KR100303458B1 - 카복시메틸리덴사이클로헵트이미다졸유도체,그의제조방법및이화합물을함유하는치료제 - Google Patents

카복시메틸리덴사이클로헵트이미다졸유도체,그의제조방법및이화합물을함유하는치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 치료제인 하기 일반식 (1)로 나타내지는 카복시메틸리덴 사이클로헵트이미다졸 유도체 또는 그의 알카리부가염 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 고혈압 치료제, 울혈성 심부전증 치료제 및 안압 강하제로서 유용하다.
상기식에서, R1은 저급 알킬을 나타내고, R2는 H 또는 이소프로필을 나타내며, R3은 H, 저급 알킬 또는 -C(CH3)H-OCOOR4(여기서, R4는 저급알킬 또느 사이클로헥실을 나타낸다)을 나타내고, =CHCOOR3은 4 또는 8 위치에서 치환된 그룹이며,

Description

[발명의 명칭]
카복시메틸리덴사이클로헵트이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 카복시메틸리덴사이클로헵트이미다졸 유도체, 및 그의 알카리 부가염, 이들의 합성 방법 및 효력있는 고혈압 치료제, 울혈성 심부전증 치료제 및 안압(intraocular pressure) 강하제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
고혈압 치료제, 울혈성 심부전증 치료제 및 안압 강하제로서 많은 약제가 개발되어 왔다. 이중 한가지 접근 방법은 안지오텐신(angiotensin) 전환효소( ACE) 억제제를 이용하는 것이다. 레닌-안지오텐신계(renin-angiotensin system: RAS)에서 안지오텐시노겐(angiotensinogen)은 레닌에 의해 안지오텐신 I (AI)로 가수분해되고, AI는 최종 생성물로서 강력한 혈관수축 작용을 갖는 안지오텐신 II (AII)로 전환된다. AII가 고혈압 및 울혈성 심부전의 발현과 관련되어 있다는 것은 잘 알려져있다. 이러한 ACE 억제제는 통상적으로 AII의 형성을 억제하기 위해서 사용되어 왔다. 또다른 접근 방법은 AII 수용체 단계에서 AII의 작용을 차단하는 것이며, 여러가지 펩타이드-AII 수용체 길항제가 보고되어 있다. 그러나, 이들 AII 수용체 길항제는 경구적 활성이 낮다. 이러한 이유로 인해, 경구적 활성이 우수한 비-펩타이드 수용체 길항제가 요구되어 왔다. 최근, 여러가지 비-펩타이드 화합물이 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 제안되었다. 예를들면, 일본특허공보 제 평1-117876호 및 동 제 평3-2169호에는 이미다조피린 유도체가 기재되어 있고, 일본특허출원 제 평3-95181호, 동 제 평3-5480호 및 동 제 평3-5464호에는 이미다졸 유도체가 기재되어 있다. 또한, 본 발명자가 사이클로헵트이미다졸 유도체(일본특허공보 제 평4-131142호)를 제안하였다.
본 발명의 일차 목적은 경구 활성 안지오텐신 II 수용체 길항작용을 갖는 신규한 카복시메틸리덴사이클로헵트이미다졸 유도체를 밝혀내고, 고혈압 및 울혈성 심부전증 치료제 또는 안압 강하제, 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 주된 목적은 안지오텐신 II 수용체 길항작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 고혈압 치료제, 울혈성 심부전증 치료제 또는 안압 강하제로서 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 신규한 카복시메틸리덴사이클로헵트이미다졸 유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적 및 그밖에 또다른 목적은 후술하는 설명에 의해서 명백해질 것이다.
본 발명은 신규한 카복시메틸리덴사이클로헵트이미다졸 유도체, 이들의 알카리 부가염, 이들의 합성 방법, 및 강력한 고혈압 치료제, 울혈성 심부전증 치료제 및 안압 강하제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식 (1)로 나타내어진다.
상기식에서, R1은 저급 알킬을 나타내고, R2는 수소 또는 이소프로필 그룹을 나타내며, R3은 수소, 저급 알킬 그룹 또는(여기서, R4는 저급알킬 또는 사이클로헥실 그룹이다)을 나타내고,은 4 또는 8 위치에서 치환된 그룹이며,이다.
