DE4427056A1

DE4427056A1 - Neue Carboxymethylidencycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antihypertensive und anticongestive Mittel

Info

Publication number: DE4427056A1
Application number: DE4427056A
Authority: DE
Inventors: Tsuyoshi Tomiyama; Akira Tomiyama; Takashi Yanagisawa; Naoto Ueyama; Hiromi Baba
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1995-02-02
Anticipated expiration: 2014-07-30
Also published as: DE4427056B4; GB9415208D0; FR2708610B1; SE9402596D0; ZA945190B; ITMI941541A1; ITMI941541A0; CH686726A5; BE1009376A4; US5527815A; FR2708610A1; KR100303458B1; ES2085833R; ES2085833A2; ES2085833B1; NL9401247A; KR950003286A; GB2280438A; SE9402596L; GB2280438B

Description

Die Erfindung betrifft neue Carboxymethylidencycloheptimi dazol-Derivate und Alkaliadditionssalze davon, ein Verfah ren zu ihrer Synthese und ihre Verwendung als starke anti hypertensive, anticongestive Mittel gegen Herzinsuffizienz und als Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks.

Viele therapeutische Mittel wurden als antihypertensive, anticongestive Mittel gegen Herzinsuffizienz und Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks entwickelt. Eine Variante ist die Verwendung von Inhibitoren des Angiotensin-umwan delnden Enzyms (ACE-Hemmer). In dem Renin-Angiotensin-Sy stem (RAS) wird Angiotensinogen durch das Renin zu Angio tensin I (AI) hydrolysiert und AI wird in das Endprodukt Angiotensin II (AII) umgewandelt, welches eine starke vaso konstriktive Wirkung besitzt. Es ist gut bekannt, daß AII in ursächlichem Zusammenhang mit Bluthochdruck und Stau ungsherzinsuffizienz steht. Diese ACE-Hemmer werden ge genwärtig zur Hemmung der Bildung von AII verwendet. Eine andere Variante ist die Blockierung der Wirkung von AII auf der Ebene des AII-Rezeptors, und mehrere Peptid-AII-Rezep torantagonisten sind beschrieben. Diese AII-Rezeptorantago nisten besitzen jedoch eine schlechte orale Wirksamkeit. Deshalb wurden Nichtpeptid-Rezeptorantagonisten mit guter oraler Wirksamkeit benötigt. Jüngst wurden mehrere Typen von nichtpeptidartigen Verbindungen als Angiotensin-II-Re zeptorantagonisten vorgeschlagen. Beispielsweise beschrei ben die japanischen Patentpublikationen 1-117876 und 3-2169 Imidazolderivate; und die japanischen Patentpublikationen 3-95181, 2-5480 und 3-5464 beschreiben Imidazopyridinderi vate. Ferner wurden die Cycloheptimidazolderivate von den Erfindern vorgeschlagen (japanische Patentanmeldung 4-131142).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Carboxyme thylidencycloheptimidazol-Derivate, die oral als Angioten sin-II-Rezeptorantagonisten wirken, bereitzustellen sowie ein Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck und Stauungs herzinsuffizienz oder ein Mittel zur Erniedrigung des Au geninnendrucks sowie ein Verfahren zu deren Herstellung be reitzustellen.

Weiterhin sollen erfindungsgemäß Verbindungen mit Angioten sin-II-rezeptorantagonistischen Wirkungen bereitgestellt werden. Ferner sollen erfindungsgemäß pharmazeutische Prä parate, die als antihypertensive, anticongestive Mittel ge gen Herzinsuffizienz und Mittel zur Erniedrigung des Au geninnendrucks nützlich sind, bereitgestellt werden. Ferner sollen neue Carboxymethylidencycloheptimidazol-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung bereitgestellt werden.

