CZ200172A3 - Bifenylsulfonamidy jako duální antagonisty receptoru angiotensinového a endothelinového receptoru - Google Patents

Bifenylsulfonamidy jako duální antagonisty receptoru angiotensinového a endothelinového receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ200172A3
CZ200172A3 CZ200172A CZ200172A CZ200172A3 CZ 200172 A3 CZ200172 A3 CZ 200172A3 CZ 200172 A CZ200172 A CZ 200172A CZ 200172 A CZ200172 A CZ 200172A CZ 200172 A3 CZ200172 A3 CZ 200172A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
dimethyl
biphenyl
isoxazolyl
oxo
Prior art date
Application number
CZ200172A
Other languages
English (en)
Inventor
Natesan Murugesan
John E. Tellex
John E. Macor
Zhengxiang Gu
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ200172A3 publication Critical patent/CZ200172A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Description

Bifenylsulfonamidy jako duální antagonisty angiotensinového a endothelinového receptoru
Oblast techniky
Tento vynález se týká bifenylsulfonamidových sloučenin, které jsou antagonisty angiotensinového a endothelinového receptoru, použiti těchto sloučenin při ošetřeni stavů, jako je hypertenze, a jiných chorob, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje bifenylsulfonamidové sloučeniny následujícího vzorce I a jejich soli:
R2 je vodík, halogen, -CHO, alkyl, halogenalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxylakoxyskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, nitroskupina, -CH(OR13) (0Rí4), -(CH2)wY; S výhradou, že když Rx je B, R2 není vodík, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoxyskupina, hydroxyalkyl, nitroskupina, (CH2) wNRi9R2o nebo NHSO2R22;
R3 je heteroaryl;
R4 a R5 jsou každá nezávisle alkyl, cykloalkyl nebo alkoxyalkyl, nebo R4 a R5 spolu tvoří cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, tetrahydrofuranylový nebo tetrahydropyranylový kruh;
R6 je alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
R7 je -CO2R15, - (C=0) NRi6Ri7ř ~CH2OH, tetrazolyl, axyadiazolyl nebo triazolyl, kde uvedený tetrazolyl, oxazolyl nebo triazolyl mohou být případně substituovány vodíkem, alkylem nebo halogenem;
R8, Rg, Rio a R12 jsou každá nezávisle vodík, halogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, alkylthioalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
Rn a Riia jsou každá nezávisle vodík, alkoxyskupina nebo spolu tvoři karbonyl;
R13 a R14 jsou alkyl nebo spolu tvoří pěti až šestičlenný kruh ;
R15, Ri6 a Rn jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl nebo aryl nebo Ri6 a Rj mohou spolu tvořit čtyř až šestičlenný heterocyklický kruh;
n je 1 nebo 2;
w je 0, 1 nebo 2;
Y je -COOH, -COOR18, -NRigR2o, -NR21 (C=O) R22< NR2i (C=O) NRigR2o, -NR21 (C=O) OR18, ~NR2iSO2R22, -SO2R22, Q, R nebo Sg
R je
R23 R24
O • · · ·
Ris, R19, Ržo, R21 a R22 jsou každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo Rig a R20 mohou tvořit čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;
R23 a R24 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo mohou spolu tvořit tři až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
nebo
R26
R27 x je 2, 3 nebo 4;
R25, R26 a R27 jsou každá nezávisle vodik, alkyl nebo cykloalkyl, nebo R26 a R27 mohou spolu tvořit tří až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
kde uvedené kruhy; aryl samotný nebo jako část jiné skupiny; nebo heteroaryl samotný nebo jako část jiné skupiny mohou každý být případně substituován jedním nebo více vodíky, halogeny, kyanoskupinami, alkyly, alkoxyskupinami, nitroskupinami nebo trifluormethylovými skupinami.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli mohou být použity jako kombinované antagonisty endothelinového a angiotensinového receptoru.
Výhodné sloučeniny
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich soli, kde jeden nebo více a zvláště všechny z Ri, R2, R3, R4, R5, Rě, R7, Rs, R9, R10, R11, Rlla, R12, R15, R16, R17, R18, R19, ^20, R2I, R22 , R23, R24 , R25, r2S, R27, n, w, Y, Q, Z a x jsou vybrány z následně definovaných skupin:
R2 je alkyl, halogenalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxylakoxyskupina, hydroxyalkyl nebo -(CH2)WY;
R3 je isoxazolyl, pyridizinyl, pyrazinyl nebo pyrimidinyl, každý případně substituovaný jedním až třemi z následujících substituentu: vodík, halogen, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, trifluormethyl nebo nitroskupina;
R4 a R5 jsou každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, nebo R4 a R5 spolu tvoří cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;
R6 je alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl nebo alkoxyskupina;
R7 je -CO2R15, — (C—O) NRigRi7 nebo —CH2OH;
R8, R9, R10 a R12 jsou každá nezávisle vodík, halogen, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
Ru a Rlla jsou každá nezávisle vodík, alkoxyskupina nebo spolu tvoří karbonyl;
R15/ R16 a R17 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl nebo
R16 a R17 mohou spolu tvořit čtyř až šestičlenný heterocyklický kruh;
n j e 1 nebo 2;
w je 0, 1 nebo 2;
Y je -COORis, -NR21 (C=O) R22, NR2i (C=O) NR19R20, -NR21 (C=O) ORi8 , —NR21SO2R22, — SO2R22 nebo Q;
R18, R19, R20, R21 a R22 jsou každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo Rig a R20 mohou spolu tvořit čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;
R23 a R24 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo mohou spolu tvořit tří až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
Z je kyslík
N—R25 nebo
x je 2, 3 nebo 4;
• · · · r25, R26 a R27 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo R26 a R27 mohou spolu tvořit tři až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
Zvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich soli, kde jeden nebo více a zvláště všechny z Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rsu R10, Rll, Rllaz R12r R15ř R16r R17r R18a R19< R20< R21a R22ř R23f R20 R25, R26< R27, n, w, Y, Q, Z a x jsou vybrány z následně definovaných skupin:
Λ χΓ5 vA/La/ Re l9
Ri j e A -1 — > D
..-G.
vA/Vv
M
Ε θ nebo — *
R2 je alkyl, halogenalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyskupina, hydroxyalkyl nebo
- (CH2)wY;
R3 je isoxazolyl, případně substituovaný jedním nebo dvěmi z následujících substituentů: vodík, halogen, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, trifluormethyl nebo nitroskupina;
R4 a R5 jsou každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, nebo R4 a R5 spolu tvoří cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;
R6 je alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl nebo alkoxyskupina;
R7 je -CO2Ri5 nebo - (C=0) NR16Ri7;
R8, R9 a Rio jsou každá nezávisle vodík, halogen, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
Rn a Riia spolu tvoři karbonyl;
R13, Ri6 a R17 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl nebo
R16 a R17 mohou spolu tvořit čtyř až šestičlenný heterocyklický kruh;
n je 2;
w je 0, 1 nebo 2;
Y je -NR2i (C=O) R22, NR2i (CO) NR19R2o, -NR2i (C=O) ORi8, -NR21SO2R22, -SO2R22 nebo Q;
x
N
Q je
Rig, Rn, R20, R21 a R22 jsou každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo Rig a R20 mohou spolu tvořit čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;
R23 a R24 jsou nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo mohou spolu tvořit tří až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
nebo x je 2, 3 nebo 4;
·· «·· ·
R25, R26 a R27 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo R26 a R27 mohou spolu tvořit tři až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich soli, kde jeden nebo více a zvláště všechny z Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rllr Rllar R12< R15< R16a R17< R18z R19, R2CU R21< R‘22< ^23, R-24z
R25, 3R26z R27z n, w, Y, Q, Z a x jsou vybrány z následně definovaných skupin:
R2 je alkyl, halogenalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkyl nebo -(CH2)wY;
R3 je isoxazol-5-yl nebo isoxazol-3-yl nezávisle substituovaný dvěmi z následujících substituentů: alkyl nebo halogen;
R4 a R5 jsou každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, nebo R4 a R5 spolu tvoři cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;
R6 je alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl nebo alkoxyskupina;
R7 je -CO2Ri5 nebo - (C=0) NRi6Ri7;
R8 a R10 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
n je 2;
w j e 0, 1 nebo 2;
Y je -NR21(C=O)R22, -NR2i (C=O) NR19R20, -NR2í (C=O) OR18,
-NR21SO2R22 nebo Q;
Ris, Ri9, R-20ř R21 a R22 jsou každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo Rig a R20 mohou spolu tvořit čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;
R23 a R24 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo mohou spolu tvořit tři až sedmičlenný cykloalkylový kruh ;
x je 2;
R25, R26 a R27 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo R26 a R27 mohou spolu tvořit tří až sedmičlenný cykloalkylový kruh.
Detailní popis vynálezu
Následující část představuje definice pojmů použitých v popisu. Úvodní definice pro skupiny nebo pojmy zde
• 4 4« •444 44 •
• 4 · < 4 • 4 4 4 4
• · 4 4 · 44 4 4 4 4
4 4444 • 4 4 4 4 4 t •
ii : 4 4 4 4 4 4· 4·· 44 • 444
uvedené se týká skupin nebo pojmů uvedených v popisu individuálně nebo jako část jiné skupiny, pokud není uvedeno jinak.
Pojmy „alk nebo „alkyl označuji uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 12 atomů uhlíku, výhodně 1 až 8 atomů uhlíku. Nejvýhodnější jsou nižší alkylové skupiny, to je alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Pojem „alkoxy označuje alkylovou skupinu navázanou přes kyslík (-0-).
Pojmy „ar nebo „aryl označují fenyl, naftyl a bifenyl. Výhodnou arylovou skupinou je fenyl. Arylové skupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více (jako je jedním až třemi) z následujících substituentů: vodík, halogen, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, nitroskupna nebo trifluormethylová skupina.
Pojem „cykloalkyl označuje plně nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny mající 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu.
Pojmy „halogen a „halo označují fluor, chlor, brom a jod. Halogenalkyl označuje alkylový řetězec substituovaný jedním až třemi halogeny.
Pojem „heteroaryl označuje furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, triazolyl a tetrazolyl, každý z nich může být případně substituovaný kde je to vhodné jedním nebo více (jako je jedním až třemi) z následujících substituentů: vodík, halogen, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, nitroskupina nebo trifluormethyl.
Pojmy „heterocyklický nebo „heterocyklo označují případně substituované nearomatické cyklické skupiny, například 4 až 7 členné monocyklické, 7 až 11 členné
bicyklické nebo 10 až 15 členné tricyklické kruhové systémy, které mají alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom uhlíkový atom obsahujícím kruhu. Každý kruh z heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může mít 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z atomů dusíku, atomů kyslíku a/nebo atomů síry, kde dusíkové a sirné heteroatomy mohou být případně oxidovány a dusíkové heteroatomy mohou být případně kvarternizovány. Heterocyklická skupina může být připojena k jakémkoli heteroatomu nebo atomu uhlíku kruhu nebo kruhového systému.
Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, oxetanyl, imidazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, 1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl a podobně.
Pojem „kruh označuje kruh homocyklický (t.j. v zde uváděním smyslu kde všechny atomy kruhu jsou uhlíkové) nebo „heterocyklický (t.j., v zde uváděním smyslu kde atomy kruhu zahrnují uhlík a jeden až čtyři heteroatomy vybrané z N, O a/nebo S také označované jako „heterocyklo), kde, jak je zde použito, každý z nich (homocyklický nebo heterocyklický) může být nasycený nebo částečně zcela nenasycený (jako je heteroaryl) a každý z nich (homocyklický nebo heterocyklický) může být případně substituován jedním nebo více (jako je jedním až třemi) vodíky, halogeny, kyanoskupinami, alkyly, alkoxyskupinami, nitroskupinami nebo trifluormethylovými skupinami.
V celém popisu mohou být skupiny a substituenty vybrány tak, aby se získaly stabilní jednotky a sloučeniny.
• ·
Sloučeniny vzorce I tvoří soli, které spadají také do rozsahu vynálezu. Odkaz na sloučeninu vzorce I je zde třeba chápat tak, že zahrnuje také odkaz na její soli, pokud není uvedeno jinak. Pojem „sůl/soli, jak je zde použit, označuje kyselé a/nebo zásadité soli tvořené s anorganickými a/nebo organickými kyselinami a zásadami. Kromě toho, tam, kde sloučenina vzorce I obsahuje jak zásaditou, tak kyselou jednotku, mohou být tvořeny zwitteriony („vnitřní soli), které jsou také zahrnuty do zde používaného pojmu „sůl/soli. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné (t.j. netoxické fyziologicky přijatelné) soli, přestože jiné soli jsou také vhodné, například v krocích izolace nebo přečištění, které mohou být použity během přípravy. Soli sloučenin vzorce I mohou být tvořeny například reakcí sloučeniny I s množstvím kyseliny nebo zásady, jako je ekvivalentní množství, v médiu, jako například v médiu, ve kterém se sůl sráží nebo ve vodném médiu, která je následovaná lyofilizací.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují zásaditou část, mohou tvořit soli s různými organickými a anorganickými kyselinami. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují acetáty (jako jsou ty tvořené s kyselinou octovou nebo trihalogenoctovou, například trifluoroctovou), adipaty, alginaty, askorbaty, aspartaty, benzoaty, benzensulfonaty, bisulfaty, boráty, butyraty, citráty, kamphoraty, kamphosulfonaty, cyklopentanpropionaty, diglukonaty, dodecylsulfaty, ethansulfonaty, fumaraty, glukoheptanoaty, glycerofosfaty, hemisulfaty, heptanoaty, hexanoaty, hydrochloridy (tvořené s kyselinou chlorovodíkovou), hydrobromidy (tvořené s kyselinou bromovodíkovou), hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonaty, laktaty, malaty (tvořené s kyselinou jablečnou), methansulfonaty (tvořené s kyselinou methansulfonovou), 2-naftalensulfonaty, nikotinaty, nitráty, oxalaty, pektinaty, persulfaty, 3• · · · • · fenylpripionaty, fosfáty, pikraty, pivalaty, propionaty, salicylaty, sukcinaty, sulfáty (jako jsou ty tvořené s kyselinou sírovou), sulfonaty (jako jsou zde uvedené), vinany, thiokyanaty, toluensulfonaty, jako jsou tosylaty, undekanoaty a podobně.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují kyselou část, mohou tvořit soli s různými organickými a anorganickými bázemi. Příklady zásaditých solí zahrnují amoniové soli, soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné, lithné a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázemi (například organickými aminy), jako jsou benzathiny, dicyklohexylaminy, hydrabaminy (tvořeny s N,Nbis(dehydroabietyl)ethylendiaminem), N-methyl-D-glukaminy, N-methyl-D-glukamidy, t-butylaminy a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Zásadité skupiny obsahující dusík mohou být kvarternizovány činidly, jako jsou halogenidy nižších alkylů (například methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy) dialkylsulfaty (například dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfaty), halodenidy s dlouhým řetězcem (například decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy), arylkylhalogenidy (například benzyl a fenethylbromidy) a jiné.
Zahrnuty jsou také prodrogy a solváty sloučenin podle vynálezu. Pojem „prodroga, jak je zde použit, označuje sloučeninu, která po podání subjektu podstupuje chemickou přeměnu metabolickými nebo chemickými procesy za vzniku sloučeniny vzorce I nebo její soli a/nebo solvátu. Solváty sloučenin vzorce I jsou výhodně hydráty. Jakékoli tautomerní formy, které mohou existovat, tvoří součást tohoto vynálezu.
Všechny stereoizomey předkládaných sloučenin, jako jsou ty, které mohou existovat díky asymetrickým uhlíkům na substituentech R, včetně enantiomerních forem (které mohou existovat dokonce při absenci asymetrických uhlíků) a diastereomerní formy, spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Individuální stereoizomery sloučenin podle vynálezu mohou být například v podstatě bez jiných izomerů nebo mohou být smíchány například jako racemáty nebo se všemi jinými nebo jinak vybranými stereoizomery. Chirální centra podle tohoto vynálezu mohou mít konfiguraci S nebo R, jak je definována v doporučení IUPAC 1974.
Tento vynález může být také aplikován v rozsahu stavu techniky v oblasti angiotensinových antagonistů k získání dalších nových sloučenin vykazujících silnou aktivitu antagonisty jak endothelinového, tak angiotensinového receptoru. Zvláště pak velké množství skupin (o kterých je známo, že jsou užitečné v oblasti antagonistů angiotensinového receptoru) může být substituováno v pozici Ri vzorce I bez vybočení z rámce tohoto vynálezu. Níže uvedená tabulka uvádí příklady dalších vhodných skupin Ri.