일반식 (1)에 관련된 화합물은 강력한 안지오텐신 II 수용체 길항작용을 가지며, 이들은 치료학적으로 유용한 것으로 여겨진다.
일반식 (1)에 관련된 화합물을 이하에 예시한다:
(1) 2-프로필-4-에톡시카보닐메틸리덴-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 1)
(2) 2-메틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 2)
(3) 2-에틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 3)
(4) 2-프로필-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 4)
(5) 2-부틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 5)
(6) 2-펜틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 6)
(7) 2-에틸-6-이소프로필-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 7)
(8) 2-프로필-6-이소프로필-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 8)
(9) 2-메틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[4-(1H-피롤-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 9)
(10) 2-에틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[4-(1H-피롤-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 10)
(11) 2-프로필-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[4-(1H-피롤-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 11)
(12) 2-부틸-6-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 12)
(13) 2-부틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[4-(1H-피롤-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 13)
(14) 2-프로필-4-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 14)
(15) 2-메틸-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 15)
(16) 2-에틸-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 16)
(17) 2-프로필-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 17)
(18) 2-부틸-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 18)
(19) 2-펜틸-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 19)
(20) 2-에틸-6-이소프로필-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 20)
(21) 2-프로필-6-이소프로필-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 21)
(22) 2-메틸-8-카복시메틸리덴-1-[4-(1H-피롤-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 22)
(23) 2-에틸-8-카복시메틸리덴-1-[4-(1H-피롤-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 23)
(24) 2-프로필-8-카복시메틸리덴-1-[4-(1H-피롤-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 24)
(25) 2-부틸-6-이소프로필-8-카복시메틸리덴-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 25)
(26) 2-부틸-8-카복시메틸리덴-1-[4-(1H-피롤-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 26)
(27) 2-프로필-8-(1-에톡시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 27)
(28) 2-프로필-8-(1-사이클로헥시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 28)
(29) 2-프로필-8-(1-이소프로폭시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 29)
(30) 2-에틸-8-(1-이소프로폭시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 30)
(31) 2-에틸-6-이소프로필-8-(1-이소프로폭시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 31)
(32) 2-에틸-8-(1-이소프로폭시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-[4-(1H-피롤-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 32)
(33) 2-프로필-6-이소프로필-8-(1-이소프로폭시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 33)
(34) 2-부틸-6-이소프로필-8-(1-이소프로폭시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 34)
(35) 2-에틸-8-(1-사이클로헥시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 35)
(36) 2-에틸-8-(1-에톡시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 36)
일반식 (1)에 관련된 화합물은 강력한 안지오텐신 II 수용체 길항 작용을 가지며, 이들은 다음 방법에 의해서 제조할 수 있다.
(1)(R3= 저급 알킬 그룹)이 일반식 (1)의 화합물의 4 위치에서 치환된 경우, 이들 화합물은 반응도식 I에 따라서 제조한다.
[반응도식 I]
R3이 H인 경우, 이들 화합물은 반응 도식 II에 따라서 제조한다.
[반응도식 Ⅱ]
(2) (R3= 저급 알킬 그룹)이 일반식 (1)의 화합물의 8 위치에서 치환된 경우, 이들 화합물은 반응도식 III에 따라서 제조한다. 일반식 3 및 9는 트랜스 이성체로서 수득된다.
[반응도식 Ⅲ]
R3이 H인 경우, 이들 화합물은 반응 도식 IV에 따라서 제조한다.
[반응도식 Ⅳ
]
(3) R3이(R4는 상기에서 정의한 바와 같다)인 경우, 이들 화합물은 반응도식 V에 따라서 제조한다.
[반응도식 Ⅴ]
일반식 5의 화합물은 일반식 2에 나타낸 바와 같은 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸에 대해 통상의 호르너-에몬스(Horner-Emmonus) 반응을 수행하여 일반식 3의 화합물을 수득한 다음, 탈트리틸화시켜 수득될 수 있으며, 또한 일반식 2 를 LiCH2COOR3과 반응시킨 다음, SOC12/피리딘과 반응시킴으로써 수득될 수 있다 (참조 : B.E.Evance et al. J. Med. Chem. 35, 3919-27(1992). LiCH2COOR3은 보고된 방법(R.S.Old.ed. Modern Synthetic Method, Verlag, pp8 (1992)에 따라서 제조된다.