Die Erfindung betrifft neue Carboxymethylidencycloheptimi dazol-Derivate und Alkaliadditionssalze davon sowie ein Verfahren zu ihrer Synthese und ihre Verwendung als starke antihypertensive, anticongestive Mittel gegen Herzinsuffi zienz und Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allge meine Formel (1)

dargestellt, worin R₁ für eine Niedrigalkylgruppe steht, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Isopropylgruppe darstellt, die Gruppierung

einen Substituenten in 4- oder 8-Position darstellt, wobei R₃ für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder die Gruppierung

steht, wobei R₄ eine Niedrigalkyl- oder Cyclohexylgruppe ist, A eine Gruppierung

ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zeigen potente Angiotensin-II-rezeptorantagonistische Aktivitäten, und sie werden als therapeutisch einsetzbar angesehen.

Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind wie folgt:

(1) 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocy cloheptimidazol (Verbindung 1)
(2) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cylcoheptimidazol (Verbindung 2)
(3) 2-Ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 3)
(4) 2-Propyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 4)
(5) 2-Butyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 5)
(6) 2-Pentyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 6)
(7) 2-Ethyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetra hydrocycloheptimidazol (Verbindung 7)
(8) 2-Propyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1- [(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7- tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 8)
(9) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol- 2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 9)
(10) 2-Ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2- (1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 10)
(11) 2-Propyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2- (1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 11)
(12) 2-Butyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetra hydrocycloheptimidazol (Verbindung 12)
(13) 2-Butyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2- (1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 13)
(14) 2-Propyl-4-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyclohept imidazol (Verbindung 14)
(15) 2-Methyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 15)
(16) 2-Ethyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 16)
(17) 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 17)
(18) 2-Butyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 18)
(19) 2-Pentyl-8-carboxymethyliden-1-[(2,-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 19)
(20) 2-Ethyl-6-isopropyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-te trazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 20)
(21) 2-Propyl-6-isopropyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahy drocycloheptimidazol (Verbindung 21)
(22) 2-Methyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-te trazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 22)
(23) 2-Ethyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-te trazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 23)
(24) 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-te trazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 24)
(25) 2-Butyl-6-isopropyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-te trazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 25)
(26) 2-Butyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-te trazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 26)
(27) 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyli den-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 27)
(28) 2-Propyl-8-(1-cyclohexylcarbonyloxy)ethoxycarbonyl methyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)me thyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 28)
(29) 2-Propyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl methyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)me thyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 29)
(30) 2-Ethyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylme thyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)me thyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 30)
(31) 2-Ethyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxy carbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 31)
(32) 2-Ethyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylme thyliden-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl) methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbin dung 32)
(33) 2-Propyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy) ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclohept imidazol (Verbindung 33)
(34) 2-Butyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)etho xycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphe nyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 34)
(35) 2-Ethyl-8-(1-cyclohexylcarbonyloxy)ethoxycarbonyl methyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)me thyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 35)
(36) 2-Ethyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyli den-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 36).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) stellen einen potenten Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten dar, und sie können nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt wer den.

(1) Im Falle, daß die Gruppierung

wobei R₃ eine Niedrigalkylgruppe darstellt, in 4-Position in der Verbindung der allgemeinen Formel (1) angeordnet ist, kön nen diese Verbindungen nach dem Schema I hergestellt wer den.

Schema I

Im Falle, daß R₃ die Bedeutung Wasserstoff hat, werden diese Verbindungen nach Schema II hergestellt.

Schema II

(2) Im Falle, daß die Gruppierung

wobei R₃ eine Niedrigalkylgruppe darstellt, in 8-Position in der Verbin dung der allgemeinen Formel (1) angeordnet ist, werden diese Verbindungen nach Schema III hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 3 und 9 werden als Transisomere erhalten.

Schema III

Im Falle, daß R₃ ein Wasserstoffatom ist, werden diese Ver bindungen nach Schema IV hergestellt.

Schema IV

(3) Im Falle, daß R₃ die Gruppierung

ist, wobei R₄ die obige Definition hat, werden diese Verbindungen nach Schema V hergestellt.

