TW411328B - Aromatic compounds, their preparation and intermediate therefrom, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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Gloria Anne Breault
Howard Tucker
John Oldfield
Peter Warner
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Description

/ 第841〇76〇6號專利申請案Ί 11 3 2 8 A 7 中文説明書修正頁(86年3月） = 五、發明説明（ 41 .ιΐΆ ； i ^ 11
經濟部中央標牟局員工消费合作社印製 獲得之殘留物，無需進一步純化或特 實例5 於表2至2g中所列示之化合物’係製自適當酸與胺，使用 類似實例4中所述之方法進行。 實例6 將4氮化二苯基鱗酿（0.61、克）加入2-[N-(2-爷氧.基_5·澳基竿 基）-N-乙胺基]噻唑基-5邊酸（1.0克）與DMF (10毫升）之經冷卻 (〇°C)溶液中’並將此混合物於冰浴溫度下攪拌30分鐘。添 加純正-丙胺（0.72克）’並將;'昆_合物於環境溫度下授拌7 2小 時。將水（50毫升）加至反應混合物中，及將其使用醋酸乙醋 萃取三次（每次20毫升）》將醋酸乙酯萃液乾燥並蒸發至乾 燥。使所獲得之殘留物接受層析，將使用醋酸乙酯與二氯甲 烷（20:80 v/v)之混合物溶離之溶離份蒸發至乾燥，並在甲醇 中磨碎而得2-[ N-(2-芊氧基·5-溴基苄基）-N-乙胺基](正-丙胺 基:塞唑-5-羧醯胺，產量0.175克，熔點163 °C。 分析 C23H26BrN302S 理論値：C:56.6; H:5_4; N:8.6.實測値：C:56.4; Η:5.3;Ν:8·4。 實例7 - 於表3與3a中所列示之化合物，係自適當酸與胺，使用類 似實例6中所述之方法’使用適當起始物質製成。 實例8 將4-[N-(2 -芊氧基-5 -溴基芊基）胺基]-苯甲酸甲酯（1.0 克）與乙醇胺（0.425克）之混合物，擾拌並於下加熱6 44 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 411328 A7 _^__B7______ 五、發明説明（1 ) 本發明係闕於具有有用藥理學性質之新穎芳族化合物及 其藥學上可接受之鹽類〇吏特定言之，本發明之化合物係 爲E -型前列睬素之疼痛加強作用之拮抗劑。本發明亦關於 製造芳族化合物及其[藥學上可接受鹽類之方法；含有彼等 之新穎醫藥組合物；及此等化.合物在疼痛舒解上之用途。 本發明之化合物，可用於治療疼痛，例如與關節症狀有 開聯之疼痛（例如風濕性關節炎與骨關節炎），手術後疼痛 ’分娩後疼痛，與牙齒症狀有關聯之疼痛（例如齲齒與读 齦炎），與灼傷有關聯之疼痛（包括晒斑），骨骼病症之治 療（例如骨質疏鬆症、惡性之血鈣過高症及柏哲德氏病）， 與運動傷害及扭傷有關聯之疼癌，及其中E -型前列腺素係 整體或部份扮演著病理生理學角色之所有其他痛苦症狀、 非類固醇消炎藥物（NSAIDS )與阿片製劑，係爲疼痛舒解 藥物之主要種類。但是，均具有不期望之副作用。NSAIDS 已务會造成胃腸刺激，而阿片製劑已知係爲易於上癮的n 吾人目前已發現結構上不同於MSAIPS與阿片製劑之化合物 種類，並可用於舒解疼痛。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本發明之化合物亦可具有消炎、解熱及止瀉性質，且在 其中前列皞素e2(pge2)係整體或部份扮演著病理生理學角色 之其他症狀中是有效的。 根據本發明，係提供式I化合物：
一 _ 名-C /Γ 、。〇< — h -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公聲）
經濟部中央標準局—工消費合作社印製 第841〇76〇6號專利申請案 中文説明書修正貢(86年3月） 五、發明説明（64 ) 2H), 8.2(m,2H) ° 將4-(2-芊氧基吡畊-3-基甲胺基）苯甲酸乙酯（455毫克）溶於 無水DMF (4毫升）中，並於氬氣下，將其逐滴加入預冷至〇>c 之氫化鈉（5 1毫克’於礦物油中之60%分散液）與DMF ( 4毫升 )之懸浮液中，歷經十五分鐘。於〇。(：下攪拌三十分鐘後，添 加破化乙既（0.12毫升），並將混合物授拌3 6小時。將溶液倒 入水（5 0毫升）中，並使用冰醋酸使混合物成爲酸性。然後 ，將有機相以醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升），以水（50毫升）與鹽 水（50毫升）洗滌’並乾燥（MgSD4)。移除溶劑後，殘留物藉 MGPLC純化（2 0 %醋酸乙酯於己燒中溶離，硬廢），而獲得4-(1_ (2-芊氧基吡呼-3-基）丙-1-基胺基）苯甲酸乙酯，爲油狀物， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化（260毫克）。 將少量試樣於己烷中磨碎（X 3)而進一步純化（熔點丨〇7。(：。 ^NUKiOMSO^y.dO.^H^.lEz), 1.25(t,3H,J=3.3Hz)} 1.9(ιη, 2Η),4.2(ς,2Η,Ι=4.9Ηζ), 4.8(q,lH,J=5.2Hz), 5.43(d,2H,J=7.2Hz), 5.54(d,2H,J=6.2Hz), 6.1(m,2H), 6.6(bd,lH,J=7.2Hz,NH), 7.5(m, 7H)- 實例3 1 · 將2-[N-(2-(2- p塞吩基甲氧基）-5 -漠辛基）_n -乙胺基]?比淀-5 -叛酸甲酯（0.53克，1.15毫莫耳）與甲醇（25毫升）之溶液’ 使用氬氧化鈉水溶液（2 N，5毫升）處理。將反應物加 -67- 本紙乐又度適用中国國家標率（CMS ) A4规格（210X297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁}
五 411328 A7 B7 、發明説明（2 其申： A爲視情沉經取代之： 笨基、荅基、吡啶基.、毗畊基、嗒啡基、嘧啶基、噻吩基 、魂嗤基、5ή基m，具有下式之至少兩個相鄭 環碳原子或雙環狀環系統：
請. 閱 讀 背 τέ
項 再 i 裝 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其令E爲氮或CH，F爲氮或CH，ΰ爲硫或氧及Η爲氮或ch; 其中條件是-CH(R3)N(R2)B-Ri與-〇CH(Rl)-]>連結基，係位於環碳 原子上彼此呈1，2關係之位置上，且位於-ocHR4-連結基方鄭 位上之環原子（且固此相對於-CHR3NR2-連結基，係在3_位置 上）並未經取代； B爲視情沉經取代之： 表基、峨淀基、塞吐基、崎嗅基、ΐ塞吩基 '屢二啤基、異 噚也、吡唑、呋喃基、吡咯基、咪唑基 '吡畊基、„荅哨基 、嘧啶基、吡啶酮、嘧啶酮、吡嘈酮或嗒哜酮； D爲視情況經取代之：说症基' %喷基、唾淀基、塔呼基 、峨略基、！•塞吩基、吱喃基 '咪也基、吡吐基、屢唑基' 異噻唑基、嘮唑基、異噚唑基或苯基； R1係位於環Β上，在6 -員環中係與-CH(R3)N(R2)-連結基呈 1，3 ~或1 , 4關係，在5-員環中係與-CH(R3)N(R2)-連結基呈 1，3 -關係，且係爲叛基、複基C卜3規基、四喷基、四嗤基 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 411328 B7 五、發明説明（3 ) C卜g坡基、4 -瘦乙醯乙酸内醋、異幾肪酸、碟酸或 R1 爲下式（IIA)、（IIB)或（IIC):
I · λ/ - 2. (IIC) 經濟部中央標準局員工消費合作社印— 其中X爲CJJ或氛，Υ爲氧或硫，Υ1爲氧或册，及ζ爲ch2 '朋 或氧，其條件是具有不超過一個環氧並具有至少兩個環雜 原子；或R1具有式-CONRaRal或-Ci—3烷基CONRaRal，其中r爲氫、 貌基、環娱;基、（^_7環貌基.健基、環稀基或4_7 環烯基Ci_3烷基，及Ral爲氫、羥基或視情況經取代之：Cho 烷基、Chg婦基、Chg炔基、（：3_7環烷基、C3_7環烷基Ch燒基 、c3_7環烷基c2„6烯基' c3_7環烷基c2_5炔基、c5_?環晞基、c3_7 環烯基-(：卜6烷基、c5—7環婦基c2_6烯基、c5_7環烯基c2_6炔基、 5 -或6 -員雜芳基、5-或6 -員雜芳基(：卜6烷基、5 -或6 -員 飽和或部份飽和雜環基或5 -或6 -員飽和或部份飽和雜環基 -Ch烷基；或其中俨與Rai，及彼等所連接之醯胺氮一起 (NKaRai)形成一個胺基酸殘基或其酯；或Rl具有式-C0NHS02Rb或 -Cb烷基C0NHS02Rb，其中Rb爲視情沉經取代之乂,烷基、C2_ 10烯基、c2_1G決基、〇3_7環燒基、c3_7環院基C卜6燒> 基、c3_7環 烷基C2_e埽基' C3—7環烷基c2_6炔基、C5„7環烯基、c3-?環烯基 基、Cg環歸基歸基、C5.-7環歸基块基、5 —或δ -員雜芳基、5 -或s -員雜芳基(：卜0烷基、苯基、苯基Ci_6烷基 、5-或6 -員飽和或部儉飽和雜環基或5~或6_員飽和或部 6 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) A7 411328 _B7______ 五.、發明説明（4 ) 份飽和雜環基烷基，或Μ具有式-CONR叫坡基 C0NKaN(Rc)Rrf，其中Ra係如上’文定義，Rc爲氬或Q-s貌基，及Rd 爲氬、羥基或視情沉經取代之：烷基、C2_1Q烯基、C2_1Q 炔基，、Cf7環貌基、環槐基婉基、C3-7環炫基^2-6婦基 、c3_7環烷基c2_s炔基、c5_7環烯基、c5_7環烯基c卜•基、c5_7 環烯基c2_6烯基、C5_7環烯基C2_6炔基、_5 -或S -員雜芳基、 5 _或6 -員.雜芳基Cu燒基、或6~員飽和或部份飽和雜環 基、5 -或6-員飽和或部份飽和雜環基ί^_6烷基，或Re與Rd， 及彼等所連接之氮原子一起，形成4至8 -員飽和或部份飽 和雜環狀環，或形成胺基酸殘基或其酯； R2爲氫' <V.6烷基（視情況被羥基、氰基、硝基、胺基、 鹵基、（：卜4烷醯基、烷氧基或三氟甲基取代）、C2_6缔基 、C2„6炔基、C3_6環烷基、C3—6環規基€卜3烷基' c3_6環貌基c2_3 烯基、C5_6環烯基、C5—6環烯基q—3烷基、C5_6環烯基c2_3烯基 、笨基Cp3烷基或5-或雜芳基Cu烷基； R3爲氫或q_4挽基； R4爲氫或q_4燒基； 及於化學上可能之情沉下，爲-NR2之N-氧化物.； 及於化學上可能之情況下，爲含硫環之S-氧化物； 及其蘖學上可接受之鹽類，以及活體内可水解之黯類與酿 胺類。 5-或S -員雜芳基環系統，係爲一種具有5或6個環原子之 單環狀芳基環系統，其中1、2或3個環原子係選自氮、氧 及硫。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1. - - - - - - - —-H 1 j· -- -f I --- —i ». - - I » II^SJ1 -I- ·: - · - i I (請先閱讀背面之注意事項再tn?本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央樣準局貝工消費合作、社印製 41132b五、發明説明（5 ) 5-或S-員飽和或部份飽和雜環族（雜環基）環，係爲一種 具有5或6個環原子之環系:统，其中i、2或3個環原子係選 自氣、氧及硫。 特定5-或6-員單環狀雜芳基環，係包括吡咯基' 咪唑基 、叶b岐基、異逢也基、異，号吐基、吡症基、！》比p井基、喃症 基、塔喷基、11塞嗤基' π塞二峻基、p塞吩基、咬喃基及p号吐基。 特定5 -或6 -員飽和或部儉飽和雜環族環系統，係包括四 氫说格基、二氫吨洛基、四氫咪峰基、四氫，比峻基、六氬 破虎基、六氫咏基及嗎福>#基。 關於A中環碳原子之特定取代基，係包括卤基、三氟甲基 、硝基、羥基、胺基、Cp4烷胺基、二Cw烷胺基、氰基、 (:卜碑氧基、S(0)Dq_6烷基（p係爲0、j[或2 )、（：卜6烷基（視情 沉被羥基、胺基、齒基、硝基或氰基取代）、S(O)pCF3(p = 0 、1或2)、胺甲醯基、（：卜4烷基胺f醯基、二（Ch烷基）胺 甲醯基，C21烯基、c2_6炔基、c2_4烯基胺基、N-C2„4婦基-N-Ch烷胺基、二-c2_4烯基胺基、S(0)pc2_s烯基、c2_4烯基胺甲 醯基、N-C2_4烯基-N-烷胺基、二-c2„4烯基胺甲醯基、C3_7環 姨*基、展坑基Ci_g婉ί基、哀燒基缔基' C5-7環締基 、c5_7環烯基-q_3烷基' c5_7環烯基c2_3烯基、c5_7環烯基c2S3 块基' 挽氧基藏基胺基、燒酿基胺基、Ci_4坡酿基 (N-q_4坑基）胺基、q_4烷磺醯胺基、苯磺醯胺基、胺基磺 醯基、Ch烷胺基磺醯基、二（Cp4院基）胺基磺醯基、Ch烷 氧基羰基、Ch烷醯基氧基、Ch烷醯基、甲醯基Ci_4烷基、 -a - A7 B7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再本頁 •裝. -丁 線 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 A7 _：_- ____B7____五、發明説明（6 ) 三氟Ch跪基磺醯基、羥亞胺基Ci_6烷基、Ci_4烷氧基亞胺基 €卜6燒基、（：卜6烷基胺甲醯|胺基 '哼唑基、吡啶基、噻唑 基'嘧啶基、吡哜基及嗒哺基。 於4中之環氮原子可經取代而不會變成四級化之情況下， 其係爲未經取代或被(：丨_4婉基取代。 關於b中環碳原子之特定取代基，係包括鹵基、胺基、 恍胺基、一（Cw梗基）胺基、三氟甲基、硝基、輕基、 烷氧基、q_6烷基、胺基' Cl_4烷胺基 '二-(Ciq烷基）胺基 、氰基、烷基（p爲〇、1或2)、胺甲醯基、q„4烷 基胺甲醯基及二（(：卜4燒基）胺甲醯基。 於B中之環氮原子可經取代而不會變成四級化之情況下， 其係爲未經取代或被(^_4烷基取代。 於Ral、Rb及Rrf中，關於視情況經取代基團之特定取代基， 係包括上文闕於環A所提及者。 於Rai中，關於視情沉經取代基團中碳原子之特定取代基 ，係包括鹵基、羥基、（:卜4烷基、硝基、氰基、胺基、羧基 . '三氟甲基、q_4燒氧基、C3—7環烷基、C5_7環婦基、C3_7環烷 基4_3烷基' Cs_7環烯基Ci_3烷基、c3_7環烷基c2„3烯基、c5_7環 締基c2„3缔基及(：卜4燒氧羰基。於Rb中，關於視情況經取代基 團之特定取代基，係包括齒基、三氟甲基' 硝基、（^4規基 、羥基、氰基、胺基、（:卜6烷氧基、S(0)pCi_6烷基（p爲〇 ' 1 或2)、胺f醯基，烷基胺f醯基、二（（^_4烷基）胺甲醯 基，c2_6烯基、C2_6炔基、（：3_7環烷基、c5„7環烯基、c3_7環烷 基烷基、c5_7環埽基〇卜3烷基、c3_7環烷基c2_3埽基、c5_7環 -9 - (請先閱請背面之注意事項再Λ本頁) 裝· 、訂 線. 本紙張尺度適用中國國家禕準（CNS ) Α4規格（2;〇Χ297公釐） 411328 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（7 ) — 烯基c2_3烯基、Ch烷氧基羰基胺基、Ch烷醯基胺基、Ci_4烷 醯基（卜(：丨_4.燒基）胺基、Ch烷磺醯胺基、苯磺醯胺基、胺 基磺醯基、义_4烷胺基磺醯基、二（烷基〉胺基磺醯基、 Ch烷氧基羰基' Ch烷醯基氡基、Ch烷醯基、甲醯基(：卜4烷 基、羥亞胺基烷基、（：卜4烷氧基亞胺基C；^烷基及q_6烷基 胺甲醯基胺基。 浣基一詞，於本文中使用時，係包括直鏈或分枝鏈取代 基，例如曱基、乙基 '正-丙基、異丙基、正-丁基及異丁 基，且於烷基鏈上之官能基可在鏈上之任何位置，例如羥 亞胺基烷基，係包括1-(羥亞胺基）丙基與2-(羥亞胺 基）丙基。 Cg就氧羰基之實例，保爲甲氧羰基、乙氧羰基及第三·~ 丁氧羰基；羧基烷基之實例，係爲羧1f基、2 -羧乙基.、 卜羧乙基及3 -羧丙基；（：卜6烷氧羰基q_3烷基之實例，係爲 甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基及甲氧羰基乙基；四唑基Cp3 烷基之實例，係爲四唑基甲基與2 -四唑基乙基；烷氧基 之實例，係爲甲氡基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基；C2_6烯 基之實例，係爲乙烯基與烯丙基；C2„6炔基之實例，係爲乙 炔基與丙炔基；C1H烷酿基之實例，係爲甲醯基、乙醯基、 丙醯基及丁醯基；鹵基之實例，係爲氟基、氣基、溴基及 碘基；Ch烷胺基之實例，係爲甲胺基、乙胺基、丙胺基及 異丙胺基；二（Cw烷基）胺基之實例，係爲二f胺基、二乙 胺基及乙基甲胺基；-s(o)pq_4烷基之實例，係爲甲硫基、甲 基亞磺酿基及甲基磺酿基；q_4烷基胺甲醯基之實例，係爲 -1Q - (請先鬩讀背面之注意事項再Ci本頁 裝· -訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 A7 __.______ B7___ 五、發明説明（8 ) 甲基胺甲醯基與乙基胺甲醯基；二（(：卜4烷基）胺甲醯基之實 例，係爲二f基胺甲醯基、二乙基胺〒醯基及乙基f基胺 甲醯基；烷基之實例，係爲f基、乙基、丙基及異丙基； c3_7環烷基之實例，係爲環丙基、環丁基及環己基；c3_7環烷 基Cw烷基之實例，係爲環丙基f基與環己基甲基；c3_7環烷 基c2_3烯基之實例r係爲環丙基乙婦基與環戌基丙烯基；c3_7 環烷基c2_3炔基之實例，係爲環丙基乙炔基與環戊基乙炔基； 締基之實例，係爲環戊婦基與環己婦基；環歸基0卜3 烷基之實例，係爲環戊烯基甲基與環己烯基甲基；c5_7環烯 基c2_3埽基之實例，係爲環己婦基乙烯基與環庚烯基乙埽基； c5_7環烯基c2_3炔基之實例，係爲環戊烯基乙炔基與環己烯 基乙決基；Ci_4烷氧基羰基胺基之實例，係爲甲氧羰基胺基 與乙氧羰基胺基；C卜4烷醯基胺基之實例，係爲乙醯胺基與 丙醯胺基；Ci_4烷酿基（N-Ch烷基）胺基之實例’係爲N -甲 基乙醯胺基與N -甲基丙醯胺基；ci-4烷磺醯胺基之實例，係 爲甲燒績酿胺基與乙跪績醯胺基；Cjt-4妓•胺基靖醯基之實例 ，係爲甲胺基罐酿基與乙胺基靖酿基’ 一（（'1-4槐基）胺基項 醯基之實例，係爲二甲胺基績龜基、二乙胺基碳酿基及乙 基甲胺基确酿基；坑醯基氧基之實例’係爲乙醯基氧1基 與丙醯氧基；甲醯基Ci-4烷基之實例’係爲甲醯基甲基與2 -曱醯基乙基；羥至胺基Cl-6烷基之實例’係爲經亞胺基曱基 與2-(經亞胺基）乙基；及挽氧基益胺基^卜6挽基之實例 ，係爲甲氧亟胺基甲基、乙氧亞胺基甲基及2_(甲氧亞胺 基）乙基。 -11 - (請先Μ讀背面之注意事項再本頁) 装· 訂 411328 經濟部史央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（9 ) —»j.- 式（ΠΑ)、CIIB)或（IIC)之適當環系統，係包括5-氧基_ 4, 5-二氬-1，2,4-哼二唑-3-基、3-氧基-2,3-二氫-1，2,4-噚 二唑-5-基、3-硫酮基-2,3-二氫-1，2, 4-崎二吐-5-基、5-氧 基-4,.:5-二氬-1，3,4-哼二唑 基、5-氧基-4, 5-二氩-1，2, 4-三唑-3-基、3~氧基-2, 3- 土氫異噚唑—5-基、5-氧基_1，5-二 氫異!τ号唑-3-基及5-氧基-2, 3-二氫说唑-3-基。 由俨與Ral及與彼等所連接之醯胺氮一起，所形成之胺基 酸殘基及其酯類，係包括例如式-MH-CH(Rc)-COORd基團，其中 Rc爲氫、Ch烷基、C2_6婦基、C2_6炔基、苯基 '苯基(：卜3故基 、5 -或5 -員雜芳基或5 -或6~員雜芳基烷基，且Rd爲氩 或Ci_6烷基，其令烷基、烯基 '炔基、苯基及雜芳基，係視 情沉經取代。取代基之實例，包括上文亂於環A所提及者 。特別是羥基。 當烯基或炔基係直接連接至一級或二級胺之氮時，應明 暸的是，雙鍵或三键可不在1 -位置上。同樣地，當烷基係 直接地連接至一級或二級胺之氮時，被_基 '羥基或胺取 代之烷基，可不被此等取代基於1 -位置上取代。 較佳Α爲視情況經取代之： 苯基、莕基、被淀基、说p井基、《答味基、喃淀基、ρ塞吩基 塞唑基、呤唑基或噻二唑基，具有至少兩個相鄰環破原 £> 更佳A爲視情況經取代之： 苯基、茶基、p塞二嗅基、11 塞吩基、说症基或禮虎基1:1 最佳A爲視情況經取代之： -12- 本紙乐疋度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公餐） (請先閲讀背面之注意事項再#本頁) .裝· 訂 411328 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（ΊΟ ) 苯基或》*塞吩基。 特定言之，Α係爲視情況經取代之笨基。 較佳Β爲視情況經取代之： 吡淀基、苯基、魂吃基、禮吩基 '塔畊基 '邊二吐基、咪 唑基、吡喷基、嘧啶基或噚唑基。 更佳Β爲視情況經取代之： 吡啶基、苯基、噻唑基、噻吩基、嗒啼基或哼唑基。 最隹β爲視情沉經取代之： 说啶基、苯基、噻吩基、嗒嘈基或噻唑基。 特定s之’ Β係爲視情沉經取代之：破淀-2, 5-二基、嗒畊-2, h二基、苯-1，4-二基或嘧吩-2, 5-二基。 較佳D爲視情.沉經取代之：吡啶基、噻吩基' 嘧唑基、味 喃基或.笨基。 更佳D爲视情沉經取代之：噻吩基、呋喃基或苯基。 最佳1)爲視情況經取代之苯基。 關於A中環碳原子之較佳選用取代基，係爲齒基、硝基、 三氟甲基、氰基、胺基、Ch烷氧基、胺甲醯基' c1-6烷基 、C3-7環烷基、C3_7環烷基C!—3烷基、C3_7環烷基-C2_3烯基、C5_7 環烯基、c5_7環烯基C卜3烷基' c5_7環歸基c2_3烯基、Ci_4烷基 胺甲酿基、二（(：卜4烷基）胺甲醯基、<：卜4烷醯基胺基、 S(0)pCl-6燒基' C2_4烷磺醯胺基、苯磺醯胺基、q_6烷醯基、 Ch燒氧基亞胺基（:卜纟烷基及羥亞胺基q_4烷基。 關於A中環碳原子之最佳選用取代基，係爲氣基、溴基 -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^•本頁} 裝 、11 丨線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 411328 A7 B7 五、發明説明（11 ) 及甲娱:績酿基° 特定言之，A係於環碳原+上被溴基取代。 輭佳情況是，當A爲& -員環時，A爲未經取代或在相對於 -〇-CH(R4)-連結基之4 -位置上被取代。 關於B之環碳原子之較佳選用取代基，係爲齒基、胺基二 C卜4烷胺基、（：丨_4烷胺基、三氟τ基、硝基 '羥基、甲基、 C!_4烷基' C；^燒氧基及氰基。 關於B之環碳原子之更佳選用取代基，係爲氟基、氯基、 溴基、三氟甲基 '羥基、甲基、f氧基及氰基。 較佳I)係視情況被:[或2個取代基取代，取代基係選自鹵 基、三氟甲基、硝基、羥基、胺基、Ch烷胺基、二（Ci_4烷 基）胺基、氰基、（：卜6烷氧基、-S(0)pCh烷基（p爲0、1或2 ) 、（^_4烷醯基、q_6烷基' c3_7環烷基、C3_7環烷基Cu烷基、 <V7環烷基C2..3晞基、C5_7環烯基、C5_7環烯基Ch烷基、C5„7環 婦基c2_3婦基，其中c3_7環烷基c5_?環烯基、Ch烷基及Cu烷 氧基，係視情況被三氟甲基、羥基、鹵基、硝基、氰基或 胺基取代& 關於D之最佳選用取代基，包括齒基、硝基、羥基、氰基 、娱*基' 胺基、Cu波氧基或胺甲酿基& 最佳1>係未經取代 較佳Α爲未經取代或被一個取代基取代。 較佳B爲未經取代或被一個取代基取代。 較佳R1爲羧基、胺甲醯基、四唑基或式_C_RaRal或-C0腿S〇2Kb。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） ---------裝— (請先閲请背西之注意事項本頁) ΪΤ -線 0 經濟部中央標準局員工消費合作· 杜印製 411328 at __ __B7____ 五、發明説明（12 ) 較佳Ral爲氫、羥基或視情況經取代之：烷基、C2-6烯基 、<：2,6炔基、環丙基Cp4烷基·、環丁基Ci_4烷基、環戊基Ch屁 基、環己基Ci_4燒基、毗啶基Ci_4烷基、嘧啶基Ci_4嫁基、说 畊基Cp4烷基、呋喃基Ci_4烷基、嗒畊基<^_4烷基、四唑基4-4 烷基、四氫吡咯基<ν4烷基、·嗎福啉基烷基、咪唑琳€卜4 烷基、Ν -甲基咪唑#〔卜纟烷基、吡錠Cp4烷基、吡啶基、嘧 啶基、吡嗦基、嗒哜基、N -甲基嘧錠、N -甲基咪唑基、地 鏡、喊键、四岐基、苯·基、環丙基、環丁基、環戊基 '環 已基、環戊烯基、環己烯基 '環庚烯基、環戊婦基q—4烷基 tr '環己婦基(V_4坑基或環庚烯基(^_4.坑基^ 更佳方面，Rai係爲氫、^卜6烷基（視情沉被鹵基、羥基、 硝基、氰基、胺基、羧基、ci-r烷氧羰基取代）、呲啶基 Ch娱:基、喃咬基〇卜4燒基、p比啫基Ch燒基、咬喃基(^_4娱;基 、嗒哺基Ch烷基' 四唑基燒基或C21烯基。 最佳Ral係爲Ci_4烷基（視情況被一或兩個選自羥基、羧基 及心_4烷氡羰基之取代基取代）、吡啶基义-4~烷基及呋喃基 Ch貌基。 較佳-Cu烷基 CONRaRal 係爲-CH2OMaRai。 較佳_3烷基 C0冊S02Rb係爲-CH2C0NHS02Rb 〇 較佳-q._3烷基 CONRaNRcRrf係爲-CH2C0NJ?aNRcRd。 较佳Rb爲視情況經取代之：Cl-0烷基、C3-7環烷基、G-7環烷 基Cu貌基、C3_7環乾基〔2-3烯基、埽基、〔5-7環晞基〇i-3 規基、c5_7環烯基c2_3烯基、5 -或6 -員雜芳基c!_3燒基、5 -或6 -員飽和或部份飽和雜環基ci-3烷基、苯基cu烷基、苯 -15 - (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .裝· 釘 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖〇><297公楚） 411328 A7 B7 五、發明説明（13 ) 基' 5 -或S -員雜芳基或5 -或& -員飽和或部份飽和雜環基 〇 更佳Rb爲(：卜4烷基（視情沉被羥基、硝基、氰基、胺基' C卜4淀胺基 '二-Cy烷胺基、C卜4炊醯基胺基' Ci_4烷基-iKV 4烷醯基胺基、胺甲醯基、Ck烷基胺f醯基、二-Ch垸醯 基胺甲醯基、齒基、Cu烷氧基取代）'，或視情沉經取代之 苯基Ci_3烷基' 吡啶基Ci_3烷基、苯基、噻吩基、噻二唑基 、崎吐基、異4嗤基、？比唑基或1，1-二氧四氫P塞吩基。 最佳Rb係爲Cil烷基、羥基(^4烷基、Ch烷氧基Ci_4烷基、 苯基（視情沉被鹵基、氰基、硝基、胺甲醯基、（：卜4烷基胺 甲醯基、二-Ci_4烷基胺甲醯基、羥基、胺基、q_4烷醯基胺 基、N-Cj^奴醯.基-〇卜4婉》胺基、C卜4燒胺基或二*"(〔卜4捷:基.) 胺基取代）、苄基（視情沉被li基、氰基、硝基、胺甲醯基 、Ci_4烷基胺甲醢基、二烷基胺甲醯基、羥基、胺基、 (：卜4嫁醯基胺基、n-Ch烷醯基-n-c卜e烷胺基' q_4烷胺基或二 -((：卜4烷基）胺基取代）' 嘍二唑基（視情·况被cM烷醯基胺 基、胺基、4-4_塊胺基或二-Cu挺胺基取代）、p塞吩基（視 情沉被齒基或吡啶基取代）、具噚唑基（視情況被(：卜4-烷基 或鹵基取代）、吡唑基（視情況被Cu燒基或齒基取代）或 1，卜二氧化四氫-2-嘧吩基。 較佳Rc爲氫，且1^爲5-或6 -員雜芳基，或Rc#Rd&彼等所 連接之氮原子一起形成一個5 -或8 -員飽和或部份飽和雜環 ό 更佳Rc爲氫且妙爲吡啶基，或Rc，Rd及彼等所連接之氮原 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公;t ) 請先閱讀背面之注意事項再本頁 裝- 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 子一起形成嗎福*林基。 於一方面，R1係爲瘦基、胺甲酿基或四唾基，或Ri爲式-CONRaRal，其中Ra爲氫或CL_6烷基，且@爲（：卜6燒基（視情況被 羥基取代），C2_s烯基、1-嗎福啉基、1-六氫吡啶基' 1_ 四氫·»比咯基、吡啶基4_3烷基，或R1係爲式-C0NHS02Rb，其中 Rb爲q_6貌基或苯基。 於另一方面，R1係爲羧基、四唑基或-CONRaRal，其中胪爲 氫且Ral爲（：卜6-烷基（視情況被羥基取代）或吡啶基甲基，或 R1爲式-C0NHS02Rb，其中护爲(：卜6烷基或笨基。 最佳K1爲羧基。 更佳K2爲氫、甲基、乙基、環丙基甲基、2 -氟乙基、 2-二氟乙基、2, 2, 2-三氟乙基、氰基甲基、婦丙基或 丙炔:基0 最佳R2爲乙基、歸丙基或2 -丙決基。 特定言之，R2係爲乙基。 於一方面，R2係爲氫、（：卜6_烷基（視情沉被羥基、氰基或 三氟甲基取代）、c2_s烯基、c2_6炔基、苯基q—3-坡基或吡啶 基Cpjj烷基。 較佳R3爲氫、甲基或乙基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳R4爲氫、甲基或乙基。 最佳R3爲氩或甲基。 最佳R4爲氫。 於一方面，A係爲視情況經取代之：茶基、吡啶基、吡味 基、，荅畊基、喃瘦基、c塞吩基' v塞咬基、崎峻基、隹二凌 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 411328 五、發明説明（15 ) 基，具有至少兩個相鄰環竣原子或雙環狀環系統，如下式.
