JPH09323991A - 新規カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 - Google Patents
新規カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤Info
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- JPH09323991A JPH09323991A JP14162896A JP14162896A JPH09323991A JP H09323991 A JPH09323991 A JP H09323991A JP 14162896 A JP14162896 A JP 14162896A JP 14162896 A JP14162896 A JP 14162896A JP H09323991 A JPH09323991 A JP H09323991A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有し、高
血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球体腎炎の
治療又は眼圧低下剤に有効な新規な化合物を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を、Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を夫々表
す。）で示される化合物又はこれらの化合物の医薬上許
容される付加塩。
血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球体腎炎の
治療又は眼圧低下剤に有効な新規な化合物を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を、Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を夫々表
す。）で示される化合物又はこれらの化合物の医薬上許
容される付加塩。
Description
【０００１】
【発明が属する技術野】本発明は新規なカルボキシメチ
リデンシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方
法に関するものであり、更に本発明は該カルボキシメチ
リデンシクロヘプトイミダゾール誘導体を含有する高血
圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球体腎炎の治
療剤又は眼圧低下剤に関する。
リデンシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方
法に関するものであり、更に本発明は該カルボキシメチ
リデンシクロヘプトイミダゾール誘導体を含有する高血
圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球体腎炎の治
療剤又は眼圧低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症
及び糸球体腎炎の治療剤又は眼圧低下剤として種々の薬
剤が開発されている。その一環としていくつかのアンジ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤による治療法が利
用されている。すなわちレニン−アンジオテンシン系に
おいては血漿タンパク質であるアンジオテンシノーゲン
は酵素レニンにより、アンジオテンシンＩとなり、アン
ジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素により、最
終産物のアンジオテンシンIIとなる。このアンジオテン
シンIIは、強力な血管収縮作用を有する物質であり、高
血圧の発現及びうっ血性心不全にかかわっていることは
従来から知られている。ＡＣＥ阻害剤はこのアンジオテ
ンシンIIの生成を抑制するものである。
及び糸球体腎炎の治療剤又は眼圧低下剤として種々の薬
剤が開発されている。その一環としていくつかのアンジ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤による治療法が利
用されている。すなわちレニン−アンジオテンシン系に
おいては血漿タンパク質であるアンジオテンシノーゲン
は酵素レニンにより、アンジオテンシンＩとなり、アン
ジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素により、最
終産物のアンジオテンシンIIとなる。このアンジオテン
シンIIは、強力な血管収縮作用を有する物質であり、高
血圧の発現及びうっ血性心不全にかかわっていることは
従来から知られている。ＡＣＥ阻害剤はこのアンジオテ
ンシンIIの生成を抑制するものである。
【０００３】レニン−アンジオテンシン系を制御するも
う一つの方法は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤によ
る方法である。ペプチド系アンジオテンシンII受容体拮
抗剤のいくつかは既に報告されているが、いずれも経口
活性に乏しい。そのため非ペプチド化合物による経口活
性に優れたアンジオテンシンII受容体拮抗剤が求められ
ている。最近いくつかの非ペプチド化合物がアンジオテ
ンシンII受容体拮抗剤として提案されている。例えば、
特公平１−１１７８７６号公報、特公平３−２１６９号
公報にはイミダゾール誘導体が記載されており、また、
特開平３−９５１８１号公報、特公平３−５４８０号公
報、特公平３−５４６４号公報にはイミダゾピリジン誘
導体が記載されている。更に本出願人は、特開平５−３
２０１３９号公報においてシクロヘプトイミダゾール誘
導体を、また、特開平７−１４９７６１号公報において
カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体
を提案している。
う一つの方法は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤によ
る方法である。ペプチド系アンジオテンシンII受容体拮
抗剤のいくつかは既に報告されているが、いずれも経口
活性に乏しい。そのため非ペプチド化合物による経口活
性に優れたアンジオテンシンII受容体拮抗剤が求められ
ている。最近いくつかの非ペプチド化合物がアンジオテ
ンシンII受容体拮抗剤として提案されている。例えば、
特公平１−１１７８７６号公報、特公平３−２１６９号
公報にはイミダゾール誘導体が記載されており、また、
特開平３−９５１８１号公報、特公平３−５４８０号公
報、特公平３−５４６４号公報にはイミダゾピリジン誘
導体が記載されている。更に本出願人は、特開平５−３
２０１３９号公報においてシクロヘプトイミダゾール誘
導体を、また、特開平７−１４９７６１号公報において
カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体
を提案している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】先に提案した上記のカ
ルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体
は、例えば次式の一般式：
ルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体
は、例えば次式の一般式：
【０００５】
【化７】
【０００６】（式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ2は水素
原子又はイソプロピル基。）で示される化合物である。
これらの化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗
作用を有しているにもかかわらず、経口投与による体内
への吸収性ないしバイオアベイラビリティーが必ずしも
十分とはいえない問題点を有している。本発明は、かか
る事情に鑑みなされたもので、経口投与による体内への
吸収性及びバイオアベイラビリティーを改善することに
より、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球