Schema V

Die Verbindung der allgemeinen Formel 5 kann durch die üb liche Horner-Emmons-Reaktion von 4-Oxo-5,6,7,8-tetrahy drocycloheptimidazol der allgemeinen Formel 2 unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel 3 und anschließende Detriylierung hergestellt werden. Sie kann auch durch Um setzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 mit LiCH₂COOR₃ und hierauf SOCl₂/Pyridin (B.E. Evance et al. J. Med. Chem. 35, 3919-27 (1992)) hergestellt werden. LiCH₂COOR₃ werden auch nach der von R.S. Old. Hrsg. Modern Synthetic Method, Verlag, S. 8 (1992) hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 2 und 7 werden wie folgt hergestellt. Tosyltropolon wird mit einem geeigneten Alkylamidin umgesetzt, wodurch 2-Alkyl-4-oxo-cycloheptimi dazol und 2-Alkyl-8-oxo-cycloheptimidazol erhalten wird (J. Nakazawa et al. Ann. Sankyo Res. Lab. 21, 47 (1969)). Die anschließende katalytische Hydrierung dieser Verbindungen auf Pd-C liefert 2-Alkyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocyclo heptimidazol und 2-Alkyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol. Die nachfolgende Kupplung mit Br-CH₂-B (B=CN oder A-Trityl) ergibt die Ausgangsverbindungen. Dieses Her stellungsverfahren wird in der JP-OS 1992-131142 beschrie ben.

Im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel 2 B die Gruppierung,

wobei Z für CN oder

Trityl steht, ist, wird die Verbindung 21 nach dem von M. Artico et al., Farmaco Ed. Sc., 27, 60-7 (1972) beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die so erhaltene Verbindung 21 wird durch das Verfahren von P.R. Bovy et al. (J. Med. Chem. 36, 101-110 (1993)) wie folgt in die Verbindung 23 umgewandelt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel 5 wird durch Hydro lyse der Verbindung 4, wie im Schema I gezeigt, erhalten.

Die Verbindung der allgemeinen Formel 9 wird durch Umset zung der Verbindung in mit LiCH₂COOR₃ unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel 7, mit anschließender Dehydratisierung mit SOCl₂/Pyridin unter Erhalt der allge meinen Formel 8 und anschließendes Detritylieren der Ver bindung der allgemeinen Formel 8 unter Erhalt der Verbin dung der allgemeinen Formel 9 erhalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel 11 wird zu einer Verbindung der allge meinen Formel 12, wie im Schema IV gezeigt, hydrolysiert.

Die Verbindung der allgemeinen Formel 13 wird wie im Schema V gezeigt erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen For meln 6 oder 12 werden trityliert, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel 13 erhalten wird. Diese wird mit

wobei R₄ die obige Bedeutung hat, gemäß dem in der JP-OS 60-156688 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch der Carbonatester der allgemeinen Formel 14 erhal ten wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel 14 wird dann detrityliert, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel 15 erhalten wird. Die Verbindung

wird nach dem in dieser Patentpublikation beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) besitzen eine Angio tensin-II-rezeptorantagonistische Wirkung, welche nachste hend erläutert wird. Sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Sirupen verabreicht werden, und sie können auch nichtoral verabreicht werden, beispielsweise als direkte rektale Verabreichung und Verabreichung in Form von Injektionen.

Eine effektive Dosierung der Verbindung beträgt 5 bis 1000 mg ein- bis mehrmals täglich für Erwachsene, obwohl sie in Abhängigkeit vom Alter und den Symptomen eingestellt werden kann.

PHARMAKOLOGISCHER VERSUCH [AII-rezeptorantagonistische Aktivität]

Die Versuche zur Angiotensin-II-Rezeptoraktivität werden gemäß P.C. Wong et al. (Hypertension 15, 823 (1990)) durch geführt.

Die thorakale Aorta eines Kaninchens wird isoliert und mit Angiotensin II in Kontakt gebracht. Die Kontraktionshemmung durch die Verbindung (1) wird als pA₂. aus der Dosisantwortkurve (Schild, Brit. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)) oder als pD₂. gemäß dem Verfahren von J.M. Van Rossum (Arch. Intern. Pharmacodyn, 143, 229 (1963)) ausge drückt.