Patent číslo Popis Ri
JP 09291078 substituované imidazoly
JP 09301956 substituované imidazoly
JP 09323991 karboxymethylidencyklopheptaimidazoly
WO 97/40040 pyrimidin-4-ony
US 5674879 tetrahydroimidazopyridiny
WO 97/30036 deriváty N-acyloaminokyselin
JP 09110691 imidazotetrahydropyridiny
JP 08208640 benzimidazoly
JP 081652292 deriváty purinu
JP 08143552 cykloheptaimidazoly
JP 08113572 imidazopyridiny
WO 96/10559 močoviny
EP 708103 imidazolony
• · • · · · ·
WO 96/08476 pyrimidinony
JP 08041053 pyrimidiny
JP 08034780 cykloheptimidazoly
WO 96/05195 nafto-kondenzované laktamy
WO 96/04273 pyrazoly
EP 696583 benzimidazoly
JP 07316055 pyrimidiny
WO 95/34564 pyridylimidazoly
JP 07309871 hydrazotriazoly
WO 95/32198 pyridylimidazoly
AU 95/16257 imidazopyridiny
WO 95/24902 imidazoly
DE 447488 pyridony
WO 95/22543 imidazoly
WO 95/21838 pyridylimidazoly
JP 07157485 kondenzované pyrimidinony
US 5411980 N-arylsubstituované-1,2,4-triazolinony
WO 95/16677 pyrimidin/pyrimidinony
WO 95/16675 benzazepin-3-yl-močoviny
WO 95/16692 benzazepin-3-yl-močoviny
US 5426105 dihydroimidazopyridiny
US 5424450 imidazolinony
DE 4341453 4-oxo-imidazopyridiny
JP 07112975 aminoazoly
DE 4339868 4-oxo-imidazopyridiny
WO 95/12598 benzazepinylmočovinové makrocykly
EP 648763 imidazoly
WO 95/09632 benzazepin-3-ylmočoviny
EP 647627 pyridinony
JP 07048357 aminokyseliny
WO 95/03290 benzokondenzované laktamy
DE 4342724 2-oxo-l,2-dihydropyridiny
WO 93/17023 pyrazolopyrimidiny
• · * ·· · • ·
US 5385894 6-aminochinazoliny
JP 07002776 N-arylmethylpyridiny
JP 06340668 pyrazolotriazoly
US 5380719 chinoxaliny a jejich N-oxidy
GB 2280438 karboxymethylidencykloheptimidazoly
WO 95/00517 imidazoly
US 5378704 benzo- a pyrido-1,2,4-thiadiaziny
JP 06287182 alkylglyciny
EP 623610 pyridin a pyridony
US 5358947 pyrazolotriazinony
WO 94/22838 pyrazoly
EP 621276 2,3,6-substituované deriváty chinazolinonu
WO 94/21629 1 —fenyl-imidazol-2-ony
JP 06211814 thiomočoviny
EP 618207 5,8-dihydro-6H-pyridopyrimidin-7-ony
DE 4305279 triazolopyrimidiny
WO 94/14069 pyrazoly
WO 94/17067 pyrimidony
US 5338736 2,3, 6-substituované deriváty chinazolinonu
JP 06184086 thiomočoviny
DE 4300912 1- benzyl-l,2,3,4-tetrahydorchinazolin- 2- ony nebo příbuzné analogy
US 5330987 pyridopyrimidinony
EP 607077 4-pyrimidinony
WO 94/13675 pyrazolotriazoly
US 5326776 5-členné heterocyklické kruhy obsahující 1-4 N nebo 2 N a 1 O a obsahující 0-2 dvojné vazby
EP 602521 imidazopyridiny
WO 94/11379 pyridooxazinony
WO 94/11012 dipeptidové analogy
EP 591891 benzimidazoly
US 5315013 pyrazoly
JP 06100541 pyrazolinony
WO 94/04516 5-členné kruhové heterocykly obsahující 1-4 heteroatomy
JP 06087833 vinylimidazoly
EP 594022 2-pyridony
EP 594019 2-pyridony
JP 0607308 alkoxypyridiny
JP 06072985 močoviny a thiomočoviny
DE 4233590 benzimidazoly
JP 06065236 dihydrobenzimidazolony
JP 06056826 chinoxaliny
EP 589665 4?5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5- c]pyridin-6-karoboxamidy
JP 06041122 chinoxaliny
DE 4230464 imidazolylbenzimidazoly
US 5296480 2-alkyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido(4,3- d)-pyrimidin-4-ony
US 5294617 chinazolinony
US 5294611 chinozolinony
US 5292734 chinozolinony
JP 06032782 pyrazoly
US 5290780 chinazolinony
JP 06025250 thieno[4,3-c]pyridiny
JP 06025229 imidazoly
WO 94/03453 pyrazolyl[4,3-c]pyridiny
WO 94/03449 imidazoly
WO 940/03435 imidazol-5-kyrboxylové kyseliny
US 5288720 chinazolinony
JP 06016661 imidazoly
US 5284853 chinazolinony
US 5284852 chinazolinony
JP 06009638 pyrazolopyrimidiny
WO 94/02467 imidazoly
US 5281604 chinazolinony
US 5281603 chinazolinony
US 5281602 pyridopyrimidiny
DE 4224133 benzimidazoly
US 5276048 imidazoly
GB 2268743 pyridiny/pyriaziny/pyrimidiny
JP 05310696 pyridiny
EP 574846 imidazopyridiny
DE 4237656 benzimidazoly
FR 2690442 pyrazolpyrimidiny
GB 2267089 cykloheptimidazoly
EP 573218 imidazoly
WO 93/23391 indoly, 7-azoindoly
US 5260325 N-vázané amidy nebo thioamidy
DE 4212748 benzimidazoly
EP 566020 benzimidazoly
DE 4212250 benzimidazoly
US 5250548 aminopyridiny
GB 2265900 pyrazoly
EP 562936 imidazoliny
WO 93/18035 azafalimidy
WO 93/17682 bicyklické heterocykly
WO 93/17681 heterocykly s 5 členným kruhem
EP 561252 2-oxochinoliny
JP 05201994 pyridazinony
GB 2264709 imidazopyridiny
JP 05194418 2-aminopyrimidiny
WO 93/16049 4-oxo-dihydropyridiny
JP 05178836 pyridiny
EP 556080 pyrazolo[l, 5-a]pyridiny nebo
imidazo[l, 5-a]pyridiny
US 5231094 triazolopyrimidiny
EP 554107 1,2,4-triazoly
EP 554098 imidazo[4,5-b]pyridiny
WO 93/14086 1-isochinolony
EP 552765 benzimidazoly
JP 05155884 benzopyraziny nebo pyridopyraziny
WO 93/13077 hydantoiny napojené na imidazoly
US 5225408 oxadiozinon
JP 05140152 chinazolindion
EP 550313 pyrazolon a pyrimidinony
US 5219856 imidazoly
EP 547514 imidazopyridiny
US 5218125 imidazoly
GB 2262096 4-aminopyrimidiny
US 5214153 imidazoly
US 5212195 indoly, azaindoly
EP 543263 benzimidazoly
DE 4221583 pyridony
US 5208234 imidazolfosfonové kyseliny
WO 93/08193 imidazotetrahydropyrizadiny
WO 93/08171 pyrimidocykloalkaný
WO 93/08169 aminopyrimidiny
EP 539086 pyrimidinolaktamy
EP 537937 pyrazinopyrimidinony
DE 4132632 imidazolylpropenové kyseliny
EP 535465 imidazolylpropenové kyseliny
EP 535463 imidazolylpropenové kyseliny
EP 535420 imidazoly
EP 534706 chinazolinon nebo pyridopyrimidinony
WO 93/05044 pyrazolotriaziny
WO 93/05025 pyrazoly
WO 93/04059 imidazoly
WO 93/04045 imidazolinony
JP 05032661 imidazolinony
EP 532410 imidazolinony a analogy s větším kruhem
EP 531876 imidazoindoliziny
EP 531874 4,5,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5- c]pyridin-4-karboxylové kyseliny
EP 530702 1,2-dihydro-2-oxopyridiny
WO 93/03040 thienopyrimidin-4-ony
WO 93/03033 imidazo[4,5-d]pyridaziny
WO 93/03018 pyrimidiny
US 5187168 chinolinové deriváty
JP 05017480 thienoimidazoly
US 5185340 oxopyrimidiny
US 5182288 laktamy
FR 2677016 acylaminokyselinové deriváty
WO 93/00341 imidazoly
WO 92/22533 4-aminochinoliny
US 5124335 kondenzované pyrroly
EP 490820 acylaminové deriváty
EP 490587 pyrazolo-pyrimidin a imidazopyridaziny
EP 495626 oxypyridiny, oxychinoliny a imidazoly
EP 497150 3-chinazolin-4-ony
EP 497121 imidazoly
EP 498721 1,4-dihydrochiolin-4-ony
US 5132216 imidazopyridiny
EP 499416 oxypyridiny
EP 499415 aminopyridiny
EP 499414 kondenzované oxypyridiny
EP 500409 4-pyrimidony
EP 500297 2-pyridony a 2-pyrimidony
EP 502725 kondenzované pyrimidony
EP 502575 1-(2H)-isochinolinony
EP 502314 benzimidazoly
EP 505098 imidazoly
EP 503785 imidazoly
JP 04230683 7-aza a 4-azabenzimidazoly (t.j. imidazopyridiny)
EP 507594 chinoliny
JP 04235988 imidazopyridazindiony
EP 505893 imidazopyridiny
FR 267891 pyrazolony
US 145699 pyridopyrimidiny
EP 515265 deriváty pyrimidinu
EP 511791 pyrrolopyridiny
JP 04257564 benzimidazoly, imidazopyridiny. imidazopyraziny
WO 92/16524 benzo-kondenzované laktamy
EP 516392 naphyridony a pyridofc, bjpyrrolidony
WO 92/19211 imidazobenzochinony
JP 04295478 imidazo[4,5-b]pyridiny
EP 5212768 triazolopyrimidiny
WO 92/21666 thiazolové deriváty
EP 518033 imidazo[4,5-c]pyridin-4-karboxylaty a jiné heterocykly
US 5087702 3H-imidazo-[4,5-b]pyridiny
US 5087634 N-substituované imidazol-2-ony
WO 92/00977 imidazoly
EP 475206 různé 6 členné hetrocykly
WO 92/02508 oxychinoliny
WO 92/04343 tetrahydrobenzazoly
WO 92/04335 1H-1,2,4-triazoly
EP 475898 azacyklické sloučeniny včetně imidzolinonů
EP 481448 dihydropyrimidiny
• · · ••·· · ·
WO 92/05161 1,3,5-trisubstituované 1,2,4-triazoly
WO 92/07852 deriváty xantinu
JP 04120072 deriváty pyrimidinu
EP 487252 chinoliny a 1,5-naftyridinové deriváty
EP 483683 thienoimidazoly
EP 470543 kondenzované imidazoly
EP 468470 kondenzované imidazoly
EP 467207 puriny
WO 91/19715 imidazo[4,5-d]pyridaziny
WO 91/19697 pyridiny
EP 465368 imidazoly
EP 465323 pyridiny
WO 91/18888 triazolony
EP 461039 benzimidazoly
US 5066586 pyridoimidazoly
EP 459136 benzimidazoly
WO 91/17148 triazoly
EP 456510 pyridoimidazoly
EP 456442 chinoliny
WO 91/15479 imidazoly, oxazoly, thiazoly
WO 91/15209 pyrimidiny
EP 453210 pyridiny
WO 91/14679 imidazolinony nebo pyrimidinony
US 5053329 imidazopyridiny
US 5049565 konjugované iidazopyridiny
EP 449699 pyrazoly
EP 446062 pyrazoly
EP 445811 pyridin-4-ony a pyrimidin-4-ony
EP 443983 amidy, sulfonamidy, karbamaty
EP 443568 thienopyridin-4-ony, thienopyrimidin- 2,4-diony
EP 442473 pyrimidin-2,4-diony
EP 435827 pyrimidinony
EP 434038 kondenzované imidazoly
EP 432737 cykloheptimidazolony
WO 91/07404 azachinoliny
EP 430300 xynthiny
EP 426021 kondenzované imidazoly
EP 425921 benzimidazoly
EP 424317 pyrimidiny
EP 420237 kondenzované imidazoly
EP 419048 pyrimidinony
EP 415886 kondenzované imidazoly
EP 512848 oxychinoliny
EP 412594 triazolonony
EP 411466 chinzolinony
EP 411507 pyrazol-3-karboxylaty
WO 91/00281 imidazoly
WO 91/00277 imidazoly
EP 409332 traizoly
EP 407342 pyrimidinony
EP 407102 kondenzované imidazoly
EP 401030 kondenzované imidazoly
EP 400974 kondenzované imidazoly
EP 400835 benzimidazoly
EP 399732 benzimidazoly
EP 399731 kondenzované imidazoly
EP 392317 benzimidazoly
EP 890719 imidazoly
EP 323841 pyrroly, pyrazoly a triazoly
EP 291969 bifenyltetrazoly
EP 253310 imidazoly
WO 95/28419 indazoly
EP 638572 kondenzované imidazoly
DE 4320432 aminopyridyl, imidazoly, kondenzované
imidazoly
JP 06279437 imidzoly
EP 624583 pyridony
EP 623611 pyridiny nebo 2-pyridony
US 5348955 diacylpiperiaziny
WO 94/07486 benz-kondenzované laktamy
JP 06128256 imidazopyridiny
US 5298517 imidazoly
US 5286729 chinazolinony
DE 4203872 imidazo[l, 2-a]pyridiny
GB 2263637 kondenzované iidazoly
US 5177097 imidazolony
EP 519831 imidazoly a pyrimidiny
US 5153347 fosfonaty nebo fosfinaty
DE 4034728 thienoimidazoly
DE 4032522 thienoimidazoly
EP 461040 kondenzované iidazoly
DE 4006693 benzimidazoly
US 4916129 imidazoly
US 4880804 benzimidazoly
WO 97/15556 3-spiroindolin-2-ony
US 5266583 imidazoly
EP 573218 imidazoly
US 5264447 imidazoly
EP 569794 benzopyridony nebo pyridopyridony
US 5091390 kondenzované imidazoly
US 5256658 morfoliny, piperidiny, piperaziny, thiomorfoliny
EP 546358 benzimidazoly
Metody přípravy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny metodami, jako jsou ty, které jsou uvedeny v následujících schématech I až XIII.
Rozpouštědla, teploty, tlaky a jiné reakční podmínky mohou být vybrány odborníkem v oboru. Výchozí látky jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné odborníkem v oboru.
Následující definice jsou definicemi symbolů použitých ve schématech I až XIII:
AA vodík, halogen (chlor, brom, jod) nebo -OSO2CF3;
BB vhodné skupiny chránící dusík, například methoxymethylové-[MOM], benzyloxymethylové- [BOM], 2(trimethylsily)ethoxymethylové- [SEM], methoxyethoxymethylové- [MEM] a t-butylové skupiny;
DD Sn2 nebo Snl odstupující skupiny příkladně halogen (Cl, Br, I) a sulfonaty (-OSO2-aryl (například -OSO2Ph nebo -OSO2PhCH3) nebo -OSO2-alkyl (například -OSO2CH3 nebo OSO2CF3) ) ;
EE halogen (chlor, brom, jod) nebo -OSO2CF3,·
GG ester boronatu nebo kyseliny boru nebo trialkystannat;
HH atom kovu jako je cín, zinek, hořčík nebo lithium jako část organokovové sloučeniny používané jako meziprodukt pro reakci aryl-aryl zprostředkované přechodným kovem.
JJ -CN, -CHO nebo -C02R2o kde R20 je vodík nebo C2 až C3 alkyl.
Příklady podmínek pro tvorbu a odstranění vhodných chránících skupin dusíku mohou být nalezeny v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons., lne. New York, 1991, str. 309 - 405.
4 4 • 4 44·· 44 4
44 4 4 4 4 4 4 • 4 4 444 • · • 4 « v •
• ···· 4 4 • 44 > • · 4 • · 44 • 4 444 4 4 4 4 4 44 4 4 44 4
Odborníkovi v oboru je také zřejmé, že heteroarylsulfonamid-NH ve sloučeninách podle vynálezu bude mít také charakter karboxylové kyseliny a tak způsoby používané k chránění karboxylových kyselin mohou být aplikovatelné k chránění dusíku NH sulfonamidů podle vynálezu, včetně meziproduktů sloučenin vzorce I. Příklady podmínek tvorby a odstranění vhodných chránících skupin karboxylové kyseliny mohou být nalezeny v T. W. Greene a P.
G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991, str. 175 - 276.
Schéma I
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny odstraněním chránících skupin (deprotekcí) sloučeniny II, kde BB je
vhodná chránící skupina dusíku. Příklady podmínek deprotekce a chránící skupiny dusíku mohou být nalezeny v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syntheseis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991, str. 309 - 405. Výhodné chránící skupiny dusíku jsou methoxymethylové (MOM), methoxyethoxymethylové (MEM) a 2(trimethylsilyl)ethoxymethylové (SEM) skupiny.
Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny palladiem katalyzovaným slučováním sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce VII v přítomnosti vhodné báze v inertním rozpouštědle. Příklady palladiových katalyzátorů zahrnují tetrakis(trifenylfosfin)palladium, chlorid palladnatý nebo octan palladnatý. Výhodným palladiovým katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Příklady bází zahrnují terciární aminy, jako jsou triethylamin nebo vodný uhličitan draselný, sodný nebo česný, ale bez omezení na ně. Výhodnými bázemi je vodný uhličitan sodný. Příklady rozpouštědel zahrnují tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, toluen, benzen nebo alkoholy s přímým řetězcem nebo jejich kombinace. Výhodným rozpouštědlem je směs toluenu a ethanolu. Reakční teploty jsou například mezi asi 25 °C až 125 °C, výhodně mezi asi 65 °C a 110 °C.
Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce IV odstraněním odstupující skupiny (DD) konjugátovou bází sloučeniny Ri~H, kde Ri je definována výše, za použití báze v inertním rozpouštědle. Příklady bází zahrnují uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo alkyllithia. Výhodnou bázi představuje hydrid sodný.
Příklady inertních rozpouštědel zahrnují ethery (tetrahydrofuran,
1,4-dioxan, diethylether) nebo N,Ndimethylformamid.
dimethylformamid.
Výhodné rozpouštědlo představuje N,NReakční teploty jsou například mezi asi 0 °C až asi 154 °C, výhodně mezi asi 65 °C a 110 °C.
• · · ·
Sloučeniny vzorce III mohou být také připraveny
Misunobuovou reakcí mezi sloučeninou vzorce VI a konjugátovou kyselinou Ri-H, výhodně za použití fosfinu a oxidačního činidla, v inertním rozpouštědle. Příklady fosfinů zahrnují trialkylfosfiny, triarylfosfiny a trialkylfosfiny nesené polymery. Výhodný fosfin představuje trifenylfosfin. Příklady oxidačních činidel zahrnují diethylazodikarboxylat, diisopropylazodikarboxylat nebo tetrabrommethan. Výhodné oxidační činidlo představuje diethylazodikarboxylat. Příklady inertních rozpouštědel zahrnují ethery (tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, diethylether), acetonitril nebo N,N-dimethylformamid. Výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Reakčni teploty leží například mezi asi 0 °C až 154 °C, výhodně mezi asi 20 °C a 65 °C.
Sloučeniny vzorce IV (zvláště ty, kde DD je -OSO2Ph,
-OSO2PITCH3, -OSO2CH3, -OSO2CF3) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI s ClSO2Ph, ClSO2PhCH3, C1SO2CH2 nebo (CF3SO2)2O v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.
Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce VII za použiti vhodného redukčního činidla v inertním rozpouštědle.
Sloučeniny vzorce VII jsou buď komerčně dostupné nebo dostupné prostředky známými odborníkovi v oboru.
Sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny lithiací sloučeniny vzorce IX, kde AA je vodík nebo halogen (chlor, brom, jod), a reakcí výsledného aryllithia s odpovídajícím derivátem borátu.
Sloučeniny vzorce IX mohou být připraveny chráněním dusíku ve sloučenině vzorce XI. Příklady skupin chránících dusík a způsoby chránění dusíku jsou stejné jako u chránění aminů, například ty, které jsou popsány v T. W. Greene a P.
• · • · · ·
G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991.
Sloučeniny vzorce XI mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XII se sloučeninou R3-NH2.
Sloučeniny vzorce XII jsou buď komerčně dostupné nebo jsou dostupné způsoby známými odborníkovi v oboru.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny odstraněním chránících skupin ze sloučeniny II, jak je popsáno ve schématu I.
Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XIV odstraněním odstupující skupiny (DD) • · · · · ·
• ·· konjugátovou bázi sloučeniny Ri-H, kde Rx je definována výše, za použití báze v inertním rozpouštědle. Příklady bázi zahrnují uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo alkyllithia. Výhodnou bázi představuje hydrid sodný. Příklady inertních rozpouštědel zahrnují ethery (tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, diethylether) nebo N,N dimethylformamid. Výhodné rozpouštědlo představuje N,Ndimethylformamid. Reakčni teploty jsou například mezi asi 0 °C až asi 154 °C, výhodně mezi asi 25 °C a 110 °C.
Sloučeniny vzorce II mohou být také připraveny
Misunobuovou reakcí mezi sloučeninou vzorce XV a konjugátovou kyselinou Ri~H, výhodně za použití fosfinu a oxidačního činidla, v inertním rozpouštědle. Příklady fosfinů zahrnují trialkylfosfiny, triarylfosfiny a trialkylfosfiny nesené polymery. Výhodný fosfin představuje trifenylfosfin. Příklady oxidačních činidel zahrnují diethylazodikarboxylat, diisopropylazodikarboxylat nebo tetrabrommethan. Výhodné oxidační činidlo představuje diethylazodikarboxylat. Příklady inertních rozpouštědel zahrnují ethery (tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, diethylether), acetonitril nebo N,N-dimethylformamid. Výhodným rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid. Reakčni teploty leží například mezi asi 0 °C až 154 °C, výhodně mezi asi 20 °C a 65 °C.
Sloučeniny vzorce XIV mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XV za použití způsobů dobře známých ze stavu techniky. Například sloučeniny vzorce XIV (DD = Br) mohou být připraveny reakcí sloučeniny XV s tetrabrommethanem a trifenylfosfinem v ve vhodném rozpouštědle jako je toluen nebo tetrahydrofuran.
Sloučeniny vzorce XV mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XVI za použití vhodného redukčního • 0 ··· ·
činidla v inertním rozpouštědle. Během této operace výhodně R2 není amid, ester, karboxylové kyselina nebo aldehyd.
Sloučeniny vzorce XVI mohou být připraveny palladiem katalyzovaným slučováním sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce IX v přítomnosti vhodné báze a inertního rozpouštědla, jak je popsáno ve schématu I.
Sloučeniny vzorce VII jsou dostupné prostředky známými odborníkovi v oboru.
Sloučeniny vzorce XVII (které jsou sloučeninami vzorce
I, kde R2 je R2a kde R2a je-CH2N (R21) (0=0) N (R19) R20,
-CH2N(R2i) (C=O)ORi8 nebo CH2N(R21) (0=0) R22), mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVIII (také sloučeniny * 9 Φ 4 ·
vzorce I, kde R2 je -CH2NHR2i) reakcí sloučeniny vzorce XVII s aktivním esterem (tj . z karboxylové kyseliny jako je R22COOH v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC)) nebo chloridu kyseliny (tj. R22(C=O)C1) nebo isokyanatu (tj. R18N=C=O) nebo chloroformatu (tj. R180 (C=O) Cl) v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin a katalyzátoru, jako je 4dimethylaminopyridin, v inertním rozpouštědle. Tento krok může například být prováděn kombinačně za tvorby sady těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce XVIII mohou být připraveny redukční aminací sloučenin vzorce XIV (sloučeniny vzorce I, kde R2 je -CHO) za použití primárního aminu, jako je R2iNH2, v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, v inertním rozpouštědle.
Sloučeniny vzorce XIX mohou být připraveny odstraněním chránících skupin ze sloučenin vzorce XX, kde BB je vhodná chránící skupina dusíku, jak je popsáno ve schématu I.
Sloučeniny vzorce XX mohou být připraveny palladiem katalyzovaným slučování sloučeniny vzorce XXI se sloučeninou vzorce VII v přítomnosti vhodné báze a inertního rozpouštědla, jak je popsáno ve schématu I.
Sloučeniny vzorce XXI mohou být připraveny ve dvou krocích ze sloučeniny vzorce XXIII, nejprve odstraněním odstupující skupiny (DD) konjugátovou bází sloučeniny Ri-H, kde Ri je definována výše, za použití vhodné báze v inertním rozpouštědle, jak je popsáno ve schématu I, za vzniku sloučeniny vzorce XXII. Následná deprotekce acetalu ve sloučenině vzorce XXII za použití způsobů dobře známých ze stavu techniky vede ke sloučenině vzorce XXI.
Sloučeniny vzorce XXII mohou být také připraveny Misunobuovou reakcí mezi sloučeninou vzorce XXIV a konjugátovou kyselinou Rx-H za použití fosfinu a oxidačního • ·
* • · ·· <*· ·*4· ·· · činidla v inertním rozpouštědle. Příklady fosfinů zahrnují trialkylfosfiny, triarylfosfiny a trialkylfosfiny nesené polymery. Příklady oxidačních činidel zahrnují diethylazodikarboxylat, diisopropylazodikarboxylat nebo tetrabrommethan. Příklady inertních rozpouštědel zahrnují ethery (tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, diethylether), acetonitril nebo N,N-dimethylformamid.
Sloučeniny vzorce XXIII mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XXIV za použití způsobů dobře známých ze stavu techniky. Například sloučeniny vzorce XXIII (DD = Br) mohou být připraveny reakcí sloučeniny XXIV s tetrabrommethanem a trifenylfosfinem ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo tetrahydrofuran.
Sloučeniny vzorce XXIV mohou být připraveny ve dvou krocích ze sloučeniny vzorce XXV parciální redukcí nitrilové skupiny na aldehyd za použití vhodného redukčního inidla, jako je diiobutlaluminiumhydrid s následnou redukcí aldehydu na hydroxymethyl za použití činidla, jako je tetrahydridoboritan sodný.
Způsoby přípravy sloučenin vzorce XXV a XXVI jsou známé ze stavu techniky (H.-Y. Zhang, a kol., Tetrahedron, 50, 11339 - 11362 (1994)) • · · ·
Schéma IV
Sloučeniny vzorce XXIX (které jsou sloučeninami vzorce I, kde R2 je -CH2Y) mohou být připraveny odstraněním chránících skupin ze sloučeniny vzorce XXX, jak je popsáno ve schématu I.
Sloučeniny vzorce XXX mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XXXI oddělením odstupující skupiny (DD) konjugátovou bází sloučeniny Y-H, kde Y je definována výše, za použití báze v inertním rozpouštědle. Příklady bází zahrnují uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid sodný, hydrid. draselný nebo alkyllithia. Výhodnou bází je hydrid sodný.
Sloučeniny vzorce XXXI mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XX za použití způsobů dobře známých ze stavu techniky. Například sloučeniny vzorce XXXI (DD = Br) mohou být připraveny ze sloučenin XX ve dvou krocích: nejprve redukcí aldehydu na hydroxymethylovou skupinu za použití vhodného redukčního činidla, jako je tetrahydridoboritan sodný, a poté konverzí hydroxymethylové skupiny na brommethylovou skupinu za použití tetrabrommetanu a trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo tetrahydrofuran.