일반식 2 및 7의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 토실트로폴론을 적합한 알킬 아미딘과 반응시켜 2-알킬-4-옥소-사이클로헵트이미다졸 및 2-알킬-8-옥소-사이클로헵트이미다졸을 수득한다. (참조 : J. Nakazawa et al. Ann. Sankyo Res. Lab. 21, 47 (1969). 이들 화합물에 대해 Pd-C 상에서 연속적 접촉 수소첨가반응을 수행하여 2-알킬-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 및 2-알킬-8-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸을 수득하고, 이어서 Br-CH2-B(B=CN 또는 A-트리틸)와 커플링반응시켜 출발 화합물을 수득한다. 이 제조방법은 일본특허 출원 제 1992-131142호에 기재되어 있다.
일반식 2의 화합물에서 B가(Z는 CN 또는)인 경우, 화합물 21은 보고된 방법 (M.Artico et al., Farmaco Ed. Sc., 27, 60-7(1972))에 따라서 제조한다.
수득된 화합물 21은 다음과 같이 피. 알. 보비 등(P.R.Bovy et al.)의 문헌 [J. Med. Chem. 36, 101-110 (1993)]에 의해 화합물 23으로 전환된다.
일반식 5의 화합물은 반응도식 I과 같이 화합물 4를 가수분해시킴으로써 수득된다. 일반식 9의 화합물은 화합물 7을 LiCH2COOR3과 반응시켜 일반식 7을 수득한 다음, SOC12/피리딘을 사용하여 탈수시켜 일반식 8을 수득하고, 이어서 일반식 8을 탈트리틸화시켜 일반식 9를 수득한다. 일반식 11은 반응도식 IV 에서와 같이 일반식 12로 가수분해된다.
일반식 13의 화합물은 반응도식 V 에서와 같이 수득된다. 일반식 6 또는 12는 트리틸화시켜 일반식 13 을 수득하고, 이것을 일본 공개특허 제 소60-156688호에 기재된 방법에 따라(여기서 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 카보네이트 에스테르 일반식 14를 수득한 다음, 일반식 14를 탈트리틸화시켜 일반식 15를 수득한다. 이 반응을 위한은 아래와 같이 상기와 동일한 특허에 기재된 방법에 따라 제조된다.
본 발명의 화합물 (1)은 안지오텐신 II 수용체 길항 작용을 가지며 이에 대해서는 이하에 설명할 것이다. 이들은 정제, 캡슐제, 과립제 및 시럽제의 형태로 경구투여할 수 있으며, 또한 직장으로 직접 투여하거나 주사의 형태로 투여하여 비경구 투여할 수 있다.
화합물의 유효용량은 연령 및 증상에 따라 조정될 수 있지만, 성인의 경우에는 5 내지 1,000mg을 1일 1회 내지 수회에 투여한다.
약리학적 실험
[AII 수용체 길항활성]
안지오텐신 II 수용체 길항 활성 실험은 공지의 방법 [P.C.Wong et al., Hypertension 15, 823 (1990)]에 따라서 수행한다.
토끼 흉부동맥을 분리하여 안지오텐신 II로 수축시킨다. 화합물 (1)에 의한 수축의 억제는 용량-반응 곡선 [Schild, Brit. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)]으로부터 pA2'로 나타내지며, 공지의 방법 [J. M. Van Rossum (Arch. Intern. Pharmacodyn., 143, 229 (1963))]에 따라서 pA2'로 나타내진다.
[표 1]
[AII 승압 억제 작용]
랫트의 경동맥 및 대퇴정맥에 캐뉼라(cannula)를 삽입하였다. 다음날, 동맥 카테터(catheter)를 혈압 트랜스듀서(transduce)에 결합하여 동맥 혈압을 모니터하였다. AII (30ng/kg, i.v.) 승압 반응을 측정한 후, 시험 화합물 (0.3mg/kg)을 경구 투여하였다.
그렇게 한 다음에, 경시적으로 AII에 대한 승압반응을 측정하고, 그 승압반응의 비교에 의해 제어율을 계산하였다.
