびＮ−エ
チルカルバモイル基，ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル
基の場合，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基，および
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基，Ｎ−アルキルスルフ
ァモイル基の場合，Ｎ−メチルおよびＮ−エチルスルフ
ァモイル基，ジ（Ｎ−アルキル）スルファモイル基の場
合，Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ
エチルスルファモイル基，アルコキシカルボニル基の場
合，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニルおよび
プロポキシカルボニル基，炭素数１から４のアルカンス
ルホンアミド基の場合メタンスルホンアミド基，および
エタンスルホンアミド基，アルキルチオ基の場合，メチ
ルチオ基，およびエチルチオ基，アルキルスルフイニル
基の場合，メチルスルフイニル基，およびエチルスルフ
ィニル基，アルキルスルホニル基の場合，メチルスルホ
ニルおよびエチルスルホニル基，そしてフェニル基，フ
ェノキシ基，ベンジロキシ基，ベンジロキシカルボニル
基，ベンザミド基，および置換基を含んでもよいベンゼ
ンスルホンアミド基の場合，フェニル基，フェノキシ
基，ベンジロキシ基，ベンジロキシカルボニル基，ベン
ザミド基およびフッ素，塩素，臭素，メチル基，エチル
メ卜キシまたはエトキシ置換基を含んでもよいベンゼン
スルホンアミド基である。 〔００２４〕Ｒ３とＲ４の特定の価は，例えばそれらが
炭素数３から６のアルキレン基を形成するときは，トリ
メチレン基，テトラメチレンあるいはベンタメチレン基
であり，炭素数３から６のアルケニレン基を形成すると
きは，例えば，１−プロペニレン基，２−プロベニレン
基，１−ブテニレン基，２−ブテニレンまたは３−ブテ
ニレン基であり，メチレン基の一つがカルボニル基と置
換されている炭素数３から６のアルキレン基）を形成す
るときは，例えば，１−オキソプロピリデン基，３−オ
キソプロピリデン基，１−オキソブチリデンまたは４−
オキソブチリデン基てある。 〔００２５〕Ｒ３およびＲ４上に存在してもよい任意選
択置換基の特定の価は，それらが付属している炭素原子
と共にベンゼン，ピリジン，ピリダジン，ピリミジンま
たはピラジン環を形成するときには，例を挙げると，ア
ルキル基の場合，メチルまたはエチル基，アルコキシ基
の場合，メトキシおよびエトキシ基，フルオロアルコキ
シ基の場合，トリフルオロメトキシ，２−フルオロエト
キシ，２，２，２−トリフルオロメトキシおよび３，
３，３−トリフルオロプロポキシ基，ハロゲン原子の場
合，フッ素，塩素，臭素，およびヨウ素，アルキルアミ
ノ基の場合，メチルアミノ基，エチルアミノおよびブチ
ルアミノ基，ジアルキルアミノ基の場合，ジメチルアミ
ノ基，ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ基，アル
コキシカルボニル基の場合，メトキシカルボニル基，お
よびエトキシカルボニル基，Ｎ−アルキルカルバモイル
基の場合，Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカ
ルバモイル基，ジ−Ｎ−アルキルカルバモイル基の場
台，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基，およびＮ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル基を含む。 〔００２６〕Ａ２，Ａ４またはＡ６の特定の価は例え
ば，メチレン基，エチレン基，トリメチレン基，または
テトラメチレン基であり，いずれの場合にも，一つのメ
チレン基が１または２つの置換基を含んでよい。 〔００２７〕ＢまたはＢ３の特定の価は例えば，アルコ
キシ基の場合，メトキシ・エトキシおよびイソプロポキ
シ基，フェニルアルコキシ基の場台，ベンジロキシおよ
びフェネチロキシ基，ピリジルアルコキシ基の場合，２
−ピリジルメトキシ基，３−ピリジルメトキシ基，４−
ビリジルメトキシおよび３−ピリジルエトキシ基，４−
モルホリノアルコキシ基の場合，４−モルホリノメトキ
シ基，および４−モルホリノエトキシ基，アルキルアミ
ノ基の場合，メチルアミノ基，エチルアミノおよびブチ
ルアミノ基，ジアルキルアミノ基の場合，ジメチルアミ
ノ基，シエチルアミノおよびシプロピルアミノ基，アル
カノイルアミノ基の場合，ホルムアミド基，アセトアミ
ド基，およびプロピオニルアミド基，アルキルスルホニ
ルアミド基の場合，メチルスルホニルアミド基，および
エチルスルホニルアミド基，アルカノイルオキシ基の場
台，アセチルオキシおよびプロピオニルオキシ基，アル
キルアミノカルボニルオキシ基の場合，メチルアミノカ
ルボニルオキシおよびエチルアミノカルボニルオキシ
基，アルコキシカルボニル基の場合，メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニルおよびプロピルオキシカルボニ
ル基，Ｎ−アルキルカルバモイル基の場合，Ｎ−メチル
およびＮ−エチルカルバモイル基，ジ（Ｎ−アルキル）
カルバモイル基の場合，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
およびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基，さらにアルカ
ノイル基の場合，ホルミル，アセチルおよびプロピオニ
ル基を含む。 〔００２８〕Ｂ１が一つまたは二つの窒素原子を含む不
飽和の５員または６員ヘテロ環であるときは，その特定
の価は，例えばピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，
ピリジル，ピラジニル，ピリミジニルまたはピリダジニ
ル基であり，それが一つまたは二つの窒素原子を含む飽
和の５員または６員ヘテロ環であるときは，その特定の
価は，例えばピロリジニル，イミダゾリジニル，ピラゾ
リニル，ピペリジニルまたはピペラジニル基である。 〔００２９〕Ｂ１が飽和の５員または６員ヘテロ環であ
るとき，Ｂ１に存在してもよいアルキル基の特定の価
は，例えばメチルまたはエチル基である。 〔００３０〕Ｂ２またはＢ３が酸素，硫黄または窒素か
ら選ばれる一つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の
５員または６員ヘテロ環であるときは，その特定の価
は，例えばチエニル，フリル，ピロリル，ピロリジニ
ル，ピリジルおよびピペリジル環を含む。 〔００３１〕Ｂ２またはＢ３がその一つが窒素で他の一
つが酸素，疏黄または窒素から選ばれる二つのヘテロ原
子を含む飽和または不飽和の５員または６員ヘテロ環で
あるときは，その特定の価は，例えばイミダゾリル，イ
ミダゾリジニル，ピラゾリル，ピラゾリニル，チアゾリ
ル，チアゾリニル，オキザゾリル，オキサゾリジニル，
ピリミジニル，ピラジニル，ピラダジニル，ビペラジニ
ル，モルフオリニル，およびチオモルフオリニル環を含
む。 〔００３２〕Ｂ２またはＢ３に存在してもよいアルキル
基の特定の価は，それがＢ２に定義された価の一つから
選ばれるときは例えばメチルまたはエチル基である。 〔００３３〕Ｒの特定の価は，例えばアルキル基の場
合，メチル，エチル，プロピル，ブチル，イソブチル，
第二ブチル，ベンチルおよびヘキシル基であり，アルカ
ノイル基の場合，ホルミル，アセチル，プロピオニル，
ブチリル，ベンタノイル，およびヘキサノイル基であ
り，Ｎ−アルキルカルバモイル基の場合，Ｎ−メチルお
よびＮ−エチルカルバモイル基であり，ジ（Ｎ−アルキ
ル）カルバモイル基の場合Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基であり，フェ
ニルアルキル基の場合ベンジル，１−フェニルエチルお
よび２−フェニルエチル基であり，一つまたはそれ以上
のフルオロ置換基を持つアルキル基の場合は，フルオロ
メチル，トリフルオロメチル，２，２，２−トリフルオ
ロエチル，およびベンチルタフルオロエチル基を含む。 〔００３４〕Ｒｚの特定の価は，それがアルキル基であ
るときには，例えばメチルまたはエチル基であり，それ
がアルカノイル基であるときには例えばホルミル，アセ
チルまたはプロピオニル基てある。 〔００３５〕Ｒ８の特定の価は，それが非毒性の生理学
的に受け入れられるアルコールまたはフェノールの生物
分解性残基であるときには，例えばメタノール，または
エタノールなどの炭素数１から６のアルカノール，ある
いはフェノール，グリセロールなどから派生する残基で
ある。 〔００３６〕Ｒ９の特定の価は，それがアルキル基であ
るときには，例えばメチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチルまたはペンチル基であり，それがシクロ
アルキル基であるときにはシクロブチル，シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル基である。 〔００３７〕Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ９，Ｒ，Ｂあるいは
Ｂ３のフェニル部分に存在してもよい任意選択置換基の
特定の価は，例えばそれがハロゲンであるときには，フ
ッ素，塩素および臭素であり，それがアルキル基である
ときには，メチルおよびエチル基であり，それがアルコ
キシ基であるときにはメトキシおよびエトキシ基であ
る。 〔００３８〕Ｘの特定の価で特に重要であるのは，例え
ばｐ−フェニレン基である。 〔００３９〕Ｒ１またはＲ３の好ましい価は例えばメチ
ル，エチルまたはプロピル基である。 〔００４０〕Ｒ２の好ましい価は例えば水素原子，アル
コキシカルボニル基またはハロゲン（特にヨウ素または
塩素）である。 〔００４１〕Ｒ４の好ましい価は例えば，アルコキシカ
ルボニル，ベンゾイル基またはハロゲンであり，とくに
塩素，臭素またはヨウ素である。 〔００４２〕Ｒ３がＲ４と共にアルキレン基を形成する
とき，それらの好ましい価は例えばトリメチレンあるい
はテトラメチレン基である。 〔００４３〕Ｒｚの好ましい価は例えば水素原子，メチ
ルまたはアセチル基てある。 〔００４４〕Ｒ６，Ｒ７またはＲ８の好ましい価は例え
ば，水素原子である。 〔００４５〕Ｚの好ましい価は例えば１Ｈ−テトラゾル
−５−イルであり，それは特にＸに対しオルト位である
ことが好ましい。 〔００４６〕価の特に好ましい組み合せはたとえばＲ１
とＲ３がともにアルキル基であるときである。 〔００４７〕式Ｉの化合物の好ましいグループにはＸが
ｐ−フェニレンでありＺが１Ｈ−テトラゾル−５−イル
であり，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７お
よびＲｚが上記に定義した価のいずれかであるような式
Ｉの化合物またはそれらの非毒性の塩が含まれる。特に
このグループ内で好ましいのはＺがＸに対しオルトの位
置にある化合物である。 〔００４８〕式Ｉの化合物のさらに好ましいグループに
はＲ１が炭素数１から４のアルキル基であり，Ｒ２が水
素原子，ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキ
シカルボニル基であり，Ｒ３が炭素数１から４のアルキ
ル基であり，Ｒ４が水素原子，ハロゲン原子，炭素数１
から４のアルコキシカルボニル，ベンゾイル，またはフ
ェニル基であり，この最後の二つの基のベンゼン環は炭
素数１から４のアルキル，炭素数１から４のアルコキ
シ，ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチルおよびニト
ロ基から独立に選ばれる一つまたは二つの置換基を持っ
ていてもよく，Ｒ５，Ｒ６およびＲｚはそれぞれ水素原
子であり，Ｘがｐ−フェニレンであり，Ｚがカルボキシ
または１Ｈ−テトラゾル−５−イルであり，Ｘのオルト
位に結合している式Ｉの化合物，およびその非毒性の塩
がふくまれる。 〔００４９〕式Ｉの化合物で特に好ましいグループには
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ７およびＲｚが上記に定義
した価のいずれかを持ち，Ｒ４が炭素数１から４のアル
コキシカルボニル基またはハロゲンてあり，Ｒ６が水素
原子，Ｘがｐ−フェニレン基でありＺが１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イルである式Ｉの化合物またはその非毒性の塩
が含まれる。このグループ内で特に好ましいのはＺがＸ
のオルト位にある化合物である。 〔００５０〕式Ｉの化合物で特に好ましいグルーブには
Ｘがｐ−フェニレン基であり，Ｒ１とＲ３がそれぞれ独
立に炭素数１から８のアルキル基であり，Ｒ２が水素原
子であり，Ｒ４がハロゲン原子であり，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ
７およびＲｚがすべて水素原子であり，Ｚが１Ｈ−テト
ラゾル−５−イルである式Ｉの化合物またはその非毒性
の塩が含まれる。このグループ内で特に好ましいのはＺ
がＸのオルト位にある化合物である。 〔００５１〕本出願の化合物の特定のグループには，ｑ
が整数１または２であり，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７，Ｒおよび
Ｚが上記に定義された意味を持つ，式Ｉａで表される化
合物，またはその非毒性の塩が含まれる。このグループ
内で特に重要なのは１Ｈ−テトラゾル−５−イル環が隣
接するフェニル環に対しオルトの位置にある化合物であ
る。 〔００５２〕本出願の化合物のもう一つの特定のグルー
プにはピリジン環がＲ３とＲ４と共にキノリン環を構成
し，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ，およびＺが上
記に定義されたいずれかの意昧を持つ式Ｉの化合物が含
まれる。 〔００５３〕本出願の化合物の更に特定のグループには
ピリジン環がＲ３とＲ４と共に， （ｉ）ピリド−ピリジン環（つまりナフチリジン）， （ｉｉ）ピリド−ピリダジン環 （ｉｉｉ）ピリド−ピラジン環 （ＩＶ）ピリド−ピリミジン環 を構成し，前記のグループのＲ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，
Ｒ７，Ｒｚ，およびＺははそれぞれ上記に定義された意
味を持つ，式Ｉの化合物が含まれる。 〔００５４〕本出願の化合物のさらにより特定のグルー
プには，Ｒ４がカルボキシまたは炭素数１から４のアル
コキシカルボニル置換基を持ってもよい，炭素数１から
４のアルキル基であり，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，
Ｒ６，Ｒ７，Ｒｚ，およびＺが上記に定義された意昧を
持つような式Ｉの化合物が含まれる。 〔００５５〕特に重要である本出願の化合物には，例え
ば後述の添付例の中でこれから説明する特定の実施例が
含まれる。それらの化合物または非毒性のそれらの塩は
本出願のさらなる特徴として提供される。これらの化合
物のなかで例１，６，７，８および１１に記述されるも
のおよびそれらの非毒性の塩が特に好ましい。 〔００５６〕式Ｉの化合物のすべては適当な酸と塩を形
成するが，Ｚがエステル基以外のものあるいはＲ２ある
いはＲ４がカルボキシ基をもつような式Ｉの化合物は酸
と同様塩基とも塩を形成することができる。かかる化合
物の場合特に適当な非毒性の塩はしたがって，例えば生
理学的に受け入れることのできる陽イオンを提供する塩
基との塩，例えば，ナトリウムやカリウムなどのアルカ
リ金属，マグネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類
金属，アルミニウムやアンモニウムの塩，ならびにエタ
ノールアミン，メチルアミン，ジエチルアミンまたはト
リエチルアミンなどの適当な有機塩基との塩，さらに生
理学的に受け入れることのできる陰イオンを形成する酸
との塩，例えば，ハロゲン化水素原子（塩化水素原子，
臭化水素原子など），硫酸およびリン酸など鉱酸との
塩，および強有機酸例えば，ｐ−トルエンスルホン酸，
メタンスルホン酸などとの塩を含む。 〔００５７〕式Ｉの化合物は構造的に類似の化合物の製
造に用いられる，よく知られた有機化学の標準的手順に
より得ることができる。かかる手順は本出願のさらなる
特徴として提供されており，例として下記の手順を含
む。ここで総称的ラジカルは特に明記のない場合，上記
に与えられた価のうちの一つを持つものとする。 ａ）Ｚがカルボキシ基である化合物（つまりＺが式−Ｃ
Ｏ．ＯＲ８で表される基であり，ここてＲ８が水素原子
である場合）の場合は，式ＩＩのカルボン酸誘導体がカ
ルボキシに変換される。ここでＱは炭素数１から６のア
ルコキシカルボニル基（とくにメトキシ，エトキシ，プ
ロポキシまたはｔ−ブトキシ−カルボニル基），フェノ
キシカルボニル，ベンジルオキシカルボニルおよびカル
バモイル基から選択される保護カルボキシ基である。 〔００５８〕前記の変換は例えば加水分解によって行う
ことができるがそれには，例えば水酸化リチウム，ナト
リウムまたはカリウムのような適当な塩基が存在すると
都合がよい。前記加水分解は通常適当な水性溶媒または
希釈剤（例えばメタノールま左はエタノールなどの炭素
数１から４のアルカノールの水溶液）の存在下で行われ
る。しかし例えば水とトルエンのように水性および非水
性溶媒の混合物中で，従来の４級アンモニウム相間移動
触媒を用いて，加水分解を行ってもよい。この加水分解
は通常例えば０から１２０℃の範囲の温度において行わ
れるが，これは基Ｑの反応性に依存する。一般にはＱが
カルバモイル基であれば，例えば４０から１２０℃の温
度が加水分解を行うのに必要とされる。 〔００５９〕別の例において，Ｑがベンジルオキシカル
ボニル基である場合にも，この変換は加水分解によって
行うことができる。例えば，水素１から３バールを用
い，活性炭または硫酸カルシウムに坦持したパラジウム
など適当な触媒の存在下，炭素数１から４のアルカノー
ル（通常エタノールあるいは２−プロパノール）などの
適当な溶媒または希釈剤の中で例えば０から４０℃の温
度範囲で行われる。 〔００６０〕さらに，Ｑがｔ−ブトキシカルボニル基で
あるときにも，この変換は例えば０から１００℃の温度
範囲で，トリフルオロ酢酸のような強酸性触媒の存在下
で加水分解を行うことによって行うことができる。この
加水分解は前記の酸の過剰な存在下またはテトラヒドロ
フラン，ｔ−ブチルメチルエーテルあるいは１，２−ジ
メトキエタンなどの適当な希釈剤の存在下て行うことが
できる。 〔００６１〕ｂ） Ｚがテトラゾリル基である式Ｉの化
合物に対しては，式ＩＩＩの化合物（ここてＬはトリチ
ル，ベンズヒドリル，トリアルキルチン（例えばトリメ
チルチン，またはトリブチルチン）あるいはトリフェニ
ルチン基，などの適当な保護基で，前記テトラゾリル部
分の窒素に結合している）のデプロテクションが行なわ
れる。 〔００６２〕前記デプロテクションを行うのに用いられ
る反応条件は基Ｌの性質に必然的に依存している。例を
挙げると，それがトリチル，ベンズヒドリル，トリアル
キルチンまたはトリフェニルチン基である場合，この分
解条件には例えば鉱酸（塩酸水溶液など）中での酸触媒
加水分解が含まれる。これはジオキサン，あるいは２−
プロパノール水溶液などの水性溶媒中で都合よく行われ
る。別の方法としては，ベンジルオキシカルボニル基を
カルボキシ基に変挨するのに，上記（ａ）で記述したよ
うに，トリチルまたはベンズヒドリル基を水素化分解し
て取り除くこともできる。 〔００６３〕Ｌがトリアルキルチンまたはトリフェニル
チン基である式ＩＩＩの化合物は例えば式ＩＸのニトリ
ルをそれぞれトリブチルチンアジドあるいはトリフェニ
ルチンアジドなどのトリアルキルチンアジドと反応させ
ることによって得ることができる。この反応はトルエン
やキシレンといった適当な溶媒または希釈剤中で例えば
５０から１５０℃の温度範囲で都合良く行うことができ
る。Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式ＩＸのニ
トリルは例えば，式ＩＶの４−アミノピリジン（Ｒ１と
Ｒ３が水素原子以外の基であり，Ｒｚが水素原子または
アルキル基である）を式Ｘのニトリルにより，後述のプ
ロセス（ｃ）に類似の条件てアルキル化することによっ
て得ることができる。式Ｘにおいて，Ｈａｌ．は塩素，
臭素，ヨウ素，メタンスルホニルオキシまたはｐ−トル
エンスルホニルオキシ基などの適当な脱離基を表す。式
Ｘの必要化合物は図式１に表されるような標準の手順に
よって製造できる。図式１はＸがフェニレン基てある化
合物のものである。別の方法としては，Ｚが式−ＣＯ．
ＯＲ８で表される基であるような式Ｉの化合物を標準条
件の元で段階を追って変換することによっても式ＩＸの
ニトリルを得ることができる。 〔００６４〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＩＸのニトリルは例えば式ＶＩＩのピリジン（ここでＹ
１は塩素，臭素，ヨード，メタンスルホニル，メタンス
ルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホニルオキシある
いはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの，適
当な脱離基である）を式ＸＩのアミン（ここでＲｚは水
素原子あるいはアルキル基）と下記に述べるプロセス
（ｄ）と類似の条件下で反応させることによって得るこ
とができる。 〔００６５〕Ｒｚがアルカノイルまたはベンゾイル基で
ある式ＩＸのニトリルはＲｚが水素原子である式ＩＸの
ニトリルを，当該分野で良く知られている標準条件を用
いてアシル化することによって得ることができる。 〔００６６〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＸＩのアミンは例えばＸがフェニレン基である化合物に
対して図式１に示されているような標準手順によって得
ることがてきる。また，図式２と類似の方法によっても
得ることができる。 〔００６７〕別のやり方では，Ｒｚが水素原子あるいは
アルキル基である式ＩＩＩの化合物は例えば式ＶＩＩの
ピリジン（ここでＹ１は上記に定義した通り）を式ＶＩ
Ｉのアミン（ここでＲｚは水素原子あるいはアルキル
基）と後述のプロセス（ｄ）に類似の条件下で反応させ
ることによって得ることができる。Ｒｚがアルカノイル
またはベンゾイル基である式ＩＩＩの化合物はＲＺが水
素原子である式ＩＩＩの化合物をアシル化することによ
って得ることができる。Ｒｚが水素原子またはアルキル
基である式ＸＩＩのアミンは例えば適当なプロモメチル
化合物から図式１および２に示される標準手順によって
得ることができる。 〔００６８〕ｃ） Ｒｚが水素原子あるいはアルキル基
である式Ｉの化合物に対しては，Ｒｚが水素原子または
アルキル基である式ＩＶのアミノピリジンが式Ｖの化合
物（ここでＨａｌ．は塩素，臭素，ヨウ素，メタンスル
ホニルオキシあるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ基
のような適当な脱離基を表す）によりアルキル化され
る。 〔００６９〕前記の反応は適当な非求核塩基（例えば，
ナトリウムまたはカリウム第三ブトキシドのようなアル
カリ金属第三ブトキシド，ハロゲン化ナトリウムのよう
なハロゲン化アルカリ金属，あるいは炭酸ナトリウムあ
るいはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩，あるいは
ジイソプロピルエチルアミンや４−ジメチルアミノピリ
ジンのような有機塩基）の存在下で好ましく行われる。
この反応は適当な溶媒または希釈剤（例えば，メタノー
ルあるいはエタノールのような炭素数１から４のアルカ
ノール）中で，またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや
Ｎ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で１０から１
００℃の温度範囲で都合良く行われる。プロセス（ｃ）
を行う上で，出発物質のＲ８が水素原子であるときは，
適当な塩基の約２分子当量が必要とされるが，Ｒ８が水
素原子以外の場合は塩基は１分子当量あれば通常十分で
ある。 〔００７０〕手順（ｃ）はＲｚが水素原子またはアルキ
ル基であり，Ｚが式−ＣＯ．ＯＲ８で表される基である
ような式Ｉの化合物の製造に特に適している。ここで，
Ｒ８は水素原子を除く基であり，例えばＲ８が炭素数１
から６のアルキル基，ベンジル基またはフェニル基のと
き，その化合物は上記（ａ）に記載の反応の出発物質と
なる。同様に，類似の手順を用い，式ＶＩの適当な化合
物を出発物質として使用することにより，式ＩＩＩであ
らわされる手順（ｂ）の出発物資も得ることができる。 〔００７１〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＩＶのアミノピリジンの多くはすでに知られており，残
りは複素環の化学のスタンダードな書物，例えばエルダ
ーフイールド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）により編集され
た物，に記載されているような，当業者には良く知られ
た有機化学の標準的手順を用いて同様に作ることができ
る。式Ｖ（および式ＶＩ）で表される必要な化合物はＸ
がフェニレン基である化合物に対して図式１に示される
ような標準的手順によって作ることができる。 〔００７２〕Ｘがフェニレンであり，Ｒ５とＲ６が共に
水素原子であるような式ＶＩの化合物は適当に置換され
た４−ブロモトルエンから得られたグリニャール試薬を
をトリブチルチンクロライドなどのトリアルキルチンハ
ライドと反応させ，生じる（置換）フェニルトリアルキ
ルチン化合物を，テトラキス（トリフェニルフオスフィ
ン）パラジウムなどのパラジウム（Ｏ）触媒とアゾ（ビ
スイソブチロニトリル）の存在下でブロモベンゾニトリ
ルと反応させることによって都合良く得ることができ
る。合成された置換４’−メチル−ビフェニルカルボニ
トリルはついでステップ（ｂ），（ｃ）および（ｄ）を
図式１に示されるのと同様に行うことにより，式ＶＩの
化合物へと変換することができる。適当に置換された
４’−メチルビフェニルカルボニトリルを得る別の方法
は，４−メチルフェニルボロン酸をバラジウム（ＩＩ）
クロライドまたはテトラキス（トリフェニルフオスフィ
ン）パラジウムなどの追当なパラジウム触媒とアゾ（ビ
スイソブチロニトリル）の存在下で適当に置摸されたブ
ロモベンゾニトリルと反応させることである。 〔００７３〕（ｄ） Ｒｚが水素原子またはアルキル基
である化合物に対しては，式ＶＩＩの複素環誘導体（こ
こでＹ１は塩素，臭素，ヨウ素，メタンスルホニル基，
メタンスルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基，あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
基などの適当な脱離基である）をＲｚが水素原子または
アルキル基である式ＶＩＩＩのアミンと反応させる。 〔００７４〕前記の反応は，例えばアルカリ金属炭酸塩
または重炭酸塩（ナトリウムあるいはカリウムの炭酸
塩，あるいは重炭酸塩）や有機塩基（トリエチルアミン
のような第三アミン）等の適した塩基の存在下で行なっ
てもよい。この反応は例えば炭素数１から４のアルカノ
ール（メタノール基，エタノールあるいはブタノー
ル），非極性溶媒（ジオキサンまたはジフェニルエーテ
ル）あるいは極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはＮ−メチルピロリドン）のような適した溶媒や希
釈剤中で通常４０から１８０℃の範囲で都合よく行なわ
れる。 〔００７５〕Ｙ１がハロゲン原子である式ＶＩＩの複素
環誘導体は例えば該当する４−ピリドン類，４−キノロ
ン類またはアザキノロン類（それらは，既知の化合物で
あるかまたはエルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌ
ｄ）により編集された本等のスタンダートな有機化学の
書籍に記述されている，当業者にはよく知られている手
順を用いて作ることができる）のハロゲン化によって得
ることができる。例えば，式ＶＩＩの化合物は該当する
４−ピリドン，４−キノロンまたはアザキノロンをオキ
シ塩化リンと溶媒不在下，あるいはトルエンまたはジオ
キサンなどの不活性溶媒あるいは希釈剤の存在下で、６
０から１１０℃の温度で反応させることによって得られ
る。Ｙ１がメタンスルホニルオキシ基，ｐ−トルエンス
ルホニルオキシあるいはトリフルオロメタンスルホニル
オキシ基であり，Ｒ１とＲ３が水素原子をのぞく基であ
るような式ＶＩＩの化合物は例えば，該当する４−ピリ
ドン，４−キノロンまたはアザキノロンを標準条件下で
該当するスルホニルクロライドによってアシル化するこ
とにより得ることができる。Ｙ１がメタンスルホニル基
である式ＶＩＩの化合物は該当するメルカプトピリジ
ン，メルカプトキノリンまたはメルカプトアサキノリン
（それらは既知の化合物であるかまたは類似の方法で得
ることができる）をアルキル化し，続いて標準条件下て
酸化することにより得ることがでキル・Ｒｚが水素原子
またはアルキル基である式ＶＩＩＩのアミン類は既知で
あるかまたは，例えば図式１および２に示す，当業者に
はよく知られている標準的手順あるいは類似の手順によ
り調製できる。 〔００７６〕いくつかの４−ビリドン類はＭｏｎａｔｓ
ｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９６９，１０
０，１３２；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｂ），１９６
８，８６６；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１
８８２，１６５６；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８
２，１３，２３９；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９７４，９６（４），１１５２に記載されてい
る。またいくつかの４−キノロン類は本出願と共願の欧
州特許に記載されている。いくつかの１，５−および
１，７−ナフチリジン−４−オン類は適当に置換された
３−アミノピリジンを適当なアルカノイル酢酸のアルキ
ルエステルと適当な酸触媒（たとえばＰ−トルエンスル
ホン酸）の存在下で好ましくは周囲温度で反応させ，生
じた物買を２６．５体積％のジフェニルと７３．５体積
％のジフェニルオキサイドの共融混合物中で還流し閉環
することによって得られる。いくつかの１，８−ナフチ
リドン類は，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７１，１４，
６３８に記載されている。 〔００７７〕（ｅ） Ｒｚが水素原子またはアルキル基
であり，Ｒ６が水素原子である式Ｉの化合物に対して
は，Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式ＩＶのア
ミノピリジンを式ＸＶＩのアルデヒドによって還元アル
キル化する。前記の反応はシアノボロハイドライドナト
リウムのような適当な還元剤の存在下，トルエンやメタ
ノールのような適当な溶媒中で例えば０から５０℃まで
の温度範囲で好ましくは周囲温度で（あるいは周囲温度
近くで）都合よく実施できる。好ましくはこの反応は２
段で行なわれ，まず式ＩＶの化合物と式ＸＶＩの化合物
の混合物を，ビベリジンのような適当な塩基の存在下で
トルエンのような適当な不活性溶媒中で還流することに
より脱水する。ついで，このようにして製造したイミン
をメタノール中，０から５０℃の温度範囲，好ましくは
周囲温度（あるいは周囲温度近く）て例えばシアノボロ
ハイドライドナトリウムにより還元する。この手順はＲ
６が水素原子であり，ｚが−ＣＯ．ＯＲ８（ここでＲ８
は水素原子以外の基）で表される式Ｉの化合物を製造す
るのに特に適している。例えばＲ８が炭素数１から６の
アルキル基，ベンジル，またはフェニル基である時，か
かる化合物はまた式ＩＩて表わされる上記（ａ）に記載
の反応の出発物貢となる。同様に類似の手煩により，式
ＸＶＩＩで表わされる適当な化合物を出発物質として用
い，手順（ｂ）の出発物質である式ＩＩＩの化合物（こ
こでＲ６は水素原子）を得ることができる。式ＸＶＩお
よびＸＶＩＩの化合物は例えば，図式１および２にＸが
フェニレンである化合物についてそれぞれ示してあるよ