Tabelle 1

[Hemmung der All-induzierten Erhöhung des Blutdrucks]

In die Carotis-Arterie und die linke Oberschenkelvene von Ratten wurden Kanülen eingeführt. Am nächsten Tag wurde der Carotis-Katheder mit einem Drucküberträger zur Aufzeichnung des arteriellen Blutdrucks verbunden. Nach der Messung der AII-Druckantworten (30 ng/kg, i.v.) wurden die Testverbin dungen (0,3 mg/kg) oral verabreicht.

Danach wurden die Druckantworten auf AII zu gegebenen- Zei ten gemessen und die prozentuale Hemmung wurde, bezogen auf den Vergleich mit den Druckantworten, berechnet.

Tabelle 2

Die Erfindung wird in den Referenzbeispielen und den Bei spielen erläutert.

Referenzbeispiel 1 2-Propyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocyclo heptimidazol

Eine Lösung von 2-Propyl-8-oxo-cycloheptimidazol (2,5 g), hergestellt nach dem Verfahren von J. Nakazawa et al. (Ann. Sankyo. Res. Lab., 1969, 21, 47) in THF (50 ml) und MeOH (20 ml) wurde mit 10% Pd-C (0,75 g) unter H₂-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gerei nigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (10/1). Die Titelverbindung wurde in Form von farblosen Kristallen erhalten: Fp. (°C) 98-99,5; MS (m/e) 192 (M⁺), 164 (BP); ¹H-NMR (CDCl₃, ppm), δ 0,97 (3H, t, J=7,4, -CH₂CH₂CH₃, 1,57 -2,14 (6H, m, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂-), 2,61-2,98 (6H, m, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂-).

Referenzbeispiel 2 2-Propyl-4-oxo-1-[(2′-(2-trityl-2H-te trazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyclo heptimidazol

2-Propyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (3,5 g), hergestellt nach dem Referenzbeispiel 1, wurde in DMF (30 ml) aufgelöst. Hierzu wurde Natriumhydrid (1,0 g, 55% in Öl) gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hiernach wurde 1-Trityl-5-(2-(4- brommethylbiphenylyl))tetrazol (13,5 g) zugegeben, und das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Re aktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde die Ethylacetatschicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchro matographie auf übliche Weise gereinigt. Die Elution er folgte mit Ethylacetat. Danach wurde aus Ethylacetat kri stallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (3,5 g) erhalten: Fp. (°C) 189-190 (Zers.); ¹H-NMR (CDCl₃, ppm), δ 0,97 (3H, t, J = 7,4, -CH₂CH₂CH₃, 1,56-2,10 (6H, m, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂-), 2,40-2,90 (6H, m, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂-), 4,93 (2H, S,-CH₂C₆H₅), 6,60-8,01 (23H, m, aro matisch).

Referenzbeispiel 3 2-Methyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocyclo heptimidazol

Eine Lösung von 2-Methyl-8-oxo-cycloheptimidazol (2,5 g), hergestellt nach dem Verfahren von J. Nakazawa et al. (Ann. Sankyo. Res. Lab., 1969, 21, 47) in THF (50 ml) und MeOH (20 ml) wurde mit 10% Pd-C (0,75 g) unter einer H₂-Atmo sphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromato graphie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylace tat/Methanol (10/1). Auf diese Weise wurde die Titelverbin dung in Form von farblosen Kristallen erhalten: Fp. (°C) 170,5-172; MS (m/e) 164 (M⁺), 83 (BP); ¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ 1,73-2,16 (4H, m, -(CH₂)₂-), 2,43 (3H, S, CH₃), 2,59-3,08 (4H, m, -(CH₂)₂-).