[표 2]
[참고예]
[참고예 1]
[ 2-프로필-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸]
THF 50ml 및 MeOH 20ml 중의 문헌[J. Nakazawa et al. (Ann. Sankyo Res. Lab., 1969,21,47)]의 방법에 의해 제조된 2-프로필-8-옥소-사이클로헵트이미다졸 2.5g의 용액을 실온에서 H2분위기하에서 10% Pd-C 0.75g과 함께 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용출은 에틸아세테이트/메탄올 (10/1)을 사용하여 수행하였다. 목적 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
[참고예 2]
[ 2-프로필-4-옥소-1-[(2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸]
참고예 1에 의해 제조한 2-프로필-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 3.5g을 DMF 30ml에 용해시키고, 수소화 나트륨 1.0g (오일 중의 55%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 다음에, 1-트리틸-5-(2-(4-브로모메틸비페닐릴))테트라졸 13.5g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트를 첨가한 후, 에틸아세테이트층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 통상의 방법으로 정제시켰다. 에틸아세테이트를 사용하여 용출시키고 계속해서 에틸아세테이트로 결정화시켰다. 목적 화합물 3.5g을 수득하였다.
[참고예 3]
[ 2-메틸-8-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸]
THF 50ml 및 MeOH 20ml 중의 문헌[J. Nakazawa et al. (Ann. Sankyo Res. Lab., 1969,21,47)]의 방법에 의해 제조된 2-메틸-8-옥소-사이클로헵트이미다졸 2.5g의 용액을 실온에서 H2분위기하에서 10% Pd-C 0.75g과 함께 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용출은 에틸아세테이트/메탄올 (10/1)을 사용하여 수행하였다. 목적 화합물을 무색 결정식으로서 수득하였다.
[참고예 4]
[ 2-메틸-8-옥소-1-[(2'-카보니트릴)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸]
참고예 3에 의해 제조한 2-메틸-8-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 1.9g을 톨루엔 70ml에 용해시켰다. 30% 수소화 나트륨 수용액 30ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 2'-카보니트릴-4-브로모메틸-비페닐 3.94g 및 테트라부틸-암모늄 하이드로겐설페이트 0.79g을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 여과시키고, 여액을 톨루엔으로 추출(50ml ×2회)하고, 톨루엔층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용출은 에틸아세테이트/메탄올 (10/1)을 사용하여 수행하였다. 무색 결정으로서 목적 화합물 3.1g을 수득하였다.
[실시예]
[실시예 1]
[2-프로필-4-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 1)
(a) 2-프로필-4-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸
35% KH (0.5ml)를 아르곤 분위기 하에서 무수 펜탄으로 세척하고, 무수 THF 10ml를 첨가하였다. 다음에, 디에틸 포스포노아세테이트 0.36ml를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반하고, 참고예 2에서 제조된 2-프로필-4-옥소-1-[(2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 0.3g을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭시키고 에틸아세테이트 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨상으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용출은 에틸아세테이트/n-헥산 (2/1)을 사용하여 수행하였다. 계속해서 에틸 아세테이트로 결정화시켰다. 목적 화합물을 수득하였다.
융점 : 189-191℃ (분해);
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ0.97(3H, t, J=7.4, -CH2CH2CH3), 1.25(3H, t, J=7.0, -COOCH2CH2CH3), 1.55-2.05 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-), 4.22(2H, q, J=7.0, -COOCH2CH3), 4.86 (2H, s, -CH2C6H5), 5.69(1H,), 6.65-8.05(23H, m, 방향족)
(b) 2-프로필-4-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 1)
실시예 1의 방법 (a)에서 제조된 2-프로필-4-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 0.18g을 MeOH 3ml에 용해시키고, 10% HCl 0.5ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 10% NaOH로 처리하여 pH를 4.0 내지 4.5로 조정한 후, 용액을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 농축하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 통상의 방법으로 정제시켰다. 용출은 클로로포름-메탄올 (10/1)을 사용하여 수행하였으며, 계속해서 이소프로필알콜로 결정화시켰다. 백색 결정으로서 목적 화합물 0.11g을 수득하였다.