うにして得ることができる。 〔００７８〕その後 Ｒｚがアルカノイルまたはべンゾ
イル基である式Ｉの化合物は該当する式Ｉの化合物（こ
こでＲｚは水素原子）を標準条件下でアシル化またはベ
ンゾキシル化することによって得ることができる。その
後 Ｚが１Ｈ−テトラゾル−５−イルてある式Ｉの化合
物はＺが式−ＣＯ．ＯＲ８で表わされる基であるような
式Ｉの化合物を段階的に変換することによって得ること
ができる。まず該当するニトリルに標準条件下で変換
し，このニトリルをアルカリ金属アジドのようなアジド
と好ましくはハロゲン化アンモニウムの存在化で，Ｎ，
Ｎ−ジメチルルホルムアミドのような適当な極性溶媒の
存在下で，例えば５０から１６０度の温度範囲て反応さ
せる。その後，Ｚが−ＣＯ．ＮＨ（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル），式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ９，または式
−ＣＯ．ＯＲ８である基（ここでＲ８は水素原子以外の
基）である式Ｉの化合物は，例えばＺがカルボキシ基で
ある式Ｉのカルボン酸を（あるいはその反応性誘導体
を）５−アミノテトラゾル基，式ＮＨ２．ＳＯ２．Ｒ９
で表わされるスルホンアミドあるいはそれらの塩（例え
ばアルカリ金属塩），あるいは式ＨＯＲ８で表わされる
ヒドロキシ化合物，またはその塩（たとえばそのアルカ
リ金属塩）と反応させることによって得ることができ
る。適した反応性誘導体には例えば，上記に定義された
式Ｉのカルボン酸の塩化物，臭化物，アジド，無水物お
よび蟻酸または酢酸との混合無水物が含まれる。遊離酸
の形が用いられるときには，この反応は通常ジシクロヘ
キシカルボジイミドまたは３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−１−エチルカルボジイミドなどの適した脱水
剤の存在下，トリエチルアミンやピリジンなどの塩基の
存在下で行なわれる。反応性誘導体が用いられる場合，
この反応を上記の塩基の存在化て行うかあるいは，Ｚが
式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ９で表わされる基，または
−ＣＯ．ＯＲ８で表わされる基である式Ｉの化合物の製
造に際しては，前記のスルホンアミドあるいはヒドロキ
シ化合物をそのアルカリ金属塩（とくにリチウム，ナト
リウムあるいはカリウム塩）などの塩の形で用いる。こ
の反応は通常ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテルま
たはテトラヒドロフランのような適当な希釈剤または溶
媒の存在下で例えば０から６０℃の温度範囲で行なわれ
る。その後式ＩのＮ−酸化物誘導体が必要な場合は，式
Ｉの化合物を酸化する。適した酸化剤には，窒素複素環
式化合物をその該当するＮ−酸化物誘導対に変換するた
めに当業者によく知られているもの，例えば，過酸化水
素原子あるいはｍ−クロロ過安息香酸や過酢酸のような
過有機酸が含まれる。この酸化は好ましくは，かかる酸
化に従来用いられている適当な溶媒または希釈剤（例え
ばジクロロメタン，クロロホルムあるいは酢酸）中で例
えば通常０から８０℃の温度範囲で行なわれる。 〔００７９〕その後，式Ｉの非毒性の塩が必要な場合
は，例えば生理学的に受け入れることのてきる陽イオン
を提供する適当な塩基，または生理学的に受け入れるこ
とのできる陰イオンを提供する適当な酸との反応によっ
て，あるいはその他の従来用いられている塩形成手順に
よって得ることができる。さらに光学的に活性な形の式
Ｉの化合物が必要である場合，上記のプロセスを光学活
性な出発物質を用いて行なうことができる。別のやり方
としては，Ｚが酸性基である式Ｉの化合物のラセミ形は
例えば適当な有機塩基（例えばエフェドリン，Ｎ，Ｎ，
Ｎ−卜リメチル−（−フェニルエチル）アンモニウムハ
イドロオキサイドまたは１−フェニルエチルアミン）の
光学活性形との反応で得られた塩のジアステレオ異性体
混合物を従来法で分離すること（例えば炭素数１から４
のアルカノールなどの適当な溶媒からの分別晶出）によ
って分割できる。その後，前記式Ｉの化合物の光学活性
形は例えば希塩酸などの鉱酸水溶液を用いた従来の手順
による酸処理を行ない，遊離することができる。 〔００８０〕本発明めさらに別の局面に従い，Ｐ１が電
子不足フェニル基またはピリジルあるいはピリミジル基
であり，Ｒ１０が水素原子，炭素数１から４のアルキ
ル，炭素数１から４のアルコキシ，ハロゲン，トリフル
オロメチル，シアノ，あるいはニトロ基であり，Ｒ１，
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲｚが上記に定義した意
昧のひとつであるような式ＸＩＩＩの化合物をアルカリ
金属水酸化物，炭素数１から１２のアルカノレート，炭
素数１から１２のアルカンチオレート，フェノレート，
チオフェノレート，あるいはジフェニルフオスファイド
（ここで最後の３群のフェニル環は炭素数１から４のア
ルキル基，炭素数１から４のアルコキシ基またはハロゲ
ンを含んでいてもよい）から選ばれる塩基と反応させる
ことからなる，Ｚがテトラゾリル基，Ｘが炭素数１から
４のアルキル，炭素数１から４のアルコキシ，ハロゲ
ン，トリフルオロメチル，シアノおよびニトロ基から選
ばれる置換基を有していてもよいｐ−フェニレン基，Ｒ
５とＲ６が共に水素原子，Ｒ１，Ｒ２Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７
およびＲｚが前記に定義した意昧の一つであるような式
Ｉの化合物の製造方法を提供する。Ｐ１の特定の価はそ
れが電子不足のフェニル基である場合，例えば，一つ，
二つ，あるいは三つのそれぞれ独立してニトロ，シア
ノ，トリフルオロメチル，ジアルキル（炭素数１から
４）アミノスルホニル基（たとえばジメチルアミノスル
ホニル，またはジエチルアミノスルホニル基）および炭
素数１から４のアルキル基を持つアルキルスルホニル基
（例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニル基）
から選ばれる電子吸引基をもつフェニル基を含む。 〔００８１〕Ｒ１０の特定の価はそれがアルキル基であ
る時は例えばメチルまたはエチル基，それがアルコキシ
基である時は，例えばメトキシまたはエトキシ基で，そ
れがハロゲンであるときは例えば，フッ素，塩素，臭素
またはヨウ素を含む。塩基の適当な価は例を挙げると，
アルカリ金属水酸化物の場合，水酸化ナトリウム，また
はカリウム，アルカリ金属アルカノレートの場合，例え
ば，アルカリ金属アルコキシド（炭素数１から４）など
のアルカリ金属アルカノレート（炭素数１から８）（例
えば，ナトリウム，またはカリウム メトキシド，エト
キシド，プロポキシドあるいはブトキシド），アルカリ
金属アルカンチオレートの場合，例えば，アルカリ金属
アルカンチオレート（炭素数１から４）のようなアルカ
リ金属アルカンチオレート（炭素数１から８）（例えば
ナトリウムまたはカリウムメタンチオレート，エタンチ
オレート，プロパンチオレートあるいはブタンチオレー
ト），フェノレートまたはチオフェノレートの場合，フ
ェノール，チオフェノール，またはメチル，エチル，メ
トキシ，エトキシ基，フッ素，塩素，臭素，またはヨウ
素を含むフェノールあるいはチオフェノールのナトリウ
ムまたはカリウム塩である。 〔００８２〕アルカリ金属フェノレート，チオフェノレ
ートまたはジフェニルフォスファイドのフェニル基上に
存在してもよい置換基の特定の価はそれがアルキル基で
あるときには例えば，メチル，あるいはエチル基，それ
がアルコキシ基であるときには例えば，メトキシ，また
はエトキシ基，それがハロゲンてあるときには例えば，
フッ素，塩素または臭素である。Ｐ１の好ましい価は例
えばニトロフェニル基または４−ピリジル，４−シアノ
フェニル，４−ジメチルアミノスルホニルフェニル，４
−メチルスルホニルフェニルまたは３−シアノー４−ト
リフルオロメチルフェニル基である。この中で４−ニト
ロフェニル基が特に好ましい。Ｘの好ましい価は例えば
それが置換されていない時はｐ−フェニレンである。特
に好ましい塩基はナトリウムまたはカリウムプロパンチ
オレートのようなアルカリ金属アルカンチオレート，ナ
トリウムまたはカリウムエトキシドのようなアルカリ金
属アルカノレート，またはナトリウムあるいはカリウム
４−フルオロチオフェノレートのようなアルカリ金属チ
オフェノレートである。 〔００８３〕この塩基がアルカリ金属アルカノレート，
アルカンチオレート，フェノレート，チオフェノレート
またはジフェニルフオスファイドである場合，該当する
アルカノール，アルカンチオール，フェノール，チオフ
ェノールまたはジフェニルフォスフィンからアルカリ金
属水酸化物のような適当なアルカリ金属塩基を用いてイ
ンシトウーで生成できる。別の方法としてはアルカリ金
属アルカノレートが用いられる場合，前記塩基を該当す
るアルコールの溶液の形で（例えばナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液のように）使用するのが好都合であ
ろう。本発明のプロセスは前記テトラゾリル基が隣接す
るフェニル基に関してオルト位にあるような式Ｉの化合
物の製造にとりわけ有用である。この反応は適当な不活
性の有機溶媒または希釈剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはＮ−メチルビロリドンのような極性溶
媒）のなかで都合よく行なわれる。別の方法として，例
えば，水酸化ナトリウムまたはカリウム，ナトリウムま
たはカリウムメトキシドあるいはエトキシドのようなア
ルカリ金属水酸化物やアルコキシドが使用されるとき
は、メタノールまたはエタノールのようなアルカノール
も使用できる。この反応は通常例えば−３０から５０℃
の範囲の温度で行なわれる。温度の選択は使用する塩基
の性質に依存する。例えば，アルカリ金属アルカンチオ
レートまたはアルカノレートが用いられる場合，０から
周囲温度までの範囲の温度が好ましい。 〔００８４〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＸＩＩＩの化合物はＲｚが水素原子またはアルキル基で
ある式ＸＩＶの化合物のボロン酸をＰ１が上記に定義し
た意昧を持つ電子不足フェニル基，ピリジルまたはピリ
ミフジル基であり，Ｗが臭累，ヨウ素，またはトリフル
オロメタンスルホニルオキシ基である式ＸＶの化合物と
テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムの
ようなパラジウム（０）触媒とアゾ（ビスイソブチロニ
トリル）の存在下で反応させることによって得ることが
できる。この反応は炭酸ナトリウムまたはカリウム等の
塩基の存在下で，トルエンやキシレンなどの炭化水素原
子，またはジオキサンやテトラヒドロフランなどのエー
テル，メタノールやエタノールなどの炭素数１から４の
アルカノール，水などの不活性溶媒または希釈剤，また
はそれらの混合物（例えば水，メタノール，およびトル
エンの混合物）中で例えば５０から１５０℃の範囲（使
用する溶媒または溶媒混合物の還流温度，またはその近
くが都合よい）の温度で好ましく行うことができる。 〔００８５〕Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式
ＸＩＶの化合物は例えば，メチルクロロホルムのような
溶媒中で４−メチルフェニルボロン酸を還流で，水の共
沸除去を行いながら加熱し，生成物を例えば臭素または
Ｎ−ブロモサクシンイミドでアゾ（ビスイソブチロニト
リル）の存在下でラジカル臭素化（インシトウーで行う
ことができる）することによって得ることができる。生
成された４−ブロモメチルフェニルボロン酸無水物はつ
いで，Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式ＩＶの
化合物を，上記プロセス（ｃ）で用いたのと同様のアル
キル化条件によってアルキル化し，ついで酸加水分解
し，式ＸＩＶの化合物を得る。別の方法としては加水分
解に先立ち，前記アルキル化で得た生成物を分離し，式
ＸＩＩＩの化合物を直接得るための上記記載のものと同
様の条件のもとで，直接式ＸＶの化合物と反応させるこ
ともできる。さらにまた別の手順においては，４−メチ
ルフェニルボロン酸と適当なアルカンジオール（例え
ば，２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール）を
シクロヘキサンのような溶媒中で水の共沸除去を行いな
がら還流で加熱し，生成物をフリーラジカル（遊離基）
臭素化（これはインシトゥーで行うことができる）する
ことができる。ここて生成されるブロモメチル化合物は
ついで式ＸＩＶの化合物あるいは式ＸＩＩＩの化合物
（ここでＲｚは水素原子またはアルキル基）を直接得る
ために４−ブロモメチルフェニルボロン散について上に
記したものと類似の手順を用いて反応させることができ
る。式ＸＶの化合物は例えば図式３に示されるように得
ることができる。 〔００８６〕Ｒｚがアルカノイルまたはベンゾイル基で
ある式ＸＩＩＩの化合物はＲｚが水素原子である式ＸＩ
ＩＩの化合物を標準的手順を用いたアシル化することに
よって得ることができる。その後，続く式Ｉの化合物の
オプショナルな（任意選択的）アシル化，ベンゾイル
化，および／またはＮ−酸化物形成，および／または非
毒性塩の形成，および／または光学的活性形の形成ステ
ップは上記手順（ａ）から（ｅ）に記述したのと同様に
行うことができる。 〔００８７〕
【発明の効果】ここに定義される中間体のいくつか，例
えば，式ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＸ，およびＸＩＩＩの化合物
は新規であり，本発明のさらなる特徴として提供され
る。上記に述ベたように，式Ｉの化合物は．ＡＩＩが持
つ一つまたはそれ以上の生理学的作用を少なくとも一部
拮抗することにより，恒温動物（ヒトを含む）における
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の血管収
縮および体液保持性の改善が望まれるような疾病および
疾患に対し有益な薬理学的効果を持つ．本発明の化合物
はしたがって，恒温動物（ヒトを含む）の高血圧症，鬱
血性心不全および／またはアルドステロン過剰症等の疾
病または疾患，またレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系がその大きな原因となるような他の疾病また
は疾患の治療に役立つ．本発明の化合物ははまた高眼
圧，緑内障，アルツハイマー病，健忘，老年痴呆，およ
び学習障害のような認知障害，ならびに腎臓障害，心不
全，心筋梗塞後心膜炎，脳血管障害，不安精神病，うつ
病などのその他の疾病，および精神分裂症のようなある
種の精神病の治療にも有用であるかもしれない。ＡＩＩ
の一つまたはそれ以上の生理学的作用の拮抗，および特
に，その効果を標的組織に取り次ぐ受容体とのＡＩＩの
相互作用の拮抗は以下に述べる実験室日常操作手順を用
いて評価することができる。 〔００８８〕試験Ａ： このインビトロ（試験管内）操
作は初期濃度が１００マイクロモル（あるいはそれ以
下）の試験化合物を，濃度一定のＲＩ標識ＡＩＩと適当
なアンギオテンシン標的組織からの細胞膜の断片を含む
緩衝性混合物中で温置することに関するものである。こ
の試験において細胞膜のソースはＡＩＩに応答すること
が良く知られているモルモッ卜の副腎である。ＲＩ標識
ＡＩＩのその受容体との相互作用（これはこのような研
究において標準である急速漉過法により，未結合ＲＩ標
識を除去した後，特定の膜部分へ結合したＲＩ標識の形
で評価される）は同じくこの膜受容体サイトに結合する
化合物によって拮抗され，その拮抗の度合（この試験で
は膜結合放射能の置換として観察される）は明記された
試験濃度での試験化合物の存在下における前記受容体結
合放射能を，この試験化合物が存在しない場合に定量さ
れる対照値と比較することにより簡単に測定できる。こ
の手順を用いて，濃度１０−４Ｍで結合するＲＩ標識Ａ
ＩＩの少なくとも５０％が置換される化合物については
その有効性を測定するべくより低い濃度で再試験を行
う．ＩＣ５０（結合するＲＩ標識ＡＩＩの５０％が置換
されるような濃度）の決定に対しては，通常ＩＣ５０の
予測概算値を中心に少なくとも４種類の大きさのレべル
で試験ができるような試験化合物濃度を選び，その後，
この試験化合物の濃度対置摸パーセントのグラフからＩ
Ｃ５０を決定する。通常，上記に定義する式Ｉの酸性化
合物は試験Ａにおいて，５０マイクロモルあるいははる
かに低い濃度でかなりの阻害を示す。 〔００８９〕試駿Ｂ： このインビトロ（試験管内）試
験は生理食塩水中３７℃に保たれている，分離されたウ
サギ大動脈のＡＩＩ誘発収縮に対する試験化合物の拮抗
作用を測定することに関するものである。この化合物の
効果がＡＩＩの拮抗作用に特異的であることを保証する
ため，この試験化合物がノルアドレナリン誘発収縮に対
する作用をも同じやりかたで測定した・
えば，式ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＸ，およびＸＩＩＩの化合物
は新規であり，本発明のさらなる特徴として提供され
る。上記に述ベたように，式Ｉの化合物は．ＡＩＩが持
つ一つまたはそれ以上の生理学的作用を少なくとも一部
拮抗することにより，恒温動物（ヒトを含む）における
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の血管収
縮および体液保持性の改善が望まれるような疾病および
疾患に対し有益な薬理学的効果を持つ．本発明の化合物
はしたがって，恒温動物（ヒトを含む）の高血圧症，鬱
血性心不全および／またはアルドステロン過剰症等の疾
病または疾患，またレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系がその大きな原因となるような他の疾病また
は疾患の治療に役立つ．本発明の化合物ははまた高眼
圧，緑内障，アルツハイマー病，健忘，老年痴呆，およ
び学習障害のような認知障害，ならびに腎臓障害，心不
全，心筋梗塞後心膜炎，脳血管障害，不安精神病，うつ
病などのその他の疾病，および精神分裂症のようなある
種の精神病の治療にも有用であるかもしれない。ＡＩＩ
の一つまたはそれ以上の生理学的作用の拮抗，および特
に，その効果を標的組織に取り次ぐ受容体とのＡＩＩの
相互作用の拮抗は以下に述べる実験室日常操作手順を用
いて評価することができる。 〔００８８〕試験Ａ： このインビトロ（試験管内）操
作は初期濃度が１００マイクロモル（あるいはそれ以
下）の試験化合物を，濃度一定のＲＩ標識ＡＩＩと適当
なアンギオテンシン標的組織からの細胞膜の断片を含む
緩衝性混合物中で温置することに関するものである。こ
の試験において細胞膜のソースはＡＩＩに応答すること
が良く知られているモルモッ卜の副腎である。ＲＩ標識
ＡＩＩのその受容体との相互作用（これはこのような研
究において標準である急速漉過法により，未結合ＲＩ標
識を除去した後，特定の膜部分へ結合したＲＩ標識の形
で評価される）は同じくこの膜受容体サイトに結合する
化合物によって拮抗され，その拮抗の度合（この試験で
は膜結合放射能の置換として観察される）は明記された
試験濃度での試験化合物の存在下における前記受容体結
合放射能を，この試験化合物が存在しない場合に定量さ
れる対照値と比較することにより簡単に測定できる。こ
の手順を用いて，濃度１０−４Ｍで結合するＲＩ標識Ａ
ＩＩの少なくとも５０％が置換される化合物については
その有効性を測定するべくより低い濃度で再試験を行
う．ＩＣ５０（結合するＲＩ標識ＡＩＩの５０％が置換
されるような濃度）の決定に対しては，通常ＩＣ５０の
予測概算値を中心に少なくとも４種類の大きさのレべル
で試験ができるような試験化合物濃度を選び，その後，
この試験化合物の濃度対置摸パーセントのグラフからＩ
Ｃ５０を決定する。通常，上記に定義する式Ｉの酸性化
合物は試験Ａにおいて，５０マイクロモルあるいははる
かに低い濃度でかなりの阻害を示す。 〔００８９〕試駿Ｂ： このインビトロ（試験管内）試
験は生理食塩水中３７℃に保たれている，分離されたウ
サギ大動脈のＡＩＩ誘発収縮に対する試験化合物の拮抗
作用を測定することに関するものである。この化合物の
効果がＡＩＩの拮抗作用に特異的であることを保証する
ため，この試験化合物がノルアドレナリン誘発収縮に対
する作用をも同じやりかたで測定した・
〔００９０〕通常，上記に定義する式Ｉの酸性化合物は
試験Ｂにおいて，５０マイクロモルあるいははるかに低
い最終流度でかなりの阻害を示す．（備考：Ｚが式−Ｃ
Ｏ．ＯＲ８で表される基（ここでＲ８は水素原子を除く
基）である式Ｉの化合物は通常試験官内試験ＡまたはＢ
において弱い作用しか示さない。） 〔００９１〕試験Ｃ： このインビボ（生体内）試験は
血圧の変化を測定するため麻酔下で動脈カテーテルを埋
めこんだ局所麻酔した意識のあるラットを用いたもので
ある。試験化合物のＡＩＩ拮抗作用は，経口または非経
口投与の後アンギオテンシンＩＩ誘発昇圧応答に対して
評価される。この作用が特異的てあることを保証するた
めに，この試験化合物のバソプレシン誘発昇圧応答に対
する作用を測定することもできる。通常，式Ｉの酸性化
合物は試験Ｃにおいて，体重あたりの投与量５０ｍｇ／
ｋｇ，あるいはそれをはるかに下回る投与量で，はっき
りした毒物学的またはその他の不都合な薬理学的作用を
示すことなく，特異的なＡＩＩ−拮抗性を示す。 〔００９２〕試験Ｄ： このインビボ（生体内）試験は
低ナトリウム食と適量の塩分排泄剤（フロセミド）を毎
日投与することにより，ラット，マーモセッ卜およびイ
ヌを含む様々な種における内生ＡＩＩ生台成を刺激する
ことに関する。血圧の変化を測定するため，麻酔下で動
脈カテーテルを埋めこんだ動物に対し，ついで試験化合
物を経口または非経口投与する。 〔００９３〕通常，式Ｉの化合物は試験Ｄにおいて，体
重あたりの投与量５０ｍｇ／ｋｇ，あるいはそれをはる
かに下回る投与量で血圧にかなりの減少が見られること
からわかるように，はつきりした毒物学的またはその他
の不都合な薬理学的作用を示すことなく，特異的なＡＩ
Ｉ−拮抗性を示す。 〔００９４〕式Ｉの化合物の持つアンギオテンシンＩＩ
抑制作用を示す例として，例１の化合物は上記の試験Ａ
およびＣにおいて下記の結果を示した。 試験Ａ：３．４８ｘ１０−９ＭのＩＣ５０ 試験Ｃ；０．０４７ｍｇ／ｋｇ のＥＤ５０ （ｉ．
ｖ．投与） 〔００９５〕式Ｉの化合物は通常治療的ま左は予防的目
的のために，薬学の分野では良く知られているような医
薬組成物の形で，かかる治療を必要とする恒温動物（ヒ
トを含む）に投与される。本発明のもう一つの特徴にし
たがい，式Ｉの化合物，または上記に定義するその塩ま
たはＮ−酸化物，および薬学的に受け入れることのでき
る希釈剤または坦体からなる医薬組成物を提供する。か
かる組成物は経口投与に適した形（すなはち錠剤，カプ
セル，溶液，懸濁液，または乳濁液として）で，あるい
は非経口投与（すなはち注射用水溶液，油性溶液，また
は注射用乳濁液として）であることが都合よい。式Ｉの
化合物またはその非毒性の塩はベータ遮断薬（例えばア
テノロール），カルシウム拮抗薬（例えばニフェジピ
ン），アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤（例
えばリシノプリル）または利尿剤（例えばフロセミドま
たはヒドロクロロチアジド）など，上記の疾病あるいは
疾患の一つまたはそれ以上を治療する上で価値があると
一般的に知られている，別の薬理剤と共に治療的または
予防的目的のために有利に投与することができる。かか
る組み合せ治療は本発明のさらに別の局面を構成する。
式Ｉの化合物（または適当な，薬品として受け入れるこ
とのできるその塩）は通常，例えば体重当たりの一日の
経口摂取量が５０ｍｇ／ｋｇまで（好ましくは１０ｍｇ
／ｋｇ），あるいは体重あたりの一日の非経口摂取量が
５ｍｇ／ｋｇまで（好ましくは１ｍｇ／ｋｇ）となるよ
うに，必要であれば何回かに分けて，ヒトに投与され
る。医学分野でよく知られている原則にしたがい，投与
される化合物（または塩）の精密な量，そのルート，お
よび投与の形式は治療を受ける人の体格，年齢，および
性別により，また治療される特定の疾病や疾患によって
異なる。 〔００９６〕人間の治療薬における前記の使用に加え，
式Ｉの化合物はまた犬，猫，馬，および牛など商業的に
価値のある恒温動物を襲う同様の状況の獣医学上の治療
においても有用である。通常，かかる治療に際し，式Ｉ
の化合物は人間に対する投与について上記に記したのと
同様の量およびやり方で投与される。式Ｉの化合物は，
新規のまた改良された治療薬を引続き探索する上で，
猫，犬，兎，猿，ラットおよびマウスなど実験動物にお
けるＡＩＩの作用を評価する試験システムの開発と標準
化における薬学的ツールとしても価値がある。この発明
を下記の例によって説明するが，発明がこれに限定され
るわけではない。ここでその他の記述がない場合， （ｉ） 湯縮および蒸発は真空中で回転蒸発によって行
った （ｉｉ） 操作は室温で，すなはち１８から２６℃で行
った。 （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーをドイ
ツ，Ｅ Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔから入手した
Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（Ａｒｔ．ｎｏ．
９３８５）上で行った。 （ｉｖ） 収率が与えられている場合，それは単に読者
の参考のためであり，必ずしも入念なプロセス開発によ
る最大達成可能値を示すものではない。 （ｖ） １Ｈ ＮＭＲスペクトルは通常テトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）を内標準として用いたＣＤＣＬ３中で２
００ＭＨｚで測定され，化学シフト（デルタ値）とし
て，主たるピークを示す従来用いられている略語（すな
はち，ｓ：単線，ｍ：多重線，ｔ：三重線，ｂｒ：幅
広，ｄ：二重線）を用い，ＴＭＳに対するｐｐｍで表
す。 （ｖｉ） １３Ｃ ＮＭＲスペクトルは通常ＣＤＣｌ３
またはｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）
中で前記溶媒の信号を内部標準として用い１００ＭＨｚ
で測定し，化学シフト（デルタ値）としてＴＭＳに対す
るｐｐｍで表わし，さらに（ｖｉｉ） 全ての最終生成
物に対して満足すべき微量分析を行った。 〔００９７〕
試験Ｂにおいて，５０マイクロモルあるいははるかに低
い最終流度でかなりの阻害を示す．（備考：Ｚが式−Ｃ
Ｏ．ＯＲ８で表される基（ここでＲ８は水素原子を除く
基）である式Ｉの化合物は通常試験官内試験ＡまたはＢ
において弱い作用しか示さない。） 〔００９１〕試験Ｃ： このインビボ（生体内）試験は
血圧の変化を測定するため麻酔下で動脈カテーテルを埋
めこんだ局所麻酔した意識のあるラットを用いたもので
ある。試験化合物のＡＩＩ拮抗作用は，経口または非経
口投与の後アンギオテンシンＩＩ誘発昇圧応答に対して
評価される。この作用が特異的てあることを保証するた
めに，この試験化合物のバソプレシン誘発昇圧応答に対
する作用を測定することもできる。通常，式Ｉの酸性化
合物は試験Ｃにおいて，体重あたりの投与量５０ｍｇ／
ｋｇ，あるいはそれをはるかに下回る投与量で，はっき
りした毒物学的またはその他の不都合な薬理学的作用を
示すことなく，特異的なＡＩＩ−拮抗性を示す。 〔００９２〕試験Ｄ： このインビボ（生体内）試験は
低ナトリウム食と適量の塩分排泄剤（フロセミド）を毎
日投与することにより，ラット，マーモセッ卜およびイ
ヌを含む様々な種における内生ＡＩＩ生台成を刺激する
ことに関する。血圧の変化を測定するため，麻酔下で動
脈カテーテルを埋めこんだ動物に対し，ついで試験化合
物を経口または非経口投与する。 〔００９３〕通常，式Ｉの化合物は試験Ｄにおいて，体
重あたりの投与量５０ｍｇ／ｋｇ，あるいはそれをはる
かに下回る投与量で血圧にかなりの減少が見られること
からわかるように，はつきりした毒物学的またはその他
の不都合な薬理学的作用を示すことなく，特異的なＡＩ
Ｉ−拮抗性を示す。 〔００９４〕式Ｉの化合物の持つアンギオテンシンＩＩ
抑制作用を示す例として，例１の化合物は上記の試験Ａ
およびＣにおいて下記の結果を示した。 試験Ａ：３．４８ｘ１０−９ＭのＩＣ５０ 試験Ｃ；０．０４７ｍｇ／ｋｇ のＥＤ５０ （ｉ．
ｖ．投与） 〔００９５〕式Ｉの化合物は通常治療的ま左は予防的目
的のために，薬学の分野では良く知られているような医
薬組成物の形で，かかる治療を必要とする恒温動物（ヒ
トを含む）に投与される。本発明のもう一つの特徴にし
たがい，式Ｉの化合物，または上記に定義するその塩ま
たはＮ−酸化物，および薬学的に受け入れることのでき
る希釈剤または坦体からなる医薬組成物を提供する。か
かる組成物は経口投与に適した形（すなはち錠剤，カプ
セル，溶液，懸濁液，または乳濁液として）で，あるい
は非経口投与（すなはち注射用水溶液，油性溶液，また
は注射用乳濁液として）であることが都合よい。式Ｉの
化合物またはその非毒性の塩はベータ遮断薬（例えばア
テノロール），カルシウム拮抗薬（例えばニフェジピ
ン），アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤（例
えばリシノプリル）または利尿剤（例えばフロセミドま
たはヒドロクロロチアジド）など，上記の疾病あるいは
疾患の一つまたはそれ以上を治療する上で価値があると
一般的に知られている，別の薬理剤と共に治療的または
予防的目的のために有利に投与することができる。かか
る組み合せ治療は本発明のさらに別の局面を構成する。
式Ｉの化合物（または適当な，薬品として受け入れるこ
とのできるその塩）は通常，例えば体重当たりの一日の
経口摂取量が５０ｍｇ／ｋｇまで（好ましくは１０ｍｇ
／ｋｇ），あるいは体重あたりの一日の非経口摂取量が
５ｍｇ／ｋｇまで（好ましくは１ｍｇ／ｋｇ）となるよ
うに，必要であれば何回かに分けて，ヒトに投与され
る。医学分野でよく知られている原則にしたがい，投与
される化合物（または塩）の精密な量，そのルート，お
よび投与の形式は治療を受ける人の体格，年齢，および
性別により，また治療される特定の疾病や疾患によって
異なる。 〔００９６〕人間の治療薬における前記の使用に加え，
式Ｉの化合物はまた犬，猫，馬，および牛など商業的に
価値のある恒温動物を襲う同様の状況の獣医学上の治療
においても有用である。通常，かかる治療に際し，式Ｉ
の化合物は人間に対する投与について上記に記したのと
同様の量およびやり方で投与される。式Ｉの化合物は，
新規のまた改良された治療薬を引続き探索する上で，
猫，犬，兎，猿，ラットおよびマウスなど実験動物にお
けるＡＩＩの作用を評価する試験システムの開発と標準
化における薬学的ツールとしても価値がある。この発明
を下記の例によって説明するが，発明がこれに限定され
るわけではない。ここでその他の記述がない場合， （ｉ） 湯縮および蒸発は真空中で回転蒸発によって行
った （ｉｉ） 操作は室温で，すなはち１８から２６℃で行
った。 （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーをドイ
ツ，Ｅ Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔから入手した
Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（Ａｒｔ．ｎｏ．
９３８５）上で行った。 （ｉｖ） 収率が与えられている場合，それは単に読者
の参考のためであり，必ずしも入念なプロセス開発によ
る最大達成可能値を示すものではない。 （ｖ） １Ｈ ＮＭＲスペクトルは通常テトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）を内標準として用いたＣＤＣＬ３中で２
００ＭＨｚで測定され，化学シフト（デルタ値）とし
て，主たるピークを示す従来用いられている略語（すな
はち，ｓ：単線，ｍ：多重線，ｔ：三重線，ｂｒ：幅
広，ｄ：二重線）を用い，ＴＭＳに対するｐｐｍで表
す。 （ｖｉ） １３Ｃ ＮＭＲスペクトルは通常ＣＤＣｌ３
またはｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）
中で前記溶媒の信号を内部標準として用い１００ＭＨｚ
で測定し，化学シフト（デルタ値）としてＴＭＳに対す
るｐｐｍで表わし，さらに（ｖｉｉ） 全ての最終生成
物に対して満足すべき微量分析を行った。 〔００９７〕
【実施例】例 １ ２，６−ジメチル−３−ヨード−４−［（２’−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリフジン（ａ）
