JPH10503487A - 疼痛寛解剤としての芳香族アミノエーテル - Google Patents

疼痛寛解剤としての芳香族アミノエーテル

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JPH10503487A
JPH10503487A JP8505573A JP50557396A JPH10503487A JP H10503487 A JPH10503487 A JP H10503487A JP 8505573 A JP8505573 A JP 8505573A JP 50557396 A JP50557396 A JP 50557396A JP H10503487 A JPH10503487 A JP H10503487A
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オールドフィールド ジョン
タッカー ハワード
ウォーナー ピーター
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ａは、場合により置換された少なくとも２つの隣接する環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル又は２環式環系であるが、但し、−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）Ｂ−Ｒ1及び−ＯＣＨ（Ｒ4）−Ｄ架橋基は、相互に対して１，２関係で、環炭素原子上に位置し、かつ−ＯＣＨＲ4−架橋基に対してオルト位の（従って、−ＣＨＲ3ＮＲ2−架橋基に対して３−位の）環原子は、置換されてなく；Ｂは、場合により置換された環系であり；Ｄは、場合により置換された環系であり；Ｒ1は、明細書中にに定義されているような種々の基であり；Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキル、又は５−員又は６−員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである］の化合物及び化学的に可能な場合には、ＮＲ2のＮ−酸化物；及び化学的に可能な場合には、イオウ含有環のＳ−酸化物及びそれらの薬剤的に容認可能な塩及び生体内で加水分解可能なエステル及びアミドの化合物、それらの製法、その製造での中間体、薬剤としてのその使用及びそれらを含有する薬剤組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 疼痛寛解剤としての芳香族アミノエーテル 本発明は、有効な薬剤特性を有する新規の芳香族化合物及びその薬剤的に認容 可能な塩に関する。更に、本発明の化合物は、Ｅ型プロスタグランジンの疼痛増 大作用の拮抗剤である。本発明は、芳香族化合物及びその薬剤的に認容可能な塩 の製法、それを含有する新規の製剤組成物及び疼痛の寛解の際のこの化合物の使 用にも関する。 本発明の化合物は、疼痛、例えば、関節の状態（例えば、リウマチ性関節炎及 び変形性関節炎）に伴う疼痛、術後疼痛、分娩後疼痛、歯の状態に伴う疼痛（例 えば、虫歯及び歯肉炎）、火傷に伴う疼痛（日焼けを含む）の治療、骨の障害（ 例えば、オステオポローシス、悪性腫瘍及び骨ページェット病の高カルシウム血 症）、スポーツ損傷及び捻挫に伴う疼痛及びＥ型プロスタグランジンが、全面的 に又は部分的に病態生理学的役割を有するその他の全ての疼痛状態の治療で、有 効である。 非−ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）及びアヘン剤は、疼痛寛解の薬剤の 主要群である。しかし、両方とも、不所望な副作用を有する。ＮＳＡＩＤＳは、 胃腸刺激を生じさせることが知られ、かつアヘン剤は 、中毒性であることが知られている。 さて、我々は、構造的にＮＳＡＩＤＳ及びアヘン剤と異なり、かつ疼痛寛解に 有効な一群の化合物を発見した。 本発明の化合物は、抗炎症、抗発熱及び抗下痢特性をも有し、かつプロスタグ ランジンＥ2（ＰＧＥ2）が、全面的に又は部分的に病態生理学的役割を有するそ の他の状態に作用する。 本発明により、式Ｉ： [式中： Ａは、場合により置換された： 少なくとも２つの隣接する環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル 、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリ ル、チアジアゾリル又は式： （ここで、Ｅは窒素又はＣＨであり、Ｆは窒素又はＣＨであり、Ｇはイオウ又は 酸素であり、かつＨは窒素又はＣＨである）の２環式環系であるが、 但し、−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）Ｂ−Ｒ1及び−ＯＣＨ（Ｒ4）−Ｄ架橋基は、相 互に対して１，２関係で、環炭素原子上に位置し、かつ−ＯＣＨＲ4−架橋基に 対してオルト位の（従って、−ＣＨＲ3ＮＲ2−架橋基に対して３−位の）環原子 は、置換されてなく、 Ｂは、場合により置換された： フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル 、イソオキサゾール、ピラゾール、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニ ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン又はピリダ ジノンであり； Ｄは、場合により置換された： ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、 フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ ル、イソオキサゾリル又はフェニルであり； Ｒ1は、環Ｂ上に、６員環では、−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−架橋基と１，３又 は１，４関係に、かつ５員環では、−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−架橋基と１，３− 関係に位置し、かつカルボキシ、カルボキシＣ1〜Ｃ3アルキル、テトラゾリル、 テトラゾリルＣ1〜Ｃ3アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であ るか、又はＲ1は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）又は（ＩＩＣ）： （ここで、ＸはＣＨ又は窒素であり、Ｙは酸素又はイオウであり、Ｙ1は酸素 又はＮＨであり、かつＺは、ＣＨ2、ＮＨ又は酸素であるが、但し、環酸素は１ つより多く存在せず、かつ少なくとも２つの環ヘテロ原子が存在する）であるか ；又はＲ1は、式：−ＣＯＮＲaＲal又は−Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣＯＮＲaＲal（こ こで、Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7 −シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル又はＣ5〜Ｃ7 シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3アルキルであり、かつＲalは、水素、ヒドロキシ又は 場合により置換された：Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10 アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキ ル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロ アルケニルＣ2〜Ｃ6アルキニル、５−員又は６−員 のヘテロアリール、５−員又は６−員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ6−アルキル、５ −員又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリル又は５−員又は６−員の飽和 又は部分飽和ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6−アルキルであるか；又はここで、Ｒa及 びＲalはそれらが結合している（ＮＲaＲal）アミド窒素と一緒になって、アミ ノ酸基又はそのエステルを形成する）であるか；又はＲ1は、式：−ＣＯＮＨＳ Ｏ2Ｒb又は−Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣＯＮＨＳＯ2Ｒb（ここで、Ｒbは、場合により 置換された：Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル 、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜 Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ6アル キニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜Ｃ6アルキ ル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、５−員又は６−員のヘテロアリール、５−員又は６−員の ヘテロイルアルＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、５− 員又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリル又は５−員又は６−員の飽和又 は部分飽和ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6−アルキルである）であるか；又はＲ1は、 式：−ＣＯＮＲaＮ(Ｒc)Ｒd又は−Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣＯＮＲaＮ(Ｒc)Ｒd（ここ で、Ｒaは、前記と同様に定義され、Ｒcは、水素又は Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、かつＲdは、水素、ヒドロキシ又は場合により置換さ れた：Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜 Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シク ロアルキルＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ6アルキニル、 Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ5 〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6 アルキニル、５−員又は６−員のヘテロアリール、５−員又は６−員のヘテロ アリールＣ1〜Ｃ6−アルキル、５−員又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシク リル又は５−員又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル であるか、又はＲc及びＲdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 ４〜８−員の飽和又は部分飽和複素環を形成するか、又はアミノ酸基又はそのエ ステルを形成する）であり； Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ 、アミノ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はトリフルオ ロメチルにより置換）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6− シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロ アルキルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ6シクロアル ケニル、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルケニ ルＣ2〜Ｃ3アルケニル、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキル又は５−員又は６−員のヘテ ロアリールＣ1〜Ｃ3アルキルであり； Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである]の化合物 及び化学的に可能な場合には、−ＮＲ2のＮ−酸化物； 及び化学的に可能な場合には、イオウ含有環のＳ−酸化物； 及びそれらの薬剤的に容認可能な塩及び生体内で加水分解可能なエステル及び アミドの化合物が提供される。 ５−員又は６−員のヘテロアリール環系は、５又は６個の環原子を有する一環 アリール環系であり、その際、１、２又は３個の環原子は、窒素、酸素及びイオ ウから選択される。 ５−員又は６−員の飽和又は部分飽和複素（ヘテロシクリル）環は、５又は６ 個の環原子を有する環系であり、その際、環原子の１、２又は３個は、窒素、酸 素及びイオウから選択される。 特に、５−員又は６−員の一環ヘテロアリール環には、ピロリル、イミダゾリ ル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、 ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジア ゾリル、チエニル、フリル及びオキサゾリルが包含される。 特に、５−員又は６−員の飽和又は部分飽和複素環系には、ピロリジニル、ピ ロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及び モルホリニルが包含される。 特に、Ａ中の環炭素原子の置換基には、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、 ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ、シ アノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｓ（Ｏ）pＣ1〜Ｃ6アルキル（ｐは、０、１又は２ である）、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ 又はシアノにより置換）、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3（ｐ＝０、１又は２）、カルバモイル 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイル、Ｃ2 〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ2〜 Ｃ4アルケニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルアミノ 、Ｓ（Ｏ）ｐＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルカルバモイル、Ｎ−Ｃ2 〜Ｃ4アルケニル−Ｎ−アルキルアミノ、ジ−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルカルバモイル 、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜 Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7 シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロア ルケニルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3アルキニル、 Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホンアミ ド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノスル ホニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボ ニル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ホルミルＣ1〜Ｃ4 アルキル、トリフルオロＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノＣ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシイミノＣ1〜Ｃ6アルキルＣ1〜Ｃ6アルキルカ ルバモイルアミノ、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジ ニル及びピリダジニルが包含される。 Ａ中の環窒素原子が、４級化されずに置換されていてよい場合には、未置換で あるか、又はＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている。 特に、Ｂ中の環炭素原子のための置換基には、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ ルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒド ロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルア ミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ6アルキル （ｐは、０、１又は２である）、カルバモイル、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイルが包含さ れる。 Ｂ中の環窒素原子が、４級化されずに置換されていてよい場合には、未置換で あるか、又はＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている。 Ｒal、Ｒb及びＲd中の場合により置換される基の置換基には、特に、環Ａに関 して前記されたものが包含される。 Ｒal中の場合により置換される基中の炭素原子の置換基には、特に、ハロ、ヒ ドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、トリフル オロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロア ルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニ ルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シ クロアルケニルＣ2〜Ｃ3アルケニル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルが包含さ れる。Ｒb中の場合により置換される基の置換基には、特に、ハロ、トリフルオ ロメチル、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミノ、 Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ6アルキル（ｐは、０、１又は２である ）、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カ ルバモイル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキ ル、Ｃ5〜Ｃ7シクロア ルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニ ルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シ クロアルケニルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスル ホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノス ルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ6アルカノイル、ホルミルＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシイミノＣ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルキルカル バモイルアミノが包含される。 ここで使用される用語アルキルには、直鎖及び分枝鎖の置換基、例えば、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチルが包含さ れ、かつアルキル鎖上の官能基は、鎖のどこにあってもよく、例えば、ヒドロキ シイミノＣ1〜Ｃ6アルキルには、１−（ヒドロキシイミノ）プロピル及び２−（ ヒドロキシイミノ）プロピルが包含される。 Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル及びｔ−ブトキシカルボニルであり；カルボキシＣ1〜Ｃ3アルキルの例は、 カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル及び３−カル ボキシプロピルであり；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキルの例は 、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル及びメトキシカルボニ ルエチルであり；テトラゾリルＣ1〜Ｃ3アルキルの例は、テトラゾリルメチル及 び２−テトラゾリルエチルであり；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシの例は、メトキシ、エト キシ、プロポキシ及びイソプロポキシであり；Ｃ2〜Ｃ6アルケニルの例は、ビニ ル及びアリルであり；Ｃ2〜Ｃ6アルキニルの例は、エチニル及びプロピニルであ り；Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチ リルであり；ハロの例は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり；Ｃ1〜 Ｃ4アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ及び イソプロピルアミノであり、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノの例は、ジメチルア ミノ、ジエチルアミノ及びエチルメチルアミノであり；−Ｓ（Ｏ）pＣ1〜Ｃ4ア ルキルの例は、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルであり； Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルの例は、メチルカルバモイル及びエチルカルバモ イルであり；ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイルの例は、ジメチルカルバモイ ル、ジエチルカルバモイル及びエチルメチルカルバモイルであり；Ｃ1〜Ｃ6アル キルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピ ルであり；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル及び シクロヘキシルであり；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキルの例は、シク ロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルであり；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2 〜Ｃ3アルケニルの例は、シクロプロピルエテニル及びシクロペンチルプロペニ ルであり；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ3アルキニルの例は、シクロプロピル エチニル及びシクロペンチルエチニルであり；Ｃ5〜Ｃ7アルケニルの例は、シク ロペンテニル及びシクロヘキセニルであり；Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3 アルキルの例は、シクロペンテニルメチル及びシクロヘキセニルメチルであり； Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3アルケニルの例は、シクロヘキセニルエテニ ル及びシクロヘプテニルエテニルであり；Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3ア ルキニルの例は、シクロペンテニルエチニル及びシクロヘキセニルエチニルであ り；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノ及 びエトキシカルボニルアミノであり；Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノの例は、アセ トアミド及びプロピオンアミドであり；Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル）アミノの例は、Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミ ドであり；Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホンアミドの例は、メタンスルホンアミド及び エタンスルホンアミドであり；Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ ノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルであ り；ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニ ル、ジエチルアミノスルホニル及びエチルメチルアミノスルホニルであり；Ｃ1 〜Ｃ4アルカノイルオキシの例は、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシであ り；ホルミルＣ1〜Ｃ4アルキルの例は、ホルミルメチル及び２−ホルミルエチル であり；ヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ6アルキルの例は、ヒドロキシイミノメチル及 び２−（ヒドロキシイミノ）エチルであり；かつＣ1〜Ｃ4アルコキシイミノＣ1 〜Ｃ6アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル及び２− （メトキシイミノ）エチルである。 式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）又は（ＩＩＣ）の好適な環系には、５−オキソ−４ ，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−チオキソ−２， ３−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−４，５ −ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−オキソ−４，５− ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒド ロイソオキサゾール−５−イル、５−オキソ−１，５−ジヒドロイソオキサゾー ル−３−イル及び５−オキソ−２，３−ジヒドロピラゾール−３−イルが包含さ れる。 Ｒa及びＲalと共に、それらに結合しているアミド窒素から形成されるアミノ 酸基及びそれらのエステルには、例えば、式：−ＮＨ−ＣＨ（ＲＣ）−ＣＯＯＲd [式中、Ｒcは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アル キニル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキル、５−員又は６−員のヘテロアリ ール又は５−員又は６−員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ3アルキルであり、かつＲd は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、フェニル及びヘテロアリール基は、場合により置換されている]のラジカ ルが包含される。置換基の例には、環Ａに関して前記されたものが包含される。 殊に、ヒドロキシ。 アルケニル又はアルキニル基が直接、１級又は２級アミンの窒素に結合されて いる場合には、二重又は三重結合が、１位に存在しないのが適当である。同様に 、アルキル基が直接、１級又は２級アミンの窒素に結合している場合には、ハロ 、ヒドロキシ又はアミンで置換されているアルキル基は、これらの置換基により 、１位で置換されていなくてよい。 Ａは、場合により置換された次のものであるのが、有利である： 少なくとも２つの隣接する環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル 、ピラジニル、ピリダジニ ル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル又はチアジアゾリル； Ａは、場合により置換された次のものであるのが、より有利である： フェニル、ナフチル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル又はピリミジル。 Ａは、場合により置換された次のものであるのが、最も有利である： フェニル又はチエニル。 殊に、Ａは、場合により置換されたフェニルである。 Ｂは、場合により置換された次のものであるのが、有利である： ピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニル、チアジアゾリル 、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル又はオキサゾリル。 Ｂは、場合により置換された次のものであるのが、より有利である： ピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニル又はオキサゾリル 。 Ｂは、場合により置換された次のものであるのが、最も有利である： ピリジル、フェニル、チエニル、ピリダジニル又はチアゾリル。 殊に、Ｂは、場合により置換された次のものである ： ピリド−２，５−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、フェニ−１，４−ジ イル又はチエン−２，５−ジイル。 Ｄは、場合により置換された次のものであるのが、有利である： ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル又はフェニル。 Ｄは、場合により置換された次のものであるのが、より有利である： チエニル、フリル又はフェニル。 Ｄは、場合により置換されたフェニルであるのが、最も有利である。 Ａ中の環炭素原子の好適な場合による置換基は、ハロ、ニトロ、トリフルオロ メチル、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3 〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7 シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3アル ケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイル 、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｓ（Ｏ）pＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルカ ンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシイミノＣ1〜Ｃ4アルキル及びヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ4アルキルであ る。 Ａ中の環炭素原子の最も有利な場合による置換基は、クロロ、ブロモ及びメタ ンスルホニルである。 殊に、Ａは、環炭素原子で、ブロモにより置換される。 Ａが、６−員の環である場合には、Ａは、未置換の、又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ4） −架橋基に対する４−位で置換されているのが有利である。 Ｂの環炭素原子の有利な場合による置換基は、ハロ、アミノ、ジＣ1〜Ｃ4アル キルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキ シ、メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ及びシアノである。 Ｂの環炭素原子のより有利な場合による置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及びシアノである。 Ｄは、場合により、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）pＣ1〜Ｃ4アルキル（ｐは、０、１又は２である）、Ｃ1 〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シ クロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ3アルケニル、 Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニ ル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2 〜Ｃ3アルケニルから選択される１〜２個の置換基で置換されているのが有利で あり、その際、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルキルオキシは、場合により、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ又はアミノにより置換されている。 Ｄの最も有利な場合による置換基には、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はカルバモイルが包含される 。 Ｄは、置換されていないのが最も有利である。 Ａは、置換されていないか、又は置換基１個により置換されているのが有利で ある。 Ｂは、置換されていないか、又は置換基１個により置換されているのが有利で ある。 Ｒ1は、カルボキシ、カルバモイル、テトラゾリル又は式：−ＣＯＮＲaＲal又 は−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒbのものであるのが有利である。 Ｒalは、水素、ヒドロキシ又は場合により置換された次のものが有利である： Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、シクロプロピル Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロブチルＣ1〜Ｃ4アルキル、シクロペンチルＣ1〜Ｃ4ア ルキル、シクロヘキシルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピリジルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピリミ ジルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピラジニルＣ1〜Ｃ4アルキル、フリルＣ1〜Ｃ4アルキル 、ピリダジニルＣ1〜Ｃ4アルキル、テトラゾリルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピロリジニ ルＣ1〜Ｃ4アルキル、モルホリニルＣ1〜Ｃ4アルキル、イミダゾリウムＣ1〜Ｃ4 アルキル、Ｎ−メチルイミダゾリウムＣ1〜Ｃ4アルキル、ピリジニウムＣ1〜Ｃ4 アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、Ｎ−メチルピリ ミジニウム、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニウム、ピリミジニウム、テトラ ゾリル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペン テニルＣ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキセニルＣ1〜Ｃ4アルキル又はシクロヘプテ ニルＣ1〜Ｃ4アルキル。 