DE69333489T2

DE69333489T2 - Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Angiotensin II Antagonisten

Info

Publication number: DE69333489T2
Application number: DE69333489T
Authority: DE
Inventors: Keiji Minoo Kubo; Yoshiyuki Kawanishi Inada; Takehiko Higashinada-ku Kobe Naka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-09-14
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2013-09-15
Also published as: EP0829479B1; EP0588299B1; DE69319391T2; DE69333489D1; ATE167861T1; CA2106135A1; EP0588299A2; US5500427A; EP0829479A1; DE69319391D1; EP0588299A3; ATE264323T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Verbindungen mit ausgezeichneten pharmakologischen Wirkungen, deren Zwischenprodukte zur Synthese und Salze davon.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹

(1) Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl ist, die jeweils über eine Gruppe der Formel -N(R⁹)-, worin R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, -O- oder -S(O)_m-, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, gebunden sein können, und die mit Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, Halogen, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiert sein können,
(2) Aryl oder Aralkyl, die über eine Gruppe der Formel -N(R⁹)-, worin R⁹ wie oben definiert ist, gebunden sein können, und die mit Halogen, Nitro, gegebenenfalls substituiertem Amino, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio oder C₁-C₄-Alkyl substituiert sein können,
(3) Alkanoyl, Alkenoyl, Alkinoyl oder Cycloalkylcarbonyl, die mit einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertem Amino, Halogen, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiert sein können oder
(4) Aralkinoyl oder Benzoyl ist;
die Struktur der Klasse bestehend aus

ist, Q CH oder N ist; und der Ring A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin Ring A zusätzlich zu der Gruppe R³ substituiert sein kann und R³ eine Gruppe der Formel -CO-D ist, worin D Hydroxy, gegebenenfalls substituieres Amino oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxy ist, oder ein Salz davon, und ein Angiotensin-antagonistisches Mittel, das diese enthält.

Hintergrund der Erfindung
Das Renin-Angiotensinsystem ist an der homöostatischen Funktion zur Kontrolle des systemischen Blutdrucks, des Volumens der Körperflüssigkeit, des Ausgleichs der Elektrolyten etc. beteiligt, verbunden mit dem Aldosteronsystem. Eine Beziehung zwischen dem Renin-Angiotensinsystem und Bluthochdruck wurde geklärt durch die Entwicklung von Inhibitoren für das Angiotensin II (AII) umwandelnde Enzym (ACE), das Angiotensin II mit einer stark Gefäß verengenden Wirkung erzeugt. Da Angiotensin II das Blutgefäß verengt, um den Blutdruck zu erhöhen, über die Angiotensin-II-Rezeptoren an den Zellmembranen, können Angiotensin-II-Antagonisten, wie ACE-Inhibitoren, für die Therapie von Bluthochdruck, der durch Angiotensin II verursacht wird, verwendet werden. Es wurde berichtet, dass eine Anzahl von Angiotensin-II-Analoga, wie Saralasin, [Sar¹, Ile⁸]AII und dgl. einen potenten Angiotensin-II-Antagonismus besitzen. Es wurde jedoch berichtet, dass Peptid- antagonisten eine kurzzeitige Wirkung bei parenteraler Verabreichung zeigen und bei oraler Verabreichung unwirksam sind [M. A. Ondetti und D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82–91 (1978)].
Andererseits wurden zur Lösung der Probleme, die bei diesen Peptidangiotensin-II-Antagonisten beobachtet wurden, Untersuchungen an Nichtpeptidangiotensin-II-Antagonisten entwickelt. In den frühesten Studien auf diesem Gebiet wurden Imidazolderivate mit Angiotensin-II-Antagonismus in den nicht geprüften Japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 56-71073 (JPA 56-71073), JPA 56-71074, JPA 57-98270 und JPA 58-157768, USP 4 355 040 und 4 340 598 etc. offenbart. Später werden verbesserte Imidazolderivate in EP 0 253 310 , EP 0 291 969 , EP 0 324 377 , EP 0 403 158 , WO-9100277, JPA 63-23868 und JPA H-117876; Pyrrol-, Pyrazol- und Triazolderivate in EP 0 323 841 , EP 0 409 332 und JPA 1-287071; Benzimidazolderivate in USP 4 880 804, EP 0 392 317 , EP 0 399 732 , EP 0 400 835 und JPA 3-63264; Azaindenderivate in EP 0 399 731 ; Pyrimidonderivate in EP 0 407 342 ; Pyridinderivate in EP 0 475 206 und EP 0 499 415 und Chinazolinonderivate in EP 0 411 766 ; als Angiotensin-II-Antagonisten offenbart. EP-A 0 501 892 offenbart distickstoffheterocyclische Derivate, die N-substituiert sind mit einer Biphenylmethylgruppe, die als Angiotensin-II-Antagonisten geeignet sind.
Um jedoch ein praktisch nützliches therapeutisches Mittel zu werden, müssen Angiotensin-II-Antagonisten eine starke und lang wirkende Angiotensin-II-antagonisierende und blutdrucksenkende Wirkung bei oraler Verabreichung haben. Wie in den bisher bekannten Literaturstellen gezeigt, wird als bevorzugtes strukturelles Merkmal eines starken Angiotensin-II-Antagonisten eine Säuregruppe angesehen, z. B. eine Tetrazolgruppe oder Carboxylgruppe an der Biphenylseitenkette, insbesondere eine Tetrazolgruppe als am meisten bevorzugt und klinische Tests mit Verbindungen mit der Tetrazolgruppe als blutdrucksenkende Mittel werden durchgeführt [Y. Christen, B. Waeber, J. Nussberger, R. J. Lee, P. B. M. W. M. Timmermans und H. R. Brunner, Am. J. Hypertens., 4, 3505 (1991)]. Von Verbindungen mit Tetrazolring und Azidverbindungen, die zur Synthese davon verwendet werden, ist jedoch bekannt, dass sie die Gefahr einer Explosion beinhalten, die ein ernstes Problem bei der Herstellung und Produktion in großem Maßstab liefert.
Die vorliegenden Erfinder nahmen an, dass Verbindungen, die wirken, indem sie das Renin-Angiotensinsystem kontrollieren, und klinisch nützlich für die Behandlung von Kreislaufkrankheiten, wie Bluthochdruck, Kardiopathie (Hyperkardie, Herzversagen, Herzinfarkt etc.), Schlaganfall und zur Verbesserung der Cerebralfunktion sind, eine Angiotensin-II-Rezeptor-antagonistische Aktivität haben müssen und auch eine starke und lang dauernde aktive Angiotensin-II-antagonistische Aktivität und blutdrucksenkende Wirkung nach oraler Verabreichung haben müssen und sie haben ausführliche und intensive Untersuchungen unternommen.
Als Ergebnis haben die vorliegenden Erfinder neue cyclische Verbindungen mit einer potenten Angiotensin-II-Rezeptor-antagonistischen Aktivität und lang wirkenden und starken AII-antagonistischen und blutdrucksenkenden Wirkung bei oraler Verabreichung gefunden. Die vorliegenden Erfinder haben weitere Untersuchungen unternommen, um die vorliegende Erfindung zu erreichen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung besteht darin, neue cyclische Verbindungen mit einem heterocyclischen Rest, der durch eine stark saure Gruppe, wie eine Carboxylgruppe, substituierbar ist, die eine starke Angiotensin-II- antagonisierende Wirkung und blutdrucksenkende Wirkung haben und die in befriedigender Weise als medizinisches Mittel praktisch eingesetzt werden können, bereitzustellen.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung

(1) Verbindungen der Formel
worin R¹
(1) Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl ist, die jeweils über eine Gruppe der Formel -N(R⁹)-, worin R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, -O- oder -S(O)_m-, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, gebunden sein können, und die mit Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, Halogen, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiert sein können,
(2) Aryl oder Aralkyl, die über eine Gruppe der Formel -N(R⁹)-, worin R⁹ wie oben definiert ist, gebunden sein können, und die mit Halogen, Nitro, gegebenenfalls substituiertem Amino, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio oder C₁-C₄-Alkyl substituiert sein können,
(3) Alkanoyl, Alkenoyl, Alkinoyl oder Cycloalkylcarbonyl, die mit einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertem Amino, Halogen, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiert sein können oder
(4) Aralkinoyl oder Benzoyl ist; wobei die Formel
die Struktur der Klasse bestehend aus

ist, Q CH oder N ist; und der Ring A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin Ring A zusätzlich zu der Gruppe R³ substituiert sein kann und R³ eine Gruppe der Formel -CO-D ist, worin D Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Amino oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxy ist, oder ein Salz davon.
(2) Ein Angiotensin-II-antagonisierendes Mittel, das eine Verbindung von (1) oder ein Salz davon enthält.