（２１５ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール （４ｍ
ｌ）（体積比１：３）懸濁液に濃塩酸（０．５ｍｌ）を
加え，混合液を３０分間撹拌した．揮発性物質を蒸発に
よって除去し，メタノールからの再結晶により精製し
た．残査は白い個体の２，６−ジメチル−３−ヨード−
４−［（２，−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン ハイドロク
ロライドであり，融点，２３８−２４０℃（分解）；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４（ｓ，３Ｈ），２．７
（ｓ，３Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１
Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．
４−７．７（ｍ，４Ｈ），８．０（ｔ，１Ｈ）；質量ス
ペクトル（正の高速原子衝撃（＋ｖｅＦＡＢ），ＤＭＳ
Ｏ／ニトロベンジルアルコール）：４８３（Ｍ＋
Ｈ）＋；微量分折，検出：Ｃ，４８．１；Ｈ，４．１；
Ｎ，１６．１％，Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６１．ＨＣｌの理論
値：Ｃ，４８．６；Ｈ，３．９；Ｎ，１６．２％． 出発物質Ａは下記のごとく調製された 〔００９８〕（ｉ） ジクロロエタン／メタノール（５
５ｍｌ）（体積比８：３）中の４−アミノ−２，６−ジ
メチルビリジン（２．１ｇ）およびカルシウムカーボネ
ート（２．２５ｇ）にベンジルトリメチルアンモニウム
ジクロロイオデート（６ｇ）を加え，混合物を１６時間
撹拌した・蒸発により，溶媒を除去し，５％のナトリウ
ムメタビサルフェート溶液とジクロロメタンを用いて残
査を分配した．水相を分離し，ジクロロメタンて洗浄し
た．ついで水相をナトリウムカーボネートで塩基化しジ
クロロメタンで抽出した．有機相は水，飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）．溶媒を蒸
発によって除去し，ジクロロメタン／メタノール（体積
比９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフイーに
より精製した・残査は薄黄色の固体４−アミノ−２，６
−ジメチル−３−ヨードピリジン（Ｂ）（１．７ｇ）で
あった・融点１０３−１１０℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）；２．３（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），
４．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ）；質量
スペクトル（化学イオン化）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリフジン（ａ）
（２１５ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール （４ｍ
ｌ）（体積比１：３）懸濁液に濃塩酸（０．５ｍｌ）を
加え，混合液を３０分間撹拌した．揮発性物質を蒸発に
よって除去し，メタノールからの再結晶により精製し
た．残査は白い個体の２，６−ジメチル−３−ヨード−
４−［（２，−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン ハイドロク
ロライドであり，融点，２３８−２４０℃（分解）；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４（ｓ，３Ｈ），２．７
（ｓ，３Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１
Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．
４−７．７（ｍ，４Ｈ），８．０（ｔ，１Ｈ）；質量ス
ペクトル（正の高速原子衝撃（＋ｖｅＦＡＢ），ＤＭＳ
Ｏ／ニトロベンジルアルコール）：４８３（Ｍ＋
Ｈ）＋；微量分折，検出：Ｃ，４８．１；Ｈ，４．１；
Ｎ，１６．１％，Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６１．ＨＣｌの理論
値：Ｃ，４８．６；Ｈ，３．９；Ｎ，１６．２％． 出発物質Ａは下記のごとく調製された 〔００９８〕（ｉ） ジクロロエタン／メタノール（５
５ｍｌ）（体積比８：３）中の４−アミノ−２，６−ジ
メチルビリジン（２．１ｇ）およびカルシウムカーボネ
ート（２．２５ｇ）にベンジルトリメチルアンモニウム
ジクロロイオデート（６ｇ）を加え，混合物を１６時間
撹拌した・蒸発により，溶媒を除去し，５％のナトリウ
ムメタビサルフェート溶液とジクロロメタンを用いて残
査を分配した．水相を分離し，ジクロロメタンて洗浄し
た．ついで水相をナトリウムカーボネートで塩基化しジ
クロロメタンで抽出した．有機相は水，飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）．溶媒を蒸
発によって除去し，ジクロロメタン／メタノール（体積
比９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフイーに
より精製した・残査は薄黄色の固体４−アミノ−２，６
−ジメチル−３−ヨードピリジン（Ｂ）（１．７ｇ）で
あった・融点１０３−１１０℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）；２．３（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），
４．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ）；質量
スペクトル（化学イオン化）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
〔００９９〕（ｉｉ） ＤＭＦ（５ ｍｌ）にナトリウ
ムハイドライド（６０％鉱物油分散物；７７ｍｇ）を懸
濁したものに，化合物Ｂ（０．４ｇ）を加え，混合物を
１５分間撹拌した。ヨーロッパ特許番号０２９１９６９
に記載の方法で生成した５−２［−（４’−ブロモメチ
ルビフェニルイル）］−２−トリフェニルメチル２Ｈ−
テトラゾル（１．０７ｇ）を加え，混合物を６時間５０
℃で，ついで周囲温度で１６時間撹拌した。蒸発により
溶媒を除去し，残査をエチルアセテートと水を用いて分
配した．有機相は分離し，水，飽和塩化ナトリウム溶液
により洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）．蒸発により，
溶媒を除去し，残査をジクロロメタン／メタノール（体
積比１９：１）の溶出によるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製すると粘性の黄色い油状物質，２，６−ジメ
チル−３−ヨード−４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）−メチルアミノ］ピリジン（Ａ）（１３４ｍ
ｇ）が得られた．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３（ｓ，
３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），
５．１（ｔ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．９
（ｍ，６Ｈ），７．０−７．２（ｍ，４Ｈ），７．２−
７．５（複合 ｍ，１２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ニトロベン
ジルアルコール）；７２５（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１００〕例 ２−４ 例１に記載の手順と同様に，Ｌがトリフェニルメチルで
ある適当な式ＩＩＩの化合物を出発物質として下記の式
Ｉの化合物を収率７−６０％で得た。 〔０１０１〕（例２） 固体の６，７−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−２
−メチル４［（２’−［１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］シクロベンタ
［ｂ］ピリジンハイドロクロライドを得た．融点２２２
−２２４℃（分解），ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；１．
９８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），
２．８８−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３
Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．２３
（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．７４（ｍ，４Ｈ），８．
４０（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，
メタノール／グリセロール）；４４１（Ｍ＋Ｈ）＋；微
量分折，検出；Ｃ，５９．２；Ｈ，４．９；Ｎ，１６・
４％；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ．
０．２５ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５の理論値：Ｃ，５９．
４；Ｈ，５．５；Ｎ，１６．０％。 〔０１０２〕（例３） 固体のメチル２，６−ジメチル−４−［（２’−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ルアミノ］ピリジン−３−カルボキシレートハイドロク
ロライドを得た．融点２１２−２１５℃（分解）；ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５
９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６５
（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，
２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．７２
（ｍ，４Ｈ），８．８９（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル
（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ニトロベンジルアルコー
ル）：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析，検出；Ｃ，６
０．７ ；Ｈ，５．３，Ｎ，１８．２％；Ｃ２３Ｈ２２
Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌ．０．２５ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５の理
論値：Ｃ，６１．０；Ｈ，５．３；Ｎ，１７．８％。 〔０１０３〕（例４） 無定形固体としてメチル２−メチル−６−プロピル−４
−［（２’（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニ
ル４−イル）メチルアミノ］ピリジン−３−カルボキシ
レートハイドロクロライドを得た．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）；０．８４（ｔ，３Ｈ），１．５７−１．６６
（ｍ，２Ｈ），２．６２（３，３Ｈ），２．７０（ｔ，
２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，２
Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），
７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．７０（ｍ，４
Ｈ），８．９３（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，メタノール／ニトロベンジルアルコール）：
４４３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分折，検出：Ｃ，６２．２；
Ｈ，６．０；Ｎ，１７．３；Ｃｌ，７．２％；Ｃ２５Ｈ
２６Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌの理論値：Ｃ，６２．７；Ｈ，
５．６；Ｎ，２７．６；Ｃｌ，７．４％。例２−４で用
いられる，例１の物質Ａに相当する式ＩＩＩの必要な出
発物質は例１，パート（ｉｉ）に記載の方法と同様にし
て，収率６−２０％て得た。それらは下記の通り； 〔０１０４〕（例２Ａ） ６，７−ジヒドロ−３メトキシカルボニル−２−メチル
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチルア
ミノ］シククロペンタ［ｂ］ピリジン；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：１．８５−２．０７（ｍ２Ｈ），２．７９
（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．
８６（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），６．９１−
７．５５（複合ｍ，２２Ｈ），７．９０−７．９４
（ｍ，２Ｈ）。 〔０１０５〕（例３Ａ） メチル２，６−ジメチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン−３−カルボキ
シレート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３２（ｓ，３
Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），
４．３０（ｄ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．９
０−６．９６（ｍ，６Ｈ），７．０３−７．５１（複合
ｍ，１６Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），
８．０５（ｔ，１Ｈ）。 〔０１０６〕（例４Ａ） メチル２−メチル−６−プロピル−４−［（２’−（２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン−３−
カルボキシレート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０
（ｔ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．
５４（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８６
（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），６．２３（ｓ，
１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．０８−
７．４７（複合 ｍ，１６Ｈ），７．９０−７．９４
（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ）。例１の化合物Ｂ
に相当する例２−４で使用する式ＩＶの必要な出発物資
は収率１６−５２％で下記のように生成された。 〔０１０７〕（例２Ｂ） ４−アミノ−３−メトキシカルボニル−２−メチル−
１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリ
ジンをＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９０，３４８５に記載
の方法で生成した。 〔０１０８〕（例３Ｂ） メチル４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−カ
ルボキシレート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３６
（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，
３Ｈ），５．８４（幅広 ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，
１Ｈ），を例２Ｂに記載の方法に類似の方法で，Ｊ．Ｈ
ｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６，１５７５に記載の方
法により生成した３−アミノ−２−ブテンニトリルから
生成した。 〔０１０９〕（例４Ｂ） メチル４−アミノ−２−メチル−６−プロビルピリジン
−３−カルボキシレート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．
９５（ｔ，３Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，Ｈ），
２．５６（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．８
９（ｓ，３Ｈ），５．８０（幅広 ｓ，２Ｈ），６．２
５（ｓ，１Ｈ），を例２Ｂに記載の方法と類似の手順に
よって，欧州特許番号１２９，４０８に記載の方法で生
成した３−アミノー２−ヘキセンニトリルから生成し
た。 〔０１１０）例５ メチル４’−［（２−メチルキノリン−４−イルアミ
ノ）メチル］ビフェニル−２−カルボキシレート（Ａ）
（２７０ｍｇ）をメタノール（ｇｍｌ）と水（５ｍｌ）
の混合物に溶解し，２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３
９ｍｌ）を加えた．この溶液を還流の元で３０時間加熱
し，ついで水（２０ｍｌ）とエチルアセテート（２０ｍ
ｌ）で希釈した。固体状の沈殿物を濾過して得，メタノ
ールと２Ｍ塩酸の混合物より再結晶させて，４’−
［（２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸ハイドロクロライド）３４
ｍｇを得た．融点１９８−２００℃；ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）：２．６（ｓ，３Ｈ），４．（ｄ，２Ｈ），
６．８（ｓ，１Ｈ），７．２−７．８（複合 ｍ，９
Ｈ），７．９−８．０（ｄ，２Ｈ），８．６（ｄ，１
Ｈ），９．７５−９．８５（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペク
トル（電子イオン化（ＥＩ））：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１１１〕出発物質Ａは下記のようにして生成した； （ｉ）４−ブロモトルエン （６．０ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）溶液を撹拌しなが
ら１．６Ｍのブチルリチウムのヘキセン溶液（２４．０
ｍｌ）を−７８℃アルゴン雰囲気中で滴下して加えた。
この温度を２０分間−７８℃に保ち，ついで１Ｍの無水
塩化亜鉛のエーテル溶液（３８．６ｍｌ）を加えた。こ
の溶液を−７８℃に１５分間保ち，ＴＨＦ（５ｍｌ）に
溶解したテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラ
ジウム（６０ｍｇ）を加え，ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解
したメチル−２−ヨードベンゾエート（６．１ｇ）を加
えた。１時間以上かけて溶液の温度を周囲温度まで引き
上げた後，還流の元で５時間加熱した。溶媒を蒸発によ
り除去した後，残査をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶
解した。得られる溶液をエチレンジアミンテトラ酢酸
（１０ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液で洗浄し，水相をク
ロロホルム（１００ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を
合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を蒸発により除去
した。残査を酢酸エチル／ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で
溶出するフラッシュクロマトグラフイーにより精製し，
無色の油状物貢，メチル４’−メチルビフェニル−２−
カルボキシレート（Ｂ）（４．４ｇ）を得た。ＮＭＲ：
２．４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），７．２
（ｓ，４Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，１
ｎ），７．８（ｄ，１Ｈ）。 〔０１１２〕（ｉｉ） 四塩化炭素（３００ｍｌ）に溶
解した化合物（Ｂ）（９．３ｇ）の溶液にＮ−ブロモサ
クシンイミド（８．１ｇ）およびアゾ（ビスイソブチロ
ニトリル）（１３０ｍｇ）を加えた。混合物を還流のも
とで４時間加熱し，周囲温度まで冷却した。不溶物を漉
過して除去し，漉液を濃縮した。残査を酢酸エチル／ヘ
キサン（１：９ｖ／ｖ）て溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し，固体のメチル４’−（ブロモ
メチル）ビフェニル−２−カルボキシレート（Ｃ）（１
０．９ｇ）を得た。融点４８−５０℃；ＮＭＲ：３．６
５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．２５−
７．６０複合（ｍ，７Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）。 〔０１１３〕（ｉｉｉ） ナトリウム（１．５２ｇ）の
エタノール（８０ｍｌ）溶液に２−ニトロプロパン
（７．７ｍｌ）と化合物Ｃ（２０．０ｇ）を加え，溶液
を還流のもとで５時間加熱した。揮発性物質を蒸発によ
り除去し，残査をエーテル（３００ｍｌ）と水（３００
ｍｌ）を用いて分配した。有機相を分離し，飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し，乾燥した。（ＭｇＳＯ４）。溶
媒を蒸発により除去し，残査を酢酸エチルとヘキサン
（体積比１：９を徐々に１：１へと変える）の混合物で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し，ワッ
クス状の固体メチル４’−ホルミル−ビフェニル−２−
カルボキシレート［Ｄ］（１０．２ｇ）を得た。ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．６（Ｓ，３Ｈ），７．４５−
７．６（ｍ，４Ｈ），７．７（ｔのｄ，１Ｈ），７．８
５（ｄのｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），１０．０
５（ｓ，１Ｈ）。 〔０１１４〕（ｉｖ） トルエンに化合物Ｄ（５００ｍ
ｇ），４−アミノー２−メチルキノリン（３３０ｍｇ）
およびピペリジン（５０ｍｇ）を溶解した溶液を２０時
間還流のもとて加熱した。揮発性の物質を蒸発して除去
した後，残査をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。ナ
トリウムシアノボロハイドライド（１４４ｍｇ）を加
え，混合物を２０時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加
え，混合物を酢酸エチル（３０ｍｌで３回）で抽出し
た。抽出物を合わせて水（３０ｍｌ），飽和塩化ナトリ
ウム溶液（３０ＭＬ）で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ
４）。溶媒を蒸発により除去し，残査をメタノールおよ
びジクロロメタン（体積比１：９）の混合物で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーで精製し，メチル４’−
［（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）メチル］ビ
フェニル−２−カルボキシレート（Ａ）（２８０ｍ
ｇ），を得た．融点２０９−２１１℃（エーテルによる
摩砕後）；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．６（ｓ，３
Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ），６．
８（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．４−７．５
５（ｍ，４Ｈ），７．６７．８（ｍ，３Ｈ），７．９−
８．０（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），９．８
（ｂｒ ｔ，１Ｈ）。 〔０１１５〕例６−７ 例１に記載の方法と同様にして，Ｌがトリフェニルメチ
ル基である適当な式ＩＩの化合物を出発物質として用い
ることにより，下記の式Ｉの化合物が収率５６−７５％
で得られた； 〔０１１６〕（例６） 固体の３−クロロ−２，６−ジメチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニルー４−イ
ル）メチルアミノ］ピリジンハイドロクロライド，融点
２２８℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４
４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．６４
（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，
２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．７３
（ｍ，４Ｈ），８．６５（５，１Ｈ）；質量スペクトル
（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロベン
ジルアルコール）：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析，検
出；Ｃ，５８．７；Ｈ，４．７；Ｎ，１９．９；Ｃｌ，
１６．３％；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ６．ＨＣｌの理論値：
Ｃ５，５９．０；Ｈ，４．７；Ｎ，１９．７；Ｃｌ，１
６．６％ 〔０１１７〕（例７） 白色固体の２，６−ジエチル−３−ヨード−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチルアミノ］ピリジンハイドロクロライ
ド，融点２４８−２５００℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）；１．１１−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．７
０（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），４．６９
（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，
２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．７３
（ｍ，４Ｈ），８．０９８５，１Ｈ）；質量スペクトル
（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロベン
ジルアルコール）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分祈，検
出：Ｃ，４９．４；Ｈ，４．３；Ｎ，１４．８％；Ｃ
２３Ｈ２３ＩＮ６．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏの理論値：
Ｃ，４９．７；Ｈ，４．５；Ｎ，１５．１％。例１の出
発物質Ａに相当する例６−７で使用する式ＩＩＩの必要
な出発物質は，例１，パート（ｉｉ）に記載の方法と類
似の手順により収率１６−５２％で下記のように生成さ
れた； 〔０１１８〕（例６Ａ） ３−クロロ−２，６−ジメチル−４−［（２’−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５４
（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），５．０２（幅広
ｔ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．
９７（ｍ，６Ｈ），７．０１−７．１７（ｍ，４Ｈ），
７．２０−７．５５（複合，１２Ｈ），７．９５（ｍ，
１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール
／ニトロベンジルアルコール）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１１９〕（例７Ａ） ２，６−ジエチル３−ヨード−４−［（２’−（２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：１．１５−１．３１（ｍ，６Ｈ），
２．６１（ｑ，２Ｈ），２．９７（１，２Ｈ），４．３
１（ｄ，２Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），６．０９
（ｓ，１Ｈ），６．８３−７．５５（複合 ｍ，２２
Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロベンジルアル
コール）：７５３（Ｍ＋Ｈ）＋。例１における化合物Ｂ
に相当する，例６−７で用いられた式ＩＶの必要な出発
物質は下記のように生成された 〔０１２０〕（例６Ｂ） 濃硫酸（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に溶解し
た４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（２ｇ）溶液
に塩素ガス（予備濃縮塩素からの６ｍｌ）を通し，混合
物を１時間撹拌した。ついで混合物を０℃に冷却し，４
Ｍ水酸化ナトリウムで塩基化し，酢酸エチルて抽出し
た。有機相を水，飽和塩化ナトリウム溶液にで洗浄し，
乾燥した。蒸発により，溶媒を除去し，残査をジクロロ
メタン／メタノール（体積比９：１）で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにて精製し，白っぽい固体の４
−アミノ３−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（１．
４５ｇ）を得た。融点は８６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３
Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６，３７（ｓ，１Ｈ）；
質量スペクトル（化学イオン化，アンモニア）：１５７
（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１２１〕（例７Ｂ） ４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン（１．８ｇ）を
ジクロロメタン（７０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）
の混合物に溶解したヨウ素（３．１ｇ）と［ビス（トリ
フルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５．７ｇ）に
加え，混合物を１６時間撹拌した。蒸発により，溶媒を
除去し，残査を酢酸エチルと飽和ナトリウムメタピサル