융점 : 112-113℃ ;
MS(m/e) 496(M+), 169(BP) ;
IR(KBr, cm-1) 3420, 2920, 1704, 1176, 770:
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ0.90 (3H, t, J=7.4, -(CH2)2CH3), 1.22(3H, t, J=7.0, -CO2CH2CH3), 1.52-2.15 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-), 2.30-3.20 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-), 4.17(2H, q, J=7.0, -CO2CH2CH3), 5.39 (2H, s, -CH2C6H5), 5.83(1H, s,), 6.40-7.85(8H, m, 방향족)
[실시예]
[실시예 2]
[2-메틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 2)
(a) 2-메틸-8-에톡시카보닐메틸-8-하이드록시-1-[(2'-(카보니트릴)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸
THF 18.6ml 중의 1.0M (Me3Si)2NLi의 용액에 -78℃에서 무수 에틸아세테이트 1.74ml를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음에, 무수 THF 25ml 중의 참고예 4에서 제조된 2-메틸-8-옥소-1-[(2'-카보니트릴)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 3.1g을 1 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간동안 교반하고, 6N HCl (6ml)으로 처리하여 pH를 5.0 으로조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이로 추출하였다. 에틸 아세테이층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용출은 에틸아세테이트/메탄올 (10/1)을 사용하여 수행하였다. 오일상으로서 목적 화합물 0.53g을 수득하였다.
(b) 2-메틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-카보니트릴)비페닐-4-일)메틸] -4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸
실시예 2의 방법 (a)에서 제조된 2-메틸-8-에톡시카보닐메틸-8-하이드록시-1-[(2'-카보니트릴)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 0.53g을 피리딘 2ml에 용해시키고, SOCl20.26ml을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10% HCl 10ml에 붓고, 에틸아세테이로 추출하고, 에틸 아세테이층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용출은 에틸아세테이트를 사용하여 수행하였다. 오일상으로서 목적 화합물 0.3g을 수득하였다.
MS(m/e) 426(M+), 192(BP) ;
IR(KBr, cm-1) 2920, 2250, 1704, 1617, 1476, 1446, 1413, 1170, 753;
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ1.24 (3H, t, J=7.14, -CH2CH3), 1.68-2.00(4H, m, -(CH2)2-), 2.32 (3H, s, CH3), 2.65-3.21(4H, m, -(CH2)2-), 4.12(2H, q, -CH2CH3),5.22(2H, s, -CH2C6H5), 5.56(1H,), 6.92-7.83(8H, m, 방향족)
(c) 2-메틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물)
실시예 2의 방법 (b)에서 제조된 2-메틸-8-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-카보니트릴)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 0.3g을 톨루엔 25ml에 용해시키고, 트리메틸주석 아지드 0.57g을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl 25ml에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용출은 클로로포름/메탄올 (50/1)을 사용하여 수행하였다. 무색 결정으로서 0.18g의 화합물 2를 수득하였다.
융점 : 157.5 - 159.5 ℃ ;
MS(m/e) 469(M-+1), 192(BP) ;
IR(KBr, cm-1) 2920, 1704, 1620, 1449, 1410, 1173;
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ1.18 (3H, t, J=7.0, -CH2CH3), 1.35-2.25(6H, m, -(CH2)3), 2.02 (3H, s, CH3), 2.70-3.05(2H, m, -CH2-), 4.07(2H, q, J=7.0, -CH2CH3),5.09(2H, s, -CH2C6H5), 5.40(1H, s,), 6.57-7.70(8H, m, 방향족), 11.55(1H, 광폭, NH)
[실시예 3-13 : (화합물 3-13)]
실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 3-13을 제조하였다.
[표 3]
[실시예 14]
2-프로필-4-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 14)
실시예 1의 방법에 의해 제조된 2-프로필-4-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 1) 60mg을 MeOH 1ml에 용해시키고, 0.6N LiOH 수용액 3ml를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 수용액에 10% HCl을 적가하여 pH를 4.0으로 조정하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 EtOH를 사용하여 재 결정화시켰다. 무색 결정으로서 생성물 40mg을 수득하였다.