Referenzbeispiel 4 2-Methyl-8-oxo-1-[(2′-carbonitril)bi phenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol

2-Methyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (1,9 g), hergestellt nach Referenzbeispiel 3, wurde in Toluol (70 ml) aufgelöst. Es wurde eine 30%ige wäßrige NaOH-Lösung (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 2′-Carbonitril-4-brommethylbiphenyl (3,94 g) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,79 g) wur den hierauf zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Toluol (50 ml × 2) extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit Wasser und hierauf mit Koch salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution er folgte mit Ethylacetat/Methanol (10/1). Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen (3,1 g) erhalten: Fp. (°C) 101-103; MS (m/e) 355 (M⁺), 192 (BP); ¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ 1,70-2,13 (4H, m, -(CH₂)₂-), 2,39 (3H, S, CH₃), 2,50-3,15 (4H, m, -(CH₂)₂-), 5,61 (2H, S, -CH₂C₆H₅-), 6,95-7,80 (8H, m, aromatisch).

Beispiel 1 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocy cloheptimidazol (Verbindung 1) (a) 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(2-trityl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetra-hy drocycloheptimidazol

35% KH (0,5 ml) wurde mit trockenem Pentan unter einer Ar gonatmosphäre gewaschen und mit trockenem THF (10 ml) ver setzt. Sodann wurde Diethylphosphonoacetat (0,36 ml) zuge setzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 10°C ge rührt. Hierauf wurde 2-Propyl-4-oxo-1-[(2′-(2-trityl-2H-te trazol-5-yl)bi-phenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyclo heptimidazol (0,3 g), hergestellt gemäß Referenzbeispiel 2, bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesät tigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und mit Ethylace tat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Pro dukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat/n-Hexan (2/1). Danach wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung erhalten:

(b) 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 1)

2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(2-trityl-2H-te trazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyclo heptimidazol (0,18 g), hergestellt nach Verfahren (a) von Beispiel 1 wurde in MeOH (3 ml) aufgelöst und mit 10%iger HCl (0,5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Behandlung mit 10%iger NaOH, um den pH-Wert auf 4,0-4,5 einzustellen, wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde ein geengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie auf übliche Weise gereinigt. Die Elu tion erfolgte mit Chloroform/Methanol (10/1). Danach wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen (0,11 g) erhalten:

Beispiel 2 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocy cloheptimidazol (Verbindung 2) (a) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-1-[(2′-carbo nitril)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclohept imidazol

Zu einer Lösung von 1,0 M (Me₃Si)₂NLi in THF (18,6 ml) wurde trockenes Ethylacetat (1,74 ml) von -78°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Hierauf wurde 2- Methyl-8-oxo-1-[(2′-carbonitril)biphenyl-4-yl)methyl]- 4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (3,1 g), hergestellt gemäß Referenzbeispiel 4, in 25 ml trockenem THF tropfen weise im Verlauf von 1 Stunde zugesetzt. Das Reaktionsge misch wurde 1,5 Stunden lang bei -78°C gerührt und sodann mit 6N HCl (6 ml) behandelt, um den pH-Wert auf 5,0 einzu stellen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extra hiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und hierauf mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), fil triert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (10/1). Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (0,53 g) erhalten:
MS (m/e) 443 (M⁺), 190 (BP); IR (KBr, cm^-1) 2920, 2250, 1728, 1410, 1368,753; ¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ 1,24 (3H, t, J = 7,0, -COOCH₂CH₃), 1,55-2,95 (10H, m, -(CH₂)₄ + -CH₂COOEt), 3,28-3,87 (1H, bs, OH), 3,87-4,33 (2H, t, J = 7,0, -COOCH₂CH₃), 5,59 (2H, q, -CH₂C₆H₅), 6,90-7,80 (8H, m, aromatisch).