其中Ε係爲氣或CH ’ F係爲氣或CH，（J係爲硫或氧！，及η係爲 氮或CH。 於另一方面，Α係爲視情沉經取代之笨基。 於一方面，B係爲視情沉經取代之苯基、吡啶基、v塞吐基 、噚唑基、噻吩基、噻二唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基 、咏51并基或喃1¾¾:基15 於另一方面，B係爲視情況經取代之嗒嘮基。 較佳化合物種類，係爲具有下式者： (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) 裝· S11 f (3 / c^n
A h- 其中： A係爲視情況經取代之： 苯基、纂基、吡啶基、吡嘈基 '嗒啡基、嘧啶基' 遂吩基 塞也基、哼唑基或噻二唑基，具有至少兩個相鄰環破原 子； 其條件是-CH(R3)N(R2)B-R1與-〇CH(K4)Ph-(R5)n連結基，在環碳 ia - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2:0X 297公釐） 線_ 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 411328 A7 _._;_ _ B7 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 原子上保位於彼此呈1 > 2關係之處，且在-0CHR4-連結基之 鄰位上之環原子（且因此相·對於-CHR3NR2-連結基係在3 -位置 上）係未經取代。 B係爲視情沉經取代之： t 苯基、戒喊基、P塞也基、崎竣基、P塞吩基、屬二峰基、味 唑基、吡畊基、嗒啩基或嘧啶基ο ' R1係位於環β上，與-CH(R3)N(R2)-連結基呈1，3或1，4關係 ，且係爲叛基、被基（：卜3貌基、四唑基、四唆基（：卜3燒基、 4 -羥乙醯乙酸内酯、異羥肪酸、績酸，或Rl係爲下式_ ⑽RaRal，其中Ra爲氫或(：卜，基，且㈣爲氫、q_s燒基（視情 沉被鹵基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、(：卜4燒氡基或q_4 烷氧羰基取代〉、c2_s烯基（其條件是雙键不在1-位置上）、 C2_6炔基C其條件是三键不在卜位置上）、5 -或6 -員飽和或 部份飽和雜環基Cu跪基' 5-或6-員雜芳基Cj__3燒基、5-或 δ-員飽和或部份飽和雜環基或或6 -員雜芳基，或爲式 -CONHSOgRb ’其中Rb爲(3卜6姨:基（視情沉被_基 '幾基、琐基、 氰基、三氟f基、貌氧基或q_4烷氧羰基取代）、c2_6烯基 (其條件是雙鍵不在1-位置上），c2„s炔基（其條件是三鍵不 在1_位置上）、5-或卜飽和或部份飽和雜環基烷基、 5-或6 -員雜芳基q_3坑基苯基Ch垸基' 5-或6 -員飽和或 部份飽和雜環基、5 -或6 -員雜芳基或苯基；其中在Rai中之 任何难環基或雜芳基均視情況被齒基、羥基、确基、氰基 、三氟甲基、Ch燒氧基或c1-4烷氧羰基取代，及在Rb中之任 何豕基、雜？篆基或雜芳基均視情沉被齒基 '三襄甲基、謂 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > 210X 297^"^ ) ____ 請先閱讀背面之注意事項再®^本頁 -裝. 訂 線· 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印装 411328 A7 - .____一：--—- 五、發明説明（17 ) ——JI»·— Λ 基、羥基、胺基、氰基、Cb龍氧基' S(0)pCh烷基’（5爲 、1或2)、（ν6貌基胺甲酿i、q_4坑基胺f醢基，二（Ci_4跋 基）胺f酿基、c2_s烯基、c2_6炔基、（^_4嫁氧羰基胺基^4坑 醯基;胺基、Ci_4烷醯基（N-Ch烷基）胺基' Ch统磺酿胺基' 苯磺酿胺基、胺基磺醯基、（：卜4烷胺基磺醯基、二坑 基）胺基磺醯基、（：丨_4-烷氧羰基、q_4烷醯基氧基、^1.—6坡醯 基、甲醯基(：卜4烷基、羥基亞胺基q_6烷基、Ci_4烷氧基亞胺 基烷基或Cpg烷基胺甲醯基胺基取代。 R2爲氬，q_6烷基，視情況被羥基、氰基或三氟甲基取代 ，c2_6浠基（其條件是雙鍵’不在1-位置上），c2_6炔基（其條 件是三鍵不在1-位置上），苯基烷基或毗啶基q_3烷基； R3爲氫、甲基或乙基； R4爲氫、甲基或乙基； R5爲鹵基、三氟甲基、硝基、羥基、胺基' 院胺基、 二C Ch規基）胺基、氰基、C] _s^氧基、-S(〇)pCpS；fe基（p爲〇 ' 1或2 ) ' Ch坑g|,基或Cj^-燒基，視情況被瘦基、齒基、 硝基、氰基或胺基取代；及η係爲0、1或2 ; 及於化學上可能之情沉下，爲-NR2之Ν -氧化物； 及於化學上可能之情況下，爲含硫環之S-氧化物； 及其藥學上可接受之鹽類，以及活體内可水解之酿類與酿 胺類 另一種較佳化合物，係爲具有下式（IV )者： -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格_( 2li_X 297公 ---------篆-- (請先閱讀背面之注意事項异mlr本頁)
、1T 丨線 0 B7五、發明説明（18 )
tT K N- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中 、+ _ R1與R2均如.上文定義，R5係如上文闞於p上之選用取代基之 定義，η爲0或1，且R6爲氫或如上文關於A中環碳原予之取 代基之疋義，且B爲苯基、屢吩基、嚷p井基、？比遗基或遠 唑基。 又另一種較佳化合物，係爲式（IV)其中Rl爲羧基，且R2 、R5、R6、η及B均如上文定義。 又另一種較隹化合物，係爲式（R )其中矽爲乙基，且rJ 、R5、R6、η及B均如上文定義。 又另一種較佳化合物，係爲式（Ιν)其中[1爲〇，且…、R2 、R6及Β均如上文定義。 又另一種較佳化合物，係爲式（IV )其中R5爲氯基、溴基 或It基，且R1、R2' R6' η及Β均如上文定義。 又另一種較佳化合物，係爲式（IV )其中R6係爲溴基，且 R1、R2、R5、η及Β均如上文定義。 又另一種較佳化合物’係爲式CIV )其中Β爲苯基、噻吩 基、姑啶基或塔畊基，且R1、R2 ' R5、R6及η均如上文定義。 又另一種較佳化合物，係爲式（IV )其中Β爲塔畊基7且R1 、R2、R5、Re及η均如上文定義。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )厶4規格（2 [ Ο X 297公釐） (請先閲请背面之注意事項再m本頁) 〇 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 '411328 A7 B7 --- . _ - 五·、發明説明（19 ) 本發明之特定化合物係爲： 2-0-(2-爷氧基-5-溴基芊基;）f胺基〕吡啶-5-羧酸； 2-巧-(2-芊氧基-5-溴基芊基）-汉-乙胺基〕吡啶-5-羧酸； N-(3_?比虎基f基)—2-〔这-(2-苹氧基-5- ί臭基竿基）-故-乙胺基〕桃 淀-5-幾酿胺； 2-〔ϋ_(2-苄氧基-5™溴基芊基）ϋ-丙-2-爽-1-基）胺基〕吡啶-5-羧酸；. 2-〔Μ-(2-苄氧基-5-溴基芊基）ϋ-烯丙基胺基〕吡啶—5-羧酸； 2-0-(2-芊氧基-5-氯基芊基）乙胺基〕毗啶-5-羧酸； 2-以-(2-苄氧基-5-甲基硫苄基）ϋ-乙胺基〕吡啶羧酸； 2-@-(2-(4-甲基苯基甲氧基）-5-溴基苄基）乙胺基〕吡啶 -5-羧酸.； 2-@-(2-(3~氯基苯基甲氧基）-5-溴基苄基）ϋ-乙胺基〕吡啶 -5-羧酸； 2-〔里-(2-(4-氣基笨基曱氧基溴基芊基）ϋ—乙胺基〕峨淀 -5-羧酸； 2-〔里-(2-噻吩基f氧基-5-溴基芊基）ϋ-乙胺基〕吡啶_5一羧 酸； δ-〔社-(2-苄氧基-5-澳基芊基）ϋ-乙胺基〕-2-乙氧基吡啶_5_ 羧酸； 2-〔f(2-(4-溴基芊氧基）-5-溴基苄基）乙胺基〕吡啶_5_羧 酸； 〔这-(2-苄氧基-5-溴基苄基）乙胺基〕塔喷—叛酸； 4-〔这-(2-苄氧基-5-硝基芊基）ϋ-乙胺基〕苯甲酸； -22- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公瘦） (請先閎請背面之注意事項再一^本頁) 'Ρ .裝 訂 〇 441328 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2〇 ) 苯磺醯基-5-〔这-(2-苄氧基-5-溴基苄基）乙胺基〕-嘍吩、 2-羧醯胺； 里-丙基-2-〔丑-(2-苄氧基-5-溴基苄基）ϋ-乙胺基〕-嘍二哇 羧醯胺； 5-〔4-(迟-(2-苄氧基-5-溴基爷基）-这-乙胺基）苯基〕四唑； 苯磺醯基-2-〔t(2-苄氧基-5-溴基苄基）_Μ-乙胺基〕-嘍二 唑-5-羧醯.胺； 攻-(3-吡啶基甲基)-2-Qi-(2-芊氧基-5-溴基爷基）$- 6胺基]嗔 二唑-5-趨醯按； 以-丙基-ΕΗγ(2-苄氧基-5-溴基苄基）ϋ_乙胺基〕嗒啡-3-幾職 胺； 4-〔丑-(2-苄氧基-4-溴基苄基）$-乙胺基〕苯甲酸； 4-〔这-(2-芊氧基-5-溴基芊基）-里-乙胺基〕苯甲酸； 里-(苯绩醯基）-2-〔这-(2-苦氧基-5-澳基爷基）乙胺基〕、吨 淀-5-瘦酿胺； 这-(丙燒績醯基）-2-〔这-(2-亨氧基-5-澳基爷基）-这-乙胺基〕哺 啶-5-羧醯胺； ϋ-(2-羥乙烷磺醯基）-2-〔这-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-这-乙胺基〕 吡啶-5-羧醯胺； 这-(苯礙醯基）爷氧基-5-溪基；基）-这-乙胺基〕** π答 畊-3-羧醯胺； 里-（羊基績酿基）-2-〔g_(2~;氧基甲姨;靖醯基窄基）-N-乙胺 基〕吡啶-5-羧酿胺； 丑-(5-甲基胺甲醯基-1，3,4-噻二唑-2-磺醯基）-2-0-(2-苄氧基- -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ----------裝— {請先閲讀背面之注意事項再本頁) ，丁 、-*& i線！ 0 411328 A7 B7 翅濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 5-溴基芊基）-这-乙胺基〕吡啶-5-羧醯胺； 这-(3, 5-二甲基異号< -4-確.si基）-6-〔这-(2-苄氧基-5-浪基苄基） -迟-乙胺基〕嗒嘈-3-羧醯胺； 这-（苯磺醯基）-4-巧-(2-苄氧基-5-甲烷磺酿基苄基）乙胺基〕 苯羧醯胺； ι 这_(3-經基-1-叛基丙~2-基)-2-〔故-(2-爷氧基-5,溪基爷基）-ϋ_乙 胺基〕他虎._5_叛S备胺； M-(l-幾基戊-2-基)-2-〔这-(2-苄氧基-5-溴基芊基）ϋ-乙胺基〕吡 淀-5-羧醯胺； •苄基-2-巧-(2-笮氧基-5-溴基苄基）ϋ-乙胺基〕吡啶-5-羰 釀胺； Ν~(四唑_5_基甲基）_2_〔^—(2-苄氧基-5-溴基苄基）-这-乙胺基〕 % < ~5·~羧醯胺； 2~〔Μ~(2-苄氧基-5-溴基苄基）~f*乙胺基〕崎唑-4-羧酸； 4~〇K2~芊氧基-4-甲苄基）-这-乙胺基〕笨甲酸； ^(2~羥基乙基）-2-|：这-(2-芊氧基-5-溴基芊基）ϋ-乙胺基〕噻 4 •羧酿胺； H (2(S)-瘦丙-1-基）-2—〔这-(2-辛氧基-5-溪基罕基）_这-乙胺基〕 < < ~5-羧酿胺； 羥乙基）-2-〔丑-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-这~乙胺基〕-噻唑 ~5~羧醯胺； γ(2-芊氧基-5-溴基苄基）ϋ_乙胺基）笨基〕四唑； 2~巧~(2-芊氧基芊基）-四-乙胺基〕毗啶-5-羧酸,· K苯磺醯基）-4-〔这-(3-苄氧基-2-噻吩基甲基）乙胺基〕苯 -24- '~'^^^'?'5國家標準（〇^)八4規格（210/297公釐） ~ ~~ 請先閲讀背面之注意事項再:本頁 .裝· 訂 -線 0 411328 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 羧醯胺； I-丙基-4-〔丑_(3-爷氧基-2,噻吩基甲基）-社-乙胺基〕苯羧酿胺； 4-〔这-(2-苄氧基-5-溴基芊基）-这-乙胺基〕-3-乙氧基苯甲酸； 4-〔^(2-芊氧基-2-嘧吩基甲基）-N-乙胺基〕苯f酸； ： 一 4- 〔士〇窄氧基-5-溴基苄基）-这-曱胺基〕苯甲酸； 这-(3-吡啶基甲基）-4-巧-(2-苄氧基苄基')乙胺基〕笨羧醯 胺；. 5- [δ-〇^-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-这-乙胺基）-3-嗔畊〕四吨； 5-〔谷-(2-苄氧基-5-溴基苄基）$-乙胺基〕吡畊-2-羧酸；或 @-(3, 5~二甲基異哼唑-4-基磺醯基）-2-〔卫-(2-苄氧基-5-溴基 节基）-这-乙胺基〕比虎-5-幾SI.胺； 或其藥學上可接受之鹽類或活體内可水解之酯類或醯胺類 〇 應明暸的是，在某些上文所定義之式（I)化合物之範園内 ，可以光學活性或消旋形式存在，因爲式（I)化合物含有不 對稱碳原子，故本發明在其活性成份之定義中。係包括具 有疼痛舒解性質之任何此種光學活性或消旋形式15光學活 性形式之合成，可藉此項技藝中所習知之有機化學標準技 術進行，例如自光學活性起始物質合成，或藉消旋形式之 解析同樣地，疼痛舒解性質可使用後文所引述之標準實 驗室技術進行評估。 含有幾基之式（I)化合物之活體内可水解醋，係爲例如會 在人類或動物體中水解而產生母酸之藥學上可接受酯，例 如一種藥學上可接受之酯，其係使用（1-SC)醇所形成，例 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2.10X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再1^·本頁) 裝- -線 0 411326 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 如甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇或丁醇，或使用齡'或；醇所 形成，例如酚或芊醇，或經取代之酚或苄醇，其中取代基 係爲例如鹵基（例如氟基或氣基）、（1 _4〇烷基（例如甲基） 或（1-4C)龍氧基（例如甲氧基）。 關於含有羧基之式I化合物之活體内可水解醯胺，其適當 意義係爲例如N-(l-SC)姨;基或N, N-二-&1-6C )烷基醢胺7例 如N -甲基_、N -乙基、丙基、二甲基、N-乙基甲 基或N, N-二乙基醯胺。 式（υ化合物之遑當藥學上可接受之鹽，係爲例如一種具 有足夠鹼性之式（丨）化合物之酸加成鹽，例如與無機或有機 酸之酸加成，該酸例如鹽酸、氫澳酸、硫酸、三氟錯酸、 檸檬酸或順丁締二酸；或，例如具有足夠酸性之式（I〉化合+ 物之鹽，例如驗金屬或驗土金屬鹽，例如麵_、每或鑊鹽7 或銨鹽，或與有機鹼之鹽，該鹼例如甲胺、二曱胺、三甲 胺、2 -羥乙胺、六氫吡啶、嗎福》林或參- (2 -羥基乙基）胺 ，或與胺基酸之鹽，例如離胺酸或精胺酸。 於另一方面，本發明係提供製備式（I)化合物或其蘖學上 可接受鹽或活體内可水解醯胺或酯之方法，其包括使下式 (VI)化合物去除保護： '〇cM (νΐ) -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格i 21〇X 297公鐘;） (請先閲讀背面之注意事項再iH·本頁 裝
、1T -線 0 ^1326 衄濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（24 ) -- 其中R7爲R1或經保護之R1，R8爲r2或經保護之舻，及紗、0、A 、Β&1>均如上文定義，且任何選用之取代基係視情沉經保 護’且有至少一個保護基存在； 及然後若必要，則； i)形成蘖學上可接受之鹽； i i)形成活體内可水解之酿或醯胺； iii)使一個選用取代基轉化成另一個選用取代基。 保護基可一般性地選自文獻上所述或熟練化學師已知之 任何基面，以適當地保護討論中之基風，且可藉習用方法引進。 保護基可按文獻上所述或熟練化學師已知之任何合宜方 法移除，以適當地移除討論中之保護基，此種方法係經選 擇，以在使此为卞中之Μ處基圈受最小干擾之下，達成保 護基之移除。 羥基之適當保護基，係爲例如芳基曱基（尤其是芊基）， 三-U-4C)烷基矽烷基（尤其是三甲基矽烷基或第三—丁基 二甲基矽烷基），芳基二-(1-4C)烷基矽烷基（尤其是二甲 基苯基夺燒基），二芳基-(1-4C)燒基夺塊基（尤其是第三_ 丁基二苯基矽垸基），（1-4C)疏基（尤其是甲基），（2-4C) 烯基（尤其是烯丙基），（1-4C)烷氧基甲基（尤其是甲氧基 甲基）或四氫略喃基（尤其是四氫哌喃-2-基）。關於上述保 護基之去保護條件，必須隨著保護基之選擇而改變。因此 ’例如一種芳基甲基，譬如芊基，可藉例如在鈀/碳之觸 媒上進行氫化而移除。或者，三烷基矽烷基或芳基二烷基 -27 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS) Α4規格（210><297公釐） 請先閲讀背面之注$項再_本頁 .裝. 訂 0 411326 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) —I ~ —- 矽烷基，例如第三-丁基二甲基矽烷基或二甲基苯基矽烷 基，可藉例如使用適當酸，譬如鹽酸、硫酸、磷酸或三I 醋酸處理，或使用鹼金屬或銨氟化物，譬如氟化鈉或較佳 爲四/Γ基氟化銨處理而移除。或者，烷基可藉例如使用鹼 金屬（1-4C )烷基硫化物，譬如硫乙氧化鈉處理，或例如使 用鹼金屬二芳基鱗化物，譬如二苯基磷化鋰處理，或例如 使用蝴或銘三齒化物，譬如三溴化硼處理而移除。或者， (1-4C)妓:氧基甲基或四氫哌喃基，可藉例如使用適當酸， 譬如鹽酸或三氟醋酸處理而移除β 或者’經基之適當保護基，係爲例如醯基，譬如（2_4C) 烷醯基（尤其是乙醯基），或芳醯基（尤其是苯甲醯基）。關 於上述保護基之去保護條件，必須隨著保護基之選擇而改 變&因此，例如醯基，譬如烷醯基或芳醯基，可藉例如使 用適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化 鈉，進行水解而移除& 胺基 '亞胺基或烷胺基之逋當保護基，係爲例如醯基， 例如（2-4C)規醯基（尤其是乙醯基），（1_4〇烷氧羰基（尤 其是甲氧羰基、乙氧羰基或第三-丁氧羰基），芳基甲氧羰 基（尤其是芊氧幾基）或芳酿基（尤其是苯子醯基）β上述保 護基之去保護條件，.必須随著保護基之選擇而改變。因此 ’例如醯基，譬如烷醯基、烷氧羰基或芳醯基，可藉例如 使用適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧 化納’進行水解而移除’或者，醯基’例如第三-丁氧羰 基，可藉例如使用適當酸，譬如鹽酸、硫酸或磷酸或三氤-28 - 本紙張尺度適用巾國國家標翠（CMS ) Α4規格（210X297公慶) (請先閱讀背面之注意事項再®'本I·) -裝· 訂 -線 0 經濟部中夬標率局員工消費合作社印製 411328 at __.___B7___五、發明説明（26 ) 醋酸處理而移除，及芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，可藉 例如鈀/碳觸媒之氫化作用而移除。 艘基之適當保護基’係爲例如一種酿化基團’例如（1 烷基.（尤其是甲基或乙基），其可藉例如使甩適當鹼，譬如 鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉，進行水解而 移除；或例如，第三-丁基，其可藉例如使用適當酸，譬如 鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸處理而移除。 於另一方面，式（I.)或（VI )化合物可以下述方式製備： a) 使下式（VII)化合物還原： 〆 <VII) 其中A、β、I)、R3、|?4及R7均如上文定義； b) 當B爲一種經活化雜環且R8爲氫或(：卜6烷基時，將式（IX ) 化合物與式（X )化合物反應： γζ~έ>- ^ \ (IX) (X) 其中A、Β、I)、R3、R4及R7均如上文定義，且X保爲脱離基， c) 將式（VIII)化合物與式（XI )化合物反應： -29- 卜Ay 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公康） f請先閱請背面之瓦意事項再頁) .裝. 訂 線 411328 A7 B7 五、發明説明（27 ) (VIII)
A 、
r ίΗ'Χ* 〇«V( v-I> I (XI) 其中A、B、I)、R3及R4均如上文定義，且X1爲脱離基； d)將式（XIII)化合物： f} /L' oc^4 -j> h (XIII) (請先閲尊面之注意事項再本瓦) -裝- 其中A、B、I>、R3、R4及R8均如上文定義，且R1(1係爲R7之先質 ，轉化成式（I)或（VI)化合物； e〉當R8不爲氫時，將式R8X2化合物與式（XIV)化合物反應：_ 、-&
A • A4" 7 —線 0 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (XIV) 其中A、B、D、R3、R4及R7均如上文定義，且#爲脱離基； 0將式（XV )化合物與（XVI〉化合物反應： JL1 ^〇H NocW ί (XV) -30 (XVI) 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411328 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 其中R3、R4、R7、A、B及D均如上文定義，且Ru爲一種可移除 之活化基圈； g)將式（χνπ)化合物與式（χνπι)化合物反應： 〇C/4 -J> 見'3KltP 厶 (XVII) ' (XVIII) 其中R3、R4、R?、A、B及D均如上文定義，且R12爲脱離基及Ria 爲活化基團； 及然後若必要，則： i) 移除任何保護基；. ii) 形成藥學上可接受之鹽； ii〇形成活體内可水解之酯或醢胺； iv)將選用之取代基轉化成另一種選用之取代基。 脱離基之特定意義，係包括齒素，例如氯基、溴基及碘 基，磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、對-渙基苯磺酸酯、對-硝 基笨磺酸酯、甲烷磺酸酯及三氟甲烷磺酸酯，或磷酸酯類 ，例如二芳基磷酸酯a 可將式（VII )化合物，使闻例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉 之藥劑進行還原。式（VII)化合物可經由將式（VIII)化合 物與式（XIX )化合物反應而製成 -31 - (請先閲讀背面之注意事項再mr本買) .裝. 訂 -線 0 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 411328 A7 —--~~^ ____B7 1 - _ 五、發明説明（29 ) Ο — "/ 〆 、-J) (XIX) 其中A,、I)、r3及R4均如上文定義。 於式（vm)與UIX)化合物間之反應，可在此項技藝中 已知關於形成亞胺（Schiffs鹼〉之標準條件下進行，其可在 當場還原。例如，亞胺之形成及當場還原，可在情性溶劑 中，例如甲苯或四氫呋喃，於還原劑存在下，例如氰基硼 氫化鈉（NaCNBH3)，於酸性條件下進行（合成135，1975; 〇取 Prep, Proceed. Int. U, 201, 1979) 0 式（IX)與（X )化合物，可在標準條件下—起反應，例如 在非質1子性溶劑中，例如DMF，於弱鹼存在下，在環境溫度· 至180°C之溫度範圍下進行。適當鹼類係包括碳酸氫鈉，及 醯胺鹼類，例如Hunig氏鹼' N-乙基二異丙基胺、三丁 胺或1，8-二氮雙環并〔5.4.0〕十——7_烯（I)BU)。又之適當意 義，包括自基、甲笨磺酸根、p烷磺酸根及三氟甲烷磺酸 根。特定言<，：?[係爲氣基或溴基。較佳y係爲醯胺或酸。 式（νπI )與（XI )化合物可在痒質子性溶劑中，例如⑽F ，於鹼存在下，例如碳酸鉀或氫化鈉，及在溫度範圍爲0 C至100 C下一起反應。χΐ之適當意義，包括鹵基' 甲苯磺 酸根 '甲烷磺酸根及三氟甲烷磺酸根。特定言之，χ1係爲 溪基^ R10之特定意義，係包括氰基、胺甲醯基、烷氧羰基、羧 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（21〇xi97公楚~-— 請先閱讀背面之注意事項再¢1-本頁 裝' 訂 -線 ο 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 411328 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3〇 )隹 -- 基，及經活化之叛基，例如氯化醯與活化酯類。 可將氰基轉化成四唑環，其方式是例如與銨或錫疊氮化 物，在非質子性溶劑中，例如J>MF，於溫度範園爲1〇〇 6c至 130 °C下反應°關於四吐合成之進一步資料，可參閲s, J. ffittenbergei與 B.J, Dormer JOC，1993，翌，4139-4141; BE Huff 等人，Tet, Lett，1卯3，迎，8011-8014;及J, V. Puncia等人， J0C 1991，翌，2395-2400。 可將坑氧羰基藉酸或驗水解，而轉化成叛基。例如驗水 解可在有機溶劑中，例如f醇或THF，於溫度範圍爲環境溫 度至100 °C下，於氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下進行。 酸水解可例如純甲酸或純三氟醋酸中，視情沉於有機溶 劑例如二氯f跪中進行。 跋氧幾基或經活化之幾基，例如氯化酿或經活化酯，或 醯基，例如烷醯基，可被轉化成醯胺基，其方式是與適當 胺反應，在情性溶劑中，例如DMF或二氣甲晚，於溫度範圍 0 °C至150 °C，較佳係在環境溫度附近，於驗存在下，例如 三乙腔中進行。 可將式（XIV)與R8X2之化合物，於非質子性溶劑中，例如 DMF，於驗存在下’例如碳酸納或氫化鈉，一起進行反應。 又2之逋當意義，係爲商基、甲笨磺酸根、曱烷磺酸根及三 氟甲烷磺酸根，特別是鹵基，例如碘基。 於式（XV )與（XVI )化合物間之反應，可合宜地在關於 Mitsunobu反應已知之溫和條件下進行，例如於二（{^_4烷基） 偶氮羧酸酯與三苯膦或I1，I1-(偶氮二羰基）-雙六氫吡啶及 -33 - (請先聞讀背面之注意事項再^^·本頁) -裝· 訂 —線. 0 本紙張尺度適用中國國家標準（〇^)六4規格（210/ 297公釐） 411328 A7 A7 B7 五、發明説明（31 二 丁基膦存在下（Tet. Lett, M> 199次 1539-1642)，於情性 溶劑中，例如甲苯、笨、四氫v夫喃或乙鍵，特别是曱笨中 進行。可移除之活化基團之實例，係爲第三-丁氧基羰基 與二氣乙酿基。 I 式（XVII )與（xvm )化合物.，通常係於強鹼存在下，例如 氫化鈉 '鋰二異丙基胺或LiN(SiMe3)2，'於MF或醚性溶劑中 ’例如乙醚或THF，在溫度範園爲~781至環境溫度下一起 反應。R12之適當意義，係爲鹵素，例如氣基或溴基，或磺 酸根，例如甲烷磺酸拫或甲苯磺酸根。RU活化基團之實例 ，包括第三-丁氧基羰基與三氟乙醯基。 式 CIX)、（XI)、（XUI)、（XV)、（XVII)及（XIX)化合物 ’可合宜地經由將式（XX)化合物與式Ο0Π )化合物反應而' 製成： ， —· ^ .2. 請先閎讀背面之注意事項再本頁 •裝' 訂
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oH (XX) (XXI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A、B及R4均如上文定義，z’爲-C(0)R3或先質基團（例如 酯或骑）、-CH(R3)(擱R8)、ακβχχ1)或先質基囷（例如瘦貌基） 或-CH(R3)〇H ’按適當情況而定，及X3爲脱離基，且任何官能 基係視情況經保護，及任何先質基團係按需要而定於随後 轉化。 適當脱離基包括甲苯績酸根、甲貌績酸根、三氟f烷碳 酸根及鹵基’例如氯基或溴基。於式（XX )與（XX I )化合物 間之反應，可在情性有機溶劑中，例如丙酮或DJIF，於溫度 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -線 0 411328 . A 7 -； B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（32 ) 範園爲k溫度至(JO C下’於弱驗存在下進行。例如，當 X3爲溴基時，係將αχ)與（JCXD—起在MFt，於環境溫度 下，於鹼存在下，例如碳酸鉀，進行反應&或者，可使用 一種相轉移系統。當X3爲羥基時，可使用Mitsun〇bu反應（〇, Synthesis, 1981, 1,)。 式CXIII)化合物可使用程序“、…、。、^、^或^’自其 中R7被R10取代之適當起始物質製成。 式.UIV)化合物可使用程序a〉、b)、c)' e)、f)或g)中之任 一程序，自其中R8爲氫之起始物質製成r, 式（XVI )與（XVIII )化合物，可容易地製自式（VUi )化合 物。 式（vm)、c X)、（ π;)及（XXI)化合物，係爲此項技藝中 —般已知的，或可藉相同或類似實例申所使用或此項技藝 中對於相關化合物已知之方法製成。某些式（χ)化合物， 其中X係爲氯基或溴基者，可經由將環系統中之氧基轉化 成藏基或凑基而製成’其方式是將此氧基環系統與氣化劑 反應，例如氯化磺醯、三氣化磷、五氣化磷或pocl3，或與 溪化劍反應’例如二 臭化鱗或p(〇)^3，於情性非質予性溶 劑中進行。 亦可使用主要環合成，以合成某些中間物及甚至是經保 護之化合物《此處，可參考以下資料之綱要，《雜環族化 合物之化學，Ε· C，Taylor與 A, Weissberger(由 John Wiley and Sons出版），及《綜合雜環族化學” ，A· R. Katritzky與 C. W, Rees (由 pergamon 出版社出版（Elsevier)) 〇 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆29?公釐） (请先閱讀背面之注意事項再mr本頁) -裝- ,ιτ 線 ΐ A7 B7 五、發明説明（33 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可將選用取代基轉化成其他選用取代基。例如，可將烷 硫基氧化成烷基亞磺酿基或烷基磺釀基，硝基還原成胺基 ，羥基烷基化成甲氧基，或溴基轉化成烷硫基。 可#各種取代基引進式（I)與（I π )之化合物中，及式 (I )與（III )化合物製備上之冲間物中，於適當時，使用此 項技藝中已知之標準方法《例如，可將醯基或烷基，使用 Friedei-Crafts反應，引進經活化之苯環中，甲醯基係藉甲 醯基化作用，使用四氣化鈦與二氣T基乙基醚進行，硝基 係藉硝化作用，使用濃硝酸、濃硫酸進行，及藉溴化作用 ，使用溴或三溴化四（正-丁基）銨進行。 應明暸的是，在關於式（I )化合物之反應順序中之某些 步驟上，必須保護中間物中之某些官能基，以防止副反應 。一旦已不再需要保護時，可在反應顺序中之合宜階段下 ’進行去保護作用。 如前文所述，式（I)化合物係爲E_型前列腺素之疼痛加 強作用之拮抗劑，且於溫和至中度疼痛之舒解上有價値， 該疼痛係伴随著例如炎性症狀，例如風濕性闕節炎與骨關 節炎β此等化合物之某些性質，可使用下文所咪述之試驗 程序註實：- (a) 活體外天竺鼠迴腸檢測，其係評佑待測化合物抵抗 7¾-所引致之迴腸收縮之抑制性質；將迴腸浸没在含有吲 嗓美薩辛（ind〇inethacin)(4微克/毫升）與阿托品（】V M)之氧 化Krebs溶液中，且將其保持在3>rc下；使此迴腸接受丨克張 力，獲得此迴腸之PGEr所引致收縮之對照劑量回應曲線；將 -36- 請先閲讀背之注意事項再本瓦； 〇 訂 —線 〇 本紙張尺度適用中國國家操準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） ___-___B7 五、發明説明（34 ) 待測化合物c已溶解於二甲亞颯中）加入Krebs溶液中，並獲 得待測化合物存在下，迴腸之pge2-所引致收縮之劑量固應 曲線；計算待測化合物之；^2値； (匕）.於老鼠中之活體内檢測，其係評估待測化合物抵抗 腹部技縮回應之抑制性質，此挾縮回應係藉由腹膜内投予 一種有害藥劑’例如稀醋酸或苯基苯醗（後文稱PBQ)所引致 ，使用歐洲專利申請案021807?中所揭示之程序進行。 雖然式I化合物之藥理學性質，會如預期隨著結構改變而 變化，但一般而言，式ί化合物所具有之活性，可於—或 多個上述試驗（a)與（b)中，証實係在下列濃度或劑量下： 試驗（a) : -pA2> 5, 3 ; 試驗（b) : 範圍於例如〇, 01-100毫克/公斤口服内。 當式ί化合物以數倍於其最低抑制劑量投藥時，於試驗（b) 中發現無明顯毒性或其他不適宜作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 前列腺素受體，且特別是對於pge2之受體，已嘗試性地由 Kennedy等人顯現其特徵（於前列滕素、前列凝素及白三烯 素研究上之進展，1983，11，327)。已知之Ρ〇Έ2拮抗劑SC-19220，會阻斷PGE2對於一些組織例如夭竺鼠迴腸或狗子宮 底之作甩，但對於其他組織例如雜氣管或雞避腸則否£，具 有SC-1&220敏感性媒介作用之彼等組織，據言係具有EP2受 體。以本發明之此等化合物爲基礎，於試驗（a)中具有活性 者，係爲SP^括抗劑。 拫據本發明之另一項特徵，係提供一種醫藥組合物，其 包含式（I)化合物或其活體内可水解酯或醯胺，或其藥學 -37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x297公釐） 411328 A7 _._,_ B7 五、發明説明（ 35) 上可接受之鹽，且伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 此組合物可呈適合口服使用之形式，例如片劑' 膠囊' 水性或油性溶液、懸浮液或乳化劑；供局部使用之形式， 例如，L膏、油膏 '凝膠、噴霧劑或水性或沽性溶液或懸浮 液；供鼻使用之形式，例如鼻粉' 鼻噴霧劑或鼻滴液；供陰 道或直踢使用之形式，例如栓劑或直腸喷霧劑；藉吸入投 藥之形式，例如細分粉末或液體氣溶膠；供舌下或面頰使 用，例如片劑或膠囊；或供非經腸使用（包括靜脈内、皮下 、肌内、血管内或灌注），例如無菌水性或油性溶液或懸 浮液。一般而言’上述组合物可以習用方式，使用習用賦 形劑製成。 與一或多種賦形劑合併而產生單一劑量形式之活性成份（ 意即式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽），其量必須依待 洽療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲供人類口服 之配方，通常含有例如〇 5毫克至2克活性劑化合物，及適 當且合宜量之賦形劑，其可於全部組合物重量之约5至的 98¾内改變& 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明之另一項特徵，係提供式〇)化合物或其活 體内可水解酯或醯胺或蘖學上可接受之鹽，供使用於動物 (包括人類）身體之治療方法上》 根據本發明之另一項特徵，係提供式I化合物或其淹體内 可水解酯或醢胺或藥學上可接受鹽，於藥劑製造上之用途 ’供使用於舒解動物（包括人類）身體之疼痛。 “ 根據本發明之另一項特徵，係在需要此種治療之動物（包 -38 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 411S28 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) 括人類）身聽上提供一種舒解疼痛之方法，其包括針該身 體投予一有效量之式I化合物或其活體内可水解酯或酿胺 或藥學上可接受之鹽0 如上述，式（I)化合物可用以治療疼痛，此疼痛係伴随 著例如炎性症狀，譬如風濕性關節炎與骨關節炎。在式工 化合物供治療或預防目的使用時，其一般投藥量係致使所 接受之每日劑量範固爲例如〇, 1毫克至7 5毫克每公斤體重 ’若需要則給予分割劑量。當採用非經腸途徑時，通常係 投予較低劑量。因此，例如，對靜脈内投藥而言，通常使 用之劑量範圍爲例如05毫克至3 0毫克每公斤體重。同樣 地’對吸入投藥而言，使用之劑量範圍爲例如0^毫克至 2 5毫克母公斤體重λ 雖然式C I)化合物之主要價値，係使用於溫血動物（包括 人類）中作爲治療藥劑，但無論何時，在需要其用以拮抗 PGE2於受體上之作用時，亦可使用，以試驗a)爲基礎。 因此，其可作爲藥理學標準物，供使用於發展新穎生物學 試驗’及使用於捷尋新穎藥理學藥劑。 甴於其具有舒解疼痛之能力，故式I化合物於某些炎性與 非炎性症狀之治療上是有價値的，該症狀目前係使用下述 藥杨治療，環氧化酶-抑制性非類固醇消炎藥物（NSAID)， 例如蚓噪美薩辛（in<joinethacin)、酮洛拉克（ketorolac)、乙 酿柳酸 '異丁苯丙酸（ί buprofen)、沙·林達克（sul indac)、四 .私酿峨略乙酸（tolmetin〉及桃氧胺（piroxicam)，或其他止痛 藥’例如捕熱息痛（paracetamol)、搓馬嘴（tramadol)、可待 -39 - (請先閲讀背面之注意Ϋ項再®本頁) .裝· 訂· 丨線 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I〇xm公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 411328 A? _. r_B7_：_五、發明説明（37 ) 因，或在一些情況中爲嗎_。式I化合物與NSAII)之共同投 藥，可造成後述藥劑產生治療作用所需要量之降低。於是 ，來自NSAI1)之不利副作用，例如胃腸作用，其可能性會降 低。因此，拫據本發明之另一项特徵，係提供一種醫藥组 Γ 合物，其包含式（I )化合物，或其活體内可水解酯或醯胺 或藥學上可接受之鹽，且併用或混合一種環氧化酶抑制性 非類固醇消炎藥劑，及藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明化合物亦可併用其他消炎劑，例5 -脂膀氧化酶之 抑制劑（例如揭示於歐洲專利申請案編號0351194、0375368、 0375404 ' 0375452 ^ -037547 - 0381375 - 0385662 > 0385663 - 0385679 、03858肋中者）。 式（I )化合物亦可併用防治關節炎蘖，例如金、胺甲蝶 呤、類固醇及音擻胺，而使用於治療例如風濕性關節炎之 症狀，及併用類固醇而使用於例如骨關節炎之症狀。 亦可將本發明之化合物投蘖在降解性疾病上，例如骨關 節炎，且併用保護软骨性、抗降解性及/或修復劑，例如 二阿西漢（Diacerhein)，玻嚴酸配方，例如Hyalan、Rumalon、 Arteparon，及葡萄糖胺鹽，例如Antri 1。 本發明之組合物，可另外含有一或多種已知對於治療 疼痛具有價値之其他治療或預防藥劑。因此，例如已知之 阿片製劑疼痛消除劑（例如右旋丙氧吩、脱氫可待.因、可 待因），或其他疼通或發炎介體之拮抗劑，例如血管舒緩 激肽、神經激肽及降血鈣素基因相關肽類（CGRP)，或π 2-腎上腺素受體催動劑、GABAb受體催動劑、惩通路阻斷劑、 -4Q - (請先閲讀背面之注意事項本頁) 裝.