Ｒalは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、 シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルにより置換され ている）、ピリジルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピリミジルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピラジニ ルＣ1〜Ｃ4アルキル、フリルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピリダジニルＣ1〜Ｃ4アルキル 、テトラゾリルＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ2〜Ｃ6アルケニルであるのが、更に有利 である。 Ｒalは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（場合により、ヒドロキ シ、カルボキシ及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択された１又は２個 の置換基により置換されている）、ピリジルＣ1〜Ｃ4アルキル及びフリルＣ1〜 Ｃ4アルキルであるのが、最も有利である。 −Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣＯＮＲaＲalは、−ＣＨ2ＣＯＮＲaＲalであるのが有利 である。 −Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣＯＮＨＳＯ2Ｒbは、−ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2Ｒbであるの が有利である。 −Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣＯＮＲaＮＲcＲdは、−ＣＨ2ＣＯＮＲaＮＲcＲdである のが有利である。 Ｒbは、場合により置換された次のものであるのが、有利である：Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、 Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ5 〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3 アルケニル、５−員又は６−員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ3アルキル、５−員又は ６−員の飽和又は部分飽和複素環式Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキ ル、フェニル、５−員又は６−員のヘテロアリール又は５−員又は６−員の飽和 又は部分飽和複素環。 Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（場合により、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミ ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノ イルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルカ ノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜Ｃ4ア ルカノイルカルバモイル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシにより置換されている）又 は場合により置換されたフェニルＣ1〜Ｃ3アルキル、ピリジルＣ1〜Ｃ3アルキル 、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピ ラゾリル又は１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニルであるのが、より有利で ある。 Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ シＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、カルバモ イル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ヒ ドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル− Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ又はジ−（Ｃ1〜Ｃ4アル キル）アミノにより置換されている）、ベンジル（場合により、ハロ、シアノ、 ニトロ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜 Ｃ4アルカノイル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ又は ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノにより置換されている）、チアジアゾリル（場合に より、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ又はジ− （Ｃ1〜Ｃ4アルキル） アミノにより置換されている）、チエニル（場合によりハロゲン又はピリジルに より置換されている）、イソオキサゾリル（場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル又はハ ロにより置換されている）、ピラゾリル（場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル又はハロ により置換されている）又は１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニルが 、最も有利である。 Ｒcが、水素であり、かつＲdが、５−員又は６−員のヘテロアリールであるか 、又はＲc及びＲdが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−員又 は６−員の飽和又は部分飽和複素環を形成するのが、有利である。 Ｒcが、水素であり、かつＲdが、ピリジルであるか、又はＲc及びＲdが、それ らが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成するのが、更に有 利である。 一方で、Ｒ1は、カルボキシ、カルバモイル又はテトラゾリルであるか、又は Ｒ1は、式：−ＣＯＮＲaＲal（ここで、Ｒaは、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであ り、かつＲalは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ヒドロキシにより置換されて いる）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロ リジニル、ピリジルＣ1〜Ｃ3アルキルである）であるか、又はＲ1は、式：−Ｃ ＯＮＨＳＯ2Ｒb（ここで、Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルである）であ る。 他方で、Ｒ1は、カルボキシ、テトラゾリル、又は式：−ＣＯＮＲaＲal（ここ で、Ｒaは、水素であり、かつＲalは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合によりヒドロキ シにより置換されている）又はピリジルメチルである）であるか、又はＲ1は、 式：ＣＯＮＨＳＯ2Ｒb（ここで、Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルである ）である。 Ｒ1は、カルボキシであるのが、最も有利である。 Ｒ2は、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−フルオロエチル 、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル 、アリル又は２−プロピニルであるのが、より有利である。 Ｒ2は、エチル、アリル又は２−プロピニルであるのが、最も有利である。 殊に、Ｒ2は、エチルである。 一方で、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ヒドロキシ、シアノ 又はトリフルオロメチルにより置換されている）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜 Ｃ6アルキニル、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキル又はピリジルＣ1〜Ｃ3アルキルであ り； Ｒ3は、水素、メチル又はエチルであるのが、有利である。 Ｒ4は、水素、メチル又はエチルであるのが、有利 である。 Ｒ3は、水素又はメチルであるのが、最も有利である。 Ｒ4は、水素であるのが、最も有利である。 一方で、Ａは、場合により置換された次のものである：少なくとも２つの隣接 する環炭素原子を有するナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリ ミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル又は式： [式中、Ｅは、窒素又はＣＨであり、Ｆは、窒素又はＣＨであり、Ｇは、イオウ 又は酸素であり、かつＨは、窒素又はＣＨである]の二環系である。 他方で、Ａは、場合により置換されたフェニルである。 一方でＢは、場合により置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサ ゾリル、チエニル、チアジアゾリル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジ ニル又はピリミジルである。 他方で、Ｂは、場合により置換されたピリダジニルである。 本化合物の有利な群は、次の式のもの： [式中、 Ａは、場合により置換された次のものである： 少なくとも２つの隣接する環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル 、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリ ル又はチアジアゾリルであるが； 但し、−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）Ｂ−Ｒ1及び−ＯＣＨ（Ｒ4）Ｐｈ−（Ｒ5）ｎ 架橋基は、相互に１，２関係で、環炭素原子上に位置し、かつ−ＯＣＨＲ4−架 橋基に対してオルトに（従って、−ＣＨＲ3ＮＲ2−架橋基に対しての３−位に） 位置する環原子は、置換されていない： Ｂは、場合により置換された次のものである： フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル 、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジル： Ｒ1は、環Ｂ上に、−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−架橋基と１，３又は１，４関係 で位置し、かつカルボキシ、カルボキシＣ1〜Ｃ3アルキル、テトラゾリル、テト ラゾリルＣ1〜Ｃ3アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか 、又はＲ1は、式：−ＣＯ ＮＲaＲal（ここで、Ｒaは、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、かつＲalは、水 素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ フルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルにより 置換されている）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（但し、二重結合は、１位にはない）、 Ｃ2〜Ｃ6アルキニル（但し、三重結合は、１位にはない）、５−員又は６−員の 飽和又は部分飽和ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ3アルキル、５−員又は６−員のヘテロ アリールＣ1〜Ｃ3アルキル、５−員又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリ ル又は５−員又は６−員のヘテロアリールである）であるか、又はＲ1は、式： ＣＯＮＨＳＯ2Ｒb（ここで、Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロ、ヒ ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はＣ1 〜Ｃ4アルコキシカルボニル）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（但し、二重結合は、１位 にはない）、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル（但し、三重結合は、１位にはない）、５−員 又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ3アルキル、５−員又は６ −員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ3アルキル又はフェニルＣ1〜Ｃ3アルキル、５−員 又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、５−員又は６−員のヘテロアリ ール又はフェニルであり、；ここで、Ｒal中のいくつかのヘテロシクリル又はヘ テロアリール基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、 ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコ キシカルボニルにより置換されており、かつＲb中のいくつかのフェニル、ヘテ ロシクリル又はヘテロアリール基は、場合によりハロ、トリフルオロメチル、ニ トロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｓ（Ｏ）pＣ1〜Ｃ6 アルキル（ｐは、０、１又は２である）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバモイル、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスル ホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノス ルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ6アルカノイル、ホルミルＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシイミノＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルキルカル バモイルアミノにより置換されている）であり： Ｒ2は、水素、場合によりヒドロキシ、シアノ又はトリフルオロメチルにより 置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（但し、二重結合は、１位に はない）、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル（但し、三重結合は、 １位にはない）、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキル又はピリジルＣ1〜Ｃ3アルキルであ り； Ｒ3は、水素、メチル又はエチルであり； Ｒ4は、水素、メチル又はエチルであり； Ｒ5は、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ 、−（Ｓ）ＯpＣ1〜Ｃ4アルキル（ｐは、０、１又は２である）、Ｃ1〜Ｃ4アル カノイル又はＣ1〜Ｃ4アルキル、これらは、場合によりヒドロキシ、ハロ、ニト ロ、シアノ又はアミノにより置換されており；かつｎは、０、１又は２である] 及びその化学的に可能な場合には、−ＮＲ2のＮ−酸化物；及び 化学的に可能な場合には、イオウを含有する環のＳ−酸化物；及び 薬剤学的に容認可能な塩及び生体内で加水分解可能なエステル及びアミドであ る。 その他の化合物の有利な群は、式（ＩＶ）の次のもの： [式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様に定義され、Ｒ5 は、Ｄの場合による置換基と同様に定義され、ｎは、０又は１であり、Ｒ6は、 水素であるか、又はＡ中の環炭素原子の置換基に関して前記と同様に定義され、 かつＢは、フェニル、チエニル、ピリダジニル、ピリジル又はチアゾリルである ]である。 更に、その他の有利な化合物の群は、式中のＲ1が、カルボキシであり、かつ Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＢが、前記と同様に定義される式（ＩＶ）のものである 。 更に、その他の有利な化合物の群は、式中のＲ2が、エチルであり、かつＲ1、 Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＢが、前記と同様に定義される式（ＩＶ）のものである。 更に、その他の有利な化合物の群は、式中のｎが、０であり、かつＲ1、Ｒ2、 Ｒ6及びＢが、前記と同様に定義される式（ＩＶ）のものである。 更に、その他の有利な化合物の群は、式中のＲ5が、クロロ、ブロモ又はシア ノであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ6、ｎ及びＢが、前記と同様に定義される式（ＩＶ ）のものである。 更に、その他の有利な化合物の群は、式中のＲ6が、ブロモであり、かつＲ1、 Ｒ2、Ｒ5、ｎ及びＢが、前記と同様に定義される式（ＩＶ）のものである。 更に、その他の有利な化合物の群は、式中のＢが、フェニル、チエニル、ピリ ジル又はピリダジニルであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びｎが、前記と同様に 定義される式（ＩＶ）のものである。 更に、その他の有利な化合物の群は、式中のＢが、ピリダジニルであり、かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びｎが、前記と同様に定義される式（ＩＶ）のものである 。 本発明の化合物は、特に次のものである： ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−メチルアミノ]ピ リジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ リジン−５−カルボン酸； Ｎ−(３−ピリジルメチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−プロプ−２−イ ン−１−イル）アミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−アリルアミノ]ピ リジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−クロロベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ リジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−メチルチオベンジル)−Ｎ−エチルアミ ノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−(４−メチルフェニルメトキシ)−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリジン−５ −カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−(３−クロロフェニルメトキシ)−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−(４−クロロフェニルメトキシ)−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−チエニルメトキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ] ピリジン−５−カルボン酸； ６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]− ２−エトキシピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−(４−ブロモベンジルオキシ)−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エ チルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ リダジン−３−カルボン酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； Ｎ−ベンゼンスルホニル−５−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ ル)−Ｎ−エチルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−プロピル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアジアゾール−５−カルボキサミド； ５−[４−(Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミ ノ)フェニル]テトラゾール； Ｎ−ベンゼンスルホニル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ ル)−Ｎ−エチルアミノ]チアジアゾール−５−カルボキサミド； Ｎ−(３−ピリジルメチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアジアゾール−５−カルボキサミド； Ｎ−プロピル−６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(プロパンスルホニル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(２−ヒドロキシエタンスルホニル)−２−[Ｎ −(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン− ５−カルボキサミド； Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド； Ｎ−(ベンジルスルホニル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−メタンスル ホニルベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(５−メチルカルバモイル−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホニ ル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−６−[Ｎ−(２− ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カ ルボキサミド； Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−メタンスル ホニルベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ベンゼンカルボキサミド； Ｎ−(３−ヒドロキシ−１−カルボキシプロプ−２−イル)−２−[Ｎ−(２−ベ ンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボ キサミド； Ｎ−(１−カルボキシペント−２−イル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(テトラゾール−５−イルメチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５− ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]オ キサゾール−４−カルボン酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−メチルベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベ ンジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアゾール−４−カルボキサミド； Ｎ−(２(Ｓ)−ヒドロキシプロプ−１−イル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ −５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアゾール−５−カルボキサミド； Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベ ンジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアゾール−５−カルボキサミド； ５−[３−(Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミ ノ)フェニル]テトラゾール； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５− カルボン酸； Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−[Ｎ−(３−ベンジルオキシ−２−チエニルメ チル)−Ｎ−エチルアミノ]ベンゼンカルボキサミド； Ｎ−プロピル−４−[Ｎ−(３−ベンジルオキシ−２−チエニルメチル)−Ｎ− エチルアミノ]ベンゼンカルボキサミド； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]− ３−エトキシ安息香酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−２−チエニルメチル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−メチルアミノ]安 息香酸； Ｎ−(３−ピリジルメチル)−４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ベンゼンカルボキサミド； ５−[６−(Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミ ノ)−３−ピリダジン]テトラゾール； ５−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ ラジン−２−カルボン酸；又は Ｎ−(３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル)−２−[Ｎ−( ２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； 又はこれらの薬剤的に容認可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル又はア ミド。 前記で定義された式（Ｉ）の化合物が、不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化 合物の同等物により光学活性な形又はラセミ形で存在する限り、本発明は、活性 成分のその定義において、疼痛寛解特性を有する全てのそのような光学活性な形 又はラセミ形を包含する。光学活性な形の合成は、この技術の公知の有機化学の 通常の技術で、例えば、光学活性な出発物質からの合成により、又はラセミ形の 分離により実施することができる。同様に、疼痛寛解特性は、後記の標準実験室 技術を使用して評価することができる。 カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステル は、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解され、元の酸を生じさせる薬剤学的 に容認可能なエステル、例えば、（１〜６Ｃ）アルコール、例えば、メタノール 、エタノール、エチレングリコール、プロパノール又はブタノールと共に、又は フェノール又はベンジルアルコール、例えばフェノール又はベンジルアルコール 又は置換されたフェノール又はベンジルアルコール（その際、置換基は、例えば 、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）、（１〜４Ｃ）アルキル（例えばメチル ）又は（１〜４Ｃ）アルコ キシ（例えばメトキシ基）である）と共に形成される薬剤的に容認可能なエステ ルである。 カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の生体内で加水分解可能なアミドの適当 なものは、例えば、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−（１〜６Ｃ）ア ルキルアミド、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメ チル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。 式（Ｉ）の化合物の適当な薬剤学的に認容可能な塩は、例えば、充分に塩基性 の式（Ｉ）の化合物の酸添加塩、例えば、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸添加塩；又は 例えば、充分に酸性の式（Ｉ）の化合物の塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ 土類金属塩、例えば、ナトリウム、カルシウム又はマグネシウム塩又はアンモニ ウム塩又は有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン 、２−ヒドロキシエチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒ ドロキシエチル）アミンとの塩、又はアミノ酸、例えばリシン又はアルギニンと の塩である。 更に、本発明で、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬剤的に認容可能な塩又は生 体内で加水分解可能なアミド又はエステルの製法が提供され、それは、式（ＶＩ ）： [式中、Ｒ7は、Ｒ1又は保護されたＲ1であり、Ｒ8は、Ｒ2又は保護されたＲ2で あり、かつＲ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＤは、前記と同様に定義され、かつ全ての場合 による置換基は、場合により保護されており、かつ少なくとも１つの保護基が存 在する]の化合物を脱保護させ； かつ更に必要な場合には、 ｉ）薬剤学的に認容可能な塩を形成する； ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステル又はアミドを形成する； ｉｉｉ）場合による置換基を、別の場合による置換基に変換することよりなる 。 保護基は、一般的に、文献中に記載された基、又は当業者に該当する基の保護 のために適当であると公知の基の全てから選択することができ、かつ常法で導入 することができる。 保護基は、文献中に記載の常法又は該当する保護基の離脱のために適当と当業 者に公知の常法のいずれでも離脱させることができ、このような方法を、分子中 の他の基を最も障害せずに保護基を離脱させるように 選択する。 ヒドロキシ基に好適な保護基は、例えば、アリールメチル基（殊に、ベンジル ）、トリ−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊に、トリメチルシリル又はｔ−ブ チルジメチルシリル）、アリールジ−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊に、ジ メチルフェニルシリル）、ジアリール−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊に、 ｔ−ブチルジフェニルシリル）、（１〜４Ｃ）アルキル基（殊に、メチル）、（ ２〜４Ｃ）アルケニル基（殊に、アリル）、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基（ 殊に、メトキシメチル）又はテトラヒドロピラニル基（殊に、テトラヒドロイラ ン−２−イル）である。前記の保護基の脱保護条件は、必要により保護基の選択 に伴い変動する。従って、例えば、アリールメチル基、例えば、ベンジル基は、 例えば、触媒、例えば、炭上のパラジウムを介する水素化により離脱させること ができる。トリアルキルシリル又はアリールジアルキルシリル基、例えば、ｔ− ブチルジメチルシリル又はジメチルフェニルシリル基を、例えば、適当な酸、例 えば、塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸を用いての処理又はアルカリ金 属フッ化物又はフッ化アンモニウム、例えば、フッ化ナトリウム又は有利に、フ ッ化テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いての処理により離脱させること もできる。アルキル基を、例えば、アルカリ金属（１〜４Ｃ）アルキルスルフィ ド、例えばナトリウムチオエトキシドで処理することにより、又は例えば、アル カリ金属ジアリールリン化物、例えばリン化ジフェニルリチウムを用いて処理す ることにより、又は例えば、ホウ素又はアルミニウムトリハロゲン化物、例えば 、三臭化ホウ素を用いて処理することにより離脱することもできる。（１〜４Ｃ ）アルコキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基を、適当な酸、例えば、塩酸 又はトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより離脱させることもできる。 ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、（２〜４Ｃ）ア ルカノイル基（殊に、アセチル）又はアロイル基（殊にベンゾイル）であっても よい。前記の保護基の脱保護条件は、必要に応じて、保護基の選択に伴い変動す る。従って、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル又はアロイル基は、例え ば、適当な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又は 水酸化ナトリウムを用いての加水分解により離脱させることができる。 アミノ、イミノ又はアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、 例えば、（２〜４Ｃ）アルカノイル基（殊に、アセチル）、（１〜４Ｃ）アルコ キシカルボニル基（殊に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブ トキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（殊に、ベンジルオキシカ ルボニル）又はアロイル基（殊に、ベンゾイル）であ る。前記の保護基の脱保護条件は、必要に応じて、保護基の選択に伴い変動する 。