Bezug nehmend auf die oben erwähnte allgemeine Formel (I) sind für Rest R¹ Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylgruppen bevorzugt.
Die Alkylgruppe, die durch R¹ dargestellt wird, ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (C₁-C₈), wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, t-Butyl, Pentyl, i-Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.
Die durch R¹ dargestellte Alkenylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Vinyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl oder 2-Octenyl.
Die durch R¹ dargestellte Alkinylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl oder 2-Octinyl.
Die durch R¹ dargestellte Cycloalkylgruppe ist eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Die durch R¹ dargestellte Cycloalkenylgruppe ist eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. wie z. B. Cyclopropenyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl.
Die oben erwähnte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe kann gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe (z. B. Amino, N-(C₁-C₄)-alkylamino oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylamino), Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxygruppe oder (C₁-C₄)-Alkylthiogruppe substituiert sein.
Die durch R¹ dargestellte Aralkylgruppe ist z. B. eine Phenyl-(C₁-C₄)-alkylgruppe, wie Benzyl oder Phenethyl, und die durch R¹ dargestellte Arylgruppe ist z. B. Phenyl. Die Aralkyl- oder Arylgruppe kann gegebenenfalls an einer optionalen Position am Arylring mit Halogen (z. B. F, Cl oder Br), Nitro, einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe (z. B. Amino, N-(C₁-C₄)-Alkylamino oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylamino), (C₁-C₄)-Alkoxy (z. B. Methoxy oder Ethoxy), (C₁-C₄)-Alkylthio (z. B. Methylthio oder Ethylthio) oder (C₁-C₄)-Alkyl (z. B. Methyl oder Ethyl) substituiert sein.
Von den oben ausgeführten Gruppen, die durch R¹ dargestellt werden, sind gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppen (z. B. (C₁-C₅)-Alkyl- oder (C₂-C₅)-Alkenylgruppen, die gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Halogen oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppe substituier sind) bevorzugt.
R¹ kann gegebenenfalls über eine Gruppe der Formel N(R⁹) (R⁹ steht für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl), Sauerstoff oder -S(O)_m- (m bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 2) gebunden sein und von diesen sind gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppen, die gegebenenfalls über ein Heteroatom gebunden sind (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Acetyl, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Propenylamino, Isopropylamino, Allylamino, Bryrylamino, Isobutyrylamino, Dimethylamino, Methylethylamino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Propenyloxy, Allyloxy, Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, t-Butoxy, 2-Butenyloxy, 3-Butenyloxy, Isobutenyloxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexyloxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Allylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec.-Butylthio, t-Butylthio, 2-Butenylthio, 3-Butenylthio, Isobutenylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl, t-Butoxyethyl, Methylthiomethyl, Ethylthioethyl, t-Butylthioethyl etc.) bevorzugt.
Wenn R¹ eine Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-, Cycloalkylcarabonyl-, Aralkinoyl- oder Benzoylgruppe ist, sind Alkanoyl-, Alkenoyl- und Cycloalkylcarbonylgruppen bevorzugt.
Die durch R¹ dargestellte Alkanoylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl oder Octanoyl.
Die durch R¹ dargestellte Alkenoylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkenoylgruppe mit 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, 2-Butenoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, 3-Pentenoyl, 2-Hexenoyl, 2-Heptenoyl oder 2-Octenoyl.
Die durch R¹ dargestellte Alkinoylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkinoylgruppe mit 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Propionoyl, 2-Butinoyl, 2-Pentinoyl oder 2-Octinoyl.
Die durch R¹ dargestellte Cycloalkylcarbonylgruppe ist eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl oder Cyclohexylcarbonyl.
Die oben erwähnte Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl- oder Cycloalkylcarbonylgruppe kann gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe (z. B. Amino, N-(C₁-C₄)-Alkylamino oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylamino), Halogen, C₁-C₄-Alkoxygruppe oder C₁-C₄-Alkylthiogruppe substituiert sein.
Bevorzugte Gruppen, die durch R² dargestellt werden, sind wie 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl oder 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl solche mit einer -NH- oder -OH-Gruppe als Protonendonator und einer Carbonylgruppe, Thiocarbonylgruppe oder Sulfinylgruppe als Protonenakzeptor. Unter anderem sind als R² Gruppen der Formel
worin i -O- oder -S- ist, j C=O, C=S oder -S(O)- ist (insbesondere 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl) bevorzugt.
Wenn der oben erwähnte heterocyclische Rest (R²) in tautomeren Formen existieren kann, wie unten gezeigt, z. B. drei Tautomere a, b und c in
schließt der heterocyclische Rest, der durch die Formel
dargestellt wird, alle der oben erwähnten Tautomeren a, b und c ein.
Der Ring A ist mit einer Gruppe substituiert, die durch R³ dargestellt wird, die durch die Formel -CO-D dargestellt wird [worin D für eine Hydroxylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (z. B. Amino, N-C₁-C₄-Alkylamino und N,N-Di-C₁-C₄-alkylamino) oder gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe steht {(z. B. C₁-C₆-Alkoxygruppe, deren Alkylanteil gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, gegebenenfalls substituierten Aminogruppe (z. B. Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidino und Morpholino), Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio oder gegebenenfalls substituiertem Dioxolenyl (z. B. 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -O-CH(R⁴)-OCOR₅ [worin R⁴ für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl), geradkettige oder verzweigte C₂-C₆-Alkenylgruppe oder C₃-C₈-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) steht und R⁵ für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl), geradkettige oder verzweigte C₂-C₆-Alkenylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl), C₁-C₃-Alkylgruppe, die mit C₃-C₈-Cycloalkyl (z. B. z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe, wie Phenyl substituiert ist (z. B. Benzyl, p-Chlorbenzyl, Phenethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl), C₂-C₃-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls mit C₃-C₈-Cycloalkyl oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe, wie Phenyl substituiert ist (z. B. Cinnamyl etc. mit einem Alkenylanteil, wie Vinyl, Propenyl, Allyl und Isopropenyl), eine Arylgruppe, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl (z. B. Phenyl, p-Tolyl, Naphthyl), geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy und Neopentyloxy), geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkenyloxygruppe (z. B. Allyloxy und Isobutenyloxy), C₃-C₈-Cycloalkyloxygruppe (z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy), C₁-C₃-Alkoxygruppe, die mit C₃-C₈-Cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder einer Arylgruppe, wie gegebenenfalls substituiertem Phenyl substituier ist (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy, Cyclopentylmethyloxy und Cyclohexylmethyloxy mit einem Alkoxyanteil, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy), C₂-C₃-Alkenyloxygruppe, die mit C₃-C₈-Cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder einer Arylgruppe, wie gegebenenfalls substituiertem Phenyl substituiert ist (z. B. Cinnamyloxy mit einem Alkenyloxyanteil, wie Vinyloxy, Propenyloxy, Allyloxy, Isopropenyloxy) und eine Aryloxygruppe, wie gegebenenfalls substituiertes Phenoxy (z. B. Phenoxy, p-Nitrophenoxy und Naphthoxy) steht]}].
Beispiele für den Substituenten R³ schließen -COOH und ein Salz davon, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, Pivaloyloxymethoxycarbonyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyl, Acetoxymethyloxycarbonyl, Propionyloxymethoxycarbonyl, n-Butyryloxymethoxycarbonyl, Isobutyryloxymethoxycarbonyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl, 1-(Acetyloxy)ethoxycarbonyl, 1-(Isobutyryloxy)ethoxycarbonyl, Cyclohexylcarbonyloxymethoxycarbonyl, Benzoyloxymethoxycarbonyl, Cinnamyloxycarbonyl und Cyclopentylcarbonyloxymethoxycarbonyl ein. Als solche Gruppen wie oben können alle erwähnt werden, die ein Proton freisetzen können oder eine Gruppe, die dazu unter biologischen oder physiologischen Bedingungen umgewandelt werden kann (z. B. in-vivo-Reaktion, wie Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse, die durch in-vivo-Enzyme katalysiert wird). R³ kann eine Carboxylgruppe oder ein Prodrug davon sein.
Und eine Verbindung, worin R³ eine Gruppe ist, die ein Proton freisetzen kann oder eine Gruppe, die chemisch (z. B. Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse) dazu umwandelbar ist (z. B. gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Tetrazolylgruppe, Carbaldehydgruppe und Hydroxymethylgruppe und Cyanogruppe), ist als Synthesezwischenprodukt geeignet.
Von den als R³ beschriebenen Gruppen schließen bevorzugte Carboxyl, verestertes Carboxyl (z. B. Methylester, Ethylester oder ein Ester, der gebildet wird, indem eine Gruppe, die durch die oben erwähnte Formel -O-CH(R⁴)-OCOR⁵ dargestellt wird, an Carbonyl gebunden wird) ein.
Der Ring A kann gegebenenfalls außer den durch Q und R³ dargestellten Gruppen weitere Substituenten aufweisen, wie beispielsweise Halogen (z. B. F, Cl und Br), Nitro, Cyano, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe [z. B. Amino, N-C₁-C₄-Alkylamino (z. B. Methylamino), N,N-Di-C₁-C₄-alkylamino (z. B. Dimethylamino), N-Arylamino (z. B. Phenylamino), alicyclisches Amino (z. B. Morpholino, Piperidino, Piperazino und N-Phenylpiperazino)], Gruppen, die durch die Formel -U-R⁶ dargestellt werden [wobei U für eine Bindung, -O-, -S- oder -CO- steht und R⁶ für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Niedrigalkylgruppe (z. B. C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (z. B. Amino), Halogen, Nitro, Cyano oder C₁-C₄-Alkoxygruppe] steht, Gruppen der Formel -(CH₂)₁-CO-D' [worin D' für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (z. B. Amino, N-C₁-C₄-Alkylamino und N,N-Di-C₁-C₄-alkylamino) oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxy steht (z. B. eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, deren Alkylanteil gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, gegebenenfalls substituiertem Amino (z. B. Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidino und Morpholino), Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio oder gegebenenfalls substituiertem Dioxolenyl (z. B. 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) substituiert ist, oder Gruppen der Formel -OCH(R⁷)OCOR⁸ [worin R⁷ für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl) oder eine C₅-C₇-Cycloalkylgruppe (Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) steht und R⁸ für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl), C₂-C₈-Alkenylgruppe (z. B. Vinyl, Propenyl, Allyl und Isopropenyl), C₅-C₇-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl), C₁-C₃-Alkylgruppe, die mit einer C₅-C₇-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder einer Arylgruppe, wie Phenyl substituiert ist (z. B. Benzyl, p-Chlorbenzyl, Phenethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl), C₂-C₃-Alkenylgruppe, die mit C₅-C₇-Cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder einer Arylgruppe, wie Phenyl substituiert ist (z. B. Cinnamyl mit einem Alkenylanteil, wie Vinyl, Propenyl, Alkyl oder Isopropenyl), eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, wie Phenyl (z. B. Phenyl, p-Tolyl und Naphthyl), geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy und Neopentyloxy), geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkenyloxygruppe (z. B. Allyloxy und Isobutenyloxy), C₅-C₇-Cycloalkyloxygruppe (z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy), C₁-C₃-Alkoxygruppe, die mit C₅-C₇-Cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder einer Arylgruppe, wie gegebenenfalls substituiertem Phenyl substituiert ist (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy, Cyclopentylmethyloxy und Cyclohexylmethyloxy mit einem Alkoxyanteil, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy), C₂-C₃-Alkenyloxy gruppe, die mit C₅-C₇-Cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe, wie Phenyl substituiert ist (z. B. Cinnamyloxy mit einem Alkenyloxyanteil wie Vinyloxy, Propenyloxy, Allyloxy und Isopropenyloxy)) und eine Aryloxygruppe, wie gegebenenfalls substituiertes Phenoxy (z. B. Phenoxy, p-Nitrophenoxy und Naphthoxy)] und 1 0 oder 1 bedeutet] oder Tetrazolyl, Trifluormethansulfonsäureamid, Phosphorsäure oder Sulfonsäure, jeweils gegebenenfalls geschützt mit Alkyl (z. B. C₁-C₄-Alkyl) oder Acyl (z. B. C₂-C₅-Alkanoyl und gegebenenfalls substituiertes Benzoyl).
Ein oder zwei dieser Substituenten können gegebenenfalls gleichzeitig an optionalen Positionen des Rings substituiert sein. Wenn zwei oder mehr dieser Substituenten vorliegen (bevorzugt der Fall, wo zwei Substituenten in zwei Ring bildenden Gruppen benachbart zueinander vorliegen) können sie aneinander unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen aromatischen Kohlenwasserstoffrestes oder heterocyclischen Restes (bevorzugt aromatischer Ring, wie Phenyl), zusammen genommen mit den zwei Ring bildenden Atomen gebunden sein. Diese Ringe können weiter mit irgendwelchen der oben beschriebenen Substituenten substituiert sein.