体腎炎の治療剤又は眼圧低下剤として有用な新規カルボ
キシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体、及び
その製造方法を提供することを目的する。
原子又はイソプロピル基。）で示される化合物である。
これらの化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗
作用を有しているにもかかわらず、経口投与による体内
への吸収性ないしバイオアベイラビリティーが必ずしも
十分とはいえない問題点を有している。本発明は、かか
る事情に鑑みなされたもので、経口投与による体内への
吸収性及びバイオアベイラビリティーを改善することに
より、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球
体腎炎の治療剤又は眼圧低下剤として有用な新規カルボ
キシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体、及び
その製造方法を提供することを目的する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、先に提案
したカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘
導体）のプロドラッグ化を検討し、経口投与による体内
への吸収性及びバイオアベイラビリティーを改善するこ
とにより、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び
糸球体腎炎の治療剤又は眼圧低下剤として有用な新規カ
ルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体を
提供するべく、種々の合成化合物につきスクリーニング
を進めてきた。その結果、一般式（Ｉ）で示される新規
エステル誘導体が経口投与による体内への吸収性に優
れ、血中で速やかにカルボキシメチリデンシクロヘプト
イミダゾールへ転化し、強力なアンジオテンシンII受容
体拮抗作用を示すことを見い出して、本発明を完成させ
るに至った。即ち、本発明に係わる化合物は一般式
（Ｉ）：
したカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘
導体）のプロドラッグ化を検討し、経口投与による体内
への吸収性及びバイオアベイラビリティーを改善するこ
とにより、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び
糸球体腎炎の治療剤又は眼圧低下剤として有用な新規カ
ルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体を
提供するべく、種々の合成化合物につきスクリーニング
を進めてきた。その結果、一般式（Ｉ）で示される新規
エステル誘導体が経口投与による体内への吸収性に優
れ、血中で速やかにカルボキシメチリデンシクロヘプト
イミダゾールへ転化し、強力なアンジオテンシンII受容
体拮抗作用を示すことを見い出して、本発明を完成させ
るに至った。即ち、本発明に係わる化合物は一般式
（Ｉ）：
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、Ｒ1は低級アルキル基を、Ｒ2は水
素原子又は低級アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原
子を夫々表す。）で示されるカルボキシメチリデンシク
ロヘプトイミダゾール誘導体及び該誘導体のこれらの化
合物の医薬上許容される付加塩である。
素原子又は低級アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原
子を夫々表す。）で示されるカルボキシメチリデンシク
ロヘプトイミダゾール誘導体及び該誘導体のこれらの化
合物の医薬上許容される付加塩である。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下、一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物につき詳述する。なお、本明細書の一般式の
定義において、特に断らない限り「低級」なる用語は炭
素数が１から５までの枝分かれしていてもよい直鎖炭素
鎖を意味する。従って、低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペン
チル基などが挙げられる。また、本発明の化合物の医薬
上許容される付加塩は、酸付加塩又はアルカリ金属付加
塩である。酸付加塩としては、塩化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ素水素酸などのハロゲン化水素酸との、あるい
は、リン酸、硫酸、硝酸などの鉱酸との、更には、メタ
ンスルホン酸などの有機酸との反応によって得られる酸
付加塩が挙げられる。また、アルカリ金属付加塩として
は、ナトリウム、カリウム塩が挙げられる。
発明化合物につき詳述する。なお、本明細書の一般式の
定義において、特に断らない限り「低級」なる用語は炭
素数が１から５までの枝分かれしていてもよい直鎖炭素
鎖を意味する。従って、低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペン
チル基などが挙げられる。また、本発明の化合物の医薬
上許容される付加塩は、酸付加塩又はアルカリ金属付加
塩である。酸付加塩としては、塩化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ素水素酸などのハロゲン化水素酸との、あるい
は、リン酸、硫酸、硝酸などの鉱酸との、更には、メタ
ンスルホン酸などの有機酸との反応によって得られる酸
付加塩が挙げられる。また、アルカリ金属付加塩として
は、ナトリウム、カリウム塩が挙げられる。
【００１１】上記、一般式（Ｉ）で示される若干の化合
物を以下に例示する。 （１）２−メチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−
１、３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキ
シメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、
６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール（化合
物１） （２）２−エチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−
１、３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキ
シメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、
６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール（化合
物２） （３）２−プロピル−８−［（５−メチル−２−オキソ
−１、３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボ
キシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、
５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール
（化合物３） （４）２−ブチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−
１、３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキ
シメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、
６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール（化合
物４）
物を以下に例示する。 （１）２−メチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−