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、アルコキシカルボニル又は アロイル基は、例えば、好適な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、 水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いての加水分解により除去することが できる。アシル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基を、例えば、好適な酸、 例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸又はトリフルオロ酢酸での処理により除去する こともでき、かつアリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカル ボニル基は、例えば、触媒、例えば、炭上のパラジウムを介しての水素化により 離脱させることができる。 カルボキシ基に好適な保護基は、例えば、適当な塩基、例えば、アルカリ金属 水酸化物、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いての加水分解に より離脱させることができるエステル化基、例えば、（１〜４Ｃ）アルキル基（ 殊に、メチル又はエチル）；又は例えば、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸又はリ ン酸又はトリフルオロ酢酸を用いての処理により離脱させることができるｔ−ブ チル基である。 更に、式（Ｉ）又は（ＶＩ）の化合物は： ａ）式（ＶＩＩ）： [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、前記と同様に定義される]の化合物を 還元させる、 ｂ）Ｂが、活性複素環であり、かつＲ8が、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである 場合には、式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）： [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、前記と同様に定義され、かつＸは、脱 離基である]の化合物と反応させる、 ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物 [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3及びＲ4は、前記と同様に定義され、かつＸ1は、脱離基 である]とを反応させる； ｄ）式（ＸＩＩＩ）： [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ8は、前記と同様に定義され、かつＲ10は、 Ｒ7の前駆体である]の化合物を、式（Ｉ）又は（ＶＩ）の化合物に変換する； ｅ）Ｒ8が、水素以外である場合には、式：Ｒ8Ｘ2の化合物を、式（ＸＩＶ） ： [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、前記と同様に定義され、かつＸ2は、 脱離基である]の化合物と反応させる、 ｆ）式（ＸＶ）の化合物を、式（ＸＶＩ）： [式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ａ、Ｂ及びＤは、前記と同様に定義され、かつＲ11は、 除去可能な活性基である]の化合物と反応させる、 ｇ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物： [式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ａ、Ｂ及びＤは、前記と同様に定義され、かつＲ12は、 脱離基であり、かつＲ13は、活性基である]と反応させる； かつ、更に、必要な場合には、 ｉ）いくつかの保護基を除去する； ｉｉ）薬剤的に認容可能な塩を形成する； ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステル又はアミドを形成する； ｉｖ）場合による置換基を、他の場合による置換基に変換することにより、製 造することができる。 殊に、脱離基としては、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ及びヨード、スル ホネート、例えば、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−ニトロ ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート及びトリフレート又はリン酸エステ ル、例えば、ジアリールリン酸エステルが包含される。 式（ＶＩＩ）の化合物は、薬剤、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はシアノホ ウ水素化ナトリウムを使用して還元することができる。式（ＶＩＩ）の化合物は 、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＸ）： [式中、Ａ、Ｄ、Ｒ3及びＲ4は、前記と同様に定義される]の化合物と反応させて 製造することができる。 式（ＶＩＩＩ）と（ＸＩＸ）との化合物間の反応は、その場で還元されうるイ ミン（シッフ塩基）の形成のための技術で公知の標準条件下に実施することがで きる。例えば、イミン形成及びその場での還元は、不活性溶剤、例えば、トルエ ン又はテトラヒドロフラン中、還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム（ ＮａＣＮＢＨ3）の存在下に、酸性条件下に実施することができる(Synthesis 13 5，1975; Org．Prep．Proceed．Int．11，201，1979)。 式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は、標準条件下、例えば、非プロトン性溶剤、 例えば、ＤＭＦ中、弱塩基の存在下、室温〜１８０℃の温度範囲で、互いに反応 させることができる。適当な塩基には、炭酸水素ナトリウム及びアミド塩基、例 えば、Hunig塩基、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリブチルア ミン又は１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）が 包含される。Ｘの適当なものには、ハロ、トシレート、メシレート及びトリフレ ートが包含される。殊に、Ｘは、クロロ又はブロモである。有利に、Ｒ7は、ア ミド又は酸である。 式（ＶＩＩＩ）及び（ＸＩ）の化合物は、非プロトン性溶剤、例えば、ＤＭＦ 中で、塩基、例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウムの存在下に、かつ０℃〜 １００℃の温度範囲で、互いに反応させることができる。Ｘ1の適当なものには 、ハロ、トシレート、メシレート及びトリフレートが包含される。殊に、Ｘ1は 、ブロモである。 殊に、Ｒ10としては、シアノ、カルバモイル、アル コキシカルボニル、カルボキシ及び活性カルボキシ基、例えば酸塩化物及び活性 エステルが包含される。 シアノ基は、例えば、アジ化アンモニウム又はアジ化スズと、非プロトン性溶 剤、例えば、ＤＭＦ中で、１００℃〜１３０℃の温度範囲で反応させることによ り、テトラゾール環に変換することができる。テトラゾール合成に関する詳細な 説明は、S.J.Wittenberger及び B.J.Donner JOC，1993，58 ，4139〜4141; BE H uff et al，Tet．Lett，1993，50，8011 〜8014; 及びJ.V.Duncia et al，JOC 1 991，56，2395-2400参照。 アルコキシカルボニルは、酸又は塩基加水分解により、カルボキシ基に変換す ることができる。例えば、塩基加水分解は、有機溶剤、例えばメタノール又はＴ ＨＦ中で、室温〜１００℃の温度範囲で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム の存在下に実施することができる。 酸加水分解は、例えば、正味ギ酸又は正味トリフルオロ酢酸中で、場合により 有機溶剤、例えばジクロロメタン中で実施することができる。 アルコキシカルボニル又は活性カルボキシ基、例えば、酸塩化物又は活性エス テル又はアシル基、例えば、アルカノイル基は、適当なアミンと、不活性溶剤、 例えば、ＤＭＦ又はジクロロメタン中で、０℃〜１５０℃の温度範囲、有利にほ ぼ室温で、塩基、例えばト リエチルアミンの存在下に反応させることにより、アミド基に変換することがで きる。 式（ＸＩＶ）及びＲ8Ｘ2の化合物は、非プロトン性溶剤、例えば、ＤＭＦ中で 、塩基、例えば炭酸ナトリウム又は水素化ナトリウムの存在下に、互いに反応さ せることができる。Ｘ2の適当なものは、ハロ、トシレート、メシレート及びト リフレート、殊にハロ、例えばヨードである。 式（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物間の反応は、Mitsunobu 反応に関して公知 の穏やかな条件下に、例えば、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−アゾカルボキシレート 及びトリフェニルホスフィン又は１1，１1−（アゾジカルボニル）−ジピペリジ ン及びトリブチルホスフィン(Tet．Lett．34，1993，1639-1642)の存在下に、不 活性溶剤、例えば、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン又はジエチルエー テル、殊にトルエン中で実施するのが簡便である。除去可能な活性基の例は、ｔ −ブチルオキシカルボニル及びトリフルオロアセチルである。 式（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、一般的に、強塩基、例えば、 水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又はＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2の 存在下に、ＤＭＦ又はエーテル溶剤、例えば、エチルエーテル又はＴＨＦ中で、 −７８℃〜室温の温度範囲で、相互に反応させる。Ｒ12の適当なものは、ハロゲ ン、例えば、クロロ又はブロモ又はスルホネート、例えば、メタンスルホネート 又はトシレートである。Ｒ13の活性基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル及 びトリフルオロアセチルが包含される。 式（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＩＸ ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物を、式（ＸＸＩ）： [式中、Ａ、Ｄ及びＲ4は、前記と同様に定義され、Ｚ′は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3又は 前駆基（例えば、エステル又はニトリル）−ＣＨ（Ｒ3）（ＮＨＲ8）、−ＣＨ（ Ｒ3）（Ｘ1）又は前駆基（例えば、ヒドロキシアルキル）又は−ＣＨ（Ｒ3）Ｏ Ｈ、適当なものとして、、かつＸ3は、脱離基であり、かついくつかの官能基は 、場合により保護されており、かついくつかの前駆基は、続いて必要に応じて変 換される]の化合物と反応させることにより、製造するのが簡便である。 適当な脱離基には、トシレート、メシレート、トリフレート及びハロ、例えば 、クロロ又はブロモが包含される。式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物間の反応 は、不活性有機溶剤、例えば、アセトン又はＤＭＦ中で、室温〜６０℃の温度範 囲で、弱塩基の存在下に行 うことができる。例えば、Ｘ3がブロモである場合には、（ＸＸ）及び（ＸＸＩ ）を、ＤＭＦ中、室温で、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下に、相互に反応 させる。相転移系を使用することもできる。Ｘ3が、ヒドロキシである場合には 、Mitsunobu反応を用いることができる(O．Synthesis，1981，1)。 式（ＸＩＩＩ）の化合物は、方法ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）又はｇ）を用 いて、式中のＲ7が、Ｒ10に代えられている適当な出発物質から製造することが できる。 式（ＸＩＶ）の化合物は、方法ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｆ）又はｇ）のいず れかを用いて、式中のＲ8が、水素である適当な出発物質から製造することがで きる。 式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、迅速に、式（ＶＩＩＩ）の化合 物から製造することができる。 式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物は、一般的に、当 技術で公知であるか、又は例中で使用されている方法又は関連化合物の技術で公 知の方法と類似の又は同様の方法で製造することができる。式中のＸがクロロ又 はブロモである式（Ｘ）の化合物は、オキソ環系を、塩素化剤、例えば、塩化ス ルホニル、三塩化リン、五塩化リン又はＰＯＣｌ3と、又は臭化剤、例えば、三 臭化リン又はＰ（Ｏ）Ｂｒ3 と、不活性非プロトン性溶剤中で反応させることにより、環系中のオキソ基を 、クロロ又はブロモに変換することにより、製造することができる。 中間体及び更に、一級環合成を使用する保護された化合物を合成することが可 能である。この場合、要約”The Chemistry of Heterocyclic Compounds”E.C.T aylor 及び A.Weissberger(出版；John Wiley and Sons)及び"Comprehensive He terocyclic Chemistry"，A.R.Katritzky and C.W Rees(出版；Pergamon Press(E lsevier))を参照。 場合による置換基は、その他の場合による置換基に変換することができる。例 えば、アルキルチオ基は、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基に酸 化させることができ、ニトロ基は、アミノ基に還元することができ、ヒドロキシ 基は、メトキシ基にアルキル化することができるか、又はブロモ基は、アルキル チオ基に変換することができる。 種々の置換基を、式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の化合物及び式（Ｉ）及び（ＩＩＩ ）の化合物の製造の際の中間体に、適当な場合には、当技術で公知の標準方法を 用いて導入することができる。例えば、アシル基又はアルキル基は、活性ベンゼ ン環に、フリーデル−クラフツ反応を用いて、ホルミル基は、四塩化チタニウム 及びジクロロメチルエチルを用いてのホルミル化により、ニトロ基は、濃硝酸、 濃硫酸を用いてのニトロ化 により、かつ臭素又はテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムトリブロミドを用いて の臭素化により導入することができる。 式（Ｉ）の化合物への反応シークエンスのある工程では、副反応を回避するた めに、中間体中のある官能基を保護することが必要であると、判断される。保護 が必要なくなったら、脱保護を、反応シークエンスの通常の工程で実施すること ができる。 前記のように、式（Ｉ）の化合物は、Ｅタイププロスタグランジンの疼痛増強 作用の拮抗剤であり、かつ例えば炎症症状、例えば、リウマチ性関節炎及び変形 性関節炎に伴う弱から中程度の疼痛の寛解に有効である。化合物の一定の特性を 、下記の試験方法を使用して示すことができる：− （ａ）ＰＧＥ2−起因回腸収縮に対する試験化合物の抑制特性を評価する試験 管内モルモット回腸アッセイ；回腸を、インドメタシン（４μｇ／ｍｌ）及びア トロピン（１μＭ）を含有する酸化ガン溶液中に入れ、これを３７℃に保持する ；この回腸に、１ｇの引張を加え；回腸のＰＧＥ2−起因収縮に関する対照用量 反応曲線を得る；試験化合物（ジメチルスルホキシド中に溶解）を、ガン溶液に 添加し、かつ試験化合物の存在下での回腸のＰＧＥ2−起因収縮に関する用量反 応曲線を得る；試験化合物のｐＡ2価を算出した； （ｂ）有害物質、例えば、希釈酢酸又はフェニルベ ンゾキノン（下記、ＰＢＱ）の腹腔内投与に起因する腹部収縮反応に対する試験 化合物の抑制特性を、ヨーロッパ特許第０２１８０７７号明細書中に記載の方法 を使用して評価するマウス中での生体内アッセイ。 式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想通り、構造変化に伴い変化したが、一般 的に、式Ｉの化合物が有する活性は、１回又は何回かの前記の試験（ａ）及び（ ｂ）での次の濃度又は用量で示された： 試験（ａ）：− ｐＡ2＞５．３； 試験（ｂ）：− ＥＤ30範囲内、例えば、経口０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ。 式Ｉの化合物を、その最低抑制量の数倍で投与した場合に、顕性毒性又はその 他の有害作用は、試験（ｂ）中で認められなかった。 プロスタグランジンレセプター及び殊に、ＰＧＥ2のレセプターは、試験的に 、Kennedy et alにより同定されている(Advances in Prostaglandin，Thromboxa ne and Leukotriene Research，1983，11，327)。公知のＰＧＥ２アンタゴニス トＳＣ−１９２２０は、ＰＧＥ2の作用を、数種の組織、例えば、モルモット回 腸又はイヌ眼底で遮断したが、その他の組織、例えば、ネコ気管又はヒナ回腸で は遮断しなかった。ＳＣ−１９２２０感受性により仲介される作用を有する組織 は、ＥＰ1レセプターと称される。これに基づき、試験（ａ）で活性を有する本 発明の化合物は、ＥＰ1拮 抗剤である。 本発明のその他の実施態では、式（Ｉ）の化合物又はその生体内で加水分解可 能なエステル又はそのアミドを、又はその薬剤的に認容可能な塩を含有する薬剤 学的組成物が、薬剤学的に認容可能な希釈剤又はキャリヤと組み合わせて供給さ れる。 この組成物は、経口使用、例えば、錠剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁 液又はエマルジョン；局所使用、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー又は 水性又は油性溶液又は懸濁液；鼻用使用、例えば、吹き入れ剤、鼻スプレー又は 点鼻液；膣又は直腸使用、例えば、座薬又は直腸スプレー；吸入による投与、例 えば、微粉末又は液体エーロゾル；舌下又はバッカル使用、例えば、錠剤又はカ プセル；又は非経口使用（静脈内、皮下、筋内、血管内又は注入を含む）、例え ば、無菌水性又は油性溶液又は懸濁液に適当な形であってよい。一般に、前記組 成物は、慣用の方法で、慣用の添加剤を使用して製造することができる。 単一投与量形を製造するための１種又は数種の添加剤と組み合わされる活性成 分（即ち、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に認容可能な塩）の量は、治療主 体及び投与の特定方法により、必要に応じて変動する。例えば、ヒトに経口投与 するための製剤は、一般的に、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％で変動可 能な適当かつ慣用量の助剤を用いて合成された活性剤 ０．５ｍｇ〜２ｇを含有する。 本発明のその他の形態では、式（Ｉ）の化合物又は生体内で加水分解可能なエ ステル又はアミド又はその薬剤学的に認容可能な塩が、動物（ヒトを含む）身体 の治療法で使用するために供給される。 本発明のその他の形態では、式（Ｉ）の化合物又は生体内で加水分解可能なエ ステル又はアミド又はその薬剤学的に認容可能な塩を、動物（ヒトを含む）の身 体の疼痛の寛解の際に使用するための薬剤の製造において使用することが、提供 される。 本発明のその他の形態では、疼痛のある身体に式（Ｉ）の化合物又は生体内で 加水分解可能なエステル又はアミド又はその薬剤学的に認容可能な塩を、投与す る治療が必要な動物（ヒトを含む）の体の疼痛を寛解するための方法が提供され る。 前記のように、式（Ｉ）の化合物は、例えば、炎症症状に、例えばリウマチ性 関節炎及び変形性関節炎に伴う疼痛の治療に有用である。治療又は予防目的のた めに式Ｉの化合物を使用する際には、一般的に、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜 ７５ｍｇの範囲の一日量が受容され、必要な場合には、分配量で投与されるよう に投与する。一般に、非経口投与を行う場合には、より低い用量を投与する。従 って、例えば、静脈内投与のためには、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ 〜３０ｍｇの範囲を、一般的に使用する。同様に、吸 入による投与のためには、例えば、体重１ｋｇ当たり、０．０５ｍｇ〜２５ｍｇ の範囲の用量を使用する。 式（Ｉ）の化合物は、第１に温血動物（ヒトを含む）に使用するための治療剤 として有用であるが、これらは、試験ａ）に基づくＥＰ1レセプターの所のＰＧ Ｅ2の作用に拮抗する必要があるいずれの場合でも、有用である。従って、これ らは、新規の生物学的試験の開発で、かつ新規の薬理学的薬剤の探索で使用する ための薬理学的標準として有用である。 疼痛を寛解するその能力の利点により、式Ｉの化合物は、現在、シクロオキシ ゲナーゼ抑制−非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、インドメタシ ン、ケトロラック(ketorolac)、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリン ダク、トルメチン及びピロキシカム又はその他の鎮痛剤、例えば、アセトアミノ フェン、トラマドール、コデイン又は場合によりモルヒネを用いて治療されてい るある種の炎症及び非炎症症状の治療において有効である。式Ｉの化合物とＮＳ ＡＩＤとの共投与は、治療効果を得るために必要な後者の薬剤の量を減らす。そ れにより、ＮＳＡＩＤからの不利な副作用、例えば胃腸作用の可能性が減少する 。従って、本発明のその他の形態では、シクロオキシゲナーゼ抑制−非ステロイ ド系抗炎症剤と結合させた、又は混合した式（Ｉ）の化合物又はその生体内で加 水分解可能なエステル又はアミド又はその薬剤学的に 認容可能な塩及び薬剤学的に認容可能な希釈剤又はキャリヤを含有する薬剤調製 物が提供される。 本発明の化合物は、その他の抗炎症剤、例えば、酵素５−リポキシゲナーゼの 抑制剤と一緒に使用することもできる（ヨーロッパ特許第０３５１１９４、０３ ７５３６８、０３７５４０４、０３７５４５２、０３７５４７、０３８１３７５ 、０３８５６６２、０３８５６６３、０３８５６７９、０３８５６８０号明細書 に記載の様なもの）。 式（Ｉ）の化合物は、例えばリウマチ性関節炎のような症状の治療で、抗関節 炎剤、例えば、金、メトトレキセート、ステロイド及びペニシリンアミンと組み 合わせて、かつ変形性関節炎のような症状で、ステロイドと組み合わせて使用す ることもできる。 本発明の化合物は、破壊疾患、例えば、変形性関節炎において、軟骨保護、抗 −破壊及び／又は修復剤、例えば、ジアセルハイン(Diacerhein)、ヒアルロン酸 形成剤、例えば、ヒアラン(Hyalan)、ルマロン(Rumalon)、アルテパロン(Artepa ron)及びグルコースアミン塩、例えば、アントリルと一緒に投与することができ る。 本発明の組成物は、加えて、疼痛の治療に有効と知られている１種以上のその 他の治療剤又は予防剤を含有してもよい。従って、例えば、公知のアヘン鎮痛薬 （例えば、デキストロプロポキシフェン、デヒドロコ デイン又はコデイン）又はその他の疼痛又は炎症媒介物質の拮抗剤、例えば、ブ ラジキニン、ニューロキニン(neurokinin)及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド （ＣＧＲＰ）又はα2−アドレナリンレセプター拮抗剤、ＧＡＢＡBレセプター拮 抗剤、カルシウムチャンネル遮断薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、ＣＣＫBレ セプター拮抗剤又はＮＭＤＡレセプターの所のグルタミン酸塩の作用の拮抗剤又 は変調剤は、有用に、本発明の薬理学的組成物中に存在してよい。 本発明の化合物は、骨疾患、例えば、骨粗鬆症で、単独で、又はカルシトニン 及びビスホスホネート及びエストロゲンと組み合わせて投与することもできる。 さて、本発明を、次の本発明を制限しない例で詳述するが、その際、特に記載 の無い限り：− （ｉ）蒸発は、回転蒸発器で、真空中で実施し、かつ後処理を、濾過による残 留固体の除去の後に行った； （ｉｉ）収量は、単なる記載であって、必ずしも達成可能な最大量ではない； （ｉｉｉ）式Ｉの最終産物は、充分に微量分析し、かつそれらの構造を、通常 、ＮＭＲ及び質量分光技術により同定した； （ｉｖ）中間体は、通常、充分には同定せず、かつ純度を、薄層クロマトグラ フィー、赤外（ＩＲ）又はＮＭＲ分折により決定した； （ｖ）融点は、修正せず、かつMettler SP62 自動融点装置又は油浴装置を用 いて測定した；式Ｉの最終産物の融点は、慣用の有機溶剤、例えば、単独の、又 は混合されたエタノール、メタノール、アセトン、エーテル又はヘキサンからの 再結晶の後に測定した； （ｖｉ）次の略語を使用した：− ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＴＨＦ テトラヒドロフラン； ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド； ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウムヒドリド； ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート。 例１ ４０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を、メタノール（２００ｍｌ） 及びテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物中のメチル４−[Ｎ−（２−ベ ンジルオキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ]ベンゾエート（４４．０ｇ）の溶 液に添加し、かつ生じた混合物を、還流下に６時間加熱した。反応混合物を、回 転蒸発機中で半分の容量に減らし、かつ水（３００ｍｌ）を添加した。この混合 物を、酢酸で酸性化させ、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで３回（それぞれ ５０ｍｌ）洗浄し、かつ真空炉中で、６０℃で乾燥させると、４−[Ｎ−(２−ベ ンジルオキシベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安息香酸、融点１６５℃、収量３８ ．０ｇ（８９％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、 ３．５１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、５．２（ｓ、 ２Ｈ）、６．５９−７．７２（ｍ、１３Ｈ）。 例２ 添付の第１〜１ｇ表中に記載の化合物を、適当な出発化合物を用い、例１の方 法と同様の方法を使用して製造した。 例３ ギ酸（５ｍｌ）中のｔ−ブチル−４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル)− Ｎ−エチルアミノ]−２−フルオロベンゾエート（１．８１ｇ）を、蒸気浴上で 、澄明な溶液が得られるまで加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、かつ得 られた油状物を固体化させ、ジエチルエーテルと一緒に砕くと、４−[Ｎ−(２− ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]−２−フルオロ安息香酸、収量０ ．５１ｇ、融点１５４℃が得られた。 分析Ｃ23Ｈ22ＦＮＯ3; 理論値；Ｃ７２．８；Ｈ：５．８；Ｎ：３．７；実測 値；Ｃ：７２．９；Ｈ：５．９；Ｎ：３．５。 次の化合物を、前記と同様に製造した； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアミノ)]−２−フルオロ 安息香酸、融点１５３℃、 ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ ル)−Ｎ−エチルアミノ]−２−フルオロ安息香酸、融点２０４℃。 出発物質として使用されたｔ−ブチルエステルを、例１中の記載と同様に、ｔ −ブチル−４−アミノ−２−フルオロベンゾエートを出発物質として使用して製 造した。 例４ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]−ベンゾイルクロリド（１．０４ｇ）の溶液を、０℃ に冷却されたジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−アミノメチルピリジン（０． ２４５ｇ）及びトリエチルアミン（１．１４ｇ）の溶液に滴加した。この反応混 合物を、室温に加温し、この温度で３０分間撹拌し、かつ飽和重炭酸ナトリウム 水溶液で洗浄し、かつ乾燥させた。溶剤を真空下に除去し、かつ残留物を、メタ ノール及び酢酸エチルの混合物（３：９７ｖ／ｖ）で溶離して、クロマトグラフ ィー処理した。こうして得られた物質を、エタノールから結晶化させると、４− [Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]−Ｎ−( ３−ピリジルメチル)−ベンズアミド、収量０．３６ｇ、融点１１９〜１２１℃ が得られた。 分析Ｃ29Ｈ28ＢｒＮ3Ｏ2: 理論値：Ｃ：６５．７；Ｈ：５．３；Ｎ：７．９； 実測値：Ｃ：６５．８；Ｈ ：５．３；Ｎ：７．７。 出発物質として使用された[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル) −Ｎ−エチルアミノ]ベンゾイルクロリドを、次のように製造した： 塩化オキサリル（１．１４ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の[Ｎ−( ２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安息香酸（４． ０ｇ）の溶液に添加し、かつ２０時間撹拌した。溶剤を、減圧下に蒸発させ、か つ得られた残留物を、更に精製又は同定することなく、直接使用した。 例５ 第２〜２ｇ表中に記載の化合物を、適当な酸及びアミンから、例４に記載の方 法と同様の方法を使用して製造した。 例６ ジフェニルホスホリルアジド（０．６１ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２− [Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]−チアゾ リル−５−カルボン酸（１．０ｇ）の冷却された溶液（０℃）に添加し、かつこ の混合物を、氷浴温度で、３０分間撹拌した。正味ｎ−プロピルアミン（０．７ ２ｇ）を添加し、かつこの混合物を室温で７２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を 反応混合物に添加し、かつこれを３回、酢酸エチルで（それぞれ２０ｍｌ）で抽 出した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ、かつ蒸発乾固 させた。得られた残留物を、クロマトグラフィー処理し、酢酸エチル及びジクロ ロメタンの混合物（２０：８０ｖ／ｖ）を用いて溶離されたフラクションを蒸発 乾固させ、かつメタノールと一緒に砕くと、２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]−Ｎ−(ｎ−プロピルアミノ)チアゾール −５−カルボキサミド、収量０．１７５ｇ、融点１６３℃が得られた。 分析Ｃ23Ｈ26ＢｒＮ3Ｏ2Ｓ 理論値：Ｃ：５６．６；Ｈ：５．４；Ｎ：８．６ ；実測値：Ｃ：５６．４；Ｈ：５．３；Ｎ：８．４。 例７ 第３〜３ａ表中に記載の化合物を、適当な酸及びアミンから、例６中に記載の 方法と同様の方法を用いて、適当な出発物質を使用して製造した。 例８ メチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]ベンゾエ ート（１．０ｇ）及びエタノールアミン（０．４２５ｇ）の混合物を撹拌し、か つ１５０℃で６時間加熱し、かつ室温に冷却した。残留物を、最初、酢酸エチル で、次いでメタノール及び酢酸エチルの混合物（５／９５ ｖ／ｖ）で溶離する シリカでの中圧クロマトグラフィーで処理すると、４−[Ｎ−(２−ベンジルオキ シ−５−ブロモベンジル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチルアミノ)ベンズ アミド、収量（０．３２ｇ）、融点１２１〜１２２℃が得られた。 分析：Ｃ23Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ3: 理論値：Ｃ：６０．７；Ｈ：５．１；Ｎ：６．２ ；実測値：Ｃ：６１．０：Ｈ：５．０；Ｎ：５．９。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、 ３．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、５．２（ｓ、 ２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．５１〜７．６２（ｍ、１２Ｈ）、７．９４ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、。 適当な出発物質を用いて、同様の方法で、次のものを製造した： ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]−Ｎ−(３−ピ リジルメチルベンズアミド)、融点１７９℃； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]− Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−チオフェン−５−カルボキサミド、融点９５℃； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチ ルベンズアミド)、融点１３４℃； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]−Ｎ−(２−ヒ ドロキシエチル)ベンズア ミド、融点９５〜９７℃。 例９ １−(３−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０ ．８５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２−[Ｎ−(２ −ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアゾール−５− カルボン酸（１ｇ）、ベンゼンスルホンアミド（０．３５ｇ）、４−ジメチルア ミノピリジン（０．２７ｇ）及びトリエチルアミン（０．２２５ｇ）の撹拌混合 物に添加し、かつこの混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を、 反応混合物に添加し、次いで、これを３回、酢酸エチル（それぞれ２０ｍｌ）で 抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、連続的に、水性２Ｎ ＨＣｌ（３×１ ０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄 し、かつ乾燥させた。溶剤を蒸発させて得られた残留物を、溶離剤として酢酸エ チルを使用して、シリカを介して濾過した。溶剤を蒸発させ、かつジエチルエー テルと一緒に砕くと、２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)− Ｎ−エチルアミノ]−Ｎ−(フェニルスルホニル)−チアゾール−５−カルボキサ ミド、収量０．