Von den heterocyclischen Ringen als Ring A sind solche mit einem Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Chinolin-, Isochinolin-(insbesondere Pyridin-, Pyrimidin-)-Skelett bevorzugt.
Von den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen werden bevorzugte durch die Formel
dargestellt [worin R¹ für eine gegebenenfalls substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe steht, die über O, N(H) oder S gebunden sein kann (bevorzugt C₂-C₄-Alkylgruppe), R² für oxo- oder thioxosubstituiertes Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl steht und die cyclische Gruppe, die durch Ring A dargestellt wird, ausgewählt ist aus solchen, die durch die folgenden Formeln gezeigt werden
In der obigen Formel steht R³ für Gruppen, die durch die Formel -CO-D'' dargestellt werden [worin D'' für eine Hydroxylgruppe, Amino, N-C₁-C₄-Alkylaminogruppe, N,N-Di-C₁-C₄-alkylaminogruppe oder C₁-C₄-Alkoxygruppe steht, deren Alkylanteil gegebenenfalls mit Hydroxyl, Amino, Halogen, C₂-C₆-Alkanoyloxy (z. B. Acetyloxy und Pivaloyloxy), 1-C₁-C₆-Alkoxycarbonyloxygruppe (z. B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy und Cyclohexyloxycarbonyloxy) oder einer C₁-C₄-Alkoxygruppe substituiert sein kann).
Verbindungen der oben erwähnten Formel (Ia), worin R² für N-Hydroxycarbamimidoyl (-C(=N-OH)-NH₂) steht, sind nützliche Zwischenprodukte zur Synthese von Verbindungen der Formel (Ia), worin R² oxo- oder thioxosubstituiertes Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl ist.
Herstellungsmethode
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. mit Methoden hergestellt werden, wie unten dargestellt. Reaktion (a)
[worin A, R¹, R², Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert haben, und L für ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonsäureestergruppe steht].
Die oben erläuterte Reaktion (a) ist eine Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels (III) in Gegenwart einer Base.
Die Alkylierung wird durchgeführt unter Anwendung von jeweils ungefähr 1 bis 3 Mol der Base und des Alkylierungsmittels bezogen auf ein Mol der Verbindung (II), gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie Amiden (z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid), Sulfoxiden (z. B. Dimethylsulfoxid), Nitrilen (z. B. Acetonitril), Ketonen (z. B. Aceton oder Ethylmethylketon) und Ethern (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan).
Beispiele für die Base schließen Butyllithium, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein.
Als Alkylierungsmittel (III) werden z. B. substituierte Halogenide (z. B. Chlorid, Bromid und Iodid) und substituierte Sulfonsäureester (z. B. p-Toluolsulfonsäureester, Benzolsulfonsäureester und Methansulfonsäureester) verwendet.
Wenn auch die Reaktionsbedingungen mit der Kombination von Base und Alkylierungsmittel, die dann angewendet werden, variieren, ist es bevorzugt, die Reaktion gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von –78°C bis 100°C etwa 1 bis etwa 50 Stunden lang durchzuführen. Reaktion (b)
[worin A, R¹, R², L, Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, haben].
Die oben erwähnte Reaktion (b) ist eine Arylierung, wobei ein Arylierungsmittel (V) auf die Verbindung (IV) in Gegenwart einer Base einwirken gelassen wird.
Die Arylierung wird durchgeführt unter Anwendung von jeweils 1 bis 3 Mol der Base und des Arylierungsmittels (V) bezogen auf 1 Mol der Verbindung (IV), gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie Amiden (z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid), Sulfoxiden (z. B. Dimethylsulfoxid), Nitrilen (z. B. Acetonitril), Ketonen (z. B. Aceton oder Ethylmethylketon) und Ethern (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan).
Beispiele der Base schließen Butyllithium, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein.
Als Arylierungsmittel (V) können z. B. substituierte Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Iodid, und substituierte Sulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester, Benzolsulfonsäureester und Methansulfonsäureester angewendet werden.
Wenn auch die Reaktionsbedingungen mit der Kombination von Base und Arylierungsmittel, die dann angewendet werden, variieren, ist es bevorzugt, die Reaktion gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von etwa –78°C bis etwa 100°C etwa 1 bis etwa 50 Stunden lang durchzuführen. Reaktion (c)
[worin A, R¹, W, Y, Z und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert haben].
Die oben erwähnte Reaktion (c) besteht darin, die Oxadiazolverbindung (Ic) zu erhalten, indem die Cyanoverbindung (Ia) in das Amidoxim (Ib) umgewandelt wird gefolgt von der Ringbildung.
Die Reaktion, um Verbindung (Ib) zu erhalten, wird durchgeführt, indem ungefähr 2 bis 10 Mol Hydroxylamin bezogen auf 1 Mol der Verbindung (Ia) in einem üblichen organischen Lösungsmittel verwendet werden.
Beispiele für das Lösungsmittel schließen Amide (z. B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid), Alkohole (z. B. Methanol und Ethanol), Ether (z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid und Chloroform) ein.
Wenn ein anorganisches Säuresalz (z. B. Hydroxylaminhydrochlorid oder Hydroxylaminsulfat) oder ein organisches Säuresalz (z. B. Hydroxylaminoxalat) als Hydroxylaminquelle angewendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natriumhydrid) in etwa äquimolaren Mengen durchgeführt.
Wenn auch die Reaktionsbedingungen mit dem Reagenz oder Lösungsmittel, das dann angewendet wird, variieren, wird die Reaktion bevorzugt bei etwa 50 bis etwa 100°C etwa 2 bis 24 Stunden lang durchgeführt, wonach das Hydroxylaminhydrochlorid mit Natriummethoxid oder Triethylamin in Dimethylsulfoxid behandelt wird.
Das so erhaltene Amidoxim (Ib) wird mit Chlorformiat (z. B. Methylester und Ethylester) in einem üblichen organischen Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Pyridin) in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat) reagieren gelassen, was eine o-Acylverbindung ergibt.
Bevorzugt wird die Reaktion gewöhnlich unter Verwendung von 2 bis 5 Mol Ethylchlorformiat bezogen auf 1 Mol des Amidoxims (Ib) in Gegenwart von etwa 2 bis etwa 5 Mol Triethylamin in Tetrahydrofuran bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis etwa Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 5 Stunden lang durchgeführt.
Indem das so erhaltene o-Acylamidoxim in einem üblichen organischen Lösungsmittel erhitzt wird, wird die cyclisierte Verbindung (Ic) leicht erhalten.
Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol und Xylol), Ether (z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlorethan und Chloroform) ein. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen das Erhitzen einer o-Acylamidoximverbindung etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang unter Rückfluss in Xylol. Reaktion (d)
[worin A, R¹ und Q die gleiche Bedeutung haben, wie oben definiert].
Die oben erwähnte Reaktion (d) besteht darin, das Oxadiazolon (Id) zu erhalten, indem die Verbindung (VI), die durch Alkylierung der Verbindung (II) mit dem Alkylierungsmittel (Xd), das in der Reaktion (k), die später beschrieben wird, erhalten wird, hydrolysiert wird.
Beispiele für das organische Lösungsmittel schließen Ether (z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran) und Alkohole (z. B. Methanol und Ethanol) ein.
Als Alkali sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid zu erwähnen.
Bevorzugt wird die Verbindung (VI) bei 0°C bis Raumtemperatur etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden lang mit etwa 2 bis etwa 10 Mol einer 0,5 bis 1 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid umgesetzt. Reaktion (e)
[worin R¹, R², R⁹, Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert haben].
Die oben erwähnte Reaktion (e) besteht darin, die Carbonsäure (If) durch alkalische Hydrolyse der Esterverbindung (Ie) zu erhalten.
Diese Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung von Alkali in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung (Ie), gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie wässrigen Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol und Methylcellosolve).
Beispiele für Alkali schließen Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein.
Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis etwa 100°C etwa 1 bis etwa 10 Stunden lang durchgeführt, bevorzugt etwa beim Siedepunkt des Lösungsmittels etwa 3 bis etwa 5 Stunden. Reaktion (f)
[worin A, R¹, R², Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben und R¹¹ für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe steht, wie für den vorher erwähnten Rest R¹⁰ gezeigt].
Die obige Reaktion (f) ist eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base.
Die Alkylierung wird durchgeführt unter Verwendung von 1 bis 3 Mol der Base und etwa 1 bis etwa 3 Mol des Alkylierungsmittels bezogen auf 1 Mol der Verbindung (If) gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton und Ethylmethylketon.
Beispiele für die Base schließen Natriumhydroxid, Kalium-t-butoxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein.
Beispiele für das Alkylierungsmittel schließen substituierte Halogenide (z. B. Chlorid, Bromid und Iodid) und substituierte Sulfonsäureester (z. B. p-Toluolsulfonsäureester) ein.
Während die Reaktionsbedingungen mit den Kombinationen von Base und Alkylierungsmittel, die dann angewendet werden, variieren, ist es bevorzugt, die Reaktion bei 0°C bis Raumtemperatur etwa 1 bis 10 Stunden lang durchzuführen.
Wenn das Chlorid oder Bromid als Alkylierungsmittel angewendet wird, ist es bevorzugt, Kaliumiodid oder Natriumiodid zu dem Reaktionssystem zuzugeben, um die Reaktion zu beschleunigen. Reaktion (g)
[worin A, R¹, Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert haben].
Die oben erwähnte Reaktion (g) besteht darin, das Oxathiadiazol (Ih) durch Cyclisierung der Amidoximverbindung (Ib), das durch die Reaktion (c) erhalten wurde, zu erhalten.
Die Verbindung (Ih) wird erhalten, indem das Amidoxim (Ib) mit Thionylchlorid in einem üblichen organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dioxan und Tetrahydrofuran) in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin und Triethylamin) reagieren gelassen wird.
Es ist bevorzugt, die Reaktion etwa 0,5 bis etwa 1 Stunde lang durchzuführen, indem etwa 2 bis etwa 10 Mol Thionylchlorid dem Reaktionssystem unter Kühlen auf 0 bis –30°C in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 3 Mol Pyridin bezogen auf 1 Mol Amidoximverbindung (Ib) zugegeben werden, unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel,. Reaktion (h)
[worin A, R¹, L und Q die gleiche Bedeutung, wie oben definiert haben, und R¹² für eine Niedrig-(C₁-C₈)-alkylgruppe steht].
In dem oben erwähnten Reaktionsschema (h) lässt man die Verbindung (VII), die mit dem Alkylierungsmittel (IIIa), das in der Reaktion (1), die später erläutert wird, erhalten wurde, alkyliert wurde, mit etwa ein- bis etwa zweimal so viel Mol Triethyloxoniumtetrafluorborat in halogeniertem Kohlenwasserstoff (z. B. Methylen chlorid und Chloroform) etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden lang bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur reagieren, was das Imidat (VIII) in guter Ausbeute ergibt.
Anschließend wird das Imidat (VIII) mit etwa ein- bis etwa zweimal so viel Mol Chlorformiat (z. B. Chlormethylformiat und Chlorethylformiat) in einem üblichen organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan und Pyridin) in Gegenwart von etwa ein- bis zweimal so viel Mol einer Base (z. B. 2,4,6-Trimethylpyridin, Triethylamin, Dimethylpyridin, Methylpyridin und Diethylanilin) reagieren gelassen. Die N-Alkoxycarbonylverbindung (IX) wird in guter Ausbeute erhalten, indem die Reaktion in Toluol bei etwa 80 bis etwa 100°C etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang durchgeführt wird. Die N-Alkoxycarbonylverbindung (IX), die so erhalten wird, wird durch Reaktion mir etwa zweimal so viel Mol Hydroxylaminhydrochlorid cyclisiert mit einer Base (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natriumcarbonat) in Alkohol (z. B. Methanol und Ethanol). Die Reaktion wird bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 50°C bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels, das dann angewendet wird, etwa 3 bis etwa 10 Stunden lang durchgefüht. Reaktion (i)
[worin A, R¹, Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben].
Die Reaktion (i) besteht darin, das Thiadiazol (Ii) durch Ringschluss des Amidoxims (Ib), das in der vorher erwähnten Reaktion (c) erhalten wurde, zu erhalten.
Die Reaktion, um die Verbindung (Ii) zu erhalten, erfolgt, indem etwa 1 bis etwa 2 Mol 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in einem üblichen organischen Lösungsmittel in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Lewis-Säure (Bortrifluoriddiethylether, Zinn(II)chlorid, Zinn(IV)chlorid, Zinkchlorid, Kupfer(I)chlorid und Silicagel) verwendet werden.
Beispiele für das Lösungsmittel schließen Ether (z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid und Chloroform) ein.