１、３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキ
シメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、
６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール（化合
物１） （２）２−エチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−
１、３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキ
シメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、
６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール（化合
物２） （３）２−プロピル−８−［（５−メチル−２−オキソ
−１、３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボ
キシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、
５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール
（化合物３） （４）２−ブチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−
１、３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキ
シメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、
６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール（化合
物４）
【００１２】（５）２−ペンチル−８−［（５−メチル
−２−オキソ−１、３−ジオキソレン−４−イル）メト
キシ］カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミ
ダゾール（化合物５） （６）２−エチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−
１−チオ−３−オキソレン−４−イル）メチルメトキ
シ］カルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミ
ダゾール（化合物６） （７）３−プロピル−８−［（５−メチル−２−オキソ
−１−チオ−３−オキソレン−４−イル）メチルメトキ
シ］カルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミ
ダゾール（化合物７） 上記（１）、（２）〜（７）の化合物は、以下におい
て、化合物１、化合物２〜化合物７として引用される。
−２−オキソ−１、３−ジオキソレン−４−イル）メト
キシ］カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミ
ダゾール（化合物５） （６）２−エチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−
１−チオ−３−オキソレン−４−イル）メチルメトキ
シ］カルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミ
ダゾール（化合物６） （７）３−プロピル−８−［（５−メチル−２−オキソ
−１−チオ−３−オキソレン−４−イル）メチルメトキ
シ］カルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミ
ダゾール（化合物７） 上記（１）、（２）〜（７）の化合物は、以下におい
て、化合物１、化合物２〜化合物７として引用される。
【００１３】本発明の化合物は、種々の合成法を適用す
ることにより製造できる。以下にその代表例を示す。
ることにより製造できる。以下にその代表例を示す。
【００１４】
【化９】
【００１５】〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ2は水素
原子又は低級アルキル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を
夫々表す。またTryはトリチル基：（Ｃ6Ｈ5)3Ｃ−であ
る。〕 式（ＶII）の化合物は、前記したカルボキシメチリデン
シクロヘプトイミダゾール誘導体であり、特開平７−１
４９７６１号公報に記載の方法に準じて製造される。
原子又は低級アルキル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を
夫々表す。またTryはトリチル基：（Ｃ6Ｈ5)3Ｃ−であ
る。〕 式（ＶII）の化合物は、前記したカルボキシメチリデン
シクロヘプトイミダゾール誘導体であり、特開平７−１
４９７６１号公報に記載の方法に準じて製造される。
【００１６】第１工程は式（ＶII）で表される化合物の
テトラゾール基のトリチル保護である。この時に使用さ
れる反応溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド等の不
活性有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、氷
冷下ないしは室温で反応させる。好ましくは、テトラヒ
ドロフラン中、トリエチルアミン存在下で、やや過剰の
トリフェニルクロロメタンを用い、室温で化合物（ＶI
I）と反応させ、化合物（ＩＶ）を製造する。
テトラゾール基のトリチル保護である。この時に使用さ
れる反応溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド等の不
活性有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、氷
冷下ないしは室温で反応させる。好ましくは、テトラヒ
ドロフラン中、トリエチルアミン存在下で、やや過剰の
トリフェニルクロロメタンを用い、室温で化合物（ＶI
I）と反応させ、化合物（ＩＶ）を製造する。
【００１７】第２工程は、化合物（ＩＶ）のエステル化
によって式（ＶＩ）で示される化合物を得る工程であ
る。このエステル化は、式（Ｖ）で示される臭化物を反
応させて行う。この化合物（Ｖ）は既知の化合物であ
る。化合物（Ｖ）において、例えばＲ2が水素原子、Ｘ
が酸素原子である４−ブロモメチル−５−メチル−１、
３−ジオキソレン−２−オンは、ケミカル アンド フ
ァーマシューティカル ブリテン 第２２４１頁（１９
８４）に記載の方法によって製造される。また、Ｒ2が
メチル基、Ｘが硫黄原子である４−（２−ブロモエチ
ル）−５−メチル−１−チオ−３−オキソレン−２−オ
ンは、ケミカル アブストラクツ 第６６巻、９５０２
３ｊ（１９６７年）記載の方法、すなわち４−エチル−
５−メチル−１−チオ−３−オキソレン−２−オンの臭
素化により製造される。
によって式（ＶＩ）で示される化合物を得る工程であ
る。このエステル化は、式（Ｖ）で示される臭化物を反
応させて行う。この化合物（Ｖ）は既知の化合物であ
る。化合物（Ｖ）において、例えばＲ2が水素原子、Ｘ
が酸素原子である４−ブロモメチル−５−メチル−１、
３−ジオキソレン−２−オンは、ケミカル アンド フ
ァーマシューティカル ブリテン 第２２４１頁（１９
８４）に記載の方法によって製造される。また、Ｒ2が
メチル基、Ｘが硫黄原子である４−（２−ブロモエチ
ル）−５−メチル−１−チオ−３−オキソレン−２−オ
ンは、ケミカル アブストラクツ 第６６巻、９５０２
３ｊ（１９６７年）記載の方法、すなわち４−エチル−
５−メチル−１−チオ−３−オキソレン−２−オンの臭
素化により製造される。
【００１８】化合物（ＩＶ）のエステル化は、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性有
機溶媒中、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、トリエチ
ルアミン等の塩基存在下、氷冷ないしは室温で反応させ