1-ST 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局WC工消費合作社印装 411328 A7 B7 . 五、發明説明（38 ) —, 鈉通路阻斷劑、CCKB受體拮抗劑，或麩胺酸在NMDA受體上作 用之拮抗劑或調節劑，亦可存在於本發明之醫藥組合物中 〇 本声明之化合物亦可投藥於骨骼疾病中，例如骨質疏鬆 症，其係單獨使用或併用降血鈣素與雙膦酸鹽及雌激素。 現在以下述非限制性實例説明本發明，其中除非另有述 及，否則：.- (0 蒸發係藉迴轉式蒸發，於眞空中進行，及處理程序 係於殘留固體移除後，藉過濾進行； (π)所予之產率僅爲説明，未必是可達成之最大値； Gii)式I最終產物具有令人滿意之微量分析，且其結構一 般係藉腿R與質量光譜技術確認； (iv) 中間物大致上並未完全經特徵鑒定，且純度係藉薄 層層析、紅外線（IR)或腿R分析進行評恬； (v) 熔點係未經校正，且係使用Mettier SP62自動溶點裝 置或油浴装置進行測定；式I最終產物之熔點，係於習用有 機溶劑中，例如乙醇、甲醇、丙酮、醚或己烷，單獨或於 混合物中再結晶後測得；. (νί)使用下列縮寫：-PMF 队卜二曱基卞醯胺； THF 四氬呋喃； DMS0 二甲亞颯； PIBAL 氫化二異丁基鋁； DEAD 二乙基偶氮二羧酸酯。 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210 X 29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁) .裝_ 訂 丨線 0 411328 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（3g ) 實例1 將40%氫氡化鈉水溶液（1〇〇毫升），加入4_〔N_(2_芊氧基 爷基）’-乙胺基〕苯甲酸甲酯（44. 〇克）在甲醇（2〇〇毫升）與 四氫唉喃（100毫升）混合物中之溶液内，並將所形成之混 合物於回流下加熱6小時。使反應混合物於迴轉式蒸發器 上降低至其體積之一半，並添加水（3⑽毫升）。將混合物 使用醋酸酸化，過濾沉澱物，以乙醚洗滌三次（每次毫 升），並於眞空烘箱中，在6(TC下乾燥而獲得4-〔N-(2-芊氧 基芊基）-N-乙胺基〕苯甲酸，熔點ftC，產量38. 0克（89% ) 〇^-NMKCMSO-dfj): d L 14(t, 3H} J=6. 9Hz), 3, 51(q, 2H, 9Hz),4. 58(s，2K)，5, 2(S, 2H)，6. 59-7. 72(ra，13H)。 實例2 於附表1至：Lg中、所列示之化合物，係使用適當起始物質， 利用類似實例1之方法製成。 實例3 將第三-丁基-4-〔N-(2-苄氧基芊基）-N-乙胺基〕-2-氟零甲 酸黯（1. 81克）在甲酸（5毫升〉中，於蒸、汽浴上加熱直到獲 得透明溶液爲止。將反應混合物蒸發至乾燥，且所獲得之 油，在使用乙醚研製時固化，而得4-〔N-(2-苄氧基爷基卜 乙胺基〕-2-氟苯甲酸，產量0.51克，熔點154 6C。分析C23H22FN〇3;理論値：C:72. 8; Η:5· 8; Ν:3, 7;實測値：c:72, 9; Η： 5. 9; Ν:3. 5。 下列化合物係按上述製成： -42-
(請先閲讀背面之注意事項H 裝— W r本頁)
-IT 線 本紙法尺度適用中國國家樣準（CNS)A4規格（210x 297公楚） 411328 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4Q ) 苄氧基-5-溴基芊胺基）〕-2-氟笨甲酸，熔點15VC 4-(N-(2-苄氧基-5-溴基苄基）HS-乙胺基〕-2-氟苯甲酸，熔 點 204eC。 作彝起始物質使闬之第三-丁基酯，係按參考實例1中所 概述，使用第三-丁基-4-胺基-2-氟苯甲酸酯，作爲起始物 質而製成。 ' 實例4 將氣化〔1K2-芊氧基-5-溴基芊基）-N-乙胺基〕-苯甲醯（1. 〇4 克）於二氣甲烷（20毫升）中之溶液，逐滴添加至3-胺基甲 基吡啶C 0. 245克）、三乙胺（1.14克）及二氯甲烷（30毫升） 經冷卻至0 °c之溶液中。使反.應混合物溫熱至環境溫度， 於此溫度下攪拌3 0分鐘，並使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗捺 及乾燥。於眞空下移除溶劑，使殘留物接受層析，使用甲 醇與醋酸乙酯（3:97 v/v )之混合物溶離。將如此獲得之物 質自乙醇結晶而得4-〔N-(2-芊氧基-5-溴苄基）-N-乙胺基〕-N-(3-吡啶基甲基〉-2-苯甲醯胺，產量〇. 36克，熔點119-121 Ό c· 分析C29%Br%02;理論値：C:S5, 7; Η·_5·3; Ν:7,δ;實測値·· C:65,8; Η:5·3; 作爲起始物質使用之氯化〔Ν-(2-苄氧基-5-溴基笮基）-Μ-乙胺基〕苯甲醯，係按下述製成： 將二氣化乙二醯（L 14克）加入〔Ν-(2-苄氧基-5-溴基苄基 )-Ν-乙胺基〕苯甲醯（4· 0克）與二氣甲烷（100毫升）之溶液 中，並攪拌20小時。使溶劑於減壓下蒸發，並直接使用所 -43- (請先閱讀背面之注意事項14^本頁 .裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） / 第841〇76〇6號專利申請案Ί 11 3 2 8 A 7 中文説明書修正頁(86年3月） = 五、發明説明（ 41 .ιΐΆ ； i ^ 11
經濟部中央標牟局員工消费合作社印製 獲得之殘留物，無需進一步純化或特 實例5 於表2至2g中所列示之化合物’係製自適當酸與胺，使用 類似實例4中所述之方法進行。 實例6 將4氮化二苯基鱗酿（0.61、克）加入2-[N-(2-爷氧.基_5·澳基竿 基）-N-乙胺基]噻唑基-5邊酸（1.0克）與DMF (10毫升）之經冷卻 (〇°C)溶液中’並將此混合物於冰浴溫度下攪拌30分鐘。添 加純正-丙胺（0.72克）’並將;'昆_合物於環境溫度下授拌7 2小 時。將水（50毫升）加至反應混合物中，及將其使用醋酸乙醋 萃取三次（每次20毫升）》將醋酸乙酯萃液乾燥並蒸發至乾 燥。使所獲得之殘留物接受層析，將使用醋酸乙酯與二氯甲 烷（20:80 v/v)之混合物溶離之溶離份蒸發至乾燥，並在甲醇 中磨碎而得2-[ N-(2-芊氧基·5-溴基苄基）-N-乙胺基](正-丙胺 基:塞唑-5-羧醯胺，產量0.175克，熔點163 °C。 分析 C23H26BrN302S 理論値：C:56.6; H:5_4; N:8.6.實測値：C:56.4; Η:5.3;Ν:8·4。 實例7 - 於表3與3a中所列示之化合物，係自適當酸與胺，使用類 似實例6中所述之方法’使用適當起始物質製成。 實例8 將4-[N-(2 -芊氧基-5 -溴基芊基）胺基]-苯甲酸甲酯（1.0 克）與乙醇胺（0.425克）之混合物，擾拌並於下加熱6 44 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 411338 Α7 Β7 五、發明説明（42 Ο 經濟部中央樣準扃員工消費合作社印製 小時，再使其泠卻至環境溫度。使殘留物接受中等壓力層 析，於矽膠上首先使甩醋酸乙酯，然後使用甲醇與醋酸乙 酯（5/95 v/v)之混合物溶離，而獲得4 -〔 ΙΚ2-苄氧基-5-溴 基苄基）-胺基羥基乙胺基）苯甲醯胺，產量（〇,32克） ，熔點 121-122°C。 分析：C23H23BrN2〇3;理論値：C:60.mi; N:S.2;實測値：C:6L0; Η:5·0·ϋ9。 . ^-NMRCPMSO-dg)： (5-3.28Ct, 2H, J=5.8Hz), 3.46(t., 2H, J=5.8Hz), 4.32(s, 1H), 5.2(s, 2H), 6,64(s, lH)f 6.51-7.62(^ 12H), 7.94(t, 1H, J=5Hz)。 使用此相同方法，及適當起始輪質，則製成： 4 -〔 N-(2-笮氧基-5-溴基芊基〉胺基〕-IK3-吡啶基甲基）笨甲 酿胺，熔點179eC ; 2-〔 N-(2-苄氧基-5-溴基芊基）乙胺基〕-N-(2-羥基乙基）-嘧 吩-5-羧酿胺，溶點9 5 "C ; 4-〔N-(2-苄氧基苄基）胺基〕羥基乙基）-笨甲醯胺，熔 點 134°C ; 4 -( N-(2-笮氧基苄基）~N-乙胺基〕-N-(2-羥基乙基）苯甲醯胺 ，熔點 95-97 X：; 實例9 將1-(3-二甲胺基丙基）乙基碳化二亟胺鹽酸鹽（〇. 85克） ，加入2 -〔 1K2-芊氧基-5-溴苄基）-N-乙胺基〕-噻唑羧 酸（1克）、苯磺醯胺（ί). 35克）、4 -二肀胺基破淀（〇, 27克） 、三乙胺（0, 225克）及Ns Ν-二甲基甲醯胺（1〇()毫升）之經槐 45- 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) A4規格（210X29"?公釐） 請 先 間 讀 背 1¾ 之 注 意 事 項 # 装 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印— A7 _-__;___B7 _ 五、發明説明（43 ) —. 一 拌混合物中，並將混合物於環境溫度下攪拌1 6小時。添加 水（30毫升）至該反應混舍物中，然後使用醋酸乙酯萃取三 次C每次20毫升）。將合併之醋酸乙酯萃液連續使用2N HCL (3 X ]；. 0毫升）水溶液、飽和NaHC03水溶液（3 X1 0毫升）及水 (10亳升）洗滌及乾燥。將溶劑蒸發後所獲得之殘留物，經 過硬膠過濾7使用醋酸乙酯作爲溶離劑《使溶劑蒸發並於 使用乙醚研製時，此殘留物獲得2-〔 N-(2-苄氧基-5-溴基芊 基）-N-乙胺基〕-N-(苯基磺醯基）-噻唑-5-羧醯胺，產量 0. 358 克，熔點 140-145 °C。 分析C26H24BrN30iS2半水合物：理論値C:52,4; H:4.2; M:?,0;實 測値 C:52. 0; Μ, 7。 !Η NMRCP!ASO-d6)： il.08(t, 3Η, J=6.2Hz), 3.44(q, 2H, 1=6.2), 4, 62(s, 2H), 5.15(s, 2H), 7. 〇δ-7. 82(ιπ, 14H)。 實例i 0 於表4中所列示之化合物，係使用類似實例9中所述之方 法，使用適當酸與胺或磺醯胺作爲起始物質而製成。 實例1 1
將4-〔ίΚ2-苄氧基-5-溴基苄基）-N-乙胺基〕苯甲腈（3·79 克）β疊氮化鈉（0· 9克）及氯化（1.4克）於礼Ν-二甲基甲醯 胺（3 0亳升）中之混合物，於120 Τ下加熱並攪拌18小時。 使反應混合物冷卻，並倒入水（100毫升）中。將沉澱物過 濾並乾燥》自醋酸結晶後，獲得5-〔4-[Ν-(2~芊氧基-5-澳基 苄基）-Ν»乙胺基）苯基〕四唑，產量1. 2克，熔點206-208 °C -46 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^^本頁) 裝- -線 0 411328 at 87 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 ) 一 ， 分析.C23H22BrN5〇理論値：C:59, 5; H:4U: 15,1。實測値 C:59. 9; H：4. 8; N:14. 8- ^ NMR〇)MSO-d6): il.l6(t, 3H, J=6.8Hz), 3. 55(d, 2H, J=8. 8), 4. 57(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.73-7.81(m, 12H) » 實例12 於表5與5a中所列示之化合物，係使用類似實例11中所 述之方法，使用適當腈作爲起始物質而製成。 實例1 3 將2 -苄氧基-5-溴基苯甲醛（4..2克）與2 -胺基-N-丙基-1，3,4-噻二唑-5-羧醯胺（2, ?克）於甲苯（200毫升）中之混合 物，於回流下加熱2小時。使溶劑蒸發，並將殘留物溶於 乙醇（100毫升〉中，於回流下加熱3小時，然後使其泠卻至 環境溫度。漆加硼氫化鈉（0,53克），將反應混合物攪拌 小時，然後倒入水（500毫升）中。將含水混合物使用醋酸 乙酯萃取4次（每次50毫升），合併之萃液以水洗滌3次（每 次100毫升）並乾燥（MgS04)。將溶劑移除後所獲得之殘留物 ，於矽膠上層析，使用醋酸乙酯與二氣甲烷（1/5 v/v)之混 合物溶離，而獲得2-〔N-(2-节:氧基-5-溪.基τ基）胺基〕丙 基-1, 33-噻二唑-5-羧醯胺，產量0. 81克，熔點154 。 分析(：2#2#1^02&理論値 *· C:52.1; Η:4·6; N:12· i。實測値C:52, 〇; H:4. 5; ΪΊ:12·2。 LH NMR(DHS〇-d6)： ^0.86(t, 3H, J-7.3Hz), L51(ra, 2H), 3.17(^, 2H), 4.55(d, 2H, J=5. SHz), 5.18(s, 2H), 7.04-7.47(^, 8H), 8. 55(t, 1H, J=5. 7Hz), 8. 69(t, 1H, J=6Hz) » -47 - (請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝. 訂 -線· 0 本紙張尺度適用中國國家標串（CNS M4規格（210 X 297公釐） 411328 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（45 ) Μ — 作爲起始物質使用之2-胺基-5-(Ν-丙基）-1，3,塞二·唾叛 醯胺，係按 j prakt Chem 331, 243, 1989與J Prakt Chein Μ?， 1990中所述，使用類似參考實例1之方法製成。 實例1 4 將2-U-(2-苄.氧基-5~溴基苄释基）苯基〕-丁酸乙酯（4· 2 克）於甲醇（20毫升）與THF(20毫升〉之溶液中稀釋。添加饳 氫氧化鈉水溶液，龙將混合物於環境溫度下攪拌18小時。 使溶劑之體積降低至最初體積之一半，及添加水（20毫升） 。將混合物使用2N HC1酸化至pH値3，並使用醋酸乙酯萃取 (3x50毫升）。將合併之萃液乾燥（MgS04)及蒸發，並使殘 留物接受層析，使用10% EtOAC/CH2Cl2溶離而得2-〔4-(2-苄氡 基-5-溴基苄胺基）笨基）丁酸（產量1.31克膠質）。 實例1 5 將6-〔N-(2-苹氧基-5-溴基竿基）乙胺基〕塔p井-3-敫醯 胺（61, 7克）、氫氧化鈉（28克）及異丙醇（4〇〇毫升）之混合 物’於回流下加熱丨小時。使混合物冷卻至罚並添加水 (800毫升），歷經3 0分鐘。將混合物使用甲酸（41. 5毫升） 與水（2〇{)毫升）之溶液酸化至PH値3-4，歷經3 〇分鐘，於 25-30eC下進行，使混合物冷卻至1{KC，將產物濾除，以水 洗滌並乾燥，而得6-〔N-(2-苄氧基-5-溴基苄基）_N_乙胺基〕 嗒啼-3-羧酸（60, 2克，97. 2 %產率）。 起始物質係按下述製成： 將6-氧基-1，S-二氮嗒喷-3-羧酸（U7,24克）〔參考•英國 專利856,409〕、醋酸正-丁酯（293毫升）、正_ 丁醇（41〇毫 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公缝） (請先閲讀背面之注意事項本百c .裝 訂 —線. 0 411328 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（46 ) 升）及濃H2S〇4( 5, 9毫升）之混合物，於回流下加熱1小時。 蒸發溶劑及殘留物以醋酸正-丁曄洗滌，而獲得S-氧基-1，6-二氫嗒〃井-3-羧酸正-丁酯（130. δ克，79. 6%產率熔 點 79780°C » iH-NMRCdfDMSO): β 0. 93(t，甜，J=7. 5Hz)，L 40(六重峰，2H，J=7, 5Hz)， I.67(ra，2H), 4.28(t，2H，J=6.5Hz)，6.96(d，lH，J=I0Hz)，7.83(d，lH, J=10Hz), 13, 56(寬廣s，IH)。 於氯化磷醯（20毫升）與乙腈（40毫升）在回流下加熱之混 合物中，添加6-氧基-1，S-二氫塔嘈-3-羧酸正-丁酯（20克） 與乙骑（80毫升〉之溶液。將反應物於回流下加热30分鐘， 冷卻及將其加入冰冷之K2C〇3(87, 8克）與水（600毫升）之溶液 中，並激烈攪拌。將產物濾除，以水洗滌，並於S〇 °C下乾 燥而獲得6-氯嗒喷-3-羧酸正-丁酯（Π· 5克，SO %產率）， 熔點 iio-mec。 iH-NlHKODCip j 0. 9Kt，3H，J=7. 5Hz)，1. 48(六重峰，2H，J=7, 5Hz)， 1.84(01,2¾). 4. 49(tt2H, J=6,5Hz), 7. 71(d, 1H, J=8. 3Hz), S. 18(d, 1H, J=8, 3Hz)。 將過量氣態氨加至冰浴冷卻之6 -氯基嗒畊-3-羧酸正-丁 酯（40克）與甲醇（280毫升）之溶液中。將此混合物於環境 滥度下攪拌4小時，並將所形成之殘留物濾除，使用甲醇 (20毫升）洗滌並乾燥，而獲得k氯基嗒哺-3-羧醯胺 ( 28, 05 克，95· 5%產率），嫁點 243-5eC » iH-NttiKd-DMSO) _ 6 7, %(寬廣，1H)，8. 〇7(cUH，J二8, 3Hz), 8. 22((1,1H， J=8. ：3Hz)，8,52(寬廣s，lH) 〇 -49- (請先閱讀背面之注意事項'本頁 .裝· 、·ιτ 1線. 0 本紙張尺度適用中國國家標举·（ CNS ) A4規格（210X297公麓） 411328 A7 _ . ,____B7 _ 五、發明説明（47 )
—II I 將溴化卞（71，4毫升）於30 4C下逐滴添加5 -溪基-2-酿'甲 醛（1G0, 5克）、K2C〇3( 207, 5克）及1 -甲基-2-四氫吡咯酮（500 毫升）之混合物中，歷經1小時。將混合物於35-40°C下攪捽 3小Η章。於3 5 °C下，添加乙胺鹽酸鹽（57,1克）與甲醇（2 5 0 毫升）之溶液’歷經3 0分鐘，並將混合物於35-40 °C下攪拌 3小時。於35-40 X：下，添加硼氫化鈉（26. 5克）與1 -甲基-2 -四氫吡咯酮（300毫升）之溶液，歷經2小時，及將混合物 於40-45。(：下攪拌2小時，將混合物冷卻（10Τ：)，以醋酸乙 酯（200毫升）稀釋並使用2Ν HCK3, 500毫升）酸化。過濾所形 成之沉澱物，使用甲苯與40-60石油醚洗滌，並於眞空及60 "C下乾燥。將殘留物純化，其方式是在乙腈（mo毫升）與 甲苯（7ί)0毫升）之混合物中，於8 0。(：下攪拌3 0分鐘，冷卻 至10 ec並濾除產物而獲得Ν -乙基Ν- (2 -苄氧基-5 -溴基苄 基）胺鹽酸鹽（13. 6克，76. 7%產率）。 ^-NMRCd^-PMSO) ： i L 20(t, 3H, J=7. 3Hz), 2. 97(q, 2Η, J-7. 3Hz)? 4.13 (s,2H), 5.20(s,2H), 7.15(d, 1H, J=8. 3Hz), 7. 22-7. 60(in, QH), 7,70 (d，1H, 5Hz), 8, 68(宽廣1H)。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意ί本頁) 〇 將N -乙基N-(2 -苄氧基-5-溴基苄基）胺鹽酸鹽（87克) 、6 -氯基嗒畊-3-羧醯胺（3 5克）及NaHC03(41克）於1-甲基-2-四風峨洛_之混合物，於115 aC下加熱2 4小時，冷卻至 .2 0°C，並加入水（11〇〇毫升）中，且敫烈攪拌，使闬外部泠 卻保持溫度低於30 °C。添加醋酸乙酯（？25_毫升），並將混 合物於20X：下攪拌2小時^'將沉澱物過濾、乾燥、使用40-60°C石油醚洗滌，並於眞空及65ι下乾燥，而得6—〔N_(2—; -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210 X 297公釐） 411328 A7 - B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（48 ) 氧基-5-溴基苄基）-N-乙胺基〕嗒呼-3-羧醯胺（83克，84. 7 % 產率），溶點 171-172°C LH~NMR(d6-DMSO): (iL12(t, 3Η, J=7.0Hz), 3. 66(q, 2H, j=7. OHz), 3.66 (q,2H, J=7.0Hz), 4.85(s>2H)} 7. 07-7.16(m, 3H), 7. 30- 7. 51 (ro, 7H), 7. 79(d, 1H，ΡδΗζλ 8,10(寬廣s, 1H)。 實例i S 於2 HN-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-N-乙胺基〕吡症-5-叛酸 (0 89克〉與二氣曱烷（50毫升）之溶液中，添加丙烷磺醯胺 (0. 3克）、二甲胺基嘧< (〇· 493克）及1 - ( 3 -二甲胺基丙基） 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇· 58克）。將混合物於環境溫度下 攪拌18小時，並倒入2Ν HC1中。分離有機層及以水與鹽 水洗藤，然後乾燥（HgS04〉，過濾及蒸發。將所形成之油， 於矽膠上藉層析純化（使用5%醋酸乙酯/二氯甲坡溶離）， 而得N ~ ( 2 -〔N-(2-苄氡基-5-溪基苄基）-N-乙胺基〕被虎-5-羰基）-丙烷磺醯胺（271毫克），爲白色泡沫。 實例1 7 列示於表5 b中之化合物，係使用類似實例1 6中所述之方 法，使用逋當磺醯胺作爲起始物質而製成。 實例18 甲基-N-丙基2 -〔N-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-N-乙胺基〕 此淀_5-叛Si.胺，係製自N-丙基2 -〔N-(2-爷氧基溪基苹 基）乙胺基〕吡啶-5-羧醯胺，使周類似參考實例5之方法 ，且所獲得者爲膠質。 MS(FAB)+:496(MH)+ -51 - (請先閱讀背面之注意事項本買) -裝. 、1Τ 0 線 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2IOX297公釐〉 A7 B7 411328 五、發明説明（49 ) • 一 NMR(DMS〇-d6) :^0- 80(t, 3H, J=6. 7Hz) ； L l〇(t, 3H, ; 1.56(六重峰，2扎】=6.7此）；2,93(3,31〇;3.31(111，邪）；3.58(121 J=6. 7Hz); 4. 72(s,2H); 5.19(s,2H)； β. 57(d, 1H, J=^ 3Hz); 7. 〇7(d, 1H, J=3. GHz); 7.10(d, 1H, J=9. 3Hz) ； ?. 29-7. SGCm, 7H); 8.15^, 1H, J:l. 7Hz)。 實例1 9 N-(l-( .氧羰基）-2-羥基乙基）-2 -〔N-(2-苄氧基+澳基 苄基）~N-乙胺基〕吡啶-5-羧醯胺，係製自2 -〔N-(2-爷氧基— 5-溴基苄基）-N~乙胺基〕吡啶-5-羧酸，使用類似參考實例 27第一個段落中所述之方法（惟係使用2~碘—3-羥两酸^ 酯，替代碘化乙坑），且所獲得者爲膠質β MS(FAB+)：542(liH)+ NMR(PlfcSO-d6): ί L10(t,3H, J=6. 7Hz)； 3.59(m,2H); 3.63(s,3H); 3. 76(t,2H? J=6.0Hz)； 4. 50(qd, 1H, J-8. OHz); 4. 77Cs,2H); 4. 99(t, 1H, J=6. 0Hz); 5.19(s, 2H); 6. 62(d, 1H, J=9. 3Hz); 7. 04(d, 1H； J=2. 7Hz); 7. 09(d, 1H, J=S. 3Hz); 7. 29-7. 51(m, 6H); 7.93(dd?lH, >9. 3, 3. OHz); 8. 28(d，lH，J=6, 3Hz); 8. 60(cUH，J=3. 0Hz)。 實例20 N-(l-甲氧羰基丁基）-2-〔N-(2-芊氧基-5-溴基苄基）-M-乙 胺基〕吡啶-5-羧醯胺，係使用類似實例1 9之方法製成’惟 使用2 -碘基戍酸曱酯，替代2 -碘基-3-羥丙酸甲酯（熔點 54-55 aC )。 實例2 1 N-(1 -羧基-2-羥乙基）-2 苄氧基-5-溴苄基）-N-乙胺基〕 -52- ΙΚ» ftm --- - - (請先閲讀背面之注意事項本育) -1-5 經濟部中央標準局工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 411328 A7 _;_;_B7 ____;_五、發明説明（so ) ι»比淀_5-羧酿胺，係製自Ν-(1-(甲氧幾基）-2-幾乙基）-2 -〔N-(2-竿氧基-5-溪苹基）-N-乙胺基〕p比淀-5_叛酿胺，使用 類似實例1中所述之方法，惟產物係使用醋酸乙酯萃取， 並於;己烷中藉研製純化（熔點1说0-1S8. 5ftC)。 MS(FABv):528(ffi)+ lH NMR(DMS〇-d6)：il.〇9(t,3H, J=6.7Hz); 3. 62(q, 2H, J=6. 