(b) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-carboni tril)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimi dazol

2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-1-[(2′-carboni tril)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimi dazol (0,53 g), hergestellt nach dem Verfahren (a) des Bei spiels 2, wurde in Pyridin (2 ml) aufgelöst. Es wurde SOCl₂ (0,26 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige HCl (10 ml) bei 0°C eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (0,3 g) erhalten:

(c) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclohept imidazol (Verbindung 2)

2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-carbonitril)bi phenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (0,3 g), hergestellt gemäß der Methode (b) des Beispiels 2, wurde in Toluol (25 ml) aufgelöst und mit Trimethylzinnazid (0,57 g) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage lang am Rück fluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NH₄Cl-Lösung (25 ml) eingegossen und mit Chloroform extra hiert. Die Chloroformschicht wurde mit Kochsalzlösung gewa schen und getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum ein geengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Chloroform/Methanol (50/1). Auf diese Weise wurde die Ver bindung 2 in Form von farblosen Kristallen (0,18 g) erhal ten:

Beispiele 3 bis 13 (Verbindungen 3 bis 13)

Die Verbindungen 3 bis 13 wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt.

Tabelle 3

Beispiel 14 2-Propyl-4-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyclo heptimidazol (Verbindung 14)

2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimida zol (Verbindung 1) (60 mg), hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wurde in MeOH (1 ml) aufgelöst und mit 0,6N wäßriger LiOH-Lösung (3 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die wäßrige Lösung wurde tropfenweise mit 10%iger HCl behandelt, um den pH- Wert auf 4,0 einzustellen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde mit Kochsalzlö sung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde mit EtOH umkristallisiert. Auf diese Weise wurde das Produkt in Form von farblosen Kristallen (40 mg) erhalten:

Beispiel 15 2-Methyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyclohept imidazol (Verbindung 15)

2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimida zol (Verbindung 2) (0,1 g), hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 2, wurde in THF (2 ml) aufgelöst und mit wäß riger 0,6N LiOH-Lösung (2,1 ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Die wäßrige Lösung wurde trop fenweise mit 10%iger HCl behandelt, um den pH-Wert auf 4,0 einzustellen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Isopropylalkohol umkristalli siert. Auf diese Weise wurde das Produkt in Form von farblosen Kristallen (0,04 g) erhalten:

Beispiele 16 bis 26

Die Verbindungen 16 bis 26 wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt.

Tabelle 4

Beispiel 27 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbo nylmethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 27) (a) 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahy drocycloheptimidazol

2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimida zol (Verbindung 17) (1,6 g) wurde in CH₂Cl₂ (100 ml) aufge löst und mit Triethylamin (0,27 ml) versetzt. Sodann wurde Triphenylmethylchlorid (1,1 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und hierauf mit Kochsalzlösung ge waschen und getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Chloroform/Methanol (20/1). Auf diese Weise wurde die Ti telverbindung als hellgelbes Öl (2,0 g) erhalten:

(b) 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethy liden-1-[(2′-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol

2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2′-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocy cloheptimidazol (0,17 g) hergestellt nach dem Verfahren (a) des Beispiels 27, und 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylchlorid (0,72 g) wurde in Aceton (50 ml) aufgelöst und mit Kalium carbonat (0,66 g) und Natriumiodid (0,72 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht und im Vakuum eingeengt. Nach der Zugabe von Ethylacetat (10 ml) wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung gewaschen, ge trocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das resultie rende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie auf übliche Weise gereinigt. Die Elution erfolgte mit Chloroform/Methanol (10/1).

Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,11 g) erhalten:

(c) 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyli den-1-[(2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7 tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 27)

2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1- [(2′-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (0,11 g), hergestellt nach dem Verfahren (b) des Beispiels 27, wurde in Methanol (3 ml) aufgelöst. 1N HCl (0,3 ml) wurde zuge setzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtempe ratur gerührt und hierauf in Eiswasser gegossen. Das Reak tionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloro formschicht wurde mit Wasser und hierauf mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchro matographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Chloro form/Methanol (20/1). Danach wurde aus Methanol und Ether umkristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten (0,055 g):

Beispiele 28 bis 36

Die Verbindungen 28 bis 36 wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben erhalten.