る。好ましくは、ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウ
ムの存在下で、やや過剰の化合物（Ｖ）を用い、氷冷か
ら室温で反応させ、化合物（ＶＩ）を製造する。
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性有
機溶媒中、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、トリエチ
ルアミン等の塩基存在下、氷冷ないしは室温で反応させ
る。好ましくは、ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウ
ムの存在下で、やや過剰の化合物（Ｖ）を用い、氷冷か
ら室温で反応させ、化合物（ＶＩ）を製造する。
【００１９】第３工程は化合物（ＶＩ）のテトラゾール
基のトリチル保護基の脱保護である。この脱保護の時に
用いる酸は、塩化水素酸、臭化水素酸などのハロゲン化
水素、硫酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、メタンスルホン酸
等が挙げられるが、好ましくは塩化水素酸の使用であ
る。
基のトリチル保護基の脱保護である。この脱保護の時に
用いる酸は、塩化水素酸、臭化水素酸などのハロゲン化
水素、硫酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、メタンスルホン酸
等が挙げられるが、好ましくは塩化水素酸の使用であ
る。
【００２０】上記製造法により得られた反応生成物は遊
離のまま、あるいは付加塩として単離され、精製され
る。単離、精製は通常の造塩反応に付すことにより製造
できる。単離、精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ
過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの化学操作を
適用して行われる。
離のまま、あるいは付加塩として単離され、精製され
る。単離、精製は通常の造塩反応に付すことにより製造
できる。単離、精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ
過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの化学操作を
適用して行われる。
【００２１】本発明の一般式（Ｉ）で示されるカルボキ
シメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体は、後述
の如く優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有
し、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球体
腎炎の治療剤又は眼圧低下剤として有用である。この本
発明の化合物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤
として経口投与でき、また直接直腸への投与や注射剤等
の形で非経口投与が可能である。投与量は、患者の症
状、年齢、体重により異なるが、例えば成人１日当り５
〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより
効果が期待される。
シメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体は、後述
の如く優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有
し、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球体
腎炎の治療剤又は眼圧低下剤として有用である。この本
発明の化合物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤
として経口投与でき、また直接直腸への投与や注射剤等
の形で非経口投与が可能である。投与量は、患者の症
状、年齢、体重により異なるが、例えば成人１日当り５
〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより
効果が期待される。
【００２２】（アンジオテンシンII昇圧抑制作用）以下
に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の薬理作用を示す実
験結果について記載するが、これは本発明を限定するも
のではない。ラットを用い頸動脈及び大腿静脈にカニュ
ーレを留置した。絶食下、翌日に動脈カニューレを血圧
トランスジューサーに接続し、ポリグラフ上に血圧を記
録した。薬物投与前に対照となるアンジオテンシンII
（３０ｎｇ／ｋｇ）の静脈内投与による昇圧反応を求め
た後、被験薬を（０．１ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ）
経口投与し、経時的にこのアンジオテンシンIIの昇圧反
応を求め、その昇圧反応の比較により抑制率を求めた。
その結果を表１に示す。
に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の薬理作用を示す実
験結果について記載するが、これは本発明を限定するも
のではない。ラットを用い頸動脈及び大腿静脈にカニュ
ーレを留置した。絶食下、翌日に動脈カニューレを血圧
トランスジューサーに接続し、ポリグラフ上に血圧を記
録した。薬物投与前に対照となるアンジオテンシンII
（３０ｎｇ／ｋｇ）の静脈内投与による昇圧反応を求め
た後、被験薬を（０．１ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ）
経口投与し、経時的にこのアンジオテンシンIIの昇圧反
応を求め、その昇圧反応の比較により抑制率を求めた。
その結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【実施例】以下に実施例を示す。 実施例１（化合物２の製造例） （第１工程） ２−エチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−
４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾー
ルの製造。 前記の化合物（ＶII）〔Ｒ1がエチル基である化合物〕
５．４２ｇのテトラヒドロフラン５４ｍｌ懸濁液にトリ
エチルアミン１．６ｍｌ、トリフェニルクロロメタン
２．８ｇを加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶媒を
留去し、残留物をクロロホルム溶液とした後、飽和塩化
アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、芒硝にて
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０
／１）にて精製し、６．３５ｇの表題化合物を得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．７９〜１．８
５（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、３．０３
（ｔ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、
１Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、６
Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、７．２１〜７．３６
（ｍ、１０Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、
７．８９〜７．９１（ｍ、１Ｈ）
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−
４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾー
ルの製造。 前記の化合物（ＶII）〔Ｒ1がエチル基である化合物〕