Alternativ ist es bevorzugt, dass die Verbindung (Ib) in einer Mischung aus Methanol und Chloroform gelöst wird, der 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugegeben wird, wobei das Ganze zusammen mit Silicagel bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur gerührt wird, woran sich anschließt, dass die Reaktion etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortschreiten gelassen wird. Reaktion (j)
[worin A, R¹, Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben].
Die oben erwähnte Reaktion (j) besteht darin, das Thioketonderivat (Ij) zu erhalten, indem das in der vorher erwähnten Reaktion (c) erhaltene Amidoxim (Ib) einem Ringschluss unterzogen wird.
Die Reaktion, um die Verbindung (Ij) zu erhalten, wird durchgeführt unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 10 Mol 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in einem üblichen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Als Lösungsmittel werden z. B. Ether (z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid und Chloroform), Acetonitril und Aceton verwendet.
Als Base können z. B. Amine (z. B. Triethylamin, Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 1,5-Diazibicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen) erwähnt werden.
Die Reaktion wird bevorzugt durchgeführt, indem die Verbindung (Ib) in Acetonitril gelöst wird und die Reaktion bei 0°C bis etwa Raumtemperatur etwa 10 Minuten lang bis etwa 24 Stunden lang fortschreiten gelassen wird.
Die Reaktion (j) kann auch unter solchen Reaktionsbedingungen, wie den folgenden, durchgeführt werden.
Die Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 10 Mol Essigsäureanhydrid bezogen auf 1 Mol der Verbindung (Ib) in einem üblichen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Als Lösungsmittel werden z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid und Chloroform) und Ether (z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran) verwendet.
Als Base sind Amine (z. B. Triethylamin und Pyridin) zu erwähnen. Die Reaktion wird bevorzugt durchgeführt, indem die Verbindung (Ib) in Methylenchlorid bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 5 Stunden lang gelöst werden.
Indem 1 Mol O-Acetylamidoxim, das so erhalten wurde, mit etwa 3 bis etwa 10 Mol Schwefelkohlenstoff in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base reagieren gelassen werden, wird das Thioketon (Ij) erhalten.
Als Lösungsmittel können Amide (z. B. N,N-Dimethylformamid und Dimethylacetamid) oder Dimethylsulfoxid verwendet werden.
Als Base sind Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid zu erwähnen. Die Reaktion von O-Acetylamidoxim mit Schwefelkohlenstoff wird bevorzugt in Dimethylformamid etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang durchgeführt, wobei Natriumhydrid portionsweise zu dem Reaktionssystem unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben wird.
Die durch die Reaktionen (a) bis (j) erhaltenen Reaktionsprodukte können leicht mit üblichen Isolierungs- und Reinigungsverfahren isoliert werden, z. B. Säulenchromatographie und Umkristallisation.
Entsprechend können diese Verbindungen (I) mit üblichen Methoden in Salze mit physiologisch annehmbaren Säuren oder Basen umgewandelt werden. Diese Salze schließen z. B. Salze mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure ein und abhängig von den Verbindungen Salze mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure, Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, und Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium.
Die Ausgangsverbindungen können mit dem im Folgenden beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Reaktion (k)
[worin L die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat].
Die obige Reaktion (k) besteht darin, die Verbindung (Xd) zu erhalten, indem die Cyanoverbindung (Xa) in die Amidoximverbindung (Xb) umgewandelt wird unter im Wesentlichen den gleichen Reaktionsbedingungen, wie in der Reaktion (e), dann die Amidoximverbindung (Xb) einem Ringschluss unterzogen wird, was die Oxadiazolverbindung (Xc) ergibt und anschließend die Oxadiazolverbindung (Xc) einer Halogenierung unterzogen wird.
Die Amidoximverbindung (Xb), die aus der Verbindung (Xa) erhalten wurde, im Wesentlichen durch das gleiche Verfahren, wie in Reaktion (c) wird mit etwa 1 bis etwa 10 Mol Trichloressigsäureanhydrid oder Hexachloraceton bezogen auf 1 Mol des Amidoxims (Xb) reagieren gelassen gemäß der in der Literaturstelle [F. Eloy et al., Helv. Chim. Acta 49, 1430 (1966)] beschriebenen Methode, was die Oxadiazolverbindung (Xc) ergibt, dann wird die so erhaltene Verbindung (Xc) mit einem Halogenierungsmittel (z. B. N-Bromsuccinimid und N-Bromacetamid) (molares Verhältnis = etwa 1 : 1 bis 1 : 1,5) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Tetrachlorkohlenstoff) bei Temperaturen im Bereich von 50°C bis zum Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden lang in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Initiators (z. B. Benzoylperoxid und Azobisisobutyronitril) reagieren gelassen. Diese Reaktion kann auch unter Bestrahlung mit Licht durchgeführt werden. Reaktion (l)
[worin L die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat].
Die Reaktion (l) umfasst, dass die Carbonsäure (Xe) in das Amid (Xf) in üblicher Weise umgewandelt wird und dann (Xf) in das Halogenid (IIIa) überführt wird.
Die Carbonsäure (Xe) wird mit etwa 2 bis etwa 5 Mol Halogenierungsmittel (z. B. Oxalylchlorid oder Thionylchlorid) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid) bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des dann verwendeten Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 20 Stunden lang reagieren gelassen. Es ist bevorzugt, diese Reaktion durch Zugabe einer katalytischen Menge Dimethylformamid zu beschleunigen. Das so erhaltene Säurehalogenid wird bevorzugt mit einer überschüssigen Menge wässrigem Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 10 Stunden lang reagieren gelassen, so dass das Amidderivat (Xf) in guter Ausbeute erhalten werden kann.
Die Reaktion, um das Halogenid (IIIa) aus dem Amidderivat (Xf) zu erhalten, wird bevorzugt im Wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt, wie für die Reaktion (k) beschrieben. Reaktion (m)
[worin R¹³ für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe steht, die durch den oben erwähnten Rest R¹⁰ gezeigt wird (z. B. Triphenylmethyl, Methoxymethyl und Cyanoethyl) oder die t-Butyldimethylsilylgruppe und L die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat].
Die Reaktion (m) besteht darin, die Oxadiazolverbindung (Xi) zu erhalten, was umfasst, dass die Carbonsäure (Xe) in das Acylisothiocyanat mit einer üblichen Methode überführt wird, wobei letzteres mit Alkohol reagieren gelassen wird, was das Carbonylthiocarbamat (Xg) ergibt, die Verbindung (Xg) einer Methylierung unterzogen wird, was Carbonat (Xh) ergibt, dann die Verbindung (Xh) mit Hydroxylamin reagieren gelassen wird gefolgt von einer Cyclisierung unter Erhitzung.
In der Reaktion, um Carbonylthiocarbonat (Xg) zu erhalten, wird die Verbindung (Xe) mit etwa 2 bis etwa 5 Mol eines Halogenierungsmittels (z. B. Thionylchlorid) bezogen auf 1 Mol von (Xe) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Chloroform und Methylenchlorid) etwa 1 bis etwa 5 Stunden lang bei Temperaturen im Bereich von 50°C bis zum Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmitels reagieren gelassen, was das Säurechlorid ergibt. Das so erhaltene Säurechlorid wird mit etwa 2 bis etwa 5 Mol Thiocyanat (z. B. Natriumsalz und Kaliumsalz) in Ether (z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran) bei Temperaturen im Bereich von 50°C bis zum Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang reagieren gelassen, was das Isothiocyanat ergibt. Es ist bevorzugt, das so erhaltene Isothiocyanat einer Erwärmung zusammen mit etwa 2 bis etwa 10 Mol Alkohol (z. B. Methanol und Ethanol) bei Temperaturen im Bereich von etwa 50°C bis zum Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels etwa 15 Minuten bis 1 Stunde lang zu unterziehen.
In der Reaktion, um das Iminomonothiocarbonat (Xh) aus der Verbindung (Xg) zu erhalten, ist es bevorzugt, die Verbindung (Xg) mit Methyliodid (molares Verhältnis = 1 : 1 bis 1 : 2) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Dimethylformamid (DMF) und Acetonitril) in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol(Xg), einer Base (z. B. NaOMe, Na₂CO₃ und K₂CO₃) bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 50°C etwa 10 bis etwa 24 Stunden lang reagieren zu lassen.
In der Reaktion, um die Oxadiazolverbindung (Xi) aus der Verbindung (Xh) zu erhalten, ist es bevorzugt, (Xh) mit Hydroxylamin (molares Verhältnis = etwa 1 : 1 bis 1 : 2) in Alkohol (z. B. Methanol und Ethanol) bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 50°C etwa 10 bis etwa 20 Stunden lang reagieren zu lassen gefolgt davon, dass die Reaktionsmischung in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Toluol und Benzol) in Gegenwart etwa einer katalytischen Menge einer Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure) bei Temperaturen im Bereich von etwa 50°C bis zum Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang erwärmt wird.
Bei der Reaktion, um die demethylierte Verbindung (Xj) aus der Verbindung (Xi) zu erhalten, ist es bevorzugt, eine überschüssige Menge Pyridinhydrochlorid und (Xi) einer Schmelzreaktion unter Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen im Bereich von etwa 150 bis 160°C etwa 0,5 bis etwa 1 Stunde lang zu unterziehen.
Bei der Reaktion, um die Verbindung (Xk) aus der Verbindung (Xj) zu erhalten, ist es bevorzugt, die Verbindung (Xj) mit einem Alkylierungsmittel (z. B. Triphenylmethylchlorid, Methoxymethylchlorid und Cyanoethylchlorid) (molares Verhältnis = etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 2) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Pyridin) in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 2 Mol einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin und Pyridin) bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis etwa Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang reagieren zu lassen.
Die Reaktion, um die Verbindung (Xl) durch Halogenierung der Verbindung (Xk) zu erhalten, kann im Wesentlichen auf gleiche Weise durchgeführt werden, wie die Reaktion, um Verbindung (Xd) aus der Verbindung (Xc) zu erhalten in der obigen Reaktion (k). Reaktion (n)
[worin L die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat].
Die Reaktion (n) beinhaltet, dass die Carbonsäure (Xe) in das Semicarbazid (Xn) über das Hydrazid (Xm) in üblicher Weise umgewandelt wird und dann (Xn) einer Dehydrocyclisierung unterzogen wird, was das Oxadiazolon (Xo) ergibt gefolgt davon, dass (Xo) in die halogenierte Verbindung (Xp) überführt wird.
Bei der Reaktion, um das Hydrazid (Xm) aus der Carbonsäure (Xe) zu erhalten, wird (Xe) mit etwa 2 bis etwa 5 Mol Halogenierungsmittel (z. B. Oxalylchlorid und Thionylchlorid) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Chloroform und Methylenchlorid) bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 20 Stunden lang reagieren gelassen. In diesem Fall ist es bevorzugt, eine katalytische Menge Dimethylformamid zuzugeben, um die Reaktion zu beschleunigen. Das so erhaltene Säurechlorid wird mit etwa 2 bis etwa 5 Mol Hydrazinhydrat in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan) bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 50°C etwa 1 bis etwa 10 Stunden lang reagieren gelassen, um (Xm) zu erhalten.
Bei der Reaktion, um Semicarbazid (Xn) aus dem so erhaltenen Hydrazid (Xm) zu erhalten, ist es bevorzugt, (Xm) mit etwa 2 bis 5 Mol Isocyanat (z. B. Natrium- oder Kaliumsalz) in einer wässrigen Lösung in Gegenwart einer Säure (z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure) in einer Menge, die der des dann angewendeten Isocyanats entspricht, bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 5 Stunden lang reagieren zu lassen.
Bei der Reaktion, um Oxadiazolon (Xo) aus dem so erhaltenen Semicarbazid (Xn) zu erhalten, ist es bevorzugt, (Xn) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol und Xylol) etwa beim Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels etwa 5 bis etwa 20 Stunden lang zu erhitzen.
Die Reaktion, um die halogenierte Verbindung (Xp) aus dem so erhaltenen Oxadiazolon (Xc) herzustellen, wird bevorzugt durchgeführt auf gleiche Weise, wie für die oben erwähnte Reaktion (k) beschrieben.
Die Verbindungen (I) und deren Salze sind relativ wenig toxisch, hemmen die gefäßverengenden und blutdruckerhöhenden Wirkungen von Angiotensin II stark, üben eine blutdrucksenkende Wirkung bei Tieren, insbesondere Säugetieren (z. B. Mensch, Hund, Kaninchen und Ratte) aus und daher sind die Angiotensin-II-antagonisierenden Mittel der Erfindung, die die Verbindung (I) oder ein Salz davon enthalten, nützlich als therapeutische Mittel nicht nur für Bluthochdruck, sondern auch für Kreislaufkrankheiten, wie Herzkrankheiten (Hypertrophie des Herzens, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt oder dgl.), Hirnschlag, Nephropathie und Arteriosklerose. Die Verbindung (I) ist auch nützlich als Mittel, um Gehirnfunktionen zu verbessern, wie sie bei Alzheimer-Krankheit und seniler Demens beobachtet werden durch ihre Wirkung auf das zentrale Nervensystem und hat auch angstlösende und antidepressive Eigenschaften.