7Hz:); 3.80 (d,2H, J=5.0Hz); 4.45(q,lH, J=5. 0Hz); 4.81(s,2H); 5.13(s,2H)； 6. 94(d, 1H, J-9. 7Hz); 7.12(d,lH, J=9.3Hz); 7. 25-7. 50(ιη, 7H); S. 11 (dd，lH，J=9,L 2.7Hz); & 48(<UH，J=2- 7Hz) ·，8, 56(d, 1H, J=S, ?Hz)。 實例22 M-(l-羧基丁基）-2 -〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基乙胺基〕吡 啶-5-羧醯胺，係使用類似實例2 0之方法製成（熔點98-115r)。 HS(FAB+)：540(MH) + NMR(DMS〇-d6): ciO. 89(t,3H, J=7. 9Hz); 1.10(t, 3H, J=7. 9Hz); L 38 (七重峰，2IU二7,9Hz); l,75(q，2H，J=7,9Hz); 3, 60(q，2H，J=7,9Hz); 4. 34(q, 1H, J=7.9Hz); 4. 75(s, 2H); 5.18(s,2H); 6, 66(d, 1H, J=8, 3Hz) ;7. OSCd^H, J=2.1Hz)； 7. 09(d, 1H, J=8. 3Hz); 7.3〇-7.49(ra,6ii); J=8-3, 2.1Hz); 8, 29(d, 1H, >7, 9Hz); 8. SSCiUH, J=2.1Hz) ;12. 41(bs, 1H)。 實例2 3 2-l:N-(2-苄氧基-5-溴芊基）-N-(環丙基甲基）-胺基〕吡啶-5-叛酸，係製自2 ΗΝ_(2~·爷氧基-5-澳基字基）_Ν_ (環丙基 曱基）胺基〕吡啶-5-羧酸乙酯，使用類似實例1之方法，惟 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁 -裝- 訂 -線 0 411328 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（51 ) 產物係使用醋酸乙酯萃取，並於己烷中藉研製純化（熔點 212. 5-213, 0°C)。 2 -〔N-(2-芊氣基-5- ί臭苄基）-N-(環丙基甲基）胺基〕吐淀-5-羧酸乙酯，係製自2 -0(2-苄氧基-5-溴苄基）胺基〕毗啶 -5-羧酸乙酯與溴化環丙基甲坑，其係藉類似參考實例5中 所述之方法，藉MPLC純化產物並使用80%二氯甲烷（於己烷 中）溶離。· 實例2 4 S-〔N-烯丙基-N-(2-芊氧基-5-溴芊基）胺基〕嗒喷-3-羧酸， 係製自烯丙基-N-(2-苄氧基-5-溴苄基）胺基〕嗒喷-3-羧 酸丁酯，使用類似實例1中所述之方法，惟產物係使用二 氯甲烷萃取，並自二氣甲烷/己烷結晶而純化。 (熔點 135-136 °C )。 起始物質係按下述製成： 苄氧基-5-溴苄基）胺基〕卷呼-3-瘦酸丁醋，係α 其二氟醋酸鹽，製自S -氯*荅啩-3-叛酸丁酯，使用類似參 考實例2 3中所述關於製備h〔N-(2-芊氧基溴苄基）胺基〕 嗒啡-3-羧酸乙酯之方法，惟產物係藉其三氟醋酸鹽之形成 而純化，並將其自乙醚結晶。 (熔點 133-135。(：）。 於氬氣下，在S-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基）胺基〕嗒畊—3-羧 酸丁酯（CF3C〇2H鹽）（1, 2克）與THF ( 1〇〇毫升）之混合物中， 添加二-(三甲基矽烷基〉胺化鉀〔7,〇毫升，〇』7Μ溶液，於 甲苯中〕’而獲得黃色溶液。於此溶液中添加3 -溴丙晞 -54- 本紙張尺度通用中_家榡準（CNS )八4麟（21G X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁 .裝 訂 —線 0 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 411328 A7 _._：_B7______五、發明説明（52 ) —，嘩 * _ (0 , 5毫升）》將混合物攪拌2小時，倒入水中，並以乙醚 萃取》使有機溶液乾燥（MgS〇4)，蒸發及殘留物藉HPLC純化 ，使用二氯甲烷溶離，而獲得&-〔N-烯丙基-N-C2-苄氧基-5-溴苄華Ο胺基〕嗒畊-3-羧酸丁酯（4邸毫克），爲膠質。 實例2 5 將S-〔N-(2-芊氧基-5-溴苄基）-N-乙胺基〕嗒啩-3-基羰基〕 醋酸乙酯（,600毫克）與肼水合物（0· 1毫升）於乙醇（5 0毫升） 中之混合物，於回流下加熱2小時，冷卻及使闱IN HC1酸化 至pH値3^將混合物使用水逐滴稀釋，直到沉澱物形成爲 止，將其過濾而得3Η:δ-〔：Ν-(2-苄氧基-5-溴芊基）~N-乙胺基〕 塔喷-3-基〕-5-禮桃峻（400毫克）（熔點132 aC ) ° 起始物質係按下述製成： 將6-0(2-芊氧基-5-溴苄基）-N-乙胺基〕嗒喑-3-羧酸 (12, 5克）與羰基二咪唑（6. 0克）之混合物，於5(TC下加熱1 小時。另外，將乙基丙二酸鉀（7, 0克）、三乙胺（8· 0毫升） 及無水氯化鎂（5. 0克）在乙腈（200毫升）中之混合物，於環 境溫度下攪拌2小時。將此兩種混合物合併，且於環境溫 度下攪拌1 8小時，然後回流1小時。蒸發溶劑，並將殘留 物於二氣f烷與2N HC1之間作分液處理。將有機溶液乾燥 (MgS04)及蒸發。將所形成之殘留物急驟式層析純化，使甩 乙醚溶離，而得〔6-〔N-(2-苄氧基_5~溴苄基）-N-乙胺基〕嗒 啡-3-基歲基〕黯酸乙酯（12, 5克），爲黃色勝質& 實例2 3 (四咬-5-基f基）-2-〔N-(2-芊氧基_5_溪节基）-N-乙胺基〕 -55- f靖先閱讀背面之注意事項'本頁j -裂 -$ |線_ 0 本紙張尺度適用中國國家標準^奶^私見格”阶/^了公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 411328 Λ7 _;_：_____B7 五、發明説明（53 ) 噻咬-5-羧醯胺’係製自卜氰基甲基_2_〔N—(2_芊氧基_5-溴苄 基）-N-乙胺基〕嘍唑-5-羧醯胺，使用類似實例11中所述之 方法，惟使用氣化三乙基銨替代氣化銨，且產物係藉HPLC 純化；，使用甲醇與二氯甲烷（5:95，1〇:9〇)之混合物溶離：（ 熔點 232-23SX：)。 起始物質參閱表2 b化合物i 〇。 實例27 . S-CIK2-竿氧基-5- ί臭节基）|乙胺基〕-2-氧基-1，2-二氩 吡啶-3-羧酸，係製自6-〔Ν-(2-苄氧基-5-溴芊基）-Ν-乙胺 基〕-2-氧基-1，2-二氫吡啶-3 -叛酸第三-丁酯，藉類似實例 3中所述之方法，惟反應係於環境溫度下進行1小時，並將 產物自乙猜再結晶而純化（溶點163-1(551) 〇 起始物質係按下述製成：- 將2 -苄氧基-5-溴苯甲醛（20克）與羥基胺鹽酸鹽（9, 55克） 於叶b淀（50毫升）中之混合物，在75 UC下加熱4 5分鐘。蒸發 溶劑，殘留物藉層析純化，使用二氯甲烷溶離，而得2 -苄 氧基-5 -溴苯甲醛肪（30克）（熔點132-134 1 )。 將2-_氧基-5-溴苯甲醛肪（10克）與乙醚（150毫升）之 混合物，逐滴添加至氫化鋰鋁（2. 73克）與乙醚（200毫升） 之懸浮液中，於氬氣及約lire下進行>將所形成之混合物 於回流下加熱L 5小時，於10 ec使用水（2. 7毫升）與THF(10 毫升）之混合物，然後使用氩氧化鈉（2. 7毫升）與水（8. 2毫 升）之15%水溶液，使反應中止。將所形成之混合物乾燥 (Na2S04)及過濾。於10 £_C下，使HC1氣體起泡經過濾液。將 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） I--------1—I (请先閱讀背面之注意事項寫本頁)
、-'B —線 3 411328 A7 B7 五、發明説明（54 ) 所形成之白色沉澱物濾除，使用乙醚洗滌並乾燥，而得2-苄氧基-5-溴竿胺鹽酸鹽（10. 27克）（熔點155-158 °C )。 於2 -苄氧基-5-溴苄胺基鹽酸鹽（10克）與甲苯（75毫升） 之混合物中，於4eC下，添加三甲基鋁與甲苯（2ΙΛ，15·2毫 升）之溶液。將混舍物於環境溫度下撥拌2小時，添加乙骑 (6· 5毫升），並將混合物於80 eC下加熟1 8小時。使混合物 冷卻及傾倒於矽勝（300克）與二氯甲烷之漿液中。將溶劑 濾除，且產物自矽膠使用甲醇溶離，而得屮-〔2-芊氧基-5 -溴芊基〕乙脒（5. 51克）。 於NaH (於油中5 0 %懸浮液，汰阽克）與乙醇（50毫升）之混 合物中，在4 °C下添加N1 -〔2-芊氧基-5-溴苄基〕乙脒（5. 0克） 與曱氧基亞甲基丙二酸二甲酯（2.4克）。將混合物於環境 溫度下攪拌1 8小時，並於回流下加熱3小時。蒸發溶劑， 使殘留物溶於二氯甲烷中，並使用飽和氡化銨水溶液洗滌 。使有機溶液乾燥（Na2S04)及藉層析純化，使用甲醇/二氯 甲燒混合物（0:100，5:99. 5，1:9δ，1, 5:98, 5，2:98)溶離而得 6-〔2_苄氧基-5-溴苄胺基〕-2-氧基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙 酯（2. 7S 克）。 將6_〔2-爷氧基_5_溪爷胺基〕氧基-1，2-二氫峨淀-3-徵 酸乙酯（2. 78克）、碳酸鈉（〇,们克〉及3 -溴丙烯（〇. 77毫升） 於PMFC10毫升）中之混合物，攪拌.5天，倒入飽和氯化銨水 溶液中，及以醋酸乙酯萃取。將有機溶液使用溶液、飽 和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌’乾燥（Na2S04)，過濾及蒸發 。殘留物藉層析純化’使用2-5%醋酸乙酯/二氯甲虎溶離 -57- ^紙張纽通用中國國家標率(CNS ) A4規格（210X297公釐) 請先閱讀背面之注意事項β I寫本瓦) -5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __-______B7_五、發明説明（55 )，而得δ-〔2-芊氧基-5-溴芊胺基〕-2-烯丙氧基此淀-3-敗酸 乙酯Ο .99克），爲油狀物。 將&-〔2-芊氧基-5-溴苄胺基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸乙 酯（1,; 99克）於DttF(25毫升）中之溶液，加入氫化鈉（〇, 19克 ，於油中之50 %懸浮液）與i)MF(10毫升）之混合物中，於-5 aC下進行i於i 5分鐘後，在-5 °C下^逐滴添加破化乙虎 (0, 32毫升）與DMF(l〇毫升）之溶液。將混合物於環境溫度下 攪拌1小時，倒入飽和NH4CI水溶液中，並以醋酸乙酯萃取 。將有機溶液使用HC1 '飽和碳酸氫鈉农溶液及鹽水洗滌， 乾燥（Na2S04)，過濾及蒸發。殘留物經過矽膠過濾純化而得 6-ί.Ν-(2-苄氧基-5-溴芊胺基）乙胺基〕-2-婦丙氧基毗啶-.3-羧酸乙酯（2,07克）〇 將6-〔Ν-(2-苄氧基-5-溴芊胺基）-卜乙胺基〕-2-烯丙氧基 吡啶-3-羧酸乙酯（2. 0克〉、正-丁醇（3〇毫升）及氬氡化鈉 C ί>· 8克）之混合物，於回流下加熱3 〇分鐘蒸發溶劑，使 殘留物溶於水與Τ醇之混合物中，並經過矽藻土過濾。將 濾液使用醋酸酸化至pH 5。而得白色乳.化液。所混合物以 醋酸乙酯萃取，洗滌有機溶液（鹽水）f乾燥（Na2S〇4)，過 濾及蒸發。將所形成之膠質自乙腈結晶。而得6_〔N_(2-芊氧 基-5-溴苄基）-N- 6胺基〕-2-歸丙氧基吡啶-3_羧酸（熔點129-131 Ό )。 於8(TC下，在S-〔N-(2-芊氧基-5-溴笮基）-N-乙胺基〕-2-婦丙氧基叶fc淀-3-凝酸（0. δ克〉與甲苯（9毫升）之溶液中， 添加Ν,Ν-二甲基f酸胺二-第三—丁基縮醛（Li毫升）與甲 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公疫） (請先閱讀背面之注意事項S寫本頁) &{„ .裝.
、tT 線 411328 a? -__B7 五、發明说明（56 ) 苯（4毫升）。將混合物於8 0°C下加熱2小時，與醋酸乙酯 混合，及使用碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。將有機溶液乾 燥（Na2SOp ’過滤及蒸發。將殘留物藉層析純化，使用1% 醋酸:乙酯/二氯甲烷溶離而得&-〔Ν-(2-芊氧基-5-溴芊基）J- 乙胺基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸第三-丁酯，爲油狀物。 使氬氣起泡經過6-〔Ν-(2-苄氧基-5-溴苄基）-Ν-乙胺基〕- 2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸第三-丁酯（〇ν53克）、2, 2-二甲基- 1，3-二氧陸圔_4, 6-二酮（0, 28克）及肆（三苯膦）鈀（0.11克） 於PMF(5毫升）令之混合物，於黑暗中進行1小時。將混合輪 倒入飽和氯化銨水溶液中，並使用醋酸乙酯萃取。將有機 溶液洗滌C鹽酸，氯化銨溶液），乾躁（Na2S04)，過濾及蒸 發ΰ殘留物藉層析純化，使用2 %甲醇/二氯f烷及數滴冰 醋酸溶離，而得6-〔N-(2-苄氧基-5-溴芊基）-N-乙胺基〕-2- 氧基-1，2-二氳吡啶-3-羧酸第三-丁酯（〇. 47克），爲淪狀物 〇 實例28 將6-〔N-(；K2-笮氧基-5-溴苄基乙-1-基)乙胺基〕嗒啡 -3-羧酸正-丁酯（180毫克）溶於THF ( 5毫升）與甲醇（5毫升） 中，並添加氫氧化鈉溶液（{X 61毫升，2 ) e將混合物於環 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 境溫度下攪拌一小時，然後蒸發溶劑。將所形成之泡沫物 溶解於水（2 0亳升）令，並使用冰醋酸，將邱値調整至4 一 5。將所形成之白色沉澱物濾除，以水洗滌，並於5{rc下乾 燥1 7小時，而得6-〔n-(1-(2-苄氧基-5-;臭寒基）-乙-1-基)-‘ 乙胺基〕嗒啩-3-羧酸（134毫克，熔點129 . 2 UC )。 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411328 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（57 ) ^ NMRCDMSO-dpiiO.BOCtSH, J=4.8Hz), L 6(d, 3H, J=2, 5Hz), 3.4 Cd> 2H, J=4. 8Hz), 4. 95(d, 1H, J=8.4Hz), 5, 05(d, 1H, J-8.4Hz), 6. 0 (in, 1H), 7. 0(d, 1H, J=7. 2Hz), 7. 2(m, 6H), 7. 5(ra, 2H), 1. 6(d, 1H, J=6. 7Hz) 0 ΐ MS：456(M+H)+ ^ 480(M+Na+) 〇 、 分析C22H22BrN3〇3:理論値:C:57.9; Η;4·86; N;9,21。實測値:C:57’4; H：4, 8; M：9.0 ° 起始物質係按下述製成： 將2 -苄氧基-5-溴笨子醛（5克）溶解於無水乙醚（2 0毫升） 與THFC20毫升）中，並於環境溫度及氬氣下攪拌，同時逐滴 添加溴化f基鎂與醚之溶液（7.4毫升，於醚中之3 Μ溶液） ，歷經5分鐘。形成白色沉澱物ΰ於3 0分鐘後，將混合物 傾倒於冰與水之混合物（300毫升〉中。將含水混合物使用 醋酸乙酯（3 X 25«)毫升）萃取，有機萃液使用鹽水（1〇〇毫升） 洗滌並乾燥（MgS04)。在移除溶劑後，藉ΜΡΐχ使殘留之淡黃 色油純化（使用二氣甲烷於矽膠上溶離），而得1-(2-芊氧基 -5-溴苯基）-乙醇，（5.19克，熔點76, 7 &C)。 元素分理論値：C:58,7; Η:4·92; M:0。實測値：C:58. 7; H:4,8; N:0 〇 將1-(2-笮氧基-5-溴苯基）-乙醇（3, 74克）溶解於吡啶（15 毫升）中，並於氬氣下冷卻至-10 DC。逐滴添加氯化曱確醯 (0, 95亳升），歷經十分鐘’並將混合物攪拌，使其回復至 環境溫度，歷經十七小時。將混合物使用醋酸乙醋（丨⑽毫 升）稀釋’然後使用鹽酸（1M，3X70毫升〉洗滌，直到有機 -60 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CMS ) A4現格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項ε寫本頁) .裝. 、-& 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 411328 A7 __;_ _ B7__ 五、發明説明（58 ) 一_*_ 相經測試爲pH値1爲止a然後，將醋酸乙酯部份使用飽和 碳酸氫鈉溶i ( 50毫升）洗滌並乾燥（ttgS04)。在移除溶劑後 ’將油狀殘留物藉MPLC純化（以75%二氣甲烷、25¾己烷， 於矽.膠上溶離），而得甲烷磺酸1-(2-苄氧基-5-溴苯基）乙 醇酯，立即使用之，無需進一肯純化，產量1. 19克。 將6-(2-胺基乙基）-3-塔·喷叛酸正-丁醋（500毫克）溶於無 水DMFC15亳升）中，並於氬氣下將其逐滴加入氫化鈉之懸浮 液（9 0毫克，於礦物油中之6 0 %分散液）中，經歷十分鐘, 於環境溫度下攪拌一小時後，添加1-(2-芊氧基-5-溴苯基 )-乙醇甲烷磺酸酯（1,18克）與DMF( 5毫升）之溶液，並將混 合物槐摔1 &小時。將溶液倒入水（200毫升）中，及以冰醋 酸使混合物成爲酸性。然後將有機相以醋酸乙酯（3 X 250毫 升）萃取，以水（100毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌，並乾燥 (MgS04) ^在移除溶劑後，將殘留物藉MPLC純化（於二氯甲 烷中之.5至4 0 %醋酸乙酯，於矽膠上溶離），而得膠質，s-〔.N~(l-(2-芊氧基-5-漠苯基）-乙基(乙基）胺基-3-塔喷複 酸正-丁酯（190毫克）。 MHR(DMSO-d6): ί 0. 85(t, 3H, J=3. 6Hz), 1, 5(q, 2H, J=4. 2Hz), L 5(d, 3H, J=3.6Hz), 1.75(ια,2Η), 4. 3(t, 2H, J=3. 6Hz), δ,Οδ(ιπ,ΙΗ), 7. 0(d, 1H, J=6Hz), 7,2(m, 6H), 7. 5(m,3H>-實例29 將4 -〔N-(l-(2-苄氧基-5-溴苄基）乙-1-基)-N-乙胺基〕笨甲 酸〒酯（410克）溶解於THF ( 7毫升）與甲醇（7毫升）令，並 添加氩氡化鈉溶液（L 4毫升，2 Μ )。將混合物於環境溫度 -61 - $^尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（21GX 297公釐） .裝-- (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) ，?τ —線 0 411328 A7 B7 五、發明説明（59 ) 下攪拌兩夭，加熱至6 0 nC，歷經一小時，然後蒸發溶劑。 搿所形成之泡沫物溶解於水（2 5毫升）中，並使用冰醋酸， 將pH値調整至pH 2-3 »將形成之白色沉澱物濾除，以水洗 滌並於4 5 ttC下乾燥1 ?小時，而得4 -〔N-〇-(2〜苄氧基-5-溴 苯基）乙-1-基）-N-乙胺基〕苯甲酸甲酯（ 320毫克，蟓點17；TC (分解））。 NHR(DttSO-d8)： (5-0. 9(^3^1=3. 2Hz), 1.5(^3^1=4.8^), 5, l(.s, 2H), 5.4Cq,lH, J=4.8Ilz), 6. 7(d, 1H, J=5Hz), 7. lCd, 1H, J=7iiz), 7.3(in55H)5 7.4(m,2H), 7. 7(d, 2H, J=6Hz)-)^··454(Μ+1^)，4?S(M+iia。。 分析C22H22BrN303 *G, 25H20:理論値:C:S2. 8; N:3.05。實測 .値:C:62,5; M:2<9。 起始物質係按下述製成Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 券-- (請先閱讀背面之注意事項^I寫本頁) 〇 於氬氣下，將1-(2-苄氧基-5-溴苯基）-乙醇（3. 69克）溶 於二氯甲烷（80毫升）中，並冷卻至0&C。添加三苯膦 (驼.47克），接著添加四溴化碳（7.3S克），及攪拌十八小時 ，使其溫熱至環境溫度。移除溶劑後，殘留物藉MPLC純化（ 以50%二氯甲烷，50%己烷，於矽膠上溶離而得溴化1-(2 -笮氧基-5-溴苯基）乙烷（2. 9克），立即使用之，無需進 一步純化。 將4-(乙胺基）笨肀酸甲酯（1.S?克）溶於無水DMF(15毫升） 中，於氛氣下冷卻至0 "C，添加氫化納（373毫克，於礦物 油中之S0%分散液），然後移除冷卻浴。於環境溫度下攪拌 —小時後，使溶液再冷卻至0 T；，並添加溴化1-(2-芊氧基- -62- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Μ規格（210X29·?公釐） A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（SQ ) 5-溴苯基）-1-乙烷（2. 9克）與PMF(15毫升）之溶液’將混合 物攪拌1 6小時，使其溫熱至環境溫·度。將溶液倒入水( 200 毫升）中，且使用冰醋酸，使混合物成爲酸性。然後’將 有機相以醋酸乙酯萃取（ 3x250毫升），以水（1〇〇毫升）與鹽 水（100毫升）洗滌並乾燥（MgS04)。移除溶劑後，殘留物藉 iWPLC純化（以7 5 %二氣甲烷，己烷於二氣f烷中溶離，矽膠） ，而得蠟狀固體，4-〔Ν-(1-(2-芊氧基-5-溴苯基）乙-1-基)-N-乙胺基〕苯甲酸甲酯（420毫克）。 !Η NMR〇)lliSO-d6)：d0.8(t,3H, J=4. 8Hz), 1. 55(d, 3H, J=4, 8Hz), 3. 4(q, 2H,J=4.9Hz), 3.8(s,3H), 5. Ks^H), 5. 4(q, 1H, >5. 2Hz), 6.7((1, 1H, J=S,7Hz), 7, 3(m,5fl), 7,4(ra，2Ηλ MS^GS, (Μ+Η+) 實例3 0 將4-(1-(2-苄氡基吡呼-3~基）丙-1-基胺基）-苯甲酸乙酯 (229毫克）溶於THK7毫升）與f醇（7毫升）中，並添加氫氧 化鈉溶液（L 5毫升，2 Μ )。將混合物於環境溫度下攪拌十 七小時，然後於回流下加熱2小時，使其冷卻至環境溫度 ，然後蒸發溶劑。將所形成之泡朱物溶於水（25毫升）中， 並使用醋酸乙酯萃取（2 X 20毫升），然後使用冰醋酸，將水 相調整至pH値4-5，及使用醋酸乙酯再萃取（2x20毫升）。 將合併之有機相以硫酸鎂乾燥》移除溶劑後，將殘留物藉 MPLC純化（1%醋酸，24%醋酸乙酯於己烷中，矽膠），而得 黃色膠質，將其上述溶離劑系統結晶而進一步純化，獲得 4-(1-(2-苄氧基吡畊基）丙-1-基胺基苯甲酸（138毫克， -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^#寫本頁) -裝· 訂 線 411326 A7 - , B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（61 ) 熔點 141, 51：)。 ^H NMR(PMSO-dg): (i〇. 9(t, 3Η, Ι=Ηζ), l»9(tn, 2Η), 4. 8(t, 1Η, Ι=Ηζ), 5. 5(d, 2H, J=Hz), 6. 5(d, 2H, J=Hz), δ. 8(bs, 1H, NH), 7. 5(ιπ, 7H), 7 4 (raJH:)，8,l(tn，2H)。 MS：363(M4-H+) 〇 分析C21H2iN303:理論値:C:69. 4;. :5,82; N:U. 6。實測値:C:65, 0; :5, 5; N:10. 8。 將丙胺叙醯胺氫Jr臭化物（55· 69克）溶於甲醇（毫升）與 水CS7毫升）中’冷卻至-40 C及迅速添加乙醛醯毫升） ’ 4 0 %水溶液）>將此混合物保持在_3〇 τ下，及激烈槐捧 ，同時逐滴添加氫氧化鈉水溶液（7SJ毫升，1(),8M)，歷經 二十分鐘。於添加氬氧化鈞溶液完成後，將混合物保挣在— 30 C下二十分鐘，然後使其溫熱至環境溫度，歷經十七小 時。使反應混合物冷卻至0C ,並小心添加濃鹽酸（82毫升） 。然後，分次添加固體碳酸氫鈉（祕.3克）（注意：激烈發泡） 。使混•合物溫熱至環境溫度，攄除固體，將水加入滤液 (67毫升〉中，並使溶液蒸發至乾燥。將殘留物再溶解於水 (150毫升）中’並添加固體碳酸氣鈉，直到溶液爲邱値这爲 止。添加二氯甲烷（1升），並將混合物攪拌十七小 有機相分離並乾燥（MgS〇p。移除溶劑，且固體再妹、（ 酸乙酯），獲得2 -羥基-3- f基吡啡，產量14. 96克，緣= 154.1。。。 ·點 分析 C5H6N20:理論値：C:54. 5; H:5. 49; Ν:25·4。實測値 H:5.5; M5.5。 ' *5; -Q4 -
(請先聞讀背面之注意事項N 裝I — Γ本瓦} 、*!