５．４２ｇのテトラヒドロフラン５４ｍｌ懸濁液にトリ
エチルアミン１．６ｍｌ、トリフェニルクロロメタン
２．８ｇを加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶媒を
留去し、残留物をクロロホルム溶液とした後、飽和塩化
アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、芒硝にて
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０
／１）にて精製し、６．３５ｇの表題化合物を得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．７９〜１．８
５（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、３．０３
（ｔ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、
１Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、６
Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、７．２１〜７．３６
（ｍ、１０Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、
７．８９〜７．９１（ｍ、１Ｈ）
【００２５】（第２工程） ２−エチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−１、３
−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキシメチ
リデン−１−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプト
イミダゾールの製造。 実施例１の第１工程で得られた化合物２．０ｇのジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌ溶液に氷冷下、４−ブロモメチ
ル−５−メチル−１、３−ジオキソレン−２−オン０．
７７９ｇ、炭酸カリウム０．４７６ｇを加え、１時間撹
拌した後、室温で更に２時間撹拌した。反応液を氷水に
注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水にて洗浄し、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）
にて精製し、１．９１ｇの標題化合物を得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．１９（ｔ、３Ｈ）、１．８３〜１．８
８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４２
（ｑ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、
２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２
Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、２Ｈ）、
６．９４（ｄ、６Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．２
４〜７．３７（ｍ、１０Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、
７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）
−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキシメチ
リデン−１−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロシクロヘプト
イミダゾールの製造。 実施例１の第１工程で得られた化合物２．０ｇのジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌ溶液に氷冷下、４−ブロモメチ
ル−５−メチル−１、３−ジオキソレン−２−オン０．
７７９ｇ、炭酸カリウム０．４７６ｇを加え、１時間撹
拌した後、室温で更に２時間撹拌した。反応液を氷水に
注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水にて洗浄し、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）
にて精製し、１．９１ｇの標題化合物を得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．１９（ｔ、３Ｈ）、１．８３〜１．８
８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４２
（ｑ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、
２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２
Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、２Ｈ）、
６．９４（ｄ、６Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．２
４〜７．３７（ｍ、１０Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、
７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）
【００２６】（第３工程） ２−エチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−１、３
−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキシメチ
リデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７
−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾールの製造。 上記の第２工程で得た化合物０．８０６ｇのメタノール
／テトラヒドロフラン２３ｍｌ溶液に１Ｎ塩酸３ｍｌを
加え、室温で２時間撹拌した。５％水酸化ナトリウム水
溶液にてｐＨ４〜５に合わせ、クロロホルム抽出し、芒
硝にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８
／１）にて精製し、０．３９６ｇの化合物２を得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ内部基
準、δｐｐｍ）：１．０９（ｔ、３Ｈ）、１．７１〜
１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５
１（ｑ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９４
（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、
２Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２
Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、
７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．６４〜７．６７（ｄ＋ｔ、
２Ｈ）
−ジオキソレン−４−イル）メトキシ］カルボキシメチ
リデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７
−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾールの製造。 上記の第２工程で得た化合物０．８０６ｇのメタノール
／テトラヒドロフラン２３ｍｌ溶液に１Ｎ塩酸３ｍｌを
加え、室温で２時間撹拌した。５％水酸化ナトリウム水