Für eine solche therapeutische Verwendung wie oben kann die Verbindung (I) oder ein Salz davon oral, parenteral, durch Inhalation, rektal oder topisch als pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung (z. B. Pulver, Körnchen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Injektionen, Zäpfchen, Sirupe, Emulsionen, Elixiere, Suspensioien oder Lösungen) verabreicht werden, die mindestens eine Art der erfindungsgemäßen Verbindung allein oder in Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen, Trägermitteln und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können mit üblichen Verfahren formuliert werden. In der vorliegenden Beschreibung schließt "parenteral" subcutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion oder Infusion ein. Injizierbare Präparate, z. B. steril injizierbare wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen, können mit auf diesem Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden unter Verwendung eines geeigneten Dispersionsmittels oder Benetzungsmittels und Suspensionsmittels. Die sterilen Injektionen können z. B. in Form einer Lösung oder Suspension sein, die mit einem nicht toxischen Verdünnungsmittel hergestellt wird, das parenteral verabreichbar ist, z. B. einer wässrigen Lösung, oder mit einem Lösungsmittel, das für sterile Injektion anwendbar ist. Beispiele für geeignete Träger oder annehmbare Lösungsmittel schließen Wasser, Ringer-Lösung und eine isotonische wässrige Kochsalzlösung ein. Weiterhin kann ein steriles nicht flüchtiges Öl gewöhnlich als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel angewendet werden. Jedes nicht flüchtige Öl und eine Fettsäure können für diesen Zweck verwendet werden, was natürliche, synthetische oder halbsynthetische Fette, Öle oder Fettsäuren und natürliche oder synthetische oder halbsynthetische Mono-, Di- oder Triglyceride einschließt.
Rektalzäpfchen können hergestellt werden, indem das Arzneimittel mit einem geeigneten nicht reizenden Träger, z. B. Kakaobutter und Polyethylenglycol, der bei normalen Temperaturen in festem Zustand ist, bei Temperaturen in den Intestinalröhren in flüssigem Zustand ist und im Rektum schmilzt, und das Arzneimittel freizusetzen.
Als festes Präparat für die orale Verabreichung sind Pulver, Körnchen, Tabletten, Pillen und Kapseln, auf die oben Bezug genommen wurde, zu erwähnen. In solchen beispielhaft erwähnten Formulierungen kann der aktive Inhaltsstoff, wie oben, mit mindestens einem Additiv, z. B. Saccharose, Lactose, Cellulose, Zucker, Mannit, Maltit, Dextrin, Stärke, Agar, Alginat, Chitin, Chitosan, Peptin, Tranganthgummi, Gummi arabicum, Gelatine, Kollagen, Casein, Albumin, synthetischem oder halbsynthetischem Polymer oder Glycerid vermischt werden. Diese Präparate können weitere Hilfsstoffe enthalten, z. B. ein inaktives Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Konservierungsmittel, wie Paraben oder Sorbinsäure, ein Antioxidans, wie Ascorbinsäure, α-Tocopherol oder Cystein, ein Sprengmittel, ein Bindemittel, ein Verdickungsmittel, einen Puffer, einen Süßstoff, ein Aromamittel und ein parfümierendes Mittel. Tabletten und Pillen können weiterhin mit einer enterischen Beschichtung versehen werden. Beispiele für flüssige Präparate für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Sirupe, Elixiere, Suspensionen und Lösungen ein, die ein inaktives Verdünnungsmittel enthalten können, z. B. Wasser, das üblicherweise in dem betroffenen Gebiet angewendet wird.
Die Dosis für einen spezifischen Patienten wird entschieden gemäß dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Nahrungszustand, Dosisintervall, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Kombinationen von Wirkstoffen und Bedingungen der dann zu behandelnden Krankheiten, wobei andere notwendige Faktoren auch in Betracht gezogen werden.
Die Dosis variiert mit den zu behandelnden Krankheiten, Krankheitszuständen, den jeweiligen Patienten und Verabreichungswegen und bevorzugt ist eine tägliche Dosis von etwa 1 bis etwa 100 mg (bevorzugt etwa 1 bis etwa 50 mg) für die orale Verabreichung oder etwa 0,01 bis etwa 50 mg (bevorzugt etwa 0,3 bis etwa 30 mg) für die intravenöse Injektion, die einmal oder verteilt auf 2 bis 3 Verabreichungen gegeben wird, wenn sie als ein Mittel für die Therapie von erheblichem Bluthochdruck bei einem erwachsenen Menschen gegeben wird.
Beispiele
Durch die folgenden Referenzbeispiele, Arbeitsbeispiele, Versuchsbeispiele und Formulierungsbeispiele wird die vorliegende Erfindung konkreter erläutert und es ist selbstverständlich, dass diese nicht als die Erfindung beschränkend angesehen werden sollten.
Referenzbeispiel 1
4-Methylbiphenyl-2-carboxamidooxim
Zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (17,9 g) in Dimethylsulfoxid (120 ml) wurde eine methanolische Lösung von Natriummethoxid zugegeben, das aus metallischem Natrium (5,92 g) und wasserfreiem Methanol (50 ml) hergestellt worden war. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 2'-Cyano-4-methylbiphenyl (10 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann das Lösungsmittel bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als weißes amorphes Produkt lieferte (11,2 g, 96%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 2,39 (3H, s), 4,42 (2H, br s), 7,22 (2H, d), 7,31–7,50 (5H, m), 7,56–7,60 (1H, m).
IR (KBr) cm^–1: 3490, 3380, 1642, 1575, 1568.
Referenzbeispiel 2
5-Trichlormethyl-3-(4'-methylbiphenyl-2-yl)-1,2,4-oxadiazol
Zu einer Benzol-(100 ml)-Lösung der Verbindung (10 g), die in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, in Benzol (100 ml) wurde tropfenweise Trichloressigsäureanhydrid (16,4 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl (12 g, 77%) lieferte.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 2,38 (3H, s), 7,16 (4H, s), 7,44–7,64 (3H, m), 7,88–7,93 (1H, m)
IR (rein) cm^–1: 3025, 1600, 1580, 1561, 1508.
Referenzbeispiel 3
5-Trichlormethyl-3-(4'-brommethylbiphenyl-2-yl)-1,2,4-oxadiazol
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Verbindung (24,8 g) in Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) wurde N-Bromsuccinimid (12,5 g) und α,α'-Azobisisobutyronitril (1,15 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Weißes unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann das Lösungsmttel bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus Ether-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle (23,0 g, 76%) lieferte, Schmelzpunkt 77–79°C.
Elementaranalyse für C₁₆H₁₀N₂OBrCl₃·0,5H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 4,52 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,44–7,65 (3H, m), 7,91–7,95 (1H, m)
IR (KBr) cm^–1: 1600, 1560, 1475, 1428, 1332.
Referenzbeispiel 4
4'-Brommethylbiphenyl-2-carboxamid
4'-Methylbiphenyl-2-carboxamid (2,1 g), N-Brombernsteinsäureimid (2,5 g) und Azobisisobutyronitrat (AIBN: 82 mg) wurden zu Benzol (20 ml) zugegeben und dann die Mischung 20 Stunden lang bei 60 bis 70°C gerührt. Der entstehende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Isopropylether gewaschen, und dann in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, was farblose Nadeln lieferte (1,6 g, 55%), Schmelzpunkt 220–221°C (d).
Elementaranalyse für C₁₄H₁₂BrNO:
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 4,75 (2H, s), 7,31–7,69 (10H, m)
IR (KBr) cm^–1: 3150, 3000, 1570, 1540, 1520, 1500, 1300, 665.
Arbeitsbeispiel 1
2-[N-Propyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyridin-3-carbonsäureethylester
a) 2-Chlorpyridin-3-carbonsäureethylester
2-Chlorpyridin-3-carabonsäure (7,9 g) und Thionylchlorid (45 ml) wurden 3 Stunden lang in Benzol (65 ml) am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt zu einem Öl, das tropfenweise zu Ethanol (40 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde eine weitere Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmitel wurde destilliert und der Rückstand mit Toluol gelöst. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert, was die Titelverbindung (8,4 g, 90%) als fahlgelbes Öl zurückließ.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,42 (3H, t), 4,44 (2H, q), 7,34 (1H, dd), 8,17 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
b) 2-Propylaminopyridin-3-carbonsäureethylester
Die in Arbeitsbeispiel 1a) erhaltene Verbindung (4,6 g) und Propylamin (9 ml) wurden in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde in einem abgeschlossenen Röhrchen 6 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert, was ein Öl ergab, das mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wurde, was die Titelverbindung (4,1 g, 79%) als farbloses Öl lieferte.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,01 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,60–1,74 (2H, m), 3,48 (2H, dt), 4,32 (2H, q), 6,50 (1H, dd), 8,01 (1H, br), 8,12 (1H, dd), 8,28 (1H, dd).
c) 2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 1b) erhaltenen Verbindung (0,62 g) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (0,73 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Lithiumhexamethyldisilaxid zugegeben, das aus Hexamethyldisilazan (0,72 g) und 1,6 M Butyryllithiumtetrahydrofuranlösung (2,8 ml) hergestellt worden war. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann tropfenweise eine Lösung der in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Verbindung (2,0 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und die entstehende Mischung in 1 n HCl (10 ml) gegossen und anschließend der pH-Wert mit 1 n NaOH auf 6 bis 7 eingestellt. Die entstehende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Das so erhaltene rohe Produkt wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung (0,20 g, 14%) in Form farbloser Nadeln lieferte, Schmelzpunkt 168–169°C.
Elementaranalyse für C₂₆H₂₆N₄O₄:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,72 (3H, t), 1,29 (3H, t), 1,42–1,61 (2H, m), 3,17 (2H, t), 4,25 (2H, q), 4,64 (2H, s), 6,61 (1H, dd), 7,17 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,33–7,57 (3H, m), 7,77–7,85 (2H, m), 8,07 (1H, dd)
IR (KBr) cm^–1: 1770, 1725, 1585, 1565, 1495, 1480, 1460, 1440, 1280, 1250, 1225, 1120, 1090, 1060, 760.
Arbeitsbeispiel 2
2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäure
Die in Arbeitsbeispiel 1c) erhaltene Verbindung (0,15 g), 1 n NaOH (1,5 ml) und Methanol (1 ml) wurden gemischt, und die Mischung 1,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, der pH-Wert mit 1 n HCl auf 3 bis 4 eingestellt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,11 g, 79%) in Form farbloser Prismen zu erhalten, Schmelzpunkt 203–204°C.
Elementaranalyse für C₂₄H₂₂N₄O₄:
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,74 (3H, t), 1,43–1,61 (2H, m), 3,26 (2H, t), 4,74 (2H, s), 6,80 (1H, dd), 7,25 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,51–7,70 (4H, m), 7,86–7,91 (1H, m), 8,23–8,26 (1H, m)
IR (KBr) cm^–1: 1780, 1590, 1495, 1470, 1455, 1430, 1380, 1220, 1200, 930, 850, 840, 790, 760, 755, 740.
Arbeitsbeispiel 3
2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäureethylester
a) 2-[N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-propyl]pyridin-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel Ib) erhaltenen Verbindung (2,0 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 60% Natriumhydrid in Öl (0,42 g) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl (3,1 g) zugegeben und anschließend 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung (1,3 g, 34%) als farbloses Öl lieferte.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,81 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,59 (2H, m), 3,29 (2H, t), 4,33 (2H, q), 4,79 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 7,38–7,67 (7H, m), 7,75 (1H, dd), 7,91 (1H, dd), 8,26 (1H, dd)
IR (rein) cm^–1: 2225, 1715, 1585, 1560, 1480, 1470, 1445, 1410, 1365, 1280, 1225, 1125, 1085, 765.
b) 2-[N-[2'-(Hydroxycarbamimidoyl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]pyridin-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (2,6 g) in Dimethylsulfoxid (DMSO) (25 ml) wurde Triethylamin (3,8 g) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Aus dem Filtrat wurde Tetrahydrofuran abdestilliert. Zu einer Lösung von Hydroxylamin in DMSO wurde die Verbindung (1,5 g), die in Arbeitsbeispiel 3a) erhalten worden war, zugegeben und die Mischung 2 Tage bei 60 bis 65°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, das mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatlösung wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 9 bis 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung (1,2 g, 75%) als farbloses Öl lieferte.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,81 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,59 (2H, m), 3,30 (2H, t), 4,32 (2H, q), 4,38 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,68 (1H, dd), 7,30–7,60 (8H, m), 7,89 (1H, dd), 8,25 (1H, dd).
IR (rein) cm^–1: 1710, 1650, 1580, 1555, 1480, 1440, 1360, 1280, 1220, 1120, 1080, 760.
c) 2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäureethylester
Die in Arbeitsbeispiel 3b) erhaltene Verbindung (1,2 g) und 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0,55 g) wurden zu Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand in Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Bortrifluoriddiethyletherat (0,64 g) zugegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, das mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung (0,34 g, 26%) als farblose Nadeln lieferte, Schmelzpunkt 134–135°C.
Elementaranalyse für C₂₆H₂₆N₄O₃S:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,80 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,53–1,64 (2H, m), 3,25 (2H, t), 4,34 (2H, q), 4,75 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 7,25 (2H, d), 7,38–7,60 (5H, m), 7,86–7,94 (2H, m), 8,21 (1H, dd), 8,43 (1H, br s).