ファイト溶液（５０ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム溶液
（１５０ｍｌ）の混合物を用いて分配した。有機相を分
離し，飽和塩化ナトリウム溶液て洗浄し，乾燥した。蒸
発により溶媒を除去し，残査をジクロロメタン／メタノ
ール（体積比９７：３）て溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにて精製し，固体の４−アミノ−２，６−ジ
エチル−３−ヨードピリジン（１．３３ｇ）を得た。融
点は７２−７４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５
（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．９６（ｑ，
２Ｈ），４．５９（幅広ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１
Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化，アンモニア）：
２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１２２〕出発物質の，４−アミノ−２，６−ジエチ
ルビリジンは下記の法に調製した； （ｉ）例２Ｂに記載の方法と類似の手順により，３−ア
ミノ−２−ペンテンニトリル（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８９，２６，１５７５に記載のように生成）
から生成したメチル４−アミノ−２，６−ジエチルビリ
ジン−３−カルボキシレート（３．９４ｇ）とメチルプ
ロピオニルアセテートを２Ｍの水酸化ナトリウム溶液
（９．５ｍｌ）とメタノール（４０ｍ１）の混合物に加
え，混合物を還流のもとで１６時間加熱した。この溶液
を周囲温度に冷却し，揮発性物椎を蒸発によって除去し
た。残査を酢酸エチルと２Ｍの塩酸（９．５ｍｌ）と水
（２０ｍｌ）の混合物を用いて分配した。水相を分離
し，蒸発により水分を除去し，残査を酢酸エチル／メタ
ノール（体積比１：１）で抽出した。有機抽出物を合わ
せたものを漉過し，溶媒を蒸発によって漉液から除去
し，黄褐色フォーム状の４−アミノ−２，６−ジエチル
ピリジン−３−カルボン酸（３．４６ｇ）を得た．ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１８（ｍ，６Ｈ），２．６
４（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ），６．４９
（ｓ，１Ｈ），８．２８（幅広ｓ，２Ｈ），；質量スペ
クトル（化学イオン化，アンモニア）１９５（Ｍ＋Ｈ）
＋。 〔０１２３〕（ｉｉ） ４−アミノ−２，６−ジエチル
ピリジン−３−カルボン酸（３．２６ｇ）を２２０℃で
５０分間加熱した。残査を周囲温度まて冷却し，濃アン
モニア水／ジクロロメタン／メタノール（体積比１：８
５：１５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで
精製し，固体の４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン
（１．９４ｇ）を得た。融点は１３３−１３７℃；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３／ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２４（ｔ，６
Ｈ），２６．６８（ｑ，４Ｈ），４．４８（幅広ｓ，２
Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学イ
オン化，アンモニア）：１５１（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１２４〕例８ 例１に記載の方法と同様の手順を用い，Ｌがトリフェニ
ルメチル基である式ＩＩＩで表される適当な化合物か
ら，固体の３−クロロ−２，６−ジエチル−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４イル）メチルアミノ］ピリジン ハイドロクロライ
ド（収率７８％）を得た．融点２５２−２５３℃；ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２４（Ｍ，６Ｈ），２．８
０（ｑ，２Ｈ），３．Ｇ（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｄ，
２Ｈ），６．７６ （ｓ，１Ｈ），１７．０７（ｄ，２
Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），
８．６５（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡ
Ｂ，ＤＳＯ／ニトロべンジルアルコール）：４１９（Ｍ
＋Ｈ）＋；微量分祈，検出：Ｃ，６０．１；Ｈ，５．
５；Ｎ，１８．２％；Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６．ＨＣｌ．
０．０２５ Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，６０．１；Ｈ，５．
３；Ｎ，１８．３％。 〔０１２５〕例１の出発物質Ａに相当する，式ＩＩＩの
必要な出発物質は例１，パート（ＩＩ）に記載の方法と
同様にして得ることができ，フォーム状の３−クロロ−
２，６−ジエチル−４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルアミノ］ピリジン（収率１８％）を得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｍ，６Ｈ），
７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２９（複合 ｍ，１１
Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）：
質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
＋。 〔０１２６〕例の出発物質Ｂに相当する，式ＶＩの必要
な出発物質は例６Ｂに記載の方法と同様にして，例７Ｂ
に記載の方法で得た４−アミノ−２，６−ジエチルピリ
ジンから生成し，油状の４−アミノ−３−クロロ−２，
６−ジエチルビリジン（収率３８％）を得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｍ，６Ｈ），２．６３
（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｑ，２Ｈ），４．４７（幅広
ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）；質量分析（化学
イオン化，アンモニア）：１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１２７〕例９−１１ ′〔０１２８〕例１に記載の方法と同様にして，Ｌがト
リフェニルメチル基である式ＩＩＩで表される適当な化
合物から，下記の式Ｉの化合物を収率４９−９４％で得
た。（例９ ） 固体の２，５−ジエチル−３，５−ジヨード−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチルアミノ］ピリジン ハイドロクロラ
イドを得た。融点２２０−２２５℃（分解）：ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２０（ｔ，６Ｈ），３．０９
（ｑ，４Ｈ），５．０（幅広 ｓ，２Ｈ），７．０８
（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．
７７（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅ ＦＡＢ，
ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロベンジルアルコール）：
６３５（Ｍ−Ｈ）−；微量分析，検出：Ｃ，４１．３；
Ｈ，３．４；Ｎ１２，６％；Ｃ２３Ｈ２２Ｉ２Ｎ６．Ｈ
Ｃｌの理論値：Ｃ，４１．１；Ｈ，３．５；Ｎ，１２．
６％。 〔０１２９〕（例１０） 固体の３，５−ジクロロ−２，６−ジエチル−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］ピリジンを得た。融点２
２５−２２６℃（分解）：ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．２１（ｔ，６Ｈ），２．９３（ｑ，Ｈ），５．０３
（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，
２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．９２（幅広 ｓ，
１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳ
Ｏ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析，検出：Ｃ，５
６．４；Ｈ，４．８；Ｎ，１７．１％；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ
６Ｃｌ２の理論値：Ｃ，５６．４；Ｈ，４．７；Ｎ，１
７．２％。 〔０１３０〕（例１１） 固体の３−ブロモ−２，６−ジエチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルアミノ］ピリジン ハイドロクロライドを得
た。融点２５８−２５９℃（分解）：ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）：１．１８（ｔ，３Ｈ），１．２４（５，３
Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），
４．６８（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．０
９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４５−
７．７２（ｍ，４Ｈ），８．４９（ｔ，１Ｈ；質量スペ
クトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール／ニトロベンジル
アルコール）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分折，検出：
Ｃ，５５．１；Ｈ，４．９；Ｎ，１６．７％；Ｃ２３Ｈ
２３Ｎ６Ｂｒ．ＨＣｌの理論値：Ｃ，５５．３；Ｈ，
４．８４；Ｎ，１６．８％。 〔０１３１〕例１の化合物Ａに相当する，例９−１１に
使用した，式ＩＩＩで表される必要な出発物質は例１，
パート（ｉ）に記載の方法と同様にして収率３５−９５
％で下記のように生成した。（例９Ａ） 固体の２，６−ジエチル−３，５−ジヨード−４−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］
ピリジンを得た。融点は１５６−１５８℃；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：１．２７（ｔ，６Ｈ），３．０１（ｑ，４
Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），
６．８４−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．５３
（複合ｍ，１６Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ）；質量スペ
クトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ニトロベンジルア
ルコール）：８７９（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１３２〕（例１０Ａ） 固体の３，５−ジクロロ−２，６−ジエチル−４−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノピ
リジンを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ，
６Ｈ），２．８５（ｑ，４Ｈ），４．６１（ｄ，２
Ｈ），４．７（幅広 ｔ，１Ｈ），６．８５−７．０
（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｓ，４Ｈ），７．１５−７．
５５（複合 ｍ，１２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール）：６９５
（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１３３〕（例１１Ａ） ガム状の３−ブロモ−２，６−ジエチル−４−［（２’
−（２−トリフェルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジンを
得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６６（二重ｔ，
６Ｈ），２．３６（ｑ，２Ｈ），２．７８（ｑ，２
Ｈ），４．４（ｄ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），
６．４５（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，６Ｈ），７．０
２（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２４−
７．４（複合ｍ，８Ｈ），７．４３ （ｄｄ，１Ｈ），
７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；質量
スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／
ニトロベンジルアルコール）：７０４，７０６（Ｍ＋
Ｈ）＋。 〔０１３４〕例１の化合物Ｂに相当する，例９−１１で
使用した，式ＩＶで表される必要な出発物質は次のよう
に生成した。（例９Ｂ） 固体の４−アミノ−２，６−ジエチル−３，５−ジヨー
ドピリジン，融点７２−７４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：１．２５（ｔ，６Ｈ），２．９５（ｑ，４
Ｈ），５．２５（幅広 ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル
（化学イオン化，アンモニア）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋を
例７Ｂに記載の方法と同様にして，２倍量の［ビス（ト
リフルオロアセトキシ）ヨ−ド］ベンゼンを用いて生成
した。 〔０１３５〕（例１０Ｂ） 固体の４−アミノ−３，５−ジクロロ−２，６−ジエチ
ルピリジン，融点８３−８５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：１．２５（ｔ，６Ｈ），２．８４（ｑ，４Ｈ，
４．８９（幅広 ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学イ
オン化，アンモニア）；２１９，２２１，２２３（Ｍ＋
Ｈ）＋を例６Ｂに記載の方法と同様にして，２倍量の塩
素を用いて生成した。 〔０１３６〕（例１１Ｂ） Ｎ−ブロモサクシンイミド（２．３ｇ）を４−アミノ−
２，６−ジエチルピリジン（２ｇ）の１，４−ジオキサ
ン（１０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の溶液に，加
え，混合物を１６時間撹拌した。蒸発により，溶媒を除
去し，残査を酢酸エチル（８０ｍｌ）と０．１Ｍの酢酸
溶液（７５ｍｌ）を用いて分配した。有機相を分離し，
０．１Ｍの酢酸（７５ｍｌ）で洗浄した。水相を合わ
せ，水酸化ナトリウム溶液でｐＨが１０になるよう塩基
化し，酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で再抽出した。有機
抽出相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し，乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）した．溶媒を蒸発によって除去し，油状の４−
アミノ−３−ブロモ−２，６−ジエチルピリジン（Ｂ）
（６００ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．１５（ｔ，６Ｈ），２．４９（ｑ，２Ｈ）， ２．
７２（１ｑ，２Ｈ），５．９５（幅広ｓ，２Ｈ），６．
３８（ｓ，１Ｈ）。 〔０１３７〕例１２ ３−クロロ−２，６−ジエチル−４−［Ｎ−（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル−Ｎ−メチルアミ
ノ］ピリジン（Ａ）（２２０ｍｇ）のメタノール（ｇｍ
ｌ）懸濁液に濃塩酸（０．４ｍｌ）を加え，混合物を６
時間撹拌した。揮発性の物質を蒸発により除去し，残査
をエーテルと炭酸ナトリウム溶液を用いて分配した。水
相を分離し，４Ｍ塩酸を加えてｐＨを６にし，ジクロロ
メタン（２５ｍｌｘ３）で抽出した。有機抽出物をあわ
せ，乾燥し，溶媒を蒸発によって除去した。残査をジク
ロロメタン／メタノール（体積比９：１）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し，固体の３
−クロロ−２，６−ジエチル−４−［Ｎ−（２’−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チル−Ｎ−メチルアミノ］ピリジンを得た。融点は１１
０℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）： １．１
（ｔのｄ，６Ｈ）， ２．６４（ｑ，２Ｈ），２．７４
（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），４．３７（ｓ，
２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２
Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ）：４３２，
３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分折，検出：Ｃ，６５４．
６；Ｈ，６．０；Ｎ，１７．９％；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｃ
ｌ０．７５Ｈ２Ｏ。０．１２５Ｃ４Ｈ１０Ｏの理論値：
Ｃ，６４．４；Ｈ，５．９；Ｎ，１８．４％。 〔０１３８〕出発物質Ａは下記のように生成した；３−
クロロ−２，６−ジエチル−４−［（２’−（２−トリ
フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン（３３５ｍ
ｇ）をカリウムｔ−ブトキシド（７５ｍｇ），１，４，
７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカ
ン（１０ｍｇ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）との混合物に加
え，混合物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０
４ｍｌ）を加え，溶液を還流下で６時間加熱した。混合
物を周囲温度まで冷却し，溶媒を蒸発により除去し，残
査を酢酸エチル／ヘキサン（体積比１：１）て溶出する
フラッシュクロマトグラフィーによって精製し，フォー
ム状の３−クロロ−２，６−ジエチル−４−［Ｎ−
（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−Ｎ−メチ
ルアミノ］ピリジン（Ａ）（２２０ｍｇ）を得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（二重ｔ，６Ｈ），２．６
０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），２．９６
（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，
１Ｈ），６．８９（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｍ，３
Ｈ），７．３０（複合ｍ，１４Ｈ），７．９５（ｍ，１
Ｈ）。 〔０１３９〕例１３ ２，６−ジエチル−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン
（Ａ）（０．６７ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍ
ｌ）溶液に４Ｍの塩酸（１．５ｍｌ）を加え，混合物を
４時間撹拌した．揮発性の物質を蒸発により除去し，残
査をジクロロメタン／メタノール（体積比１７：３）て
溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，
固体の２，６−ジエチル−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−
（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチルアミノ］ピリジンを得た．ＮＭＲ（ｄ
６−ＤＭＳＯ）：１．１７（ｔ，６Ｈ），１．９７
（ｔ，３Ｈ），２．６７（ｑ，４Ｈ），４．８９（ｓ，
２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｑ，４
Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ベンジルアルコール／メタノール）：４４９
（Ｍ＋Ｎａ）＋，４２７（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分祈，検
出；Ｃ，６７．８；Ｈ，６．４；Ｎ，１８．５％；Ｃ
２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ。０．１２５Ｃ４Ｈ１０Ｏの理論値：
Ｃ，６７．５；Ｈ６．５；Ｎ，１８．９％。 〔０１４０〕出発物質Ａは下記のように調製した； （ｉ）４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン（０．６
１ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にＮ−アセチルイミ
ダゾール（０．６１ｇ）を加え，混合物を１６時間還流
の元て加熱した。混合物を周囲温度に冷却し，蒸発によ
り溶媒を除去した。残査を酢酸エチルで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し，固体の４−（Ｎ
−アセチルアミノ）−２，６−ジエチルピリジン（Ｂ）
（０．６６ｇ）を得た。融点７４−７８℃；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）；１．２６（ｔ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），２．７４（ｑ，４Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），
７．７５（幅広 Ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（化学イ
オン化，アンモニア）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。 （ｉｉ）４−（Ｎ−アセチルアミノ）−２，６−ジエチ
ルピリジン（Ｂ）（０．３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶
液にナトリウムハイドライド（６０％鉱物油分散物；８
８ｍｇ）を加え，混合物を３０分間撹拌した５−［２−
（４’−ブロモメチルビフェニルイル）］−２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル（１．３２ｇ）を加
え，混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去
し，残査を酢酸エチル（５０ｍｌ）と０．５Ｍ炭酸ナト
リウム溶液（５０ｍｌ）を用いて分配した．有機相を分
離し，水相を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）て抽出した。
有機相を合わせて，飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し，
乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を蒸発により除去した。残
査を酢酸エチル／トルエン（体積比２：３）で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し，固体の
２，６−ジエチル−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル］−ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン
を得た。融点９８−１０２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２１（ｔ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．７
（ｑ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，２
Ｈ），６．８−７．１（ｍ，１９Ｈ），７．１５−７．
４（複合ｍ，１０Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．９
（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，Ｄ
ＭＳＯ／ニトロベンジルアルコール）：６９１（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋，６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１４１〕例１４ 例１２に記載の方法と同様にしてＬがトリフェニルメチ
ル基てある式ＩＩＩで表される適当な出発物質から，固
体の３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチルアミノ］ピリジン ハイドロクロラ
イドを得た。融点２１４−２１７℃；ＮＭＲ（ｄ６，Ｄ
ＭＳＯ）：１．２４（ｔ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３
Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），
６．８２（Ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１
５（ｄ，２Ｈ），７．５−７．９（複台 ｍ，９Ｈ），
８．３１（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡ
Ｂ，メタノール／ニトロベンジルアルコール）：４７５
（Ｍ＋Ｈ）；微量分折，検出：Ｃ，４７．１，Ｈ，５．
３，Ｎ，１６．３％，Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ．ＨＣｌ．
０．２Ｃ２Ｈ５ＯＨ．０．５Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，６
６．７；Ｈ，５．１；Ｎ，１５．９％。 〔０１４２〕例１２の出発物質Ａに相当する，式ＩＩＩ
で表される必要な出発物質は例１２に記載の方法と同様
にして，収率１９％で下記のように生成された；（例１４Ａ） フオーム状３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］
ピリジン を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；１．０
６（ｔ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．４５
（ｑ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｓ，
１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），６．７５−６．９
（ｍ，７Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，
２Ｈ），７．１５−７．４０（複合ｍ，９Ｈ），７．４
０−７．７０（複合ｍ，６Ｈ），７．７５（ｍ，２
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール／
ニトロベンジルアルコール）：７１７（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１４３〕例１の化合物Ｂに相当する式ＩＶで表され
る必要な出発物質は下記のように生成された； （ｉ） ３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−
オン（２．３ｇ）と５−（１−ヒドロキシプロピリデ
ン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４．６
−ジオン（４．０ｇ）の混合物を１２０℃で１時間加熱
し．混合物を周囲温度まで冷却し，残査をジクロロメタ
ン／メタノール（体積比１９：１）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し．固体の３−ベンゾイル
−１，４−ジヒドロ−６−エチル−２−メチル−４−イ
ソビリジン（Ｃ）（０．１５ｇ）を得た、融点２０３
℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），
２．０７（ｓ，３Ｈ），２．５（ｑ，２Ｈ），５．９５
（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．
５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７６
（ｍ，２Ｈ），１１．３（幅広ｓ，１Ｈ）；質量スペク
トル（科学イオン化，アンモニア）：２４２（Ｍ＋Ｈ）
＋。 〔０１４４〕（ｉｉ） ４−メチルフェニルスルホニル
イソシアネート（０．６６ｍｌ）を化合物Ｃ（０．４８
ｇ）のアセトニトリル懸濁液に撹拌しながら加え，混合
物を還流下で２．５時間加熱した。混合物を周囲温度に
冷却し，生成物を漉過により分離し，固体の３−ベンゾ
イル−６−エチル−２−メチル−４−［（４−メチルフ
ェニルスルホニル）アミノ］−ピリジン（Ｄ）を得た．
融点は２４４−２４６℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．１９（ｔ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３
１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），７．０８
（ｓ，１Ｈ），．７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３２
（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，５Ｈ），１
２．６３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡ
Ｂ，グリセロール／メタノール）：３９５（Ｍ＋
Ｈ）＋。 （ｉｉｉ） 化合物Ｄ（０．６４ｇ）の濃硫酸（３ｍ
ｌ）溶液を５０℃で１時間加熱した．溶液を周囲温度に
まて冷却し，砕いた氷の上に注意深く注いだ。得られた
混合物に固体の炭酸ナトリウムを加えてｐＨが９になる
まで塩基化し，沈殿物を漉過により分離し，固体の４−
アミノ−３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチルピリ
ジン（Ｂ）（０．３５ｇ）を得た．融点１４９−１５１