溶液にてｐＨ４〜５に合わせ、クロロホルム抽出し、芒
硝にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８
／１）にて精製し、０．３９６ｇの化合物２を得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ内部基
準、δｐｐｍ）：１．０９（ｔ、３Ｈ）、１．７１〜
１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５
１（ｑ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９４
（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、
２Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２
Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、
７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．６４〜７．６７（ｄ＋ｔ、
２Ｈ）
【００２７】実施例２（化合物６の製造例） （第１工程）実施例１の第１工程と同じ化合物を使用
し、同じ操作をした。 （第２工程） ２−エチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−１−チ
オ−３−オキソレン−４−イル）メチルメトキシ］カル
ボニルメチリデン−１−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロシ
クロヘプトイミダゾールの製造。 第１工程で得た化合物０．７ｇのジメチルホルムアミド
１０ｍｌ溶液に氷冷下、４−ブロモメチル−５−メチル
−１−チオ−３−オキソレン−２−オン０．２４４ｇ、
炭酸カリウム０．１５２ｇを加え、１時間撹拌した後、
室温で更に２時間撹拌した。反応液を氷水５０ｍｌに注
ぎ、酢酸エチルにて抽出した（３０ｍｌ×３）。抽出液
を水、飽和食塩水にて洗浄し、芒硝にて乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）にて精製し、０．７８ｇの標題化合物を
得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、３
Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、
２．４１（ｑ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、２．９
４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０４
（ｓ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｑ、
１Ｈ）、６．６３（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、６
Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．２３〜７．３６
（ｍ、１０Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、
７．９１（ｍ、１Ｈ）
し、同じ操作をした。 （第２工程） ２−エチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−１−チ
オ−３−オキソレン−４−イル）メチルメトキシ］カル
ボニルメチリデン−１−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロシ
クロヘプトイミダゾールの製造。 第１工程で得た化合物０．７ｇのジメチルホルムアミド
１０ｍｌ溶液に氷冷下、４−ブロモメチル−５−メチル
−１−チオ−３−オキソレン−２−オン０．２４４ｇ、
炭酸カリウム０．１５２ｇを加え、１時間撹拌した後、
室温で更に２時間撹拌した。反応液を氷水５０ｍｌに注
ぎ、酢酸エチルにて抽出した（３０ｍｌ×３）。抽出液
を水、飽和食塩水にて洗浄し、芒硝にて乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）にて精製し、０．７８ｇの標題化合物を
得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、３
Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、
２．４１（ｑ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、２．９
４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０４
（ｓ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｑ、
１Ｈ）、６．６３（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、６
Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．２３〜７．３６
（ｍ、１０Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、
７．９１（ｍ、１Ｈ）
【００２８】（第３工程） ２−エチル−８−［（５−メチル−２−オキソ−１−チ
オ−３−オキソレン−４−イル）メチルメトキシ］カル
ボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、
５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾールの
製造。 実施例２の第１工程で得られた化合物０．７５０ｇのメ
タノール／テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に１Ｎ塩酸
５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。５％水酸化ナト
リウム水溶液にてｐＨ４〜５に合わせ、クロロホルム抽
出した（３０ｍｌ×３）。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル＝８／１）にて精製し、０．４８ｇの化合物６を白色
結晶として得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．３３（ｔ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、３
Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、
２．８４〜２．９４（ｍ＋ｑ、６Ｈ）、５．４４（ｓ、
２Ｈ）、５．８７（ｑ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１
Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、
７．５４〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．７０
（ｍ、２Ｈ）
オ−３−オキソレン−４−イル）メチルメトキシ］カル
ボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、
５、６、７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾールの
製造。 実施例２の第１工程で得られた化合物０．７５０ｇのメ
タノール／テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に１Ｎ塩酸
５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。５％水酸化ナト
リウム水溶液にてｐＨ４〜５に合わせ、クロロホルム抽
出した（３０ｍｌ×３）。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル＝８／１）にて精製し、０．４８ｇの化合物６を白色