３５８ｇ、融点１４０〜１４５℃が得られた。 分析：Ｃ26Ｈ24ＢｒＮ3Ｏ4Ｓ2半水和物：理論値：Ｃ：５２．４；Ｈ：４．２ ；Ｎ：７．０；実測値：Ｃ： ５２．１；Ｈ：４．０；Ｎ：６．７。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、 ３．４４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．２）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２ Ｈ）、７．０６〜７．８２（ｍ、１４Ｈ）。 例１０ 第４表中に記載の化合物を、例９に記載の方法と同様の方法で、適当な酸及び アミン又はスルホンアミドを、出発物質として使用して製造した。 例１１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４−[Ｎ−(２−ベンジルオキ シ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ベンゾニトリル（３．７９ｇ）、 アジ化ナトリウム、（０．９ｇ）及び塩化アンモニウム（１．４ｇ）の混合物を 加熱し、かつ１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、かつ水（１０ ０ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、かつ乾燥させた。酢酸から結晶化させる と、５−[４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルア ミノ]フェニル]テトラゾール、収量１．２ｇ、融点２０６〜２０８℃が得られた 。 分析Ｃ23Ｈ22ＢｒＮ5Ｏ；理論値：Ｃ：５９．５；Ｈ：４．８；Ｎ：１５．１ ；実測値：Ｃ：５９．９；Ｈ：４．８；Ｎ：１４．８。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１６（ｔ、 ３Ｈ Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５５（ｄ、２Ｈ Ｊ＝６．８）、４．５７（ｓ、 ２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．７３〜７．８１（ｍ、１２Ｈ）。 例１２ 第５及び５ａ表中に記載の化合物を、例１１に記載の方法と同様の方法を用い て、適当なニトリルを出発物質として使用して製造した。 例１３ トルエン（２００ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒ ド（４．２ｇ）及び２−アミノ−Ｎ−プロピル−１，３，４−チアジアゾール− ５−カルボキサミド（２．７ｇ）の混合物を、還流下に２時間加熱した。溶剤を 蒸発させ、かつ残留物を、エタノール（１００ｍｌ）中に溶かし、かつ還流下に ３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．５３ｇ） を添加し、かつ反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、水（５００ｍｌ）中に注 いだ。この水性混合物を４回、酢酸エチル（それぞれ５０ｍｌ）で抽出し、合わ せた抽出物を３回、水（それぞれ１００ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させた（Ｍｇ ＳＯ4）。溶剤を除去して得られた残留物を、シリカで、酢酸エチル及びジクロ ロメタンの混合物（１／５ ｖ／ｖ）で溶離してクロマトグラフィー処理すると 、２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]−Ｎ−プロピル −１，３，４−チアジアゾ ール−５−カルボキサミド、収量０．８１ｇ、融点１５４℃が得られた。 分析Ｃ20Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ2Ｓ：理論値：Ｃ：５２．１；Ｈ：４．６；Ｎ：１２． １；実測値：Ｃ：５２．０；Ｈ：４．５；Ｎ：１２．２。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８６（ｔ、３Ｈ Ｊ＝７．３Ｈｚ）、 １．５１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ Ｊ＝５． ６Ｈｚ、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．０４〜７．４７（ｍ、８Ｈ）、８．５５（ ｔ、１Ｈ Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．６９（ｔ、１Ｈ Ｊ＝６Ｈｚ）。 出発物質として使用された２−アミノ−５−（Ｎ−プロピル）−１，３，４− チアジアゾールカルボキサミドを、J prakt Chem 331，243，1989及びJ Prakt C hem 332，55，1990 中の記載と同様に、参考例１の方法と同様の方法を使用して 製造した。 例１４ エチル２−[４−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアミノ)フェニル] −ブタノエート（４．２ｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ ）の溶液中で希釈した。水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液を添加し、かつこの混合物 を、室温で１８時間撹拌した。溶剤の容量を、元の容量の半分に減らし、かつ水 （２０ｍｌ）を添加した。混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、か つ酢酸エチル（３×５０ｍ ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び蒸発させ、かつ残 留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離してクロマトグラフィー処理する と、２−[４−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアミノ)フェニル]ブタ ン酸（収量１．３１ｇｕｍ）が得られた。 例１５ ６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ リダジン−３−カルボキサミド（６１．７ｇ）、水酸化ナトリウム（２８ｇ）及 びイソプロパノール（４００ｍｌ）の混合物を、還流下に１時間加熱した。この 混合物を、７０℃に冷却し、かつ水（８００ｍｌ）を３０分間かけて添加した。 混合物を、ｐＨ３〜４に、水（２００ｍｌ）中のギ酸（４１．５ｍｌ）の溶液で 、３０分かけて２５〜３０℃で酸性化した。この混合物を、１０℃に冷却し、生 成物を濾別し、水で洗浄し、かつ乾燥させると、６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ −５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボン酸（６０ ．２ｇ、収率９７．２％）が得られた。 出発物質を、次のように製造した： ６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１１７．２４ｇ ）[英国特許第８５６４０９号明細書参照]、酢酸ｎ−ブチル（２９３ｍｌ）、ｎ −ブタノール（４１０ｍｌ）及び濃Ｈ2ＳＯ4(５． ９ｍｌ)の混合物を、還流下に１時間加熱した。溶剤を蒸発させ、かつ残留物を 、酢酸ｎ−ブチルで洗浄すると、ｎ−ブチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリ ダジン−３−カルボキシレート（１３０，６ｇ、収率７９，６％）、融点７９． ８０℃が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、 １．４０（sextet、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、４．２８ （ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．８ ３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．５６（broad s、１Ｈ）。 還流まで加熱されたオキシ塩化リン（２０ｍｌ）及びアセトニトリル（４０ｍ ｌ）の混合物に、アセトニトリル（８０ｍｌ）中のｎ−ブチル６−オキソ−１， ６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（２０ｇ）の溶液を添加した。 反応を、還流下に３０分加熱し、冷却させ、かつ水（６００ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3 （８７．８ｇ）の氷冷溶液に、激しい撹拌下に添加した。生成物を濾別し、水で 洗浄し、かつ６０℃で乾燥させると、ｎ−ブチル６−クロロピリダジン−３−カ ルボキシレート（１７．５ｇ、収率８０％）、融点１１０〜１１１℃が得られた 。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１． ４８（sextet、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ 、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１８ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。 過剰の気体アンモニアを、メタノール（２８０ｍｌ）中のｎ−ブチル６−クロ ロピリダジン−３−カルボキシレート（４０ｇ）の氷浴冷却された溶液に添加し た。混合物を、室温で４時間撹拌し、かつ生じた残留物を濾別し、メタノール（ ２０ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させると、６−クロロピリダジン−３−カルボキ サミド（２８．０５ｇ、収率９５．５％）、融点２４３〜５℃が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．９６（broad、１Ｈ）、８．０７（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．５２ （broad、ｓ、１Ｈ）。 臭化ベンジル（７１．４ｍｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（５００ｍ ｌ中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００．５ｇ）及びＫ2 ＣＯ3（２０７．５ｇ）の混合物に、３０℃で、１時間かけて滴加した。混合物 を、３５〜４０℃で３時間撹拌した。メタノール（２５０ｍｌ）中のエチルアミ ンヒドロクロリド（５７．１ｇ）の溶液を、３０分かけて３５℃で添加し、かつ この混合物を３５〜４０℃で３時間撹拌した。１−メチル−２−ピロリジノン（ ３００ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（２６．５ｇ ）の溶液を、３５〜４０℃で、２時間にわたり添加し、かつ混合物を、４０〜４ ５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し（１０℃）、酢酸エチル（２００ｍｌ） で希釈し、かつ２Ｎ ＨＣｌ（３５００ｍｌ）で酸性化させた。生じた沈殿物を 濾別し、トルエン及び４０〜６０石油エーテルで洗浄し、かつ真空下に６０℃で 乾燥させた。残留物を、アセトニトリル（１４０ｍｌ）及びトルエン（７００ｍ ｌ）の混合物中で、８０℃で、３０分間撹拌することにより精製し、１０℃に冷 却し、かつ生成物を濾別すると、Ｎ−エチルＮ−(２−ベンジルオキシ−５−ブ ロモベンジル)アミンヒドロクロリド塩（１３．６ｇ、収率７６．７％）が得ら れた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、 ２．９７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ 、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２〜７．６０（ｍ、 ６Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．６８（broad、ｓ、１Ｈ ）。 １−メチル−２−ピロリジノン中のＮ−エチル−Ｎ−(２−ベンジルオキシ− ５−ブロモベンジル)アミンヒドロクロリド塩（８７ｇ）、６−クロロピリダジ ン−３−カルボキサミド（３５ｇ）及びＮａＨＣＯ3(４１ｇ)の混合物を、１１ ５℃に２４時間加熱し、２ ０℃に冷却し、かつ水（１１００ｍｌ）に、激しい撹拌及び外部冷却での３０℃ 未満の温度の保持下に添加した。酢酸エチル（７２５ｍｌ）を添加し、かつ混合 物を２０℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、４０〜６０石油エー テルを用いて洗浄し、かつ真空下に６５℃で乾燥させると、６−[Ｎ−(２−ベン ジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボ キサミド（８３ｇ、収率８４．７％）、融点１７１〜１７２℃が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、 ３．６６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．０７〜７．１６（ｍ、 ３Ｈ）、７．３０〜７．５１（ｍ、７Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 、８．１０（broad、ｓ、１Ｈ）。 例１６ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモ ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸（０．８９ｇ）の溶液 に、プロパンスルホンアミド（０．３ｇ）、ジメチルアミノピリミジン（０．４ ９３ｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミドヒドロ クロリド（０．５８ｇ）を添加した。この混合物を、室温で１８時間撹拌し、か つ２Ｎ ＨＣｌに注いだ 。有機層を分離し、かつ水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、かつ蒸発させた。生じた油状物を、シリカゲルでクロマトグラフィ ー処理（酢酸エチル５％／ジクロロメタンで溶離）すると、Ｎ−(２−[Ｎ−(２ −ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カ ルボニル)−プロパンスルホンアミド（２７１ｍｇ）が、白色泡状物として得ら れた。 例１７ 第５ｂ表に記載の化合物を、例１６に記載の方法と同様の方法を用いて、適当 なスルホンアミドを出発物質として用いて製造した。 例１８ Ｎ−プロピル２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エ チルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミドから、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル２ −[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジ ン−５−カルボキサミドを、参考例５の方法と同様の方法を用いて製造し、かつ ゴム状物として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）＋：４９６（ＭＨ）+ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）； １．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．５６（sextet、２Ｈ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ）；２．９３（ｓ、３Ｈ）；３．３１（ｍ、２Ｈ ）、３．５８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；４．７２（ｓ、２Ｈ）；５．１９ （ｓ、２Ｈ）；６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．０７（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝３．０Ｈｚ）；７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．２９〜７．５ ６（ｍ、７Ｈ）；８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。 例１９ ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ リジン−５−カルボン酸から、Ｎ−(１−(メトキシカルボニル)−２−ヒドロキ シエチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチル アミノ]ピリジン−５−カルボキサミドを、参考例２７の最初の段落に記載され ている方法と同様の方法を使用して製造し（但し、メチル２−ヨード−３−ヒド ロキシプロパノエートを、ヨウ化エチルの代わりに使用）、ゴム状物を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ+）：５４２（ＭＨ）+ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）； ３．５９（ｍ、２Ｈ）；３．６３（ｓ、３Ｈ）；３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６． ０Ｈｚ）；４．５０（ｑｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；４．７７（ｓ、２Ｈ）、 ４．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）；６．６２（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．０９ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈ ｚ）；７．２９〜７．５１（ｍ、６Ｈ）；７．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３、 ３．０Ｈｚ）；８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３ＨＺ）；８．６０（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝３．０Ｈｚ）。 例２０ Ｎ−(１−メトキシカルボニルブチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５− ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミドを、例１９ の方法と同様の方法を用いて製造したが、但し、メチル２−ヨードペンタノエー トを、メチル２−ヨード−３−ヒドロキシプロパノエートの代わりに使用した（ 融点５４〜５５℃）。 例２１ Ｎ−(１−(メトキシカルボニル)−２−ヒドロキシエチル)−２−[Ｎ−(２−ベ ンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボ キサミドから、Ｎ−(１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル)−２−[Ｎ−(２− ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カ ルボキサミドを、例１に記載の方法と同様の方法を用いて製造したが、但し、生 成物を、酢酸エチルで抽出し、かつヘキサン中での粉砕により精製した（融点１ ６２．０〜１６８．５℃）。 ＭＳ（ＦＡＢ+）：５２８（ＭＨ）+ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．０９（ｔ、 ３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．６２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．８０（ ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）；４．４５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）；４．８ １（ｓ、２Ｈ）；５．１３（ｓ、２Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７Ｈｚ ）；７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．２５〜７．５０（ｍ、７Ｈ） ；８．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７、２．７Ｈｚ）；８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝２．７Ｈｚ）；８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。 例２２ Ｎ−（１−カルボキシブチル）−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモ ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミドを、例２０の方法 と同様の方法を使用して製造した（融点９８〜１１５℃）。 ＭＳ（ＦＡＢ+）：５４０（ＭＨ）+ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）； １．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．３８（septet、２Ｈ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ）；１．７５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；３．６０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７ ．９Ｈｚ）；４．３４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；４．７５（ｓ、２Ｈ）、 ５．１８（ｓ、２Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．０８（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３０ 〜７．４９（ｍ、６Ｈ）；７．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ）； ８．２９）（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈ ｚ）；１２．４１（ｂｓ、１Ｈ）。 例２３ エチル２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−(シクロプ ロピルメチル)アミノ]ピリジン−５−カルボキシレートから、２−[Ｎ−(２−ベ ンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノ]ピリ ジン−５−カルボン酸を、例１に記載の方法と同様の方法を用いて製造したが、 生成物を、酢酸エチルで抽出し、かつヘキサン中で粉砕することにより精製した 融点２１２．５〜２１３．０℃）。 エチル２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]ピリジン −５−カルボキシレート及びシクロプロピルメチルブロミドから、エチル２−[ Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−(シクロプロピルメチル) アミノ]ピリジン−５−カルボキシレートを、参考例５に記載の方法と同様の方 法により製造し、その際、生成物を、ＭＰＬＣにより精製し、かつヘキサン中の ジクロロメタン８０％で溶離した。 例２４ ブチル６−[Ｎ−アリル−Ｎ−(２−ベンジルオキシ −５−ブロモベンジル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキシレートから、６−[ Ｎ−アリル−Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]ピリダジ ン−３−カルボン酸を、例１中に記載の方法と同様の方法を使用して製造したが 、但し、生成物を、ジクロロメタンで抽出し、かつジクロロメタン／ヘキサンか らの結晶化により精製した（融点１３５〜１３６℃）。 出発物質を、次のように製造した： ブチル６−クロロピリダジン−３−カルボキシレートから、ブチル６−[Ｎ−( ２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキシ レートを、そのトリフルオロ酢酸塩として、エチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキ シ−５−ブロモベンジル)アミン]ピリダジン−３−カルボキシレートの製造のた めの参考例２３に記載の方法と同様の方法を使用して製造したが、但し、生成物 を、そのトリフルオロ酢酸塩の形成により精製し、かつそれを、ジエチルエーテ ルから結晶化させた（融点１３３〜１３５℃）。 ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のブチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモ ベンジル)−アミノ]ピリダジン−３−カルボキシレート（ＣＦ3ＣＯ2Ｈ塩）（１ ．２ｇ）の混合物に、アルゴン下に、カリウムジ−(トリメチルシリル)アミド[ トルエン中の０．６７Ｍ溶液７．０ｍｌ]を添加すると、黄色溶液が生じた。こ の溶液に、臭化アリル（０．５ｍｌ）を添加した。こ の混合物を２時間撹拌し、水中に注ぎ、かつジエチルエーテルで抽出した。有機 溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ3）、蒸発させ、かつ残留物を、ジクロロメタンで溶 離するＨＰＬＣで精製すると、ブチル６−[Ｎ−アリル−Ｎ−(２−ベンジルオキ シ−５−ブロモベンジル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキシレート（４６０ｍ ｇ）が、ゴム状物として得られた。 例２５ エタノール（５０ｍｌ）中のエチル[６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブ ロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−イルカルボニル]アセテー ト（６００ｍｇ）及びヒドラジン水和物（０．１ｍｌ）の混合物を、還流下に２ 時間加熱し、冷却させ、かつ１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。沈殿物 が生じるまで、この混合物を、水を滴加することにより希釈し、生じた沈殿物を 濾別すると、３−[６−(Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ)ピリダジン−３−イル]−５−ヒドロキシピラゾール（４００ｍｇ ）（融点１３２℃）が得られた。 出発物質を次のように製造した： ６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ リダジン−３−カルボン酸（１２．５ｇ）及びカルボニルジ−イミダゾール（６ ．０ｇ）の混合物を、５０℃に１時間加熱した。別に 、アセトニトリル（２００ｍｌ）中のエチルマロン酸カリウム（７．０ｇ）、ト リエチルアミン（８．０ｍｌ）及び無水塩化マグネシウム（５．０ｇ）を、室温 で２時間撹拌した。２種の混合物を合わせ、かつ室温で１８時間撹拌し、次いで １時間還流させた。溶剤を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタンと２Ｎ ＨＣｌ の間に分配した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。生じた 残留物を、ジエチルエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精 製すると、エチル[６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリダジン−３−イルカルボニル]アセテート（１２．５ｇ）が、 黄色ゴム状物として得られた。 例２６ Ｎ−シアノメチル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)− Ｎ−エチルアミノ]チアゾール−５−カルボキサミドから、Ｎ−(テトラゾール− ５−イルメチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]チアゾール−５−カルボキサミドを、例１１に記載の方法と同様 の方法を用いて製造したが、但し、トリエチルアンモニウムクロリドを、塩化ア ンモニウムの代わりに使用し、かつ生成物を、ＨＰＬＣにより、メタノール及び ジクロロメタンの混合物（５：９５、１０：９０）で溶離して精製した：（融点 ２３２〜２３６℃）。 出発物質に関しては、第２ｂ表化合物１０を参照。 例２７ ｔ−ブチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチ ルアミノ]−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートか ら、６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ] −２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、例３に記載の方 法と同様の方法により製造したが、但し、反応を室温で１時間実施し、かつ生成 物を、アセトニトリルからの再結晶により精製した（融点１６３〜１６５℃）。 出発物質を、次のように製造した： ピリジン（５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド （２０ｇ）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．５５ｇ）の混合物を、 ７５℃に４５分間加熱した。溶剤を蒸発させ、かつ残留物を、クロマトグラフィ ーにより、ジクロロメタンで溶離して精製すると、２−ベンジルオキシ−５−ブ ロモベンズアルデヒドオキシム（３０ｇ）（融点１３２〜１３４℃）が得られた 。 ジエチルエーテル（１５０ミリ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズ アルデヒドオキシム（１０ｇ）の混合物を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中 の水素化アルミニウムリチウム（２．７３ｇ）の懸濁液に、アルゴン下に約１０ ℃で滴加した。生じた混合 物を、還流下に１．５時間加熱し、水（２．７ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の 混合物で１０℃で、次いで水酸化ナトリウム１５％水溶液（２．７ｍｌ）及び水 （８．２ｍｌ）でクエンチした。生じた混合物を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、か つ濾過した。ＨＣｌ気泡を、濾液に１０℃で導通させた。生じた白色沈殿物を濾 別し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させると、２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジルアミンヒドロクロリド（１０．２７ｇ）（融点１５５℃〜１５ ８℃）が得られた。 トルエン（７５ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアミノヒ ドロクロリド（１０ｇ）の混合物に、４℃で、トルエン（２Ｍ、１５．２ｍｌ） 中のトリメチルアルミニウムの溶液を添加した。この混合物を、室温で２時間撹 拌し、アセトニトリル（６．５ｍｌ）を添加し、かつ混合物を８０℃に１８時間 加熱した。この混合物を冷却させ、かつシリカゲル（３００ｇ）及びジクロロメ タンのスラリー上に注いだ。溶剤を濾別し、かつ生成物をシリカゲルから、メタ ノールで溶離すると、Ｎ1-[２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル]アセトア ミジン（５．５１ｇ）が得られた。 エタノール（５０ｍｌ）中のＮａＨ（油中の５０％懸濁液、０．６８ｇ）の混 合物に、４℃で、Ｎ1−[２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル]−アセトア ミジン（５．０ｇ）及びジメチルメトキシメチレンマロネート（２．４ｇ）を添 加した。この混合物を、室温で１８時間撹拌し、かつ還流下に３時間加熱した。 溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶かし、かつ飽和塩化アンモニウ ム水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、かつクロマトグラフ ィーにより、メタノール／ジクロロメタン混合物（０：１００、０．５：９９． ５、１：９９、１．５：９８．５、２：９８）で溶離して精製すると、エチル６ −[２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアミノ]−２−オキソ−１，２−ジ ヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２．７８ｇ）が得られた。 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチル６−[２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ ルアミノ]−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ ２．７８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．９７ｇ）及び臭化アリル（０．７７ｍｌ） の混合物を、５日間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、かつ酢酸エ チルで抽出した。有機溶液を、ＨＣｌ溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、かつ蒸発させた。残留物 を、クロマトグラフィーにより、酢酸エチル２．５％／ジクロロメタンで溶離し て精製すると、エチル６−[２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアミノ]− ２−アリルオキシピリジン−３−カルボキシレート（ １．９９ｇ）が油状物として得られた。 ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のエチル６−[２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ ルアミノ]−２−アリルオキシピリジン−３−カルボキシレート（１．９９ｇ） の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１９ｇ、油中の５０ ％懸濁液）の混合物に、−５℃で添加した。１５分後に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中 のヨードエタン（０．３２ｍｌ）の溶液を、−５℃で添加した。