Schéma V
Sloučeniny vzorce XXXII (které mohou být využity například ve způsobech v předešlých schématech) mohou být připraveny cyklizací sloučenin vzorce XXXIII v přítomnosti orthoesteru XXXIV za použití katalytického množství slabé kyseliny, jako je kyselina octová. Reakční teploty jsou například mezi asi 25 °C až 154 °C, výhodně mezi 60 °C a 110 °c.
Sloučeniny vzorce XXXIII (například kde R13 a RX4 spolu s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný kruh
) mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XXXVI ve dvou krocích: (1) acylací sloučeniny XXXVI s N-chráněnou aminokyselinou v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo • · · · • · (benzotriazol-l-yloxy)tripyrrolidiniofosfoniumhexafluorfosfat (PyBOP) ve vhodném rozpouštědle, jako je N,Ndimethylformamid, a (2) odstraněním chránící skupiny.
Vhodné podmínky a vhodné chránící skupiny dusíku a odpovídající podmínky deprotekce mohou být nalezeny v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syntheseis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991, str. 309 - 405.
Sloučeniny vzorce XXXVI mohou být připraveny redukcí sloučenin vzorce XXXVII za použiti vhodných redukčních činidel jako je diboran nebo tetrahydridohlinitan lithný ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
Sloučeniny vzorce XXXVII mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XXXVIII, jak je uvedeno ve schématu III.
Sloučeniny vzorce XXXVIII mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky.
Schéma VI
HH
XXXIXb
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny odstraněním chránících skupin ze sloučeniny vzorce II, jak je popsáno ve schématu I.
Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny palladiem katalyzovanou reakcí sloučeniny vzorce IX (jak je popsáno ve schématu I), kde ΆΆ zde je -OSO2CF3 nebo halogen (chlor, brom nebo jod; výhodně brom nebo jod) se sloučeninou vzorce XXXIXa, kde GG je kyselina boritá nebo ester, v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla, jak je popsáno ve schématu
I.
Sloučeniny vzorce II mohou být také připraveny palladiem nebo niklem katalyzovanými kondenzacemi sloučeniny vzorce IX (jak je popsáno ve schématu I), kde AA je halogen (chlor, brom nebo jod; výhodně brom nebo jod) se sloučeninou vzorce XXXIXb, kde HH je vhodný atom kovu nesoucí vhodné ligandy. Příklady atomů kovu zahrnují cín, zinek, hořčík a lithium. Příklady katalyzátorů zahrnují tetrakis(trifenylfosfin)palladium a dichlorbis(trifenylfosfin)nikl(II).
Sloučeniny vzorce XXXIXa nebo XXXIXb mohou být připraveny lithiaci sloučeniny vzorce III, kde EE je halogen (chlor, brom nebo jod; výhodně brom nebo jod), poté reakcí výsledného arylithia s vhodným derivátem borátu nebo s vhodným zinečnatým, cinatým nebo horečnatým činidlem.
Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny způsoby popsanými ve schématu I.
Schéma VII
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny termickou reakci sloučeniny vzorce XL s heterocyklickou sloučeninou vzorce R3-X, kde X je halogen (fluor, chlor, brom nebo jod) v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla. Příklady bázi zahrnují hydrid sodný, uhličitan draselný, hydrid draselný a bis(trimethylsily)amid draselný, výhodně hydrid sodný. Příklady rozpouštědel zahrnují N,N-dimethylformamid a N,Ndimethylacetamid. Reakční teploty jsou například mezi asi 80 °C a 150 °C, výhodně mezi 110 °C a 130 °C.
Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce XL s heterocyklickou sloučeninou vzorce R3-X, kde X je halogen (chlor, brom nebo jod) v přítomnosti palladiového katalyzátoru, fosfinového ligandu, báze a inertního rozpouštědla. Příklady palladiových katalyzátorů zahrnují octan palladnatý a tris(dibenzylidenaceton)palladium, výhodným palladiovým katalyzátorem je octan palladnatý. Výhodný fosfinový ligand ·· · · · · · · ····«· · ··· je 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl. příklady bází zahrnují hydrid sodný a t-butoxid sodný. Výhodnou bází je hydrid sodný. Reakční teploty leží například mezi asi 20 °C a 110 °C, výhodně mezi 85 °C a 110 °C.
Sloučeniny vzorce XL mohou být připraveny odstraněním chránících skupin (deprotekcí) ze sloučeniny vzorce XLI, kde BB je vhodná chránící skupina dusíku. Příklady podmínek pro chránění a deprotekcí dusíkových funkčních skupin mohou být nalezeny v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syntheseis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991, str. 309 - 405. Výhodnou chránící skupinou BB ve schématu VII je terciární butyl. Příklady deprotekčních podmínek zahrnují použití kyselin, jako je kyselina trifluoroctová.
Sloučeniny vzorce XLI mohou být připraveny palladiem katalyzovanými kondenzačními reakcemi sloučeniny vzorce III (jak je popsána ve schématu I), kde EE je halogen (chlor, brom nebo jod; výhodně brom nebo jod) se sloučeninou vzorce XLII, kde GG je kyselina boru nebo ester, v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla, jak je popsáno ve schématu
I.
Sloučeniny vzorce XLII mohou být připraveny lithiací sloučeniny vzorce XLIII v inertním rozpouštědle, následovanou reakcí výsledného aryllithia s odpovídajícím derivátem borátu. Příklady činidel pro lithiačni reakci zahrnují n-butyllithium a t-butyllithium. Příklady rozpouštědel zahrnují ethery, jako je tetrahydrofuran, buď samotný nebo v kombinaci s uhlovodíkovými rozpouštědly, jako je hexan. Výhodným rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a hexanu.
Sloučeniny vzorce XLIII jsou buď komerčně dostupné nebo jsou dostupné způsoby známými pro odborníka v oboru.
Sloučeniny vzorce XXIX (které představuji určité sloučeniny vzorce I, kde R2 je -CH2Y, jak jsou popsány ve schématu IV), mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XIX (kterou je sloučenina vzorce I, kde R2 je -CHO, jak je popsána ve schématu III) ve dvou krocích, kterými je:
1) redukční aminace sloučeniny XIX v přítomnosti primárního aminu R30NH2, kde R30 je karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl enbo aminoalkyl, za použiti vhodného redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, za vzniku aminu jako meziproduktu;
2) následná cyklizace za použití vhodného cyklizačního činidla vede ke sloučenině vzorce XXIX.
Když je R30 karboxyalkyl, vhodná cyklizační činidla zahrnují karbodiimidy, jako je diisoproylkarbodiimid. Když je R30 hydroxyalkyl nebo aminoalkyl, vhodná cyklizační činidla zahrnují fosgen a 1,1'-karbonyldiimidazol. Když je • 9 · · · · • · • · ··
R3o alkoxykarbonylalkyl, vhodná cyklizační činidla zahrnují terciární aminové báze, jako je triethylamin a N,Ndiisopropylethylamin.
Sloučeniny vzorce XIX mohou být připraveny odstraněním chránících skupin ze sloučeniny vzorce XX, jak je popsáno ve schématu III.
Sloučeniny vzorce XXIX mohou být také připraveny odstraněním chránících skupin ze sloučeniny vzorce XXX, jak je popsáno ve schématu I.
Sloučeniny vzorce XXX mohou být také připraveny ze sloučeniny vzorce XX za použití dvokrokového způsobu popsaného výše pro tvorbu sloučenin vzorce XXIX ze sloučeniny vzorce XIX.
Schéma IX
Sloučeniny vzorce XLIV (které jsou sloučeninami vzorce I, kde Ri je D, jak je definována pro vzorec I) mohou být připraveny odstraněním chráničích skupin ze sloučeniny vzorce XLV, jak je popsána ve schématu I.
Sloučeniny vzorce XLV mohou být připraveny acylaci sloučeniny vzorce XLVI za použití buď karboxylové kyseliny, jako je R6COOH, v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid, nebo odpovídajícího chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin.
Sloučeniny vzorce XLVI mohou být připraveny redukci sloučeniny vzorce XLVII v přítomnosti primárního aminu, jako je H2NCHR7R9, v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný.
Sloučeniny vzorce XLVII mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XVI, jak je popsána ve schématu II, kde JJ je -CN, nebo CO2R20, kde R20 je vodík nebo Ci až C3 alkyl, za použití prostředků známých odborníkovi v oboru.
Sloučeniny vzorce XLVII mohou být také připraveny oxidací sloučeniny XV, jak je definována ve schématu II, za použití prostředků známých odborníkovi v oboru.
Schéma X
Sloučeniny vzorce XLIV (které jsou sloučeninami vzorce I kde Ri je D, jak je definována ve vzorci I) mohou být připraveny acylaci sloučeniny vzorce LXI buď za použiti karboxylové kyseliny, jako je R6COOOH, v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid, nebo odpovídajícího chloridu kyselin nebo anhydridu kyseliny v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Sloučeniny vzorce LXI mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce LXII v přítomnosti primárního aminu, jako je H2NCHR7R9 v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný.
Sloučeniny vzorce LXII mohou být připraveny odstraněním chránících skupin ze sloučeniny vzorce LXII (která je sloučeninou vzorce XVI, kde JJ je CHO), jak je popsána ve schématu I.
5 ♦·· • ·· ···· ·· • · · · · • · · · · ·
Schéma XI
NO;
HN
R
Sloučeniny vzorce LXIV (které jsou sloučeninami vzorce I, kde R2 j e-N (Rig) R2o) mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce LXV v přítomnosti alifatického, aromatického nebo heteroaromatického aldehydu za použití vhodného redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný.
Sloučeniny vzorce LXV (které jsou sloučeninami vzorce I, kde R2 je -NHR19) mohou být obdobně připraveny redukcí sloučeniny vzorce LXVI v přítomnosti alifatického, aromatického nebo heteroaromatického aldehydu za použití vhodného redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný.
Sloučeniny vzorce LXVI (které jsou sloučeninami vzorce I, kde R2 je -NH2) mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce LXVII pomocí vhodného redukčního činidla, jako je dihydrát chloridu cínatého, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát.
Sloučeniny vzorce LXVII (které jsou sloučeninami vzorce I, kde R2 je -N02) mohou být připraveny odstraněním ·· ····
9 chránících skupin ze sloučeniny vzorce LXVIII, jak je popsána ve schématu I.
Sloučeniny vzorce LXVIII (které jsou sloučeninami vzorce II, kde R2 je -N02) mohou být připraveny způsoby popsanými pro přípravu sloučenin vzorce II ve schématech I a II.
Schéma XII
Sloučeniny vzorce LXIX (které jsou sloučeninami vzorce I, kde R2 je -N(R2i) (C=O)R22) mohou být připraveny acylací sloučeniny vzorce LXVa (připravené způsobem popsaným ve schématu XI pro sloučeninu vzorce LXV) buď za použití karboxylové kyselin, jako je R22COOH, v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid, nebo odpovídajícího chloridu kyseliny nebo anhydridu kyselin v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin.
Sloučeniny vzorce LXX (které jsou sloučeninami vzorce I, kde R2 je -N (R2i) SO2R22) mohou být připraveny sulfonylací sloučeniny vzorce LXVa za použití buď sulfonylchloridu, ·· «···
9 jako je R22SO2CI, nebo odpovídajícího anhydridu sulfonové kyseliny, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin.
Schéma XIII
Sloučeniny vzorce LXXI (které jsou sloučeninami vzorce I, kde R2 je -CH2N (R21) SO2R22) mohou být připraveny sulfonylací sloučeniny vzorce XVIII (připravené způsobem popsaným ve schématu III) za použití buď sulfonylchloridu, jako je R22SO2CI, nebo odpovídajícího anhydridu sulfonové kyseliny, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin.
Tento vynález dále poskytuje následující nové sloučeniny, které mohou být použity jako meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce I a jejich soli:
(LV) ·· ···· • · • ··· • · • · ···· kde R2 a R3 jsou stejné, jako u sloučeniny vzorce I, R50 je hydroxyskupina, chlor, brom, jod, -OSO2-alkyl nebo -OSO2-aryl, a R5i je vodík, -CH2OCH2CH2OCH3,
-CH2OCH2CH2Si (CH3)3,
-CH2OCH3, -CH2OCH2-aryl nebo jiné vhodné skupiny chránící dusík;
kde Ri, R2 a R3 jsou stejné, jako u sloučeniny vzorce I, BB je -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Sí (CH3) 3, -CH2OCH3, -CH2OCH2aryl nebo jiné vhodné skupiny chránící dusík; a
(LVU) kde Ri a R2 jsou stejné jako u sloučeniny vzorce I, R52 je chlor, brom, jod nebo -OSO2CF3.
Tento vynález také poskytuje následující nový způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její soli, kde uvedený způsob zahrnuje kroky:
e · ··«·
a) nahrazeni odstupující skupiny R50 aniontem sloučeniny
Ri~H ze sloučeniny vzorce
kde Ri, R2 a R3 jsou stejné, jako u sloučeniny vzorce I, R50 je hydroxyskupina, chlor, brom, jod, -OSO2-alkyl nebo -OSO2-aryl, a R5i je vodík nebo vhodná chránící skupina dusíku, za použiti Mitsunobuovy reakce, nebo nahrazovací reakce Snl nebo Sn2, s odstraněním uvedené chránící skupiny dusíku, pokud je to vhodné;
b) odstranění chránící skupiny dusíku R51 ze sloučeniny vzorce
kde Ri, R2 a R3 jsou definovány stejně jako u sloučeniny vzorce I a R5i je vhodná chránící skupina dusíku;
• t • e ···« ··
• · • • • • · β ·
• • · • •
• *··· • 9 • • · · ·
50 • 4 • · • Λ » · · ··· ·· ·
c) organokovové navázáni sloučeniny vzorce
se sloučeninou vzorce
(LIX) kde Ri, R2 a R3 jsou definovány stejně jako u sloučeniny vzorce I a R5i je vhodná chránící skupina dusíku. Když je R5i chlor, brom, jod nebo -OSO2CF3, pak je R54 kyselina boritá, ester kyseliny borité nebo stannanový derivát. Když je R52 kyselina boritá, ester kyseliny borité nebo stannanový derivát, pak je R54 chlor, brom, jod nebo -OSO2CF3.
d) acylace sloučeniny vzorce
• • • fc 444* 44 4
·· • 4 4 • 4 4 4 4
• • 4 • • ··· »4 •
• ·«·· • 4 • • » · 4 •
51 • • • 4 ♦ 4 • · 4 • 4« 44 • ···
kde Ri a R3 jsou definovány stejně jako u sloučeniny vzorce I a R5i je vodík nebo vhodná chránící skupina dusíku acylačním činidlem vzorce R55- (C=0) R22, Ri9N=C=O, R55-CO2Ri8, R55SO2R22/· kde Ris, Ri9 a R22 jsou stejné jako jsou definovány pro sloučeninu vzorce I a R55 je aktivační skupina pro kyselinu, nebo skupina vyrobená použitím aktivačního činidla kyseliny, s odstraněním uvedené chránící skupiny dusíku, pokud je to vhodné; nebo
e) redukční aminace sloučeniny vzorce
kde Ri a R3 jsou definovány stejně jako u sloučeniny vzorce
I a R51 je vodík nebo vhodná chránící skupina dusíku s aminem vzorce ♦ · ······ ·· • · · · · · ·· • · · · ···· · ·
C.O 9- ···· · · · · · Φ ·
Z- Φ φφ φ φφ • ♦· · ·· ··· · ·
kde R23, R24 a χ jsou definovány stejně jako u sloučeniny vzorce I s odstraněním uvedené chránící skupiny dusíku, pokud je to vhodné.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny vzorce I a jejich soli jsou antagonisty jak endothelinových (zvláště ET-1), tak angiotensin II (zvláště subtypu ATi) receptorů („duální antagonisty angiotensinendothelinových receptorů) a jsou užitečné při ošetření stavů spojených se zvýšenými hladinami ET a/nebo zvýšenými hladinami angiotensinu II a všech endothelin dependentních nebo angiotensin II dependentních chorob. Jsou tak užitečné jako antihypertenzní léčiva. Podáváním kompozic obsahujících jednu sloučeninu (nebo kombinaci sloučenin) podle vynálezu se snižuje krevní tlak savců (například člověka) s vysokým krevním tlakem. Jsou také užitečné u portální hypetenze, sekundární hypertenze po ošetření erythropoietinem a nízkoreninové hypertenze.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při ošetřování chorob spojených s funkcí renálních, glomerulárních a mesangiálních buněk, včetně akutního (jako je ischemické, nefrotoxické nebo glomerulonefritidní) a chronické (jako je diabetické, hypertensni nebo imunitně zprostředkované) renální selhání, glomerulární poškození, sekundární poškození ledvin způsobené vysokým věkem nebo dialýzou, nefroskleróza (zejména hypertenzivní nefroskleróza), nefortoxicita (včetně nefrotoxicity spojené φ · φφφ φ φ • φφφ φ
• · φφφφ φ •
s vybarvovacími a kontrastními činidly a cyklosporinem), renální ischemie a primární vesikoureterální reflux, glomeruloskleróza a podobně. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné při léčení chorob spojených s parakrinní a endokrinní funkcí.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při ošetření endotoxemie nebo endotoxického šoku, stejně jako při ošetření hemorrhagického šoku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné u hypoxických a ischemických chorob a jako antiischenmická léčiva pro ošetření například srdeční, ledvinové a cerebrální ischemie a reperfuse (jako je například ta následující po kardiopulmonárním bypasu), koronární a cerebrální vasospazmy a podobně.
Kromě tohoto jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu také užitečné jako antiarytmická léčiva; antianginální léčiva; antifibrilatorní léčiva; anitastmatická léčiva; antiatherosklerotická a antiarteriosklerotická léčiva, přídavky do kardioplegických roztoků pro kardiopulmonárni bypasy; pomocná léčiva při trombolytické terapii a antidiarrheální léčiva. Sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné při léčeni infarktu myokardu; léčeni periferální vaskulární choroby (například Raynaudovy choroby a Takayashuovy choroby); léčení kardiální hypertrofie (například hypertrofické kardiomyopathie); léčení primární pulmonární hypertenze (například plexogenické, embolické) u dospělých a u novorozenců a pulmonární hypetenze po selhání srdce, radiačním a chemoterapeutickém ošetření nebo jiných traumatech; ošetření vaskulárních chorob centrálního nerovového systému, jako je mrtvice, migréna a subarachnoidní hemorrhagie; ošetření poruch chování centrálního nervového systému; ošetření gastrointestinálních chorob, jako je vředová ulcerativní kilitida, Crohnova choroba, gastrické mukosální porušení, vředové a ischemické choroby střev; ošetření chorob žlučníku nebo žlučovodu, jako je cholangitida; ošetřeni pankreatitidy; regulace růstu buněk; ošetření benigní prostatické hypertrofie; restenóza následující po angiopalstice nebo následující jakoukoli proceduru včetně transplantace; terapie kongestivního selhání srdce včetně inhibice fibrózy; inhibice levé ventrikulární dilatace, remodelování a dysfunkce; a ošetřeni hepatotoxicity a náhlé smrti. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při ošetření chorob srpovitých buněk včetně iniciace a/nebo evoluce bolestivých krizí těchto chorob; ošetření škodlivých následků ET-produkujícich tumorů, jako je hypertenze způsobená hemangiopericytomii; ošetření časných a pokročilých chorob jater a chorob včetně doprovodných komplikací (například hepatotoxicita, fibróza a cirrhóza); ošetřeni spastických chorob močového traktu a/nebo měchýře; ošetření hepatorenálního syndromu; ošetření imunologických chorob zahrnujících vaskulitidu jako je lupus, systemická skleróza, směsná kryoglobulinemie; a ošetření fibrózy spojené s renální dysfunkcí a hepatotoxicitou. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při terapii metabolických a neurologických chorob; nádorů; na inzulín závislé a nezávislé cukrovce (inzulín dependentní a noninzulíndependentn diabes mellitus); neuropathie; retinopathie, mateřského respiračního stresového syndromu; dysmenorrhey; epilepsie; hemorhagického a ischemického záchvatu;, remodelování kostí; lupenky a chronických zánětlivých chorob, jako je revmatická arthritida, osteroarthritida, sarkoidosa a ekzematická dermatitida (všech typů dermatitidy).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při ošetření sexuálních dysfunkcí jak u mužů (dysfunkce erekce, například v důsledku diabetes mellitus, zranění páteře, radikální prostatektomii, psychogenické etiologii nebo v jiných případech), tak u žen zlepšením toku krve do genitálií, zvláště do corpus cavernosum.
• · · · · 4 4 4 Φ ·φ
Φ · 4 · 4444 4·
4444444 4 444« r c * · 44φ φ · ~ Φ·“· 4 «4 ·« 4 Φ··
Tento vynález tak poskytuje způsoby ošetření všech ednothelin dependentních nebo angiotensin II dependentních poruch zahrnující krok podávání subjektu, který to požaduje, alespoň jedné sloučeniny vzorce I v účinném množství. Se sloučeninami podle tohoto vynálezu je možno v těchto způsobech použít jiná léčiva, jako jsou ty, která jsou popsána níže. Ve způsobech podle tohoto vynálezu mohou být tato jiná léčiva podávána před, současně s nebo následně po podání sloučeniny/sloučenin podle tohoto vynálezu.
Účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu může být určeno běžným odborníkem v oboru a zahrnuje například dávková množství pro lidi od asi 0,1 do asi 100 mg/kg, výhodně asi 0,2 až asi 50 mg/kg a zvláště výhodně od asi 0,5 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti (nebo od asi 1 do asi 2500 mg, výhodně od asi 5 do asi 500 mg) aktivní sloučeniny denně, které může být podáváno v jednotkové dávce nebo ve formě individuálně dělených dávek, jako je od 1 do 4 krát denně. Je samozřejmé, že specifické dávky a frekvence dávek pro každý konkrétní subjekt se může lišit a bude záviset na množství faktorů včetně aktivity specifické použité sloučeniny, metabolické stability a délce působení této sloučeniny, druhu, věku, tělesné hmotnosti, obecném zdraví, pohlaví a dietě subjektu, způsobu a době podávání, rychlosti exkrece, kombinaci léčiv a závažnosti konkrétního stavu. Výhodné subjekty pro ošetření zahrnují zvířata, nejvýhodněji savce, jako je člověk a domácí zvířata, jako jsou psi, kočky a podobně, kteří jsou vystaveni endothelin dependentním nebo angiotensin II dependentním poruchám.