℃，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１９（ｔ，３
Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ），
５．７８（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．４
９−７．７３（ｍ，５Ｈ）；質量スぺクトル（化学イオ
ン化，アンモニア）：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１４５〕例１５ ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５ｍｌ，
３０％ｗ／ｖ）を２，６−ジエチル−３−（４−メチル
フェニル）−４−［（２’−（１−（４−ニトロフェニ
ル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチルアミノ］ピリジン（Ａ）（９０ｍｇ）をメ
タノール（１０ｍｌ）に溶解した液に加え，混合物を還
流の元で４８時間加熱した。揮発性の物質を蒸発により
除去し，残査を水（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶
液に１Ｍクエン酸溶液を加えてｐＨを５にした。漉過に
より生成物を分離し，ジクロロメタン／エタノール（体
積比３：１７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し，固体の２，６−ジエチル−３−（４−
メチルフェニル］−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］−
ピリジン（３１ｎｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．０２ （ｔ，３Ｈ），１．２０（６ｔ，３
Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｑ，２ｈ），
２．７３（ｑ，２Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），６．６
５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．２０
（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｍ，６Ｈ）。 〔０１４６〕出発物貿Ａは下記のように調製した； （ｉ） ２−ブロモ安息香酸（１９４ｇ）をトルエン
（５００ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（５ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌しながら，ここに
チオニルクロライド（１２０．５ｇ）を加え，混合物を
４時間８０℃で加熱した。この溶液を２０℃まで冷却
し，反応温度を２０−２５℃に保ちながら，４−ニトロ
アニリン（１３３．１ｇ）をトルエン（５００ｍｌ）と
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１２０ｍｌ）に溶解
した液にゆっくりと加えた。反応混合物をついて２４時
間撹拌し，固形沈殿物を得た。激しく撹拌しながら，水
（３６０ｍｌ）を加え，懸濁物を漉過してとり，水，ト
ルエンおよびアセトニトリルでそれぞれ洗浄し，固体の
２−ブロモ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド
（Ｂ）を収率８７％で得た．融点２００−２０２℃；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４−７．８（ｍ，７
Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ），１
１．５（ｂｒｓ，１Ｈ）；これは更に精製された。 〔０１４７〕（ｉｉ） アミドＢ（３ｇ；９，３５ｍｍ
ｏｌ），アセトニトリル（１２ｍｌ），ＤＭＦ（０．１
８９ｇ；２．５８ｍｍｏＩ）の混合物にトリエチルアミ
ン（１．０４ｇ；１０．３８ｍｍｏｌ）を加え，混合物
を９０分間撹拌した。チオニルクロライド（１．４４
ｇ；１２．１４ｍｍｏｌ）を反応温度を２５℃以下に保
ちつつゆっくりと加えた。えられた混合物を周囲温度で
５時間撹拌し，１０℃へ冷却した。次にトリエチルアミ
ン（２．８３ｇ；２８ｍｍｏｌ）を加え，ナトリウムア
ジド（１．３３ｇ；２０．４ｍｍｏｌ）とテトラブチル
アンモニウムブロマイド（０．４２；１．３ｍｍｏｌ）
を加えた。この混台物を１０℃で２時間撹拌した後温度
を周囲温度へ戻し，さらに２４時間撹拌した。混合物を
過剰の水に注ぎ，沈殿物を漉過により分離した。得られ
た固体を酢酸エチル（２６ｍｌ），ヘキサン（２．６ｍ
ｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）の加熱混合
物による摩砕で精製し，白みがかった固体の５−（２−
ブロモフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ
−テトラゾル（Ｃ）（２．３６ｇ；収率７３％）を得
た．融点１６９−１７０℃，ＮＭＲ（ｄ６−アセトン；
２７０ＭＨｚ）：７．６１−７．８６（ｍ，６Ｈ），
８．４１（ｄ，２Ｈ）；微量分析，検出：Ｃ，４４．
８；Ｈ，２．１；Ｎ，２０．０；Ｂｒ，２３．６％，Ｃ
１３Ｈ８ＢｒＮ５Ｏ２Ｏ理論値：Ｃ，４５．１；Ｈ，
２．３；Ｎ，２０．２；Ｂｒ，２３．１％。 〔０１４８〕（ｉｉｉ） ４−メチルフェニルボロン酸
（９．７ｇ；７１ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（１６．
７ｇ；１５８ｍｍｏｌ），水（１００ｍｌ），メタノー
ル（５０ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物を
６０℃で液が透明になるまで加熱した。化合物Ｃ（２
０．０ｇ；５５ｍｍｏｌ）を加え，テトラキス（トリフ
ェニルフォスフィン）パラジウム（０．３ｇ；０．２５
ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を還流の元で３時間
加熱した。トルエン（３０ｍｌ）加え，暖かい混合物を
けいそう土により漉過した。有機相を分離し，水相をト
ルエン（４０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて蒸発
させ，固体を得，トルエン／石油エーテル（１００−１
２０℃）（体積比１：１）から再結晶させて，５−
（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１−（４−ニ
トロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル（Ｄ）（１８．７
ｇ；収率９０％）を得た。融点１６４−１６６℃；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）；２．３（３Ｈ，ｓ），６．４５（２
Ｈ，ｄ），６．８６（４Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，
ｄ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），
８．０（２Ｈ，ｄ）。 〔０１４９〕（ｉｖ） 化合物Ｄ（８．０ｇ；２１ｍｍ
ｏｌ），Ｎ−ブロモサクシンイミド（４．５３ｇ；２５
ｍｍｏｌ），およびメチルクロロホルム（５０ｍｌ）に
溶解したアゾ（ビスイソブチロニトリル）（７３ｍｇ）
の混合物を還流の元で４時間加熱した。混合物を周囲温
度にまて冷却し，水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し，懸濁物
を漉過して分離し，５−（４’−ブロモメチルビフェニ
ル−２−イル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−
テトラゾル（Ｅ）（７．３ｇ）を得た。融点１９２−１
９５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４（２Ｈ，ｓ），
６．５２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．０
７ （２Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．７（２
Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄ）。 〔０１５０〕（ｖ） ４−アミノ−２，６−ジエチル−
３−ヨードピリジン（２ｇ）（例７Ｂに記載の通り生成
した）をカリウム ｔ−ブトキシド（０．９７ｇ），Ｔ
ＨＦ（４０ｍｌ）に溶かした１，４，７，１９，１３，
１６−ヘキサシクロオクタデカン（２００ｍｇ）に加
え，得られた混合物を１５分間撹拌した。化合物Ｅ（４
ｇ）を加え，混合物を４時間撹拌した。揮発性物質を蒸
発により除去し，残査をジクロロメタンに溶解した。こ
の溶液を０．１Ｍクエン酸溶液で洗浄し，乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）した．蒸発により，溶媒を除去し，残査をジクロ
ロメタン／メタール（体積比１２：１）で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーより精製し，固体の２，６−
ジエチル−３−ヨード−４ー［（２’−（１−（４−ニ
トロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］ビフェ
ニル−４−イル）メチルアミノ］−ビリジン（Ｆ）
（０．９ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６
（ｔのｄ，６Ｈ），２．７９（ｑ，２Ｈ），３．９９
（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），５．２１（幅広
ｔ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，２
Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），
７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８
６（ｄ，３Ｈ）。 〔０１５１〕（ｖ） ４−メチルフェニルボロン酸
（０．１５ｇ）とトルエン（１５ｍｌ）および飽和重炭
酸ナトリウム溶液（４ｍｌ）に溶かしたテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）の混台
物に化合物Ｆ（０．２ｇ）を加えた．この溶液を還流の
元で６時間加熱し，ついで周囲温度まで冷却した．水相
を分離し，酢酸エチル（２ｘ１５ｍ）で抽出した。トル
エンと酢酸エチル溶液を合わせて，乾燥（ＭｇＳＯ４）
し，溶媒を蒸発により除去した。残査を酢酸エチルで溶
出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し，
黄色いフオーム状の２，６−ジエチル−３−（４−メチ
ルフェニル）−４−［（２’−１（−（４−ニトロフェ
ニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルアミノ］ピリジン（Ａ）（０．１５ｇ）
を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０（ｔ，３
Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），
２．７８（ｑ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．２
５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），６．６５
（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｍ，
３Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，３
Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）；
質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール／ニトロ
ベンジルアルコール）：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１５２〕例１６ 例１５に記載の方法と同様に，下記の式Ｉの化合物を収
率６２％で得た．（例１６） 白色固体の２，６−ジエチル−４−［（２’−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
アミノ］−３−［（４−トリフルオロメチル）フェニ
ル］ピリジンを得た。融点２２４℃：ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）：１．０（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３
Ｈ），２．２９（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），
４．４０（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８
１（幅広ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，４Ｈ），７．４
０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９３
（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ ＤＭ
ＳＯ／ニトロベンジルアルコール）：５２８（Ｍ＋Ｈ）
＋。 〔０１５３〕例１５での出発物質Ａに相当する，例１６
で使用した必要な出発物質は例１５，パート（ｖｉ）に
記載の方法と同様にして，収率３０％で４−（トリフル
オロメチル）フェニルボロン酸から下記の通り生成し
た。（例１５Ａ） 固体の２，６−ジエチル−４−［（２’−（１−（４−
ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチルアミノ］−３−［（４−トリ
フルオロメチル）フェニル］ピリジンを得た．融点２０
５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１（ｔ，３Ｈ），
１．３１（ｔ，３Ｈ），２．４７（ｑ，２Ｈ），２．７
７（ｑ，２Ｈ），４．１１（幅広ｔ，１Ｈ），４．２３
（ｄ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，
２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２
Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），
７．７５（ｍ，７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡ
Ｂ，ＳＭＳＯ／ニトロベンジルアルコール）：６５０
（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１５４〕例１７ （注： すべて重量部による）本発明の化合物はヒトを始
めとする恒温動物に対し，治療的または予防的使用のた
めに，従来用いられている医薬組成物の形で投与するこ
とがてきるが，その典型的な具体例として下記のものを
含む。 ａ）カプセル （経口投与） 活性成分★ ２０ ラクトース粉末 ５７８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ｂ）錠剖 （経口投与） 活性成分★ ５０ 微結晶セルロース ４００ スターチ（ブレゼラチン化） ４７．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ｃ）注射用溶液 （静脈注射） 活性成分★ ０．０５−１．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール（３００） ３．０−５．０ 精製水 １００％になるまで ｄ）注射用溶液 （筋内注射） 活性成分★ ０．０５−１．０ メチルセルロース ０．５ Ｔｗｅｅｎ８０ ０．０５ ベンジルアルコール ０．９ ベンズアルコニウムクロライド ０．１ 精製水 １００％になるまで 注） 上記活性成分★は通常前記に記載の実施例の化合
物でよく，塩酸塩のように医薬的に受け入れられる酸付
加塩のかたちが都合がよい．錠剤およびカブセルの調合
物は上記活性成分の溶解の緩和あるいは持続のために従
来のやり方で被覆することができる。例えば従来用いら
れている腸溶コートで被覆することができる。 〔０１５５〕 〔０１５６〕 〔０１５７〕 〔０１５８〕 〔０１５９〕
ムハイドライド（６０％鉱物油分散物；７７ｍｇ）を懸
濁したものに，化合物Ｂ（０．４ｇ）を加え，混合物を
１５分間撹拌した。ヨーロッパ特許番号０２９１９６９
に記載の方法で生成した５−２［−（４’−ブロモメチ
ルビフェニルイル）］−２−トリフェニルメチル２Ｈ−
テトラゾル（１．０７ｇ）を加え，混合物を６時間５０
℃で，ついで周囲温度で１６時間撹拌した。蒸発により
溶媒を除去し，残査をエチルアセテートと水を用いて分
配した．有機相は分離し，水，飽和塩化ナトリウム溶液
により洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）．蒸発により，
溶媒を除去し，残査をジクロロメタン／メタノール（体
積比１９：１）の溶出によるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製すると粘性の黄色い油状物質，２，６−ジメ
チル−３−ヨード−４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）−メチルアミノ］ピリジン（Ａ）（１３４ｍ
ｇ）が得られた．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３（ｓ，
３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），
５．１（ｔ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．９
（ｍ，６Ｈ），７．０−７．２（ｍ，４Ｈ），７．２−
７．５（複合 ｍ，１２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ニトロベン
ジルアルコール）；７２５（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１００〕例 ２−４ 例１に記載の手順と同様に，Ｌがトリフェニルメチルで
ある適当な式ＩＩＩの化合物を出発物質として下記の式
Ｉの化合物を収率７−６０％で得た。 〔０１０１〕（例２） 固体の６，７−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−２
−メチル４［（２’−［１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］シクロベンタ
［ｂ］ピリジンハイドロクロライドを得た．融点２２２
−２２４℃（分解），ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；１．
９８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），
２．８８−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３
Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．２３
（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．７４（ｍ，４Ｈ），８．
４０（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，
メタノール／グリセロール）；４４１（Ｍ＋Ｈ）＋；微
量分折，検出；Ｃ，５９．２；Ｈ，４．９；Ｎ，１６・
４％；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ．
０．２５ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５の理論値：Ｃ，５９．
４；Ｈ，５．５；Ｎ，１６．０％。 〔０１０２〕（例３） 固体のメチル２，６−ジメチル−４−［（２’−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ルアミノ］ピリジン−３−カルボキシレートハイドロク
ロライドを得た．融点２１２−２１５℃（分解）；ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５
９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６５
（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，
２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．７２
（ｍ，４Ｈ），８．８９（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル
（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ニトロベンジルアルコー
ル）：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析，検出；Ｃ，６
０．７ ；Ｈ，５．３，Ｎ，１８．２％；Ｃ２３Ｈ２２
Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌ．０．２５ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５の理
論値：Ｃ，６１．０；Ｈ，５．３；Ｎ，１７．８％。 〔０１０３〕（例４） 無定形固体としてメチル２−メチル−６−プロピル−４
−［（２’（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニ
ル４−イル）メチルアミノ］ピリジン−３−カルボキシ
レートハイドロクロライドを得た．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）；０．８４（ｔ，３Ｈ），１．５７−１．６６
（ｍ，２Ｈ），２．６２（３，３Ｈ），２．７０（ｔ，
２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，２
Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），
７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．７０（ｍ，４
Ｈ），８．９３（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，メタノール／ニトロベンジルアルコール）：
４４３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分折，検出：Ｃ，６２．２；
Ｈ，６．０；Ｎ，１７．３；Ｃｌ，７．２％；Ｃ２５Ｈ
２６Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌの理論値：Ｃ，６２．７；Ｈ，
５．６；Ｎ，２７．６；Ｃｌ，７．４％。例２−４で用
いられる，例１の物質Ａに相当する式ＩＩＩの必要な出
発物質は例１，パート（ｉｉ）に記載の方法と同様にし
て，収率６−２０％て得た。それらは下記の通り； 〔０１０４〕（例２Ａ） ６，７−ジヒドロ−３メトキシカルボニル−２−メチル
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチルア
ミノ］シククロペンタ［ｂ］ピリジン；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：１．８５−２．０７（ｍ２Ｈ），２．７９
（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．
８６（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），６．９１−
７．５５（複合ｍ，２２Ｈ），７．９０−７．９４
（ｍ，２Ｈ）。 〔０１０５〕（例３Ａ） メチル２，６−ジメチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン−３−カルボキ
シレート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３２（ｓ，３
Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），
４．３０（ｄ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．９
０−６．９６（ｍ，６Ｈ），７．０３−７．５１（複合
ｍ，１６Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），
８．０５（ｔ，１Ｈ）。 〔０１０６〕（例４Ａ） メチル２−メチル−６−プロピル−４−［（２’−（２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン−３−
カルボキシレート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０
（ｔ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．
５４（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８６
（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），６．２３（ｓ，
１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．０８−
７．４７（複合 ｍ，１６Ｈ），７．９０−７．９４
（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ）。例１の化合物Ｂ
に相当する例２−４で使用する式ＩＶの必要な出発物資
は収率１６−５２％で下記のように生成された。 〔０１０７〕（例２Ｂ） ４−アミノ−３−メトキシカルボニル−２−メチル−
１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリ
ジンをＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９０，３４８５に記載
の方法で生成した。 〔０１０８〕（例３Ｂ） メチル４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−カ
ルボキシレート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３６
（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，
３Ｈ），５．８４（幅広 ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，
１Ｈ），を例２Ｂに記載の方法に類似の方法で，Ｊ．Ｈ
ｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６，１５７５に記載の方
法により生成した３−アミノ−２−ブテンニトリルから
生成した。 〔０１０９〕（例４Ｂ） メチル４−アミノ−２−メチル−６−プロビルピリジン
−３−カルボキシレート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．
９５（ｔ，３Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，Ｈ），
２．５６（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．８
９（ｓ，３Ｈ），５．８０（幅広 ｓ，２Ｈ），６．２
５（ｓ，１Ｈ），を例２Ｂに記載の方法と類似の手順に
よって，欧州特許番号１２９，４０８に記載の方法で生
成した３−アミノー２−ヘキセンニトリルから生成し
た。 〔０１１０）例５ メチル４’−［（２−メチルキノリン−４−イルアミ
ノ）メチル］ビフェニル−２−カルボキシレート（Ａ）
（２７０ｍｇ）をメタノール（ｇｍｌ）と水（５ｍｌ）
の混合物に溶解し，２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３
９ｍｌ）を加えた．この溶液を還流の元で３０時間加熱
し，ついで水（２０ｍｌ）とエチルアセテート（２０ｍ
ｌ）で希釈した。固体状の沈殿物を濾過して得，メタノ
ールと２Ｍ塩酸の混合物より再結晶させて，４’−
［（２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸ハイドロクロライド）３４
ｍｇを得た．融点１９８−２００℃；ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）：２．６（ｓ，３Ｈ），４．（ｄ，２Ｈ），
６．８（ｓ，１Ｈ），７．２−７．８（複合 ｍ，９
Ｈ），７．９−８．０（ｄ，２Ｈ），８．６（ｄ，１
Ｈ），９．７５−９．８５（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペク
トル（電子イオン化（ＥＩ））：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１１１〕出発物質Ａは下記のようにして生成した； （ｉ）４−ブロモトルエン （６．０ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）溶液を撹拌しなが
ら１．６Ｍのブチルリチウムのヘキセン溶液（２４．０
ｍｌ）を−７８℃アルゴン雰囲気中で滴下して加えた。
この温度を２０分間−７８℃に保ち，ついで１Ｍの無水
塩化亜鉛のエーテル溶液（３８．６ｍｌ）を加えた。こ
の溶液を−７８℃に１５分間保ち，ＴＨＦ（５ｍｌ）に
溶解したテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラ
ジウム（６０ｍｇ）を加え，ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解
したメチル−２−ヨードベンゾエート（６．１ｇ）を加
えた。１時間以上かけて溶液の温度を周囲温度まで引き
上げた後，還流の元で５時間加熱した。溶媒を蒸発によ
り除去した後，残査をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶
解した。得られる溶液をエチレンジアミンテトラ酢酸
（１０ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液で洗浄し，水相をク
ロロホルム（１００ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を
合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を蒸発により除去
した。残査を酢酸エチル／ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で
溶出するフラッシュクロマトグラフイーにより精製し，
無色の油状物貢，メチル４’−メチルビフェニル−２−
カルボキシレート（Ｂ）（４．４ｇ）を得た。ＮＭＲ：
２．４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），７．２
（ｓ，４Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，１
ｎ），７．８（ｄ，１Ｈ）。 〔０１１２〕（ｉｉ） 四塩化炭素（３００ｍｌ）に溶
解した化合物（Ｂ）（９．３ｇ）の溶液にＮ−ブロモサ
クシンイミド（８．１ｇ）およびアゾ（ビスイソブチロ
ニトリル）（１３０ｍｇ）を加えた。混合物を還流のも