混合物を、室温 で１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液中に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出した。 有機溶液を、ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾 燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、かつ蒸発させた。残留物を、シリカゲルを介し ての濾過により精製すると、エチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモ −ベンジルアミノ)−Ｎ−エチルアミノ]−２−アリルオキシピリジン−３−カル ボキシレート（２．０７ｇ）が得られた。エチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ −５−ブロモベンジルアミノ)−Ｎ−エチルアミノ]−２−アリルオキシピリジン −３−カルボキシレート（２．０ｇ）、ｎ−ブタノール（３０ｍｌ）及び水酸化 ナトリウム（０．８ｇ）の混合物を、還流下に３０分間加熱した。溶剤を蒸発さ せ、残留物を、水及びメタノールの混合物中に溶かし、かつセライトを介して濾 過した。濾液を、酢酸でｐＨ５に酸性化させると、白色エマルジョンが得られ た。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を洗浄（ブライン）し、乾燥（Ｎ ａ2ＳＯ4）させ、濾過し、かつ蒸発させた。生じたゴム状物を、アセトニトリル から結晶化させると、６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)− Ｎ−エチルアミノ]−２−アリルオキシピリジン−３−カルボン酸（融点１２９ 〜１３１℃）が得られた。 トルエン（９ｍｌ）中の６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル )−Ｎ−エチルアミノ]−２−アリルオキシピリジン−３−カルボン酸（０．６ｇ ）の溶液に、８０℃で、トルエン（４ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔ−ブチルアセタール（１．１ｍｌ）を添加した。この混合物を、８０℃に ２時間加熱し、酢酸エチルと混合し、かつ炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライ ンで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、かつ蒸発させた。 残留物を、クロマトグラフィーにより、酢酸エチル１％／ジクロロメタンで溶離 して精製すると、ｔ−ブチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ ル)−Ｎ−エチルアミノ]−２−アリルオキシピリジン−３−カルボキシレートが 油状物として得られた。 アルゴンを、気泡として、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔ−ブチル６−[Ｎ−(２−ベ ンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]−２−アリルオキシピ リジン−３−カルボキシレート（０．５３ｇ）、２， ２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．２８ｇ）及びテトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ）の混合物に、１時間 、暗所で導通させた。この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、かつ 酢酸エチルで抽出した。有機溶液を、洗浄（塩酸、塩化アンモニウム溶液）し、 乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、かつ蒸発させた。残留物を、クロマトグラフ ィーにより、メタノール２％／ジクロロメタン及び数滴の氷酢酸で溶離して精製 すると、ｔ−ブチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ −エチルアミノ]−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレ ート（０．４７ｇ）が、油状物として得られた。 例２８ ｎ−ブチル６−[Ｎ−(１−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル)エチ− １−イル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）中に溶かし、かつ水酸化ナト リウム溶液を加えた（０．６１ｍｌ、２Ｍ）。この混合物を、１時間室温で撹拌 し、かつ次いで溶剤を蒸発させた。生じた泡状物を、水（２０ｍｌ）中に溶かし 、かつｐＨをｐＨ４〜５に、氷酢酸を用いて調節した。白色沈殿物が生じ、これ を濾別し、水で洗浄し、かつ５０℃で１７時間乾燥させると、６−[Ｎ−(１−( ２−ベンジルオキシ−５ −ブロモフェニル)エチ−１−イル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カル ボン酸（１３４ｍｇ、融点１２９．２℃）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、 １．６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、 ４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２（ｍ、 ６Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。 ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ+）、４８０（Ｍ＋Ｎａ+）。 分析Ｃ22Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ3：理論値：Ｃ：５７．９；Ｈ：４．８６；Ｎ：９．２ １；実測値：Ｃ：５７．４；Ｈ：４．８；Ｎ：９．０。 出発物質を次のように製造した： ２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ）を、無水ジエチル エーテル（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶かし、かつ室温で、アルゴ ン下に撹拌し、その間、エーテル中のメチルマグネシウムブロミド（７．４ｍｌ 、エーテル中３Ｍ溶液）を５分間に渡り滴加した。白色沈殿物が生じた。３０分 後、この混合物を、氷及び水（３００ｍｌ）の混合物上に注いだ。この水性混合 物を、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、その有機抽出物をブライン（１ ００ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤の除去の後に、残留 淡黄油状物を、ＭＰＬＣ（ジクロロメタンで、シリカにより溶離）により精製す ると、１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）エタノール（５．１９ ｇ、融点７６．７℃）が得られた。 元素分析Ｃ15Ｈ15ＢｒＯ2：理論値：Ｃ：５８．７；Ｈ：４．９２；Ｎ：０． ；実測値：Ｃ：５８．７；Ｈ：４．８；Ｎ：０。 １−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル)−エタノール（３．７４ｇ） を、ピリジン（１５ｍｌ）中に溶かし、かつ−１０℃に、アルゴン下に冷却した 。塩化メシル（０．９５ｍｌ）を、１０分かけて滴加し、かつその混合物を撹拌 して、１７時間かけて室温にした。混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈 し、次いで、塩酸（１Ｍ、３×７０ｍｌ）で、有機相が、ｐＨ１になるまで洗浄 した。次いで、酢酸エチルフラクションを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶剤の除去の後に、油状残留 物を、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン７５％、ヘキサン２５％で溶離、シリカ）によ り精製すると、１−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル)エタノールメタ ンスルホネートが得られ、これを、更に精製せずに、直ちに使用した、収量１． １９ｇ。 ｎ−ブチル６−(２−アミノエチル)−３−ピリダジンカルボキシレート（５０ ０ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶かし、かつ水素化ナトリウムの懸濁 液（鉱油中６０％分散液９０ｍｇ）に、アルゴン下に、１０分かけて滴加した。 室温で１時間撹拌した後に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−(２−ベンジルオキシ− ５−ブロモフェニル)−エタノールメタンスルホネート（１．１８ｇ）の溶液を 添加し、かつこの混合物を、１６時間撹拌した。溶液を、水（２００ｍｌ）中に 注ぎ、かつこの混合物を、氷酢酸を用いて酸性にした。次いで、有機相を、酢酸 エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍ ｌ）で洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶剤の除去の後に、残留物をＭ ＰＬＣ（ジクロロメタン中酢酸エチル５〜４０％で溶離、シリカ）で精製すると 、ゴム状物のｎ−ブチル６−[Ｎ−１−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニ ル)−エチル]−Ｎ−（エチル）アミノ−３−ピリダジンカルボキシレート（１９ ０ｍｇ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、 １．５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１．６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、 １．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．３（ｔ、２Ｈ、 Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ７．２（ｍ、６Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）。 例２９ メチル４−[Ｎ−(１−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル)エチ−１− イル)−Ｎ−エチルアミノ]ベンゾエート（４１０ｇ）を、ＴＨＦ（７ｍｌ）中に 溶かし、かつメタノール（７ｍｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（１．４ｍｌ、２ Ｍ）を添加した。この混合物を、室温で２日間撹拌し、６０℃に１時間加熱し、 次いで、溶剤を蒸発させた。生じた泡状物を、水（２５ｍｌ）中に溶かし、かつ ｐＨを氷酢酸を用いて、ｐＨ２〜３に調節した。白色沈殿物が生じ、これを濾別 し、水で洗浄し、かつ４５℃で１７時間乾燥させると、メチル４−[Ｎ−(１−( ２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル)エテ−１−イル)−Ｎ−エチルアミノ ]ベンゾエート酸（３２０ｍｇ、融点１７３℃（分解））が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１ ．５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、５．４（ｑ、１Ｈ、 Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ７Ｈｚ）、７．３（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝ ６Ｈｚ）。 ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ+）、４７６（Ｍ＋Ｎａ+）。 分析Ｃ22Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏ：理論値： Ｃ：６２．８；Ｈ：５．３４；Ｎ：３．０５；実測値：Ｃ：６２．５；Ｈ：５． ２；Ｎ：２．９。 出発物質を次のように製造した： １−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル)エタノール（３．６９ｇ）を 、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶かし、かつ０℃にアルゴン下に冷却した。 トリフェニルホスフィン（９３．４７ｇ）を、続けて三臭化炭素（７．３６ｇ） を添加し、かつ１８時間撹拌したが、その際、室温まで加温した。溶剤の除去の 後に、残留物をＭＰＬＣ（ジクロロメタン５０％、ヘキサン５０％で溶離、シリ カ）により精製すると、１−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル)エチル ブロミド（２．９ｇ）が生じ、これを、更に精製せずに直ちに使用した。 メチル４−（エチルアミノ）ベンゾエート（１．６７ｇ）を、無水ＤＭＦ（１ ５ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下に０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６ ０％分散液３７３ｍｇ）を添加し、次いで、冷却浴を除去した。室温での１時間 の撹拌の後に、溶液を０℃に再び冷却し、かつＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−(２ −ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル)エテ−１−イルブロミド（２．９ｇ） の溶液を添加し、かつこの混合物を室温への加温下に撹拌した。この溶液を、水 （２００ｍｌ）中に注ぎ、かつ混合物を、氷酢酸を用いて酸性にした。次いで、 有機相を、酢酸エチル（３ ×２５０ｍｌ）で抽出し、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄 し、かつ乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶剤の除去の後に、残留物を、ＭＰＬＣ（ ジクロロメタン中のジクロロメタン７５％、ヘキサンで溶離、シリカ）により精 製すると、ロウ状の固体、メチル４−[Ｎ−(１−(２−ベンジルオキシ−５−ブ ロモフェニル)エテ−１−イル)−Ｎ−エチルアミノ]ベンゾエート（４２０ｍｇ ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ０．８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１ ．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、 ３．８（ｓ、３Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、５．４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ ）、６．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．３（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｍ、 ２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ：４６８、（Ｍ＋Ｈ+）。 例３０ エチル４−(１−(２−ベンジルオキシピラジン−３−イル)プロプ−１−イル アミノ)−ベンゾエート（２２９ｍｇ）を、ＴＨＦ（７ｍｌ）及びメタノール（ ７ｍｌ）中に溶かし、かつ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ、２Ｍ）を添加し た。この混合物を、室温で１７時間撹拌し、次いで、還流下に２時間加熱し、室 温に冷却させ、次いで、溶剤を蒸発させた。生じた泡状物を、水（２５ｍｌ）中 に溶かし、かつ酢酸エチル（ ２×２０ｍｌ）で抽出し、次いで、その水相を、氷酢酸で、ｐＨ４〜５に調整し 、かつ酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させた。溶剤の除去の後に、残留物を、ＭＰＬＣ（ヘキサン中 酢酸１％、酢酸エチル２４％、シリカ）により精製すると、黄色ガム状物が得ら れ、これを更に、前記の溶離系から結晶化させて精製すると、４−(１−(２−ベ ンジルオキシピラジン−３−イル)プロプ−１−イルアミノ)安息香酸（１３８ｍ ｇ、融点１４１．５℃）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝Ｈｚ）、１．９（ ｍ、２Ｈ）、４．８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝Ｈｚ）、５．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝Ｈｚ）、 ６．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝Ｈｚ）、６．８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．５（ｍ、７ Ｈ）、７．４（ｍ、７Ｈ）、８．１（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ+）。 分析Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ3：理論値：Ｃ：６９．４；Ｈ：５．８２；Ｎ：１１．６； 実測値：Ｃ：６５．０；Ｈ：５．５；Ｎ：１０．８。 アラニンアミドヒドロブロミド（５５．６９ｇ）を、メタノール（６７０ｍｌ ）及び水（６７ｍｌ）中に溶かし、−４０℃に冷却し、かつグリオキシル（５０ ｍｌ、４０％水溶液）を迅速に添加した。この混合物を、水酸化ナトリウム水溶 液（７６．６ｍｌ、１０． ８Ｍ）を、２０分かけて滴加している間、−３０℃に保持し、かつ激しく撹拌し た。この混合物を、水酸化ナトリウム溶液の添加の完全な終了の後に−３０℃に ３０分保持し、次いで、１７時間かけて室温に加温した。反応混合物を、０℃に 冷却し、かつ濃塩酸（８２ｍｌ）を慎重に添加した。次いで、固体重炭酸ナトリ ウム（６６．３ｇ）を少量づつ添加した（注意：激しい発泡）。この混合物を、 室温に加温し、固体を濾別し、水を濾液に添加し（６７ｍｌ）、かつ溶液を蒸発 乾固させた。残留物を、水（１５０ｍｌ）中に再溶解し、かつ固体炭酸水素ナト リウムを、溶液がｐＨ８になるまで添加した。ジクロロメタン（１ｌ）を添加し 、かつこの混合物を１７時間撹拌した。有機層を分離し、かつ乾燥させた（Ｍｇ ＳＯ4）。溶剤の除去及び固体の再結晶（酢酸エチル）により、２−ヒドロキシ −３−メチルピラジン、収量１４．９６ｇ、融点．１５４．１℃が得られた。 分析Ｃ5Ｈ6Ｎ2Ｏ：理論値：Ｃ：５４．５；Ｈ：５．４９；Ｎ：２５．４；実 測値：Ｃ：５４．５；Ｈ：５．５；Ｎ２５．５。 ２−ヒドロキシ−３−メチルピラジン（１４．９４ｇ）を、濃硫酸３滴を有す るオキシ塩化リン（５５ｍｌ）に添加し、かつ還流下に１時間加熱した。この溶 液を、室温に冷却し、次いで、氷（６００ｇ）及びエーテル（３００ｍｌ）上に 注いだ。この混合物を撹拌 して、過剰のオキシ塩化リンを加水分解させた。濃アンモニアを添加して、この 混合物のｐＨを、８に調節し、その際、１０℃未満の温度を保持し、次いで、ｐ Ｈを、水酸化ナトリウム（２Ｍ）を用いて１ｌに調節し、かつエーテル（３×３ ００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶剤 の除去の後に、残留物をＭＰＬＣ（ジクロロメタン、シリカ）により精製すると 、２−クロロ−３−メチルピラジン（７．６７ｇ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．６（ｓ、３Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、８．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。 ＭＳ：１２９（Ｍ＋Ｈ+） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液２．３８ｇ）を２回、無水ＴＨＦで洗 浄し、かつ乾燥アルゴン流下に乾燥させ、次いで、これを無水ＴＨＦ（７０ｍｌ ）中に懸濁させ、かつベンジルアルコール（６．４３ｇ）を１０分間に渡り滴加 している間、アルゴン下に撹拌した。添加の終了後に、溶液を更に３０分間撹拌 し、次いで、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の２−クロロ−３−メチルピラジン（７．６ ５ｇ）の溶液を添加した。混合物を還流下に３時間半加熱し、次いで１７時間に 渡り冷却させ、氷及び水（５００ｍｌ）の混合物中に注ぎ、かつ乾燥させた（Ｍ ｇＳＯ4）。溶剤の除去の後に、残留物をＭＰＬＣ（酢酸エチル１５％、ヘキサ ン）により精製すると、２−ベンジルオキシ−３−メチルピラジン、収量１０． ４３ｇが得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ：２０１（Ｍ＋Ｈ+）。 ２−ベンジルオキシ−３−メチルピラジン（６００ｍｇ）を、１，４−ジオキ サン（１２ｍｌ）中に溶かし、二酸化セレン（１ｇ）及び水（１滴）を添加し、 かつこの混合物を還流下に１７時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、 濾過し、かつ溶剤を除去した。残留物を、水（３０ｍｌ）中に溶かし、炭酸水素 ナトリウム水溶液（１０％）で中和し、かつジクロルメタン（３×４０ｍｌ）で 抽出し、有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤の除去の後に、油状物を、Ｍ ＰＬＣ（酢酸エチル１５％、ヘキサン、シリカ）で精製すると、２−ベンジルオ キシピラジン−３−アルデヒド（４６０ｍｇ、融点６９．４℃）が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ５．６（ｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ） 、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．６（ｄ、１Ｈ 、Ｊ＝２Ｈｚ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）。 ２−ベンジルオキシピラジン−３−アルデヒド（４５５ｍｇ）を、エチル−４ −アミノベンゾエート（３２１ｍｇ）と混合し、かつ１２０℃で１時間撹拌した 。次いで、固体を、トルエン（２０ｍｌ）と共に共沸させて水の痕跡量を除去し た。残留物を、エタノール（１０ｍｌ）中に、アルゴン下に溶かし、かつホウ水 素化ナトリウム（８１ｍｇ）を室温で、撹拌下に添加した。次いで、この混合物 を、１時間還流下に加熱し、かつ室温に１６時間かけて冷却した。水（７０ｍｌ ）を添加し、次いでこの混合物を、酢酸を用いてｐＨ３に酸性化し、次いで、酢 酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ） で洗浄し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留物を、ＭＰＬＣ（ジクロ ロメタン中酢酸エチル３％、シリカ）で精製すると、エチル４−[２−ベンジル オキシピラジン−３−イルメチルアミノ]ベンゾエート、収量４６０ｍｇ、融点 １１１．７℃が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４． ２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、６． ７（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｍ、２ Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｍ、２Ｈ）。 エチル４−（２−ベンジルオキシピラジン−３−イルメチルアミノ）ベンゾエ ート（４５５ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶かし、かつ０℃に前冷却さ れたＤＭＦ（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液５１ｍｇ）の 懸濁液に、アルゴン下に、 １５分間かけて滴加した。０℃での３０分間の撹拌の後に、ヨウ化エチル（０． １２ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を、３６時間撹拌した。この溶液を、水（ ５０ｍｌ）中に注ぎ、かつこの混合物を氷酢酸を用いて酸性にした。次いで、有 機相を、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）及びブライン（ ５０ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤の除去の後に、残留 物を、ＭＰＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離、シリカ）で精製すると、 エチル４−(１−(２−ベンジルオキシピラジン−３−イル)プロプ−１−イルア ミノ)ベンゾエートが、油状物として得られ、これを、次の工程で、更に精製せ ずに使用した（２６０ｍｇ）。 少量の試料を、ヘキサンと一緒に砕く（×３）ことにより、更に精製した（融 点１０７℃）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ０．９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１ ．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｑ、２Ｈ 、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．４３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．１（ｍ、 ２Ｈ）、６．６（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＮＨ）、７．５（ｍ、７Ｈ）。 ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ+）。 例３１ メタノール（２５ｍｌ）中のメチル２−[Ｎ−(２−(２−チエニルメトキシ)− ５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレート（０ ．５３ｇ、１．１５ミリモル）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、５ｍ ｌ）で処理した。反応を、還流下に９時間加熱した。反応混合物を冷却させ、か つ蒸発させ、かつ残留物を、水で希釈し、かつ酢酸で酸性にした。オフホワイト の固体を濾別すると、２−[Ｎ−(２−(２−チエニルメトキシ)−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸（０．４１ｇ、９１％）が 得られた。 ＭＳ（ＦＡＢ+）：（Ｍ＋Ｈ）+４４７。 Ｃ20Ｈ19ＢｒＮ2Ｏ3Ｓの元素分析： 計算値：％ Ｃ、５３．７；Ｈ、４．２８；Ｎ、６．２６； 実測値：％ Ｃ、５３．８；Ｈ、４．６；Ｎ、５．７。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０９（ｔ、Ｊ＝７Ｈ2 、３Ｈ）；３．５６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；４．７（ｓ、２Ｈ）；５．３８ （ｓ、２Ｈ）；６．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ｍ、２Ｈ）；７ ．２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ ｄｄ、Ｊ＝１．４、６Ｈｚ；１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、２．５、１１Ｈｚ、１Ｈ ）；８．６（ｄ、Ｊ＝２Ｈ ｚ、１Ｈ）。 出発物質を、次のように製造した； メチル５−ブロモサリチレート[メチル５−ブロモサリチル酸をメタノール及 び硫酸で処理して製造]（４．６２ｇ、２０ミリモル）を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ ）中に溶かし、かつチオフェンメタノール（２．２８ｇ、２０ミリモル）及びト リフェニルホスフィン（１０．４ｇ、４０ミリモル）で処理した。反応を、氷浴 中で冷却させ、かつＤＥＡＤ（６．９６ｇ、２０ミリモル）で処理した。生じた オレンジ色溶液を、室温、アルゴン下に１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発さ せ、残留物を、クロマトグラフィー処理（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン ）すると、メチル５−ブロモ−２−(２−チエニルメトキシ)ベンゾエートが、ピ ンク色油状物（３．６ｇ、５５％）として得られた。 ＭＳ（ＥＩ+）：（Ｍ+）３２６ 1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．７９（ｓ、３Ｈ）；５ ．３８（ｓ、２Ｈ）；７．０２（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｍ、２Ｈ）；７．５５ （ｄｄ、Ｊ＝１、５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９Ｈｚ、１Ｈ ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）。 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−２−(２−チエニルメト キシ)ベンゾエート（１．６ｇ、４．９ミリモル）の溶液を、−８５℃に冷却し た。ＤＩＢＡＬの溶液（５．８ｍｌ、ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｎ）を、滴加した。温度を 、−７５℃未満に３０分間保持し、次いで、−５０℃に２ １／２時間かけて加 温した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。生成物を、クロマトグラ フィー（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製すると、５−ブロモ −２−(２−チエニルメトキシ)ベンジルアルコールが、無色ゴム状物（０．５３ ｇ、３６．４％）として得られた。 ＭＳ（ＥＩ+）：（Ｍ＋）２９８。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．４８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ 、２Ｈ）；５．１７（ｂｔ、１Ｈ）；５．３２（ｓ、２Ｈ）；７．０５（ｍ、２ Ｈ）；７．２（ｍ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５ ２（ｍ、２Ｈ）。 ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の５−ブロモ−２−(２−チエニルメトキシ)ベ ンジルアルコール（０．５３ｇ、１．７７ミリモル）の溶液を、氷浴中で冷却し 、かつ四臭化炭素（０．７３ｇ、２．２ミリモル）ポリマー結合されたトリフェ ニルホスフィン（０．６５ｇ、１．９５ミリモル）で処理し、かつ室温で４２時 間撹拌した。反応を濾過し、かつ蒸発させた。クロマトグラフィー（溶離剤：酢 酸エチル／ヘキサン）により、５−ブロモ−２−(２−チエニルメトキシ)ベンジ ルブロミドが、白色固体（０．２９、４５％）として得られた。 ＭＳ（ＥＩ+）：（Ｍ＋）３６０。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．６（ｓ、２Ｈ）；５． ４（ｓ、２Ｈ）；７．０５（ｍ、１Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）； ７．２４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８Ｈｚ 、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝２．５）。 ＤＭＦ（２ｍｌ）（篩乾燥）中の水素化ナトリウム（５０％分散液０．８ミリ モル、３８ｍｇ）の懸濁液を、−５℃に冷却させ、かつメチル２−(エチルアミ ノ)ピリジン−５−カルボキシレート（０．１４５ｇ、０．８ミリモル）で処理 した。反応を、−５℃で、３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の ５−ブロモ−２−(２−チエニルメトキシ)ベンジルブロミド（０．２９ｇ、０． ８ミリモル）で処理した。反応を室温まで加温し、かつ１８時間撹拌した。反応 を、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。合わせた有機抽出物を、ブライン で一度洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を、クロマト グラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製すると、メチル ２−[Ｎ−(２−(２−チエニルメトキシ)−５−ブロモベンジル)Ｎ−エチルアミ ノ]ピリジン−５−カルボキシレートが、無色の油状 物として得られた（０．０３ｇ、８％）。 ＭＳ（ＦＡＢ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋４６１ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ３Ｈ）；３．５９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；４．７（ ｓ、２Ｈ）；５．３７（ｓ、２Ｈ）；６．６２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）；７ ．０４（ｍ、２Ｈ）；７．１９（ｍ、２Ｈ）；７．４（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、 １Ｈ）；７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９（ｄｄ、Ｊ＝２ Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）；８．６１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。 例３２ ４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（０．１０２ｇ、０．６９ミリモル ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中のメチル２−[Ｎ−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５ ５ミリモル）の溶液で処理した。生じた溶液を、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１ ．７ミリモル）で処理した。反応を、室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発さ せた。残留物を、水で希釈し、かつ酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出した。有機 層を合わせ、かつ蒸発させた。