Tento vynález také poskytuje farmaceutické kompozice zahrnující alespoň jednu ze sloučenin vzorce I schopnou léčit endothelin dependentní a angiotensin II dependentní poruchy v účinném množství a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Kompozice podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jiná léčiva, jak jsou popsána níže, a mohou být • ♦ • ♦
formulována například s využitím konvenčních pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel i farmaceutických aditiv vhodného typu pro způsob požadovaného podávání (například vehikula, pojivá, konzervovadla, stabilizátory, ochucovadla atd.) způsoby, jako jsou způsoby dobře známé v oboru farmaceutických kompozice nebo používané ve farmaceutické praxi.
Sloučeniny vzorce I mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem, například orálně, jako ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků; sublinguálně; bukálně, parenterálně, jako je subkutánně, intravenózně, intramuskulárně nebo intrasternální injekcí nebo infuzí (například jako sterilní injektovatelné vodné nebo nevodné roztoky nebo suspenze); nasálně, jako inhalaci spreje; topický, jako ve formě krému nebo masti; rektálně, jako ve formě čípků; v kompozicích pro dávkovači jednotky obsahující netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla. Předkládané sloučeniny mohou být podávány například ve formě vhodné pro okamžité uvolnění nebo pozvolné uvolnění. Okamžitého nebo pozvolného uvolnění může být dosaženo použitím vhodných farmaceutických kompozic zahrnujících předkládané sloučeniny, nebo, zvláště v případě pozvolného uvolňování, použitím zařízení, jako jsou subkutánní implantáty nebo osmotické pumpy. Předkládané sloučeniny mohou být také podávány lipozomálně. Aktivní látka může být například použita v kompozicích, jako jsou tablety, kapsle, roztok nebo suspenze, obsahující asi 5 až asi 500 mg na jednotkovou dávku sloučeniny nebo směsi sloučenin vzorce I nebo v topické formě pro hojeni ran (0,01 až 5 % hmotnostních sloučeniny vzorce I, při ošetření 1 až 5 krát denně). Mohou být doplněny obvyklým způsobem fyziologicky přijatelným nosičem nebo vehikulem, excipientem, pojivém, konzervovadlem, stabilizátorem, ochucovadlem atd. nebo topickým nosičem. Sloučeniny vzorce I mohou být také začleněny do kompozic, jako jsou sterilní
roztoky nebo suspenze pro parenterální podávání. Asi 0,1 až 500 mg sloučeniny vzorce I může být smícháno s fyziologicky přijatelným nosičem, vehikulem, excipientem, pojivém, konzervovadlem, stabilizátorem atd. v jednotkové dávkové formě, jak je požadováno v přijaté farmaceutické praxi. Množství aktivní látky v těchto kompozicích nebo preparátech je výhodně takové, aby se dosáhlo vhodné dávky v uvedeném rozmezí.
Příklady kompozice pro orální podávání zahrnuji suspenze, které mohou obsahovat například mikrokrystalickou celulosu pro nabytí objemu, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspenzní činidla, methylcelulosu jako látku zvyšující viskozitu, a sladidla nebo ochucovadla, jako jsou ta, která jsou známa v oboru; a tablety s okamžitým uvolňováním, která mohou obsahovat mikrokrystalickou celulosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, stearat hořečnatý a/nebo laktosu a/nebo jiná vehikula, pojivá, objemová činidla, desintegrační činidla, ředidla a mazadla, například ta, která jsou známa ze stavu techniky. Formované tablety, lisované tablety nebo lyofilizované tablety jsou příklady použitých forem. Příklad kompozic zahrnují ty kompozice sloučeniny/sloučenin podle tohoto vynálezu s rychle se rozpouštějícími ředidly, jako jsou mannitol, laktosa, sacharosa a/nebo cyklodextriny. Do těchto kompozice mohou být také začleněny vehikula s vysokou molekulovou hmotností, jako jsou celulosy (avicel) nebo polyethylenglykoly (PEG). Tyto kompozice mohou také zahrnovat vehikulum k podpoře mukosální adheze, jako je hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), sodná karboxymethylcelulosa (SCMC), kopolymer anhydridu kyseliny maleinové (například Gantrez) a činidla k řízení uvolňování, jako jsou polyakrylové kopolymery (například Carbopol 934). K usnadnění výroby a použití mohou být také přidána mazadla, kluzné látky, ochucovadla, barviva a stabilizátory.
A · • · · ·
Příklady kompozice pro nazální aerosolové nebo inhalační podávání zahrnují roztoky ve fyziologickém roztoku, které mohou obsahovat například benzylalkohol nebo jiné vhodná konzervovadla, promotory absorpce ke zvýšení biodostupnosti a/nebo jiná solubilizační nebo dispergační činidla, jako jsou ta, která jsou známá ze stavu techniky.
Příklady kompozic pro parenterální podávání zahrnují injektovatelné roztoky nebo suspenze, které mohou obsahovat například netoxická paranterálně přijatelná ředidla nebo rozpouštědla, jako je mannitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok nebo isotonický roztok chloridu sodného nebo jiná dispergační nebo smáčecí a suspenzní činidla včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastných kyselin, včetně kyseliny olejové.
Příklady kompozic pro rektální podávání zahrnují čípky, které mohou obsahovat například vhodná nedráždivá vehikula, jako je kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo polyethylenglykoly, které jsou za běžné teploty pevné látky, ale tají a/nebo se rozpouštějí v rektální dutině k uvolnění léčiva.
Příklady kompozic pro topické podávání zahrnují topické nosiče, jako je Plastibase (minerální olej zgelovatělý polyethylenem). Sloučeniny podle vynálezu mohou být například podávány topicky k ošetření periferních vaskulárních chorob a jako takové mohou být formulovány jako krémy nebo masti.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity samostatně nebo v kombinaci mezi sebou a/nebo s jiným vhodným léčivem užitečným při ošetření endothelin dependentních nebo angiotenzin II dependentních chorob. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být například formulovány v kombinaci s inhibitory endothelin přetvářejícího enzymu (ECE), jako je fosforamidon; antagonisty thromboxanového receptoru; otevírači draslíkového kanálu; inhibitory thrombinu (například hirudinem a podobně); inhibitory růstového faktoru, jako jsou modulátory aktivity PDGF; antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF - platelet activating factor); inhibitory reninu, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), jako je captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril a soli těchto sloučenin; inhibitory neutrální endopepidázy (NEP); duálními NEP-ACE inhibitory; inhibitory HMG CoA reduktázy, jako je pravastatin a mevacor; inhibitory skvalensyntetázy, sekvestranty žlučové kyseliny, jako je questran; blokátory vápníkového kanálu; aktivátory draslíkového kanálu; alfaadrenergickými činidly, beta-adrenergickými činidly; antiarytmickými léčivy; diuretiky, jako je chlorothiazid, hydrochlorthiazid, flumethiazid, hydroflumethiazid, bendroflumethiazid, benroflumethiazid, methylchlorthiazid, trichlormethiazid, polythiazid nebo benzothiazid stejně jakož i ethakrynová kyselina, tricrynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid a spironolakton a soli těchto sloučenin, trombolytickými léčivy, jako jsou aktivátor tkáňového plasminogenu (tPA), rekombinantní tPA, streptokináza, urokináza, prourokináza a anisoylatovaný plasminogen streptokinázový aktivátorový komplex (APSAC); a inhibitory PDE V, jako je sildenafil. Pokud jsou formulovány jako fixní dávky, tyto kombinace produktů využívají sloučenin podle tohoto vynálezu v rozsahu dávek popsaných níže a jiných farmaceuticky aktivních látek v rozsahu jejich doporučených dávkových rozmezí. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také formulované nebo užitečné v kombinaci s antifungálními a imunosupresivními léčivy, jako je amphotericin B, cyklosporiny a podobně k působení proti glomerulárním kontrakcím a nefrotoxicitě sekundárně vyvolané těmito sloučeninami. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity v kombinaci s hemodialýzou.
to · to
Výše uvedená jiná léčiva, pokud jsou použita v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu, mohou být použita například v množství uvedených v PDR (Physicians' Desk Reference) nebo v množství jinak určených odborníkem v oboru.
Následující zkoušky mohou být použity k určení stupně aktivity sloučeniny („léčiva) jako antagonisty receptoru endothelinu a angiotensinu II. Sloučeniny uvedené v následujících příkladech byly testovány v těchto zkouškách a měly uvedenou aktivitu.
Vazebná zkouška buněk s připojeným ETA/B
Buňky CH0-K1 vyjadřující buď receptor lidského endothelinu A nebo endothelinu B byly kultivovány v mediu Ham F12 (Gibco/BRL, Grand Island, NY) s 10% fetálním hovězím sérem (Hyclone) doplněným 300 pg/ml Geneticinu (G418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) a byly udržovány při 37 °C s 5 % CO2 ve vlhčeném inkubátoru. Dvacet čtyři hodin před zkouškou byly buňky zpracovány 0,25% trypsinEDTA a byly přeočkovány do 96 jamkových kultivačních destiček Falcon při hustotě 1,8 x 104 buněk/jamku (monovrstva může dosáhnout 80 až 90% splynutí do dne zkoušky).
Ve zkoušce připojených buněk byla kultivační média z každé jamky odsáta a monovrstvy byly promyty 50 pl PBS (bez Mg2+, Ca2+) . Zkouška vazby byla provedena v celkovém objemu 125 μΐ sestávajícím z pufru (50 mM Tris, pH 7,4, obsahujícím 1 % BSA a 2 μΜ fosforamidonu) a 25 μΐ buď 500 nM ET-1 (k definici nespecifické vazby) nebo srovnávacího léčiva. Reakce byla iniciována přídavkem 25 μΐ 0,25 nM [125I]-ET-1 (New England Nuclear) . Inkubace byla provedena za jemného kruhového protřepávání při 4 °C při dosažení rovnováhy po 4 hodinách. Reakce byl ukončena odsátím reakčního pufru a dvěma následnými promytími chladným PBS • · · · • · ·· • · · · · ·· * · ♦ · ···»· *······ · · ·« • · · · ··
- 61 ’ ·· ··· ·» (bez Mg2+, Ca2+) . Buňky byly rozpuštěny přídavkem 100 μΐ 0,5N NaOH s následnou inkubaci po dobu 40 minut. Vzorky pak byly převedeny z 96 jamkové desky do zkumavek pro spočtení v gama čítači Cobra (Packard). Data byla analyzována softwarem Sigma plot na tvorbu křivky.
Zkouška vazby RASMC
Zkoušky byly provedeny v celkovém objemu 250 μΐ v 96 jamkových mikrotitračních deskách. Inkubační směs obsahovala 50 μΐ [125I]-Sar-Ile-angiotensinu II (0,2 nM) , 25 μΐ léčiva rozpuštěného v DMSO nebo angiotenzinu II (1 μΜ) k definování nespecifické vazby. Vazba na buňky hladkého svalstva aorty krys (rat aortic smooth muscle cells RASMC) byly provedeny v RPMI médiu (Bibco BRL Products, Grand Island, NY) obsahujícím 0,1% BSA po dobu 2 hodin při pokojové teplotě za neustálého protřepávání. Nenavázaný radioligand byl vymyt z jamek. RASMC s navázaným radioligandem byly lyžovány 1% přípravkem Triton X a 0,1% roztokem BSA v destilované vodě po dobu 15 minut při pokojové teplotě za neustálého protřepávání. Roztok v každé jamce byl převeden do zkumavek a umístěn do gama čítače.
Výhodné sloučeniny v rozsahu tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají koncentraci IC50 méně než 5 mikromol proti buď oběma nebo jednomu z [125I]-Sar-Ile-angiotensinu II nebo [125I]-ET-1, v ideálním případě oběma ligandům. Zvláště výhodné sloučeniny v rozsahu tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají koncentraci IC50 méně než 1 mikromol proti buď oběma nebo jednomu z [125I] -Sar-Ile-angiotensinu II nebo [125I]-ET-1, v ideálním případě oběma ligandům.
Na všechny citované dokumenty v tomto popise se tímto odkazuje v jejich úplnosti.
·· · ·
Následující příklady ilustrují provedení tohoto vynálezu a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu nároků. Zde použité zkratky jsou definovány níže. Sloučeniny z příkladů jsou uvedeny číslem příkladu a krokem, ve kterém jsou připraveny (například „1A označuje titulní sloučeninu kroku A příkladu 1). nebo pouze číslem příkladu, kde je sloučenina titulní sloučeninou (například „4 označuje titulní sloučeninu příkladu 4). Sloučeniny připravené pro použití jako meziprodukty syntézy jsou označeny číslem přípravy a krokem, ve kterém se objevují s písmenem „P. Například „PIA označuje sloučeninu vyrobenou v kroku A přípravy 1, zatímco „Pl označuje titulní sloučeninu přípravy 1.
Z krátký
Ac = acetyl (S)-BINAP = (S)-(-)2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl
BOC = t-butoxykarbonyl n-Bu = n-butyl
BSA = hovězí sérový albumin CDI = 1,1'-karbonyldiimidazol d = dny
DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en DIBAL-H = hydrid diisobutylaluminia DMF = N,N-dimethylformamid DMSO = dimethylsulfoxid
EDCI = hydrochlorid l-ethyl-3-[3(dimethylamio) propyljkarbodiimidu EDTA = kyselina ethylendiamintetraoctová ekv. = ekvivalenty
Et = ethyl
ET = endothelin
ET-1 = endothelin-1 EtOAc = ethylacetát
EtOH = ethanol h - hodiny
Me = methyl
MEM = methoxyethoxymethyl
MeOH = methanol min = minuty
t.t. = teplota tání
Ms = methansulfonyl
NBS = N-bromsukcinimid
PBS = fosfátem pufrovaný fyziologický roztok
Ph = fenyl n-Pr = n-propyl
SEM = 2-(trimethylsiloxy)ethoxymethyl
Rochelleova sůl = tetrahydrát vinanu sodnodraselného p. t. = pokojová teplota
TFA = trifluoroctová kyselina
THF = tetrahydrofuran φ * φ φ φ · • · · ♦ φ ·'
Obecné metody
Následující obecné metody byly použity v přípravách a příkladech.
Obecná metoda 1: Suzukiho slučování arylbromidů s arylkyselinami boru
ArBr + Ar'B(OR)2 —>
Ar-Ar'
H, alkyl
Roztok 1,0 ekv. arylkyseliny boru (nebo jejího esteru) a odpovídajícího arylbromidů (1,0 ekv.) ve směsi toluen : ethanol v poměru 2 : 1 (koncentrace 0,1 M pro každý reagent) byl 15 minut proháněn dusíkem. Byly přidány tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,05 ekv.) a 2 M vodný roztok uhličitanu sodného (3 ekv.) a směs byla zahřáta pod atmosférou dusíku na 85 °C na dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena a byl přidán ethylacetát a voda. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát jako elučního činidla, čímž byl získán biarylový produkt.
Použité arylborité kyseliny: kyselina [2-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]fenyl]boritá (nebo odpovídající SEMchráněná sloučenina, přičemž obě byly připraveny způsobem pospaným v US patenu č. 5612359); kyselina [2-[[(4,5-dimethyl-
3-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]fenyl] boritá (připravena způsobem popsaným v US patentu č. 5612359 a US patentové přihlášce č. 09/013952, podané 27. ledna 1998); kyselina [2-(N-terc.butylsulfamoyl)fenyl]boritá (připravena způsobem popsaným v Chang, L.L. a kol., J. Med Chem. 38, 3741 3758 (1995).
4 >
4444 ·· 4··· • ·4 « ·444 « ·· ♦ ·4 • 4«»· •4
44· • 44
Použité estery kyseliny arylborité: N-[2(methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzensulfonamid (připravený způsobem popsaným ve WO 97/29747).
Obecná metoda 2: Konverze primárních alkoholů na
RCH2OH -> RCH2Br alkylbromidy přidán (1,5 ekv.).
byla zředěna
K 0,2 M roztoku alkoholu v DMF při 0 °C byl tetrabrommethan (1,5 ekv.) a poté trifenylfosfin Směs byla míchána při 0 °C po dobu 4 hodin, poté díly směsi hexany/ethylacetát v poměru 2:1a promyta vodou a solankou. Roztok byl vysušen síranem sodným a odpařen, zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát jako elučnho činidla, čímž byl získán alkylbromidový produkt.
Obecná metoda 3: Konverze primárních alkoholů na alkylmethansulfonaty rch2oh -»
RCH2OMs dichlormethanu při 0 °C byl (1,5 ekv.), následovaný
Směs byla míchána při 0 °C
K 0,15 M roztoku alkoholu v přidán N,N-diisopropylethylamin methansulfonylchloridem (1,1 ekv.).
po dobu 1 až 3 hodin a poté byl přidán 10% vodný roztok dihydrogensíránu draselného. Vodná vrstva byla extrahována jednou dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byl získán surový alkylmethansulfonat.
•Φ «φφφ • « φ φφφ
4» · • * ·· ··
Obecná metoda 4: Alkylace heterocyklů nebo alifatických alkoholů
RCH2X -> RCH2-heterocykl nebo RCH2-OR'
X =Br, OMs
K 1,0 M roztoku nebo suspenzi odpovídájícího heterocyklů nebo alkoholu (1,5 ekv.) v DMF byla při 0 °C přidána suspenze hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 1,2 ekv.). Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, byla míchána 20 minut, poté byla ochlazena opět na 0 °C. Ke směsi heterocyklů byl přidán odpovídající alkylbromid nebo alkylmethansulfonat (1,0 ekv.) v minimálním množství DMF. Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána po dobu 16 až 24 hodin. Reakčni směs byla zředěna EtOAc a promyta vodou a solankou. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát jako elučního činidla, čímž byl získán alkylační produkt.
fc · • fc • · · 9 • «
• fc * 9 • 9 • <
♦ · · 4 i» ♦ ·· 9 fc
• « • ♦ fc < fc
* · ♦ fc • « fc
·'· · « • · • ·· fc fc
Použité heterocykly
uf Me 2-ethyl-5,7dimethyl-3Himidazo[4,5b]pyridin Sananayake, C.H., a kol. Hetrocycles 1996, 42, 821-830.
o 2-butyl-l,3- diazaspiro[4.4]non- l-en-4-on Bernhart, C.A. a kol. J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380.
Μβ 3,5-di-n-butyl- 1,2,4-triazol Reitz, D.B. a kol Biorganic & Medicinal chemistry Letters, 1994, 4(1), 99-104
—d? η 0 2-propyl-l,3- diazaspiro[4.4]non- l-en-4-on Bernhart, C.A. a kol. J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380
Míkyl^Me vS Hf<J O 7-oxo-2,4-dimethyl- 5,6,7,8tetrahydropyrido[2,3 -d]pyrimidin Hullar, T.L.; Fraench, W.C. J. Med. Chem., 1969, 12, 424-426
1 xz“° UJ 2-ethyl-4 (1H)- chinolon Bradbury, R.H.; a kol. J. Med. Chem. 1992, 35, 4027-4038
“Tjo 0 2-methyl-4(1H)- chinolon komerčně dostupný
ApO 0 2-propyl-4-(1H)- chinolon Bradbury, R.H.; a kol. J. Med. Chem. 1992, 35, 4027-4038
χο 0 2-ethyl-5,6,7,8tetrahydro-4 (1H)chinolon Bradbury, R.H.; a kol. J. Med. Chem. 1993, 36, 1245-1254
^^''COjMe Me methyl-2-(N- propylamino)pyridin- 3-karboxylat De, B. ; a kol. J. Med. Chem. 1992, 35, 3714-3717
♦ φ • ♦ ···· · ♦ · ·· · φ
H 2,7-diethyl-5Hpyrazolo[1,5b] [1,2,4]triazol US patent č. 5475114
H 3-methoxy-2,6- Voss, G.; a kol.
dimethyl-4(4H)- Liebigs Ann Chem.
0 pyridinon 1982, 1466-1477
2-butyl-4 (3H)- Allen, E.C.; a kol.
jO chinozolinon Bioorganic &
π-βΛΑο H Medicinal Chemistry Let. 1993, 3(6), 1293-1298
N-(2-butyl-3,4- Laszlo, S.E.; a kol.
Η V® dihydro-4-oxo-6- Biorganic &
jfY 0 Ms chinolilinonyl)-Ν'- Medicinal Chemistry
H isopropyl-N'- Let. 1993, 3(6),
methylmočovina 1299-1304
Obecná metoda 5: Redukční aminace
ArCHO + RNH2 [nebo RNH2.HC1] -> ArCH2-NHR
Ke směsi aromatického aldehydu (1,0 ekv.) a primárního aminu (1,2 ekv.) v dichlormethanu (koncentrace aldehydu 0,1 M) byla přidána 4 A molekulární síta (5 g na mmol aldehydu). [V alternativním provedení může být báze primárního aminu nahrazena hydrochloridem primárního aminu (1,2 ekv.) a triethylaminem (1,2 ekv.)]. Směs byla míchána intenzivně po dobu 1 hodiny, poté byl přidán triacetoxyborohydrid sodný (1,5 ekv.). Směs byla míchána intenzivně při pokojové teplotě, přičemž průběh reakce byl sledován HPLC. Pokud nebyla reakce dokončena do několika hodin, byl přidán další triacetoxyborohydrid sodný (1,0 ekv.) a ve sledováni průběhu reakce se pokračovalo. Když byla reakce u konce, směs byla přefiltrována přes celit, k filtrátu byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla extrahována
• ·· ♦ Φ · · • · ·
• • · • • « • ·
• · • · • · •
···· • » « ♦ «
• * · • • · •
• « • · ♦ · · ♦ · • · ·
- 69 - * dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Surový zbytek byl využit bez dalšího přečištění.