Arbeitsbeispiel 4
2-[N-2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propylamino]pyridin-3-carbonsäure
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 3c) erhaltenen Verbindung (0,24 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 2 befolgt, was die Titelverbindung als farbloses Pulver lieferte (0,18 g, 78%), Schmelzpunkt 91–93°C.
Elementaranalyse für C₂₄H₂₂N₄O₃S·0,4H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,86 (3H, t), 1,43 (2H, m), 3,21 (2H, t), 4,29 (2H, s), 7,18–7,59 (8H, m), 7,74 (1H, dd), 8,46 (1H, dd), 8,66 (1H, dd), 9,65 (1H, br)
IR (KBr) cm^–1: 1695, 1580, 1460, 1430, 765.
Arbeitsbeispiel 5
2-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]pyridin-3-carbonsäureethylester
a) 2-Butylaminopyridin-3-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 1a) erhaltenen Verbindung (2,3 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 1b) verfolgt, was die Titelverbindung als farbloses Öl lieferte (2,5 g, 93%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,36–1,72 (4H, m), 3,46–3,56 (2H, m), 4,32 (2H, q), 6,49 (1H, dd), 7,97 (1H, br), 8,11 (1H, dd), 8,27 (1H, dd)
IR (rein) cm^–1: 3375, 1690, 1600, 1585, 1520, 1295, 1250, 1125.
b) 2-[N-Butyl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]pyridin-3-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 5a) erhaltenen Verbindung (2,4 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 3a) verfolgt, was die Titelverbindung als farbloses Öl lieferte (2,4 g, 53%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,85 (3H, t), 1,17–1,31 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,48–1,63 (2H, m), 3,33 (2H, t), 4,33 (2H, q), 4,78 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 7,38–7,77 (8H, m), 7,91 (1H, dd), 8,26 (1H, dd).
IR (rein) cm^–1: 2230, 1715, 1590, 1560, 1480, 1445, 1410, 1370, 1285, 1250, 1225, 1125, 1085, 1060, 760.
c) 2-[N-Butyl-N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methylamino]pyridin-3-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 5b) erhaltenen Verbindung (2,4 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 3b) verfolgt, was die Titelverbindung in Form farbloser Prismen lieferte (1,0 g, 38%), Schmelzpunkt 181–182°C (Chloroform-Methanol).
Elementaranalyse für C₂₆H₃₀N₄O₃:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,84 (3H, t), 1,14–1,31 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,55 (2H, m), 3,34 (2H, t), 4,33 (2H, q), 4,38 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 7,31–7,60 (8H, m), 7,90 (1H, q), 8,26 (1H, dd)
IR (KBr) cm^–1: 3480, 3360, 3220, 1680, 1660, 1580, 1560, 1460, 1430, 1380, 1365, 1305, 1285, 1260, 1220, 1130, 1120, 920, 780, 770.
d) 2-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]pyridin-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 5c) erhaltenen Verbindung (0,5 g) und von Triethylamin (0,44 g) in Chloroform (15 ml) wurde tropfenweise Ethylchlorformiat (0,24 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert und der Rückstand in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,67 g) 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde auf 4 bis 5 eingestellt, dann wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Das entstehende rohe Produkt wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung in Form farbloser Prismen lieferte (0,38 g, 73%), Schmelzpunkt 146–147°C.
Elementaranalyse für C₂₇H₂₈N₄O₄:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,84 (3H, t), 1,13–1,27 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,47–1,62 (2H, m), 3,29 (2H, t), 4,32 (2H, q), 4,70 (2H, s), 6,69 (1H, dd), 7,22–7,64 (7H, m), 7,84–7,94 (2H, m), 8,13 (1H, dd)
IR (KBr) cm^–1: 1775, 1720, 1585, 1565, 1495, 1480, 1455, 1440, 1365, 1280, 1250, 1220, 1170, 1120.
Arbeitsbeispiel 6
2-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]pyridin-3-carbonsäure
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 5d) erhaltenen Verbindung (0,25 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 2 befolgt, was die Titelverbindung als farbloses Pulver lieferte (0,18 g, 75%), Schmelzpunkt 95–98°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₄N₄O₄·0,5H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,87 (3H, t), 1,24–1,44 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,41 (2H, t), 4,31 (2H, s), 7,09 (2H, q), 7,22 (2H, d), 7,38–7,62 (4H, m), 7,72 (1H, dd), 8,46 (1H, dd), 8,67 (1H, dd)
IR (KBr) cm^–1: 1780, 1600, 1585, 1495, 1470, 1430, 1375, 940, 760.
Arbeitsbeispiel 7
4-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyrimidin-5-carbonsäureethylester
a) 4'-Butylaminomethyl-2-cyanobiphenyl
Zu einer Lösung von 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl (10,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Butyl-amin (26,8 g) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit Wasser verdünnt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (10,7 g, quantitativ).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,93 (3H, t), 1,28–1,60 (4H, m), 2,68 (2H, t), 3,86 (2H, s), 7,39–7,56 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,76 (1H, dd)
IR (rein) cm^–1: 2220, 1480, 760.
b) 4-Chlorpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Mischung von 3,4-Dihydro-4-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester (3,54 g) (synthetisiert mit der von A. R. Todd und F. Bergel in J. Chem. Soc. 364 (1937) angegebenen Methode) und Triethylamin (2,13 g) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Phosphoroxychlorid (21 ml) zugegeben und die Mischung dann 1,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingeengt, in Eiswasser gegossen und anschließend zwischen Chloroform und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (3,42 g, 86%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,44 (3H, t), 4,47 (2H, q), 9,08 (1H, s), 9,13 (1H, s).
c) 4-[N-Butyl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]aminopyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 7b) erhaltenen Verbindung (5,53 g) und von Triethylamin (6,34 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine Lösung der in Arbeitsbeispiel 7a) erhaltenen Verbindung (3,90 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mir Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (8,77 g, quantitativ).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,89 (3H, t), 1,81–1,36 (5H, m), 1,54–1,69 (2H, m), 3,47 (2H, t), 4,29 (2H, q), 4,88 (2H, s), 7,34 (2H, d), 7,40–7,78 (6H, m), 8,59 (1H, s), 8,63 (1H, s)
IR (rein) cm^–1: 2230, 1751, 1575, 1535, 1145, 765.
d) 4-[N-Butyl-N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methylamino]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 7c) erhaltenen Verbindung (4,00 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 3b) verfolgt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (0,82 g, 11%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,89 (3H, t), 1,21–1,37 (2H, m), 1,33 (3H, t), 1,53–1,68 (2H, m), 3,48 (2H, t), 4,29 (2H, s), 4,41 (2H, brs), 4,84 (2H, s), 7,22–7,60 (8H, m), 8,59 (1H, s), 8,62 (1H, s).
IR (rein) cm^–1: 1730, 1715, 1575, 1540, 1370, 1240, 1145.
e) 4-[N-Butyl-N-(2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 7c) erhaltenen Verbindung (0,78 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 5d) befolgt, was die Titelverbindung als farbloses Pulver (0,30 g, 35%) lieferte, Schmelzpunkt 65–69°C.
Elementaranalyse für C₂₆H₂₇N₅O₄·0,3H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,89 (3H, t), 1,21–1,36 (2H, m), 1,34 (3H, t), 1,52–1,67 (2H, m), 3,44 (2H, t), 4,29 (2H, q), 4,83 (2H, s), 7,26 (4H, s-ähnlich), 7,42 (1H, dd), 7,51 (1H, dt), 7,62 (1H, dt), 7,83 (1H, dd), 8,40 (1H, s), 8,43 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1780, 1730, 1715, 1590, 1540, 1505, 1495, 1475, 1460, 1285, 1240, 1145, 1070, 935, 765.
Arbeitsbeispiel 8
4-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Suspension der in Arbeitsbeispiel 7e) erhaltenen Verbindung (0,28 g) in Tetrahydrofuran (8 ml)-Wasser (4 ml) wurde Lithiumhydroxidhydrat (0,17 g) zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 70°C gerührt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit 1 n HCl auf 4 eingestellt und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Die entstehenden Kristalle wurden aus Chloroform-Methanol-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle (0,12 g, 46%) lieferte, Schmelzpunkt 143–147°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C₂₄H₂₃N₅O₄·0,5H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,83 (3H, t), 1,10–1,62 (2H, m), 1,47–1,62 (2H, m), 3,42 (2H, t), 4,89 (2H, s), 7,29 (4H, s-ähnlich), 7,51–7,73 (4H, m), 8,49 (1H, s), 8,56 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1775, 1635, 1585, 1545, 1535, 1345, 765.
Arbeitsbeispiel 9
4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
a) 4'-Propylaminomethyl-2-cyanobiphenyl
Ausgehend von 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl (5,4 g), wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 7a) befolgt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl (4,8 g, 96%) lieferte.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (3H, t), 1,47–1,66 (2H, m), 2,65 (2H, t), 3,86 (2H, s), 7,38–7,78 (8H, m)
IR (rein) cm^–1: 2220, 1480, 1460, 1440, 760.
b) 4-[N-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-4-oxo-2-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (3,45 g) (synthetisiert mit der von A. R. Todd und F. Bergel in J. Chem. Soc. 364 (1937) angegebenen Methode) und Triethylamin (4,78 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (3,78 g) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung der in Arbeitsbeispiel 9a) erhaltenen Verbindung (4,30 g) in Toluol (5 ml) zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nur Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl lieferte (4,99 g, 70%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,85 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,54–1,74 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,40 (2H, t), 4,28 (2H, q), 4,89 (2H, s), 7,34–7,78 (8H, m), 8,54 (1H, s)
IR (rein) cm^–1: 1715, 1575, 1540, 1535, 1510, 1435, 1090, 760.
c) 4-[N-[(2'-Hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 9b) erhaltenen Verbindung (4,49 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 3b) verfolgt, was die Titelverbindung als farbloses Pulver lieferte (2,49 g, 51%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,84 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,54–1,72 (2H, m), 2,53 (3H, s), 3,41 (2H, t), 4,28 (2H, q), 4,41 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,24–7,59 (8H, m), 8,53 (1H, s).
d) 4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methyl-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 9c) erhaltenen Verbindung (0,80 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 5d) befolgt, was die Titelverbindung als fahlgelbe Nadeln lieferte (0,60 g, 70%), Schmelzpunkt 176–177°C (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C₂₆H₂₇N₅O₄:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,82 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,50–1,68 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,33 (2H, t), 4,28 (2H, q), 4,83 (2H, s), 7,19 (4H, s-ähnlich), 7,41 (1H, dd), 7,52 (1H, dt), 7,62 (1H, dt), 7,83 (1H, dd), 8,06 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1780, 1725, 1715, 1585, 1535, 1440, 1430, 1260, 1090, 765.
Arbeitsbeispiel 10
4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylaminol-2-methylpyrimidin-5-carbonsäure
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 9d) erhaltenen Verbindung (0,45 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 2 befolgt, was die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle lieferte (0,40 g, 87%), Schmelzpunkt 182–186°C (Chloroform-Methanol).
Elementaranalyse für C₂₄H₂₃N₅O₄·0,5H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,76 (3H, t), 1,45–1,64 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,38 (2H, t), 4,88 (2H, s), 7,27 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,50–7,74 (4H, m), 8,42 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1775, 1635, 1585, 1545, 1535, 1345, 765.
Arbeitsbeispiel 11
4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 9c) erhaltenen Verbindung (0,80 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 3c) verfolgt, was die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln lieferte (91 mg), Schmelzpunkt 173–175°C (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C₂₆H₂₇N₅O₃S:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,83 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,50–1,69 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,33 (2H, t), 4,28 (2H, q), 4,87 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,38 (1H, dd), 7,46–7,61 (2H, m), 7,85 (1H, dd), 8,27 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1720, 1700, 1585, 1540, 1450, 1435, 1260, 1090.
Arbeitsbeispiel 12
4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carbonsäure
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung (0,07 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 8 befolgt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (55 mg, 81%), Schmelzpunkt 219–220°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C₂₄H₂₃N₅O₃S·H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,76 (3H, t), 1,44–1,62 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,35 (2H, t), 4,85 (2H, s), 7,20 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,46–7,66 (4H, m), 8,42 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1685, 1640, 1535, 1340.