残留物を、メタノール（３ｍｌ）及びＴＨＦ（２ ｍｌ）中に溶かし、かつ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２．５ｍｌ）で処理し た。反応を、４０℃に加温し、かつ１８時間撹拌した 。有機溶剤を蒸発させ、かつ残留水溶液を、酢酸（１Ｎ、２．６ｍｌ）を用いて 酸性化させた。沈殿物を１時間撹拌し、次いで、濾過して集め、かつ水（３ｍｌ ）で洗浄した。固体を真空下に、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させると、２−[Ｎ−(５−ブロ モ−２−(２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ)ベンジル−Ｎ−エチルアミ ノ]ピリジン−５−カルボン酸が得られた。 出発物質を次のように製造した： ６−クロロニコチン酸（１００ｇ、０．６３モル）を、エチルアミン（水中７ ０％、５００ｍｌ）で処理した。反応を、オートクレーブ中に入れ、かつ１７０ ℃に６時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、部分的に濃ＨＣｌで中和し、 かつｐＨを、氷酢酸を用いてｐＨ５に調節した。固体生成物を濾別し、かつ真空 中で、１８時間乾燥させると、６−(エチルアミノ)ニコチン酸（８７．８ｇ、８ ４％）が得られた。 ＭＳ（ＣＩ+）＝１６７（Ｍ＋Ｈ）+ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３ Ｈ）；３．３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；６．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）； ７．２５（ｂｒｔ、１Ｈ）；７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）；８．５ ４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；１１．６（ｂｒｓ、１Ｈ）。 メタノール（５００ｍｌ）中の６−(エチルアミノ)ニコチン酸（５０ｇ、０． ３モル）の懸濁液を、濃Ｈ2 ＳＯ4(３０ｍｌ)で処理した。反応を、還流下に１８時間加熱した。次いで、こ の反応混合物を蒸発させ、氷水（１ｌ）中に注ぎ、かつｐＨ８に、固体炭酸水素 ナトリウムで調節した（発泡）。この水性混合物を、酢酸エチル（３×３００ｍ ｌ）で抽出し、かつ有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させる と、メチル６−(エチルアミノ)ニコチノエートが、オフホワイトの固体（４５． ５ｇ、８４％）として得られた。 ＭＳ（ＣＩ＋）：１８１（Ｍ＋Ｈ）+。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３ Ｈ）；３．３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；６．４６（ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｂｒｔ、１Ｈ）；７．８０（ｄｄ、Ｊ＝３、 ９Ｈｚ、１Ｈ）；８．５６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。 ＤＭＦ中の５−ブロモサリチルアルデヒド（１２．０ｇ、５９．７ミリモル） の溶液を、Ｋ2ＣＯ3(１６．５ｇ、１２０ミリモル)及び臭化ベンジル（１１．２ ｇ、６５．６ミリモル）で処理した。この反応を、室温で、１８時間撹拌し、酢 酸エチルで希釈し、かつ濾過した。濾液を、ＨＣｌ（０．０５Ｍ）、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4） 、かつ蒸発させ、かつ残留物を、ヘキサン／エチルエーテルで処理した。生成 物を濾別すると、２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドが、白色固 体（１５．８ｇ、９０％）、融点７０〜７２℃として得られた。 ＭＳ（ＣＩ＋）：２９１（Ｍ＋Ｈ）+ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．３８（ｓ、２Ｈ）；７．５ （ｍ、６Ｈ）；７．９（ｍ、２Ｈ）；１０．４１（ｓ、１Ｈ）。 無水エタノール（２５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズア ルデヒド（１４．５ｇ、５０．２ミリモル）の懸濁液を、ホウ水素化ナトリウム （２．６ｇ、６８．８ミリモル）で処理した。この反応を撹拌し、かつ温度を徐 々に３３℃に上げた。１時間の後に、反応混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸 エチル中に溶かし、かつ氷水（２００ｍｌ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）混合 物中に注いだ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し 、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、かつ蒸発させると、２−ベンジルオキシ−５−ブロ モベンジルアルコールが、淡黄色油状物（１４．８５ｇ、当量）が得られた。 ＭＳ（ＣＩ＋）２９２（Ｍ＋）。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．５２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２ Ｈ）；５．１２（ｓ、２Ｈ）；５．１７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４（ｍ、６Ｈ）；７．５（ｄ、２Ｈ、１Ｈ）。 無水エチルエーテル（１５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジルアルコール（１４．７５ｇ、５０．２ミリモル）の溶液を、４℃に冷却した 。無水エーテル（４０ｍｌ）中のＰＢｒ3（１３．６８ｇ、５０ミリモル）の溶 液を、１０℃未満の温度を保持しながら滴加した。この反応を、室温に加温し、 かつ１時間撹拌した。反応を、シリカゲル（２００ｇ）を通して濾過した。この シリカゲルを、エチルエーテルで洗浄して、全生成物を除去した。濾液を、水（ １×１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１５０ｍｌ）及びブラ イン（１×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸 発させると、２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルブロミドが、淡黄油状物 （１５．２ｇ、８５％）として得られ、これを放置して結晶化させた。 ＭＳ（ＥＩ＋）：３５４（Ｍ＋） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８：４．６５（ｓ、２Ｈ）；５ ．２（ｓ、２Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｍ、６Ｈ）； ７．６６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。 ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のメチル６−エチルアミノニコチノエート（１５．２ｇ 、８４．４ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、かつ水素化ナトリウム（６０％ 、７５ミリモル）で処理した。反応を、１時間撹拌し、かつＤＭＦ（５０ｍｌ） 中の２−ベンジルオキシ− ５−ブロモベンジルブロミド（２５ｇ、７０．２ミリモル）の溶液を添加した。 この反応を、室温に加温し、かつ１８時間撹拌した。反応を、水でクエンチし、 かつ酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、水及びブラインで２回洗 浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させると、白色固体が得られた。エチ ル／アセテート／ヘキサンから再結晶させると、メチル２−[Ｎ−(２−ベンジル オキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレ ート（２２．７ｇ、７１％）が得られた。 ＭＳ（ＣＩ＋）：４５５／４５７（Ｍ＋Ｈ）+ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ ）；３．５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；４．７７（ｓ、 ２Ｈ）；５．１８（ｓ、２Ｈ）；６．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８ （ｍ、２Ｈ）；７．４（ｍ、６Ｈ）；７．９（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）； ８．６２（ｄ、１Ｈ）。 ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のメチル２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]−５−ピリジルカルボキシレート（１０ ．０ｇ、２２ミリモル）の溶液を、ホウ素ドリクロリドジメチルスルフィド錯体 （４０ｍｌ、２Ｍ、８０ミリモル）で処理した。反応を、室温で４８時間撹拌し た。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、かつ層を 分離した。水層を、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）させ、かつ蒸発させると、オフホワイトの固体が得られた。このオフホワ イト固体を、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで希釈）処理すると、 表題生成物のメチル２−[Ｎ−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エ チルアミノ]−ピリジン−５−カルボキシレート（６．０２ｇ、７５％）が得ら れた。 ＭＳ（ＣＩ＋）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３ Ｈ）；３．６１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；４．６６（ ｓ、２Ｈ）；６．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；６．８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１ Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１ Ｈ）；７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）；８．６４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、 １Ｈ）；１０．１３（ｓ、１Ｈ）。 例３３ ＴＨＦ（３ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）中のメチル２−[Ｎ−(５−ブロモ −２−(３−メチルフル−２−イルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリ ジン−５−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．５２ミリモル）の溶液を、水酸 化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２．６ｍｌ）で処理した。この反応を、４０℃に ７時間加熱した。反応を部分的に蒸発させ、残留物を水で希釈し、かつ酢酸で酸 性化した。２−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(３−メチルフル−２−イルメトキシ)ベ ンジル−Ｎ−エチルアミノ]−ピリジン−５−カルボキシレートを、濾過により 白色固体（０．１８６ｇ、８０％）、融点１９８．７〜２０２．０℃として集め た。 1Ｈ−ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ 、３Ｈ）；２．３（ｓ、３Ｈ）；３．５８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；４．６９ （ｓ、２Ｈ）；４．９８（ｓ、２Ｈ）；６．５０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；６ ．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）：７．０４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；７ ．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９Ｈｚ、１Ｈ ）；７．５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９Ｈｚ、 １Ｈ）；８．５９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；１２．３６（ｂｓ、１Ｈ）。 出発物質を次のように製造した： ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4（０．４５ｇ、１２．４ミリモル）の冷 却懸濁液（０℃）に、メチル２−メチルフラン−３−カルボキシレート（１．３ ９５ｇ、９．９６ミリモル）を滴加した。反応を、室温に加温し、かつ２４時間 撹拌した。水を添加して、反応をクエンチした。次いで、酢酸エチルを添加し、 かつこの混合物を、セライトを通して濾過した。層を分離し、かつ水相を抽出し た（２×）。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させると、２ −メチル−３−ヒドロキシメチルフランが、無色油状物（０．９５ｇ、８５％） として得られ、これを、精製せずに使用した。 ＭＳ（ＥＩ＋）：（Ｍ＋）１１２ 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２２（ｓ、３Ｈ）；４ ．２６（ｓ、２Ｈ）；４．７（ｂｓ、１Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメチル２−[Ｎ−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジ ル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレート（０．４４ｇ、１．２ １ミリモル）の溶液を、トリフェニルホスフィン（０．３５ｇ、１．３４ミリモ ル）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．４２ｇ、２．４ミリモル）で処 理した。ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の２−メチル−３−ヒドロキシメチルフラン（０ ．２０２ｇ、１．８ミリモル）の溶液を添加した。反応を、室温で７２時間撹拌 した。反応を蒸発させ、かつ酢酸エチルと水との間に分配した。水相を、酢酸エ チル（２×）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発さ せた。残留物を、クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により 精製すると、２−[Ｎ−(５ −ブロモ−２−(３−メチルフル−２−イルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチル− アミノ]ピリジン−５−カルボキシレートが、オフホワイト固体（０．２４ｇ、 ２９％）として得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ３Ｈ）：２．２９（ｓ、３Ｈ）；３．４８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；３．７９ （ｓ、３Ｈ）；４．６８（ｓ、２Ｈ）；４．９６（ｓ、２Ｈ）；６．４７（ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；６．６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝２ ．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４（ｄｄ、Ｊ＝２ ．６、９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、 Ｊ＝２．６、９Ｈｚ、１Ｈ）；８．６０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。 例３４ ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）中のメチル２−[Ｎ−(ブロモ− ２−(４−ピリジルメトキシ)−ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カ ルボキシレート（０．１３８ｇ、０．３ミリモル）の溶液を、水酸化ナトリウム 水溶液（１．５ｍｌ、１Ｎ）で処理した。反応を、室温で１８時間撹拌した。水 酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ、１Ｎ）を、更に添加し、かつ反応を、更に２ ４時間撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、かつ残留物を、水中に溶かし、かつ 酢酸で酸性化した。２−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(４−ピリジルメトキシ)ベンジ ル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸を、白色固体として濾別した 。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ 、３Ｈ）；３．６２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；４．８４（ｓ、２Ｈ）；５．２ ５（ｓ、２Ｈ）；６．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ｍ、２Ｈ）； ７．４２（ｍ、３Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）；８ ．６０（ｍ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４４２（Ｍ＋Ｈ）+ 出発物質を次のように製造した： ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロメチルピリジンヒドロクロリド（０．１２ｇ 、０．７３ミリモル）の溶液を、炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１０ミリモル ）で処理した。ＤＭＦ（４ｍｌ）中のメチル２−[Ｎ−(５−ブロモ−２−ヒドロ キシベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレート（０．２６ ｇ、０．７１ミリモル）の溶液を添加した。反応を２４時間撹拌し、次いで、反 応を、水で希釈し、かつ酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を合わせ、かつ 水及びブラインで一度、洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた 。クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンにより、メチル２−[ Ｎ−(５−ブロモ−２−(４−ピリジルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ] ピリジン−５−カルボキシレートが、白色固体（０．２０９ｇ、６５％）として 得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ 、３Ｈ）；３．６１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；４．８ ４（ｓ、２Ｈ）；５．２４（ｓ、２Ｈ）；６．８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７ ．０４（ｍ、２Ｈ）；７．４３（ｍ、３Ｈ）；７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ 、１Ｈ）；８．６（ｍ、３Ｈ）。 参考例１ ２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５０ｇ）及びメチル−４−アミノベン ゾエート（３５．６ｇ）の混合物を、蒸気浴上で３時間加熱した。冷却した反応 混合物を、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）の 混合物中に溶かし、かつホウ水素化ナトリウム（８．５１ｇ）を、少量ずつに添 加した。この混合物を、室温で１４時間撹拌し、次いで、０℃に、氷浴中で冷却 した。発泡が止むまで酢酸を滴加し、かつ混合物を、水（１０００ｍｌ）中に注 いだ。この水性物を、４回エチルエーテル（それぞれ２００ｍｌ）で抽出した。 合わせたエーテル抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄 し、かつ無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤 から除去して得た残留物を、メタノール（２００ｍｌ）中に溶かすと、その溶液 から、メチル−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジルアミノ]ベンゾエート、収量 ４２．６６ｇ、融点９５℃が結晶化した。分析：Ｃ22Ｈ21ＮＯ3 理論値；Ｃ： ７６．１；Ｈ：６．１；Ｎ：４．０；実測値：Ｃ：７６．０；Ｈ：６．０；Ｎ： ４．１。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、２ Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、６．５６〜７．７０（ｍ、１３Ｈ）。 参考例２ 添付の第６〜６ｆ表中に記載の化合物を、適当な出発物質から、参考例１の方 法と同様の方法を使用して製造した。 参考例３ トルエン（１００ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−メタンスルホニルベン ズアルデヒド（１０ｇ）及びメチル４−アミノベンゾエート（５．２ｇ）の懸濁 液を、蒸気浴上で１８時間加熱し、かつ蒸発乾固させた。その残留物を、メタノ ール（１００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物中に溶かし 、かつホウ水素化ナトリウムの最初の分（１．３ｇ）を添加した。この混合物を １時間撹拌し、かつホウ水素化ナトリウムの第２の分（１．３ｇ）を再び添加し た。この混合物を３０分間撹拌し、かつ蒸発乾固させ た。残留物を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に溶かし、かつ水で洗浄し、か つ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤を蒸発させ、かつ残留物を、シリカ上で、最 初に、ジクロロメタンで、次いで、酢酸エチル及びジクロロメタンの混合物（３ ／７、ｖ／ｖ）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、４−[Ｎ−(２−ベン ジルオキシ−５−メタンスルホニルベンジル)アミノ]ベンゾエート、収量１０． ２ｇ）、融点１２４℃が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３ Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．５Ｈｚ）、７．３〜７．５５（ｍ、６Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８ ．５Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）。 この方法で、適当な出発物質を用いて、次のものを製造した： メチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル)アミノ]ベンゾエ ート、融点１１８℃、 エチル２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]−１−メ チルイミダゾール−５−カルボキシレート、融点６８℃、 メチル２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−１−ナフチル−メチル)アミノ]ピリジ ン−５−カルボキシレート 、融点１２９℃。 参考例４ 添付の第７〜７ｃ表中に記載の化合物を、適当な出発物質から、参考例３と同 様の方法を用いて製造した。 参考例５ 水素化ナトリウム（鉱油中、６０％分散液５．９ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（２００ｍｌ）中に懸濁させ、かつこの混合物を、０℃に冷却した（ 氷浴）。メチル−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル)アミノ]ベンゾエート（４ ２．６ｇ）を固体として、３０分間かけて添加し、かつこの混合物を、０℃で１ 時間撹拌した。ヨウ化エチルを滴加し、かつこの混合物を、室温で１５時間撹拌 し、次いで、水（７００ｍｌ）中に注いだ。この水性混合物を、３回酢酸エチル （それぞれ１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を、３回水（それぞれ２００ ｍｌ）で洗浄し、かつ無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、 残留物を、ヘキサンと一緒に砕くと、メチル−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジ ル)−Ｎ−エチル−アミノ]ベンゾエート、収量４４ｇ、融点８３〜８５℃が得ら れた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、 ３．５１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｓ 、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、６．６０〜７．７２（ｍ、１３Ｈ）。 場合により、前記の工程の間に付随的に、エステル生成物の加水分解が生じ、 カルボン酸が得られた。従って、次の酸が得られた； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−(３−ピリジルメ チル)アミノ]安息香酸、融点２１５℃、 ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]− ３−エトキシ安息香酸、融点１５５℃。 参考例６ 添付の第８〜８ｄ表中に記載の化合物を、適当なエステル及びハロゲン化物か ら、参考例５の方法と同様の方法を用いて、製造した。 参考例７ エチル４−(Ｎ−エチルアミノ)ベンゾエート（１．８５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中、６０％分散液０ ．４６ｇ）の懸濁液に、０℃で添加し、かつこの混合物を、この温度で１時間撹 拌した。固体の２−ベンジルオキシ−５−クロロベンジルブロミドを添加し、か つこの混合物を、室温で、１８時間撹拌した。溶剤を、減圧下に蒸発させ、かつ 残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶かし、かつ水で一度洗浄し、かつ乾燥（ ＭｇＳＯ4）させた。溶剤の除去により得られた残留物を、シリカで、ジクロロ メタンで溶離してクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションの蒸発によ り、エチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−クロロベンジル)−Ｎ−エチル アミノ]−ベンゾエートが、ゴム状物として、収量１．６ｇで得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、 １．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．５２（ｑ、２Ｈ＝６．３Ｈｚ）、 ４．２１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．２１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．６２〜７．７４（ｍ、 １２Ｈ）。 前記の方法に従い、かつ適当な出発物質を使用して、次のものを製造した： エチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]−３−ニ トロベンゾエート、融点１０１℃； [エチル４−アミノ−３−ニトロベンゾエート（ＣＡ９８１４３１３３ｅ）は 、４−アミノ３−ニトロ安息香酸及びエタノールから、Ｈ2ＳＯ4の存在下に、製 造することができる（J．Chem．Sect．B27B，1106，1988参照）]、 エチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロベンジル)アミノ]ベンゾエ ート； メチル５−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル）アミノ]−２−ピリジンカル ボキシレート。 参考例８ ヨウ化メチル（２．７ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中 のエチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]−３−ヒ ドロキシベンゾエート（６ｇ）及び炭酸カリウム（２．６ｇ）の撹拌懸濁液に添 加し、かつ撹拌を３時間継続した。この反応混合物を、水（２００ｍｌ）中に注 ぎ、かつこれを、３回、ジエチルエーテル（それぞれ５０ｍｌ）で抽出した。合 わせたジエチルエーテル抽出物を、３回水（それぞれ５０ｍｌ）で洗浄し、かつ 乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤を蒸発させて得られた残留物を、石油エーテル （沸点６０〜８０℃）と一緒に砕くと、エチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ− ５−ブロモベンジル)アミノ]−３−メトキシベンゾエート、収量５．３ｇ、融点 ７８℃が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３． ８７（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３９（ｓ、２Ｈ） 、６．３３（ｂｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、７．０７〜７．５１（ｍ、 １０Ｈ）。 同様の方法で、適当な出発物質を用いて、エチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキ シ−５−ブロモベンジル)アミノ]−３−エトキシベンゾエート、融点９６℃を 製造した。 参考例９ エチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]３−ニト ロベンゾエート（１０ｇ）を、酢酸（５０ｍｌ）中に溶かし（加温を必要とする ）、かつ鉄粉（６．９２ｇ）を添加し、次いで、水（２０ｍｌ）を添加した。発 熱反応が生じた（７０℃まで）。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、水（３ ００ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を３回、酢酸エチル（それぞれ１００ｍｌ ）で抽出した。合わせた抽出物を、連続的に、水（３×１００ｍｌ）及び飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳ Ｏ4）。溶剤の除去により得られた残留物を、シリカを介して濾過し、先ず、ジ クロロメタン及びヘキサン（１／１ ｖ／ｖ）の混合物で、次いで、ジクロロメ タンで溶離すると、エチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル )アミノ]−３−アミノベンゾエート、収量８．７８ｇ、融点１３５℃が得られた 。 前記の方法と同様の方法を用いて、メチル４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５ −アミノベンジル)]−Ｎ−エチルアミノ]ベンゾエートを、相応するニトロ化合 物から製造した。 参考例１０ ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１． ０Ｍ溶液２．７ｍｌ）を、５分間に渡り、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチル４−[ Ｎ−(３−ベンジルオキシ−２−チエノイル)−Ｎ−(エチル)アミノ]ベンゾエー ト（１．０ｇ）の溶液に添加した。この反応混合物を、室温で、１５分間撹拌し 、次いで、還流下に、１時間加熱した。過剰の２Ｎ ＨＣｌ水溶液を、冷却反応 混合物に添加し、これを蒸発乾固した。残留物を、炭酸カリウム水溶液の添加に より塩基性にし、かつこれを、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。エー テル抽出物を、ブラインで洗浄し、かつＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤の除去 により得られた油状物を、シリカで、ジクロロメタンで溶離して、クロマトグラ フィー処理すると、エチル４−[Ｎ−(３−ベンジルオキシ−２−チエニルメチル )−Ｎ−(エチル)アミノ]ベンゾエートが、油状物として、３２％の収率で得られ た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）-δ１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、５ ．０９（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、７．０３ （ｄ、１Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）。 参考例１１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のメチル−４−[Ｎ−(２−ベ ンゾイルオキシ−４−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ベンゾエート（５． ６４ｇ）及びシアン化銅（１．２８ｇ）の混合物を撹拌し、かつ１４０℃に、１ ０時間、油浴中で加熱した。この混合物を冷まし、かつ水（２４０ｍｌ）中のエ チレンジアミン（１０ｍｌ）の溶液中に注いだ。残留混合物を、３０分撹拌し、 次いで３回、ＥｔＯＡｃ（それぞれ５０ｍｌ）で抽出した。溶剤の除去により得 られた油状物を、シリカで、ジクロロメタンで溶離して、クロマトグラフィー処 理すると、メチル−４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−シアノベンジル)−Ｎ −エチルアミノ]ベンゾエート、収量３．９ｇが得られた。 参考例１２ 臭化ベンジル（１．