Tabelle 5

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (1) worin R₁ für eine Niedrigalkylgruppe steht, R₂ für Wasser stoff oder Isopropyl steht, R₃ für Wasserstoff, Niedrigal kyl oder -C(CH₃)H-O-COOR₄, wobei R₄ Niedrigalkyl oder Cy clohexyl bedeutet, steht, die Gruppierung in 4- oder 8-Position substituiert ist, und A die Gruppie rung darstellt,
sowie die Salze davon.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) worin R₁, R₂ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun gen haben, R₃ für Niedrigalkyl steht und die Gruppierung in 4- oder 8-Position angeordnet ist, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (a) worin R₁ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, die Oxo gruppe in 4- oder 8-Position angeordnet ist, B für die Gruppierung steht
Z für CN oder steht,
mit LiCH₂COOR₃, wobei R₃ für Niedrigalkyl steht, umsetzt und mit SOCl₂ dehydroxyliert, um eine Verbindung der all gemeinen Formel (b) zu erhalten, worin R₁, R₂ und B wie in Anspruch 1 defi niert sind, und die Gruppierung worin R₃ für Niedrigalkyl steht, in 4- oder 8-Position angeordnet ist, zu erhalten, und daß man hierauf im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (b) Z eine CN-Gruppe ist, die Verbindung (b) mit (CH₃)₃SnN₃ behandelt und so dann Trimethylzinn abspaltet, um eine Verbindung der all gemeinen Formel (2) zu erhalten oder daß man im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (b) Z eine Tri tyltetrazolgruppe ist, die Verbindung (b) detrityliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu erhalten.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) worin R₁, R₂ und A wie in Anspruch l definiert sind und R₃ für Niedrigalkyl steht, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (c) worin R₁, R₂ und B wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sind, mit (C₂H₅O)₂P(O)CH₂COOR₃ in Gegenwart einer Base um setzt, um die Verbindung der allgemeinen Formel (d) worin R₁, R₂ und B wie in Anspruch 1 und 2 definiert sind, R₃ für Niedrigalkyl steht, zu erhalten, und daß man im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (d) Z eine CN-Gruppe ist, die Verbindung (d) mit (CH₃)₃SnN₃ be handelt und sodann Trimethylzinn abspaltet, um die Verbin dung der allgemeinen Formel (3) zu erhalten, oder daß man im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (d) Z eine Trityltetrazolverbindung ist, die Verbindung (d) detrityliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) zu erhalten.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) worin R₁, R₂ und A wie in Anspruch 1 definiert sind und die Gruppierung in 4- oder 8-Position ange ordnet ist, oder eines Salzes davon, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (2) gemäß Anspruch 2 hydrolysiert.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) worin R₁, R₂ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, die Gruppierung =CHCOOC(CH₃)H-OOC-OR₄, wobei R₄ für Niedrigal kyl oder Cyclohexyl steht, in 4- oder 8-Position angeord net ist, oder eines Salzes davon, dadurch gekenn zeichnet, daß man eine Verbindung der allgemei nen Formel (4) worin R₁, R₂ und A wie in Anspruch 1 definiert sind und die Gruppierung in 4- oder 8-Position angeordnet ist, mit einer Tritylgruppe schützt und sodann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-C(CH₃)H-O-COOR₄, worin R₄ für Niedrigalkyl oder Cyclohexyl steht, umsetzt und hierauf detrityliert, um eine Verbindung der allgemei nen Formel (5) zu erhalten.

6. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekenn zeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) worin R₁ für eine Niedrigalkylgruppe steht, R₂ für Wasser stoff oder Isopropyl steht, R₃ für Wasserstoff, Niedrigal kyl oder -C(CH₃)H-O-COOR₄, wobei R₄ Niedrigalkyl oder Cy clohexyl bedeutet, steht, die Gruppierung in 4- oder 8-Position gebunden ist und A die Gruppie rung darstellt, oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base zusammen mit einem pharmazeutisch annehm baren Träger enthält.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Bluthochdruck.

8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von congestiver Herzinsuffizienz.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 zur Er niedrigung des Augeninnendrucks.