U 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 at B7 五、發明説明（62 ) 一 將2 羥基-3 -甲基吡畊（14.94克），加入含有三滴濃硫酸 之氣化磷醯（55毫升）中，並於回流下加熱一小時°使溶液 冷卻至環境溫度，然後傾倒於冰U00克）與链·（ 300毫升）上 。攪拌混合物以達成過量氯化磷醯之水解。添加濃氨，以 調整混合物之pH値至8，保持溫度低於10 6C，然後使用氫 氧化鈉（2M )，使pH値調整至11，及使用醚萃取（3 X 300毫升） 。使合併之有機萃液乾燥（MgS04)。移除溶劑後，殘留物藉 MPLC純化（二氣甲烷，矽膠），而獲得2 -氯-3-f基吡畊 (7.67克）。 NHR(MS〇-d6): (i 2.6(s,3H)； 8,4(d, lH, J=2Hz), 8. 55(d, 1H, J=2Hz) 〇 ^S：129(M+H+) 〇 將氫化鈉（2. 38克，於礦物油中之& 0 %分散液〉7使用無 水THF洗滌兩次，並於乾燥氬氣流下乾燥，然後將其懸浮於 無水THF ( 70毫升）中，並於氬氣下攪拌，同時逐滴添加苄 醇（S. 43克），歷時十分鐘。於添加完成後，將溶液進一步 攪拌三十分鐘，然後添加2 -氣-3-甲基吡哜（7. 65克）與THF (卯毫升）之溶液《將混合物於回流下加熱三個半小時，然 後使其冷卻，歷經十七小時，將其倒入冰與水之混合物 (500毫升）中，並乾燥（MgS〇4)。在移除溶劑後，將殘留物 藉MPLC純化（15%醋酸乙酯，己烷），而獲得2-芊氧基-3-甲 基吡啡，產量10, 43克。 ]H NMR(DMS0-d6): d 2,45(sJ3H)J 5.4(s,2H), 7.4(ra,5H), 8.05(tn, 2H) e> -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝 訂. 411328 A7 ___B7_______ 五、發明説明（63 ) ——·Ρ·- HS:201(M+H+)。 將2 -苄氧基-3-甲基吡啡（6〇〇毫克）溶於1，4-二氧陸園 (12毫升〉中，添加二氧化硒（1克）與水（一滴），並將混合 物於回流下加熱十七小時。使反應混合物泠卻至環境溫度 ，過濾及移除溶劑。將殘留物寧於水(· 3〇毫升）令，使用碳 酸氫鈉水溶液（10%)中和，並以二氯甲烷萃取（3χ 40毫升） ，將有機相乾燥（MgS04)。移除溶劑後，將油狀物藉mplc純 化（15 %醋酸乙酯，己烷，矽膠），而獲得2-芊氧基吡畊-3-醛（ 460亳克，熔點69· 4Ό)。 !H NMR(l)MSO-d6): 5. 6(s, 2H), 7. 4(m, 3H), 7. 55(m, 2H), 8. 5(d, 1H, J=2Hz), 8.6(d,lH，J=2Hz)，10,15(S,1H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 -笮氧基吡啡-3-醛（455毫克）與4_胺基笨甲酸乙酯 (321毫克）混合，於120 °C下攪拌1小時。然後，將此固體 與f苯（20毫升）共沸，以移除最後微量水。將殘留物在氬 氣下溶於乙醇（1〇毫升）中，添加硼氫化鈉毫克），並 於和•溫度下撥拌。然後，將混合物加熱至回流，歷經一 小時’並使其冷卻至環境溫度，歷經；！ 6小時 添加水（7 〇 亳升），使用醋酸使混合物酸化至pH値3，然後以醋酸乙酯 萃取（4 X 100毫升），以水（5 〇毫升）、鹽水（5 〇毫升）洗滌 ’並以硫酸鎂乾燥。殘留物藉MPIX純化（3 %醋酸乙酯於二 氣甲坡中，矽膠），獲得4 -〔 2 -苄氧基吡畊-3 -基甲胺基〕 苯甲酸乙酯，產量妨〇毫克，熔點Ul.7aC。· iR NMR(mSO-d6): ί 1. 25(t, 3H, J=4Hz), 4. 2(q, 2H, J=4Hz), 4. 5(s> 2H), 5. 5(s,2H), 6. 7(m, 2H)S 7. 0(bS> 1H), 7. 4〇π,3Η), 7. 5(m, 2H), 7. 7(ιπ, -66 - 本紙張尺度適用中國國家標毕< CNS) Α4規格（210Χ297公釐）
經濟部中央標準局—工消費合作社印製 第841〇76〇6號專利申請案 中文説明書修正貢(86年3月） 五、發明説明（64 ) 2H), 8.2(m,2H) ° 將4-(2-芊氧基吡畊-3-基甲胺基）苯甲酸乙酯（455毫克）溶於 無水DMF (4毫升）中，並於氬氣下，將其逐滴加入預冷至〇>c 之氫化鈉（5 1毫克’於礦物油中之60%分散液）與DMF ( 4毫升 )之懸浮液中，歷經十五分鐘。於〇。(：下攪拌三十分鐘後，添 加破化乙既（0.12毫升），並將混合物授拌3 6小時。將溶液倒 入水（5 0毫升）中，並使用冰醋酸使混合物成爲酸性。然後 ，將有機相以醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升），以水（50毫升）與鹽 水（50毫升）洗滌’並乾燥（MgSD4)。移除溶劑後，殘留物藉 MGPLC純化（2 0 %醋酸乙酯於己燒中溶離，硬廢），而獲得4-(1_ (2-芊氧基吡呼-3-基）丙-1-基胺基）苯甲酸乙酯，爲油狀物， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化（260毫克）。 將少量試樣於己烷中磨碎（X 3)而進一步純化（熔點丨〇7。(：。 ^NUKiOMSO^y.dO.^H^.lEz), 1.25(t,3H,J=3.3Hz)} 1.9(ιη, 2Η),4.2(ς,2Η,Ι=4.9Ηζ), 4.8(q,lH,J=5.2Hz), 5.43(d,2H,J=7.2Hz), 5.54(d,2H,J=6.2Hz), 6.1(m,2H), 6.6(bd,lH,J=7.2Hz,NH), 7.5(m, 7H)- 實例3 1 · 將2-[N-(2-(2- p塞吩基甲氧基）-5 -漠辛基）_n -乙胺基]?比淀-5 -叛酸甲酯（0.53克，1.15毫莫耳）與甲醇（25毫升）之溶液’ 使用氬氧化鈉水溶液（2 N，5毫升）處理。將反應物加 -67- 本紙乐又度適用中国國家標率（CMS ) A4规格（210X297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 五、發明説明（65 ) 熱至回流，歷經9小時。使反應混合物冷卻及蒸發，並將 殘留物以水稀釋，及使用醋酸酸化〇將灰白色固體濾除， 而得2-〔N-(2-(2-雇吩基曱氧基）-5-溴苄基）-N-乙胺基〕吡淀 -5-幾酸（0,41 克，91%)。 MS(F祕+):〇i+H)+447。 元素分析C2QHi9BrN203S : 、 ' 計算値.I.CUX 7;H，4,28;N，匕 2S; 實測値C，53, 8;H，4』； N，5. 7。 NMRC200 MHz, DMSO-d6) ： ά L 09(t, J=7Hz, 3H) ； 3. 56Cq, 2H); 4. 7(s,2H); 5. 38Cs,2H); 6. 59(d, J=9Hz, 1H); 7. 04(m, 2H); 7. 2(ra, 2H) ;7. 43(dd, J=2. 5, 8Hz, 1H) ； 7. SGCdd, J=1. 4, 6Hz, 1H) ； 7. 88(dd, 2. 5, ΙΙΗζ,ΙΗ); 8. 6(d, J=2Hz? 1H) & 起始物質係按下述製成： 將5 -溴柳酸甲酯〔使用曱醇與硫酸，處理5 -溴柳酸而製 成〕（4. 62克，20毫莫耳）溶於THFC150毫升）中，並使用噻吩 甲醇（2. 28克，20毫莫耳）與三苯膦（10· 4克，4 0亳莫耳）處 理°將反應物於冰浴中冷卻，並使用DEAD( 6, 96克，20毫莫 耳）處理。於氬氣下，將所形成之橘色溶液於環境溫度下 攪拌is小時。使反應混合物蒸發，並使殘留物接受層析ς 溶離劑：乙醚/己烷），而得5 -溴-2-(2-嘧吩基甲氧基）-苯 f酸f酯，爲粉紅色油（3. 6克，55%)。 MS(EI+):(M+)326 iH m(200 MHz,I)MS0-ci6)<y ：3.79(s,3H); 5.38(s,2H); 7.02(m,lH); 7. 22(m,2H)； 7. 55(dd, J=l, 5Hz, 1H); 7. 69(dd, J=2. 5, 9Ηζ? 1H) ； 7.76 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X 297公釐） 請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 A7 B7 五、發明説明（册） (d，J=2· 5,1H)。 將5-溴-2-(2-嘧吩基甲氧基）苯甲酸甲酯（1δ克，49毫 莫耳）於二氣甲烷（20毫升）中之溶液，冷卻至—85。〇。逐滴 添加^)出41之溶液（5.8毫升，1«，在邙2(：12中）。使激度保持 低於-75&C，歷經3 0分鐘，然後溫熱至-50 °c，歷經21/2小 時°將反應混合輪使用IN HC1，使反應中止，使用碳酸氣 鈉水溶液洗滌，乾燥（MgS04)及蒸發。將產物藉層析純化（ 溶離劑：乙謎/己燒），而得5-溴-2-(2-«»塞吩基〒氧基）爷醇 ，爲無色膠質（0. 53克，36, 4 % ) » HS(EI+)：(M+)298 1H~NMR(200 MHz, DMS〇-d6) ά ·Λ. 48(d, J=3Hz, 2H) ; 5,17(bt, 1H); 5. 32 (s,2H); 7.05(ιπ,2Η); 7.2(maH); 7. 38(dd, J=3. 8HZ> 1H)； 7. 52(m, 2H) o 將5 -溴-2-(2-嘧吩基甲氧基）芊醇（〇, 53克.，丨,π毫莫耳） 於二氯甲烷（1 2毫升）中之溶液，於冰浴中冷卻，並使用四 溴化碳（〇 ?3克，2, 2毫莫耳）、聚合體結合之三苯膦（〇,沾 克，1. 95毫莫耳）處理，並於環境溫度下攪拌4 2小時。將 反應物過濾及蒸發"層析（溶離劑：醋酸乙酯/己烷）獲得溴 化5-溴-2-(2-噻吩基甲氧基）芊，爲白色固體（0J9克， 45%) 〇 MS(EI+)：M+ 360 *(250 MH2,])MS0-d6)：<i4. 6(s,2H); 5.4(s,2H); 7.05(m, 1H); 7.15(d, J=SHz, 1H); 7.24(d, J=4Hz, 1H); 7.49(dd, J=2. 5Hz, BHz, 1H)； 7. 56(d, J=5Hz, 1H); 7. 62(d, J=2. 5) 〇 -69- 本纸浪尺度適用中國國家標準（<：1^)从規格（210乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝. 訂. —線 0
41132S A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明（67 ) 將氫化鈉（50¾分散液’ 〇. δ毫莫.耳，3 8毫克）於DMF(2毫 升）（分子篩乾燥）中之懸浮液，冷卻至-5 aC，並使用2 _ ( 乙胺基）吡啶-5 -叛酸甲酯處理（仏145克，〇 8毫莫耳）。游 反應户於-5 °C下攪拌3 0分鐘，然後以溴化5-溴-2-(2-毯吩· 基f氧基）苄（〇. 29克，〇 8毫莫耳）於DMM 0, 5毫升）中處理 。使反應物λια熱至環私溫度’並槐摔I §小時〇將反應物倒 入飽和氣化銨水溶液中。合併之有機萃液使用鹽水洗蘇— 次’乾燥（MgS〇p及蒸發。殘留物藉層析純化（溶離劑：乙齡 /己烷）而得2-〔N-(2-(2-嚙吩基〒氧基）-5-溴芊基）_N-乙胺 基〕吡啶-5~羧酸甲酯’爲無色油（〇. 〇3克，8 % )。 MS(FAB+):(M+H)+461 ^^(200 MHz, DHSQ-d6) S : 1. l(t, >7Hz, 3H); 3. 59(q3 J=7Hz, 2H); 3. 78(s, 3II); 4. 7(s,2H) ； 5. 37(s, 2H); 6. 62(d, J=l〇Hz, 1H); 7. 04(m, 2H); 7.19(^, 2H)； 7. 4(dd, J=2. 9Hz, 1H); 7. 55(dd, J=l. 7, 5Hz; 1H); 7. 9Cdd, J=2Hz, 9Hz, 1H) ； 8. 81 (d, J=2Hz, 1H) 〇實例3 2 將4 -氯甲基-2-甲基嘍唑（〇· 1〇2克，的毫莫耳）’使用 2-〔N-(5-溴-2-羥爷基）-Μ-乙胺基〕被啶_5一羧酸f g| ( 〇. 2克， 〇· 55毫莫耳）與DMF ( 4毫升）之溶液處理，將所形成之溶液 ’使用碳酸抑（0, 23克，L 7毫莫耳）處理r，將反應物於環境 溫度下攪拌2 4小時。使DMF蒸發。將殘留物以水稀釋，並 使用醋酸乙酯萃取（3x3毫升）。將有機層合併及蒸發。將 殘留物溶於甲醇（3毫升）與THF(2毫升）中，並使用氫氧化 鈉水溶液（1JJ，2. 5毫升）處理。使反應物溫熱至4〇 t並攪拌 -70 - (請先閲讀背面之注意事項本頁} Μ -裝- 訂 本紙?氏尺反適用中國國家標率（〇奶）八4規格（2丨0\297公瘦〉 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 411328 A7 一 ,____B7五、發明説明（册） 1 8小時。蒸發有機溶劑，並將殘留水溶液以醋酸（1Ν， 毫升）酸化。將沉澱物攪拌1小時，然後藉過濾收集及以水 (3亳升）洗滌。將固體於眞空中，以p2〇s乾燦，而得2〇 (5*•溪；~2-(2-f基噻唑-4-基甲氧基）苄基-fj-乙胺.基〕吡啶-5-羧酸。 起始物質係按下述製成： 將6 -氣菸鹼酸（100克，0· 63莫耳）’使用乙胺（70 %,於水 中’ 500毫升）處理。所反應物密封在熱壓鋼中，並加熱至 no°c，歷經g小時。蒸發反應混合物，使用濃hci部份中和 ’及使用冰醋酸將pH値調整至pH 5。將固體產物濾除並於 眞空中乾燥.1 8小時，而得6 -(乙胺基）菸鹼酸（87. 8克， 84¾) « MS(CI+)=167CMIH)+«(250 MHz, PMS〇-d6) d:l. 15(t, J=7Hz, 3H); 3. 3(<i； J=7H2; 2H)；6. 45(d, J=9Hz, 1H)； 7. 25(brt, 1H); 7. 78(dd, J=2, 9Hz, 1H) ； 8. 54(d, J=2Hz，lH); lUarsJH)。 將6 -(乙胺基）菸鹼酸（5 0克，0. 3莫耳）於甲醇（500亳升） 中之懸浮液’使用濃HfO〆30毫升）.處理。將反應物於回流^ 下加熟1 8小時。然後’蒸發反應混合物，倒入冰水（丨升） 中，及使用固態碳酸氫鈉（起泡）調整至pH 8。將含水遲合 使用醋酸乙酯萃取（3 X 300毫升），並將有機層合併，乾燥 (MgS〇p及蒸發而得6-(乙胺基）菸鹼酸甲酯，爲灰白色固 體（45. 5 克，8 4 % )。 MS(CI+)=181(M+H)+ -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（2丨0x297公釐） f靖先閱讀背面之注意事^ιΐ -裝—— Γ本頁〕 訂 -線· 411328 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（的） NMRC200 MHz, DMSO~d6) ri ： 1,14(t, J=7Hz, 3H); 3. 3(q, J=7Hz} 2H)； 3. 76(s, 3H); 6.46Cd, J=9Hz, 1H); 7, 39(brt., 1H) ； 7. SOCdd, J=3, 9Hz, 1H); 8.56(d, J=3Hz,lH)〇 將5 -溴柳基醛（12. 0克，59, 7毫莫耳）於DMF ( 5 0毫升）甲 之溶液，使用Κγο〆1S. 5克’ 120毫莫耳）與溴化苄（lh 2克 ’ S5. 6毫莫耳）處理。將反應物於環境溫度下攪拌i 8小時 ，使用醋酸乙酯稀釋及過濾。濾液以HCl(〇, 05M)、飽和竣酸 氫鈉水溶液及鹽水洗滌》將有機相乾燥（Na2S〇4)與蒸發，益 將殘留物使用己烷/乙醚研製》將產物過濾而得2〜辛氧基_ 5-溴苯甲醒·，爲白色固體（15. 8克，90%)，溶點70-72 。 MS(CI+)：291(M+H)+ NHRC200 MHz, J)HS0-d6) ί ： 5. 38(s, 2Η); 7. 5(ιπ, 6Η) ； 7. 9(m, 2Η)； 10.4.1(s，lH)。 將2 -苄氧基-5-溴笨f醛（14, 5克，50. 2毫莫耳）在無水乙 醇（250毫升）中之懸浮液，使用硼氫化鈉（2, &克，防，8亳莫 耳）處理。將反應物攪拌及使溫度慢慢上升至33 °C。於1 ,!、 時後，蒸發反應混合物，將殘留物溶於醋酸乙酯中，並倒 入冰水（200毫升）與IN HC.K25毫升）之混合物中。分離有機 層，以礙酸氫納水溶液、鹽水洗務，乾燥（Na2S04)並蒸發而 得2 -草氧基-5- ί臭爷醇，爲淡黃色油（14._85克，定量）。 MSCCI+) 292 ()4+) NMR(2〇〇 MHz, DMS〇-d0) (ί ：4. 52(d, J=5Hz, 2H)； 5.12(s?2H); 5.17(t, J=5Hz31H)； $,98(ds J=9Hz?1H); 7.4(m,6H); 7. 5(d, 2H, 1H) 〇 將2 -爷氧基_5_溪苹酵（14. 75克’ 50. 2毫莫耳）於無水乙 -72- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2I0X297公嫠） (請先閎讀背面之注意事項 本頁} -裝· 訂. —線 0 經濟部中央標丰局員工消費合作杜印製 411328 ^_：_B7__________ 五、發明説明（70 ) — 一 酸（150毫升）中之溶液，冷卻至4 °C。逐滴添加PBr3( 13. 68 克，5 0毫莫耳）在無水醚（4 0毫升）中之溶液，保持溫度低 於1 0 °C。使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌1小時·>使反 應物經過矽膠（200克）過濾。將矽膠以乙醚洗滌，以移除 t 所有產物。將濾液以水（1 X ].50毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶 液（1 X 150毫升）及鹽水（1 X 150毫升）洗滌。將有機層乾燥 (Na2S04)並篇發，而得溴化2 -苄氧基-5-溴芊，爲淡黃色油 (15.2克，85%)，於靜置時結晶。 MS(Ei+)：354(M+) NMRC200 MHz,DMS〇-d6): c?B：4. 65(s,2H); 5.2(s,2H); 7. 05(d, J=9Hz, 1H); 7.4(^610: 7, 66(d，J=3Hz,lH)。 將乙胺基菸鹼酸甲酯（15, 2克，84,4毫莫耳）於PMF( 50 毫升）中之溶液，冷卻至0°C，並使用氮化鈉（δ0 %，75毫 莫耳）處理。將反應物攪拌1小時，及添加溴化2 -苄氧基_ 5-溴苄（2 5克，70.2亳莫耳）與MF(50毫升）之溶液。使反 應物溫熱至環境溫度，並攪拌1 8小時。以水使反應中止， 並使用醋酸乙酯萃取（三次）。將有機層合併，以水與麋水 洗滌兩次，乾燥（MgS04)及蒸發而得白色固體>自醋酸乙酯 /己烷再結晶，獲得2-〔N~(2-苄氧基-5-溴芋基）-N-乙胺基〕 ，比喊-5-瘦酸甲醋（22. 7克，7 1 %〉。 MS(CI+)：455/457(M+H)+ *(200 MHz,DMS〇-d6)^： l.l(t, J=7Hz,3H); 3, 5(q, J=7Hz, 2H); 3.78 (s,3H)； 4. 77(s,2H);5. iS(s, 2H); 6. 65(d, J=9Hz, 1H) ； 7.08(ra,2H); 7-4(m，6H);7.9(dd,J=2,9Hz，lH);8.62(cUH)。 -73 - (請先閲讀背面之注意事項r .裝-- r"本頁) 訂 —線- 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2l〇XW7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 __._B7_五、發明説明（71 ) 將2-〔N-(2-苄氧基-5-溴字基）-N-乙胺基〕-5-晚病:基幾酸 甲酯（10. 0克，2 2毫米）於二氯甲烷（150毫升）中之溶液， 使用三氣化硼二甲硫錯合物（40毫升，2M，80_raM )處理。將 反應物於環境溫度下攪拌4 8小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液， 並分離液層。將水層以二氯甲烷洗滌〇將有機層合併，乾 燥（MgS〇4)及蒸發而得灰白色固體〇使此灰白色固體接受屬 析（使用醋酸乙酯/己烷稀釋），獲得標題產物2-〔N-(5-溴-2-羥苄基）-N-乙胺基〕-吡啶-5-羧酸甲酯（6, 02克，7 5 %)。 MS(CIO：365(M+H)+ NMRC250 MHz?DMSO-d6)： 1.14(t, J=7Hz, 3H); 3, 61(q, J=?Hz, 2H)； 3.78 (s,3H); 4. 66(s,2H); 6. 65(d, 1H); 6, 8(d, J=9Hz, 1H)； 7.02Cd, J=2HzflH)； 7, 2(dds J=2, 9ΗΖί 1H); 7. 93(41 J=2, 9Hz; 1H); 8, S4(d，J=2Hz,lH); 10. 13(s，lH)。實例3 3 將2H:N-(5-溴-2-(3-甲基-呋喃-2~基甲氧基）苄基）-N-乙 胺基：Ub啶-5-羧酸甲酯（0.24克，0.52毫莫耳）於THFC3毫升） 與甲醇（3毫升）_之溶液，使用氫氧化鈉水溶液（IN，2. S 毫升）處理。將反應輪加熱至40 aC，歷經7小時。將反應輪 部份蒸發，殘留物使用水稀釋，並以醋酸酸化°藉過濾收 集2-〔N-(5-溴-2- ( 3 -甲基呋喃-2-基甲氧基）芊基-N-乙胺基 〕-吡啶-5-羧酸酯，爲白色固體（〇. 186克，8 0 % )，熔點 198, 7-202. 〇nC。 MHz?MS〇-d6)(i J-7Hz,3H); 2.3(s?3H); 3. 5B (q, J=7Hz，2H); 4, 69(s，2H); 4.98(s，2H); 6, 50(d，J=2Hz，lH); 6. 59 -74-
(請先閱讀背面之注意事項V 裝-- 1st本頁) 訂 ί缘 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚）
41132S 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（72 )Cd, J=9Hz, 1H); 7. 04(d, J=2. 7Hz, 1H); 7.12(d, J=9Hz, 1H); 7.41 (dd, J=2. 7, 9Hz, 1H); 7. 5(d, J=2Hz, 1H.); 7. 89(dd? J=2. 7, 9Hz, 1H);8. 59(d, J-2. 7Hz, 1H); 12. 36(bs, 1H)- 起始物質係按下述製成： r 於UA1H4( Ο, 45克，12. 4毫莫耳）與THF( 15毫升）之經冷卻 (iTC)懸浮液中，逐滴添加2-f基呋喃-3-羧酸甲酯（1.395 克，9· 96毫莫耳）。使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌24 小時。添加水使反應中止。然後，添加醋酸乙酯，並將混 合物經過矽藻土過濾。分離液層，並將水相萃取（2x)。將 有機相合併，乾燥（MgS〇4)，並蒸發而得2 -甲基-3-羥基甲 基嗅喃，爲無色油（0. 95克，8 5 % )，直接使用無需純化。 MSCEI+):(^+)112^^¢250 ^2,^80-(16)^:2.22(5,311)5 4.26(s,2H)； 4,7(bs,lH);6. 34(d, JdHz, 1H); 7, 39(d, J=2Hz, 1H〉。 將2-〔N-(5-溴-2-羥苄基）-N-乙胺基〕吡淀-5-致酸甲酯 (〇. 44克，1, 21毫莫耳）於THF(15毫升）中之溶液，使用三苯 鱗（〇< 35克，1. 34毫莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯（〇, 42克，2. 4毫莫耳）處理，添加2 -甲基-3-羥曱基呋喃（ί). 202克， L 8毫莫耳）於ΤΗΚ12毫升）中之溶液。將反應物於環境溫度 下槐拌7 2小時。蒸發反應物，並於醋酸乙酯與水之間作分 液處埋。將水相以醋酸乙酯萃取（2jt)，並將有機相合併， 乾燥（MgSop及蒸發。殘留物藉層析純化（溶離劑：醋酸乙酯 /己烷），而得2-〔N-(5-溴-2-(3~甲基呋喃~2~基甲氧基）苄基-M-乙胺基〕吡啶羧酸酯，爲灰白色固體討克，29% ) -75 - (請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝 ，-β —線 0 本紙張尺度適财―轉準（CNS) A4規格（21以297公座） 五、發明説明（73 ) A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 ]H-NMR(200 MHz,MSO-d6)cy :1. l(t, J=7Hz,3H)； 2. 29(s?3H)； 3.48(^ ΜΉζ, 2H); 3-7Ks,3H); 4. &8(s,2H); 4. 96(s,2H)； 6.47((1,5=2112, 1H); 6(d, J=9Hz, 1H); 7. 03(d, J=2. 6Hz, 1H); 7.12(d, J^BHz, 1H); t 7. 4(dd, J=2. 6, 9Hz, 1H) ； 1. 48(d, J=2HZ> 1H) ； 7. 89(dd, J=2. 6, 9Hz, 1H)； 8. 60(d，J=2. SHz, 1H)。 實例34 將2-〔iK澳-2-(4-毗淀基甲氧基）-苄基-N-乙胺基〕吡淀-5-羧酸甲酯（G.US克，0.3毫莫耳）於THF(lt)毫升）與甲醇（5毫 升）t之溶液，使用氫氧化鈉水溶液（1.5毫升，1N)處理。 將反應物於環境溫度下揽拌18小時《添加另一部份氫氧化 鈉溶液（1.5毫升，1N)，及將反應物再攪拌24小時》於減 塵下移除溶劑，並將殘留物溶於水中，使用醋酸酸化。濾 出2-〔ίΚ5-溴-2-(4-吡啶基甲氡基）苄基）-N-乙胺基〕吡啶-5-羧酸，爲白色固體6 ^-NMRCZOO MHz, DMS〇-d6) (ί : 1.13(t, J=7HZ> 3H) ； 3. 62(q, J=7Hz, 2H); 4. B4(s, 2H); 5. 25(s,2H); 6. 64(d, J=9Hz, 1H); 7. 04(ra, 2H)； 7. 42(in, 3H); 7. 91(dd, J=2, 4Hz, iH); 8· SGOn, 3H)。 MS(FAB+)：442(M)+ 起始物質係按下述製成： 將4 -氟甲基吡啶鹽酸鹽（〇· 12克，0, 73毫莫耳）於DMF(3毫 升）中之溶液，使用碳酸鉀（〇, 29克，2.10毫莫耳）處理。添 加2-f:M-(5-溴-2-羥芊基）乙胺基〕吡啶-5-叛酸〒酯（〇. 26 克’ 0, 71毫莫耳）於DMF(4毫升）中之溶液〇將反應物攪拌24 -76- (請先閱讀背面之注意事項11 '裝— af本百c 丁 —線 0 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 411328 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（74 ) 小時，然後以水稀釋反應物，並以醋酸乙酯萃取（x3 ) °將 有機相合併，以水與鹽水洗滌一次，乾燥（HgS04)及蒸發。 層析溶離劑：醋酸乙酯/已烷，獲得2-〔N-(5-溪-2-(4-吡啶基 甲氧基）苄基）-N-乙胺基〕-吡啶-5-羧酸甲酯，爲白色固體 (0.209 克，S5%)。 LH-NttR(2{)0 腿z，i)MS〇-d6) ί ♦· 1. lKt，J=7Hz，3H); 3. 6Kq，；ΚΠίζ，2H); 3. 77(s,3H); 4. 84(s, 2H)； 5.24(s,2H)； 6. 8(d, J=9Hz, 1H); 7. 04(tn, 2H); 7,43(in，3H)m〇icU=2, 9Hz, 1H); 8, G(ra，3H)。 參考實例1 將2 -苄氧基苯甲醛（5〇克）與4 -胺基苯甲酸甲酯（35, β克） 之混合物，於蒸氣浴上加熱3小時。將已冷卻之反應混合 物，溶解於四氫呋喃（300毫升）與乙醇（100毫升）之混合物 中，並分次添.加硼氫化鈉（匕51克）。將混合物於環境溫度 下攪拌1 4小時’然後於冰浴中泠卻至。逐滴添加醋酸 乙酸，直到起泡停止爲止，並將混合物倒入水（1000毫升） 中。將含水部份以乙醚（每次200毫升）萃取四次》將合併 之謎萃液’使用飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）洗滌，及 以無水硫酸緩乾燥。將溶劑移除後所獲得之殘留物，溶解 於甲醇（200毫升）中，且〔(2-苄氧基苄胺基〕苯〒酸甲酯 係自此溶液結晶而得，產量42. 66克，熔點9 5 °C » 分析：C22H21N〇3 理論値：α·76·1; M.l; Ν:4,0;實測値：C:?6.0; Η. 6.0; N：4,1 〇 ^-NMRCDMSO-dg): <ϊ 3. 73(s,3H)； 4. 3S(s, 2H); 5.19(s>2H); 6.56-?-70(m, 13H)。 -77- (請先閲讀背面之注意事項:本頁} .裝. 訂 —線 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（2I〇x297公麥） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 411326 A7 B7 五、發明説明（75 ) 參考實例2 列示於附表6至6 f中之化合物，係使周類似參考實例1之 方法，製自適當起始物質。 參考實例3 t 將2 -芊氧基-5-甲烷磺醯基苯曱醛（1〇克）與4-胺基苯甲 酸甲酯（5. 2克）於甲苯（100毫升）中之懸浮液，於蒸氣浴上 加熱1 8小時，並蒸發至乾燥。將殘留物溶於甲醇（;[⑽毫升） 與四氫?夫喃（1CG毫升）之混合物中，並添加第一部份爛氫 化納（L 3克）。將混合物機拌1小時，及添加第二部份棚氫 化鈉（1.3克）·。將混合物攪拌30分鐘，並蒸發至乾燥。將 殘留物溶於二氯甲烷（250毫升）中，以水洗滌及乾燥（]jgs〇4) 。蒸發溶劑，並使殘留物於碎勝上接受層析，首先使用二 氯甲烷，然後使用醋酸乙酯與二氯甲烷（3/7 v/v)之混合物 溶離，而得4-〔Ν-(2-芊氧基-5-f燒績醯基苄基）胺基〕苯甲 酸甲酯，產量10,2克，熔點124Ό 〇 iH-NMRCDMSO-d^r^S. 06(s,3H); 3. 75(S> 3H), 4.4Ks,2H), 5. 33(s, 2H), 6. 61(d, 2H, J=8. 5Hz), 7. 3-7. 55(m, 6H), 7. 68(d, 2H} J=8, 5Hz), 7. 76(d, 1H, J=2. 5Hz), 7, 81(dd, 1H, J=8, 5Hz, J=2. 5Hz) c, 使用此方法，利用適當起始物質，則製成下列物質： 4-〔N-(2-苄氧基-5-氰基苄基）胺基〕苯曱酸曱酯，熔點118 C ° 2 -〔N-(2- +氧基_5_溪爷基）胺基〕-1-甲基味吐-5-致酸 乙酯，熔點6 VC » 2 -〔N-(2-苄氧基-1-蓁基-甲基）胺基〕吡 啶-5-羧酸甲酯，熔點129°C。 參考實例4 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 裝-- f請先閎績背面之注意事項^lr本頁)