３５ｍｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−２− ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０７ｇ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ）の 混合物に添加し、かつこの混合物を、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を、 水（５０ｍｌ）中に注ぐと、２−ベンジルオキシ−４−ブロモベンズアルデヒド が、固体として得られ、これを濾過し、かつ乾燥させた：収量２．８８ｇ。この 物質を、精製せずに、後続の反応で使用した。 前記の方法と同様の方法を使用して、次のものを製造した： ２−ベンジルオキシ−６−ブロモベンズアルデヒド、 ２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、 ２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド−[１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）：δ５．２９（ｓ、２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ、６Ｈ）、７．８０ （ｍ、２Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）]、 メチル３−ベンジルオキシ−２−チエニルカルボキシレート、 ２−ベンジルオキシ−５−クロロベンズアルデヒド、 ２−ベンジルオキシ−５−メチルベンズアルデヒド、 ２−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、 ２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、 ２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンズアルデヒド。 参考例１３ トルエン（７０ｍｌ）を、メタノール（２２４ｍｌ）中のマグネシウムメトキ シドの撹拌溶液（１０．３重量％溶液）に添加し、３−ブロモフェノール（３０ ｍｌ）をこの混合物に、１５分かけて添加した。この混合物を、還流下に１時間 加熱し、次いで、トルエン（１１０ｍｌ）を添加した。溶剤を、反応混合物の温 度が、８７〜９４℃になるまで留去した（蒸発温度６４℃）。トルエン（１６０ ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（２４ｇ）を少量づつ、１時間かけて添加し、 かつこの混合物を、還流下に更に３時間加熱し、次いで、冷ました。トルエンを 添加し、かつこの混合物を３回、２Ｎ硫酸水溶液で、次いで、１回、水で洗浄し た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ濃縮させると、油状物が得られた。 この油状物を、シリカで、ジエチルエーテル：ヘキサン（５：９５）で溶離して 、クロマトグラフィー処理した。３つのフラクションが単離された：６−ブロモ −２−ヒドロキシベンズアルデヒド；４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデ ヒド及び最後に、回復された３−ブロモフェノール（カラムから溶離された順に 記載）。 参考例１４ 塩化オキサリル（３．６ｍｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−ベン ジルオキシ−４−メチル安息香酸（９．０２ｇ）の溶液に添加し、ＤＭＦ１滴を 添加し、かつこの混合物を、２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物を 、ジグリム（７０ｍｌ）中に溶かし、かつ−７８℃に、アルゴン下で冷却した。 リチウム−トリ−ｔ−ブトキシアルミノヒドリド（ジグリム中、０．５Ｍ溶液７ ８ｍｌ）を、温度が、−６０℃を越えないような速度で添加した。この混合物を 、この温度未満で、２時間撹拌し、次いで、慎重に氷 上に注ぎ、かつ濃ＨＣｌで酸性化した。この混合物を、ジエチルエーテル（３× １５０ｍｌ）で抽出し、かつ後処理して得られたゴム状物を、シリカで、ジクロ ロメタンで溶離して、クロマトグラフィー処理すると、２−ベンジルオキシ−４ −メチルベンズアルデヒド（３．７３ｇ）が得られた。 参考例１５ ＴＨＦ及びメタノールの混合物中のベンジル２−ベンジルオキシ−４−メチル ベンゾエート酸（２５ｇ）の溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１８８ｍｌ）で処 理し、かつ還流下に１２時間加熱した。反応混合物を、その容量の半分に濃縮し 、かつ水で希釈し、１回、ＥｔＯＡｃで抽出し、かつ水性層を、ＨＣｌで、ｐＨ ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、２−ベンジルオキシ− ４−メチル安息香酸（収量９．７３ｇ）が得られた。 参考例１６ ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−メチルサリチル酸（２０ｇ）、ベンジルブロミ ド（３３ｍｌ）及び炭酸カリウム（３６．３ｇ）の混合物を、１２時間撹拌した 。この混合物を、水（３００ｍｌ）中に注ぎ、かつ３回、ジエチルエーテル（そ れぞれ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、かつ乾燥 させた。溶剤を除去すると、ベンジル２−ベンジルオキシ−４−メチルベンゾエ ート酸が、黄色液体、収量 ４５ｇとして得られた。 参考例１７ トルエン（２５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒ ド（１０２ｇ）、エタンジオール（２１ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ ）の混合物を、還流下に４時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。残留物を、ジ クロロメタン（５００ｍｌ）中に溶かし、かつ３回、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾固させると、２−ベンジロイル−５−ブロ モベンズアルデヒドエチレンアセタール（１２６ｇ）、融点８５℃が得られた。 前記のアセタール（５０ｇ）を、ＴＨＦ（５５０ｍｌ）中に溶かし、かつ溶液 を、−７８℃に冷却し、かつｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ９３．６ｍｌ） を３０分かけて添加した。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌し、かつＴＨ Ｆ（５０ｍｌ）中のジメチルスルフィド（１０ｇ）の溶液を添加した。反応混合 物を、室温に加温し、かつジエチルエーテル（１Ｌ）を添加した。この混合物を 、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させると、２−ベ ンジルオキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドエチレンアセタール（３６ｇ） 、融点４６℃が得られた。 このアセタールを、参考例１９の方法と同様の方法を用いて、２−ベンジルオ キシ−５−メチルチオベンズアルデヒドに変換した。 参考例１８ 市販のｍ−クロロ過安息香酸（２０．６ｇ）を、ジクロロメタン中に溶かし、 ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、かつ濾過した。溶液を、ジクロロメタン（１００ ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドエチレンアセ タール（１８ｇ）の溶液に、０℃で、全ての出発物質が、消費されるまで（ＴＬ Ｃで観察）、滴加した。反応混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２× ２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５×１００ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥さ せた。後処理により得られた残留物を、シリカで、ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン （１０：９０）で溶離して、クロマトグラフィー処理すると、２−ベンジルオキ シ−５−メチルスルホニルベンズアルデヒドエチレンアセタール、６．４ｇが得 られた。更に、カラムを、ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン（４０：６０）で溶離す ると、２−ベンジルオキシ−５−メチルスルフィニルベンズアルデヒドエチレン アセタール（収量５．３ｇ）が得られた。 参考例１９ ２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を含有するＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ ００ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−メチルスルホニルベンズアルデヒドエ チレンアセタール（２８．６ｇ）の溶液を、４時間撹拌した。反応混合物を、そ の半分の容量に濃縮し、か つ水（１００ｍｌ）を添加した。固体生成物を濾過し、かつ乾燥させると、２− ベンジルオキシ−５−メチルスルホニルベンズアルデヒド、収量２４ｇ、融点１ ２９℃が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．２１（ｓ、３Ｈ）、５．４１（ｓ、２ Ｈ）、７．３〜７．６（ｍ、６Ｈ）、８．１〜８．２（ｍ、２Ｈ）、１０．４１ （ｓ、１Ｈ）。同様の方法を用いて、適当な出発物質を使用して、２−ベンジル オキシ−５−メチルスルフィニルベンズアルデヒド、融点１０３〜１０４℃が得 られた。 参考例２０ メチル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロベンジル)−Ｎ−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレート（５．２ｇ）及びギ 酸（２０ｍｌ）の混合物を、蒸気浴上で加熱すると、澄明な溶液が得られた。混 合物を蒸発乾固させ、かつ得られた残留物を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ） 中に溶かし、かつ飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、かつ 蒸発させると、メチル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロベンジル) −アミノ]ピリジン−５−カルボキシレート、収量３．３ｇが得られた。同様の 方法を使用して、エチル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル )−アミノ]チオフェン−５−カルボキシレートを製造 した。 メチル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロベンジル)−Ｎ−ブトキ シカルボニルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレートを、出発物質として使用 して、次のものを製造した： ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のメチル２−ｔ−ブトキシカルボニルピリジン−５−カ ルボキシレート（３．２ｇ）のスラリーを、全て一度に、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中 の水素化ナトリウム（油中、６０％分散液０．６１ｇ）の懸濁液に、０℃で添加 した。この混合物を、この温度で３０分撹拌し、かつＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２ −ベンジルオキシ−５−ニトロベンジルブロミド（４．１ｇ）の溶液を、１０分 かけて添加した。この混合物を、室温で１２時間撹拌し、かつ氷（２００ｇ）上 に注ぎ、かつ固体を濾過し、かつ乾燥させた。固体を、ジクロロメタン中に溶か し、かつシリカを通して、ジクロロメタンで溶離して濾過すると、メチル−２− [Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロベンジル)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレート、収量５．２ｇが得られた。これと 同様の方法を使用して、エチル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベ ンジル)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ]チオフェン−５−カルボキシレー トを製造した。 参考例２１ ５−ブロモ−２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（７．２ｇ）及びエチル２ −[４−アミノフェニル]アセテート（４．４５ｇ）を、蒸気浴上で、２時間加熱 した。この混合物を冷まし、かつエタノール（１００ｍｌ）中に溶かし、かつＮ ａＢＨ4（０．９４ｇ）を添加した。混合物を、室温で、３０分撹拌し、ＮａＢ Ｈ4（０．５ｇ）を添加し、かつ室温で２時間撹拌した。酢酸（２ｍｌ）を滴加 し、かつ溶剤を、その半分の容量まで蒸発させた。混合物を、水（１００ｍｌ） 及びジエチルエーテル（３×７５ｍｌ）の間に分配させ、かつ合わせた有機抽出 物を、ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸 発させた。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、クロマトグラフィー処理すると、 エチル２−[４−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアミノ)フェニル]ア セテート：（収量６．４ｇ、融点７３℃）が得られた。 参考例２２ 水素化ナトリウム（４２２ｇ）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に懸濁させ、かつ０ ℃に冷却させ、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のエチル２−[４−(２−ベンジルオキシ− ５−ブロモベンジルアミノ)フェニル]アセテート（４ｇ）を滴加し、かつこの反 応混合物を、０℃で、３０分撹拌した。ヨウ化エチル（１．３７ｇ）を添加し、 かつ混合物を室温で一晩、撹拌した。溶剤を蒸発乾固 させ、かつ残留物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶かし、ブラインで洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物を、塩化メチレンで溶離して 、クロマトグラフィー処理すると、エチル２−[４−(２−ベンジルオキシ−５− ブロモベンジルアミノ)フェニル]−２−ブタノエート：（収量４．２ｇ、ゴム状 物）が得られた。 参考例２３ ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のエチル６−クロロ−３−ピリダジンカルボキシレート （６．５ｇ）[英国特許第８５６４０９号明細書]、イソシアン酸カリウム（３． ５ｇ）、ｔ−ブタノール（６．０ｍｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム（４００ｍｇ）及びジグリム（６ｍｌ）の混合物を、還流下に２時間 加熱し、冷却し、かつジエチルエーテル及び水の間に分配させた。有機層を、乾 燥（ＭｇＳＯ4）させ、シリカゲルを介して濾過し、かつ蒸発させた。生じた固 体を、イソヘキサンからの結晶化により精製すると、エチル６−(ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ)−３−ピリダジンカルボキシレート（２．４ｇ）、融点８７ 〜８８℃が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１． ５５（ｓ、９Ｈ）、４．５２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３０（broad、１Ｈ）、 ８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。 ＤＭＦ中のエチル６−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−ピリダジンカル ボキシレート（２．４ｇ）、１−(ベンジルオキシ)−２−ブロモメチル−４−ブ ロモベンゼン（３．２ｇ）及び水素化ナトリウム（油中、５０％Ｗ／Ｗ分散液０ ．５ｇ）の混合物を、２時間撹拌した。この混合物を、ジエチルエーテルで希釈 し、かつ水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ蒸発 させた。エチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−(ｔ −ブトキシカルボニル)アミノ]−３−ピリダジンカルボキシレートを、ＣＨ2Ｃ ｌ2中の２％酢酸エチルで溶離して、フラッシュクロマトグラフィーにより単離 した、収量１．７ｇ。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｔ、 ３＝６．７Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、 ｓ）、５．４５（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２ ０〜７．４０（７Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１９ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。 ＣＨ2Ｃｌ2中のエチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル) −Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−ピリダジンカルボキシレート（ ２．０ｇ）及びトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）の混合物 を、１８時間放置した。溶剤を蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶かし、かつ 希Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させると、エ チル６−[２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアミノ]−３−ピリダジンカ ルボキシレートが、固体（１．５ｇ）として得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４． ４６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ、Ｊ＝６．０、Ｈｚ）、５ ．０８（２Ｈ、ｓ）、５．７８（１Ｈ、ｔ broad）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝９．０Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３〜７．５（７ Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチル６−[２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ ルアミノ]−３−ピリダジンカルボキシレート（１．２ｇ）及びヨードエタン（ ０．２５ｍｌ）の混合物に、ＮａＨ（油中、５０％ｗ／ｗ分散液０．１５ｇ）を 添加した。反応を、１８時間撹拌し、かつ希ＨＣｌ水溶液及び酢酸エチルの混合 物中に注いだ。この有機溶液を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し 、かつ蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーにより、シリカゲルで、ＣＨ2 Ｃｌ2中の酢酸エチル５％で溶離して精製すると、エチル６−[Ｎ−２−ベンジ ルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノ]−３−ピリダジンカルボ キシレート（０．６ｇ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１． ４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、 ４．４６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、５．０７（２ Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）、７．２０〜７．４０（７Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９ ．０Ｈｚ）。 参考例２４ ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のエチル５−(Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモ ベンジル)アミノ)ピラジン−２−カルボキシレート（７．０ｇ、１５．８ミリモ ル）の撹拌溶液に、２０℃で、アルゴン雰囲気下に、水素化ナトリウム分散液（ 油中５０％、０．８ｇ、１６ミリモル）を添加した。発泡が止んだら、１時間後 に、ヨードエタン（１．３ｍｌ、１６ミリモル）を添加し、かつ撹拌を、アルゴ ン下に、１時間継続した。溶剤を減圧下に蒸発させ、かつ残留物を、酢酸エチル （２５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間に分配させ、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）させ、かつ減圧下に蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーにより、シ リカで、ジクロロメタン中の酢酸エチル５％で精製すると、エチル５−(Ｎ−２( ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−(エチル)アミノ)ピラジン−２−カ ルボキシレートが、黄色ゴム状物４８ｇとして得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４１ （ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝Ｈｚ）、４．４２（ｑ、 ２Ｈ、Ｊ＝７Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３〜７ ．４（ｍ、６Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ）、８．７９（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。 出発物質を次のように製造した： エタノール（１ｌ）中のジエチル２，５−ピラジンジカルボキシレート(J.Med Chem 28,1232)（５０．０ｇ、０．２２３モル）の溶液に、２０℃で、４時間に 渡り、エタノール（１００ｍｌ）中のヒドラジン一水和物（９．５ｍｌ、０．１ ９６モル）の溶液を滴加した。この混合物を、２０℃で、１２時間撹拌し、次い で、結晶生成物を濾別し、かつ連続的に、エタノール及びジエチルエーテルで洗 浄すると、エチル２，５−ピラジンジカルボキシレートモノヒドラジド（３４． ０ｇ、融点１４２〜１４３℃）がもたらされた。 硝酸ナトリウム（６０．０ｇ、０．８７モル）を含有する水（６００ｍｌ）中 のエチル２，５−ピラジンジカルボキシレートモノヒドラジド（３４．０ｇ、０ ．１６２モル）の懸濁液に、ジクロロメタン（６００ ｍｌ）を添加し、かつ０℃〜５℃に冷却した。この混合物を、６Ｎ ＨＣｌ（２ ５０ｍｌ、１．５モル）を３０分間、滴加している間、温度が、１０℃を上回ら ないように、激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、かつ減圧下、室温で蒸発させると、粗製酸アジ化物（３５ｇ）が得られ、これ を、ｔ−ブタノール（５０ｍｌ）を含有するトルエン（５００ｍｌ）中に懸濁さ せた。この混合物を、慎重に、還流下に加熱し、その間、１時間撹拌した（窒素 の発生）。冷却すると、エチル５−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピラジン− ２−カルボキシレートの結晶が沈殿した（２５．０ｇ、融点１６２〜１６３℃） 。 ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中のエチル５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピ ラジン−２−カルボキシレート（１０．７ｇ、０．０４モル）の溶液に、２０℃ で、アルゴン雰囲気下に、水素化ナトリウム分散液（油中５０％、１．８５ｇ、 ０．０４モル）を添加し、かつ発泡が止むまで、１時間撹拌した。次いで、２− ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルブロミド（１４．３ｇ、０．０４モル）を 添加し、かつ撹拌を、２０℃で、アルゴン下に２時間継続した。溶剤を、減圧下 に蒸発させ、かつ残留物を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ ）の間に分配させ、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下に、 蒸発させると、粗製固体（２１ｇ）が得られた。精製を、クロマトグラフィーに より、シリカで、ジクロロメタン中の酢酸エチル５％で溶離すると、エチル５− (Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ)ピラジン−２−カルボキシレートが、白色固体（１６ｇ、融点１１６ 〜７℃）として得られた。 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のエチルＮ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロ モベンジル)−５−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピラジン−２−カルボキシ レート（１０．０ｇ）の溶液に、２０℃で、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を添 加した。この溶液を、発泡が止むまで、２時間撹拌し、次いで、溶剤を減圧下に 蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶かし、希炭酸ナトリウ ム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下に蒸発さ せた。残留物を、ヘキサン／ジクロロメタン（９：１）から結晶化させると、エ チル５−(Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ)ピラジン−２ −カルボキシレートが、白色針状物（７．５ｇ、１２３〜３℃）としてもたらさ れた。 参考例２５ ２−ベンジルオキシベンズアルデヒド及びメチル２−アミノ−５−ピリジルカ ルボキシレートから、エチル／メチル２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル) アミノ]ピリジン−５−カルボキシレートを、例１３の方法と同様の方法を用い て、但し、エステル及びアルデヒドを、トルエン中、ジーン−スターク装置中で 、水の分離下に、一緒に加熱して、製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２９（ｔ、２Ｈ、６．５Ｈｚ）、３． ７６（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、４／３Ｈ、６．５Ｈｚ）、４．５７（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１８（ｓ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈ ｚ）、６．８８−７．５（ｍ、９Ｈ）、７．７０（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．８１（ ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２ ．５Ｈｚ）。 参考例２６ メチル３−ベンジルオキシ−２−チエニルカルボキシレートを、例１の方法と 同様の方法を用いて、３−ベンジルオキシ−２−チエニルカルボン酸に変換した 。 ３−ベンジルオキシ−２−チエニルカルボン酸を、相応する酸塩化物に変換し 、これを、エチル４−エチルアミノベンゾエートと、例４の方法と同様の方法を 使用して反応させると、エチル４−[Ｎ−(３−ベンジルオキシ−２−チエノイル )−Ｎ−エチルアミノ]ベンゾエートが得られた。 参考例２７ ２−[Ｎ−(５−ブロモ−２−ベンジルオキシベンジ ル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸（１．４ｇ）[第１ａ表、化 合物２]及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．６２ｇ）の混合物を、Ｄ ＭＦ中で、５５℃に、３時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、アンモニア水 溶液（２０ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を、１８時間撹拌した。溶剤を蒸発 させ、かつ残留物を、ＭＰＬＣにより、メタノール：ジクロロメタン（５：９５ ）で溶離すると、２−[Ｎ−(５−ブロモ−２−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド（６７１ｍｇ）が得られた。 アミドの1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ）、３．５９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５． １８（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、７．１０〜７ ．５０（ｍ、６Ｈ）、７．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．７、 １．７Ｈｚ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。 ＭＳ（ＣＩ+）：４４０[Ｍ＋Ｈ]+。 融点（℃）：１６９．５〜１７０．０。 トリフルオロ酢酸無水物（０．５１ｍｌ）を、ピリジン（０．５８ｍｌ）及び ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−[Ｎ−(５−ブロモ−２−ベンジルオキシベンジル) −Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド（１．０５ｇ）の混合物に 、２０℃で滴加した。この混合物を、室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈 し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳＯ4） させた。溶剤を蒸発させ、かつ残留物を、ＭＰＬＣにより、ジクロロメタン／メ タノール混合物（１００：０から９５：５に）で溶離して精製すると、２−[Ｎ −(５−ブロモ−２−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]−５−シア ノピリジン（０．８１ｇ）が、ゴム状物として得られた。 参考例２８ ブチル６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミノ]ピリダジ ン−３−カルボキシレート（トリフルオロ酢酸塩）から、ブチル６−[Ｎ−(２− ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−(プロプ−２−イン−１−イル)− アミノ]ピリダジン−３−カルボキシレートを、参考例５に記載の方法と同様の 方法で、但し、付加的な当量の水素化ナトリウムを、塩の中和のために使用して 、製造した。 参考例２９ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（ ２．５ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−(２− ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)アミンヒドロ ブロミド（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（１．８ｍｌ）の混合物を、４℃で 添加した。この混合物を、室温で、１８時間撹拌し、ブラインで洗浄し、乾燥（ Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、かつ蒸発させた。生じた残留物を、ジエチルエーテ ル／エタノール混合物と一緒に砕くことにより精製すると、オレンジ色の固体（ ５．０２ｇ）が得られた。エタノール（２５ｍｌ）中のこの固体（２．５ｇ）及 びヒドラジン水和物（０．３１ｍｌ）の混合物を、還流下に２時間加熱した。ヒ ドラジン水和物（０．３１ｍｌ）を添加し、かつ混合物を、還流下に、更に４時 間、加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶かし、ブライン で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、かつ蒸発させた。残留物を、クロ マトグラフィーにより、酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2混合物（０：１００、２．５： ９７．５、５：９５）で溶離して精製すると、４−[２−ベンジルオキシ−４− ブロモベンジル]−４−エチル−チオセミカルバジド（０．６９ｇ）が得られた 。４−[２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル]−４−エチルチオセミカルバ ジド（０．６７ｇ）、ピリジン（０．１５ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ ）の混合物に、塩化エチルオキサリル（０．２１ｍｌ）を、０℃で添加した。混 合物を、室温で１０分撹拌し、メタノール２．５％／ジクロロメタンで溶離して 、クロマトグラフィー処理すると、茶色泡状物（０． ８２ｇ）が得られた。還流下に加熱されたトルエン（１６ｍｌ）中の泡状物（０ ．７９ｇ）の混合物に、トルエン（２ｍｌ）中のメタンスルホン酸（０．１５ｍ ｌ）の混合物を滴加した。この混合物を、還流下に、３０分加熱し、冷却し、酢 酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）させ、濾過し、かつ蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーにより、 ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（１００：０、９７．５：２．５、９５ ：５）で溶離して精製すると、エチル５−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロ モベンジル)−Ｎ−エチルアミン]−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキ シレート（０．６１ｇ）が得られた。 参考例３０ ＤＭＦ（４ｍｌ）中のメチル２−[Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ブロモベンジル オキシ)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレートの溶液を、塩化４ −メトキシベンジル（０．０８６ｇ、０．５５ミリモル）及び炭酸カリウム（０ ．２３ｇ、１．６５ミリモル）で処理した。反応を、室温で１８時間撹拌し、水 （４ｍｌ）で希釈し、かつ酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出した。有機層を合わ せ、水（２×４ｍｌ）及びブライン（１×４ｍｌ）で洗浄し、かつ蒸発させると 、メチル２−[Ｎ−(２−(４−メトキシベンジルオキシ)−５−ブロモベンジル) −Ｎ−エチルアミノ]ピ リジン−５−カルボキシレートが、白色固体として得られた。 ＭＳ（ＦＡＢ+）：４８５（Ｍ＋Ｈ）+ 参考例３１ 第９表中に記載の化合物を、参考例３０に記載の方法と同様の方法を使用し、 適当なアルキル化剤を用いて製造した。第９表中のＸは、使用アルキル化剤が、 塩化物であるか又は臭化物であるかを示している。 出発物質に関しては、参考例３２を参照。 参考例３２ ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のメチル２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキシレート（１０ ．０ｇ、２２ミリモル）の溶液を、トリクロリドジメチルスルフィド錯体（４０ ｍｌ、２Ｍ、８０ミリモル）を用いて処理した。反応を、室温で２８時間撹拌し た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、かつ層を分離した。水層を、ジク ロロメタンで洗浄し、有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ ると、オフホワイトの固体が得られた。これをクロマトグラフィー処理すると、 メチル２−[Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ] ピリジン−５−カルボキシレート（６．０ｇ、７５％）が得られた。 次の表中で、表中の構造式が、’Ｈｅｔ’又は’Ａｒ’に関して記載されてい る場合に、表で、右側の結合は、窒素に架橋しており、左側の結合は、テトラゾ ール、カルボキシ、エステル、シアノ、アミド、カルボキシアルキル又はアシル スルホンアミド基に架橋している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＥ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＥ 31/445 9454−4Ｃ 31/445 31/50 9454−4Ｃ 31/50 Ｃ０７Ｄ 213/40 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/40 213/77 9164−4Ｃ 213/77 401/04 ２５７ 9159−4Ｃ 401/04 ２５７ 401/12 ２３１ 9159−4Ｃ 401/12 ２３１ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ 409/12 ２１３ 9053−4Ｃ 409/12 ２１３ 409/14 ２１３ 9053−4Ｃ 409/14 ２１３ 413/12 ２１３ 9053−4Ｃ 413/12 ２１３ 417/12 ２１３ 9053−4Ｃ 417/12 ２１３ ２３１ 9053−4Ｃ ２３１ 9736−4Ｃ 275/02 9736−4Ｃ 277/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハワード タッカー イギリス国 チェシャー エスケイ10 ５ ユーイー マクレスフィールド レイナウ ミラーズ メドウ 32 (72)発明者 ピーター ウォーナー イギリス国 チェシャー エスケイ10 ２ ティーズィー マクレスフィールド ティ セリントン バーンサイド ウエイ 25