とで４時間加熱し，周囲温度まで冷却した。不溶物を漉
過して除去し，漉液を濃縮した。残査を酢酸エチル／ヘ
キサン（１：９ｖ／ｖ）て溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し，固体のメチル４’−（ブロモ
メチル）ビフェニル−２−カルボキシレート（Ｃ）（１
０．９ｇ）を得た。融点４８−５０℃；ＮＭＲ：３．６
５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．２５−
７．６０複合（ｍ，７Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）。 〔０１１３〕（ｉｉｉ） ナトリウム（１．５２ｇ）の
エタノール（８０ｍｌ）溶液に２−ニトロプロパン
（７．７ｍｌ）と化合物Ｃ（２０．０ｇ）を加え，溶液
を還流のもとで５時間加熱した。揮発性物質を蒸発によ
り除去し，残査をエーテル（３００ｍｌ）と水（３００
ｍｌ）を用いて分配した。有機相を分離し，飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し，乾燥した。（ＭｇＳＯ４）。溶
媒を蒸発により除去し，残査を酢酸エチルとヘキサン
（体積比１：９を徐々に１：１へと変える）の混合物で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し，ワッ
クス状の固体メチル４’−ホルミル−ビフェニル−２−
カルボキシレート［Ｄ］（１０．２ｇ）を得た。ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．６（Ｓ，３Ｈ），７．４５−
７．６（ｍ，４Ｈ），７．７（ｔのｄ，１Ｈ），７．８
５（ｄのｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），１０．０
５（ｓ，１Ｈ）。 〔０１１４〕（ｉｖ） トルエンに化合物Ｄ（５００ｍ
ｇ），４−アミノー２−メチルキノリン（３３０ｍｇ）
およびピペリジン（５０ｍｇ）を溶解した溶液を２０時
間還流のもとて加熱した。揮発性の物質を蒸発して除去
した後，残査をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。ナ
トリウムシアノボロハイドライド（１４４ｍｇ）を加
え，混合物を２０時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加
え，混合物を酢酸エチル（３０ｍｌで３回）で抽出し
た。抽出物を合わせて水（３０ｍｌ），飽和塩化ナトリ
ウム溶液（３０ＭＬ）で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ
４）。溶媒を蒸発により除去し，残査をメタノールおよ
びジクロロメタン（体積比１：９）の混合物で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーで精製し，メチル４’−
［（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）メチル］ビ
フェニル−２−カルボキシレート（Ａ）（２８０ｍ
ｇ），を得た．融点２０９−２１１℃（エーテルによる
摩砕後）；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．６（ｓ，３
Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ），６．
８（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．４−７．５
５（ｍ，４Ｈ），７．６７．８（ｍ，３Ｈ），７．９−
８．０（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），９．８
（ｂｒ ｔ，１Ｈ）。 〔０１１５〕例６−７ 例１に記載の方法と同様にして，Ｌがトリフェニルメチ
ル基である適当な式ＩＩの化合物を出発物質として用い
ることにより，下記の式Ｉの化合物が収率５６−７５％
で得られた； 〔０１１６〕（例６） 固体の３−クロロ−２，６−ジメチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニルー４−イ
ル）メチルアミノ］ピリジンハイドロクロライド，融点
２２８℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４
４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．６４
（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，
２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．７３
（ｍ，４Ｈ），８．６５（５，１Ｈ）；質量スペクトル
（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロベン
ジルアルコール）：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析，検
出；Ｃ，５８．７；Ｈ，４．７；Ｎ，１９．９；Ｃｌ，
１６．３％；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ６．ＨＣｌの理論値：
Ｃ５，５９．０；Ｈ，４．７；Ｎ，１９．７；Ｃｌ，１
６．６％ 〔０１１７〕（例７） 白色固体の２，６−ジエチル−３−ヨード−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチルアミノ］ピリジンハイドロクロライ
ド，融点２４８−２５００℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）；１．１１−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．７
０（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），４．６９
（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，
２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．７３
（ｍ，４Ｈ），８．０９８５，１Ｈ）；質量スペクトル
（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロベン
ジルアルコール）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分祈，検
出：Ｃ，４９．４；Ｈ，４．３；Ｎ，１４．８％；Ｃ
２３Ｈ２３ＩＮ６．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏの理論値：
Ｃ，４９．７；Ｈ，４．５；Ｎ，１５．１％。例１の出
発物質Ａに相当する例６−７で使用する式ＩＩＩの必要
な出発物質は，例１，パート（ｉｉ）に記載の方法と類
似の手順により収率１６−５２％で下記のように生成さ
れた； 〔０１１８〕（例６Ａ） ３−クロロ−２，６−ジメチル−４−［（２’−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５４
（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），５．０２（幅広
ｔ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．
９７（ｍ，６Ｈ），７．０１−７．１７（ｍ，４Ｈ），
７．２０−７．５５（複合，１２Ｈ），７．９５（ｍ，
１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール
／ニトロベンジルアルコール）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１１９〕（例７Ａ） ２，６−ジエチル３−ヨード−４−［（２’−（２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：１．１５−１．３１（ｍ，６Ｈ），
２．６１（ｑ，２Ｈ），２．９７（１，２Ｈ），４．３
１（ｄ，２Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），６．０９
（ｓ，１Ｈ），６．８３−７．５５（複合 ｍ，２２
Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロベンジルアル
コール）：７５３（Ｍ＋Ｈ）＋。例１における化合物Ｂ
に相当する，例６−７で用いられた式ＩＶの必要な出発
物質は下記のように生成された 〔０１２０〕（例６Ｂ） 濃硫酸（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に溶解し
た４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（２ｇ）溶液
に塩素ガス（予備濃縮塩素からの６ｍｌ）を通し，混合
物を１時間撹拌した。ついで混合物を０℃に冷却し，４
Ｍ水酸化ナトリウムで塩基化し，酢酸エチルて抽出し
た。有機相を水，飽和塩化ナトリウム溶液にで洗浄し，
乾燥した。蒸発により，溶媒を除去し，残査をジクロロ
メタン／メタノール（体積比９：１）で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにて精製し，白っぽい固体の４
−アミノ３−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（１．
４５ｇ）を得た。融点は８６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３
Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６，３７（ｓ，１Ｈ）；
質量スペクトル（化学イオン化，アンモニア）：１５７
（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１２１〕（例７Ｂ） ４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン（１．８ｇ）を
ジクロロメタン（７０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）
の混合物に溶解したヨウ素（３．１ｇ）と［ビス（トリ
フルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５．７ｇ）に
加え，混合物を１６時間撹拌した。蒸発により，溶媒を
除去し，残査を酢酸エチルと飽和ナトリウムメタピサル
ファイト溶液（５０ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム溶液
（１５０ｍｌ）の混合物を用いて分配した。有機相を分
離し，飽和塩化ナトリウム溶液て洗浄し，乾燥した。蒸
発により溶媒を除去し，残査をジクロロメタン／メタノ
ール（体積比９７：３）て溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにて精製し，固体の４−アミノ−２，６−ジ
エチル−３−ヨードピリジン（１．３３ｇ）を得た。融
点は７２−７４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５
（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．９６（ｑ，
２Ｈ），４．５９（幅広ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１
Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化，アンモニア）：
２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１２２〕出発物質の，４−アミノ−２，６−ジエチ
ルビリジンは下記の法に調製した； （ｉ）例２Ｂに記載の方法と類似の手順により，３−ア
ミノ−２−ペンテンニトリル（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８９，２６，１５７５に記載のように生成）
から生成したメチル４−アミノ−２，６−ジエチルビリ
ジン−３−カルボキシレート（３．９４ｇ）とメチルプ
ロピオニルアセテートを２Ｍの水酸化ナトリウム溶液
（９．５ｍｌ）とメタノール（４０ｍ１）の混合物に加
え，混合物を還流のもとで１６時間加熱した。この溶液
を周囲温度に冷却し，揮発性物椎を蒸発によって除去し
た。残査を酢酸エチルと２Ｍの塩酸（９．５ｍｌ）と水
（２０ｍｌ）の混合物を用いて分配した。水相を分離
し，蒸発により水分を除去し，残査を酢酸エチル／メタ
ノール（体積比１：１）で抽出した。有機抽出物を合わ
せたものを漉過し，溶媒を蒸発によって漉液から除去
し，黄褐色フォーム状の４−アミノ−２，６−ジエチル
ピリジン−３−カルボン酸（３．４６ｇ）を得た．ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１８（ｍ，６Ｈ），２．６
４（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ），６．４９
（ｓ，１Ｈ），８．２８（幅広ｓ，２Ｈ），；質量スペ
クトル（化学イオン化，アンモニア）１９５（Ｍ＋Ｈ）
＋。 〔０１２３〕（ｉｉ） ４−アミノ−２，６−ジエチル
ピリジン−３−カルボン酸（３．２６ｇ）を２２０℃で
５０分間加熱した。残査を周囲温度まて冷却し，濃アン
モニア水／ジクロロメタン／メタノール（体積比１：８
５：１５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで
精製し，固体の４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン
（１．９４ｇ）を得た。融点は１３３−１３７℃；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３／ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２４（ｔ，６
Ｈ），２６．６８（ｑ，４Ｈ），４．４８（幅広ｓ，２
Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学イ
オン化，アンモニア）：１５１（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１２４〕例８ 例１に記載の方法と同様の手順を用い，Ｌがトリフェニ
ルメチル基である式ＩＩＩで表される適当な化合物か
ら，固体の３−クロロ−２，６−ジエチル−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４イル）メチルアミノ］ピリジン ハイドロクロライ
ド（収率７８％）を得た．融点２５２−２５３℃；ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２４（Ｍ，６Ｈ），２．８
０（ｑ，２Ｈ），３．Ｇ（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｄ，
２Ｈ），６．７６ （ｓ，１Ｈ），１７．０７（ｄ，２
Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），
８．６５（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡ
Ｂ，ＤＳＯ／ニトロべンジルアルコール）：４１９（Ｍ
＋Ｈ）＋；微量分祈，検出：Ｃ，６０．１；Ｈ，５．
５；Ｎ，１８．２％；Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６．ＨＣｌ．
０．０２５ Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，６０．１；Ｈ，５．
３；Ｎ，１８．３％。 〔０１２５〕例１の出発物質Ａに相当する，式ＩＩＩの
必要な出発物質は例１，パート（ＩＩ）に記載の方法と
同様にして得ることができ，フォーム状の３−クロロ−
２，６−ジエチル−４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルアミノ］ピリジン（収率１８％）を得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｍ，６Ｈ），
７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２９（複合 ｍ，１１
Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）：
質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
＋。 〔０１２６〕例の出発物質Ｂに相当する，式ＶＩの必要
な出発物質は例６Ｂに記載の方法と同様にして，例７Ｂ
に記載の方法で得た４−アミノ−２，６−ジエチルピリ
ジンから生成し，油状の４−アミノ−３−クロロ−２，
６−ジエチルビリジン（収率３８％）を得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｍ，６Ｈ），２．６３
（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｑ，２Ｈ），４．４７（幅広
ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）；質量分析（化学
イオン化，アンモニア）：１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１２７〕例９−１１ ′〔０１２８〕例１に記載の方法と同様にして，Ｌがト
リフェニルメチル基である式ＩＩＩで表される適当な化
合物から，下記の式Ｉの化合物を収率４９−９４％で得
た。（例９ ） 固体の２，５−ジエチル−３，５−ジヨード−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチルアミノ］ピリジン ハイドロクロラ
イドを得た。融点２２０−２２５℃（分解）：ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２０（ｔ，６Ｈ），３．０９
（ｑ，４Ｈ），５．０（幅広 ｓ，２Ｈ），７．０８
（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．
７７（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅ ＦＡＢ，
ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロベンジルアルコール）：
６３５（Ｍ−Ｈ）−；微量分析，検出：Ｃ，４１．３；
Ｈ，３．４；Ｎ１２，６％；Ｃ２３Ｈ２２Ｉ２Ｎ６．Ｈ
Ｃｌの理論値：Ｃ，４１．１；Ｈ，３．５；Ｎ，１２．
６％。 〔０１２９〕（例１０） 固体の３，５−ジクロロ−２，６−ジエチル−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］ピリジンを得た。融点２
２５−２２６℃（分解）：ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．２１（ｔ，６Ｈ），２．９３（ｑ，Ｈ），５．０３
（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，
２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．９２（幅広 ｓ，
１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳ
Ｏ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析，検出：Ｃ，５
６．４；Ｈ，４．８；Ｎ，１７．１％；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ
６Ｃｌ２の理論値：Ｃ，５６．４；Ｈ，４．７；Ｎ，１
７．２％。 〔０１３０〕（例１１） 固体の３−ブロモ−２，６−ジエチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルアミノ］ピリジン ハイドロクロライドを得
た。融点２５８−２５９℃（分解）：ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）：１．１８（ｔ，３Ｈ），１．２４（５，３
Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），
４．６８（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．０
９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４５−
７．７２（ｍ，４Ｈ），８．４９（ｔ，１Ｈ；質量スペ
クトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール／ニトロベンジル
アルコール）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分折，検出：
Ｃ，５５．１；Ｈ，４．９；Ｎ，１６．７％；Ｃ２３Ｈ
２３Ｎ６Ｂｒ．ＨＣｌの理論値：Ｃ，５５．３；Ｈ，
４．８４；Ｎ，１６．８％。 〔０１３１〕例１の化合物Ａに相当する，例９−１１に
使用した，式ＩＩＩで表される必要な出発物質は例１，
パート（ｉ）に記載の方法と同様にして収率３５−９５
％で下記のように生成した。（例９Ａ） 固体の２，６−ジエチル−３，５−ジヨード−４−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］
ピリジンを得た。融点は１５６−１５８℃；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：１．２７（ｔ，６Ｈ），３．０１（ｑ，４
Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），
６．８４−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．５３
（複合ｍ，１６Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ）；質量スペ
クトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ニトロベンジルア
ルコール）：８７９（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１３２〕（例１０Ａ） 固体の３，５−ジクロロ−２，６−ジエチル−４−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノピ
リジンを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ，
６Ｈ），２．８５（ｑ，４Ｈ），４．６１（ｄ，２
Ｈ），４．７（幅広 ｔ，１Ｈ），６．８５−７．０
（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｓ，４Ｈ），７．１５−７．
５５（複合 ｍ，１２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール）：６９５
（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１３３〕（例１１Ａ） ガム状の３−ブロモ−２，６−ジエチル−４−［（２’
−（２−トリフェルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジンを
得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６６（二重ｔ，
６Ｈ），２．３６（ｑ，２Ｈ），２．７８（ｑ，２
Ｈ），４．４（ｄ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），
６．４５（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，６Ｈ），７．０
２（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２４−
７．４（複合ｍ，８Ｈ），７．４３ （ｄｄ，１Ｈ），
７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；質量
スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／
ニトロベンジルアルコール）：７０４，７０６（Ｍ＋
Ｈ）＋。 〔０１３４〕例１の化合物Ｂに相当する，例９−１１で
使用した，式ＩＶで表される必要な出発物質は次のよう
に生成した。（例９Ｂ） 固体の４−アミノ−２，６−ジエチル−３，５−ジヨー
ドピリジン，融点７２−７４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：１．２５（ｔ，６Ｈ），２．９５（ｑ，４
Ｈ），５．２５（幅広 ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル
（化学イオン化，アンモニア）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋を
例７Ｂに記載の方法と同様にして，２倍量の［ビス（ト
リフルオロアセトキシ）ヨ−ド］ベンゼンを用いて生成
した。 〔０１３５〕（例１０Ｂ） 固体の４−アミノ−３，５−ジクロロ−２，６−ジエチ
ルピリジン，融点８３−８５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：１．２５（ｔ，６Ｈ），２．８４（ｑ，４Ｈ，
４．８９（幅広 ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学イ
オン化，アンモニア）；２１９，２２１，２２３（Ｍ＋
Ｈ）＋を例６Ｂに記載の方法と同様にして，２倍量の塩
素を用いて生成した。 〔０１３６〕（例１１Ｂ） Ｎ−ブロモサクシンイミド（２．３ｇ）を４−アミノ−
２，６−ジエチルピリジン（２ｇ）の１，４−ジオキサ
ン（１０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の溶液に，加
え，混合物を１６時間撹拌した。蒸発により，溶媒を除
去し，残査を酢酸エチル（８０ｍｌ）と０．１Ｍの酢酸
溶液（７５ｍｌ）を用いて分配した。有機相を分離し，
０．１Ｍの酢酸（７５ｍｌ）で洗浄した。水相を合わ
せ，水酸化ナトリウム溶液でｐＨが１０になるよう塩基
化し，酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で再抽出した。有機
抽出相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し，乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）した．溶媒を蒸発によって除去し，油状の４−
アミノ−３−ブロモ−２，６−ジエチルピリジン（Ｂ）
（６００ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．１５（ｔ，６Ｈ），２．４９（ｑ，２Ｈ）， ２．
７２（１ｑ，２Ｈ），５．９５（幅広ｓ，２Ｈ），６．
３８（ｓ，１Ｈ）。 〔０１３７〕例１２ ３−クロロ−２，６−ジエチル−４−［Ｎ−（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル−Ｎ−メチルアミ
ノ］ピリジン（Ａ）（２２０ｍｇ）のメタノール（ｇｍ
ｌ）懸濁液に濃塩酸（０．４ｍｌ）を加え，混合物を６
時間撹拌した。揮発性の物質を蒸発により除去し，残査
をエーテルと炭酸ナトリウム溶液を用いて分配した。水
相を分離し，４Ｍ塩酸を加えてｐＨを６にし，ジクロロ
メタン（２５ｍｌｘ３）で抽出した。有機抽出物をあわ
せ，乾燥し，溶媒を蒸発によって除去した。残査をジク
ロロメタン／メタノール（体積比９：１）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し，固体の３
−クロロ−２，６−ジエチル−４−［Ｎ−（２’−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チル−Ｎ−メチルアミノ］ピリジンを得た。融点は１１
０℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）： １．１
（ｔのｄ，６Ｈ）， ２．６４（ｑ，２Ｈ），２．７４
（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），４．３７（ｓ，
２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２
Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ）：４３２，
３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分折，検出：Ｃ，６５４．
６；Ｈ，６．０；Ｎ，１７．９％；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｃ
ｌ０．７５Ｈ２Ｏ。０．１２５Ｃ４Ｈ１０Ｏの理論値：
Ｃ，６４．４；Ｈ，５．９；Ｎ，１８．４％。 〔０１３８〕出発物質Ａは下記のように生成した；３−
クロロ−２，６−ジエチル−４−［（２’−（２−トリ
フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン（３３５ｍ
ｇ）をカリウムｔ−ブトキシド（７５ｍｇ），１，４，
７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカ
ン（１０ｍｇ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）との混合物に加
え，混合物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０
４ｍｌ）を加え，溶液を還流下で６時間加熱した。混合
物を周囲温度まで冷却し，溶媒を蒸発により除去し，残
査を酢酸エチル／ヘキサン（体積比１：１）て溶出する
フラッシュクロマトグラフィーによって精製し，フォー
ム状の３−クロロ−２，６−ジエチル−４−［Ｎ−
（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−Ｎ−メチ
ルアミノ］ピリジン（Ａ）（２２０ｍｇ）を得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（二重ｔ，６Ｈ），２．６
０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），２．９６
（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，
１Ｈ），６．８９（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｍ，３
Ｈ），７．３０（複合ｍ，１４Ｈ），７．９５（ｍ，１
Ｈ）。 〔０１３９〕例１３ ２，６−ジエチル−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン
（Ａ）（０．６７ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍ
ｌ）溶液に４Ｍの塩酸（１．５ｍｌ）を加え，混合物を
４時間撹拌した．揮発性の物質を蒸発により除去し，残
査をジクロロメタン／メタノール（体積比１７：３）て
溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，
固体の２，６−ジエチル−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−
（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチルアミノ］ピリジンを得た．ＮＭＲ（ｄ
６−ＤＭＳＯ）：１．１７（ｔ，６Ｈ），１．９７