結晶として得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．３３（ｔ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、３
Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、
２．８４〜２．９４（ｍ＋ｑ、６Ｈ）、５．４４（ｓ、
２Ｈ）、５．８７（ｑ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１
Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、
７．５４〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．７０
（ｍ、２Ｈ）
【００２９】実施例３〜７ 実施例１、２と同様にして、化合物１、化合物３、化合
物４、化合物５、化合物７を製造した。得られた各化合
物の融点を表２に示す。
物４、化合物５、化合物７を製造した。得られた各化合
物の融点を表２に示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有し、高い有
効性する。この本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、シロップ剤として経口投与でき、経口投与による
体内への吸収性及びバイオアベイラビリティーが良く、
高血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球体腎炎
の治療剤又は眼圧低下剤として有効である。また、また
直接直腸への投与や注射剤等の形で非経口投与が可能で
ある。
は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有し、高い有
効性する。この本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、シロップ剤として経口投与でき、経口投与による
体内への吸収性及びバイオアベイラビリティーが良く、
高血圧、うっ血性心不全、糖尿病性腎症及び糸球体腎炎
の治療剤又は眼圧低下剤として有効である。また、また
直接直腸への投与や注射剤等の形で非経口投与が可能で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ ＡＥＱ ＡＥＱ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３５ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３５
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を、Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を夫々表
す。）で示される化合物又はこれらの化合物の医薬上許
容される付加塩。 - 【請求項２】一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を表す。）で示される化
合物又はこれらの化合物の医薬上許容される付加塩。 - 【請求項３】 一般式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を表す。）で示される化
合物又はこれらの化合物の医薬上許容される付加塩。 - 【請求項４】 一般式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を、Tryはトリチル基を表
す。）で示される化合物を、次式の一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基、Ｘは酸素
原子又は硫黄原子を表す。）で示される化合物と反応さ
せて、次式の一般式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ2は水素原子又は低級
アルキル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。）で示
される化合物となし、次いで該化合物を脱トリチル基処
理することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方
法。 - 【請求項５】請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
物又はこれらの化合物の医薬上許容される付加塩を含有
する高血圧の治療剤。 - 【請求項６】請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
物又はこれらの化合物の医薬上許容される付加塩を含有
するうっ血性心不全の治療剤。 - 【請求項７】請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
物又はこれらの化合物の医薬上許容される付加塩を含有
する眼圧低下剤。 - 【請求項８】請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
物又はこれらの化合物の医薬上許容される付加塩を含有
する糖尿病性腎症の治療剤。 - 【請求項９】請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
物又はこれらの化合物の医薬上許容される付加塩を含有
する糸球体腎炎の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14162896A JPH09323991A (ja) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | 新規カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14162896A JPH09323991A (ja) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | 新規カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09323991A true JPH09323991A (ja) | 1997-12-16 |
Family
ID=15296467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14162896A Pending JPH09323991A (ja) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | 新規カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09323991A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034922A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Sankyo Company, Limited | Agent destine a la prophylaxie ou la therapie des complications diabetiques |
-
1996
- 1996-06-04 JP JP14162896A patent/JPH09323991A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034922A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Sankyo Company, Limited | Agent destine a la prophylaxie ou la therapie des complications diabetiques |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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