융점 : 168 - 170 ℃ ;
MS(m/e) 424(M+-COOH); IR(KBr, cm-1) 2940, 1670, 1470, 1375, 1251, 880;1H-NMR(CDCl3, ppm) δ0.95 (3H, t, -CH2CH2CH3), 1.40-2.90(6H, m, -CH2CH2CH3, -(CH2)2-), 2.10-2.90(6H, m, -CH2CH2CH3, -(CH2)2-), 5.03(2H, s, -CH2C6H5), 5.66(1H,6.40-7.80(8H, m, 방향족)
[실시예 15]
2-메틸-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 15)
실시예 2의 방법에 의해 제조된 2-프로필-4-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 2) 0.1mg을 THF 2ml에 용해시키고, 0.6N LiOH 수용액 2.1ml를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 수용액에 10% HCl을 적가하여 pH를 4.0으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 이소프로필 알콜로 재결정화시켰다. 무색 결정으로서 생성물 0.04mg을 수득하였다.
융점 : 172 - 174 ℃ ;
MS(m/e) 396(M+-COOH) 192 ;
IR(KBr, cm-1) 2920, 2650, 2554, 1704, 1644, 1611, 1443, 1389, 1362, 1314, 1227, 1197, 1155, 753;
1H-NMR(CD3OD, ppm) δ1.91 (4H, 광폭, -(CH2)2-), 2.48 (3H, s, CH3), 2.60-3.04(4H, m, -(CH2)2-), 5.40(2H, s, -CH2C6H5), 5.90(1H,), 6.82-7.68(8H, m, 방향족), 7.94(1H, s, NH)
[실시예 16-26]
실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 16-26을 제조하였다.
[표 4]
[실시예 27]
2-프로필-8-(에톡시카보닐옥시)-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 27)
(a) 2-프로필-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸
2-프로필-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 (화합물 17) 1.6g을 CH2Cl2(100ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 0.27ml를 첨가하였다. 다음에 트리페닐메틸클로라이드 1.1g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용출은 클로로포름/메탄올 (20/1)을 사용하여 수행하였다. 담황색 오일로서 목적 화합물 2.0g을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3, ppm) δ0.81 (3H, t, -C2H5-CH3), 1.34-3.20(12H, m, -(CH2)6-), 5.05(2H, s, -CH2C6H5), 5.50(1H,6.35-7.95(23H, m, 방향족), 9.01-9.60((1H, 광폭, COOH)
(b) 2-프로필-8-(1-에톡시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸
실시예 27의 방법 (a)에 의해 제조된 2-프로필-8-카복시메틸리덴-1-[(2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 0.17g을 및 1-(에톡시카보닐옥시)에틸클로라이드 0.72g을 아세톤 50ml에 용해시키고, 탄산칼륨 0.66g 및 요오드화 나트륨 0.72g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 진공중에서 농축시켰다. 에틸아세테이트 10ml를 첨가한후 혼합물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 통상의 방법으로 정제시켰다. 용출은 클로로포름/메탄올 (10/1)을 사용하여 수행하였다. 무색 오일상으로서 목적 화합물 0.11g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ0.86 (3H, t, -C2H5-CH3), 1.24(3H, t, -OCHCH3), 1.41(3H, d,), 1.42-3.20(12H, m, -(CH2)6-), 4.15(2H, q, -OCH2CH3), 5.20((2H, s, -CH2C6H5), 5.45(1H, s,), 6.20-8.21(24H, m, 방향족)
(c) 2-프로필-8-(1-에톡시카보닐옥시)-에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸(화합물 27)
실시예 27의 방법 (b)에 의해 제조된 2-프로필-8-(1-에톡시카보닐옥시)에톡시카보닐메틸리덴-1-[(2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-사이클로헵트이미다졸 0.11g을 메탄올 3ml에 용해시켰다. 1N HCl 0.3ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 얼음-물에 부었다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용출은 클로로포름/메탄올 (20/1)을 사용하여 수행하고 계속해서 메탄올 및 에테르로 결정화시켰다. 무색 결정으로서 목적 화합물 0.055g을 수득하였다.
융점 : 79 - 82 ℃ (분해);
MS(m/e) 494(M+-OCOC2H5) 165 (BP) ;
IR(KBr, cm-1) 2720, 1750, 1611, 1452, 1371, 1263, 1146, 1071,;
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ0.86 (3H, t, -C2H5), 1.26(3H, t, -CH2CH3), 1.42(3H, d,), 1.43-3.20(12H, m, -(CH2)6-), 4.15(2H, q, -OCH2CH3), 5.05((2H, s, -CH3C6H5), 5.35(1H, s,), 6.40-8.00(9H, m, 방향족), 8.80-9.60(1H, 광폭, NH)
[실시예 28-36]
실시예 27에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 28-36을 제조하였다.