Obecně redukční aminace s kyselinou 4-aminobutanovou dává jako produkt laktam. V několika málo případech byla podpořena cyklizace reakcí s 0,1 M roztokem surového aminokyselinového produktu v dichlormethanu s 1,0 ekv. diisopropylkarbodiimidu po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě.
Obecná metoda 6: Acylace aminu
O
ArCH2-NHR + R'COC1 —> K
R = H, alkyl
0,15M Roztok primárního nebo sekundárního aminu (1,0 ekv.) a N,N-diisopropylethylaminu (2,0 ekv.) v dichlormethanu byl podroben při pokojové teplotě reakci s acylchloridem (1,5 ekv.). Po 1,5 h byl přidán methanol (10 ekv.) a poté vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem a spojené organické extrakty byly spojeny, vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsí hexany/ethylacetát jako elučního činidla, čímž byl získán jako produkt terciární amid.
Obecná metoda 7: Hydrolýza SEM nebo MEM sulfonamid chránících skupin za použití směsi kyselina chlorovodíková/ethanol.
R = MEM, SEM ·· · ·
• · »···
ΊΟ
Κ 0,1 Μ roztoku N-heteroarylsulfonamidu chráněnému SEMnebo MEM v jednom objemu 95% EtOH byl přidán stejný objem 6N vodné HC1 a výsledný roztok byl zahřát k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena a pH roztoku bylo upraveno na 8 za použiti vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla pak okyselena na pH 5 ledovou kyselinou octovou. Směs byla extrahována třemi dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl přečištěn preparativni HPLC s reverzní fázi nebo silikagelovou chromatografii za použití směsi chloroform/methanol nebo hexany/aceton jako elučního činidla.
Obecná metoda 8: Hydrolýza SEM nebo MEM sulfonamid chránících skupin za použití chlorovodíku v dioxanu/alkoholu
A roaryl
R
Areroaryl
R = MEM
SEM
Roztok N-heteroarylsulfonamidu chráněného SEM- nebo MEM- v jednom objemu absolutního ethanolu nebo methanolu byl podroben reakci se dvěma objemy 4 N roztoku chlorovodik/dioxan (konečná koncentrace substrátu 0,05 M). Výsledný roztok byl zahřát na 55 °C po dobu 16 hodin a poté byl odpařen. Zbytek byl přečištěn preparativni HPLC s reverzní fází nebo extrakcí ethylacetátem z vodného roztoku fosforečnanu draselného, který byl upraven na pH 5 až 6 a poté silikagelovou chromatografií.
♦ ♦ · 9 • ·
Obecná metoda 9
Odštěpení SEM nebo MEM sulfonamid chránících skupin za použití trimethylislylj odidu
K 0,1 M roztoku SEM- nebo MEM- chráněného Nheteroarylsulfonamidu v acetonitrilu byl přidán trimethylsilylchlorid (8 ekv.) a poté jodid sodný (8 ekv.). Směs byla míchána při pokojové teplotě 30 minut a poté byla nalita do vody a ethylacetátu. Organická vrstva byla promytá nasyceným roztokem siřičitanu sodného a solankou a poté byla vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fázi nebo silkagelovou chromatografií.
Obecná metoda 10
Odštěpení SEM nebo MEM sulfonamid chránících skupin za použití tetrabutylamoniumfluoridu
SEM
K 0,05 M roztoku SEM- chráněného N-heteroarylsulfonamidu v THF byla přidána čerstvě aktivovaná 4A molekulární síta (20 g na mmol sulfonamidu) a poté tetrabutylamoniumfluorid (1,0 M roztok v THF, 3 ekv.). Směs byla zahřívána na 55 °C po dobu 1 až 2 hodin, poté byla ochlazena a přefiltrována přes celit. Filtrační koláč byl promýt methanolem, poté byl k filtrátu přidán vodný roztok hydrofenfosforečnanu draselného a směs byla částečně odpařena. Zbytek byl upraven na pH 4 až 5 za
·· ··· použiti zředěné kyseliny chlorovodíkové a směs byla dvakrát extrahována dvěma porcemi ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC chromatografii s reverzní fází nebo silikagelovou chromatografii.
Obecná metoda 11
Redukce arylaldehydů na benzylalkoholy za použití tetrahydridoboritanu sodného
ArCHO ArCH2-OH
K 0,2M roztoku aromatického aldehydu v absolutním ethanolu nebo methanolu byl přidán při 0 °C tetrahydridoboritan sodný (0,5 ekv.). Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána 1 až 2 hodiny. Byl přidán vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (nebo zředěné kyseliny chlorovodíkové) a směs byla míchána dalších 15 minut. Směs byla částečně odpařena a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva byla dvakrát extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Surový benzylalkool byl buď použit přímo nebo byl přečištěn silikagelovou chromatografii za použití hexanu/ethylacetátu jako elučního činidla.
Obecná metoda 12
Tvorba amidu za použití 1, 1'-karbonyldiimidazolu
O
R
R
RCOOH + RiR2NH
1,1'-Karbonyldiimidazol (2,0 ekv.) byl přidán k 0,1 M roztoku nebo suspenzi odpovídající karboxylové kyseliny (1,0 ekv.) v THF. Směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 1 hodiny a • φ φφ φ φ • φ » ♦ · φ φ φ φ φ • φ φφφφ poté byla ochlazena na pokojovou teplotu. Poté byl přidán odpovídající amin (5 až 10 ekv.) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Byl přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází nebo silikagelovou chromatografii.
Obecná metoda 13
Bromace benzylu za použití N-bromsukcinimidu
ArCH3 -> ArCH2-Br
K 0,4 M roztoku methylsubstituované aromatické sloučeniny v tetrachlormethanu byl přidán N-bromsukcinimid (1,05 ekv.) a benzoylperoxid (0,03 ekv.) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 až 16 hodin. Směs byla ochlazena a přefiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl přečištěn trituraci se směsí hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 nebo silikagelovou chromatografií za použiti hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byl získán monobromovaný produkt.
Obecná metoda 14:
Redukce aromatického nitrilu na aromatický aldehyd za použití DIBAL-H
ArCN -> ArCHO
DIBAL-H (1,5 M roztok v toluenu, 1,5 ekv.) byl po kapkách přidán při 0 °C do 0,5 M roztoku aromatického nitrilu (10 ekv.) v toluenu nebo směsi toluen/dichlormethan v poměru 9:1. Roztok byl míchán při 0 °C 1 až 4 hodiny a poté byl podroben reakci s přebytkem methanolu. Po 15 minutách byla přidána 2N kyselina chlorovodíková a směs byla intenzivně míchána dalších 15 minut. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována
ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byl získán surový aldehyd, který byl dále buď použit surový nebo byl přečištěn silikagelovou chromatografii za použití hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla.
Obecná metoda 15: Hydrolýza esteru za použití hydroxidu lithného
RCOOR' -> RCOOH
0,25M Roztok alkylesteru ve směsi THF/voda v poměru 1 : 1 byl podroben reakci s hydrátem hydroxidu lithného (1,5 ekv.) při pokojové teplotě. Směs byla míchána 8 až 16 hodina a poté byla okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt byl buď izolován přímou filtrací z reakčni směsi nebo extrakcí ethylacetátem a poté vysušením organických vrstev síranem sodným, odpařením a silikagelovou chromatografii za použití methanolu/chloroformu nebo hexanů/acetonu jako elučního činidla.
Obecná metoda 16
Odstranění benzylbromidu nebo mesylatu kyanidem
ArCH2X ->
ArCH2-CN
Br
OMs
Kyanid sodný (1,2 ekv.) byl přidán při pokojové teplotě k 1,0 M roztoku benzylbromidu nebo mesylatu v DMF. Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakčni směs byla zředěna ethylacetátem a rozdělena proti vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát jako elučního činidla, čímž byl získán nitrilový produkt.
• 9 • 9 ••99 99 9
• 9 9 9 · • 9 9 • 9
• 9 · 9 • • 99 9 9 9
» ···* • 9 9 • 9 9 9 9
• 9 • 9 9 9 9 •
75 - 999 9 99 • 9· 99 999
Obecná metoda 17: Swernova oxidace benzylalkoholu na aromatický aldehyd
ArCH2-OH -> ArCHO
K roztoku DMSO (2,0 ekv.) v dichlormethanu při -78 °C byl přidán po kapkách oxalylchlorid (1,5 ekv.). Po 5 minutách byl přidán roztok substrátu benzylalkoholu (1,0 ekv.) v dichlormethanu a směs (konečná koncentrace substrátu 0,2 M) byla míchána při -78 °C po dobu 15 minut. Byl přidán triethylamin (4,0 ekv.) a směs byla míchána a ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována jednou dávkou dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a zbytek byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití hexanu/ethylacetátu jako elučního činidla.
Obecná metoda 18: Redukce aromatické nitroskupiny na aromatický amin za použití dihydrátu chloridu cínatého
ArNO2 -> ArNH2
K 0,05 M roztoku aromatické nitrosloučeniny v ethylacetátu byl přidán dihydrát chloridu cínatého (4,0 ekv.) a výsledná směs byla zahřáta na 70 °C na dobu 45 minut. Směs byla ochlazena, byl přidán částečně nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována jednou ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byl získán jako produkt aromatický amin.
• · ·· ···· ··
a· · • · • · · ·
• · · • · ··· · ·
• ·♦·· • · · • · · ·
• · • · • · ·
··· · ·· ··· ·· ·
Obecná metoda 19: Hydrolýza 2-aryl-l, 3-dioxolanu na aromatický aldehyd
-/> ArCHO
Roztok 0,2 M 2-aryl-l,3-dioxolanu (1,0 ekv.) v THF byl podroben reakci s 1 N kyselinou chlorovodíkovoou (1,5 ekv.) a výsledný roztok byl zahřát na 55 °C po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena a neutralizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté byla extrahována třemi dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny a surový aldehyd byl použit přímo bez dalšího přečištění.
Obecná metoda 20: Tvorba esteru za použití 1,1'karbonyldiimidazolu a DBU
RCOOH + RiOH
O
K 0,1 M roztoku nebo suspenzi odpovídající karboxylové kyselinv (1,0 ekv.) v THF byl přidán 1,1'-karbonyldiimidazol (2,0 ekv.). Směs byla zahřáta na 50 °C na dobu 1 hodiny. Poté byl přidán odpovídající alkohol (3,0 ekv.) a poté DBU (3,0 ekv.). Směs byla zahřáta na 50 °C na dobu 16 hodin a poté byla ochlazena. Byl přidán ethylacetát a 36% vodný roztok kyseliny citrónové a organická vrstva byla vysušena síranem sodným a byla odpařena. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází nebo silikagelovou chromatografií.
Obecná metoda 21: Alkylace imidazolů s fázovým přenosem
ArCH2—N
ArCH2X -»
• ·
- 77 X = Br, OMs
Roztok odpovídajícího imidazolu (0,1 M) v toluenu byl podroben reakci s 50% vodným roztokem hydroxidu sodného (0,5 ml na mmol imidazolu), hydrogensíránu tetrabutylammonia (0,05 ekv.) a odpovídajícího benzylalkylbromidu nebo mesylatu (0,95 ekv.) Směs byla intenzivně míchána při 40 °C po dobu 24 hodin a poté byla ochlazen a přefiltrována. Byla přidána voda a vodná vrstva byla extrahována dvěmi dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byl získán surový produkt, který byl buď přečištěn silikagelovou chromatografií nebo byl využit jako surový. Použitý imidazol: 2-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-8oxocykloheptimidazol (Yanagisawa, T. a kol., Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1559 - 1564).
Obecná metoda 22: Alkylace imidazaolu nebo fenolu
ArCH2--N-ArCH2X nebo
X = Br, OMs
Roztok odpovídajícího imidazolu (0,5 M) v DMF byl podroben při pokojové teplotě reakci s uhličitanem draselným (20 ekv.) a benzlalkylbromidem nebo mesylatem (1,0 ekv.). Směs byla míchána při pokojové teplotě 16 až 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byl vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn silikagelovou chromatografií nebo byl využit jako surový. Když byla získána směs 1 a N-3 alkylačních produktů, stereochemie alkylace byla zjištěna spektroskopií NOESY.
• · • ···
Použité imidazoly:
O 2-n-butyl-4-chlor-5formylimidazol Watson, S.P. Synt.Comm., 1992, 22, 2971 - 2977
“-Of O ethyl 2-n-propyl-4ethylimidazol5karboxylat Carini, D.J., WO 92/00977
—Of 0 2-n-propyl-4-chlor-5formylimidazol Watson, S.P. Synt.Comm., 1992, 22, 2971 - 2977
Obecná metoda 23: Štěpeni SEM skupin chránících sulfonamid za použiti fluoridu česného
02 02 Ar^^^heteroaryl ^^S^^heteroaryl
SEM > H
K 0,05 M roztoku N-heteroarylsulfonamidu chráněného SEM v
DMF byl přidán fluorid česný (5,0 ekv.) a výsledná směs byla zahřáta na 130 °C na dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (pH 4 až 5) a směs byla extrahována třemi dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fázi nebo silikageglovou chromatografii.
Obecná metoda 24: Sulfonace aromatických aminů
ArNH2 -a- ArNHSO2R
K 0,1 M roztoku aromatického aminu (1,0 ekv.) v dichlormethanu při -30 °C byl přidán triethylamin (2,6 ekv.) a poté sulfonylchlorid (1,4 ekv.). Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu během 3 hodin. Byl přidán vodný dvojsíran • · sodný (konečné pH 5) a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou a byly poté vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použiti dichlormethanu/methanolu jako elučního činidla.
Obecná metoda 25: Oxidace aromatických alkehydů na karboxylové kyseliny
ArCHO -> ArCOOH
0,1 M roztok aromatického aldehydu ve směsi THF/voda v poměru 1 : 1 byl podroben reakci při 0 °C se sulfamovou kyselinou (1,5 ekv.) a chloritem sodným (1,56 ekv). Po 1 hodině byl přidán vodný roztok dvoj síranu draselného a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařen, čímž byla získána surová karboxylový kyselina, která byla použita bez dalšího přečištění.
Obecná procedura: Přečištěni iontoměničovou chromatografii na anexu
Iontoměničová chromatografie na anexu byla provedena v kartridži Varian SAX (acetátová forma, 1,5 - 3 g) nebo kartridžích United Chemical Technologies SUQAX13M6-AC (acetátová forma, 3 g). Po propláchnutí methanolem byla kartridž naplněna dichlormethanovým roztokem surového produktu. Eluce nečistot dichlormethanem následovaná elucí požadovaného produktu 1 až 3% TFA v dichlormethanu nebo směsi dichlormethan/methanol dala přečištěný produkt.
• »
Obecná procedura: Přečištěni preparativni HPLC s reverzní fázi Preparativní HPLC s reverzní fází byla provedena na kapalném chromatografu Shimadzu 8A za použití kolon YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 nebo 30 x 250 mm). Gradientová eluce byla provedena se směsmi methanol/voda v přítomnosti 0,1% TFA. V některých případech byl produkt eluovaný jako sůl TFA následně převeden na odpovídající volnou bázi extrakcí z vodného roztoku dvoj síranu sodného nebo uhličitanu sodného.
Analytické HPLC metody používané při charakterizaci v příkladech
Analytická HPLC byla provedena na kapalných chromatografech Shimadzu LC10AS za použiti následujících metod:
A. Lineární gradient 0 až 100 % rozpouštědla B během 4 minut s 1 minutovou výdrži při 100 % B, vizualizace UV při 220 nm kolona: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Průtok: 4 ml/mín
Rozpouštědlo A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 90 % vody, 10 % methanolu
Rozpouštědlo B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 90 % methanolu, 10 % vody
B. Linerání gradient 0 až 100 % rozpouštědla B během 30 minut, s 5 minutovou výdrží při 100 % B,
UV vizualizace při 254 nm
Kolona: YMC S3 ODS 6 x 150 mm
Průtok: 2,54 ml/min
Rozpouštědlo A: 0,2 % kyseliny fosforečné, 90 % vody, 10 % methanolu
Rozpouštědlo B: 0,2 % kyseliny fosforečné, 90 % methanolu, 10 % vody • · · ·
C. Lineární gradient O až 100 % rozpouštědla B během 4 minut s 1 minutovou výdrži při 100 % B, vizualizace UV při 220 nm
Kolona: YMC S5 ODS Ballistic 4.6 x 50 mm
Průtok: 4 ml/min
Rozpouštědlo Ά: 0,2 % kyseliny fosforečné, 90 % vody, 10 % methanolu
Rozpouštědlo B: 0,2 % kyseliny fosforečné, 90 % methanolu, 10 % vody
D. Lineární gradient 45 až 100 % rozpouštědla B během 2 minut s 1 minutovou výdrží při 100 % B, vizualizace UV při 220 nm
Kolona: Phenomenex Primesphere 4.6 x 30 mm
Průtok: 5 ml/min
Rozpouštědlo A: 0,2 % kyseliny fosforečné, 90 % vody, 10 % methanolu
Rozpouštědlo B: 0,2 % kyseliny fosforečné, 90 % methanolu, 10 % vody
E. Stejné podmínky jako (B), ale s lineárním gradientem od 40 do 100 % rozpouštědla B během 30 minut s 5 minutovou výdrží při 100 % B.
F. Stejné podmínky jako (B), ale s lineárním gradientem od 70 do 100 % rozpouštědla B během 30 minut s 5 minutovou výdrží při
100 % B.
G. Stejné podmínky jako (D), ale s lineárním gradientem od 40 do 100 % rozpouštědla B během 2 minut s 1 minutovou výdrží při
100 % B.
H. Lineárním gradient od 0 do 100 % rozpouštědla B během 2 minut s 1 minutovou výdrži při 100 % B.
vizualizace UV při 220 nm kolona: Phenomenex Primasphere 46 x 30 mm • ·· · • · · · • · ···
Průtok: 5 ml/min
Rozpouštědlo A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové, methanolu %
vody, 10 %
Rozpouštědlo B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové, % vody
Stejné podmínky jako
100 % rozpouštědla B
100 % B.
I.
do (B), ale během 30 %
methanolu, s lineárním gradientem od 50 minut s 5 minutovou výdrží při
J. Stejné podmínky
100 % rozpouštědla % B.
jako (C
B během ale minut lineárním gradientem s 1 minutovou výdrží od 0 do při 100
K. Stejné podmínky
100 % rozpouštědla % B.
jako (D)
B během ale s minut lineárním gradientem s 1 minutovou výdrží od 0 do při 100
Přípravy
Příprava 1
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-2(hydroxymethyl)-N[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(brommethyl)benzonitril
Produkt byl připraven podle obecné metody 13, kdy se vycházelo z 12,0 g 4-brom-3-methylbenzonirilu. Částečné přečištění surového produktu bylo provedeno triturací se směsí hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1, čímž bylo získáno 7,3 g
• · • · • · ·· ··· slabě žluté pevné látky, která byla kontaminována přibližně 20 mol % výchozí látky.
B. 4-Brom-3-(acetoxymethyl)benzonitril
Směs sloučeniny PIA, octanu draselného (3,4 g) a DMF (10 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Byl přidán ethylacetát a směs byla promyta čtyřmi dávkami vody a poté jednou dávkou solanky. Ethylacetátová vrstva byla v vysušena síranem sodným a odpařena. Pevný zbytek byl částečně přečištěn krystalizací z ethylacetátu, čímž bylo získáno 4,5 g slabě žluté pevné látky.
C. 4-Brom-3-(hydroxymethyl)benzaldehyd
Sloučenina P1B (4,4 g) byla podrobena reakci s DIBAL-H podle obecné metody 14 za použití 3,5 ekv. redukčního činidla spíše než 1,5 ekv. Surový produkt byl oranžový olej (4,8 g), u kterého bylo analýzou XH NMR zjištěno, že má čistotu přibližně 75 % vztaženo na hmotnost.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formy1-2'-(hydroxymethyl)N-[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina P1C (4,7 g) byla podrobena Suzukiho slučování podle obecné metody 1, čímž bylo získáno po silikagelové chromatografii (směs hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako eluční činidlo) 7,6 g produktu jako oranžového oleje.
Příprava 2
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-brommethyl-2'-(methoxymethyl)N-[(2-methoxyethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid ····
A. 4-Brom-3-(brommethyl)benzonitril
Produkt byl připraven podle obecné metody 13, kdy se vycházelo z 19,6 g 4-brom-3-methylbenzonitrilu. Po ochlazeni byla směs přefiltrována a filtrát byl promyt vodou a solankou, vysušen a odpařen. Zbytek byl podroben chromatografií na silikaglu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 100 : 3 a poté 100 : 10, čímž byla získána sloučenina P2A (16 g, 58 %), Rf = 0,15, silikgel, hexan/EtOAc 10 : 1.
B. 4-Brom-3-(methoxymethyl)benzonitril
K roztoku sloučeniny P2A v 10 ml DMF byl po kapkách přidán NaOMe (25 % hmotn. v MeOH, 6,94 ml, 30,3 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a hexany a směs byla promyta dvakrát vodou a jednou solankou. Organická vrstva byla v vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/EtOA v poměru 100 : 6, čímž byla získána sloučenina P2B (4,70 g, 82 %). Rf = 0,5 silikagel, hexan/EtOAc 5:1).
C. 4-Brom-3-(methoxymethyl)benzaldehyd
Sloučenina P2B (7,0 g) byla podrobena reakci s DIBAL-H podle obecné metody 14 za použití THF místo toluenu jako rozpouštědla. Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití směsi hexany/ethylacetát jako elučního činidla v poměru 11 : 1, čímž byla získána sloučenina
P2C jako bezbarvá gumovitá látka. Rf = .0,4 silikagel, hexany/EtOAc 5 : 1).
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(methoxymethyl)N-[(2-methoxyethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina P2C (6,2 g) byla podrobena Suzukiho slučování podle obecné metody 1, čímž byla získána po silikagelové chromatografií sloučenina P2D jako olej s výtěžností 83 %.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'(methoxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina P2D (2,8 g) byla redukována tetrahydridoboritanem sodným podle obecné metody 11, čímž bylo získáno 2,8 g sloučeniny P2E.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-brommethyl-2'(methoxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina P2E (2,8 g) byla podrobena reakci s trifenylfosfinem a tetrabrommethanem podle obecné metody 2, čímž byla získána titulní sloučenina (2,3 g) s výtěžností 72 %.