、1T —線 0 經濟部中央標準局貝工消.費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（76 ) ~~ !.— 列示於附表7至7C中之化合物，係使用類似參考實例3之 方法，製自適當起始物質。 參考實例5 將,氫化鈉C 5. 9克，於礦物湳中之⑶％分散液）懸浮於N，N-二f基甲醮胺（200亳升）中，並將混合物冷卻至〇(冰浴） 。以固體添加〔N-(2-苄氧基苦基）胺基·〕苯甲酸甲酯（42. 6克） ，歷時30分鐘，並將混合物於〇°c下攪拌I小時。逐滴添加 蛾化乙龍，益將混合物於環境溫度下攪拌1 5小時，然後倒 入水（700毫升）中。將含水混合物使用醋酸乙酯萃取三次（ 每次150毫升），將合併之萃液以水洗滌三次（每次2〇〇毫升） ，並以無水硫酸鎂乾燥。於蒸發溶劑後，將殘留物使用己 烷研製而得〔N-(2-芊氧基芊基）-N-乙基-胺基〕苯甲酸甲酯 7 產量 44 克，83-85 °C。 ^ NMR(DMS〇-d6)·. <iLH(t,3H, J=6；9Hz), 3. 51(q, 2H, 9Hz), 3,73 (s，3H), 4-58(s，2H)，5,19(s，2H)，5. δ0-7. 72(m,]_3H)。 偶爾，在上述程序斯間會發生該酯產物之偶發的水解作 用，而得.其羧酸。因而獲得下列酸： 4-〔N-(2-芊氧基-5-溴苄基）-N-(3-吡啶基T基）胺基〕苯甲酸 ，熔點 215SC。 4-ΠΚ2-芊氧基-5-溴苄基）ΗΝ-乙胺基〕-3-乙氧基苯甲酸， ，熔點 155°C。 _參考實例S 列示於附表8至8 d之化合物，係使用類似參考實例5之方 法，製自適當酯與#化物。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） (请先54讀背面之注意事項^本頁} -裝 -丁 ---° 〇 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 A? B7五、發明説明（77 )參考實例7 於0 °C下，將4-(N-乙胺基）苯甲酸乙酯（1, 85克）加入氫化 鈉（(X 46克，於礦油中之60%分散液）與N, N-二甲基甲醯胺 (2 5毫升）之懸浮液中，並將混合物於此溫度下授拌1 ,丨、時 。添加固態溴化2 -苄氧基-5-氣芊，並將混合物於環境溫 度下攪拌1 8小時〇於減壓下蒸發溶劑，及將殘留物溶於醋 酸乙酯（3.0毫升）中，以水洗滌一次，乾燥（Mgs〇4)。將溶 劑移除後所獲得之殘留物於矽膠上層析，使用二氯甲烷溶 離。蒸發適當溶離份，獲得4-0(2-苄氧基-5-氣苄基〉-N-乙胺基〕-苯甲酸乙酯，爲膠質，產量1· 6克。 ]H NMR(DMSO-dg): d 1.13Ct,3H, J=6. 3Hz), L 25(t, 3H » J=6. 3Hz), 3. 52(q, 2H, J=6. 3Hz), 4. 21(q, 2H, J=6. 3Hz), 4. 21(q, 2H, J=6. 3Hz), 4. 57(s, 2H), 5. 21(s, 2H), 6. 62-7- 74(ιπ, 12H) 〇 按照上文概述之程序，及使用適當起始物質，則製成： 4-〔ίΚ2-芊氧基-5-溴芊基）胺基〕-3-硝基苯甲酸乙酯，熔點 101 r ； U -胺基-3-硝基苯f酸乙酯（CA 98 143133e)可於H2S04,在 下’製自4 -胺基-3-硝基苯甲酸及乙醇（Ind. J. Chein. Sect, B 27B，110匕 19⑻〕。 4- 〔N-(2-芊氧基-5-硝基苄基）胺基〕苯甲酸乙酯； 5- 苄氧基苄基）胺基〕-2-吡啶羧酸酯。 參考實 將碘化〒烷（2. 7克）加入4-〔fK2-苄氧基-5-溴芊基）胺基〕 -3-羥基苯甲酸乙酯（&克）' 碳酸鉀（2, 6克）及Ν，二甲基-80 - (請先閱讀背面之注意事頃Ϊ .裝-- Γ木頁) 訂 —線 0 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 411^8 A7 B7 五、發明説明（7a ) 甲醯胺C 50毫升）之經攪拌懸浮液中，並持續擾拌3小時。 將反應混合物倒入水（200毫升）中，並將其以乙醚萃取三 次（每次5 0毫升）。將合併之乙醚萃液，以水洗滌三次（每 次5 0毫升），並乾燥C MgS〇4) &將溶劑蒸發後所得之殘留物 ，使用石油醚C沸點SO-8(TC )研製，而得4-〔N-(2-芊氧基-5-溴芊基）胺基〕-3-甲氧基苯甲酸乙酯，產量5. 3克，溶點78 °C。 . NMR(DMS〇-d6) ： ^ 1. 27(t? 3H, J=7Hz)> 3. 87(s, 3H), 4. 22(q, 2H, J=7Hz), 4. 39(8,2¾). 6. 33(bs>lH)} 6. 39(d, 1H), 7. 07-7. 51(ιπ, 10H) (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝· 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 利用相同方法，使用適當起始物質製成 4-〔N-(2-芊氧基-5-溴芊基）胺基〕-3-乙氧基苯甲酸乙酯， 熔點966C。 參考實例9 將4-0(2-苄氧基-5-溴芊基）胺基]-3-硝基苯甲酸乙酯 (10克）溶於醋酸（50毫升）（需要預熱）中，並添加鐵粉 (1 92克），接著添加水（20毫升）。其爲放熱反應（至70°C) 。將反應混合物於環境溫度下攪拌Γ S小時，添加水（300毫 升），並將混合物以醋酸乙酯萃取三次（每次100毫升）。將 合併之萃液以水（3 X 100毫升）與飽和碳酸氫鈉（2 X 100毫升） 連績洗滌，及乾燥（MgS04)。將溶劑移除後所獲得之殘留物 經過矽膠過濾，首先使用二氯甲烷與已烷（VI v/v)之混合 物，然後使用二氯〒燒溶離’而得苄氧基-5-溪苄 基）胺基〕-3-胺基苯曱酸乙酯，產量8, 78克，熔點135 。 81 本紙氓尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公瘦） 訂 線 4113S8 AV B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（79 ) 使用類似上文概述之程序，自相應硝基化合物，製備4一 〔M~(2-苄氧基-5-胺基芊基）〕；-乙胺基]苯甲酸甲酯。 垄實例1 0 於$分鐘内，將曱硼烷•四氬呋喃錯合物（2· ?毫升，於 THF中之1，〇M溶液）添加至4-苄氧基-2-噻吩醯基( 乙基）胺基〕苯甲酸乙酯（L〇克）與THF(l〇毫升）之溶液中。 將反應混合物於環境溫度下攪拌15分鐘，然後於回流下加 熱i小時。將過量2N HC1水溶液，加入經冷卻之反應混合物 中，將其蒸發至乾燥·*藉添加碳酸奸水溶液，使殘留物呈 鹼性，並將其以乙醚（50毫升）萃取。將醚萃液使用鹽水洗 滌，以MgS〇4乾燥。將溶劑移除後所得之油，於矽膠上層析 ，使用二氟f烷溶離，而得4-〔N-(3-芊氧基-2ι塞吩基曱基 C乙基）胺基〕苯甲酸乙酯，爲油狀物，32%產量。 IH^NHR(CDCl3)<iL18(t)3H)) 1.35(ΐ,3Η), 3.46(q,2H), 4.30(q, 2H), 4. 56(s,2H), 5. 09(s?2H), 6. 69(d, 2H), 6. 83(d, 1H), 7.03(4^), ?,84(cU2H)。 參考實例1 1 將4-〔N-(2-苯甲醯氧基-4-溴苄基）-n-乙胺基〕苯甲酸甲酯 (5, 64克）與氰化亞銅（1, 28克）於N, N-二甲基甲醯胺（100毫 升）中之混合物，在140 °C油浴中挽拌及加熱1 〇小時t.使混 合物冷卻，並倒入乙二胺（1 0毫升）與水（240毫升）之溶液 中a將所形成之渑合物攪拌30分鐘，然後以EtOAc萃取三次 (每次50毫升）。將移除溶劑後所獲得之沽，於矽膠上層析 ，使用二氯曱烷溶離而得4-〔Ν-(2-芊氧基-4-氰基芊基〉-Ν- -82 -
(請先閲讀背面之注意事項V .m n 馬本頁) 訂 —線 0 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐} 411328 鲮濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（8〇 ) * h ·— 乙胺基]苯甲酸甲酯，產量3, 9克。 參考實例1 2 將溴化芊（1.35毫升）加入4 -溴基-2-酚甲醛（2,耵克）、 破酸舞（1 38克）及I5MK20毫升）之混*合物中，並將混合物於 環境溫度下攪拌丨〇小時°將反應混合物倒入水（5 0毫升） 中，而得2 -苄氧基-4-溴苯f醛，爲固體，將其過滤及乾 燥，產量2, 88克。將此物質使用於後績反應，無需純化。 使用類似上文所概述之方法製成： 2-苦氧基-6-溴苯f醛 2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛 2 -芊氧基-5-溴笨甲醛-〔11^-顺1?(]))^()-(16):(^5.29(3,21〇,1?,3-7. 5(m, 6H); 7.80(in,2H), 10, 33(s,lH)- 3 -芊氧基-2i塞吩基羧酸甲酯 2 -笮氧基-5-氣苯甲醛 2-芊氧基-5-甲基苯甲醛 2 -苄氧基-5-f氧基苯甲醛 2 -芊氧基-5-三氟甲基苯甲醛 2_苄氧基-5-碘苯甲醛 參考實例1 3 將甲苯（70毫升）加入甲醇鎂與甲醇（224毫升，]3重量 %溶液）之經攪拌溶液中，將3 -溴酚（3 0毫升）加入此混合 物中，歷經1 5分鐘。將混合物於回流下加熱1小時’然後 添加甲苯（110毫升）。蒸餾出溶劑，直到反應混合物溫度 抵遑87-94 °C (蒸氣溫度64eC).爲止。於1小時内，分次添加 -83- ---------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^— (請先閲讀背面之注意事項本頁) -計. —線 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 a7 B7 五、發明説明（8〇 甲苯（160毫升）中之聚甲越 ( 2 4克），i將混合物於回流下 再加熱3.小時’然後使其冷卻添加甲苯，並將混合物使 用2 N硫酸水溶液洗滌三次，然後以水洗滌一次。將有機層 乾燥（MgS04)並濃縮而得油。將此油於矽膠上層析，使用乙 醚：己烷（5:95)溶離。單離出三份溶離份（以其自管柱溶 離出之次序列示），6 -溴-2-酚甲醛；4 :溴-2-酚甲醛及最後 回收3 -溴酚。 參考實例1 4 將二氯化乙二酿（3. S毫升）加入2 -苄氧基-4-甲基笨曱酸 (9. 02克）與二氯甲烷（2 0毫升）之溶液中，添加一滴dmf， 並將混合物攪拌2小時，然後蒸發至乾燥。將殘留物溶於 二乙二醇二甲醚（70毫升）中，並於氬氣下泠卻至-78 °C。 添加氫化鋰-三-第三-丁氧基鋁（7 8毫升，0, 5H溶液，於二 乙二醇二曱醚中），其添加速率係致使溫度不超過-6(TC 將混合物在低於此溫度下攪拌2小時，然悛小心倒在冰上 ，並使用濃HC1酸化。將混合物以乙醚萃取（3x150亳升）， 並將處理後所獲得之膠質，於矽膠上層析，使用二氯甲烷 溶離而得2 -芊氧基_4~甲基苯f醛（3. 73克）。 參考實例1 5 將2 -爷氧基-4-苯甲酸；酿（2 5克）於THF與甲醇中之溶液 ，使甩2N NaOH( 18S毫升）水溶液處理，並於回流下加熱1 2 小時。將反應混合物濃縮至其體積之一半，再以水稀釋， 使用EtOAc萃取一次，並將水層使用HC1酸化至pH値4。將已 沉澱之固體過濾，並乾燥而得2 -芊氧基-4-甲基苯甲酸（產 -84- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 —線 0 411328 五、發明説明（82 ) . 量9,73克）。
參考實例1 S
(請先閱讀背面之注意事項V 4-甲基柳酸（2 0克）、溴化苄（33毫升）及碳酸鉀（36· 3克） 於DME(100毫升）中之混合物’攪摔1 2小時。將混合物倒入 永（300毫升）中，使用乙醚萃取三次（每次1〇〇毫升）。將合 辨之有機萃液以水洗滕·並乾燥移除溶劑，獲得2 -;氧基 -4-甲基苯，酸芊酯，爲黃色液體，產量45克。 參考實例1 7 ‘ 訂 將2 -苄氧基-5-溪家甲醒"（102克）已坡二醇（21克）與蔚一 甲笨績酸（1克）於甲苯（250毫升）中之混合物，於回洗下加 熱4小時’然後蒸發至乾燥。將殘留物溶於二氯甲燒（5〇〇 毫升）中’使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，乾燥及蒸 發至乾燥，而得2 -竿酿基-5-溪苯甲醒·次乙基緒酿，ΐ2δ克 ，熔點8 5°C。 0 經濟部中央標华扃員工消費合作社印製 將上述縮勝（50克）溶於THF( 550毫升）中，並將此溶液冷 卻至-78 X：，及添加正- BuU( 93. S毫升，i.關，在已燒中） ，歷時3 0分鐘*>將反應混合物在此溫度下攪拌3 〇分鐘，再 添加二T基硫（i〇克）與TliF( 50毫升）之溶液。使反應混a 物溫熱至環境溫度，及添加乙醚（1升）。將混合輪使用鹽 水洗滌（2x200毫升），乾燥並蒸發而得2-莘氧基-5-甲基苯 f硫醛次乙基縮醛（3S克），熔點46°C。 將此縮路轉化成2 -苄氧基-5 -甲基苯甲硫醛，使用類似 參考實例1 9之方法進行。 參考實例18 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 411328 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（83 ) 將市售間-氯過苯甲酸（20, δ克）溶於二氯甲燒中，使用 乾燥及過濾。於0 °C下，將此溶液逐滴添加至2 -苄氡 基-5-甲基苯甲硫醛次乙基縮醛（丨8克）與二氣甲烷（1ΰ〇毫 升溶液中，直到所有起始物質均已消耗爲止（藉TLc監 控）°將反應混合物使用10%硫代硫酸鈉水溶液（2 X 20毫升） 、飽和碳酸氫鈉（5x 100毫升）洗滌並七燥。將處理時所獲 得之殘留物於硬膠上層析，使用EtOAc :二氣甲燒（i〇: §〇 )溶 離，而得2 -苄氧基-5-甲基磺醯基苯甲醛次乙基縮醛，4 克°進一步使用EtOAc :二氣甲烷（ 40:60 )溶離此管柱，獲得 2 -芊氧基-5-曱基亞績酿基苯甲酸次乙基縮勝（產量5. 3克） 〇 垄jf實例1 9 將2 -苄氧基-5-甲基績醯基苯甲路次乙基縮醛（28. 6克） ’在含有2N HC1( 50毫升）之THF( 100毫升）與MeOH ( 100毫升） 中之溶液，攪拌4小時。將反應混合物濃縮至其體積之一 半，並添加水（100毫升）》將固體產物過濾並乾燥，而得 2 -苄氧基-5-甲基罐酿基苯曱整，產量2 4克，溶點129 "C。 ^-NMRCDMSO-dg): d 3. 21(s, SH), 5. 41(s, 2H), 7. 3-7. 6(m, 6H), 8.1-8. 2(ra,2H), 10. 4i(s, lH) 〇 使用此相同方法及適當起始物質，獲得2 -;氣基-5-甲基 亞磺醯基笨T醛，熔點103-104°C。 參考實例2 0 將2Κ1Ή2-芊氧基-5-硝基芊基）-N-第三-丁氣幾基胺基〕 吡啶-5-羧酸甲酯（5. 2克）與甲酸（2 0毫升〉之混合物，於蒸 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
(請先閲讀背面之注意事項V 裝— ιϊ··ί 訂 —線 〇 411328 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（S4 ) 氣浴上加熱，而獲得透明溶液。將混合物蒸發至乾燥，將 所得之殘留物溶於乙醚（100毫升）中，並使用飽和碳酸氫 鈉洗滌。將有機層乾燥並蒸發而得2-〔N-(2-竿氧基-5-硝基 苄基）-胺基〕吡啶-5-羧酸甲酯，產量3,3克。使用此相同程 序，製備2-〔IK2-苄氧基-5-溴芊基）-胺基〕噻吩-5-叛酸乙 酯" . 作爲起始物質使闬之2-〔N-(2-苄氧基-5-硝基芊基）-N- 丁 氧羰基胺基〕吡啶-5-羧酸曱酯，係按下述製成： 將2 -第三-丁氧羰基吡啶-5-羧酸甲酯（3. 2克）於THF( 25 毫升）中之漿液，全部_次添加至0 X：下之氫化鈉（0, &1克 ，於油中之8 0 %分散液）與PMF( 25毫升）之懸浮液中。將混 合物於此溫度下攪拌3 0分鐘，並添加溴化2 -芊氧基-5-硝 基芊（4.1克）與THF( 20毫升）之溶液，歷時1 0分鐘·>將混合 物於環境溫度下攪拌1 2小時，及倒入冰（200克）上，將固 體過濾並乾燥。將固體溶解於二氯f烷中，及經過矽膠過 滅’使用二氯甲貌溶離而得2-〔N-〈2-爷氧基-5-靖基爷基）-N-第三-丁氡羰基-胺基〕吡啶-5-羧酸甲酯，產量5·2克-。使 此相同程序，製備2-〔Ν-(2-苄氧基-5-溴苄基）-Ν-第三-丁氧 羰基胺基]ρ塞吩-5-羧酸乙醋。 參考實例2 1 將5 -溴-2-苄氧基苯甲醛（7, 2克）與2-〔4-胺基苯基）醋酸 乙酯（4.45克），於蒸氣浴上加熱2小時。將混合物泠卻並 溶於乙醇（1〇〇毫升）中，及添加NaBH4( 〇· 94克）》將混合物 於環境溫度下攪拌3 〇分鐘，添加NaBH4( 〇· 5克）並於環境溫 -87- 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A*規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 -裝-- 表頁) 訂 —線 〇 411328 A7 _. -_____B7 五、發明説明（肪） —>·.. 度下攪拌2小時。逐滴添加醋酸（2毫升），並使溶劑蒸發至 一半體積。將混合物於水（1〇〇毫升）與乙醚（3 x 75毫升）之 間進行分液處理’將合併之有機萃液使用WaHe〇:3洗滌（2 χ郜 毫升.）’乾燥（Aigs〇4)及蒸發。使殘留杨接受層析，使用 C%C!2溶離而得2-〔4-(2~芊氧基-5-溴苄胺基）-苯基〕醋酸乙 酯：（產量匕4克，熔點73 T：) 〇、 ' 參考實例2.2 將氫化鈉（422毫克）懸浮在])MF( 25毫升）中，並冷卻至〇 t，逐滴添加2-〔4-(2-苄氧基-5-溴苄胺基）苯基〕醋酸乙酯 (4克）於})MF( 25毫升）中之溶液，並將反應混合物於〇 Ό下 攪拌3 0分鐘。添加碘化乙烷（1.37克），並將混合物於環境 溫度下揽拌過夜。蒸發溶劑至乾燥，將殘留物溶於醋酸乙 酯（5 0毫升）中，使用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)及蒸發。夜 殘留物接受層析，使用二氣曱烷溶離而得2-〔4-(2-苄氧基-5-溴芊胺基）苯基〕-2- 丁酸乙酯：（產量4. 2克，膠質）。 參考實例2 3 經濟部中夬標·準局員工消費合作社印製 將6 -氣-3-嗒畊羧酸乙酯（6. 5克）〔英國專利856, 409〕、異 氰酸鉀（3.5克）、第三-丁醇（6,0毫升）、肆（三苯膦）鈀 (400毫克）及二乙二醇二甲醚（6毫升）於DMF ( 5 〇毫升）中之 漏合物，於回流下加熱2小時，冷卻及於乙齡與水之間祚 分液處理。將有機層乾燥（MgS04)，經過硬勝過濾及蒸發 將所形成之固體，自異-己烷藉結晶純化，而得5 —(第三-丁氧幾基胺基）-3-塔_叛酸乙醋（2. 4克），溶點87-88 。 ^«(01)013)：^1.45(^3^ J=6. 7Hz), 1. 55(s, 9H), 4. 52(q, 2H, -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 411328 _ B7_ 五、發明説明（ae ) J=6. 7Hz), 8.15(d, 1H, J=9,0Hz), 8.30(^,^), 8. 35(d,lH, >9. 0Hz)。 將6-(第三-丁氧羰基胺基）-3-嗒p井羧酸乙酯（2,4克）、 1 -(苄氧基）-2-溴甲基-4-溴笨（3,2克）及氫化鈉（〇, 5克， 於油中之50 % W/W分散液）於DMF中之混合物携祥2小時。將 混合物使用乙醚稀釋，及以水洗滌。將有機溶液乾燥 (JigS04)，過濾及蒸發。藉急驟式層析單離6^-(2-苄氧基- 5- 溪苄基）-N-(第三-丁氧藏基）胺基〕-3-塔畊毁酸乙酯，使 用2%醋酸乙酯於012(：12中溶離》產量：1-7克。 ^-NMRCCDClg)： (?1.45(9^3)? L 47(3H, t.s J=6. 7Hz), 4, 50(2H3(l) J=6, 7Hz), 4. 9δ(2Η,3), 5. 45(2H,s), 6, 77C1H, d, J=8. 4Hz), 7.20-7.40(7^111), 7.96(lH5d, J=9.0Hz), 8.'19C1H, d, J=9, 0Hz)- 使6-〔N-(2-苄氧.基-5-溴苄基）-N-(第三-丁氧羰基）胺基〕-3-嗒哜羧酸乙酯（2, 0克）與三氟醋酸（2 5毫升）於CH2C12( 2 5 毫升）中之混合物，靜置1 8小時。蒸發溶劑，殘留物溶於 CH2CI2中，使用稀胎2(：03溶液稀釋，乾燥（MgS04)並蒸發而得 6- 〔2-苄氧基-5-溴芊胺基〕-3-嗒畊瘦酸乙酯，爲回體（1. 5 克）。 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H-MR(CPCl3):<i i.44(3H}t, J=6. 7Hz)? 4. 46(2H, q, J=6. 7Hz), 4.70 (2H,J=6. 0Hz), 5. 08(2H，s), 5-78(lH，t寬廣），δ, 58aH，d，J=9, 〇Hz)> S. S3(1H, d, J=8. 4Kz), 3-?· SOU, ¢0, ?. ?9(1H> dU J=9, 0Hz)。 於6-〔2-苄氧基溴芊胺基〕-3-嗒畊羧酸乙酯（1· 2克）與 碘化乙烷（0· 25毫升）與DMF( 10毫升）之混合物中，添加 NaH( 0,15克，於油中之50% w/w分散液）。將反應物攪拌1 8 -89 - 本紙張尺度適用中画國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐）
41132S A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五·、發明説明（87 ) 小時，並倒入稀HC丨水溶液與醋酸乙酯之混合物中。將有機 溶液以水洗蘇’乾燥（MgSOp，過濾及蒸發。殘留物於碎膠 上藉層析純化，使用5%醋酸乙酯於CH2C12中之溶液溶離，而 得6-|；N-2-苄氧基-5-溴芊基）-N-乙胺基〕-3-嗒畊羧酸乙醋 (0. 6 克）。^-NliRCCDClg)： ^L24(3H,t, J-6.7HZ), 1.44(3^1,1=6.7112), 3,75 (2H, q, J=6. 7Hz), 4. 46(2Η> (^, J=6, 7Hz)> 4. 81(2H5s)1 5. 〇7(2Hss);6. S2(1H, d7 J=9. 0Hz), 6. 85C1H, d, J=8. 4Hz), 7-20-7-40C7H, m), 7,75 (1H,山拎M)Hz)。 參考實例2 4 於2(TC及氬氣大氣下，在5-01-(2-苄氧基-5-溴苄基）胺基) η匕令-2-致酸乙醋（7. 0克，15, 8ιπΜ)與PMF( 100毫升）之經援摔 溶液中，添加氳化劍分散液（5 0 %於油中，0. 8克，16mM )。 當起泡停止時，於1小時後，添加破化乙娱：（1, 3亳升，16.) ’於氮氣下持續揽摔1小時。於減歷下蒸發溶劑，並將殘 留物於醋酸乙酯（250毫升）與水（100毫升）之間作分液處理 ，將有機層乾燥（MgS04)及在減壓下蒸發。將殘留物於带膠 上藉層析純化，使用5 %醋酸乙酯於二氣甲烷中之溶液溶離 ，而得5-(N-2-(苄氧基-5-溴苄基）-N-(乙基）胺基）峨_ -2-羧酸乙酯：爲黃色膠質，48克ΰ^I-mCCDClg): d 1. 20(t„ 3H, J=7Hz), 1. 41(.t, 3H, J=7Hz), 3. 65(q, 2H, J=Hz), 4.42(ς,2Η, J=7H)? 4. S0(s, 2H), 5, 〇7(s? 2H), 6. 84(d, 1H, J=9HZ)，？，].7(d，lH，J=2. 5Hz), 7, 3-7.4(m，SH)，7.97(cUH，J=L25Hz),8, 79(d, lHfJ=I,5HsO。 -90 - (請先閱讀背面之注意事項£5馬本頁) .裝-
.-IT —線 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2I.GX297公釐） 411328 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五·、發明説明（册） 起始物質係按下述製成： 於4小時期間内，在20Ό下，於吡呼二羧酸二乙酯（J, Med. Chem,翌，1232)(50.0克，0.223莫耳）與乙醇（1升）之溶 液中.，逐滴添加肼單水合物（9, 5毫升，〇. 196莫耳）與乙醇 t (100毫升）之溶液。將混合物於201下攪拌1 2小時，然後 將結晶性產物濾除，並連績使用乙醇與乙醚洗滌，產生 2, 5-吡畊二羧酸乙酯單醯肼（34, 0克，熔點142-143 *C)。 於含有亞硝酸鈉（0克，0· 87莫耳）之2, 5 -吡啡二羧酸 乙酯單醯肼（34,0克，〇,〗62莫耳）與水（S00毫升）之懸浮液 中，添加二氣甲烷（600毫升），並冷卻至〇 - 5 Ό。將混合物 激烈攪拌，同時在3 0分鐘期間内，逐滴添加關HC1 ( 250毫 升，1, 5莫耳），《致使溫度不超過1 〇 。分離有機層，以 硫酸鐵乾燥’於減壓及環境溫度下蒸發，而得粗製醯基眷 氮C35克）’將其懸浮在含有第三-丁 ·醇毫..升）之〒苯 (500毫升）中。將混合物小心加熱至回流，同時揽拌1小時 (釋出氮氣）。於冷卻時，沈積出5-(第三-丁氧羰基胺基） p比嘴_2~叛叙乙酿之結晶 ( 25. 0克，緣點162-133 °C ) & 在20C及氬大氣下，於5-(第三-丁氧羰基胺基卜吡畊 敌酸乙酿（10. 7克，0. 04莫耳）與{>耶（1⑼毫升）之溶液中， 添加氫化納分散液（50% ’於沽中，L85克，1〇4莫耳）， 並攪拌1小時，直到起泡停止爲止，接 基+溪基概3克，。，莫耳），並於2〇Ό及氣氣下； 、绩挽拌2小時。於減壓下蒸發溶劑，龙將殘留輪於二氯甲 統⑽亳升）與水（250毫升）之間進行分液處理，將有機層 -91 - (CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 b寫 本頁) 裝- 訂 —線 〇