[표 5]

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 염,
    상기식에서, R1은 저급 알킬을 나타내고, R2는 수소 또는 이소프로필이며, R3은 수소, 저급 알킬 또는 -C(CH3)H-O-COOR4(여기서, R4는 저급알킬 또는 사이클로헥실을 나타낸다)을 나타내고, =CHCOOR3은 4 또는 8 위치에서 결합되며, A는을 나타낸다.
  2. 일반식 (a)의 화합물을 LiCH2COOR3(여기서, R3는 저급알킬을 나타낸다)과 반응시키고 SOCl2를 사용하여 탈하이드록실화시켜 일반식 (b)의 화합물을 제조한 다음, 화합물 (b)를 (CH3)3SnN3으로 처리한 후에 탈트리메틸틴화시켜 일반식 (2)의 화합물을 제조를 특징으로 하여, 일반식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, 일반식 (2) 및 (a) 에서, =CHCOOR3(여기서, R3은 저급알킬을 나타낸다)은 4 또는 8위치에 결합되며, 일반식 (a) 에서, 옥소 그룹은 4 또는 8 위치에 결합되고 B는(여기서, Z는 CN을 나타낸다)를 나타낸다.
  3. 일반식 (c)의 화합물을 염기의 존재하에서 (C2H5O)2P(O)CH2COOR3와 반응시켜 일반식 (d)의 화합물을 제조한 다음, 화합물 (d)를 (CH3)3SnH3으로 처리한 후에, 탈트리메틸틴화시켜 일반식 (3)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, B는 제2항에서 정의한 바와 같으며, R3은 저급알킬을 나타낸다.
  4. 제2항의 일반식 (2)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식 (4)의 화합물 물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, =CHCOOH는 4 또는 8 위치에 결합된다.
  5. 일반식 (4)의 화합물을 트리틸 그룹으로 보호한 다음, Cl-C(CH3)H-O-COOR4(여기서, R4는 저급 알킬 또는 사이클로헥실을 나타낸다)와 반응시키고, 다음에 탈티르틸화시킴을 특징으로 하여, 일반식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, 일반식 (5)에서, =CHCOOC(CH3)H-OOC-OR4(여기서, R4는 저급 알킬 또는 사이클로헥실을 나타낸다)는 4 또는 8 위치에 결합되며, 일반식 (4)에서, =CHCOOH는 4 또는 8 위치에 결합된다.
  6. 활성성분으로서, 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염기와의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 안지오텐신II 리셉터의 길항제로서 유용한 약제학적 조성물.
    상기식에서, R1은 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2는 수소 또는 이소프로필이며, R3는 수소, 저급 알킬 또는-C(CH3)H-O-COOR4(여기서, R4는 저급 알킬 또는 사이클로헥실을 나타낸다)을 나타내고, =CHCOOR3은 4 또는 8 위치에 결합되며,
  7. 활성성분으로서, 제1항에서 청구된 화합물을 함유함을 특징으로 하는 고혈압 치료제.
  8. 일반식 (a)의 화합물을 LiCH2COOR3(여기서, R3는 저급알킬을 나타낸다)과 반응시키고 SOCl2를 사용하여 탈하이드록실화시켜 일반식 (b)의 화합물을 제조한 다음, 일반식 (b)의 화합물을 탈트리틸화시켜 일반식 (2)의 화합물을 제조를 특징으로 하여, 일반식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, 일반식 (2) 및 (a)에서, =CHCOOR3(여기서, R3은 저급 알킬을 나타낸다)은 4 또는 8 위치에 결합되며, 일반식 (a)에서, 옥소 그룹은 4 또는 8 위치에 결합되고,을 나타낸다)를 나타낸다.
  9. 일반식 (c)의 화합물을 염기의 존재하에서 (C2H5O)2P(O)CH2COOR3와 반응시켜서 일반식 (d)의 화합물을 제조한 다음, 일반식 (d)의 화합물을 탈트리틸화시켜 일반식 (3)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, B는 제 10항에서 정의한 바와 같으며, R3은 저급 알킬을 나타낸다.
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