Arbeitsbeispiel 13
4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 9c) erhaltenen Verbindung (0,40 g) in Acetonitril (10 ml) wurde 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0,24 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,54 g) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 1 n HCl auf 4 eingestellt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wmi Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die Umkristallisation der so erhaltenen rohen Kristalle aus Ethylacetat-Hexan lieferte die Titelverbindung als fahlgelbe Nadeln (0,26 g), Schmelzpunkt 170–172°C.
Elementaranalyse für C₂₆H₂₇N₅O₃S·0,5H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,83 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,47–1,65 (2H, m), 2,08 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,35 (2H, q), 4,70 (2H, s), 7,03 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,45–7,68 (3H, m), 7,81–7,84 (1H, m), 8,00 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1725, 1590, 1545, 1535, 1450, 1340, 1305, 1255, 1090.
Arbeitsbeispiel 14
4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methypyrimidin-5-carbonsäure
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung (0,20 g) wurde im Wesentlichen das gleiche Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 2 verfolgt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,14 g), Schmelzpunkt 212–214°C (Zersetzung) (Chloroform-Methanol).
Elementaranalyse für C₂₄H₂₃N₅O₃S·0,8H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,78 (3H, t), 1,48–1,66 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,42 (2H, t), 4,91 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,47–7,57 (2H, m), 7,62–7,70 (2H, m), 8,50 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1640, 1540, 1490, 1340, 1295, 775.
Referenzbeispiel 5
3-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]metyl]-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäureethylester
a) 3-[N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäureethyl
Zu einer Mischung von 3-Amino-1-methylpyrazol-4-carbonsäureethylester (P. Schmidt et al., Hel. Chim. Acta, 1959, 41, 349) (2,30 g) und Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde portionsweise 4-Brommethyl-2'-cyanobiphenyl (4,81 g) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Zu dem Rückstand wurde Eiswasser zugegeben und eine wässrige Lösung von Kaliumcarbonat. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, was rohe Kristalle ergab, die aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert wurden was die Titelverbindung als weiße Kristalle lieferte (3,7 g, 76%), Schmelzpunkt 151–152°C.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₀N₄O₂:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,32 (3H, t), 3,74 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,58 (2H, d), 5,73 (1H, bd), 7,33–7,70 (8H, m), 7,75 (1H, d)
IR (Nujol) cm^–1: 3390, 2220, 1685, 1565, 1555, 1365, 1245, 1160, 1120.
b) 3-[N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,05 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei –10°C n-Butyllithium (1,6 M Hexanlösung, 4,1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –10°C~–5°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde tropfenweise bei –78°C eine Lösung der in Arbeitsbeispiel 23a) erhal tenen Verbindung (1,80 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann tropfenweise bei gleicher Temperatur eine Lösung von Propyliodid (0,73 ml) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt, dann in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als Öl lieferte (1,75 g, 87%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,84 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,50–1,75 (2H, m), 3,18–3,33 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,14 (2H, q), 4,62 (2H, s), 7,36–7,80 (9H, m)
IR (rein) cm^–1: 2960, 2220, 1700, 1550, 1500, 1475, 1440, 1365, 1300, 1245, 1160, 1090.
e) 3-[N-(2'-Hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Referenzbeispiel 5b) erhaltenen Verbindung (1,80 g) wurde mit im Wesentlichen dem gleichen Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 3b) die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten (1,08 g, 55%), Schmelzpunkt 171–173°C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Isopropylether).
Elementaranalyse für C₂₄H₂₉N₅O₃·0,2H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,82 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,46–1,69 (2H, m), 3,14–3,28 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,23 (2H, q), 4,40 (2H, bds), 4,59 (2H, s), 7,29–7,62 (8H, m), 7,74 (1H, s)
IR (rein) cm^–1: 3470, 3350, 1680, 1640, 1595, 1545, 1495, 1255, 1190, 1100, 920, 770.
d) 3-[N-(2'-Methoxycarbonyloxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 5c) erhaltenen Verbindung (0,68 g) und von Triethylamin wurde bei 0°C Methylchlorcarbonat in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat (20 ml) zugegeben und mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als Pulver lieferte (0,72 g, 93%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,82 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,48–1,75 (2H, m), 3,22 (2H, t-ähnlich), 3,75 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,24 (2H, q), 4,59 (4H, bds), 7,28–7,57 (7H, m), 7,65 (1H, d), 7,76 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 3470, 3340, 2950, 1760, 1700, 1630, 1550, 1500, 1390, 1235, 1160.
e) 3-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl-4-yl]methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäureethylester
Eine Lösung der in Referenzbeispiel 5d) erhaltenen Verbindung (0,70 g) und von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,63 ml) in Ethylacetat (30 ml) wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung aufeinander folgend gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,56 g, 86%), Schmelzpunkt 182–183°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₇N₅O₄·0,2H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,84 (3H, t), 1,31 (3H, t), 1,44–1,65 (2H, m), 3,14–3,28 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,23 (2H, q), 4,47 (2H, s), 7,17–7,68 (7H, m), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, dd), 8,64 (1H, bd)
IR (Nujol) cm^–1: 1775, 1710, 1565, 1520, 1490, 1325, 1245, 1175, 1130, 1100, 935, 875, 765.
Arbeitsbeispiel 15
2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propylamino]chinolin-3-carbonsäureethylester
a) 2-Propylaminochinolin-3-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 2-Chlorchinolin-3-carbonsäureethylester (1,1 g) [(K. Shimizu et al., J. Pharm. Soc. Jpn. 87, 672 (1967)] und Propylamin (1,8 g) in Ethanol (20 ml) wurde in einem abgeschlossenen Röhrchen 8 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl lieferte (0,98 g, 80%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,05 (3H, t), 1,44 (3H, t), 1,64–1,83 (2H, m), 3,53–3,65 (2H, m), 4,39 (2H, q), 7,12–7,20 (1H, m), 7,53–7,67 (3H, m), 7,97 (1H, brs), 8,63 (1H, s)
IR (rein) cm^–1: 3375, 2955, 1690, 1620, 1285, 1200.
b) 2-[N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-propylamino]chinolin-3-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 15a) erhaltenen Verbindung (1,2 g) wurde im Wesentlichen mit dem gleichen Vorgehen wie in Referenzbeispiel 5b) die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten (1,3 g, 64%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,83 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,55–1,74 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,38 (2H, n), 4,92 (2H, s), 7,23–7,78 (12H, m), 8,33 (1H, s)
IR (rein) cm^–1: 2960, 2220, 1720, 1620, 1590, 1490, 1475, 1430, 1225, 1200, 1070, 755.
c) 2-[N-(2'-Hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methyl-N-propylamino]chinolin-3-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 15b) erhaltenen Verbindung (1,3 g) wurde mit im Wesentlichen dem gleichen Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 3b) die Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten (0,77 g, 53%), Schmelzpunkt 61–67°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,82 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,53–1,73 (2H, m), 3,34 (2H, t), 4,33–4,43 (4H, m), 4,88 (2H, s), 7,23–7,74 (12H, m), 8,23 (1H, s)
IR (rein) cm^–1: 3400, 3370, 1710, 1620, 1595, 1490, 1430, 1205.
d) 2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl]methyl-N-propylamino}chinolin-3-carbonsäureethylester
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 15c) erhaltenen Verbindung (0,35 g) wurde mit im Wesentlichen dem gleichen Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 5d) die Titelverbindung in Form fahlgelber Prismen erhalten (0,27 g, 72%), Schmelzpunkt 155–156°C (Isopropanol).
Elementaranalyse für C₃₀H₂₆N₄O₄:
¹N-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,83 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,55–1,74 (2H, m), 3,34 (2H, t), 4,38 (2H, q), 4,90 (2H, s), 7,23–7,87 (12H, m), 8,34 (1H, s)
IR (Nujol) cm^–1: 3130, 1780, 1670, 1490, 750.
Arbeitsbeispiel 16
2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-]methyl-N-propylaminolchinolin-3-carbonsäure
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 15d) erhaltenen Verbindung (0,20 g) wurde mit im Wesentlichen dem gleichen Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 2 die Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten (0,14 g, 75%).
Elementaranalyse für C₂₈H₂₄N₄O₄·0,5H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,93 (3H, t), 1,45–1,63 (2H, m), 3,53 (2H, t), 4,40 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,38–7,92 (6H, m), 7,88 (1H, d), 8,08 (2H, t), 9,12 (1H, s)
IR (Nujol) cm^–1: 1780, 1620, 1590, 760.
Arbeitsbeispiel 17
2-[N-[2'-(2 5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propylaminolchinolin-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 15c) erhaltenen Verbindung (0,42 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0,18 g) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann Chloroform (32 ml), Silicagel (Merck, Art. 7734,4 g) und Methanol (8 ml) zugegeben. Die Mischung wurde weitere 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Silicagel wurde abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde aus Isopropylether umkristallisiert, was die Titelverbindung in Form gelber Prismen lieferte (0,19 g, 42%), Schmelzpunkt 124–125°C.
Elementaranalyse für C₃₀H₂₈N₄O₃S:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,82 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,56–1,72 (2H, m), 3,32 (2H, t), 4,30 (2H, q), 7,24–7,73 (11H, m), 8,00 (1H, d), 8,15 (1H, brs), 8,34 (1H, s)
IR (Nujol) cm^–1: 1715, 1665, 1500, 1200, 1065, 750.
Arbeitsbeispiel 18
2-[N-[2'-(2 5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl]biphenyl-4-yl]methyl-N-propylamino]chinolin-3-carbonsäure
Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung (0,12 g) wurde mit im Wesentlichen dem gleichen Vorgehen wie in Arbeitsbeispiel 2 die Titelverbindung als gelbes Pulver (0,11 g, 93%) erhalten, Schmelzpunkt 118–124°C.
Elenentaranalyse für C₂₈H₂₄N₄O₃S·2/3H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,87 (3H, t), 1,40–1,58 (2H, m), 3,32 (2H, t), 4,42 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,29–7,90 (9H, m), 7,99 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,96 (1H, brs), 9,06 (1H, s)
IR (Nujol) cm^–1: 1695, 1620, 1590, 760.
Experimentelles Beispiel 1
Hemmende Wirkung auf die Bindung von Angiotensin II an den Angiotensinrezeptor
Methode
Ein Versuch zur Hemmung der Bindung von Angiotensin-II-(A-II)-Rezeptor wurde durchgeführt, indem die Methode von Douglas et al. [Endocrinology, 102, 685–696 (1978)] modifiziert wurde. Eine A-II-Rezeptormembranfraktion wurde aus Rindernebennierenrinde präpariert.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (10^–6 M oder 10^–7 M und ¹²⁵I-Angiotensin-II (¹²⁵I-AII) (1,85 kBq/50 μl) wurde zu der Rezeptormembranfraktion zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang inkubiert. Rezeptorgebundenes und freies ¹²⁵I-AII wurden durch ein Filter (Whatman-GF/B-Filter) getrennt und die Radioaktivität von an den Rezeptor gebundenem ¹²⁵I-AII bestimmt.
Ergebnisse
Die Ergebnisse, die sich auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beziehen, sind in Tabelle 1 gezeigt.
Experimentelles Beispiel 2
Hemmende Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die blutdrucksteigernde Wirkung von AII
Methode
Jcl: SD-Ratten (9 Wochen alt, männlich) wurden angewendet. Am Tag vor dem Experiment wurde diesen Tieren unter Anästhesie mit Pentobarbital-Na eine Kanüle in die Arteria und Vena femoralis gelegt. Diese Tiere fasteten, erhielten aber freien Zugang zu Trinkwasser, bis der Versuch gestartet wurde. Am Tag der Durchführung des Versuchs wurde die Arterienkanüle mit einem Blutdruckwandler verbunden und der durchschnittliche Blutdruck mit Hilfe eines Polygraphs aufgezeichnet. Vor Verabreichung des Arzneimittels wurde die blutdrucksteigernde Wirkung oder Pressorwirkung nach intravenöser Verabreichung von A-II (100 ng/kg) als Kontrolle bestimmt. Die Arzneimittel wurden oral verabreicht, dann wurde zu jedem Zeitpunkt der Bestimmung AII intravenös verabreicht und die blutdrucksteigernde Wirkung gleichzeitig bestimmt. Durch Vergleich der blutdrucksteigernden Wirkung vor und nach Verabreichung des Arzneimittels wurde der Prozentanteil der Hemmung durch das Arzneimittel ausgewertet.
Ergebnisse
Die Ergebnisse betreffend die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