41132S A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五'發明説明（的） -- 以硫酸鎂乾燥，及在減壓下蒸發而得粗製固體（21克）。於 硬膠上藉層析純化，使用5 %醋酸乙酯於二氱甲烷中溶離， 而得5-(ϊΚ2-苄氧基-5-溴苄基）~Ν-第三-丁氧羰基胺基）吡 畊羧酸乙酯，爲白色固體（1 s克，熔點Uf5-7 π )。 於2 0°C下，在ΙΚ2-苄氧基-5-溴芊基）-5-(第三-丁氧羰 基胺基）吡啡-2-羧酸乙酯（1〇. 〇克）與二氯甲烷（5 0毫升）之 溶液中，添加三氟醋酸（50毫升）。將溶液攪拌2小時，直 到氣體釋出停止爲止，然後於減壓下蒸發溶劑，將殘留物 落於醋酸乙酯（200毫升）中，並使用稀碳酸鈉溶液稀釋， 然後以硫酸鎂乾燥，及在減壓下蒸發。將殘留物自己烷/ 二氣甲烷（9 : 1 )結晶，產生5-OK2-苄氧基-5-溴苄基）胺基） 桃啡-2-羧酸乙酯，爲白色針狀物（7. 5克，123 -3°C )。 參考實例2 5 2-〔ϊΚ2-芊氧基芊基）胺基〕吡啶-5-羧酸乙酯/ f酯係使 周類似實例1 3之方法，製自2 -苄氧基苯曱醛與2 -胺基-5-呲啶基羧酸甲酯，惟係將此酯與醛在甲苯中於Dean-Stark裝 置_中一起加熱，並分離水。 ^-NMRCDMSO-dj；)'. ^1.29α,2Η,6.5Ηζ), 3. 76(s, 1Η), 4.22((1,4/3^ J=6. 5Hz), 4. 57(d, 2H, J=6Hz), 5. 18(s?3H), 6. 56(d, 1H, J=8. 5Hz), 6.88-7. 5〇π,9Η), 7. 70(brt, 1H), 7, 8Kdd, 1H, J=8. 5Hz, J=2. 5Hz), 8. 54((1,1H, J=2. 5Hz) 〇 參考實例2 5 將3 ~苄氧基-2-碟吩基幾酸甲酯，轉化成3 -苄氧基-2- 塞 吩基羧酸，使用類似實例1之方法進行》 -92- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐} (請先鬩讀背面之注意事項r :裝-- 馬本頁) 訂 線 411328 Δ7 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9〇 ) 使用類似實例4之方法，將3 -苄氧基_2-峻吩基欺酸轉化 成其相應之氯化醯，將其與4 -胺基苯f酸乙酯反應’而得 4-〔N-(3-芊氧基-2-噻吩醯基）-N-乙胺基〕苯曱酸乙酯。參考實例2 7 將_2-〔N-(5-淡-2-爷氧基；基）-N-乙胺基〕#fc淀-5-羧酸 (1.4克）〔表la，化合物2〕與1，卜羰基二咪唑（0,62克）之 混合物，於DMF令，在5 5°C下加熱3小時。將混合物冷卻至 環境溫度，添加氨水溶液（2 0毫升），並將混合物攪拌i 8 小時。蒸發溶劑，殘留物藉MPLC純化，使用甲醇··二氣甲烷 (5:95)溶離，而得2-〔Ν-(5-溴-2-笮氧基苄基）-Ν-乙胺基〕吡 虎_5~羧酿胺（S71毫克）。醯胺之 iH NMR(PMS〇-ds): (ί 1. 1〇α，肌 7Hz), 3, 59(q，2Η，J=6. 7Hz), 4. 74(s, 2H), 5. 18(s,2H), S. 58(d, 1H, J=9. 7Hz), 7,02 (cU.H; J=2. 7Hz), 7.09((1,1^ J=9.7Hz), 7.10-7. 50(in, 6H), 7. 69(bs, 1H)，7. 9i(dd, 8, 57(d，J=i. 7Hz)。MS(CI+):440[M+H]+熔點（°C) : 169. 5-170. 0 將三氟醋酐（《X 51毫升）逐滴添加至2 0 &C下之2-〔N-(5-溴-2~芊氡基苄基）-N-匕胺基〕吡啶-5-羧酿胺（1. 05克）、吡啶 (0· 58毫升）及THF( 20亳升〉之混合物中。將此·;昆合物於壞境 溫度下攪拌1 8小時，使用醋酸乙酯稀釋，以水、飽和 NaHC〇3及鹽水洗滌，並乾燥（MgS04)。蒸發溶劑，殘留物藉 MPLC純化，使用二氣甲烷/甲醇混合物（ι〇〇:〇至95: 5 )溶離 ，而得2-〔N-(5-溴-2-芊氧基苄基）~N-乙胺基〕-5-氰基毗啶 -93 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項$古 一馬本頁) 裝· 訂 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ._._ B7五、發明説明（91 ) (0.81克），爲膠質。 參考實例2 8 6-0(2-苄氧基-5-溴芊基）1-(丙-2-炔-1-基）-胺基〕嗒 喷~37羧酸丁酯，係製自h〇K2-苄氡基溴苄基）胺基〕塔 喷-3-羧酸丁酯（三氟醋酸鹽），、藉類似參考實例5中所述之 方法進行，惟使用額外當量之氫化鈉以_和此齒。參考實例2 9 於4 C下，在-硫幾基二咪嗅（2. 5克〉與二氣甲燒（2〇 毫升）溶液中’添加N-乙基-N-(2-苄氧基-5-溪苹基）胺氫 溪酸鹽（5,0克）、二乙胺（1,8毫升）及二氯甲垸（go毫升） 之混合物。將混合物於環境溫度下攪拌丨8小時，使用鹽水 洗’乾燥（Na^SO4) ’過滤及蒸發〇將所形成之殘留物’經 由乙醚/乙醇混合物研製而純化，獲得橘色固渡（& Q2克） 。將此固體（2. 5克）與肼水合物（〇, 31毫升）於乙醇（2 5毫升〉 中之混合物，於回流下加熱2小時。添加肼水合物（& 31毫 升），並將混合物於回流下再加熱4小時。蒸發溶劑，將殘 留物溶於二氣甲燒中，使用鹽水洗務，乾燥〈此2部4)，過濾 及蒸發。將殘留物藉層析純化，使用醋酸乙酯/ CH2Cl2混合物（0:100，2, 5:97, 5，5:95)溶離而得4-[>苄氧基溴苄基〕~ 4-乙基-胺基硫腿（〇· 69克）。於〇 X；下，在4_〔2_芊氧基一 浩竿基〕-4-乙基胺基硫脲（〇,67克〉、吡啶毫升）及二 氣甲烷ΓΙ 0毫升）之混合物中’添加乙基二氣化乙二醯 (0.21亳升）。將混合物於環境溫度下攪拌丨c分鐘，並使其 接受層析，使用2. 5%甲醇/二氯甲烷溶離而得褐色泡沫物-94 - 本紙張从賴巾關家標準（CNS > A4規格公;^ ___
(請先聞讀背面之注意事項H -裝-- Γ本頁) 訂
41132S A7 —」_ B7 ............... * _ 五、發明説明（92 ) (& 82克）。將此泡沫物（〇. ?9克）於Τ苯（1 δ毫升）中之混 合物，於回流下加熱，於其中逐滴添加甲烷磺酸（0.15毫升） 與甲苯（2毫升）之混合物。將此混合物於回流下加熱3 0分 鐘，产卻，使用醋酸乙酯稀釋，並使用碳酸氫鈉洗滌。將 有機溶液乾燥（Na2S〇4)，過遽及蒸發。殘留物藉層析純化， 使用二氯甲烷與醋酸乙酯（100:0 f 97. 5:2, 5，95:5)之混合物 溶離，而得5-〔ίΚ2-笮氧基-5-溴苄基）-N-乙胺〕-1，3, 4-噻二 唑-2-羧酸乙酯（〇, 61克）。 堯考實例30 將2-〔N-(2-經基-5-溴苄氧基）乙胺基〕峨啶-5-致酸甲 酯與PMFU毫升）之溶液，使用氯化4 -甲氧基芊（〇, 〇8δ克， 155毫莫耳）與碳酸鉀（0.23克，L 65毫莫耳）處理。將反應 物於環境溫度下攪拌1 8小時，使用水（4亳升）稀釋，及以 醋酸乙酯萃取（3 X 3毫升）。將有機層合併，α水（2 X 4毫升） 及鹽水（1 X 4毫升）洗滌並蒸發，而得2-〔Ν-(2-(4-甲氧基苄 氧基）-5-溴芊基）-Ν-乙胺基〕桃淀-5-叛酸甲酯，爲白色固 體》 MS(FAB+)：485(]4+H)+ 經濟部中央棹準局貝工消費合作社印製 ^ NMRC250 ΜΗζ,ΡΜβΟ-ΐΙ^^Ι.Κΐ, Ι^Ηζ,ΒΗ)·, 3. 58(^ J-7Hz, 2Η); 3.7&(s,3H); 3. 7S(s,3H)； 4. 72(s,2H); 5. l(s,2H)； 5. 61(d, J-9Hz, 1H); 6.93(d, J--=9Hz,2H)； 7, 06(d, J=2Hz, 1H); 7. 10(d, J=9Hz, 1H)； 7. 4-0(in, 3H) ； 7. 8B(dd, J=2. 9Hz, 1H.); 8. 62(d, J-2Hz, 1H) 〇 參考實例3 i . 列示於表9中之化合物，係利用類似參考實例3 〇中所述 -95 - 本紙張尺度速用中國國家榡準（CNS ) A4規格Uio X 297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ΑΊ B7 五、發明説明（93 ) ^' 之方法，使用逋當烷基化劑製成β於表δ中之χ，係表示所 使用之虼基化劑是氯化物或爲溴化物。 關於起始物質，請參閲參考實例3 2 η 參考實例3 2 將2-〔lH2-芊氧基-5-溴苄基）-Ν-乙胺基〕吡啶羧酸甲酯 〇0, 0克，2 2毫莫耳）於二氣甲烷（150毫升）中之溶液，使 用二風化一甲基硫複合物（40毫升，2Μ，80毫莫耳）處理 。將反應物於環境溫度下攪拌28小時。添加飽和碳酸氫納 水溶液，i分離液層。將水層以二氯子烷洗滌，將有機層 合併，乾燥（MgS〇4)及蒸發，而得灰白色固體D使其接受層 析而得2-〔N-(2-羥基-5-溴苄基）-N-乙胺基〕吡啶-5-羧酸甲 酯（6. 0 克，75 % )。 MS(CI+)：365(M+H)+ 1H-NHR(250 MHz, PMSO-d6): 1.14(t., J=7Hz, 3H)； 3. 81(q, J=7Hz, 2H); 3. 78(s,3H); 4. 66(s, 2H)； 6. 65(d, J=9Hz, 1H); 6. 80(d, J=9Hz, 1H)； 7.02(d, J=2Hz,lH); 7. 20(dd, J=2, 9Hz, 1H); 7. 93(dd, J=2, 9Hz, 1H); 8. 64(d，J=2Hz, 1H); i〇, 13(s，lH+)。 於下列表中，當表中所予之結構係關於，Het/或’虹’時 ，右手邊之鍵結係連接至氮，而左手逄之键結則連接至四 唑、羧基、酯、氰基、醯胺、羰烷基或醯基磺酿胺基。 -96 - 本紙張尺度適用中國國家楯準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注$項寫本頁) -裝- -" 1 A7 B7 五、發明説明（94 表 1
經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 化合物 編號. R R1 mp°C 1 5-Br Me 248 2 5-Br Et 225 4 5-MeS Et 177 5 Η Et 165 6 5-MeSO H 177 7 . 5-Ν〇2 H 177-80 8 5~MeSO Et 208 9 5-MeSO 2 .H 205 10 ,5-CN H 42-4 11 5-MeSO 2 Et 154 12 5-N〇2 Et 254-8 13 5^2 Et 148-51 14 5Ph£〇2NH- Et 68-70 15 5-Br Prn 252 16 5-Cl Et 218 L7 5 - Me H 166-7 18 5-Me Et 174-6 柱 裝--(請先闊讀背面之注意事項^^寫本頁) 訂 1線 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
41132S 五、發明説明（95 ) A7 B7 19 5-Br ch3co- 182 20 5-PhS〇2〇H2- H 130-42 2l· 5-MeO H 173-4 22 5-MeO Bt 209-11 23 '5-Br H . 155 24 4-Br Et 1Θ3-5 25 4-Hr H 184-6 2S 6-Br Et 197-9 27 5'CF3 ' H 190-1 28 5-CF^ Et 194-5 29 4-MeO St 167-9 30 4-Me Et 161-4 31 4-CN Et 204-8 32 5-Br -CH C=CH 2 195 請 閱 讀 面 之 注 意 事 項 # 裝 a) !H-NJ«R(])llS〇-d0) 18(t, 3H, J-6. 5Hz), 3. 03(s, 3H), 3, 56(q, 2H, J=6. 5Hz), 4. 61(s, 2H), 5. 33(s, 2H), 6. 65(d? 2H, J=9Hz)? 7,3- 7. 56(m, 7H), 7. 7(d, 2H, J-9Hz), 7. 61 (dd, 1H, J=8. 5Hz, J=2； 5Hz) 〇 參閱表8，化合物12 表1 a
ΓΜ - ΗΐΛ- C〇0^4 fC -98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X 297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 B7 五、發明説明（阳） 化合物 编號 R1 Het mp (°C) 註 1 5-Br Et·, X08-10 2 5-Br Et 220-3 a 3 Η · 1 Et —"— 106-10' 4 5-Br H r-i _ 132 5 5-Br Et 150 6 5-Br Et 163 7 5-Br Me 248-50 b S H Et ^ \ \ — 139-40 c 9 5-Br -CK2C=CK _ H _ 148-50 10 S-Br H _ ·，- 162-5 11 5-NO 2 Et 206-10 12 5-1 Et 208-10 -39 - (請先閱讀背面之注意事項本頁) -1H 1 、ya 1線U, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 411328 A7 B7五、發明説明（册） a) ^-NHRCDMSO-dg) 3. 57(q>2H,J=5,5Hz)> 4. 75(s, 2Η)? 5. 17(s, 2H), 6, 61(d, 1H, J=8Hz), 7, 05-7. llCm, 2H)? 7. 3-7. 51(ιπ, 611), 7, 8KdcUH，J=8Hz，>3Hz)，8. 58(d, 1H, >3Hz)。 參閲表8c，化合物1。 . 匕）最後酸：屮-腫1?〇)1130-(16):(5 3.11(3,31〇:4,83(凡21〇，5,17(3， 2H), 6. 67(d,lH; J=8. 5Hz), 7. 04(d, 1H} J=2Hz), 7. 09(d, 1H, J=7Hz); 7. 3-7. 5(m, 6H), 7. 90(dd, 1H, J=9Hz, J=2. 5Hz), 8. 61(d, 1H, J-2. 5Hz) o 參閲表8c，化合物2。 c) 最後酸3. S3(q, 211， J-6. 5Hz), 4. 77(s,2H), 5. 19(s, 2H), 6. 58(d, 1H, J-8. 5Hz), 6.83-7. 00(in, 2H)} 7. 1-7. 5(ra, 6H), 7. 85(dd, 1H, J=8. 5Hz, >2. 5Hz), 8.59 (d, 1H, 2, 5Hz)，12. 38Cbns，1H)。 參閲表8c，化合物3。 d) 於水解中使用乙醇作爲溶劑，且產物自CH2C12/乙醚/己 坡（1 : 1 : 1 )結晶。 MS:442/444〔M+H〕+(溴圖樣微量分析） 計算値：C:57,0%; H:4,6%; N:9.5% 實測値：C : 5 7 . 0 % ; Η ： 4 . 6% ; Ν ： 9 . 4¾ -化合物1 8 : ^l-NMRdiMSO-dg) ： (ί 1.12(t., 3H, J-6. 7Hz), 3. 67(q, 2H; J-6. 7Hz), 4, 85 Cs?2H), 5. 12(s,2H), 7. 05-7.18(m5 3H), 7. 3-7. 5(BH, m)f 7. 75(d, 1H, J=9. 0Hz)。 -101 - (請先鬩讀背面之注意事項本頁) ,裝-
、tT 線 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（羽） 參閲參考實例23。》 1H~NMR(0MSO-d6) ： ά L 〇5(t? 3H, J=6. 5Hz); 3, 39(q, 2H, J=6. 5Hz), 4. 57(s,2H), 5.13(s,2H), 7. 08(d? 1H, J=8. 5Hz), 7. 26-7. 45(m? 7H), B. 07(s, 1H) 〇 〇 iMMR(DMS〇-d6)：(il.i2(t,3H,J=7Hz), 3. 65(q? 2H, J=7Hz), 4.82 (s>2H，5. n(s>2H)，7·1〇(«ι，ιη，>9Ηζ)，7,i8(d，lH,J=2,5Hz), 7.3_ 7.45(in}6H), 8,18(d, 1H, J=l.25Hz)>8, 62(d, 1H, J=L5Hz), 12-7B(brs, 1H) 〇 g) ^-NMRCCDClg)^ 4.87(sJ2H)J 5.04(5,1^1=^), δ- 88(d, 1H, J=8Hz), 7. 2~7. 4(ίη, 7H), 1. SOCd, 1H, J=9Hz) 〇 將最後產物自CH2C12/己烷，藉結晶純化》起始酯係使甩 類似參考實例2 3之方法製備，惟在烷基化步騍中，使周碘 化甲貌’替代破化乙境。 h〉產物係使周二氯曱烷萃取，並自二氯甲烷/己烷結晶， 接著藉急骤式層析，使用1⑽甲醇於二氣甲燒中溶離而純化 0 i)於水解中使用乙醇作爲溶劑，並將產物藉急驟式層析純 化，使用甲醇二氣甲烷混合物（0:100，L.99，5:95，10:90) 溶離。 4 龍1?(1>奶0-(16+ AcOH-d*·加熱至 323K·) : & 4, Sl(q, 2H，J=8. 2Hz)， 4-93(s,2i〇, 5.15(s,2H), 7. 08(d, 1H, J=8. 5Hz), 7.15-7. 23(ra, 3H), ?- 32-7. 48(m，6H), 7, 89(d» 1H, J=8. 5Hz)。 起始物質係按下述製成： 將2, 2, 2-三氟乙胺鹽酸鹽（6 8克）' 乙醚（ 500毫升）及4 0 % -102 - -裝-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 、-° —線 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 411328 A 7 __：_— ：__B7_____ 五、發明説明（10Q) 氩乳化納水&液（55毫升）之混合輪一起振盈。將有機層乾 燥（MgS〇4)，將其加入溴化2 —苄氧基—&溴苄（1?. 〇克）與二 氣曱烷（100亳升）之溶液中，並於密閉燒瓶中靜置7 2小時 。蒸發溶劑，將殘留物於乙醚與2Ν氫氧化鈉水溶液之間作 分液處理。移除有機層，乾燥（MgS〇4)及蒸發而得Ν-(2, 2, 2-二氟乙基）-2-爷氧基-5-溪-爷胺（17. 5 _克），爲黃色ί由。 將Ν_(2, 2, 2-二氣乙基）2-爷氧基-5·"澳字胺（9,2克）、6 -氯嗒畊-3-羧酸丁酯（5.4克）及甲苯磺酸（HJ0毫克），於120 °C下一起加熱1 8小時。將所形成之殘留物，藉層析純化， 使用二氯f烷，然後以10 %乙醚/二氯甲烷溶離而得四種產 物。將第三種產物藉再層析進一步純化，使周5%乙醚/二 氯甲烷溶離，而得6-〔N-(2-芊氧基-5-溴芊基）-N-(2, 2, 2-三 氟乙基）胺〕嗒畊-3-叛酸丁酷。 j)闕於起始物質，請參閲參考實例2 9。 表1 b (請先鬩讀背面之注意事項 -裝-- Γ本頁) 線- ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印$L -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!〇X 297公瘦） 411328 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇1) 化T杨 R Ar mp°C 编號 1 214- 2 Et 252 3 210 4 Et 225 表1 c y r ^ 化合物 R 编號 X R 1 rap (°C) 註 1 5-MeSO 2 -N(Et)- CO H 2 192 a 2 5-Br -NH- CH CO H 2 2 114 3 5-Sr -NH- CH(Et)CO H 2 gum -1Q4 *- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） 411326 A7 B7 五、發明説明（他） a) 4-(M-(2-苄氧基-5-甲烷磺釀基爷基）_N_基）苯甲酸乙醋，爲在使4-(N(爷氧基+甲燒硫爷乙胺;墓）苯甲酸乙酯，氧化成其相應甲烷確醯基取代 合物時所單離之副產物。 λ Id " 乙基~N~氡化胺 之化
* Γ -1 ( i But ·ϋ^ n^i US s馨面之注事項再费) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 化合物 编號 R R1 R2 mp (e C) 1 II Η C〇2« 125 2 K Et C〇2h 125 3 5-Br Η con 2 160 4 5-Br Et COH 2 148 5 5-Br Η C〇2H 160 -105 -1° ο 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) 規格（210X29*7公釐） 五、發明説明（1〇3) 化合物编號
R A7 B7 ^__le
必 R. mp(°C) (請先閱讀背面之注意事項Ϊ寫本頁) .裝· 1 2 3 4 5 6 7 8 3 Η Η 5-Br 5-Br 5-Br 5-Br 5-Br 5-Br 5-Br H EtHHHHEtEt H表If 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 化合物编號
Het
106 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 2-MeO 108 2-MeO 118 3-OH 188 3-MeO 178 3-EtO 195 3-NO 2 223 3 -MeO 143 3 -N〇2 178 3，NH 2 95 CO。" mp°C 165-168 a 199-199 b —線 0 411328 Α7 Β7 、發明説明（104) a)化合物編號1 lH-NMR(DMS0-d6):4l,〇9(t，3H, 3.45(d， 2H,J=7Hz), 4.55(s,2H), 5.16(s,2H)? 6.72((1,2^1=^), 7.06(d, 1H, J-6Hz), 7.29(d,lH, J=6Hz), 7.33-7. 51(^ 5H)? 7. 67(d? 2H, J=9Hz) 經濟、部中央標準局貝工消費合作社印製 關於起始物質之製備，參閲參考實例2 6 => b)起始物.質之製備： 使用類似參考實例1 2之方法，使4 -氰基-3-羥基-1, 2, 5-噻二唑〔CA 0丄13416?，東德專利編號W> 2S3, 7S?〕轉化成4 -芊氧基-1，5- v塞二也-3-腈。使用類拟•實例1之方法，將此 腈轉化成4 -芊氧基-1，2, 5-噻二唑-3-羧酸，惟係將其加熱 24小時，並將產物使周醋酸乙酯萃取而單離〇 使用類似實例4中所述之方法，將此羧酸轉化成其相應之 氯化醯，及與4-胺基苯甲酸甲酯反應，而得4 -〔4-芊氧基 -L 2, 5~噻二唑-3-基胺甲醯基〕苯曱酸曱酯。 使用類似參考實例1 〇之方法，將上述甲酯還原而得4 -〔4 -芊氧基-1，2, 5ι塞二唑-3-基甲胺基〕苯甲酸甲酯。使用 類似參考實例5之方法，將此甲酯烷基化，而得4-〔N-(4-芊 氧基-1，2, 5-噻二唑-3-基甲基）-N-乙胺基〕苯甲酸曱酯。 表 1 g
1Q7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事,¾寫本頁) 裝. 訂
—線 U A7 B7 五、發明説明（105) 化合物 编號 R mp(° C) 註 1 4-OCH 3 ISO-158 a 2 4-Cl 238-242 b 3 3-CN -180-185 c 4 4-F 238-239 d 5 t 4" butyl 172-173 e 6 4-OCFq 3 182-184 f 7 4-CF^ 160-162 9 註 a) 31 MS(FABf);471/473〇i+H)+ ^ 〇 閫於起始物質， 參閲參考實例 b) WMRC200 MHz, 0HS〇-d6): d 1. l(t, J-7Hz, 3H); 3. 6(q, J=7Hz,2H) —--------1^-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
、tT
丨線 U 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ;4. 78(s,2H)； 5. 18(s?2H)； 8. 6(d, J-9Hz, 1H); 7. 07(in,2H); 7. 45(in} 5H); 7, 9(dd, J=3, 9Hz, 1H); 8, 6(d, J=3Hz, 1H) ^ 關於起始物質，參閲表§，化合物1 c) 闕於起始物質，參間表9，化合物3。 d) MS(CI+):459/4.6KM+H)+。關於起始物質，參間表9，化合 物4 ΰ e ) MS(CI+) :497/499(Μ+Η)+。關於起始物質，參閱表9，化合 -1Q8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ规格( 210Χ 297公釐） 411328 A7 - B7 五、發明説明（ 物5 0 f) MS(FAB+):525/52?(M+H)+。關於起始物質，參閲表9，化合 物δ。 g) 關於起始物質，參閲表9，化合物2。
(請先閒讀背面之注意事項V .裝-- I馬本頁) 化合物 編號 mp(°C} 註 、-&
Et
Pr n 106-8 Η
Et
CH 83 Η
Et -CH, 89-91 線 5-Br
Me -CH, 136 5-Br
Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-CH 136 5-Br
Me 131 109 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7B7 五、發明説明（扣7) 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 7 5-ΒΓ Me Pr 152 Θ S-Br Et -ch2-<£} 膠質； 9: 5-Br Et -ch2ch2〇h 膠質 10 5-Br Et 1 Prn 158-9 11 5 - Bit -ch2^ -CH2<7 164 12 5-Br -CH2CH2CH3 154 13 5-MeS Et ΡγΠ ' 122 14 5-MeS Et 膠質1 15 5-MeS Et 108 16 5-MeS〇2 Et -ch2O 96-100 17 5-MeSO^ Et 96-100 18 5-MeSO 2 Et n Pr 70-90 19 5-MeS〇2 Et -CH2CH2〇H 90 20 4 - Bit Et Pit11 膠質 21 4 -Br Et 膠質 22 4 -Br Et -CH2^> 膠質 -110 - (請先閎讀背面之注意事項再^T本頁) -裝· 訂 —線 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ί 2丨0X 297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411328 B7 五、發明説明（彳〇3) 23 6-Br Et Prn 125-7 24 6-Br Et -CH2CH2〇H 175-7 25 ： 4-Br Et -CH2〇H2〇H 120-2 26 4 - Br Et 、 -CH〆， 膠質 27 4-Br Et •ch^C , 膠質 28 4 -Me Et CH2<2> 膠質 29 4-Me Et 膠質 30 4 -Me Et Pr11 膠質 31 4-Me Et -CH2CH2〇H 賸質 32 4-MeO Et 膠質 33 4-MeO Et '"I 膠質 34 5-C1 Et -cO 98 35 5-C1 Et 112 36 5-Br PhGH -2 -s〇2ph 92 37 5-MeSO -2 Et -S〇2Ph >260 38 5-MeS〇2~ Et -111 » (請先閱讀背面之注意事項一^寫本頁) 丄 '裝 -訂 —線 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（.210X297公釐） 411328 A7 B7 五、發明説明（1〇9) -39
Et 40
Et 41
Et -Ό-〇 註 a)化合物 37 : MMR(MS〇-cl6): 11,14(t，邪，J=S, 5Hz)，3, M(s> 3Η) ,3, 56(q,3H, J=6. 5Hz), 4. 61Cs,2H), 5. 32(s,2H), 6. 65(d, 2H, J=9Hz) ,7,1~7. 4(ιη, 12H), 7. 63(dd, 1H, J=8. 5Hz, J-2. 5Hz), 7. 97(dd, 2H, J-7. 5, J=l. 5Hz) ^ 參閱表1，化合物9。 表2 a Cjorvj/i^·^,τττ ~ w
(請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝' 訂 化合物 编號 πιρί°α it 丨線 〇 5-Br Et CH. 138-40 5-Br Et
Pr 151-4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-Br Et 5-Br Me 5-Br Me
CH
Pr
CH -112- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（.2!0Χ297公釐）
49-SO 137-9 60 A7 B7 五、發明説明（ 6 ~ — 5-Br Me CK2^Q} 106-8 7 5-Br Η Pr11 171-3 8 5-Br Η 143-6 9 5-Br Η 168-70 10 Η Et ^Prn ^ 膠質 11 Η Et 膠質 12 Η Et 97-101 13 Η Et CH2CH2〇H 膠質 14 5-MeS Et Pr11 膠質 15 5-MeS Et Ό 膠質 16 5-Br Et CH2CH2〇H 膠質 (請先聞讀背面之注意事項再本買) :p .裝. 、\=° a) ^-NHRCDMSO-dg)^ a.ll(t,3H5J=6. 7Hz), 3. 58(d, 2H, J=6, 7Ήζ), 4. 47(d;2H; J=5Hz), 4. 77(s, 2H), 5.19(s,2H), 6. 63(d, 1Ή, J=9Hz), 7. 03-7.12(m,2fl), 7. 31-7, 51(tnf 5H), 7. 7-7. 76(ιπ, 1H), 7. 94(dd, 1H, J二卵z，J=3Hz)，8,41-8,阳8.8(t，lH，J=Mz)。 表 2b 〇t/〇 -113- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） 1線 0 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 41132b A7 B7 五、發明説明（11〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 —.».— R R1 Het R2 mp{°C) 编號 1 5-Br Et 103-110 2 Η Et —n - -ch2^j\ 膠質 3 5-Br Et 《{X -CH2CH=CH2 137 4 5-Br Et Prn 膠賀 5 5-Br Et -ΙΓ _ CH2CH2〇H 135 6 5-Br Et ^ il _ 膠質 .7 5-Br Et « 11 _ -CU2^) 膠質 8 5-Br Et Ό 90-92 9 5-Br Et ,H - -CH2CH2〇H 膠質 10 5-Br Et -CH2CN 185.5-18S . 0 表 2c -114 - ϋϋΒ 1 0¾ (請先閱讀背面之注意事項本頁) '訂 —線 Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） A7B7 五、發明説明（112 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 R R1 R2 mp '1 Η Et Prn 83 2 Η Et _CWH 95 3 Η Et θβ 4 Η Et 83 5 5-Br Et Prn 103 6 5-Br Et -ch2<^} 118 7 5-Br St '146 8 5-Br Et CH2CH2〇H 121 9 H Et Ά 136 10 H Et ~NH 123 11 H Et Ό X47 12 H .Et <3 135 13 H Et Ό 152 -115 -
(請先閱讀背面之注意事項V 裝-- X?本頁) 訂
丨線 C 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS > A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（113) 化合物 R 编號 Η Η A7 B7 表2 d
M)之 位置 mp(°c) (請先閎讀背面之注意事項本頁) -裝.