（ｔ，３Ｈ），２．６７（ｑ，４Ｈ），４．８９（ｓ，
２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｑ，４
Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ベンジルアルコール／メタノール）：４４９
（Ｍ＋Ｎａ）＋，４２７（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分祈，検
出；Ｃ，６７．８；Ｈ，６．４；Ｎ，１８．５％；Ｃ
２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ。０．１２５Ｃ４Ｈ１０Ｏの理論値：
Ｃ，６７．５；Ｈ６．５；Ｎ，１８．９％。 〔０１４０〕出発物質Ａは下記のように調製した； （ｉ）４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン（０．６
１ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にＮ−アセチルイミ
ダゾール（０．６１ｇ）を加え，混合物を１６時間還流
の元て加熱した。混合物を周囲温度に冷却し，蒸発によ
り溶媒を除去した。残査を酢酸エチルで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し，固体の４−（Ｎ
−アセチルアミノ）−２，６−ジエチルピリジン（Ｂ）
（０．６６ｇ）を得た。融点７４−７８℃；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）；１．２６（ｔ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），２．７４（ｑ，４Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），
７．７５（幅広 Ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（化学イ
オン化，アンモニア）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。 （ｉｉ）４−（Ｎ−アセチルアミノ）−２，６−ジエチ
ルピリジン（Ｂ）（０．３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶
液にナトリウムハイドライド（６０％鉱物油分散物；８
８ｍｇ）を加え，混合物を３０分間撹拌した５−［２−
（４’−ブロモメチルビフェニルイル）］−２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル（１．３２ｇ）を加
え，混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去
し，残査を酢酸エチル（５０ｍｌ）と０．５Ｍ炭酸ナト
リウム溶液（５０ｍｌ）を用いて分配した．有機相を分
離し，水相を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）て抽出した。
有機相を合わせて，飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し，
乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を蒸発により除去した。残
査を酢酸エチル／トルエン（体積比２：３）で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し，固体の
２，６−ジエチル−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル］−ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピリジン
を得た。融点９８−１０２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２１（ｔ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．７
（ｑ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，２
Ｈ），６．８−７．１（ｍ，１９Ｈ），７．１５−７．
４（複合ｍ，１０Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．９
（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，Ｄ
ＭＳＯ／ニトロベンジルアルコール）：６９１（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋，６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１４１〕例１４ 例１２に記載の方法と同様にしてＬがトリフェニルメチ
ル基てある式ＩＩＩで表される適当な出発物質から，固
体の３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチルアミノ］ピリジン ハイドロクロラ
イドを得た。融点２１４−２１７℃；ＮＭＲ（ｄ６，Ｄ
ＭＳＯ）：１．２４（ｔ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３
Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），
６．８２（Ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１
５（ｄ，２Ｈ），７．５−７．９（複台 ｍ，９Ｈ），
８．３１（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡ
Ｂ，メタノール／ニトロベンジルアルコール）：４７５
（Ｍ＋Ｈ）；微量分折，検出：Ｃ，４７．１，Ｈ，５．
３，Ｎ，１６．３％，Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ．ＨＣｌ．
０．２Ｃ２Ｈ５ＯＨ．０．５Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，６
６．７；Ｈ，５．１；Ｎ，１５．９％。 〔０１４２〕例１２の出発物質Ａに相当する，式ＩＩＩ
で表される必要な出発物質は例１２に記載の方法と同様
にして，収率１９％で下記のように生成された；（例１４Ａ） フオーム状３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］
ピリジン を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；１．０
６（ｔ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．４５
（ｑ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｓ，
１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），６．７５−６．９
（ｍ，７Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，
２Ｈ），７．１５−７．４０（複合ｍ，９Ｈ），７．４
０−７．７０（複合ｍ，６Ｈ），７．７５（ｍ，２
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール／
ニトロベンジルアルコール）：７１７（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１４３〕例１の化合物Ｂに相当する式ＩＶで表され
る必要な出発物質は下記のように生成された； （ｉ） ３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−
オン（２．３ｇ）と５−（１−ヒドロキシプロピリデ
ン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４．６
−ジオン（４．０ｇ）の混合物を１２０℃で１時間加熱
し．混合物を周囲温度まで冷却し，残査をジクロロメタ
ン／メタノール（体積比１９：１）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し．固体の３−ベンゾイル
−１，４−ジヒドロ−６−エチル−２−メチル−４−イ
ソビリジン（Ｃ）（０．１５ｇ）を得た、融点２０３
℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），
２．０７（ｓ，３Ｈ），２．５（ｑ，２Ｈ），５．９５
（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．
５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７６
（ｍ，２Ｈ），１１．３（幅広ｓ，１Ｈ）；質量スペク
トル（科学イオン化，アンモニア）：２４２（Ｍ＋Ｈ）
＋。 〔０１４４〕（ｉｉ） ４−メチルフェニルスルホニル
イソシアネート（０．６６ｍｌ）を化合物Ｃ（０．４８
ｇ）のアセトニトリル懸濁液に撹拌しながら加え，混合
物を還流下で２．５時間加熱した。混合物を周囲温度に
冷却し，生成物を漉過により分離し，固体の３−ベンゾ
イル−６−エチル−２−メチル−４−［（４−メチルフ
ェニルスルホニル）アミノ］−ピリジン（Ｄ）を得た．
融点は２４４−２４６℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．１９（ｔ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３
１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），７．０８
（ｓ，１Ｈ），．７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３２
（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，５Ｈ），１
２．６３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡ
Ｂ，グリセロール／メタノール）：３９５（Ｍ＋
Ｈ）＋。 （ｉｉｉ） 化合物Ｄ（０．６４ｇ）の濃硫酸（３ｍ
ｌ）溶液を５０℃で１時間加熱した．溶液を周囲温度に
まて冷却し，砕いた氷の上に注意深く注いだ。得られた
混合物に固体の炭酸ナトリウムを加えてｐＨが９になる
まで塩基化し，沈殿物を漉過により分離し，固体の４−
アミノ−３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチルピリ
ジン（Ｂ）（０．３５ｇ）を得た．融点１４９−１５１
℃，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１９（ｔ，３
Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ），
５．７８（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．４
９−７．７３（ｍ，５Ｈ）；質量スぺクトル（化学イオ
ン化，アンモニア）：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１４５〕例１５ ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５ｍｌ，
３０％ｗ／ｖ）を２，６−ジエチル−３−（４−メチル
フェニル）−４−［（２’−（１−（４−ニトロフェニ
ル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチルアミノ］ピリジン（Ａ）（９０ｍｇ）をメ
タノール（１０ｍｌ）に溶解した液に加え，混合物を還
流の元で４８時間加熱した。揮発性の物質を蒸発により
除去し，残査を水（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶
液に１Ｍクエン酸溶液を加えてｐＨを５にした。漉過に
より生成物を分離し，ジクロロメタン／エタノール（体
積比３：１７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し，固体の２，６−ジエチル−３−（４−
メチルフェニル］−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］−
ピリジン（３１ｎｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．０２ （ｔ，３Ｈ），１．２０（６ｔ，３
Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｑ，２ｈ），
２．７３（ｑ，２Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），６．６
５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．２０
（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｍ，６Ｈ）。 〔０１４６〕出発物貿Ａは下記のように調製した； （ｉ） ２−ブロモ安息香酸（１９４ｇ）をトルエン
（５００ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（５ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌しながら，ここに
チオニルクロライド（１２０．５ｇ）を加え，混合物を
４時間８０℃で加熱した。この溶液を２０℃まで冷却
し，反応温度を２０−２５℃に保ちながら，４−ニトロ
アニリン（１３３．１ｇ）をトルエン（５００ｍｌ）と
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１２０ｍｌ）に溶解
した液にゆっくりと加えた。反応混合物をついて２４時
間撹拌し，固形沈殿物を得た。激しく撹拌しながら，水
（３６０ｍｌ）を加え，懸濁物を漉過してとり，水，ト
ルエンおよびアセトニトリルでそれぞれ洗浄し，固体の
２−ブロモ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド
（Ｂ）を収率８７％で得た．融点２００−２０２℃；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４−７．８（ｍ，７
Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ），１
１．５（ｂｒｓ，１Ｈ）；これは更に精製された。 〔０１４７〕（ｉｉ） アミドＢ（３ｇ；９，３５ｍｍ
ｏｌ），アセトニトリル（１２ｍｌ），ＤＭＦ（０．１
８９ｇ；２．５８ｍｍｏＩ）の混合物にトリエチルアミ
ン（１．０４ｇ；１０．３８ｍｍｏｌ）を加え，混合物
を９０分間撹拌した。チオニルクロライド（１．４４
ｇ；１２．１４ｍｍｏｌ）を反応温度を２５℃以下に保
ちつつゆっくりと加えた。えられた混合物を周囲温度で
５時間撹拌し，１０℃へ冷却した。次にトリエチルアミ
ン（２．８３ｇ；２８ｍｍｏｌ）を加え，ナトリウムア
ジド（１．３３ｇ；２０．４ｍｍｏｌ）とテトラブチル
アンモニウムブロマイド（０．４２；１．３ｍｍｏｌ）
を加えた。この混台物を１０℃で２時間撹拌した後温度
を周囲温度へ戻し，さらに２４時間撹拌した。混合物を
過剰の水に注ぎ，沈殿物を漉過により分離した。得られ
た固体を酢酸エチル（２６ｍｌ），ヘキサン（２．６ｍ
ｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）の加熱混合
物による摩砕で精製し，白みがかった固体の５−（２−
ブロモフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ
−テトラゾル（Ｃ）（２．３６ｇ；収率７３％）を得
た．融点１６９−１７０℃，ＮＭＲ（ｄ６−アセトン；
２７０ＭＨｚ）：７．６１−７．８６（ｍ，６Ｈ），
８．４１（ｄ，２Ｈ）；微量分析，検出：Ｃ，４４．
８；Ｈ，２．１；Ｎ，２０．０；Ｂｒ，２３．６％，Ｃ
１３Ｈ８ＢｒＮ５Ｏ２Ｏ理論値：Ｃ，４５．１；Ｈ，
２．３；Ｎ，２０．２；Ｂｒ，２３．１％。 〔０１４８〕（ｉｉｉ） ４−メチルフェニルボロン酸
（９．７ｇ；７１ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（１６．
７ｇ；１５８ｍｍｏｌ），水（１００ｍｌ），メタノー
ル（５０ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物を
６０℃で液が透明になるまで加熱した。化合物Ｃ（２
０．０ｇ；５５ｍｍｏｌ）を加え，テトラキス（トリフ
ェニルフォスフィン）パラジウム（０．３ｇ；０．２５
ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を還流の元で３時間
加熱した。トルエン（３０ｍｌ）加え，暖かい混合物を
けいそう土により漉過した。有機相を分離し，水相をト
ルエン（４０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて蒸発
させ，固体を得，トルエン／石油エーテル（１００−１
２０℃）（体積比１：１）から再結晶させて，５−
（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１−（４−ニ
トロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル（Ｄ）（１８．７
ｇ；収率９０％）を得た。融点１６４−１６６℃；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）；２．３（３Ｈ，ｓ），６．４５（２
Ｈ，ｄ），６．８６（４Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，
ｄ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），
８．０（２Ｈ，ｄ）。 〔０１４９〕（ｉｖ） 化合物Ｄ（８．０ｇ；２１ｍｍ
ｏｌ），Ｎ−ブロモサクシンイミド（４．５３ｇ；２５
ｍｍｏｌ），およびメチルクロロホルム（５０ｍｌ）に
溶解したアゾ（ビスイソブチロニトリル）（７３ｍｇ）
の混合物を還流の元で４時間加熱した。混合物を周囲温
度にまて冷却し，水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し，懸濁物
を漉過して分離し，５−（４’−ブロモメチルビフェニ
ル−２−イル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−
テトラゾル（Ｅ）（７．３ｇ）を得た。融点１９２−１
９５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４（２Ｈ，ｓ），
６．５２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．０
７ （２Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．７（２
Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄ）。 〔０１５０〕（ｖ） ４−アミノ−２，６−ジエチル−
３−ヨードピリジン（２ｇ）（例７Ｂに記載の通り生成
した）をカリウム ｔ−ブトキシド（０．９７ｇ），Ｔ
ＨＦ（４０ｍｌ）に溶かした１，４，７，１９，１３，
１６−ヘキサシクロオクタデカン（２００ｍｇ）に加
え，得られた混合物を１５分間撹拌した。化合物Ｅ（４
ｇ）を加え，混合物を４時間撹拌した。揮発性物質を蒸
発により除去し，残査をジクロロメタンに溶解した。こ
の溶液を０．１Ｍクエン酸溶液で洗浄し，乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）した．蒸発により，溶媒を除去し，残査をジクロ
ロメタン／メタール（体積比１２：１）で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーより精製し，固体の２，６−
ジエチル−３−ヨード−４ー［（２’−（１−（４−ニ
トロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］ビフェ
ニル−４−イル）メチルアミノ］−ビリジン（Ｆ）
（０．９ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６
（ｔのｄ，６Ｈ），２．７９（ｑ，２Ｈ），３．９９
（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），５．２１（幅広
ｔ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，２
Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），
７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８
６（ｄ，３Ｈ）。 〔０１５１〕（ｖ） ４−メチルフェニルボロン酸
（０．１５ｇ）とトルエン（１５ｍｌ）および飽和重炭
酸ナトリウム溶液（４ｍｌ）に溶かしたテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）の混台
物に化合物Ｆ（０．２ｇ）を加えた．この溶液を還流の
元で６時間加熱し，ついで周囲温度まで冷却した．水相
を分離し，酢酸エチル（２ｘ１５ｍ）で抽出した。トル
エンと酢酸エチル溶液を合わせて，乾燥（ＭｇＳＯ４）
し，溶媒を蒸発により除去した。残査を酢酸エチルで溶
出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し，
黄色いフオーム状の２，６−ジエチル−３−（４−メチ
ルフェニル）−４−［（２’−１（−（４−ニトロフェ
ニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルアミノ］ピリジン（Ａ）（０．１５ｇ）
を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０（ｔ，３
Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），
２．７８（ｑ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．２
５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），６．６５
（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｍ，
３Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，３
Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）；
質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，メタノール／ニトロ
ベンジルアルコール）：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１５２〕例１６ 例１５に記載の方法と同様に，下記の式Ｉの化合物を収
率６２％で得た．（例１６） 白色固体の２，６−ジエチル−４−［（２’−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
アミノ］−３−［（４−トリフルオロメチル）フェニ
ル］ピリジンを得た。融点２２４℃：ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）：１．０（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３
Ｈ），２．２９（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），
４．４０（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８
１（幅広ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，４Ｈ），７．４
０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９３
（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ ＤＭ
ＳＯ／ニトロベンジルアルコール）：５２８（Ｍ＋Ｈ）
＋。 〔０１５３〕例１５での出発物質Ａに相当する，例１６
で使用した必要な出発物質は例１５，パート（ｖｉ）に
記載の方法と同様にして，収率３０％で４−（トリフル
オロメチル）フェニルボロン酸から下記の通り生成し
た。（例１５Ａ） 固体の２，６−ジエチル−４−［（２’−（１−（４−
ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチルアミノ］−３−［（４−トリ
フルオロメチル）フェニル］ピリジンを得た．融点２０
５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１（ｔ，３Ｈ），
１．３１（ｔ，３Ｈ），２．４７（ｑ，２Ｈ），２．７
７（ｑ，２Ｈ），４．１１（幅広ｔ，１Ｈ），４．２３
（ｄ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，
２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２
Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），
７．７５（ｍ，７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡ
Ｂ，ＳＭＳＯ／ニトロベンジルアルコール）：６５０
（Ｍ＋Ｈ）＋。 〔０１５４〕例１７ （注： すべて重量部による）本発明の化合物はヒトを始
めとする恒温動物に対し，治療的または予防的使用のた
めに，従来用いられている医薬組成物の形で投与するこ
とがてきるが，その典型的な具体例として下記のものを
含む。 ａ）カプセル （経口投与） 活性成分★ ２０ ラクトース粉末 ５７８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ｂ）錠剖 （経口投与） 活性成分★ ５０ 微結晶セルロース ４００ スターチ（ブレゼラチン化） ４７．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ｃ）注射用溶液 （静脈注射） 活性成分★ ０．０５−１．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール（３００） ３．０−５．０ 精製水 １００％になるまで ｄ）注射用溶液 （筋内注射） 活性成分★ ０．０５−１．０ メチルセルロース ０．５ Ｔｗｅｅｎ８０ ０．０５ ベンジルアルコール ０．９ ベンズアルコニウムクロライド ０．１ 精製水 １００％になるまで 注） 上記活性成分★は通常前記に記載の実施例の化合
物でよく，塩酸塩のように医薬的に受け入れられる酸付
加塩のかたちが都合がよい．錠剤およびカブセルの調合
物は上記活性成分の溶解の緩和あるいは持続のために従
来のやり方で被覆することができる。例えば従来用いら
れている腸溶コートで被覆することができる。 〔０１５５〕 〔０１５６〕 〔０１５７〕 〔０１５８〕 〔０１５９〕
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/80 6701−4Ｃ 215/42 7019−4Ｃ 401/12 ２５７ 8829−4Ｃ 471/04 １１３ 8415−4Ｃ １１４ Ａ 8415−4Ｃ １１７ Ｎ 8415−4Ｃ １１８ 8415−4Ｃ １１９ 8415−4Ｃ １２０ 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 215:00 257:00） (31)優先権主張番号 ９１１６３１４ ７ (32)優先日 1991年７月29日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 マーチン・ポール・エドワーズ イギリス国エスケイ10・４テイージー，チ エシヤー，マツクレスフイールド，アルダ ーレイ・パーク（番地なし） (72)発明者 アーノルド・ハリー・ラツトクリフ イギリス国エスケイ10・４テイージー，チ エシヤー，マツクレスフイールド，アルダ ーレイ・パーク（番地なし）
Claims (12)
- 【請求項１】 式Ｉで表される複素環式化合物，または
そのＮ−酸化物あるいはその非毒性塩・ただし，エチル
（４−［［（３−アミノ−４−ピリジル）アミノ］メチ
ル］ベンゾエート，エチル４−［［（３−ニトロ−４−
ピリジル）アミノ］メチル］ベンゾエート，２−［（４
−ピリジルアミノ）メチル］安息香酸，および４−
［（４−ピリジルアミノ）メチル］安息香酸は除くもの
とする。 【化１】 （ここでＲ１は水素原子，炭素数１から８のアルキル
基，炭素数３から８のシクロアルキル基，フェニル基，
または炭素数１から４の置換アルキル基であり，後者は
一つまたはそれ以上のフルオロ置換基あるいは炭素数３
から８のシクロアルキル基，炭素数１から４のアルコキ
シ基，またはフェニル置換基を持ち，Ｒ２は水素原子，
炭素数１から８のアルキル基，炭素数３から８のシクロ
アルキル基，炭素数３から８のシクロアルキルを持つ炭
素数１から４のアルキル基，カルボキシ基，炭素数１か
ら４のアルコキシカルボニル基，炭素数３から６のアル
ケニルオキシカルボニル基，シアノ基，ニトロ基，フェ
ニル基またはフェニル基を持つ炭素数１から４のアルキ
ル基であり，Ｒ３はハロゲン原子，炭素数１から４のア
ルコキシ基，アミノ基，炭素数６までのアルキルアミノ
基およびジアルキルアミノ基，およびＲ１に定義した価
のいずれかから選ばれ，Ｒ４は水素原子，アミノ基，ヒ
ドロキシ基，炭素数１から４のアルコキシ基，カルボキ
シ基または炭素数１から４のアルコキシカルボニル基を
置換基として含んでもよい，あるいは一つまたはそれ以
上のフルオロ置換基を含んでもよい炭素数１から４のア
ルキル基，カルボキシ基，炭素数１から４のアルコキシ
カルボニル基，炭素数３から６のアルケニルオキシカル
ボニル基，シアノ基，ニトロ基，カルバモイル基，炭素
数１から４のアルカノイル基，炭素数が７までのＮ−ア
ルキルカルバモイルおよびジー（Ｎ−アルキル）カルバ
モイル基，ホルミル基，ハロゲン原子，アミノ基，炭素
数が６までのアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ
基，炭素数１から４のアルカノイルアミノ基，フェニル
基，フェニル基含有炭素数１から４のアルキル基，およ
びベンゾイル基から選ばれ，最後の３群のベンゼン環は
炭素数１から４のアルキル基，炭素数１から４のアルコ
キシ基，ハロゲン原子，シアノ基，トリフルオロメチル
基，ニトロ基，ヒドロキシ基，カルボキシ基，炭素数１
から４のアルカノイルアミノ基，炭素数１から４のアル
カノイル基，フルオロ含有炭素数１から４のアルコキシ
基，ヒドロキシ含有炭素数１から４のアルキル基，炭素
数１から４のアルコキシ含有炭素数１から４のアルキル
基，カルバモイル基，炭素数７までのアルキル，または
ジアルキルカルバモイル基，スルファモイル基，炭素数
６までのアルキルまたはジアルキルスルファモイル基，
炭素数１から４のアルコキシカルボニル基，炭素数１か
ら４のアルカンスルホンアミド基，炭素数１から４のア
ルキルＳ（０）ｎ−（ここでｎは０，１または２）１Ｈ
−テトラゾル−５−イル，フェニル基，フェノキシ基，
ベンジルオキシ基，ベンジルオキシカルボニル基，ベン
ザミド基，およびベンゼンスルホンアミド基から独立に
選ばれる一つまたは二つの置挨基を持っていてもよく，
最後の６群のベンゼン環はハロゲン原子，炭素数１から
４のアルキル基，または炭素数１から４のアルコキシ置
換基を含んでいてもよく；あるいはＲ４は，（１）式−
Ａ１Ａ２Ｂで表される基であり，ここでＡ１はカルボニ
ルオキシ基，Ａ２は炭素数１から６のアルキレン基であ
り，Ｂはヒドロキシ基，炭素数１から４のアルコキシ
基，フェニロキシ基，フェニル基含有炭素数１から４の