Příprava 3
2'-Kyano-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(hydroxymethyl)-N[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Ν'
Me
9
- 86 - .:. : ·..· .:.
A. 4 ' -(Acetoxymethyl)-N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formy1N-[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid acetoxim
K roztoku 7,0 g sloučeniny P4 v 20 ml pyridinu byl přidán hydrochlorid hydroxylaminu (1,13 g) a směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny. Byl přidán acetanhydrid (5,1 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hodinu. Byl přidán ethanol (5 ml) a směs byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl převeden do ethylacetátu a promyt dvakrát 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát polonasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a jednou solankou. Ethylacetátová vrstva byla vysušena a odpařena, čímž byla získána sloučenina P3A jako oranžový olej.
B. 4'-(Acetoxymethyl)-2'-kyano-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina P3A byla rozpuštěna v 75 ml acetonitrilu, byl přidán DBU (4,0 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 14 hodin. Směs byla odpařena a zbytek byl převeden do ethylacetátu a promyt dvakrát 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, poté jednou polonasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina P3B jako oranžový olej.
C. 2'-Kyano-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(hydroxymethyl)-N[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina P3B byla rozpuštěna v 150 ml methanolu, byl přidán uhličitan draselný (1,5 g) a směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny. Byla přidána 2N kyselina chlorovodíková a směs byla odpařena. Zbytek byl převeden do ethylacetátu a rozdělen proti vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva byla v vysušena síranem sodným a odpařena, čímž bylo získáno 5,7 g • φ surové titulní sloučeniny, která byla použita bez dalšího přečištění.
Přípravy 4 až 22 byly provedeny aplikací obecných metod a jsou uvedeny v následující tabulce.
Přípravy pomocí obecných metod
č. Vzorec Název Výchozí látka Odkaz na výchozí látku Použité obecné metody (výtěžnost %)
P4 ✓OH CH<y O2 O-N M SEM L N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-2'formyl-4'(hydroxymethyl)-N[[(2 — trimethylsilyl) ethoxy]methyl][1,1'bifenyl]-2sulfonamid ^OH ζ(Ύ Zhang, H.-Y. a kol., Tetrahedron, 1994, 50, 11339-11362 19 (95) ; 1 (81)
P5 ClY O2 yP-ť M sem L 2'-Chlor-N-(3,4dimethyl-5isoxazolyl) -4 ' formyl-N-[[ (2trimethylsilyl) ethoxy]methyl ] [1,1' bifenyl]-2sulfonamid CHO Br Casida, J. e.; Elliott, M.; Pulmann, D.A., EP 294229 1 (83)
P6 CHO kJ1 sem L N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'formyl-(2trifluormethyl)-N[[(2-trimethylsilyl) ethoxy]methyl][1,1' bifenyl]-2sulfonamid CHO Br DoAmaral, J.R. ; French, F.A. ; Blanz, E . J.Jr.; French,D.A. J. Med. CHem. 1971, 9, 862-866. 1 (11)
P7 CHO O2 p”U M mem L N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -4 ' formyl-N-[(2methoxyethoxy)]-2'methylfl, 1' -bifenyl]2-sulfonamid CHO JQ Br Pine, S.H., a kol. J. Org. Chem. 1971, 36, 984-91 1 (77)
P8 CHO r¥ o2 p-N Me kjZ MEM U N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -2' fluor-4'-formyl-N[(2-methoxyethoxy) methyl][1,1' — bifenyl]-2sulfonamid CHO Br Palmer, C. J. + Casida, J. E . ; Larkin, J.P. US patent 5 061726 1 (50)
P9 zOMs kj* SEM Me 2 ' -[[ (3,4-Dimethyl5-isoxazolyl)[[2(trimethylsilyl) ethoxyjmethyl] amino]sulfonyl]-2(trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-4methanolmethansulf onat P6 11 (90) ; 3 (75)
φ ·
Ρ10 X)Ms 3,x J: JX kj SEM 2'-Chlor-2'-[[(3,4dimethyl-5isoxazolyl)[[2(trimethylsilyl) ethoxy]methyl] amino]sulfonyl] [1,1' -bifenyl]-4- methanolmethansulfonat P5 11 (90) ; 3 (83)
Pil ^Br M M™ L 4'-(Brommethyl)-N(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'fluor-N-[(2methoxyethoxy) methyl][1,1'bifenyl]-2sulfonamid P8 11 (98) ;
P12 MsC -OH jO O2 O-N M seM L 2'-[[(3,4-Dimethyl5-isoxazolyl)[[2(trimethylsilyl) ethoxy]methyl] amino]sulfonyl]-4hydroxymethyl)[1,1' bifenyl]-2methanolmethansulfonat Pl 3 (99) ; 11 (76)
P13 ^OMs MéZJX O2 O—N fnArrS™8 M mem 4'-[(Methansulfonyloxy)methyl]-N-(3,4dimethyl-5isoxazolyl)-N-[(2methoxyethoxy) methyl]-2'methyl[l, 1' -bifenyl]2-sulfonamid P7 3 (99) ; 11 (76)
• · ·· · * · • · ·♦·· • • 9 • · ·
• · ♦ • • • · · 9 ·
• ···♦ • · • • 9 9 ·
• · • · • 9 ·
··· · • · ♦ ·« ·· ·
P14 HC -OMs M SEM 2'-[[(3,4-Dimethyl5-isoxazolyl)[[2— (trimethylsilyl) ethoxy]methyl] amino]sulfonyl]-2(hydroxymethyl) [1,1' -bifenyl]-4methanolmethansulfonat P4 11; 3 (2)
P15 ι Λί“τ PR MAS SEM N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -4' formyl-2'-methyl-N[(2-trimethylsilyl) ethoxy]methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid CHO 8r Pine, S.H.; a kol. J. Org. Chem. 1971, 36, 984-91 1 (52)
P16 CHO U SEM L N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4 ' formyl-N-[ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] -methyl][l, 1' bifenyl]-2sulfonamid 4-brombenzaldehyd 1 (67)
P17 CHO I °2 ΡΛ Me MEM N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'formyl-N-[[2methoxyethoxy]methyl][l, 1' ~ bifenyl]-2sulfonamid 4-brombenzaldehyd 1 (80)
P18 ^Br M MEM Me 4'-Brommethyl-N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-N-(2mthoxyethoxymethyl)[ 1,1'-bifenyl]-2sulfonamid P17 11,2 (80)
> · ····
P19 ✓OMs M sEM L N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -4' [(methansulfonyloxy )methyl]-N-[[2(trimethylsilyl)ethoxy] methyl][l, 1' bifenyl]-2sulfonamid P16 11 (83) ; 3 (90)
P20 X ^T °· ft U^SÍL·“· N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'formyl-N-[[2(trimethylsilyl)ethoxy]methyl][l, 1' bifenyl]-2sulfonamid P2C 1 (72)
P21 UJH oa P-M mem N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-2'formyl-4'(hydroxymethyl)-N[[2-methoxyethoxy] methyl][l, 1' bifenyl]-2sulfonamid Λ2Η Zhang, H.-Y. a kol., Tetrahedron, 1994, 50, 11339-11362. 19 (95) ; 1 (77)
P22 Qoa CHN <3 mem 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]non- 1- en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-N-[[2methoxyethoxy] methyl]-2'nitro[l, 1' -bi fenyl]- 2- sulfonamid 4-brom-3- nitro- toluen 13 (53) ; 4 (74) ; 1 (50)
·· ···· • ·
• · »« ·Φ
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl) methyl]-N(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) [1,1' -bif enyl]-2-sulf onamid
H;
^ch3 ch3
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4(hydroxymethyl)-N-[ (2- methoxyethoxy) methyl][l, 1' -bifenyl]-2-sulfonamid
4-Brombenzylalkohol (750 mg, 4,0 mmol) byl podroben reakci s kyselinou [2-[[ (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) [ (2- methoxyethoxy) methyl]amino]sulf onyljfenyljboritou (1,0 g, 2,7 mmol) podle obecné metody 1. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan/EtOAc v poměru 3 : 4, čímž byla získána sloučenina 1A (730 mg, 66 %) jako bezbarvá gumovitá látka: Rf = 0,26, silikagel, hexan/etOA 2 : 3.
B. 4'-Brommethyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[ (2- methoxyethoxy) methyl][l, 1' -bif enyl]-2-sulf onamid
Sloučenina 1Ά (730 mg, 1,64 mmol) byla převedena na odpovídající bromid podle obecné metody 2. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan/EtOA v poměru 4 : 1, čímž byla získána sloučenina 1B (750 mg, 90 %) jako bezbarvá gumovitá látka: Rf = 0,66, silikagel, hexan/EtOAc 1:1.
C . 4 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyljN-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)N-(2-methoxyethoxymethyl) [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 1B (255 mg, 0,5 mmol) byla podrobena reakci s hydrochloridem 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/EtOAc v poměru 3:4, čímž byla získána sloučenina 1C jako gumovitá látka: Rf = 0,32, silikagel, 1 : 1 hexan/EtOAc.
D. 4 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]N- (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) [1, 1' -bifenyl]-2-sulf onamid
Sloučenina 1C byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7. Surový zbytek byl přečištěn preparativní HPLC, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (130 mg, 49%, pro dva kroky(. teplota tání 77 až 81 °C.
Analytické hodnoty získané pro C29H34N4O4S. 1,0H2O: Vypočtené: C,
63,02; H, 6,57; N, 10,14; S, 5,80. Zjištěné: C
62,75; Η, 6,16;
N, 9,85; S, 5,54.
Příklad 2 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1, 3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl) methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) - 2 ' -[ (methylamino) methyl][l, 1' bif enyl]-2- sulf onamid
H1 • · ··»·
A. 4-Brom-3-formyl-benzonitril
K roztoku 4-brom-3-methylbenzonitrilu (14,0 g,
71,4 mmol) v tetrachlormethanu (200 ml) byl přidán N-bromsukcinimid (13,98 g, 78,55 mmol) a benzoylperoxid (700 mg) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin za ozařování roztoku horským sluncem. Směs byla ochlazena a přefiltrována. Filtrát byl odpařen, čímž byla získána slabě žlutá pevná látka (21 g), která byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění.
K roztoku surové sloučeniny (21 g) získané výše v bezvodém DMSO (30 ml) pod argonem byl přidán bezvodý N-oxid trimethylaminu (6,97 g, připravený jak je popsáno v Sodequist a kol., Tetrahedron Letters, 27, 3961 (1986)) a směs byla zahřáta na 55 °C na 48 hodin, směs byla poté ochlazena a přidána do směsi led/voda (150 ml) a výsledná vodná směs byla extrahována EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty jednou solankou (100 ml), vysušeny a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/EtOAc v poměru 8 : 1, čímž byla získána sloučenina 2A jako bílá pevná látka (6,1 g, 47 % pro dva kroky).
B. 4 '-Kyano-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2- methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 2A (3,0 g, 14 mmol) byla podrobena Suzukiho slučování s N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2yl)benzensulfonamidem podle obecné metody 1. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan/EtOAc v poměru 2 : 1, čímž byla získána sloučenina 3B (4,5 g, 68 %) jako bezbarvá gumovitá látka.
• ♦
·· · • •
• · · • •
• ·»·· • 9 9
• · • ·
··· ·
999· ·· 9
9 * · • ·
• •t • · •
• · • · •
• • · •
··· ·· ·« *
C. 4'-Kyano-2'-(N-methylaminomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Ke sloučenině 2B (2,2 g, 4,69 mmol) byl přidán MeNH2 (8,03 M v EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmol) a 3A molekuární síta v CH2C12 (47), ledová kyselina octová (1,13 g, 18,74 mmol) a poté NaB(AcO)3H (3,98 g, 18,74 mmol). Reakčni směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, dále byla zředěna EtOAc a přefiltrována pře celit. Filtrát byl promyt vodou, vysušen a odpařen. Zbytek byl podroben chromatografii za silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH v poměru 100 : 5, čímž byla získána sloučenina 2C (1,24 g, 55 %) jako bezbarvá gumovitá látka: Rf = 0,2, silikagel, 100 : 5 CH2Cl2/MeOH.
D. 2'-(N-t-Butoxykarbony1-N-methylaminomethyl)-4'-kyano-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-
2-sulfonamid
Ke sloučenině 2C (1,3 g, 2,68 mmol), triethylaminu (434 mg, 4,3 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (33 mg, 0,27 mmol) v THF byl přidán po kapkách roztok di-t-butyldikarbonatu (703 mg, 3,22 mmol) v THF (10 ml). Reakčni směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hodiny. Byl přidán v 10% vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována EtOAc. Extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii za silikagelu za použití směsi hexan/EtOAc v poměru 7:4, čímž byla získána sloučenina 2D (1,1 g, 70 %) jako bezbarvá gumovitá látka: Rf = 0,57, silikagel, 2 : 3 hexan/EtOAc.
E. 2'-(N-t-Butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl)-N-(3,4-dimethyl-
5-isoxazolyl)-4'-formy1-N-(2-methoxyethoxymethyl) [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Ke sloučenině 2D (1,03 g, 1,76 mmol) in THF (18 ml) byl po kapkách přidán hydrid diisobutylaluminia (1M v CH2C12, 5,29 ml,
5,29 mmol). Reakčni směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hodiny. Byl přidán MeOH (20 ml) a směs byla míchána 20 minut.
- 96 - : ··:· ·: ;
•·* · ·· ··· ··
Směs byla přidána do vody a extrahována EtOAc. Spojené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografií za silikagelu za použiti směsi hexan/EtOAc v poměru 5 : 6, čímž byla získána sloučenina 2E (325 mg, 31 %) jako bezbarvá gumovitá látka: Rf = 0,37, silikagel, 1 : 1 hexan/EtOAc.
F. 2'-(N-t-Butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl)-4'hydroxymethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 2E byla redukována za použiti tetrahydridoboritanu sodného podle obecné metody 11, čímž byla získána sloučenina 2F, která byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění.
G. 4'-Brommethyl-2'-(N-t-Butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl)-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 2F byla podrobena reakci s tetrabrommethanem a trifenylfosfinem podle obecné metody 2, čímž byla získána sloučenina 2G s výtěžností 78 %.
H. 2'-(N-t-Butoxykarbony1-N-methylaminomethyl)-4'-[(2-butyl-4oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)--N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2- sulfonamid
Sloučenina 2G byla podrobena reakci s hydrochloridem 2-nbutyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4, čímž byla získána sloučenina 2H s výtěžností 79 %.
I. 4 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl) methyl]-
N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2 ' -[ (methylamino) methyl][l, 1' bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 2H (170 mg, 0,22 mmol) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7, čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžnosti 67 %: Rf = 0,39, silikagel, 10 : 1 CH2Cl2/MeOH; teplota tání 194 až 200 °C; LRMS (m/z) 578 (MH+)
Příklad 3 '-[ (2-Butyl-4-oxo-l, 3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl) methyl]-2 ' formyl-N- (3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl) -[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
A. 4'-Kyano-2'-(1,3-dioxolan-2-yl)-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Směs sloučeniny 2B (1,28 g, 2,73 mmol), ethylenglykolu (1,69 g, 27,3 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (38 mg) v toluenu (30 ml) byla zahřáta na 130 °C na dobu 5 hodin za použití Dean-Starkova nástavce. Po ochlazení byla směs zředěna EtOAc. Organická kapalina byla oddělena a promyta vodou a solankou, vysušena a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/EtOAc v poměru 5 : 4, čímž byla získána sloučenina 3A (1,1 g, 79 %) jako bezbarvá gumovitá látka: Rf = 0,57, silikagel, hexan/EtOAc : 2.
B. 2(1,3-Dioxolan-2-yl)-4'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Ke sloučenině 3A (1,1 g, 2,14 mmol) v THF (21 ml) byl po kapkách při 0 °C přidán DIBAL-H (1M v CH2CI2, 4,28 ml, 4,28 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Byl přidán MeOH (20 ml) a reakční směs byla míchána 5 minut. Směs byla nalita do chladného 0,1 N roztoku HC1,(150 ml), protřepávána 5 minut a extrahována směsí EtOAc/hexan v poměru 3 : 1. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii za silikagelu za použití směsi hexan/EtOAc v poměru 3:4, čímž byla získána sloučenina 3B (710 mg, 64 %) jako bezbarvá gumovitá látka: Rf = 0,45, silikagel, 2 : 3 hexan/EtOAc.
C. 2'-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4'-hydroxymethyl-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2- sulfonamid
Sloučenina 2B byla redukována za použití tetrahydridoboritanu sodného podle obecné metody 11, čímž byla získána sloučenina 3C, která byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištěni.
D. 4'-Brommethyl-2'-(1,3-Díoxolan-2-yl)-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 3C byla podrobena reakci s tetrabrommethanem a trifenylfosfinem podle obecné metody 2. Surový zbytek byl podroben chromatografii za silikagelu za použití směsi hexan/EtOAc v poměru 3:2, čímž byla získána sloučenina 3D (750 mg, 94 %) jako bezbarvá gumovitá látka: Rf = 0,74, silikagel, 1 : 2 hexan/EtOAc.
E. 4 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-l, 3-díazaspíro[4.4]non-l-en-3-yl) methyl]2'-(1,3-dioxolan-2-yl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2methoxyethoxymethyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulf onamid
- 99 - : :·:· ·: · :
......... ·..·
Sloučenina 2G byla podrobena reakci s hydrochloridem 2-nbutyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu (387 mg, 1,68 mmol) podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi CH2C12/MeOH v poměru 100 : 1,7, čímž byla získána sloučenina 3E jako gumovitá látka (830 mg, 93 %) : Rf = 0,40, silikagel, 100 : 5 CH2Cl2/MeOH.
F. 4 ' -[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl) methylj2 ' -formyl-N- (3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl) -[1,1' -bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 3E (830 mg, 1,20 mmol) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH v poměru 100 : 4, čímž byla získána titulní sloučenina jako gumovitá látka (480 mg, 72 %): Rf = 0,16, silikagel, 100 : 5 CH2Cl2/MeOH.
Příklad 4 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-N(3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3, 3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl][l, 1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Ke sloučenině 3F (110 mg, 0,20 mmol) v CH2C12 byl přidán hydrochlorid kyseliny 4-amino-2,2-dimethylbutanové (98 mg, 0,59 mmol) (Scheinmann, a kol., J. Chem. Research (S), 414 - 415 (1993) a 3Á molekulární síta a poté ledová kyselina octová (35
100 ···· · ·
g, 0,59 mmol) a poté octan sodný (48 mg, 0,59 mmol). Směs byla míchána 8 minut a poté byl přidán NaB(AcO)3H (124 mg, 0,59 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny, byla zředěna EtOAc a přefiltrována přes celit. Filtrát byl promyt vodou a solankou, vysušen a odpařen. Tato látka byla rozpuštěna v CH2C12(6 ml) a byl přidán 1,3diisopropylkarbodiimid (32 mg, 0,25 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny a poté byla zředěna CH2C12, promyta vodou a solankou, vysušena a odpařena. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (40 mg, 31 % pro dva kroky): teplota tání 104 až 110 °C. Analytické hodnoty pro C36H45N5O5S . 0,8 H2O: Vypočteno: C 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Zjištěno: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
Příklad 5 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-2 ' formyl-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid (alternativní příprava sloučeniny 3F)
A. 2-[(2'-Brom-5'-formyl)fenyl)] — 1,3-dioxolan
K roztoku 2-[(2z-brom-5'-kyano)fenyl)]-1, 3-dioxolanu (103 g, 404 mmol, 1,0 ekv.) (Zhang, H.-Y. a kol., Tetraheron, 50, 11339 - 11362 (1994) v toluenu (2,0 1) při -78 °C byl přidán během 30 minut DIBAL-H (1,0 M roztok v toluenu, 445 ml, 445 mmol, 1,1 ekv.). Roztok byl ponechán ohřát na 0 °C. Po 1 hodině byl přidán roztok Rochelleovy soli (125 g) ve vodě (200 ml) a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána intenzivně po dobu 16 hodin. Organická vrstva byly odpařena a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (11) a 1 N kyselinu . chlorovodíkovou (800 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (800 ml), vysušena síranem sodným a poté odpařena, čímž bylo získáno 70,5 g surové sloučeniny 5A jako žluté pevné látky, která byla použita dále bez přečištění.
101
B. 2-[(2'-Brom-5'-hydroxymethyl)fenyl)]-1,3-dioxolan
K roztoku surové sloučeniny 5A (49,7 g, přibližně 193 mmol, 1,0 ekv.) v absolutním ethanolu (1300 ml) při 0 °C byl přidán tetrahydridoboritan sodný (3,66 g, 96,7 mmol, 0,5 ekv.). Po 2 hodinách byl přidán 10% vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (50 ml) a směs byla míchána a ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Směs byla odpařena a poté rozdělena mezi ethylacetát (800 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž bylo získáno 49,0 g surové sloučeniny 5B jako žlutého oleje, který byl dále použit bez dalšího přečištění.
C. 2-[ (2 ' -Brom-5 ' -brommethyl) fenyl]-1,3-dioxolan
K roztoku surové sloučeniny 5B (49,0 g, přibližně 189 mmol, 1,0 ekv.) a tetrabrommethanu (69,0 g, 208 mmol, 1,1 ekv.) v THF byl při 0 °C po dávkách během 16 minut přidán trifenylfosfin (52,7 g, 199 mmol, 1,05 ekv.). Po 2 hodinách byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a poté byla odpařena. Byl přidán ether (500 ml) a výsledná směs byla přefiltrována. Filtrát byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Výsledek byl podroben chromatografii na silikagelu (směs hexany/ethylacetát v poměru 8 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina 5C jako bílá pevná látka (31,1 g, 51% výtěžnost z 2-[ (2'-brom-5'kyano)fenyl]-l, 3-dioxolanu) .