NT: nicht getestet

Formulierungsbeispiele

Wenn die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung als therapeutisches Mittel für Kreislaufstörungen, wie Bluthochdruck, Herzkrankheiten, Schlaganfall und Nephritis verwendet wird, kann sie gemäß den folgenden Formulierungen eingesetzt werden. 1. Kapseln

(1) 4-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyrimidin-5-carbonsäure	10 mg
(2) Lactose	90 mg
(3) Mikrokristalline Cellulose	70 mg
(4) Magnesiumstearat	10 mg
Eine Kapsel	180 mg

(1), (2), (3) und die Hälfte von (4) werden vermischt und granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) zugegeben und alles wird in eine Gelatinekapsel gefüllt. 2. Tabletten

(1)4-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyrimidin-5-carbonsäure	10 mg
(2) Lactose	35 mg
(3) Maisstärke	150 mg
(4)Mikrokristalline Cellulose	30 mg
(5) Magnesiumstearat	5 mg
Eine Tablette	230 mg

(1), (2), (3), zwei Drittel von (4) und die Hälfte von (5) werden vermischt und granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) und (5) zugegeben und anschließend die Mischung einer Kompressionsformung unterzogen. 3. Injektionen

(1) 4-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyrimidin-5-carbonsäuredinatriumsalz	10 mg
(2) Inosit	100 mg
(3) Benzylalkohol	20 mg
Eine Ampulle	130 mg

(1), (2) und (3) werden in Wasser zur Injektion gelöst, um ein Gesamtvolumen von 2 ml herzustellen, das in eine Ampulle gefüllt wird. Das gesamte Verfahren wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt. 4. Kapseln

(1) 4-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyrimidin-5-carbonsäure	10 mg
(2) Lactose	90 mg
(3) Mikrokristalline Cellulose	70 mg
(4) Magnesiumstearat	10 mg
Eine Kapsel	180 mg

(1), (2), (3) und die Hälfte von (4) werden vermischt und granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) zugegeben und alles wird in eine Gelatinekapsel gefüllt. 5. Tabletten

(1) 4-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyrimidin-5-carbonsäure	10 mg
(2) Lactose	35 mg
(3) Maisstärke	150 mg
(4) Mikrokristalline Cellulose	30 mg
(5) Magnesiumstearat	5 mg
Eine Tablette	230 mg

(1), (2), (3), zwei Drittel von (4) und die Hälfte von (5) werden vermischt und granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) und (5) zugegeben und anschließend die Mischung einer Kompressionsformung unterzogen. 6. Injektionen

(1) 4-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyridin-5-carbonsäuredinatriumsalz	10 mg
(2) Inosit	100 mg
(3) Benzylalkohol	20 mg
Eine Ampulle	130 mg

(1), (2) und (3) werden in so viel Wasser zur Injektion gelöst, dass das Volumen 2 ml ist, das in eine Ampulle gefüllt wird. Das gesamte Verfahren wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt. 7. Kapseln

(1) 2-[N-[2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäure	10 mg
(2) Lactose	90 mg
(3) Mikrokristalline Cellulose	70 mg
(4) Magnesiumstearat	10 mg
Eine Kapsel	180 mg

(1), (2), (3) und die Hälfte von (4) werden vermischt und granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) zugegeben und alles wird in eine Gelatinekapsel gefüllt. 8. Tabletten

(1) 2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäure	10 mg
(2) Lactose	35 mg
(3) Maisstärke	150 mg
(4) Mikrokristalline Cellulose	30 mg
(5) Magnesiumstearat	5 mg
Eine Tablette	230 mg

(1), (2), (3), zwei Drittel von (4) und die Hälfte von (5) werden vermischt und granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) und (5) zugegeben und anschließend die Mischung einer Kompressionsformung unterzogen. 9. Injektionen

(1) 2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäuredinatriumsalz	10 mg
(2) Inosit	100 mg
(3) Benzylalkohol	20 mg
Eine Ampulle	130 mg

(1), (2) und (3) werden in so viel Wasser zur Injektion gelöst, dass ein Volumen von 2 ml erreicht wird, das in eine Ampulle gefüllt wird. Das gesamte Verfahren wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt. 10. Kapseln

(1) 2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäure	10 mg
(2) Lactose	90 mg
(3) Mikrokristalline Cellulose	70 mg
(4) Magnesiumstearat	10 mg
Eine Kapsel	180 mg

(1), (2) und (3) und eine Hälfte von (4) werden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) zugegeben und alles in eine Gelatinekapsel gefüllt. 11. Tabletten

(1) 2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäure	10 mg
(2) Lactose	35 mg
(3) Maisstärke	150 mg
(4) Mikrokristalline Cellulose	30 mg
(5) Magnesiumstearat	5 mg
Eine Tablette	230 mg

(1), (2), (3), zwei Drittel von (4) und die Hälfte von (5) werden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) und (5) zugegeben und anschließend die Mischung einer Kompressionsformung unterzogen. 12. Injektionen

(1) 2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäuredinatriumsalz	10 mg
(2) Inosit	100 mg
(3) Benzylalkohol	20 mg
Eine Ampulle	130 mg

(1), (2) und (3) werden in Wasser zur Injektion gelöst, um das gesamte Volumen auf 2 ml zu bringen, das in eine Ampulle gefüllt wird. Der gesamte Prozess wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt.

Claims

Verbindungen der Formel
worin R¹ (1) Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl ist, das über eine Gruppe der Formel -N(R⁹)- gebunden sein kann, wobei R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, -O- oder -S(O)_m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und das mit Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, Halogen, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiert sein kann, (2) Aryl oder Aralkyl ist, das über eine Gruppe der Formel -N(R⁹)- gebunden sein kann, wobei R⁹ wie oben definiert ist, und mit Halogen, Nitro, gegebenenfalls substituiertem Amino, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio oder C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann, (3) Alkanoyl, Alkenoyl, Alkinoyl oder Cycloalkylcarbonyl ist, das mit einer Hydroxyl-, gegebenenfalls substituierten Amino-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder C₁-C₄-Alkylthiogruppe substituiert sein kann oder (4) Aralkinoyl oder Benzoyl ist; wobei die Formel
die Strukturformel der Klasse bestehend aus

ist, Q CH oder N ist und der Ring A eine Gruppe ist ausgewählt aus
wobei der Ring A zusätzlich zu der Gruppe R³ substituiert sein kann und R³ eine Gruppe der Formel -CO-D ist, wobei D Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Amino oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxy ist, oder ein Salz davon.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei R¹ C₁-C₈-Alkyl oder C₂-C₈-Alkenyl ist, das über eine Gruppe der Formel -N(R⁹)- gebunden sein kann, wobei R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, -O- oder -S(O)_m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und das mit Hydroxy, Amino, N-C₁-C₄-Alkylamino, N,N-Di-C₁-C₄-alkylamino, Halogen, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiert sein kann.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei R¹ C₁-C₅-Alkyl oder C₂-C₅-Alkenyl ist, das über eine Gruppe der Formel -N(R⁹)- gebunden sein kann, wobei R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, -O- oder -S(O)_m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und das mit Hydroxy, Amino, Halogen oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein kann.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei R¹ C₁-C₈-Alkanoyl, C₃-C₈-Alkenoyl, C₃-C₈-Alkinoyl oder C₄-C₇-Cycloalkylcarbonyl ist, das mit einer Hydroxyl-, Amino-, N-C₁-C₄-Alkylamino-, N,N-Di-C₁-C₄-alkylamino-, Halogen-, C₁-C₄-Alkoxy- oder C₁-C₄-Alkylthiogruppe substituiert sein kann.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei R² eine Gruppe der Formel
ist, worin i -O- oder -S- ist und j eine Carbonylgruppe, eine Thiocarbonylgruppe oder ein oxidiertes Schwefelatom ist, wenn i -O- ist, oder eine Carbonylgruppe ist, wenn i -S- ist.
6. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei R² eine 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe ist.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei R² eine 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-ylgruppe ist.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei R² eine 2,5-Dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe ist.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei der Ring A eine Gruppe mit Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Chinolin- oder Isochinolinskelett ist.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei das gegebenenfalls substituierte Alkoxy C₁-C₆-Alkoxy, dessen Alkylanteil mit Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio oder gegebenenfalls substituiertem Dioxolenyl substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel -O-CH(R⁴)-OCOR⁵ ist, wobei R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl ist, und R⁵ C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₃-Alkyl, substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl oder Aryl, C₁-C₃-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl oder Aryl, Aryl, C₁-C₆-Alkoxy, C₂-C₈-Alkenyloxy, C₃-C₈-Cycloalkyloxy, C₁-C₃-Alkoxy substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl oder Aryl, C₂-C₃-Alkenyloxy substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl oder Aryl, oder Aryloxy ist.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei R³ eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (Ia)
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₈-Alkanoyl ist, das über -O-, -NH- oder -S- gebunden sein kann und mit Hydroxy, Amino, N-C₁-C₄-Alkylamino, N,N-Di-C₁-C₄-alkylamino, Halogen, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiert sein kann; R² Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl wie in Anspruch 1 definiert ist, und Ring A eine Gruppe ist ausgewählt aus der Klasse, die aus
besteht, wobei der Ring A zusätzlich zu der Gruppe R³ substituiert sein kann, und R³ eine Gruppe der Formel -CO-D'' ist, wobei D'' Hydroxy, Amino, N-C₁-C₄-Alkylamino, N,N-Di-C₁-C₄-alkylamino oder C₁-C₄-Alkoxy ist, dessen Alkylanteil mit Hydroxy, Amino, Halogen, C₂-C₆-Alkanoyloxy, 1-C₁-C₆-Alkoxycarbonyloxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung, um Angiotensin II zu antagonisieren, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel aufweist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels, um Angiotensin II zu antagonisieren.