アルコキシ基，ピリジル含有炭素数１から４のアルコキ
シ基，４−モルホリノ含有炭素数１から４のアルコキシ
基，フェニルアミノ基，アミノ基，炭素数６までのアル
キルアミノおよびジアルキルアミノ基，炭素数１から４
のアルカノイルアミノ基，炭素数１から４のアルキルス
ルホニルアミノ基，フェニルスルホニルアミノ基，スル
ファモイルアミノ基，（−ＮＨ．ＳＯ２．ＮＨ２），カ
ルボキサミドメチルアミノ基（−ＮＨ．ＣＨ２．ＣＯ．
ＮＨ２），炭素数１から４のアルカノイルオキシ基，フ
ェニルカルボニルオキシ基，アミノカルボニルオキシ基
（−０．Ｃ０．ＮＨ２），炭素数１から４のアルキルア
ミノカルボニルオキシ基，カルボキシ基，炭素数１から
４のアルコキシカルボニル基，カルバモイル基，炭素数
７までのＮ−アルキルカルバモイルおよびジー（Ｎ−ア
ルキル）カルバモイル基，炭素数１から４のアルカノイ
ル基，４−モルホリノ基，１−イミダゾイル基及びスク
シンイミド基から選ばれ，あるいはＢは式−Ａ３Ｂ１で
表される基でありここてＡ３はオキシ基，オキシカルボ
ニル基またはイミノ基であり，Ｂ１は一つまたは二つの
窒素原子を含む５または６員の飽和または不飽和の複素
環であり，環の炭素原子によってＡ３と結合しており，
またはＡ３がオキシカルボニル基でありＢ１が環の炭素
原子によってＡ３と結合している，炭素数１から４のア
ルキル基を含んでいてもよい，一つまたは二つの窒素原
子を含む５または６員の飽和複素環か，または，４−モ
ルホリノ基であり，Ｂ１において環の残り原子は炭素で
ある；またはＲ４は （２） 式−Ａ４Ｂ２で表される基であり，ここでＡ４
は炭素数１から６のアルキレン基，カルボニル基または
直接結合であり，Ｂ２は酸素，硫黄および窒素から選ば
れる一つのヘテロ原子を含む，あるいは一つが窒素てあ
り，他の一つが酸素，硫黄または窒素である二つのヘテ
ロ原子を含む，炭素数１から４のアルキル置換基を含ん
でいてもよい，５または６員の飽和または不飽和の複素
環であり；あるいはＲ３とＲ４は炭素数３から６のアル
ケニレン基，炭素数３から６のアルキレン基，またはメ
チレン基がカルボニル基によって置換されている炭素数
３から６のアルキル基を形成し，ただし，Ｒ３とＲ４が
上記３グループのうちの一つを形成するときはＲ２は追
加としてＲ４に定義した前記の価から選ばれるものとす
る；あるいは，Ｒ３とＲ４はそれらが付属する炭素原子
と共にベンゼン，ピリジン，ピリダジン，ピリミジンま
たはピラジン環を形成し，これら５つの環は炭素数１か
ら４のアルキル基，炭素数１から４のアルコキシ基，フ
ルオロ含有炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原
子，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，ヒド
ロキシ基，アミノ基，炭素数６までのアルキルアミノ
基，およびジアルキルアミノ基，カルボキシ基，炭素数
１から４のアルコキシカルボニル基，カルバモイル基お
よび炭素数７までのＮ−アルキルカルバモイル基および
ジー（Ｎ−アルキル）カルバモイル基から独立に選ばれ
る一つまたは二つの置換基を含んでいてもよい；または
Ｒ３とＲ４と共に式−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ
−で表される基を形成しここでｎおよびｍはｎとｍの和
が２，３または４となるよう，０または整数１から４の
中から独立に選ばれ，前記メチレン基の一つはカルボニ
ル基によって置換されていてもよく，Ｙは酸素原子，ま
たは式−Ｓ（０）ｐ−あるいは−ＮＲ−で表される基で
あり，ここでｐは０または整数１か２で，Ｒは水素原
子，炭素数１から８のアルキル基，炭素数１から８のア
ルカノイル基，カルバモイル基，炭素数７までのＮ−ア
ルキルカルバモイル基，およびジ−（Ｎ−アルキル）カ
ルバモイル基，フェニル基，フェニル基含有炭素数１か
ら４のアルキル基，または炭素数１から４の置換アルキ
ル基であり，後者は一つまたはそれ以上のフルオロ置換
基を含んでいてもよい；あるいはＲは式−Ａ５Ａ６Ｂ３
で表される基であり，ここでＡ５は直接結合またはカル
ボニル基，Ａ６は炭素数１から６のアルキレン基，Ｂ３
はＢあるいはＢ２に定義された価のいずれかから選ばれ
る；Ｒ５は水素原子；Ｒ６は水素原子または炭素数１か
ら４のアルキル基；Ｒ７は水素原子，炭素数１から４の
アルキル基，炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン
原子，トリフルオロメチル基，シアノ基およびニトロ基
から選ばれ；Ｘは炭素数１から４のアルキル基，炭素数
１から４のアルコキシ基，ハロゲン原子，炭素数１から
４のアルカノイル基，トリフルオロメチル基，シアノ基
およびニトロ基から選ばれる置換基を含んでいてもよい
フェニレン基，あるいはＸは隣接するフェニル基と
Ｒ５，Ｒ６を持つ炭素原子とを繋ぐ直接結合てあり；Ｒ
ｚは水素原子，炭素数１から４のアルキル基，炭素数１
から４のアルカノイル基，またはベンゾイル基；Ｚは１
Ｈ−テトラゾル−５−イル，−ＣＯ．ＮＨ．（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）または式−ＣＯ．ＯＲ８あるいは
一ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ９で表される基であり，ここ
でＲ８は水素原子または生理的に受け入れ可能なアルコ
ールまたはフェノールの非毒性，生物分解性残基であ
り，Ｒ９は炭素数１から６のアルキル基，炭素数３から
８のシクロアルキル基またはフェニル基であり；前記Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ９，Ｒ，ＢまたはＢ３のフェニル基
は置換されていないか，あるいは炭素数１から４のアル
キル基，炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原
子，シアノ基，およびトリフルオロメチル基から独立に
選ばれる一つあるいは二つの置換基を含んでいてもよ
い．， - 【請求項２】 Ｒ１が水素原子，メチル基，エチル基，
プロピル基，ブチル基，イソブチル基，第二級ブチル
基，ペンチル基，ヘキシル基，シクロプロピル基，シク
ロペンチル基，シクロヘキシル基，フェニル基，フルオ
ロメチル基，トリフルオロメチル基，２，２，２−トリ
フルオロエチル基，ペンタフルオロエチル基，シクロプ
ロピルメチル基，シクロベンチルメチル基，シクロヘキ
シルメチル基，２−メトキシエチル基，２−エトキシエ
チル基，ベンジル基，１−フェニルエチル基または２−
フェニルエチル基であり；Ｒ２が水素原子，メチル基，
エチル基，プロピル基，ブチル基，イソブチル基，第二
級ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，シクロプロピル
基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロプロ
ピルメチル基，シクロペンチルメチル基，シクロヘキシ
ルメチル基，２−シクロペンチルエチル基，カルボキシ
基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プ
ロボキシカルボニル基，アリロキシカルボニル基，２−
メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基，３−メチ
ル−３−ブテニルオキシカルボニル基，シアノ基，ニト
ロ基，フェニル基，ベンジル基，１−フェニルエチル基
または２−フェニルエチル基であり；Ｒ３は水素原子，
メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，イソブチ
ル基，第二級ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，シク
ロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，
フェニル基，フルオロメチル基，トリフルオロメチル
基，２，２，２−トリフルオロエチル基，ペンタフルオ
ロエチル基，シクロプロピルメチル基，シクロペンチル
メチル基，シクロヘキシルメチル基，２−メトキシエチ
ル基，２−エトキシエチル基，ベンジル基，１−フェニ
ルエチル基または２−フェニルエチル基，フッ素原子，
塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，メトキシ基，エトキ
シ基，アミノ基，メチルアミノ基，エチルアミノ基，ブ
チルアミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基お
よびジプロピルアミノ基から選ばれ；Ｒ４が水素原子，
メチル基，エチル基，ヒドロキシメチル基，１−ヒドロ
キシエチル基，２−ヒドロキシエチル基，アミノメチル
基，２−アミノエチル基，メトキシメチル基，２−メト
キシエチル基，２−エトキシエチル基，カルボキシメチ
ル基，１−カルボキシエチル基，２−カルボキシエチル
基，メトキシカルボニルメチル基，エトキシカルボニル
メチル基，２−メトキシカルボニルエチル基，２−エト
キシカルボニルエチル基，フルオロメチル基，トリフル
オロメチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基，ペ
ンタフルオロエチル基，カルボキシ基，メトキシカルボ
ニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル
基，アリロキシカルボニル基，２−メチル−２−プロペ
ニルオキシカルボニル基，３−メチル−３−ブテニルオ
キシカルボニル基，シアノ基，ニトロ基，カルバモイル
基，ホルミル基，アセチル基，ブチリル基，Ｎ−メチル
カルバモイル基，Ｎ−エチルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル基，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，
アミノ基，メチルアミノ基，エチルアミノ基，ブチルア
ミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロ
ピルアミノ基，ホルムアミド基，アセトアミド基，プロ
パンアミド基，フェニル基，ベンジル基，１−フェニル
エチル基，２−フェニルエチル基，ベンゾイル基から選
ばれ，最後の５群のベンゼン環はメチル基，エチル基，
メトキシ基，エトキシ基，塩素原子，臭素原子，ヨウ素
原子，シアノ基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，ヒ
ドロキシ基，カルボキシ基，ホルムアミド基，アセトア
ミド基，プロパンアミド基，ホルミル基，アセチル基，
ブチリル基，トリフルオロメトキシ基，２，２，２−ト
リフルオロエトキシ基，３，３，３−トリフルオロプロ
ポキシ基，ヒドロキシメチル基，１−ヒドロキシエチル
基，２−ヒドロキシエチル基，２−メトキシエチル基，
２−エトキシエチル基，カルバモイル基，Ｎ−メチルカ
ルバモイル基，Ｎ−エチルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
基，スルファモイル基，Ｎ−メチルスルファモイル基，
Ｎ−エチルスルファモイル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァモイル基，Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基，メト
キシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシ
カルボニル基，メタンスルホンアミド基，エタンスルホ
ンアミド基，メチルチオ基，エチルチオ基，メチルスル
フィニル基，エチルスルフィニル基，メチルスルホニル
基，エチルスルホニル基，フェニル基，フェノキシ基，
ベンジルオキシ基，ベンジルオキシカルボニル基，ベン
ズアミド基およびベンゼンスルホンアミド基から独立に
選ばれる一つあるいは二つの置換基を有していてもよ
く，またここで最後に挙げた６群のベンゼン環はフッ素
原子，塩素原子，臭素原子，メチル基，エチル基，メト
キシ基またはエトキシ基を有していてもよく；あるいは
Ｒ４は，（１） 式−Ａ１Ａ２Ｂで表される基であり，
ここでＡ１はカルボニルオキシ基，Ａ２がメチレン基，
エチレン基，トリメチレン基，またはテトラメチレン基
であり，Ｂはヒドロキシ基，メトキシ基，エトキシ基，
イソプロポキシ基，フェニロキシ基，ベンジルオキシ
基，フェネチロキシ基，２−ピリジルメトキシ基，３−
ピリジルメトキシ基，４−ピリジルメトキシ基，３−ピ
リジルエトキシ基，４−モルホリノメトキシ基，４−モ
ルホリノエトキシ基，フェニルアミノ基，アミノ基，メ
チルアミノ基，エチルアミノ基，ブチルアミノ基，ジメ
チルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピルアミノ
基，ホルムアミド基，アセトアミド基，プロピオニルア
ミド基，メチルスルホニルアミノ基，エチルスルホニル
アミノ基，フェニルスルホニルアミノ基，スルファモイ
ルアミノ基，カルボキサミドメチルアミノ基，アセチル
オキシ基，プロピオニルオキシ基，フェニルカルボニル
オキシ基，アミノカルボニルオキシ基，メチルアミノカ
ルボニルオキシ基，エチルアミノカルボニルオキシ基，
カルボキシ基，メトキシカルボニル基，スクシンイミド
基から選ばれ；あるいはＢは式−Ａ３Ｂ１で表される基
でありここでＡ３はオキシ基，オキシカルボニルまたは
イミノ基であり，Ｂ１は環の炭素原子によってＡ３と結
合しているピロリル基，イミダゾリル基，ピラゾリル
基，ピリジル基，ピラジニル基，ピリミジニル基，ピリ
ダジニル基，ピロリジニル基，イミダゾリジニル基，ピ
ラゾリニル基，ピペリジニルまたは，ピラジニル基であ
り；あるいはＡ３がオキシカルボニル基でありＢ１が４
−モルホリノ基または環の炭素原子によってＡ３と結合
している，メチル基またはエチル基を含んでいてもよ
い，ピロリジニル基，イミダゾリジニル基，ピラゾリニ
ル基，ピペリジニルまたはピペラジニル基であり；また
はＲ４は，（２） 式−Ａ４Ｂ２で表される基であり，
ここでＡ４はメチレン基，エチレン基，トリメチレン
基，テトラメチレン基，カルボニル基または直接結合で
あり，Ｂ２はチエニル，フリル，ピロリル，ピロリジニ
ル，ピリジル，ピペリジル，イミダゾリル，イミダゾリ
ジニル，ピラゾリル，ピラゾリニル，チアゾリル，チア
ゾリニル，オキサゾリル，オキサリジニル，ピリミジニ
ル，ピラジニル，ピリダジニル，ピペラジニル，モルフ
ォリニル，またはチオモルフォリニル環であり，メチル
またはエチル置換基を持っていてもよい；あるいはＲ３
とＲ４はトリメチレン基，テトラメチレン基，ベンタメ
チレン基，１−プロペニレン基，２−プロペニレン基，
１−ブテニレン基，２−ブテニレン基，３−ブテニレン
基，１−オキソプロピリデン基，３−オキソプロピリデ
ン基，１−オキソブチリデン基，または４−オキソブチ
リデン基を形成し；あるいはＲ３とＲ４はそれらが付属
する炭素原子と共にベンゼン，ピリジン，ピリダジン，
ピリミジンまたはピラジン環を形成し，これら５つの環
はメチル基，エチル基，メトキシ基，エトキシ基，トリ
フルオロメトキシ基，２−フルオロエトキシ基，２，
２，２−トリフルオロメトキシ基，３，３，３−トリフ
ルオロプロポキシ基，フッ素原子，塩素原子，臭素原
子，ヨウ素原子，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニ
トロ基，ヒドロキシ基，アミノ基，メチルアミノ基，エ
チルアミノ基，ブチルアミノ基，ジメチルアミノ基，ジ
エチルアミノ基，ジプロピルアミノ基，カルボキシ基，
メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，カルバ
モイル基，Ｎ−メチルカルバモイル基，Ｎ−エチルカル
バモイル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル基から独立に選ばれる一つま
たは二つの置換基を含んでいてもよい；またはＲ３とＲ
４と共に請求項１に定義される式−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−
（ＣＨ２）ｍ−で表される基を形成し，ここでＲは水素
原子，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，イ
ソブチル基，第二級ブチル基，ペンチル基，ヘキシル
基，ホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリ
ル基，ペンタノイル基，ヘキサノイル基，カルバモイル
基，Ｎ−メチルカルバモイル基，Ｎ−エチルカルバモイ
ル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル基，フェニル基，ベンジル基，１−フ
ェニルエチル基，２−フェニルエチル基，フルオロメチ
ル基，トリフルオロメチル基，２，２，２−トリフルオ
ロエチル基，ペンタフルオロエチル基，あるいは請求項
１に定義される式−Ａ５Ａ６Ｂ３で表される基であり，
ここでＡ６はメチレン基，エチレン基，トリメチレンま
たはテトラメチレン基であり；Ｒ６は水素原子，メチル
またはエチル基であり；Ｒ７は水素原子，メチル基，エ
チル基，メトキシ基，エトキシ基，フッ素原子，塩素原
子，臭素原子，ヨウ素原子，トリフルオロメチル基，シ
アノ基およびニトロ基から選ばれ；ＸはＲ５とＲ６をも
つ炭素原子と隣接するフェニル基を繋ぐ直接結合であ
り；Ｒｚは水素原子，メチル基，エチル基，ホルミル
基，アセチル基，プロピオニル基，またはベンゾイル基
であり；Ｒ８は水素原子または炭素数１から６のアルカ
ノール，フェノールまたはグリセロールから生じる残基
であり；Ｒ９はメチル基，エチル基，プロピル基，イソ
プロピル基，ブチル基，ペンチル基，シクロブチル基，
シクロペンチル基，シクロヘキシルまたはフェニル基で
あり；ここでＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ９，Ｒ，ＢまたはＢ
３の前記フェニル基は置換されてなくてもよく，またメ
チル基，エチル基，メトキシ基，エトキシ基，フッ素原
子，塩素原子，臭素原子，シアノ基，およびトリフルオ
ロメチル基から独立して選ばれる一つあるいは二つの置
換基を有していてもよい，請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ４は水素原子または，アミノ基，ヒドロ
キシ基，あるいは炭素数１から４のアルコキシ基で置換
されていてもよい炭素数１から４のアルキル基，カルボ
キシ基，炭素数１から４のアルコキシカルボニル基，炭
素数３から６のアルケニルオキシカルボニル基，シアノ
基，ニトロ基，カルバモイル基，炭素数１から４のアル
カノイル基，炭素数が７までのＮ−アルキルカルバモイ
ルおよびジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル基，ホルミ
ル基，ハロゲン原子，アミノ基，炭素数が６までのアル
キルアミノ基およびジアルキルアミノ基，炭素数１から
４のアルカノイルアミノ基，フェニル基，フェニル基含
有炭素数１から４のアルキル基，およびベンゾイル基か
ら選ばれ，最後の３群のベンゼン環は炭素数１から４の
アルキル基，炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン
原子，シアノ基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，ヒ
ドロキシ基，カルボキシ基，炭素数１から４のアルカノ
イルアミノ基，炭素数１から４のアルカノイル基，フル
オロ含有炭素数１から４のアルコキシ基，ヒドロキシ含
有炭素数１から４のアルキル基，炭素数１から４のアル
コキシ含有炭素数１から４のアルキル基，カルバモイル
基，炭素数７までのアルキル基，またはジアルキルカル
バモイル基，スルファモイル基，炭素数６までのアルキ
ルまたはジアルキルスルファモイル基，炭素数１から４
のアルコキシカルボニル基，炭素数１から４のアルカン
スルホンアミド基，炭素数１から４のアルキルＳ（０）
ｎ−（ここでｎは０，１または２），１Ｈ−テトラゾル
−５−イル，フェニル基，フェノキシ基，ベンジルオキ
シ基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンズアミド基，
およびベンゼンスルホンアミド基から独立して選ばれる
一つまたは二つの置換基を持っていてもよく，最後の６
群のベンゼン部分はハロゲン原子，炭素数１から４のア
ルキル基，または炭素数１から４のアルコキシ置挨基を
含んでいてもよく；あるいはＲ４は （１）式−Ａ１Ａ２Ｂで表される基であり，ここでＡ１
はカルボニルオキシ基，Ａ２は炭素数１から６のアルキ
レン基であり，Ｂはヒドロキシ基，炭素数１から４のア
ルコキシ基，フェニロキシ基，フェニル基含有炭素数１
から４のアルコキシ基，ピリジル含有炭素数１から４の
アルコキシ基，４−モルホリノ基含有炭素数１から４の
アルコキシ基，フェニルアミノ基，アミノ基，炭素数６
までのアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基，炭素
数１から４のアルカノイルアミノ基，炭素数１から４の
アルキルスルホニルアミノ基，フェニルスルホニルアミ
ノ基，スルファモイルアミノ基，（−ＮＨ．ＳＯ２．Ｎ
Ｈ２），カルボキサミドメチルアミノ基（−ＮＨ．ＣＨ
２．ＣＯ．ＮＨ２），炭素数１から４のアルカノイルオ
キシ基，フェニルカルボニルオキシ基，アミノカルボニ
ルオキシ基（−０．Ｃ０．ＮＨ２），炭素数１から４の
アルキルアミノカルボニルオキシ基，カルボキシ基，炭
素数１から４のアルコキシカルボニル基，カルバモイル
基，炭素数７までのＮ−アルキルカルバモイルおよびジ
−（Ｎ−アルキル）カルバモイル基，炭素数１から４の
アルカノイル基，４−モルホリノ基，１−イミダゾリル
及びスクシンイミド基から選ばれ；あるいはＢは式−Ａ
３Ｂ１で表される基であり，ここでＡ３はオキシ基，オ
キシカルボニルまたはイミノ基であり，Ｂ１は環の炭素
原子によってＡ３と結合している，一つまたは二つの窒
素原子を含む５または６員の飽和または不飽和の複素環
であり；またはＡ３がオキシカルボニル基であり，Ｂ１
が環の炭素原子によってＡ３と結合している，炭素数１
から４のアルキル基を含んでいてもよい，一つまたは二
つの窒素原子を含む５または６員の飽和複素環かまたは
４−モルホリノ基であり；Ｂ１において環の残り原子は
炭素であり；またはＲ４は，（２） 式−Ａ４．Ｂ２で
表される基であり，ここでＡ４は炭素数１から６のアル
キレン基，カルボニル基または直接結合であり，Ｂ２は
酸素，硫黄および窒素から選ばれる一つのヘテロ原子を
含む，あるいは一つが窒素であり，他の一つが酸素，硫
黄または窒素である二つのヘテロ原子を含む，炭素数１
から４のアルキル置換基を含んでいてもよい，５または
６員環の飽和または不飽和の複素環であり；あるいはＲ
３とＲ４は炭素数３から６のアルケニレン基，炭素数３
から６のアルキレン基，あるいはメチレン基がカルボニ
ル基で置換された炭素数３から６のアルキレン基を形成
し；あるいはＲ３とＲ４と共に式−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−
（ＣＨ２）ｍ−で表される基を形成し，ここでｎおよび
ｍはｎとｍの和が２，３または４となるよう，０または
整数１から４までの数から独立に選ばれ，前記メチレン
基の一つはカルボニル基によって置換されていてもよ
く，Ｙは酸素原子，または式−Ｓ（０）ｐ−あるいは−
ＮＲ−で表される基であり，ここでｐは０または整数１
か２で，Ｒは水素原子，炭素数１から８のアルキル基，
炭素数１から８のアルカノイル基，カルバモイル基，炭
素数７までのＮ−アルキルカルバモイル基，およびジ−
（Ｎ−アルキル）カルバモイル基，フェニル基，フェニ
ル基含有炭素数１から４のアルキル基，または炭素数１
から４の置換アルキル基であり，後者は一つまたはそれ
以上のフルオロ置換基を含んでいてもよい；あるいはＲ
は式−Ａ５．Ａ６．Ｂ３で表される基であり，ここでＡ
５は直接結合またはカルボニル基，Ａ６は炭素数１から
６のアルキレン基，Ｂ３はＢあるいはＢ２に定義された
価のいずれかから選ばれ；Ｒｚは水素原子である事を特
徴とする請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１が炭素数１から４のアルキル基であ
り；Ｒ２が水素原子，ハロゲン原子または炭素数１から
４のアルコキシカルボニル基であり；Ｒ３が炭素数１か
ら４のアルキル基であり；Ｒ４が水素原子，ハロゲン原
子，炭素数１から４のアルコキシカルボニル基，ベンジ
ルまたはフェニル基であり，ここで最後の二つの基のベ
ンゼン環が炭素数１から４のアルキル基，炭素数１から
４のアルコキシ基，ハロゲン原子，シアノ基，トリフル
オロメチル基およびニトロ基から独立に選ばれる一つま
たは二つの置換基を有していてもよく；Ｘがｐ−フェニ
レン基であり；Ｚがカルボキシ基または１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イルであってＸに対しオルト位に結合している
ことを特徴とする請求項１，２または３に記載の化合
物，およびその非毒性塩。 - 【請求項５】 Ｒ４が炭素数１から４のアルコキシカル
ボニル基またはハロゲン原子であり；Ｒ６が水素原子で
あり，Ｘがｐ−フェニレン基であり，Ｚが１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イルであることを特徴とする前述の請求項に
記載の化合物。 - 【請求項６】 【化２】 ｑが整数１または２，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７，ＲｚおよびＺ
が請求項１から４に定義された意味を持つような，式Ｉ
ａの化合物；およびその非毒性の塩。 - 【請求項７】 ２，６−ジメチル−３−ヨード−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）−メチルアミノ］ピリジン；３−クロロ−
２，６−ジメチル−４−［（２，−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチルアミノ］
ピリジン；２，６−ジエチル−３−ヨード−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）−メチルアミノ］ピリジン；３−クロロ−
２，６−ジエチル−４−［（２，−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチルアミノ］
ピリジン；および３−プロモ−２，６−ジエチル−４−
［（２，−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）−メチルアミノ］ピリジン；から選ばれる
式Ｉの化合物，およびその非毒性の塩。 - 【請求項８】 生理学的に受け入れることのできる陰イ
オンを形成する酸を持つ塩，酸性である式Ｉの化合物に
対しては，そのアルカリ金属，アルカリ土金属，アルミ
ニウムおよびアンモニウム塩ならびに，生理学的に受け
入れることのできる陽イオンを生成する有機塩基との
塩，から選ばれる前述の請求項のいずれかに記載の塩。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
の非毒性の塩を製造するプロセスであり，（ａ） Ｚが
カルボキシ基である化合物に対しては，式ＩＩのカルボ
ン酸誘導体をカルボキシに変換し， 【化３】 （ここで，Ｑは炭素数１から６のアルコキシカルボニル
基，フェノキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニ
ル基およびカルバモイル基から選ばれる保護カルボキシ
基であり）；（ｂ） Ｚがテトラゾリル基である式Ｉの
化合物に対しては，Ｌが適当な前記テトラゾリル基の窒
素に結合した適当な保護基である式ＩＩＩの化合物の保
護を解除し； 【化４】 （ｃ） Ｒｚが水素原子またはアルキル基である式Ｉの
化合物に対してはＲｚが水素原子またはアルキル基であ
る式ＩＶのアミノピリジンを式Ｖの化合物でアルキル化
し（ここでＨａｌ．は適当な脱離基である）， 【化５】 【化６】 （ｄ） Ｒｚが水素原子またはアルキル基である化合物
に対しては，式ＶＩＩのピリジン誘導体化合物（ここで
Ｙ１は適当な脱離基）を式ＶＩＩＩのアミン（ここでＲ
ｚは水素原子またはアルキル基）と反応させ； 【化７】 【化８】 （ｅ） Ｒｚが水累原子またはアルキル基でありＲ６が
水素原子である式Ｉの化合物に対しては，式ＩＶのアミ
ノピリジン（ここでＲｚは水素原子またはアルキル基）
を式ＸＶＩのアルデヒドにより還元アルキル化させ， 【化９】 （ｆ） Ｚがテトラゾリル基，Ｘが炭素数１から４のア
ルキル基，炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原
子，トリフルオロメチル基，シアノ基およびニトロ基か
ら選ばれる置換基で置換されていてもよい，ｐ−フェニ
レン基，Ｒ５とＲ６が共に水素原子である式Ｉの化合物
に対しては，式ＸＩＩＩの化合物（ここでＰ１は電子欠
乏フェニル基またはピリジル基またはピリミジル基，Ｒ
１０は水素原子，炭素数１から４のアルキル基，炭素数
１から４のアルコキシ基，ハロゲン原子，トリフルオロ
メチル基，シアノ基またはニトロ基である）をアルカリ
金属の水酸化物，炭素数１から１２のアルカノレート，
炭素数１から１２のアルケンチオレート，フェノレー
ト，チオフェノレート，またはジフェニルフォスファイ
ド（ここで最後の３基のフェニル基は炭素数１から４の
アルキル基，炭素数１から４のアルコキシ基，またはハ
ロゲン原子を有していてもよい）から選ばれる塩基と反
応させ， 【化１０】 ここで：Ｚが１Ｈ−テトラゾル−５−イルであるような
式Ｉの化合物が必要とされるときは，Ｚが式−ＣＯ．Ｏ
Ｒ８で表される基である式Ｉの化合物を標準条件の元で
該当するニトリルへ変換し，得られたニトリルをアジド
と反応させ；Ｚが式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２Ｒ９，または
−ＣＯ．ＯＲ８（ここでＲ８は水素原子以外の基）で表
される基である式Ｉの化合物が必要とされるときは，Ｚ
がカルボキシ基（またはその反応性誘導体）である式Ｉ
の化合物のカルボン酸を式ＮＨ２。ＳＯ２Ｒ９のスルホ
ンアミドまたは式Ｉの化合物ＨＯ．Ｒ８のヒドロキシ化
合物あるいはその塩と反応させ；式Ｉの化合物のＮ−酸
化物が必要とされるときは，式Ｉの化合物を酸化し；式
Ｉの化合物の非毒性塩が必要とされるときは生理学的に
受け入れることのできるイオンを生じる適当な酸または
塩基との反応により，あるいはその他の従来から行われ
ている塩形成手順によって生成し；更に，式Ｉの化合物
の光学的に活性な形が必要とされるときは，前記の
（ａ）−（ｆ）のプロセスを光学的に活性である出発物
買を用いて行うか，あるいはＺが酸基である式Ｉの化合
物のラセミ体を適当な有機塩基の光学的活性形との反応
により，分割し，このようにして得られたジアステレオ
マー塩混合物を従来法によって分離し，従来用いられて
いる酸処理によって必要な光学的に活性な形の式Ｉの化
合物を遊離し；ここでＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，
Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒｚ，Ｚはその他の記載がな
い場合は請求項１から６のいずれかに定義する意味を持
つものとする，ことを特徴とする式Ｉの化台物の製造
法。 - 【請求項１０】 請求項１から８のいずれかに記截の式
ＩまたはＩａの化合物，またはその非毒性の塩，および
医薬的に受け入れることのできる希釈剤あるいは坦体か
らなる医薬組成物。 - 【請求項１１】 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５５，Ｒ
６，Ｒ７，ＲｚおよびＸが請求項１から６のいずれかに
記載の意味を持ち，Ｌが保護基である式ＩＩＩの化合
物。 - 【請求項１２】 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７，およ
びＲｚが請求項１から６のいずれかに記載の意昧を持
ち；Ｒ１０が水素原子，炭素数１から４のアルキル基，
炭素数１から４のアルコキシ基，ハロゲン原子，トリフ
ルオロメチル基，シアノ基またはニトロ基であり；Ｐ１
が電子欠乏フェニル基またはピリジル基またはピジミジ
ル基である式ＩＩＩの化合物。
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