D. 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-[(2-n-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl) methyl]brombenzen ···· • ·
Ke směsi hydrochloridu 2-n-butyl-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu (18,7 g, 96,5 mmol, 1,0 ekv.) v DMF (400 ml) při 0 °C byl přidán v dávkách během 15 minut při 0 C hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 9,65 g, 241 mmol, 2,5 ekv.). Směs byla míchána a byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu během 15 minut. K této směs byl přidán kanylou roztok sloučeniny 5C (31,1 g, 96,5 mmol, 1,0 ekv.) v DMF (100 ml). Po 14 hodinách byla směs odpařena za vakua a rozdělena mezi ethylacetát (500 ml) a 10% vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (300 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a byla odpařena, čímž byla získána surová sloučenina 5D jako oranžový olej (42,7 g), která byla použita bez dalšího přečištění.
E. 4-[ (2-n-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl) methyl]-2-formylbrombenzen
Roztok sloučeniny 5D (6,0 g, přibližně 13,6 mmol, 1,0 ekv.) v THF (180 ml) a 1 N kyseliny chlorovodíkové (30 ml) byl zahřát na 65 °C na 1,5 hodiny. Směs byla ochlazena a poté na ni bylo působeno nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (75 ml) a ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva byla odstraněna, vysušena síranem sodným, odpařena a dále vysušena azeotropicky s toluenem, čímž byla získána sloučenina 5E jako surový žlutý olej (8,2 g), který obsahoval malé množství toluenu. Tato látka byla použita bez dalšího přečištění.
F. 4 ' - [ (2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2methoxyethoxymethyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulf onamid
Palladiem katalyzované Suzukiho slučování sloučeniny 5E a kyseliny [2-[[ (3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl) [2- 103 methoxyethoxy) methyljsulf onyljf enyl]borité bylo provedeno podle obecné metody 1, čímž byla získána sloučenina 5F s výtěžností 60 %.
G. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3- yl) methyl]-2 ' - formy 1-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -[1, Γbifenyl]-2-sulfonamid (alternativní příprava sloučeniny 3F)
Odstranění chránících skupin ze sloučeniny 5F podle obecné metody 7 dalo titulní sloučenin (5G = 3F) s výtěžností 73 %: Rf = 0,2 (silikagel za použití CH2Cl2/MeOH v poměru 100 : 5).
Příklad 6 '-[ (2-Butyl-4-oxo-l, 3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3-yl) methyl]N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2 '-[(3, 3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl) methyl]-N- (2-pyrazinyl) [1,1'-bif enyl]-2sulfonamid (alternativní příprava pro sloučeninu 4)
Titulní sloučenina (6 = 4) byla získána jako bílá pevná látka ze sloučeniny 5G za použití obdobné procedury, jako je popsána v příkladu 4 (9,45 g, 35 %), teplota tání 104 až 110 °C. Analytické hodnoty získané pro C3eH45N5O5S . 0,8 H20: Vypočtené: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Zjištěné: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
Příklad 7 ' - [ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3-yl)methyl]N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2 '-[(3-methyl-2-oxo-limidazolidinyl) methyl][l, 1' -bif enyl]-2-sulf onamid ···· • ·
- 104
A. 4'-[ (2-Butyl-4-oxo~l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl) methyl]-N- (3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl) -N- (2methoxyethoxymethyl)-2 ' -[(3-methyl-2-oxo-limidazolidinyl) methyl][l, 1' -bif enyl]-2-sulf onamid
K roztoku 0,3 g (0,46 mmol) sloučeniny 5F v CH2C12 (15 ml) byla přidána 3A molekulární síta (1 ml), Nmethylethylendiamin (0,051 g, 0,69 mmol) a ledová kyselina octová (0,828 g, 1,38 mmol) a výsledná směs byla míchána pod argonem po dobu 15 minut. Poté byl přidán ke směsi triacetoxyborohydrid sodný (0,292 g, 1,38 mmol) a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hodiny. Roztok byl pak přefiltrován přes celit a celit byl promyt CH2C12 (25 ml). Spojené filtráty byly promyty vodou (2 x 50 ml), vysušeny a odpařeny, čímž byla získána bezbarvá gumovitá látka (0,32 g). Tato gumovitá látka byla znovu rozpuštěna v CH2C12 (10 ml) a poté byl přidán karbonyldiimidazol (0,112 g, 0,69 mmol). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 24 hodin. Směs byla poté promyta vodou (15 ml) a vysušena, čímž byla získána bezbarvá gumovitá látka. Přečištění na silikagelu za použití směsi hexan : EtOAc v poměru 1 : 1 dalo sloučeniny 7A (0,17 g, 50 %) jako bezbarvou gumovitou látku.
105 • · • ···
Β. 4 ' -[(2-Butyl-4-οχο-1,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2 ' -[(3-methyl-2oxo-l-imidazolidinyl)methyl][l, 1' -bifenyl]-2-sulf onamid
K roztoku sloučeniny 7A (0,165 g, 0,225 mmol) v 95% EtOH (2 ml) byla přidána 6N vodná kyseliny chlorovodíková (2 ml) a výsledný roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs byla poté neutralizována vodným hydrogenuhličtanem sodným na pH 7 a poté byla znovu okyselena na pH 6 za použití vodného roztoku dvoj síranu sodného. Směs byla poté extrahována EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly poté promyty jednou vodou a vysušena a odpařeny. Zbytek byl přečištěn na silikagelu za použití 5% MeOH v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina (0,13 g, 89 %) jako bledě žlutá pevná lát ka.
XH NMR (CDC13) δ 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,26 - 1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J=
7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (br s, 4H), 4,10 (s, 2H),
4,72 (m, 2H), 7,13 - 7,92 (m, 7H).
♦· 4444 • · • · · ·
106 • ♦♦4 β
··»
Příklad 8 ' -[ (2-Butyl-4-οχο-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]- ' -[ (3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-N- (2pyrazinyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
H-
A. N-terc . Butyl-4 ' -[ (2-n-butyl-4-oxo-l, 3-diazaspiro[4.4]non- l-en-3-yl) methyl]-2 ' - formy 1[1,1' -bif enyl]-2-sulfonamid
Surová sloučenina 5E (8,3 g, přibližně 13,6 mmol) byla podrobena Suzukiho slučování s kyselinou [2-(Nterc.butylsulfamoyl)fenyl]boritou podle obecné metody 1. Surový bytek byl podroben chromatografii na triethylaminem deaktivovaného silikagelu (směs hexany/ethylacetát v poměru 1:1), čímž byla získána sloučenina 8A (5,03 g, 71 % ze sloučeniny 5C) jako oranžový olej.
B . N-terc. Butyl-4 ' -[ (2-n-butyl-4-oxo-l, 3-diazaspiro[4 .4]non- l-en-3-yl) methyl]-2 '-[ (3, 3-dimethyl-2-oxo-l- pyrrolidinyl) methyl][l, 1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Směs sloučeniny 8a (2,0 g, 3,81 mmol, 1,0 ekv.), hydrochloridu kyseliny 4-amino-2,2-dimethylbutanové (1,28 g, 7,64 mmol, 2,0 ekv.) čerstvě aktivovaných 3A molekulových sít (5,0 g,) a methanolu (35 ml) byla míchána při pokojové teplotě. Byl přidán 85% hydroxid draselný (225
- 107
• 4 * » · • 4 • 4 4 • • >4 o a 1« • 4 4 t 4 « • φ 4444 4 • 4 4 • 4 « 4 9 4 4 4 4 · • 4 4 4 •
444 4 • 4 • • 44 • 4 • 4 4 • 4·
mg) k úpravě pH na 6,5. Po 1,5 hodinách byl přidán tetrahydridoboritan sodný (120 mg, 1,91 mmol, 1,5 ekv.) a směs byla míchána další dvě hodiny. Byl přidán pevný 85% hydroxid draselný (640 mg) a směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen. Ke zbytku byl přidán suchý dichlormethan (35 ml) a EDCI (1,10 g, 5,72 mmol, 1,5 ekv.) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 17 hodin. Byl přidán nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (100 ml) a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byla získána sloučenina 8B (2,5 g) jako surový žlutý olej, který byl použit bez dalšího přečištění.
C. 4'-[ (2-n-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3~ yl)methyl]-2'-[ (3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl) methyl][l, 1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Surová sloučenina 8B (2,50 g) byla rozpuštěna v kyselině trifluoroctové (16 ml) a výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě 7 hodin. Výsledná směs byla odpařena a ke zbytku byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Silikagelová chromatografie zbytku (5% methanol v dichlormethanu jako eluční činidlo) dala sloučeninu 8C (0,98 g, 46 % z 8A) jako žlutou pevnou látku.
D. 4 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl) methyl]-2 ' -[ (3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-N(2-pyrazinyl) [1,1' -bif enyl]-2-sulf onamid
- 108
• ♦ *· · • a t ·
• ♦ · • 9
• ···· * a Λ
• · ·<·
«··· •«
• ··· • 9 • · • · φ
• · • • · • · •
a· ·· ·
Na roztok sloučeniny 8C (110 mg, 0,19 mmol, 1,0 ekv.) v DMF (2,5 ml) bylo působeno při pokojové teplotě hydridem sodným (60% disperze v minerálním oleji, 17 mg, 0,43 mmol,
2,2 ekv.). Po 10 minutách byl přidán kanylou 2-chlorpyrazin (68 μΐ, 0,76 mmol, 4,0 ekv.) a směs byla zahřáta na 120 °C na dobu 2 hodin a na 130 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl částečně přečištěn preparativní HPLC s reverzní fázi. Frakce obsahující produkt byly odpařeny a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a 10% vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného. Vodná fáze byla upravena na pH 5 a byla extrahována dvěma dalšími dávkami dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodný, odpařena a zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu (3% methanol v dichlormethanu jako eluční činidlo), čímž byl získán ještě znečištěný produkt (70 mg). Tato látka byla podrobena iontoměničové chromatografií, čímž byla získána po lyofilizací čistá
titulní sloučenina (8 mg,6% ) jako bílý prášek.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8, 52 (s, 1H) , 8,29 (dd, J = 1 a 8
Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J
= 1 and 7 Hz, 1H) , 7,55 (dt , J = 1 a 7 Hz, 1H), 7,20 (dd,
J = 1 a 7 Hz, 1H) , 7,01 (s, 2H) , 6, 96 (s, 1H), 4,60 (AB
kvartet, J = 16 Hz , 2H) , 4, 15 (AB kvartet, J = 16 Hz, 2 Η),
3,16 (m, 2H) , 2,34 (dd, J = 7 and 8 Hz , 2H), 1,97 (m, 6H),
1,87 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,61 (m, 2H) , 1,36
(sextet, J = 7 Hz, 2 H) A 1, 17 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H), 0,90
(t, J = 7 Hz, 3H) ; LRMS m/ z 643 (ESI+)
Příklad 9 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl) methyl]N-(3-chlor-2-pyrazinyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl) methyl][l, 1' -bif enyl]-2-sulfonamid
- 109
Roztok sloučeniny 8C (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 ekv.) v DMF (1,8 ml) byl podroben reakci při pokojové teplotě s hydridem sodný (60% disperze v minerálním oleji, 8,5 mg, 0,21 mmol, 1,2 ekv.). Po 10 minutách byl přidán kanylou
2,3-dichlorpyrazin (79 mg, 0,53 mmol, 3,0 ekv.) a směs byla zahřáta na 60 °C na 3 hodiny, poté na 85 °C na 14 hodin a poté na 120 °C na 5 hodin. Zpracování a přečištění podle příkladu 8 dalo po lyofilizaci titulní sloučenina (7,4 mg,
10 % jako bílý prášek.
3H NMR (Cl DC13, 400 MHz) δ 8,40 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1H), 8,0
(m, 2H), 7,68 (dt, J = 1 a 7 Hz, 1H) , 7,61 (dt, J = 1 a 7
Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1 a 7 Hz, 1H) , 7,16 (s, 1H), 7 , 05
(d, J =8 Hz, 1H), 6,89 (d , J = 8 Hz, 1H) , 6 ,85 (br s, 2H) ,
4,87 (AB kvartet, J = 1 6 Hz, 2 H) , 4, 31 (d, J = 16 Hz , 1H),
4,15 (d, J = 16 Hz, 1H) r 3,16 (m, 2H) , 2,82 (t, J = 7 Hz,
2H), 1,90 - 2,20 (m, 8H 1) , 1,82 (m 2H ), 1,6 6 (m, 2H), 1,38
(sextet, J = 7 Hz, 2H) , 1 ,22 (s, 3H) , 1, 14 (s, 3H), 0 ,92
(t, J = 7 Hz, 3H) ppm; LR MS m/z 6 77, 679 (E SI+); m/z 675,
677 (ESI-).
Příklad 10 ' -[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl) methyl]N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2'-[(2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl][l, 1' -bif enyl]-2-sulfonamid
110 ···· · ·
Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 51 % ze sloučeniny 3F jako výchozí látky a kyseliny 4aminomáselné podle příkladu 4 jako bílá pevná látka: teplota tání 95 až 100 °C;
3H NMR (CDC13) δ 0, 90 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,36 (m, 2H),
1, 61 (m, 2H), 1,82 - 2,10 (m, 15 H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m,
2H ), 3,41 (m, 2H) , 4, 20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H) , 7,00 - 7, 90
(m, 7H).
Příklad 11
4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2' - [(3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidiny1)methyl]N- (3,6-dimethyl-2-pyrazinyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid;
Směs sloučeniny 8C (200 mg, 0,36 mmol, 1,0 ekv.), octanu palladnatého (4 mg, 0,02 mmol, 0,05 ekv.), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmol, 0,05 ekv.) a toluenu (5 ml) byla proháněna dusíkem 10 minut. Kanylou byl přidán 2-chlor-3,6111
dimethylpyrazin (83 μΐ, 0,71 mmol, 2,0 ekv.) a poté hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 28 mg, 0,71 mmol, 2,0 ekv.). Směs byla zahřáta na 80 °C na 15 hodin. Po ochlazení byla směs zředěna ethylacetátem a rozdělena proti 10% vodnému roztoku fosforečnanu sodného u pH upraveným na pH 5 až 6 a vodná vrstva byla extrahována dvěma dalšími dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, zahuštěny a odpařeny na žlutý olej, který byl podroben chromatografii na silikagelu (směs hexany/ethylacetát v poměru 1 : 3 jako eluční činidlo), čímž byla získána titulní sloučenina (50 mg, 21 %) jako bělavá pevná látka.
ΤΗ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,75 (br
s, 1H [) , 7, 49 (m, 2H), 7, 11 (dd, J = 1 a 7 Hz, 1H) , 6,87 (s,
2H) , 6,70 (s, 1H (, 4,65 (br s, 2H), 4,11 (S, 2H) , 3,95 (m,
2H) , 2,92 (m, 2H), 2,29 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H) , 2,06 (s,
3H) , 1,79 (m, 6H) , 1,68 (m, 2H), 1, 65 (m, 2H) , 1, 41 (m,
2H(, 1,17 (m, 2H(, 1,03 (s, 3H), 1, 00 (s, 3H) , 0, 72 (t, J =
7 Hz, 3H) ; LRMS m/z 671 (ES 1+); m/z 669 ( ESI- )
Příklad 12
N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]N,N',N'-trimethylmočovina
O
- 112
Ke sloučenině 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) v dichlormethanu (0,6 ml) a DMF (0,15 ml) byl přidán dimethylkarbamoylchlorid (6,5 mg, 0,06 mmol) a poté triethylamin (6,7 mg, 0,066 mmol). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě dva dny. Směs byla přečištěna iontoměničovou chromatografií na anexu, čímž byla získána titulní sloučenina (90 %). Charakterizace uvedena u příkladu 73.
Příklad 13
N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N'(1,1-dimethylethyl)-N-methylmočovina
Ke sloučenině 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) v dichlormethanu (0,6 ml) a DMF (0,15 ml) byl přidán t-butylisokyanat (6,0 mg, 0,06 mmol) a výsledná směs byla míchána dva dny při pokojové teplotě. Směs byla přečištěna iontoměničovou chromatografií na anexu, čímž byla získána titulní sloučenina (90 %) . Charakterizace uvedena u příkladu 74.
• · · · • ·
113
Příklad 14
Ethylester kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2yl]methyl]methylkarbamové
O
Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny 21 a ethylchloroformatu za použiti obdobného způsobu, jako je popsán v příkladu 12 (90 %). Charakterizace uvedena v příkladu 75.
Příklad 15
2-Methylpropylester kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2- yl]methyl]methylkarbamové
O
9
- 114 • · ···· 9
Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny 21 a isobutylchloroformatu za použití obdobného způsobu, jako je popsán v příkladu 12 (90 %). Charakterizace uvedena u přikladu 76.
Příklad 16
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]N-(3-methoxy-2-pyrazinyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny 8C (486 mg, 0,86 mmol) a 2-chlor-3-methoxypyrazinu (250 mg,
1,72 mmol) (Uchimaru, F a kol., Chem. Pharm. Bull., 20, 2204 - 2208 (1972)) za použití obdobného způsobu jako je způsob popsaný v příkladu 9. Preparativni HPLC s reverzní fází surového produktu po extrakci dala po lyofilizaci
titulní sloučeninu (24 mg, 4 %) jako bělavou pevnou látku
2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 10, 8 (br s, 2H), 8,36 (dd, J = 1
a 8 Hz, 1H), 7 , 50 - 7,65 (m, 4H), 7,1 9 (dd, J = 1 a 7 Hz,
1H), 7, 15 (s, 1H) , 7,01 (s, 2H), 4,92 (AB kvartet, J = 16
Hz, 2H) , 4,20 (AB kvartet, J = 16 Hz, 2H, ) , 3,99 (s , 3H) ,
3,18 (m , 2H) , 2,82 (srn, 2H) , 2,18 (m, 4H) , 1,96 (m, 4H) ,
1,82 (m , 2H(, 1,63 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H) ,
1,12 (s , 3H) , 0, 87 (t, 3H, J = 7 Hz, 3H); LRMS m/z 673
(ESI+); m/z 671 (ESI-); retenční doba HPLC 25,52 minut (metoda B).
115
Přiklad 17 ' - [(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl] -2'-formyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl] -2'-formyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-(2methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Bylo provedeno palladiem katalyzované slučováni sloučeniny 5E a kyseliny [2-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl) [ (2methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]fenyljborité podle obecné metody 1, čímž byla získána po silikagelové chromatografií sloučenina 17A (81 %) .
B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl] -2'-formyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Reakce sloučeniny 17A 6N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové podle obecné metody 7 dala titulní sloučeninu (85 %). Rf = 0,38, 5% MeOH v methylenchloridu.
• · · · ♦ · • ·
- 116
Přiklad 18
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl][1,l'-bifenyl]-2-sulfonamid
Titulní sloučenina byla získána jako bílá pevná látka za použití sloučeniny 17A a kyseliny 4-aminomáselné, jak je popsáno v příkladu 4 (25 %): teplota tání 97 až 103 °C, XH NMR (CDC13) δ 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,36 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H), 1,80 - 2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05 - 8,10 (m, 7H) .
Příklad 19 (S)-N-[[2' -[[(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-[2methyl-1-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1)propyl]pentanamid
117
A. (S)-5-(l-amino-2-methylpropyl)-3-methyl-l,2,4-oxadiazol
Roztok BOC-L-valinu (4,34 g, 20,0 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl ochlazena na 0 °C a podroben reakci s po kapkách přidávaným roztokem dicyklohexylkarbodiimidu (2,06 g, 10,0 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Po 1 hodině byla bílá pevná látka, která se vytvořila, odstraněna filtraci a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v pyridinu (15 ml) a podroben reakci s acetamidoximem (488 mg, 6,6 mmol) v pyridinu (5 ml) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Pyridin byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta několikrát vodou, vysušena síranem horečnatým a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanech k eluci produktu (0,62 g, 25 %) jako bílé pevné látky.
Roztok výše uvedeného produktu v 3 M kyselině chlorovodíkové (10 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs byla odpařena do sucha za sníženého tlaku a poté byla azeotropována s toluenem. To dalo sloučeninu 19A jako bílou pevnou látku (100 %) .
B. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-4-karboxaldehyd
Sloučenina P17 (0,35 g, 0,79 mmol) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7. Extrakce a odpaření daly 200 mg (71 %) sloučeniny 19B jako žluté pevné látky, která byla použita bez dalšího přečištění.
• · ·♦Λ · • · • ··<*
118
C. (S)-[[l-[2'-[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-4-yl]methylamino]-2-methypropyl]-3-methyl- l, 2,4-oxadiazol
Směs sloučeniny 19B (100 mg, 0,28 mmol) a 19A (53 mg, 0,28 mmol) v dichlormethanu (8 ml) byla podrobena reakci s triacetoxyborohydridem sodným (74 mg, 0,35 mmol) v jedné dávce a směs byla míchána pod argonem při pokojové teplotě. Po 1 hodině byl přidán další triacetoxyborohydrid sodný (32 m, 0,15 mmol) a směs byla míchána dalších 45 minut a bylo upraveno pH na 6 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla zředěna 50 ml dichlormethanu a organická fáze byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a odpařen, čímž byla získána surová sloučenina 19C (110 mg, 79 %), která byla použita bez. dalšího přečištění v dalším kroku.
D. (S)-N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-[2methyl-1-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl]pentanamid
Směs sloučeniny 19C (100 mg, 0,2 mmol), dichlormethanu (5 ml) a triethylamiu (70 ml, 0,5 mmol) byla podrobena reakci s valerylchloridem (60 mg, 0,5 mmmol) a směs byla míchána pod argonem po dobu 16 hodin. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl podroben reakci s 2 M hydroxidem sodným (1 ml) a 2-propanolem (2 ml) a míchán při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Byla přidána kyselina citrónová k úpravě pH na 5 až 6 a směs byla extrahována dichlormethanem. Zbytek získaný po vysušení extraktu síranem hořečnatým a odpaření za sníženého tlaku byl podroben chromatografii na silikagelu za použití 30 až 50% ethylacetátu v hexanech k eluci titulního produktu (73 mg, 63 %) jako bílé pěny: ESIMS (NH3) m/z 580 (MH+, 100), 597 (M + NH4 +, 20), 1176 (2M + •4 99*9 • 4 ···
• 9
119 L ···· ·
9·> 9
NH/, 10); HRMS vypočt. pro C3oH37N505S (MH+) 580,2593, zjištěno 580,2619.