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： [式中： Ａは、場合により置換された次のものであり： 少なくとも２つの隣接する環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル 、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリ ル、チアジアゾリル又は式： （ここで、Ｅは窒素又はＣＨであり、Ｆは窒素又はＣＨであり、Ｇはイオウ又は 酸素であり、かつＨは窒素又はＣＨである）の２環式環系； 但し、−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）Ｂ−Ｒ1及び−ＯＣＨ（Ｒ4）−Ｄ架橋基は、相 互に１，２関係で、環炭素原子上に位置し、かつ−ＯＣＨＲ4−架橋基に対して オルトに（従って、−ＣＨＲ3ＮＲ2−架橋基に対し て３−位に）位置する環原子は、置換されてなく； Ｂは、場合により置換された次のものであり： フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル 、イソオキサゾール、ピラゾール、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニ ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン又はピリダ ジノン； Ｄは、場合により置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ ニル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はフェニルであり； Ｒ1は、環Ｂ上に、６員環では、−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−架橋基と１，３又 は１，４関係に、かつ５員環では、−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−架橋基と１，３− 関係に位置し、かつカルボキシ、カルボキシＣ1〜Ｃ3アルキル、テトラゾリル、 テトラゾリルＣ1〜Ｃ3アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であ るか、又はＲ1は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）又は（ＩＩＣ）： （ここで、ＸはＣＨ又は窒素であり、Ｙは酸素又はイ オウであり、Ｙ1は酸素又はＮＨであり、かつＺは、ＣＨ2、ＮＨ又は酸素である ）であるが、但し、１個を上回る環酸素は存在せず、かつ少なくとも２つの環ヘ テロ原子が存在するか、；又はＲ1は、式：−ＣＯＮＲaＲal又は−Ｃ1〜Ｃ3アル キルＣＯＮＲaＲal（ここで、Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シ クロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロア ルケニル又はＣ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3アルキルであり、かつＲalは、 水素、ヒドロキシ又は場合により置換された：Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10ア ルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロア ルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜 Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ7 シクロアルケニルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6アルケ ニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6アルキニル、５−員の又は６−員のヘ テロアリール、５−員の又は６−員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ6−アルキル、５− 員の又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリル又は５−員の又は６−員の飽 和又は部分飽和ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキルであるか；又はここで、Ｒa及 びＲalは、それらが結合している（ＮＲaＲal）アミド窒素と一緒になって、ア ミノ酸基又はそれらのエステルを製造する）で あるか；又はＲ1は、式：−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒb又は−Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣＯＮＨ ＳＯ2Ｒb（ここで、Ｒbは、場合により置換された；Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜 Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シ クロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ6アルケニル、 Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ3 〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6アルキニル、５−員の又は６− 員のヘテロアリール、５−員の又は６−員のヘテロイルアルＣ1〜Ｃ6−アルキル 、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、５−員の又は６−員の飽和又は部分飽 和ヘテロシクリル又は５−員の又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルＣ1 〜Ｃ6−アルキルである）であるか、又はＲ1は、式：−ＣＯＮＲaＮ(Ｒc)Ｒd又 は−Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣＯＮＲaＮ(Ｒc)Ｒd（ここで、Ｒaは、前記と同様に定義 され、Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、かつＲdは、水素、ヒドロキシ 又は場合により置換された：Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜 Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニ ル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2 〜Ｃ6アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6アルキニル、５−員の又 は６−員のヘテロアリール、５−員の又は６−員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ6−ア ルキル、５−員の又は６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、５−員の又は ６−員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又はＲc 及びＲdは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、４〜８−員の飽和 又は部分飽和複素環を形成するか、又はアミノ酸基又はそのエステルを形成する ）であり； Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ 、アミノ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はトリフルオ ロメチルにより置換されている）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3 〜Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜 Ｃ6−シクロアルキルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6 シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3アル ケニル、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキル又は５−員の又は６−員のヘテロアリールＣ1 〜Ｃ3アルキルであり； Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである]の化合物 又はその、化学的に可能な場合には、−ＮＲ2のＮ −酸化物； 又は化学的に可能な場合には、イオウ含有環のＳ−酸化物； 又は薬剤的に容認可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル又はアミド。 ２．式中のＡが、場合により置換されたフェニル、ナフチル、チアジアゾリル 、チエニル、ピリジル又はピリミジルである、請求項１に記載の化合物。 ３．式中のＢが、場合により置換された：ピリジル、フェニル、チアゾリル、 チエニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミ ジル又はオキサゾリルである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。 ４．式中のＲ3が、水素又はメチルであり、かつＲ4が、水素である、請求項１ から３のいずれかに記載の化合物。 ５．式中のＤが、チエニル、フリル又はフェニルである、請求項１から４のい ずれかに記載の化合物。 ６．式中のＲ2が、水素、エチル、アリル又は３−プロピニルである、請求項 １から５のいずれかに記載の化合物。 ７．式中のＡが、置換されていないか、又はハロ、トリフルオロメチル、ニト ロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ 、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｓ（Ｏ）pＣ1〜Ｃ6 アルキル（ｐは、０、１又は２である）、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ヒド ロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ又はシアノにより置換）、S（Ｏ）pＣＦ3（ｐ＝ ０、１又は２）、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4 アルキル）カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4 アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ −Ｃ2〜Ｃ4アルケニルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケ ニルカルバモイル、Ｎ−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル−Ｎ−アルキルアミノ、ジ−Ｃ2〜 Ｃ4アルケニルカルバモイル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキ ルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シ クロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロ アルケニルＣ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3アルキニル 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1〜 Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホン アミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ スルホニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ ルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ホルミルＣ1 〜Ｃ4アルキル、トリフルオロＣ1〜3アルキルスルホニ ル、ヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシイミノＣ1〜Ｃ6ア ルキルＣ1〜Ｃ6アルキルカルバモイルアミノ、オキサゾリル、ピリジル、チアゾ リル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルにより置換されている、請求項 １から６のいずれかに記載の化合物。 ８．式中のＢが、未置換であるか、又はアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ （Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ 、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ6アル キル（ｐは、０、１又は２である）、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモ イル又はジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイルにより置換されている、請求項１ から７のいずれかに記載の化合物。 ９．式中のＤが、未置換であるか、又はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はカルバモイルにより置換さ れている、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。 １０．式中のＲ1は、カルボキシ、カルバモイル、テトラゾリル又は式：−Ｃ ＯＮＲaＲal又は−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒb（ここで、Ｒaは、請求項１中と同様に定義 され、Ｒalは、水素、ヒドロキシ、場合により置換された：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、 Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、シクロプロピルＣ1〜Ｃ4アルキル、シクロブチルＣ1〜アル キル、シクロペンチルＣ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピ リジルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピリミジルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピラジニルＣ1〜Ｃ4ア ルキル、フリルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピリダジニルＣ1〜Ｃ4アルキル、テトラゾリ ルＣ1〜Ｃ4アルキル、ピロリジニルＣ1〜Ｃ4アルキル、モルホリニルＣ1〜Ｃ4ア ルキル、イミダゾリウムＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−メチルイミダゾリウムＣ1〜Ｃ4 アルキル、ピリジニウムＣ1〜Ｃ4アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル 、ピリダジニル、Ｎ−メチルピリミジニウム、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジ ニウム、ピリミジニウム、テトラゾリル、フェニル、シクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル 、シクロヘプテニル、シクロペンテニルＣ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキセニルＣ1 〜Ｃ4アルキル又はシクロヘプテニルＣ1〜Ｃ4アルキルであり、かつＲbは、Ｃ1 〜Ｃ4アルキル（場合により、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、 Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルコニルアミノ、カルバモイル、Ｃ1〜 Ｃ4アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)カルバモイル、ハロ、Ｃ1〜 Ｃ4アルコキシにより置換されている）又は場合に より置換された：フェニルＣ1〜Ｃ3アルキル、ピリジルＣ1〜Ｃ3アルキル、フェ ニル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリ ル又は１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニルである、請求項１から８のいず れかに記載の化合物。 １１．式（ＩＶ）： [式中、 Ｒ1及びＲ2は、請求項１中と同様に定義され、Ｒ5は、ハロ、ニトロ、ヒドロ キシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はカルバモイ ルであり、ｎは、０又は１であり、Ｒ6は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル 、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカル バモイル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ 、Ｓ（Ｏ）pＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホンアミド、ベンゼンス ルホンアミド、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシアミノＣ1〜Ｃ4アル キル又はヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ4アルキルであり、かつＢは、フェニル、チエ ニル、ピリダジニル、ピリジル又はチアゾリルである]の化合物。 １２．例１〜３０及び第１〜１ｇ、２〜２ｆ、３〜３ａ、４及び５〜５ｂ表中 に包含される、請求項１に記載の化合物。 １３． ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−メチル アミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ リジン−５−カルボン酸； Ｎ−(３−ピリジルメチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−プロプ−２−イ ン−１−イル) アミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−アリルアミノ]ピ リジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−クロロベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ リジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−メチルチオベンジル)−Ｎ−エチルアミ ノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−(４−メチルフェニルメトキシ)−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−(３−クロロフェニルメトキシ)−５ −ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−(４−クロロフェニルメトキシ)−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−チエニルメトキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ] ピリジン−５−カルボン酸； ６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]− ２−エトキシピリジン−５−カルボン酸； ２−[Ｎ−(２−(４−ブロモベンジルオキシ)−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エ チルアミノ]ピリジン−５−カルボン酸； ６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ リダジン−３−カルボン酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； Ｎ−ベンゼンスルホニル−５−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ ル)−Ｎ−エチルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−プロピル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]チアジアゾール−５−カルボキサミド； ５−[４−(Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミ ノ)フェニル]テトラゾール； Ｎ−ベンゼンスルホニル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ ル)−Ｎ−エチルアミノ]チアジアゾール−５−カルボキサミド； Ｎ−(３−ピリジルメチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアジアゾール−５−カルボキサミド； Ｎ−プロピル−６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(プロパンスルホニル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(２−ヒドロキシエタンスルホニル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベン ジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド； Ｎ−(ベンジルスルホニル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−メタンスル ホニルベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(５−メチルカルバモイル−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホニ ル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−６−[Ｎ−(２− ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カ ルボキサミド； Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−メタンスル ホニルベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ベンゼンカルボキサミド； Ｎ−(３−ヒドロキシ−１−カルボキシプロプ−２−イル)−２−[Ｎ−(２−ベ ンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボ キサミド； Ｎ−(１−カルボキシペント−２−イル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５ −ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； Ｎ−(テトラゾール−５−イルメチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５− ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５−カルボキサミド； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]オ キサゾール−４−カルボン酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−メチルベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベ ンジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアゾール−４−カルボキサミド； Ｎ−(２−(Ｓ)−ヒドロキシプロプ−１−イル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキ シ)−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアゾール−５−カルボキサミ ド； Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベ ンジル)−Ｎ−エチルアミノ]チアゾール−５−カルボキサミド； ５−[３−(Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミ ノ)フェニル]テトラゾール； ２−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５− カルボン酸； Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−[Ｎ−(３−ベンジルオキシ−２−チエニルメ チル)−Ｎ−エチルアミノ]ベンゼンカルボキサミド； Ｎ−プロピル−４−[Ｎ−(３−ベンジルオキシ−２−チエニルメチル)−Ｎ− エチルアミノ]ベンゼンカルボキサミド； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]− ３−エトキシ安息香酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−２−チエニルメチル)−Ｎ−エチルアミノ]安 息香酸； ４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−メチルアミノ]安 息香酸； Ｎ−(３−ピリジルメチル)−４−[Ｎ−(２−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ− エチルアミノ]ベンゼンカルボキサミド； ５−[６−(Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミ ノ)−３−ピリダジン]テトラゾール； ５−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピ ラジン−２−カルボン酸；又は Ｎ−(３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル)−２−[Ｎ−( ２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリジン−５− カルボキサミド； 又はこれらの薬剤的に容認可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル又はア ミドである、請求項１に記載の化合物。 １４．請求項１から１３のいずれかに記載の化合物及び薬剤学的に認容可能な キャリヤを有する、薬剤組成物。 １５．疼痛を寛解する方法において、式（Ｉ）の化合物を、それが必要な患者 に投与することを特徴とする、疼痛を寛解する方法。 １６．請求項１に記載の化合物の製法において、式（ＶＩ）： ［式中のＲ7は、請求項１中で定義されたＲ1であるか、又は保護されたＲ1であ り、Ｒ8は、請求項１中で定義されたＲ2であるか、又は保護されたＲ2であり、 Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＤは、請求項１中と同様に定義され；かついくつかの場合 による置換基は、場合により保護され、かつ少なくとも１つの保護基が存在する ］の化合物を脱保護し、かつその後更に、必要な場合には： ｉ）薬剤学的に認容可能な塩を形成する； ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステル又はアミドを形成する； ｉｉｉ）場合による置換基を、その他の場合による置換基に変換することから なることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製法。 １７．請求項１に記載の化合物又は請求項１６中で定義されているような式（ ＶＩ）の化合物の製法において、 ａ）式（ＶＩＩ）： [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は、請求項１６中と同様に定義され る]の化合物を還元させる； ｂ）Ｂが、活性複素環であり、かつＲ8が、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである 場合には、式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）： [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、請求項１６中と同様に定義され、かつ Ｘは、脱離基である]の化合物と反応させる； ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物 [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3及びＲ4は、請求項１６中と同様に定義され、かつＸ1は 、脱離基である]とを反応させる； ｄ）式（ＸＩＩＩ）： [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ8は、請求項１６中と同様に定義され、かつ Ｒ10は、Ｒ7の前駆体である]の化合物を、式（Ｉ）又は（ＶＩ）の化合物に変換 する； ｅ）Ｒ8が、水素以外である場合には、式：Ｒ8Ｘ2の化合物を、式（ＸＩＶ） ： [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、請求項１６中と同様に定義され、かつ Ｘ2は、脱離基である]の化合物と反応させる； ｆ）式（ＸＶ）の化合物を、式（ＸＶＩ）： [式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ａ、Ｂ及びＤは、請求項１６中と同様に定義され、かつ Ｒ11は、離脱可能な活性基である]の化合物と反応させる；又は ｇ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ） の化合物： [式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ａ、Ｂ及びＤは、請求項１６中と同様に定義され、かつ Ｒ12は、脱離基であり、かつＲ13は、活性基である]と反応させる； かつ、その後、必要な場合には： ｉ）いくつかの保護基を除去する； ｉｉ）薬剤的に認容可能な塩を形成する； ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステル又はアミドを形成する； ｉｖ）場合による置換基を、他の場合による置換基に変換することからなるこ とを特徴とする、請求項１に記載の化合物又は請求項１６中で定義されているよ うな式（ＶＩ）の化合物の製法。 １８．請求項１７に定義されているような式（ＸＩＩＩ）の化合物。
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