Pr η
-CH 表2e 膠質 膠贺
'IT et
r%m K
-Ο —線 0 經濟部中央榡準局負工消費合作.社印製 化合物 编號 mp(°C) 5-MeS〇2 134 116 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 411328 A7 B7 五、發明説明（114) 化合物 编號 表2f
R
Et
>CH \J-
mp(°C} 198 (請先M讀背面之注意事項\|^寫本頁) 化合物 編號 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 註 表 2g et. ^ Si CJi^N -^^H--CdAJ/V^· 〆3Γ - N W ^ 〇α^Λ fu R mp(0 0 C) Ιέ CH2CH2CH3 膠質 a Ό 118-120 a CH2<^> 膠質 a Γ，參閱表1 f化合物2。 117 - 本紙張尺度適用中國國家標準ί CNS ) Α4規格（210X297公釐} 五 '發明説明（115 表 A7 B7 化合物 R 编號 R Ar mp(°C) 5-Br Et ；IL 膠質 (請先閱讀背面之注意事項一^馬本頁) .裝. 5-Br Et CH2·^膠質
、eT 5-Br St
-CH2CH2〇H 14S 5-Br Et "H^〇M 141 5-Br Et -CH 135(.0只 -線 ο 表3 a 經濟部中央標準局員工消費合作社印衷
(L〇aJ//^ it 118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
•Z A7B7 五、發明説明（116) 化合物 编號
R 5-Br
Et -ch2 3-MeO 98 5-Br
Et •CH. 3-MeO 110 表 /L'
A (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 R R1 Ar R2 mp(° C) 编號 1 Η Et 晋 S〇2Ph 73 2 5-Br Et S〇2Ph 65 3 4-Br Et S〇2Ph 105-7 4 5-Br Et 普 S〇2Ph 膠賀 5 5-Br Et -o Ό 膠質 6 5-Br Et —' i' — ^ J ch2^5 膠質 7 5-Br Et 膠質 8 5-Br Et 1 膠質 119 - 、1 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
41132S A7 B7 五、發明説明（11Λ 5-Br
Et -ch2ch2〇h 104 10 5-Br
Et
Pr 膠質 11 5-Br
Et SO^Ph 勝質 12 5-Br
Et CH2CH2CK3 113-114 1.3 5-Br
Et CH2CH2〇Me H3-114 表 裝--(請先閱讀背面之注意事項^^本頁)
V*
OCMafK 訂 it 化合物编號
R mp(°C) 線
H 115 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Et 162 5-Br 5-Br
H
Et 120 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 泡沫物 168 B7 五、發明説明（118) B7 化合物 编號 表5 a
Et 148-150 註 a)產物係藉'MPLC純化，以甲醇/二氯甲烷（5 : 9 5 )溶離β ^-NMRCDMSO-dg) ： ^ L 13(t, 3H, J=7. 9Hz), 3. 52(q, 2H, J=7. 9Hz), 4. 78 (s^H), 5. 19(s?2H), 6. 78(d,lH, J=8. 3Hz), 7. 08(d} 1H, J=L 7Hz), 7.11(d；lH, J=8.3), 7.28-7. δΚιπ,βΗ), 8. 02(dd, J=8. 3Hz, 2,1Hz), δ. 70(d, J-2.1Hz) ° i*S(FAB+)=485〔}j+H〕l·。 起始物質之製備，係在參考實例27中。 表5b 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 化合物 R1 Het 2 R mp (°C) 兹 編號 1 Br 哲 CH CKCH^ -2 2 3 a τ Br - ,1 - I9S-197°C b -121 - 本紙張尺度賴tug雜準（CNS )丨视格（21(}><297公楚） 411328 A7 B7 五、發明説明（竹9) 4 Br
195-196°C
181.5-183°C 5 Br
CH2CH2〇H 124-124.5°C e S〇2Me 7 Br - - CH2Ph Ctfj
176-179°C
167-169°C
Br
Br
<UL f
209-211°C 10
Br
O 114.5Ί16,5°C g 11 Br
I
226-227eC 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
S 12 Br 13 14 Br .11
I
KJ-fJ
CH2CH2〇H S7.S-WC CH2CH2〇Et -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） h 411328 A7 B7 五、發明説明（12〇) 15
Br
CJU
127-130°C 16
Br CH_ 3 17 S〇2Me CH2Ph 18
Br 19
Br
Et Ui3"ίΓ 0/3
78.6-80.7°C (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) " -裝' a) !Η m(Cl)Cl3):<il〇-l. 12(t,3H, J=6. 7Hz); 1.15-L 25(.t, 3H); L8-2. 0(in,2H); 3. 5-3. 7(m,4H); 4. 75(s;2H); 5. l(s,2H); 6,4(d, lH) ;e.82(d,lH)； 7.1(s,lH); 7. 3~7. 45(in, 6H); 7. δ~7. 9(d of d,lH); 8, 6(s，lH); m8(寬廣s，lH)。 MS：546(MH)+ h) NMR(CPCI3): <il. 0-1.2(1, 3H); 2. 2-2. 3(s, 3H); 3. 3-3. 7(q> 2H) ;4. 8(s,2H); 5,1-5. 2(s,2H)； 6. 6-6. 75(d, 1H) ; 7.1-7. 2(d, HO ; ?.2-7.3(d;lH); 7. 3-7. 5(m, 6H); 7. 9-S, OSCm, 1H); 8. 4-B. 5(s, 1H) ^ c) !H NMR(CI>Clt3+DMS〇-d6)： cil. 1-1.45(1, 3H)； 3. 55-3. 7(q, 2H); 4. 45-4. 6(s, 2H)； 5. 05-5.15(s, 2fi); 6. 35-6. 45(d, 1H); 6. 8-6. 9(d, IH); 7.05-7. 15(d, 1H); 7/2-7, 4(ra, 8H); 7. 5~7, 55(d, 1H); 7.65- 123 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 訂 —線 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7
41132S B7___ 五、發明説明（121 ) 7. 75(in,2H); 7. B5-8. 00(m,2H); 8. 5-8. 6(d, 1H); 8. 7-8. 8(d, 1H); 11.84(s, 1H)。 MS：663(MH)+ d) iH NMRCCDClg)·. ciLl-l^Ct^H); 2. 4-2. 5(s, 3H); 2. 75-2. 85(s, 3H)； 3. 55-3. 7(q?2H)； 4. 7~4, 8(s·, 2H) ； 5. 05-5. l(s, 2E); 6.35-6.45 (cUH); S-80-6. 90(d,lfi); 7. l(d, 1H); 7. 25-7. 45(tn, 6H); 7.7-7,8(m，1H); .8, 5(d，lH)。 MS:599(MH)+ e) l\l NMR(CDC13)： d 1.1-1. 3(t,3H); 3. 5-3. 7(m, 4H); 4.65-4.80(111, 4H); 4.9(s,2H); 5. l(s, 2H); 6. 4(d, 1H); 6. S(d, 1H); 7. l(s, 1H); 7. 25~7, 42(m, δΗ); 7.9(4 of d,lH); 8. 8(s, 1H)= MS:548(M) + f) NMR(CI>C13)： (J 1.1-1. 3(t,3H)； 2.9(s?3H)； 3. 55~3. 70(q, 2H); 4.7-4. 8(s,2H); 4,85-4.90(s!2H); 5.15-5.2(s; 2H); 6.4~6. 5(d, 1H); 7.05-7.15(d; 1H); 7. 25-7. 5(ra, 10H); 7.6(d, 1H); 7. 7-7. 7(m, 2H); S. 5(d, 1H)- MS:593(MH)+ _ g) ^ NHRCCDClg): 1.1-1. 3(πι,3Η); 2. 6-2. 8(.ra,2H); 3. 0~3. 2(m, 1H) ;3. 3-3. 4(111,1H); 3. 4-3. 55(m, 2H); 3. 56-3. 7(<ι, 2H); 4. 6-4. BCm, 3H) ;5. 0~5. l(s,2H)； 6(d,lH); 6. B-6. 9(d, 1H); 7.1-7. 2(d, 1H); 7.3-7.45(ra, SH); 7. S-S. OCm, 1H); 8. 7(d, 1H) ^ MS:622(MH)+ h) NMR(l)i4S〇-d6)： iLO-1. 15(t„ 3H); 2.21(s,3H); 3. 5~3. 7((1, 2H) ;4,8(s?2H)； 5.1(s,2H)； 7. 05-7.15(d, 1H); 7, 2-7. 4(ra? 6H) ； 7.4- -124- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格{ 210 X 297公釐） I-------ol裝 I— (請先H讀背面之注意事項本頁) 訂 i線 ο 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 A7 B7 411328 五、發明説明（122) 7. 56(m，2H); L 8-7.9(d，lH); 12. 87(s，lH)。 MS:630(MH)+ i) iR NMR(DMSO"d6): <5： 1.12(t, 3H; J-6, 7Hz); 3. 35(s；3H) 3. 69(q, 2H, J=6. 7Hz); 4.B6(s>2H); 5/15(s,2H); 7. 06-7. 2(m, 3H) ； 7. 28-7. 45(m, 6H); 7. 78(d, 1H, J-8. 5Hz) 〇 j) NMG(CDC13)： c?L2-L3(t,3H); 2.49(s,3ii); 2.81(s,3H); 3. 7-3. S(q,2H); 4. 8(s,2H); 5. l(s?2H); 6. 7-6. 75(4 1H); 6.87- 7,13(d，lli); 7.3-7.42(m，6H); 7. 7-7, 8(d，lH)〇 MS：S00(!dH) + .表6 (請先閱讀f面之注意事項本頁) 裝j 化合物 编號
R 5-Br
5 -MeS
J R
(L 产I CoO^^
R
Me
Et 訂 mp (®C) 115-6 €2 註 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-Br
S-CK
H
H
H
H 125 ^
Bu
Et
Me
Me 膠質 124 118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 411328 A7 B7 五、發明説明（123) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 7 一了·^Me Η Me 賸質 b 8 5-MeO- η Me 膠質 9 S-Br Η . Me 108 10 4-Br η Me - 11 S-Br η Me 膠質. 12 4-MeO^ η Me ( - 13 4 - Me η Me 膠質 14 5-MeSO. η Me - 15 5-CF η 3 Me - Μ_ a, 5 - 氣基-紛甲駿·， 係按Chenu Pharma. Bull. 31, 1751(1983) 中所述製成。 b. 5 - 甲基-2 -酚甲醛 ，係按J, Chem. Soc, 1933. 496中所述 製成。 表6 a
(請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 ί Ο X 297公釐> A7 B7 五、發明説明（124化合编號
R mp(DC> 註 5-Br H Et 3-Ott 121 a
H
H tBu 2-F a· 4 -胺基-3-羥基苯甲酸乙酯（CA 107 39428y)，係使用氫 ，於10 %鈀/碳上，使4-硝基-3-羥基苯甲酸己酿還原而製 成。此硝基化合物，係於H2S04存在下，使周乙醇，使4一硝 基-3-羥苯甲酸酯化而製成。表6b OCJ^fty
3
/L (請先閱讀背面之注意事項再邊寫本頁) 裝_ 訂 化合物 编號 Η 5-Br Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-Br Η S-Br Η 5-Br R Het-<α-ΟH Ί -127
R
Et
Et M^/Et
Me I紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） mp{aC) 118 128 124 註 b 41132S λ7 A/ Β7 經濟部中央標隼局員工消f合作杜印製 五、發明説明（125) —，J 一 註 a) 3-胺基吡啶-6-基羧酸甲酯，可使用類似J. tte<i ChenL 1991,以，1594中所述之方法而製成· b) 2 -胺基噻唑-5-基羧酸乙酯，係製自硫服與氣醋酸乙黯 〇 C) 2-胺基噻唑-4-基羧酸乙酯，可使用1〇丄，迚，728，1990 ，或J. Het.. Chero.，1003(1991)中所述之方法製成6 d〇 2-胺基?比症-5™基幾·酸甲醋’可使用類似Tet.. Lett. 31， 5757，1990，或美國專利4141977中所述之方法製成β ^-NMRiCDHSO-dg)： <ϊ3. 76(s, 3Η), 4. 57(d, 2H, J=7Hz), 5.17(s, 2H), 6. 59(d? 1H, J=9Hz), 7, 〇4(d? 1H, J-8Hz)> 7. 30-7. 49(m, 7H), 7. 77(t, iH, J=7Hz), 7, 83(dd, 1H, J=9Hz，>2, 5H2), 8. 55(d, 1H, J=2. 5Hz)。 參閲參考實例12 e) 胺基-1-甲基-+1H-咪唑-5-羧酸乙酯之製備·· 將肌胺酸乙酯鹽酸鹽（76克）加入已溶於曱酸（1S3毫升） 中之甲酸鈉（37克）之溶液中，並將混合物於環境溫度下榄 摔4小時及過濾。將醋酐（222毫升）逐滴添加至濾液中（放 熱至iJ(TC )，並將混合物於環境溫度下靜置1 0小時。蒸發 溶劑，及將殘留物使用丙酮研製，並過濾NaCl。蒸發溶劑 ，並將殘留物於高眞空下蒸猶而得N -甲釀基肌胺酸乙酯， 50, S克，沸點80-82 °C C於0. 05毫米Hg下）6 將第三-丁醇鉀（52, 3克）懸浮在乙醚（5〇〇毫升）中，並冷 卻至0 。逐滴添加N -甲醯基肌胺酸醚酯（6了.阽克）與甲酸 甲酯（27. 9克）於乙醚（200毫升）中之溶液，歷經3 〇分鐘， -128- 先阅讀背面之注意事if再 本耳^ 再 -裝· -訂 —線· 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 411328 、發明説明（Ί26) A7 B7 並將此混合物於(TC下撥拉 —
^ , ® 择小時。將固體產物過濾（7S. S 兄），並正即使用於下一 . 段段中’將按上述製成之2-(N-甲 醯基甲基）-3_氧丙酿把·，·'女七人u ^ & ^氣知，溶於水_，並添加濃Ηα (138毫 升）：。將混合物於蒸氣浴上加熱3 〇分鐘，冷卻並漆加濃
NaOH，使pH値調整至5 ^添加氰胺（19. 3克），將混合物於 10(TC下加熱1 +時。使混合物冷卻，益以濃氫氧化按水溶 液鹼化，將固體過濾，以水洗滌並於減壓下乾燥，及自
EtOAc( 300毫升）結晶，而得2 -胺基甲基~1H_咪唑-5_羧 可 酸乙酯，產量11 6克。 2 -胺基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸〒酯及其相應乙酯’ 使用J. M, Chem, 1972，A 1_中所述足万法裝成 妻__ j- ** ^ c-ίΟ α/Η - A /
IL 經濟部中夬糅準局員工消費合作社印裝 化合物 編號 R Ar R1 ^Ρ(0Ο 兹 1 C〇2Bt lie a 2 5'Br <{\ C〇2Et 128 b 2 --€> C〇2MS • C 4 5-Br — C〇2Et -129- 124 d 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（2 ί 〇 X 297公疫） 411328 五、發明説明（127: ΑΊ Β7 :C1 Ο CO^Me 膠質 C, e
^ 5-MeS C〇2Me 請 先 閱
7 5-MeSO CO^Me 背 面 之 注 θ 5-Br C〇2Et 68 <1 C〇2Et 膠質 e, f 項
f 10 5，Br C〇2Et 92 11 5-Br CH2C〇2Et 73 訂 12 5-Br CONHCH2CH2CH3 164-5 g 13 5-Br —^ VV- CONHCH_CH_CH_ 2 2 3 g,h 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印览 註 a. 參閲表6b註a b. 參間表Sb註b c. 參閱表6bmd d .參閲表6 b註c e,藉共沸移除水與甲苯所製成之亞胺 130 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411828 ' A7 _- _B7_ 五、發明説明（128 ) f.參閲表6b註e g , 2 -胺基-5-0I-丙基胺甲醯基）-1，3,4-嘍二唑，係拫據 Prakt. Chein. 331, 243, (1989)，及泊 2, 55, (19⑽）所製成。 表6 d 化合物 R 編號
Ar mp(0 c) 兹 請 先 m 讀 背 面 之 注 意 事 項
旁 裝 1 CO^Me
119 柱 a.藉共沸移除水與甲苯所製成之亞胺 表 6_e_ V·
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Co〆' 經濟部中央標準局員工济費合作杜印製 化合物 编號 mp (°〇 1 2 Η 5-Br
Et Et 32 -131 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 411S28 五、發明説明（129) A7 B7 卜 化合物 编號 R R1 mp ( °C) 1 Η 'H 2 Η Et 3 Br H 101 斗 Br Et 表
C〇〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 5-Br Η
5-MeS H
H
Me
Me/Et
Me 132- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 411S28 A7 B7 五、發明説明（130) 表 7 a
/L 化合物编號
R R R
R mp (°c) 註 (請—先閲讀背面之注意事項寫本頁) .裝- 5-Br Η 表7b
CjOO^ 訂 線 化合物编號 R Ar mpi°C) 兹 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
H 129 a.參閲表S b，#_ d -133 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 411328 A7 B7 五、發明説明（131 表7 c A - ^ ^ 〇CJi^ fh 编號 R R1 Het R2 mp(°C) 註 1 Η H o C〇2Et a 2 5 -Br H COEt 2 124 b λ 5-1 H C〇2Me 4 S'Mes H <^r CO^Et 2 膠質 d 5 5-Cl H 一”— C〇2Me 膠質 d β 5'MeS〇 2 H —广 C〇2Me 膠質 d 7. S，Sr H —it - C〇2Et/Me 膠賀 e 8 S-Br H COEt 2 153-154 f a* 5-(第三〜丁氧羰基胺基）嘧吩-羧酸乙酯之製備： 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 將*塞吩-2-羧酸乙酯（5 0克）於THF ( 500毫升）中，逐滴添 加至_78C下製自二異丙基胺（32克）與正-BuLi ( 200毫升， Ι.δΜ溶液’於己烷中）之鋰二異丙基胺之溶液中，其添加速 134 - 本紙張尺度賴中國轉榡準 从胁（2丨β χ 297公釐 411328 A7 B7 五、發明説明（132) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 率，係致使其内部溫度不會超過-50乇。將混合物於-78 下攪拌3 0分鐘。添加剛粉碎之因態二氧化碳（5 〇克），益 使混合物溫熱至環境溫度。蒸發溶劑，並將殘留物溶於水 (5⑽毫升）中，以邡HC丨酸化，將固體產物過濾，並於減壓 下乾燥而得噻吩2, 5-二羧酸之$乙酯，產量4 4克。 將盛HL化二苯基鱗醯（62. 3克）加入2, 5- p塞喻二觀酸之單 乙酯（45克）、三乙胺（21克）、第三-丁醇（50毫升）及THF (200毫升）之混合物中，並將混合物於回流下加熱i8小時 。使反應混合物冷卻及蒸發至乾燥。將殘留物溶於Et0Ac ( 500毫升）中，並連續使用5%檸檬酸水溶液（3xl〇毫升）及 碳酸氫鈉水溶液（3 X100毫升）洗滌，及乾燥（啦3〇4) 〇將移 除溶劑後所獲得之殘留物7於矽膠上層析，使用二氯甲燒 溶離而得5-(第三-丁氧羰基胺基）噻吩羧酸乙酯，將其使 用於後續步驟，無需進一步純化。 b.參閲表 C, 5-碘-2-酚甲醛，可按Beilstein,互，诏中所述製成。 d-參閲表6b柱d。 e，製自2 -胺基-5-吡啶羧酸甲酯，爲甲酯與乙酯之混合物 6 f · 2 -胺基，4-哼唑羧酸乙酯，可按j, n Che(Iu 107S中所述製成《 一" -135 - 民紙張尺度通用中國國家操準（CNS ) A4規格（2lOX29"7公釐） ---------裝--參 (請先閣讀背面之注意事項寫本頁) ο 線 411328 A7 B7 五、發明説明（133) 表
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 R R1 R2 mp{°C) 1 4-Br Et Me 2 6-ΒΓ Et Me - 3 4-MeO Et Me/Et 4 4-Me Et Me/Et - 5 S-Br Me Me 220-5 6 5-Br Et Me 215-20 7 5-Br Ph.'CH ** 2 Me 104-7 8 5-Br Me 215 3 5-MeS Et Me「 - lu 5-MeSO Et Me - 11 5-CN Et Me - 12 5-MeSO 2 Et Me 154 13 5-Br 9rU Me 117 14 5 - Me Et Me _ IS 5 -MeO Et Me _ 16 5-CF Et Me _ 17 H Et Me 83-5 ' 18 5 -Br _ Me - 136 a a
本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41U28 A7 B7 五、發明説明（134 Μ a) Me/Et表示甲酯與乙酯之混合物 b) iH-NMRCPMSO-d^ril.lSCt^H, J=8Hz), 3. 03(s, 3H), 3. 53(q, 2H, J-SHz.), 3. 73(3,3Η), 4.6Κε?2Η), 5.31(s,2H), 6, 66(d, 2H, J-9. 0Hz) ,7, 34-7. 53(m, 7H), 7. 71(ds 2H, J-9Hz), 7. 81(dd, 1H, J=8. 5Hz, J=2. 5Hz)。 ' 參閱參考實例3與19。 表 8 a t! k u ii
經濟部中央標準局員H消費合作杜印製 化合物 R R1 d2 3 编號 R R mp {°C 1 Η Η MeO Me 2 Η Η F t-BU 154 3 5-Br Η F t-Bu 104 4 5-Br NO 2 H Et 93 5 5-Br Me Ο H Et -137 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411328 A7 B7 五、發明説明（135) 表8b
IL
C〇〇€r 化合物编號 τ^ρ (°C) 註 1 2 Η Br 蜃質 a a 表 8 c 4·1 (請先閲讀背面之注意事項再_寫本頁) 裝_ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ,CMs. AJ- CjOO^^ 化合物 编號 R R' R Het mp(°C) 註 1 5-Br Et Me/Et • a 2 Ξ-Br Me Me -11 - 膠質 b 3 Κ Et Me/Et -M- - c 4 5-Br HC£CCH2 Me - ,T - - 5 S-工 Et Me -"- - 6 S-Cl Et Me - ” - - η S-MeS Et Me/Et - , 5-Me£0 2 Et Me n - - 9 5 13r Et Et Ό* -138 - 115-a 、訂 .線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 411328 A7 B7 五、發明説明（136) 10 5-Br Et
Et 11 5-Br
Et
Et 請 先 閱 12 5-Br
Et
Et r 79 13 5-Br Et
Et 面 之 注 意 事 項
14
Et
Et 裝 15 5-M〇2 Et
Et 16 5'Br -CH2
Et 17 •Br Et
Et 73-74 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 a) ^-NMRCDMSO-dg): dl. l(t, 3H, J-6. 7Hz) 1. 29(t, 3H, J-6. 7Hz), 3. 59(q, 2H, J=B. 7Hz), 4. 26(q; 2H, J=6. 7Hz), 4. 77(s, 2H), 5.19(s,2H) ;6. 64(d, 1H, J=8. 3Hz); 7. 06-7.14(ιη, 2H), 7. 31-7. 50(m, 6H), 7.9 (dd, J=8, 3Hz, J=2, 6Hz), 8. 62(d, J=2, 6Hz) ° 參闖表6b，化合物4 » b) ^-NMRCBMSO-dg): ^3.11 (s,3H)? 3. ?8(s,3H), 4.S3(s,2H), 5.17 (s, 2H), 6. 67(d, 1H, J=8. 5Hz), 7. 〇-7. Km, 2H), 7. 3-7. 5(rn, 6H), ?. 88-7. 95〇n, 1H)，8, S2(山 lli, J二2. 5Hz)。 參閲表6b，化合物4。 -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411328 A7 B7 五、發明説明（137) c) ^-NMRCPHSO-dp): 1.12(t, 3H, 6. 5Hz), 1. 29(t, 2H, 6. 5Hz), 3. 60 (q,2H, J-6.5Hz), 3. 78(s, 1H), 4. 25(q, 4/3H, 6. 5Hz), 4. 78(s>2H), 5.13(s, 2H), 6. 60(d, 1H, J-8. 5Hz); 8. 85-7. 5(ιπ, 9H), 7. 85(dd, 1H, J=8. 5Hz, 5=2. 5Hz)，8. S2(d, 1H, J=2. 5Hz)。 參閲參考實例2 5。 d) ^-NHRCCDC^): L 13(t, 3H, J-6. 5Hz), L 35(t; 3H, J-7Hz), 3. 48 C(l；2H; J-6. 5Hz), 4.35(^2Η, Ι=7Ηζ), 4. 66(s,2H)> 5. 29(s,2H), 6.81(d, 1H, J-δ. 5Hz), 7. 25-7, 42(m, 7H), 7. 68(s; 1H) 0 &(=
-140 - 化合物 编號 R mp(。C) 註 1 CO Me 2 賸質 表9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 411328 A7 B7 五、發明説明（13a 化合物 R 编號
MS 4-C1
Cl
4-CF
Br
3-CN
Br
4-F
Br CI+： 473/475 (MH)+ (請先閱讀背面之注意事頃本頁) 裝' 4_ 丁基
Cl FAB ； 511/513 (MH)
4-OCF 3
Br CI+； 539/541 (MH)+ -s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 141 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 第4¾¾¾¾利中請案 歆 中文申請專利範園修正本(87年7月）品 六、申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物 公 泰 A R3 R2 I I ,CH-N-B-Rl 'OCH-D I R4 修王I補充 研年V月丨彳曰 (I) 經濟部中央標準局舅工消费合作社印策 其中： A爲苯基、苔基、P比症基、p比P井基、p塞吩基、具有至少 兩個相鄰環破，原子之ν塞二p坐基，其條件是-CHCRiNiR^B-R1與-〇CH(R4)-D連結基，係位於環 竣原子上彼此呈1,2關係之位置上，且位K_〇CHR4 -連 結基之鄰位上之環原子（且因此相對於_ C HR3 NR2 -連結 基，係在3 -位置上）並未經取代， 且其中A係未經取代或被下列基團取代：闺基、三氟甲 基、硝基、羥基、胺基、氰基、Cy烷氧基、8(0)ρ(^.6烷基 (Ρ係爲0、1或2 )、Ck貌基或苯績醯胺基； B爲苯基、？比淀基、p塞也基、η号吐基、遠吩基、p塞二喷 基、咪唑基、吡11井基、嗒畊基或吡啶酮，且其中B係未經 取代或被下列基團取代：胺基、由基、確基、經基、q 6 烷氧基或Cu烷基； D爲吡啶基、噻吩基、呋喃基、邊唑基或苯基，且其中 D係未經取代，或被自基、氰基、（^_6烷基或Cm烷氧基取 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） --------------訂 (請先閎請背面之注意事項再填寫本頁) 第4¾¾¾¾利中請案 歆 中文申請專利範園修正本(87年7月）品 六、申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物 公 泰 A R3 R2 I I ,CH-N-B-Rl 'OCH-D I R4 修王I補充 研年V月丨彳曰 (I) 經濟部中央標準局舅工消费合作社印策 其中： A爲苯基、苔基、P比症基、p比P井基、p塞吩基、具有至少 兩個相鄰環破，原子之ν塞二p坐基，其條件是-CHCRiNiR^B-R1與-〇CH(R4)-D連結基，係位於環 竣原子上彼此呈1,2關係之位置上，且位K_〇CHR4 -連 結基之鄰位上之環原子（且因此相對於_ C HR3 NR2 -連結 基，係在3 -位置上）並未經取代， 且其中A係未經取代或被下列基團取代：闺基、三氟甲 基、硝基、羥基、胺基、氰基、Cy烷氧基、8(0)ρ(^.6烷基 (Ρ係爲0、1或2 )、Ck貌基或苯績醯胺基； B爲苯基、？比淀基、p塞也基、η号吐基、遠吩基、p塞二喷 基、咪唑基、吡11井基、嗒畊基或吡啶酮，且其中B係未經 取代或被下列基團取代：胺基、由基、確基、經基、q 6 烷氧基或Cu烷基； D爲吡啶基、噻吩基、呋喃基、邊唑基或苯基，且其中 D係未經取代，或被自基、氰基、（^_6烷基或Cm烷氧基取 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） --------------訂 (請先閎請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 y、申請專利範圍 代；且 R1係位於環B上，在6 -員環中係與-CH(R3)N(R2)-連結基呈 1，3或1，4關係’在5 -員環中係與-CH(R3)N(R2)-連結基呈 .1，3 -關係，且係爲羧基、羧基Cl_3烷基或四唑基，或 R1具有式-CONRaRal，其中爲氫或Cl-6烷基，及Rd爲Ci ι〇 燒基、C2,蹄基、p比咬基Ck燒基、四峻基Ci_6境基或吱喃 基Ck烷基，且其中Ral係未經取代或經下列基團取代：獲 基、氰基、羧基、Cw烷氧基或匚^烷氧羰基；或 R1具有式-CONHSO#，其中妒爲cM〇烷基、丨，！ _二氧四 氫吩基、屢二嗓基、異崎峻基、p比吨基、P塞吩基、苯 基或苯基Cy烷基，且其中Rb係未經取代或經下列基團取 代：鹵素、Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、C!_4烷醯胺基 或视虎基；或 R1具有式-CONRaN(Rc)Rd，其中Ra係如上文定義，rc爲氫 ，及Rd爲吡啶基，或Rc與Rd，及彼等所連接之氮原子一起 形成嗎福p林基、六氫P比喊;基或说洛淀基； R2爲氫、Ομ6烷基（視情況被三氟甲基取代）、c2_6烯基、 c2_6炔基、c3.6環烷基CN3烷基、苯基Cy烷基或吡啶基Cu烷 基； R3爲氫或CM烷基； R4爲氫； 或於化學上可能之情況下爲-NE2之N -氧化物； 或其醫藥可接受鹽，以及活體内可水解酯與醯胺。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ®裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 BS C8 D8 4UB28 中請專利範圍 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A爲視情沉經取 代之苯基、莕基、嘧二唑基、嘧吩基或吡啶基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中B爲視情況經取 代之：吡啶基、苯基、噻唑基、噻吩基、嗒啡基、嘧二唑 基、咪岭基、P比P井基或今嗅基。 4. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R3爲氫或甲基， 且R4爲氫。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D爲嘧吩基、哇 喃基或苯基。 6 .根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R2爲氫、乙基、 缔丙基或3 -丙块基。 7-根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri爲複基、四唑 基或式-CONRaRal或-CONHS〇2Rb ’其中Ra係如申請專利範圍 第1項中之定義，Ral爲視情況經取代之基：Cl_6燒基、C2_6 晞基、p比咬基(3μ4燒基、唆喃基基或四+基Cy燒基 ，且妒爲C]_4烷基（視情況被羥基、CM烷醯胺基、_基或 Cl·#-燒氧基取代）’或視情況經取代之基：苯基Ci 3燒基、 苯基、違咬基、0塞二竣基、異崎吐基、P比嗅基或1，卜二氧 化四氫嘧吩基。 8. 一種式（IV)化合物； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------Θ裝—1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 411328 ABCD '申請專利範園 R2
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中” R1與R2均如申請專利範圍第1項中之定義，r5爲鹵基、氰 基、C1-6烷基或C丨_6烷氧基，η爲0或1，且R6爲鹵基、硝基 、三氟甲基、氰基、胺基' Cw烷氧基、scCOpCy烷基或苯 磺醯胺基，且B爲苯基、噻吩基、嗒唠基、吡啶基或鳴„坐基。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其爲： 6-[H-(2 -苄氧基-5-溴苄基乙胺基]嗒_-3-叛酸或其 醫藥可接受鹽或活體内可水解酯。 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係爲： 2-[H-(2-节氧基-5-溴基芊基）-H-甲胺基]吡啶-5-羧酸； 2_Μ_(2-卞氧!基-5-溴基爷基）-ϋ-乙胺基]p比喊_5„幾酸； Η-(3-吡啶基甲基)-2-[Μ-(2-芊氧基-5-溴基苄基）-Ν·乙胺基]吡淀 -5-幾酿酸； 2-[Μ-(2-苄氧基-5-溴基芊基）丙炔_1_基）胺基]吡啶_5_ 叛酸； . 2-[Μ-(2-芊氧基-5-溴基芊基）烯丙基胺基]吡啶_5_羧酸； 2-[Η-(2-芊氧基-5-氣基苄基）乙胺基]吡啶_5_叛酸； -4 « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格{ 210X297公羡） -------碎f- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Α8 Β8 C8 D8 411328 夂、申請專利範圍 2-[H-(2-苄氧基-5-甲基硫芊基）-H-乙胺基]吡啶-5-羧酸； 2-[Μ-(2-(4-曱基苯基甲氧基)-5-溴基苄基）-M-乙胺基]吡啶_5_ 瘦酸； 2-[H-(2-(3-氯基苯基甲氧基)-5-溴基芊基）-N-乙胺基]吡啶-5- 複酸； 2-[M-(2-(4-氯基苯基甲氧基)-5-溴基苄基）-N-乙胺基]吡啶-5-幾酸； 2-[H-(2-嘍吩基甲氧基-5-溴基苄基）乙胺基]吡啶各羧酸 T 6-M-(2-节氧基-5,.溴基芊基）乙胺基]-2-乙氧基吡啶-5-羧 酸； 2-[H-(2-(4-溴基苄氧基)-5-溴基苄基）乙胺基]吡啶-5-羧酸 T 6-[H-(2-苄氧基-5-溴基苄基）乙胺基]嗒畊-3-羧酸； 4- [N-(2-苄氧基-5-硝基苄基）-H-乙胺基]苯甲酸； 苯續醯基-5-[H-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-H-乙胺基]-p塞吩-2-羧醯胺； N-丙基-2-[M-(2-芊氧基-5-溴基节基）-ϋ-乙胺基]-p塞二唑-5-羧 驗胺； 5- [4-(Η-(2-爷氧基-5-溴基苄基）乙胺基）苯基]四唑； Η-苯磺醯基-2-[Η-(2-芊氧基-5-溴基芊基）-Ν-乙胺基]-喳二唑- 5-幾酿胺； Ν-(3-吡啶基甲基)-2-[Μ-(2-苄氧基-5-溴基芊基）-Ν-乙胺基]胃嘧二 -5- 本紙張尺度適用中國國家操华（CNS ) A4规格（2I0X29祕釐） (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ }c- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 411325 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 p圭-5-敌酿胺； N-丙基-6-[M-(2-苄氧基-5-溴基芊基）乙胺基]嗒畊-3-羧醯胺 4- [N-(2-苄氧基-4-溴基苄基）-N-乙胺基]苯曱酸； 4~[H-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-N-乙胺基]苯甲酸； N-C苯磺醯基）-2-[ϋ-(2-苄氧基-5-溴基苄基）乙胺基]-吡啶- 5- 羧醯胺； _ (丙烷磺醯基)-2-[Μ-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-Μ-乙胺基]吡啶- 5-羧醯胺； Μ-(2-羥乙烷磺醯基)-2-[Μ-(2-芊氧基-5-溴基苄基）-Ν-乙胺基]吡 啶-5-羧醯胺； Μ-(苯磺醯基）-6-[Ντ(2-苄氧基-5-溴基苄基）-Η-乙胺基]-嗒畊-3-複醯胺； Η-(苄基磺醯基)-2-[Μ-(2-苄氧基-5-甲烷磺醯基苄基）-Ν-乙胺 基]吡啶-5-觀醯胺； Ν-(5-甲基胺曱醯基二唑-2-磺醯基）-2-[Μ-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-Ν-乙胺基]吡啶-5-羧醯胺； Η-(3,5-二甲基異哼唑-4-磺醯基）-6-[Ντ(2-芊氧基-5-溴基芊基）-Μ-乙胺基]嗒畊-3-羧醯胺； Ν-(苯磺醯基）-4-[K-(2-苄氧基-5-甲烷磺醯基芊基）-Ν-乙胺基] 苯羧醯胺； N-(3-羥基-1-羧基丙-2-基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴基芊基）-N-乙胺基 ]吡啶-5-幾醯胺； -6 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------❿裝------ΪΤ------、w (請先閱讀背面之注意事項再壤窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 Α8 Β8 C8 D8 411328 六、申請專利範圍 N-O羧基戊-2-基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴基苄基）孙乙胺基]吡啶-5-複酿胺； 芊基，2-[H-(2-辛氧基-5-溴基节基）|乙胺基]吡啶_5-羧醯 胺； N-(四唑-5-基曱基)-2-|H-(2-苄氧基-5-溴基芊基）-H-乙胺基]吡 啶-5-羧醯胺； 2-[H-(2-苄氧基-5-溴基芊基)-M-乙胺基]哼唑-4-羧酸； 4-[H-(2-苄氧基斗曱苄基)-M-乙胺基]苯曱酸； N-O羥基乙基）-2-[M-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-H-己胺基]噻唑- 4-被S盛胺； M-(2(S)-羥丙-1-基）-2-[M-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-H-乙胺基]嘧 啶-5-羧醯胺； N-(2-羥乙基)-2-[Ν·(2-苄氧基-5-溴基苄基）乙胺基]-嘧唑-5-羧醯胺； 5_[3-( Η-(2-爷氧基-5-溪基爷基）-ϋ-乙胺基）苯基]四唆； 2-[Ν-(2-芊氧基苄基）-Ν-乙胺基]吡啶_5_敌酸； Ν-(苯磺醯基)-4-[Hr(3-笮氧基-2-嘧吩基曱基）乙胺基]苯羧 醯胺； Ν-丙基-4-[Ν-(3-苄氧基-2-嘧吩基甲基）-Μ-乙胺基]苯羧醯胺； 4-[Ν-(2-苄氧基-5-溴基芊基)-Ν-乙胺基]-3-乙氧基苯甲酸； 4-[ϋ-(2-苄氧基-2-嘧吩基曱基)-Ν-乙胺基]苯甲酸； 4-[Μ-(2-芊氧基-5-溴基芊基)-Ν-曱胺基]苯甲酸； Η-(3-吡啶基甲基）-4-[Μ-(2-芊氧基甲基）-Ν-乙胺基]苯羧醯胺 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs ¾ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1 六 申請專利範圍 AS B8 C8 D8 5-[6-(H-(2-苄氧基-5-溴基苄基）-N-乙胺基）-3-嗒畊]四唑； 5-[H-(2-芊氧基·5-溴基苄基)-H-乙胺基]吡畊-2-羧酸；或 Η-(3,5-二甲基異噚唑_4_基磺醯基)-2-[Η-(2-芊氧基-5-溴基节基 )乙胺基]峨虎-5-藏驢胺； 或其醫藥可接受鹽類或活體内可水解酯類或醯胺類。 11. 一種適於舒解疼痛之醫藥組合物，其包含根據申請專利 範園第1至i 0項中任一項之化合物，及醫藥可接受載劑。 12. —種式（ΧΠΙ)化合物： R3R8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A C 勝 B-R10 'OCH-D I R4 (XIII) 、1Τ· 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 其中R3、R4、A、B及D如申請專利.範圍第1項之定義， R8係如申請專利範圍第1項R2或經保護尺2之定義，而R10 係R7之先驅物，其中R7係如申請專利範圍第1項R 1或經 保護R1之定義。 -8 本紙張尺度逋用中國國家樣隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
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