Přiklad 20
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2[(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl]-4 ' - [(2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl]-4'-hydroxymethyl-N-(2methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Připravená sloučenina P21 (4,25 g, 9,0 mmol) byla podrobena reakci s hydrochloridem ethyl 4-amino-2,2dimethylbutanoatu (2,13 g, 10,9 mmol) podle obecné metody
5. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu jako elučni činidla), čímž bylo získáno 3,05 g sloučeniny 20A (59 %) jako oranžového oleje.
Β. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-l pyrrolidinyl)methyl]-4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-N-(2methoxxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid • · · · • · ·
• · · · · · 9 • · · 9 9 9 9
9 9 9 9
Roztok sloučeniny 20A (500 mg, 0,87 mmol, 1,0 ekv.) trifenylfofsfinu (344 mg, 1,3 mmol, 1,5 ekv.) a 2-ethyl-
5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (184 mg,g 1,1 mmol,
1,2 ekv.) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl zahřát na 0 °C s diethylazodikarboxylatem (206 μΐ, 1,3 mmol, 1,5 ekv.). Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, byla míchána po dobu 16 hodin a poté byla odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (směs hexany/aceton v poměru 3 : 2 jako eluční činidlo), čímž bylo získáno 320 mg směsi obsahující sloučeninu 20B a 2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin (v přibližném hmotnostním poměru 3 : 1) ·
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'- [(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl]-4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 20B byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 8 (ethanol). Surový zbytek byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází následovanou extrakcí (3 x 50 ml ethylacetátu) produktu ze solanky upravené na pH 4 kyselinou chlorovodíkovou, čímž bylo získáno 135 mg titulní sloučeniny (24 % z 20A) jako bílé pevné látky po lyofilizace, teplota tání 95 až 104 °C; MS m/e 641 (ESI+); MS m/e (ESI-); retenční doba HPLC 3,43 minuty (metoda C).
Příklad 21
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[2-(2-methoxyethyl)-4-oxo-
1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid • · • · · · • ·
A. Methyl 1-[(3-methoxy-l-oxopropyl)amino]cyklopentan-1karboxylat
Ke směsi EDCI (1,77 g, 9,24 mmol, 1,1 ekv.) triethylaminu (3,5 ml, 25,2 mmol, 3,0 ekv.), 4dimethylaminopyridinu (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 ekv.) a dichlormethanu (100 ml) byla při pokojové teplotě přidána kyselina 3-methoxypropanová (1,65 ml, 17,6 mmol, 2,1 ekv.). Po 5 minutách byl přidán hydrochlorid methyl-1aminocyklopentan-l-karboxylatu (1,50 g, 8,4 mmol, 1,0 ekv.) a směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hodin. Reakčni směs byla rozdělena proti 1 N kyselině chlorovodíkové a vodná fáze byla extrahována jednou dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Silikagelová chromatografie zbytku (směs hexany/ethylacetát v poměru 1 : 3 jako elučni činidlo) dala 1,30 g sloučeniny 21A (67 %) jako bezbarvý olej.
B. Kyselina 1-[(3-methoxy-l-oxopropyl)amino]cyklopentan-1karboxylová
Směs sloučeniny 21A (1,25 g, 5,5 mmol, 1,0 ekv.), hydrátu hydroxidu lithného (300 mg, 7,1 mmol, 1,3 ekv.), THF (10 ml) a vody (10 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5,5 hodin. Byla přidán 1N kyselina chlorovodíková a směs byla nasycena pevným chloridem • · · · · · · · ·· η /<Q···· · · · ···· ± Λ Ζ. “* ··· β · sodným, poté byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 0,95 g sloučeniny 21B (80 %) jako bílé pevné látky.
C. 1-[(3-Methoxy-l-oxopropyl)amino]cyklopetnan-l-karboxamid
Suspenze sloučeniny 21B (0,95 g, 4,4 mmol, 1,0 ekv.) v THF (20 ml) byla podrobena při pokojové teplotě reakci s 1, 1'-karbonyldiimidazolem (930 mg, 5,7 mmol, 1,3 ekv.). Po 30 minutách byla směs ochlazena na -78 °C a byl zaveden plynný amoniak. Výsledná heterogenní směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a ke zbytku byla přidána IN kyselina chlorovodíková nasycená chloridem sodným. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem (6 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 500 mg sloučeniny 21C (53 %) jako bílé pevné látky.
D. 2-(2-Methoxyethyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on
Roztok sloučeniny 21C (460 mg, 2,15 mmol, 1,0 ekv.) hydroxidu sodného (288 mg, 4,30 mmol, 2,0 ekv.) a methanolu (15 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs byla ochlazena, byl přidán chlorid amonný a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (4 % methanolu v dichlormethanu jako eluční činidlo), čímž bylo získáno 162 mg sloučeniny 21D (38 %) jako jantarově žlutého oleje.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4' -[2-(2-methoxyethyl)-4 • · · ·
oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-
2-sulfonamid
Sloučenina 21D (75 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) byla alkylována sloučeninou P18 (195 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) podle obecné metody 4. Výsledný surový oranžový olej byl rozpuštěn v methanolu (7 ml). Byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7 ml) a roztok byl zahřát na dobu 14 hodin na 55 °C. Reakční směs byla odpařena a poté rozdělena mezi ethylcetát a pufr fosforečnanu sodného o pH
5. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařen, čímž byl po silikagelové chromatografii (4 % methanolu v chloroformu jako eluční činidlo), preparativní HPLC s reverzní fází a lyofilizaci získán bílý prášek: MS m/e 537 (ESI+); MS m/e 535 (ESI-); retenční doba HPLC 3,35 minut (metoda A).
Příklad 22
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[2-(2-ethoxymethyl)-4-oxo-
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
A. Methyl-l-[(2-ethoxyethanoyl)amino]cyklopětnan-1karboxylat
Ke směsi EDCI (3,38 g, 18 mmol, 1,1 ekv.) byla přidána při pokojové teplotě kyselina 2-ethoxyoctová (3,3 ml, 35 mmol, 21 ekv.), triethylamin (7,0 ml, 50 mmol, 3,0 ekv.), • φ • · · · φφφ · · · · · · ·φ
-!.··♦··· Φ «φφ Φφ — 1 ί 4 * ·· · · *® φφφ · ·· φφ· φφ φφφ
4-dimethylaminopyridin (20 mg, 0,18 mmol, 0,01 ekv.) a dichlormethan (100 ml). Po 5 minutách byl přidán hydrochlorid methyl 1-aminocyklopentan-l-karboxylatu (3,0 g, 17 mmol, 1,0 ekv.) a směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi ether a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promyta jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, poté dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž bylo získáno 2,0 g sloučeniny 22A (52 %) jako růžového olej e.
B. 2-(2-Ethoxymethyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on
Směs sloučeniny 22A (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 ekv.), hydrátu hydroxidu lithného (440 mg, 10,5 mmol, 1,2 ekv.), THF (10 ml) a vody (3 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Byla přidán 2N kyselina chlorovodíková (6 ml) a rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl vysušen azeotropicky s toluenem, poté byl rozpuštěn v THF (15 ml) a podroben reakci s 1,1'-karbonyldiimidazolem (2,8 g, 17,3 mmol, 2,1 ekv.) při pokojové teplotě. Po 2 hodinách byla směs ochlazena na -78 °C a byl zaváděn plynný amoniak. Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána po dobu 16 hodin, poté byla rozpouštědla odpařena. Zbytek byl převeden do suspenze v methanolu (15 ml), byl přidán pevný hydroxid sodný (2,9 g, 43 mmol, 5 ekv.) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Po ochlazeni byla směs podrobena reakci s pevným chloridem amonným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (4 % methanolu v chloroformu jako elučni
činidlo), čímž bylo získáno 370 mg sloučeniny 22B (22 %) jako oranžového oleje.
C. N- (3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[2-(2-ethoxymethyl)-4oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-
2-sulfonamid
Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny 22B (80 mg, 0,41 mmol) a sloučeniny P18 (209 mg, 0,41 mmol) podle procedury popsané v příkladu 61, krok E s náhradou methanolu ethanolem při odštěpování chránících skupin. Surový zbytek byl dvakrát podroben chromatografii na silikagelu (8 % methanolu v chloroformu jako eluční činidlo a poté směs hexany/ethylacetát/kyselina octová v poměru 25 :75:1 jako eluční činidlo), poté byl dále přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází, čímž bylo získáno po lyofilizaci 42 mg titulní sloučeniny (19 %) jako bílé pevné látky. MS m/e (ESI+); MS m/e 535 (ESI-); retenční doba HPLC 3,51 minut (metoda A).
Příklad 23
4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)methyl]-2'-[2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
4 4
• 4
A. 2'-Formyl- N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'- [(methansulfonyl)oxy]-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina P21 (2,4 g) byla převedena na odpovídající mesylát podle obecné metody 3. Surový produkt (2,7 g) byl zpracován bez dalšího přečištěni.
B. 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)methyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2methoxyethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 23A (2,7 g) byla použita k alkylaci 2ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu podle obecné metody 4. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 3 jako elučniho činidla, čimž bylo získáno 1,8 g sloučeniny 23B jako bezbarvého oleje.
C. 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)methyl]-2'-[2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3, 4dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl) [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 23B (1,5 g) byla podrobena redukční aminaci s hydrochloridem ethyl-4-aminobutanoatu podle obecné metody
5. Reakční směs byla ponechána míchat po dobu 24 hodin pro poskytnutí času pro cyklizaci aminoesteru na odpovídající laktam. Surový produkt po zpracování byl přečištěn silikagelovou chromatografii (směs hexany/aceton v poměru 1 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina 23C (0,50 g) jako žlutý olej.
♦ · · 4 • 4
444
• »
D. 4 ' - [ (2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)methyl]-2' -[2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3, 4dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 23C (0,50 g) byla podrobena deprotekci sulfonamidu za použití systému HCl/dioxan/ethanol podle obecné metody 8. Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografii (směs dichlormethan/methanol/hydroxid amonný v poměru 90 : 9 : 1 jako elučni činidlo) a přečištěný produkt byl rozdělen mezi ethylacetát a pufr fosforečnanu draselného o pH 5. Ethylacetátová vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž bylo získáno 310 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky; teplota tání 98 až 102 °C; MS m/e 613 (ESI+); retenční doba HPLC 3,09 min (metoda
A); HPLC čistota 97 %.
Příklad 24
4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)[(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)methyl]-N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3- yl)[(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)methyl]- N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 23B (2,0 g) byla podrobena redukční aminaci s N-methylethylendiaminem podle obecné metody 5. Surový
produkt po extrakci byl rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml) a podroben reakci s CDI (0,77 g). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a poté byla promyta jednou vodou a jednou solankou. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 24A (0,53 g) jako slabě žlutý olej .
B. 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)[(3-methyl~2-oxo-l-imidazolidinyl)methyl]-N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 24A (0,50 g) byla podrobena deprotekci sulfonamidu podle obecné metody 8. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází, čímž bylo získáno po lyofilizaci 140 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky; MS m/e 628 (ESI+); retenční doba HPLC 3,03 min (metoda A); HPLC čistota 97 %.
Příklad 25 (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Methyl-5isoxazolyl)amino]sulfony1][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1oxopentyl)amino]-3,N-dimethyltutanamid • · ·· φφφφ • φ
φφφ· φ φ • φ
A. Ν-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-2-brombenzensulfonamid
Κ roztoku 2-brombenzensulfonylchloridu (10,0 g) v pyridinu (40 ml) byl přidán při pokojové teplotě po dávkách
5-amino-3-methylisoxazol (3,84 g). Směs byla zahřáta na 60 C po dobu 16 hodin, poté bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl převeden do ethylacetátu a promyt třikrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Ethylacetátová vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina 25A (8,8 g).
Β. N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl]-N-(3-methyl-5isoxazolyl)-2-brombenzensulfonamid
Ke směsi sloučeniny 25A (8,8 g), uhličitanu sodného (7,7 g) a DMF (40 ml) při 0 C byl přidán 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (5,2 ml). Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a poté byla míchána 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl převeden do ethylacetátu a promyt vodou a solankou. Ethylacetátová vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 2 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 25B (6,6 g) jako olej.
C. 4 '-Formyl-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-N-[(2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 25B (2,0 g) a kyselina 4-formylfenylborité (1,5 g) byla podrobena Suzukiho slučováni podle obecné metody 1. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž bylo získáno 0,75 g sloučeniny 25C jako bezbarvý olej.
·· ·· · ·
D. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-N-[(2— trimethylsilyl)ethoxymethyl]amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-
4-yl]methyl]amino]-3,N-dimethyltutanamid
Sloučenina 25C (0,75 g) byla podrobena redukční aminaci s hydrochloridem L-valin-N-methylamidu podle obecné metody 5. Surový produkt 25D (0,93 g) byl získán jako oranžový olej.
E. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-N-[(2— trimethylsilyl)ethoxymethyl]amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-
4-yl]methyl]-N-(1-oxopentyl)amino]-3,N-dimethyltutanamid
Sloučenina 25D (0,93 g) byla podrobena acylaci s valerylchloridem podle obecné metody 6. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 3, čímž bylo získáno 0,78 g sloučeniny 25E jako bezbarvý olej.
F. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Methyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1oxopentyl)amino]-3,N-dimethyltutanamid
Sloučenina 25E (0,78 g) byla zbavena chránících skupin HCl/methanolem podle obecné metody 8. Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 7 jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (210 mg) jako bílá pevná látka; MS m/e 541 (ESI+); retenční doba HPLC 31,32 min (metoda B); HPLC čistota >98 %.
Příklad 26 (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1-oxopentyl)amino]3,N-dimethylbutanamid ·· ··« 9
Roztok sloučeniny 25 (75 mg) v chloroformu (1,5 ml) byl podroben při pokojové teplotě reakci s NBS (25 mg). Po 1 hodině byla směs zředěna dichlormethanem a rozdělena proti vodě. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 7 jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (25 mg) jako bílá pevná látka MS m/e 619, 621 (ESI+); retenční doba HPLC 31,83 min (metoda B); HPLC čistota >99 %.
Příklad 27 ' - [(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(1-propen-1-yl)benzonitril
K roztoku eethyltrifenylfosfoniumbromidu (6,42 g, 17,3 mmol) ve 100 ml směsi THF/ether poměru 1 : 1 při -15 °C • to to • · ·· ···to • · · f · · • · · ·· ··· „ 1 ~···· ··· · bylo přidáno n-butyllithium (2,5 M roztok v mmol). Směs byla míchána 3 hodiny při pokojové teplotě a poté byla ochlazena na -50 °C. Byla přidána sloučenina 2A (4,0 g, 19,0 mmol) v THF (10 ml) a směs byla ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána po Směs byla přidána do vody a byla extrahována ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem horečnatým a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použiti směsi hexan/EtOA v poměru 95 : 5, čímž byla získána sloučenina 27A jako směs E/Z (3,5 g, 83 %).
hexanu, 7,6 ml, ponechána dobu 16 hodin.
EtOAc (3 x 50
B. 4-Brom-3-propylbenzonitril
Směs sloučeniny 27A (1,5 g) a 150 mg PrO2 ve 40 ml EtOH byla hydrogenována při 35 PSI po dobu 40 minut. Filtrace a odpařeni daly 1,44 g sloučeniny 27B (85 %).
C. 4-Brom-3-propylbenzaldehyd
Sloučenina 27B (1,44 H podle obecné metody 14, sloučenina 27C (1,4 g, 97
g) byla podrobena reakci s DIBALčimž byla získána surová
%) jako olej.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formy1-2'-propyl-N-[ (2methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 27C (1,4 g) byla podrobena Suzukiho slučování podle obecné metody 1, čímž byla získána sloučenina 27D (27 %) jako olej.
Ε. N- (3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'propyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Φ Φ 9····· ΦΦ ·· Φ Φ · Φ ·· • · · · 9 · · · Φ· _ -]·>Ο· ·_···· Φ Φ · Φ· '· · · · ·· φφφ φ φφ φφφ φφ
Sloučenina 27D /810 mg) byla redukována tetrahydridoboritanem sodným v methanolu podle obecné metody 11, čímž byla získána sloučenina 27E (32 %) jako olej .
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4 ' (methansulfonyl)oxymethyl-2'-propyl-N-[(2methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 27E (250 mg) byla převedena na odpovídající ester methnsulfonatu podle obecné metody 3, čímž byla získána sloučenina 27F (68 %) jako olej.
G. 4 ' - [(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]- 2'-propyl-N-[(2-methoxyethoxy) , ethyl]-N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 27G (100 mg) byla použita k alkylaci 2butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody
4. Sloučenina 27G (100 mg, 85 %) byla vytvořena jako olej.
H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 27G (100 mg) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC, čímž byla získána titulní sloučenina (57 mg, 66 %) jako pevná látka; MS m/e 577 (ESI+); retenční doba HPLC 29,11 min (metoda B); HPLC čistota >98 %.
Příklad 28
4'-[(7-Methoxykarbonyl-2-ethoxybenzimidazol-l-yl)methyl]-N -(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[!,!'-bifenyl]-2-sulfonamid;
<·
«·«·
A. N-(2-Methoxykarbonyl-6-nitrofenyl)-4-brombenzylamin
Ke směsi methyl-2-chlor-3-nitrobenzoatu (3,2 g, 15 mmol) a hydrochloridu 4-brombenzylaminu (3,4 gg, 11 mmol) v acetonitrilu (75 ml) byl přidán triethylamin (5,2 ml, 37 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, poté byla ochlazena a odpařena. Byl přidán vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a směs byla extrahována 2 dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny a zbytek byl krystalizován z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina 28A (3,2 g) jako žlutá pevná látka.
B. 4'-[(2-Methoxykarbonyl-6-nitrofenyl)]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-N-(2-trimethylsilyloxymethyl)[1,1'-bifenyl] -2sulfonamid
Sloučenina 28A (3,5 g, 9,6 mmol) byla podroben Suzukiho slučování podle obecné metody 1, čímž byla získána po silikagelové chromatografií za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 5 : 1 jako elučního činidla sloučenina 28B jako žlutý olej (3,1 g).
C. 4'-[(2-Methoxykarbony1-6-aminofenyl)]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-N-(2-trimethylsilyloxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
V · <1 • · · · · · »
Sloučenina 28B (2,4 g, 3,6 mmol) byla podrobena reakci s dihydrátem chloridu cínatého (3,3 g) v ethylacetátu (80 ml) podle obecné metody 18. Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografii za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 28C (1,3 g) jako bledě žlutý olej .
D. 4 ' -[ (7-Methoxykarbonyl-2-ethoxybenzimidazol-l- yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2trimethylsiloxymethyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 28C (1,3 g), tetraethylorthokarbonat (6 ml) a kyselina octová (0,2 ml) byly zahřívány pod dusíkovou atmosférou na 70 °C po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena a odpařena a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 28C (1,1 g) j ako hnědý olej.
E. 4 ' -[ (7-Methoxykarbonyl-2-ethoxybenzimidazol-l- yl) methyl]-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) —[1,1' -bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 28D (1,1 g) byla podrobena deprotekci sulfonamidu za použiti TBAF v THF v souladu s obecnou metodou 10. Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografii za použiti směsi hexany/aceton v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž bylo získáno 0,75 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky; teplota tání 105 až 110 °C; MS m/e 561 (ESI+); retenční doba HPLC 3,96 min (metoda
A); HPLC čistota 96 %.
Přiklad 29 ' -[ (7-Karboxy-2-ethoxybenzimidazol-l-yl)methyl]-N- (3,4dimethyl-5-isoxazolyl)-[!,!' -bif enyl]-2-sulfonamid
Me
Me
Sloučenina 28 (0,70 g) byla podrobena esterové hydrolýze podle obecné metody 15, čímž byl získán surový produkt (0,66 g). Přečištění části preparativní HPLC v reverzní fázi dalo titulní sloučeninu (9 mg, bílá pevná látka); MS m/e 547 (ESI+); retenční doba HPLC 3,79 min (metoda A); HPLC čistota 91 %.
Příklad 30 ' -[ (7-Methoxykarbonyl-2-ethylbenzimidazol-l-yl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[!,!' -bif eny 1]—2 — sulf onamid
Roztok sloučeniny 28C (3,8 g, 5,9 mmol) a triethylaminu (1,7 ml, 12 mol) v dichlormethanu (26 ml) byl podroben rekci s propionylchloridem (0,67 ml, 10 mmol) při 0 °C a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po
2,5 h byl přidán vodný roztok hydrogenuličitanu sodného a • 9 • · 9 ·
vodný vrstva byla extrahována dvěma porcemi dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byl získán oranžový olej.
K tomuto zbytku byl přidán methanolický chlorovodík (připravený ze 100 ml methanolu a 11 ml (200 mmol) acetylchloridu) a výsledný roztok byl zahřát na 0 °C po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena a odpařena a zbytek byl extrahován dvěma dávkami ethylacetátu z fosfátového pufru upraveného na pH 4. Spojené ethylacetátové extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsí hexany/aceton v poměru 1 : 2 jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (2,6 g) jako slabě oranžová pevná látka; MS m/e 545 (ESI+); retenční doba HPLC 3,32 min (metoda C); HPLC čistota 95 %.
Příklad 31 '- [(7-Karboxy-2-ethoxybenzimidazol-l-yl)methyl]-N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 30 (2,6 g, 4,8 mmol) byla podrobena esterové hydrolýze podle obecné metody 15. THF byl odpařen a zbytek byl podroben reakci s 6 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, která vedla k vysrážení bílé pevné látky. Pevná látka byla shromážděna na filtru, promyta vodou a vysušena, čímž bylo získáno 2,4 g titulní sloučeniny; MS • · · ·
m/e 531 (ESI +); retenční doba HPLC 2,94 min (metoda A);
HPLC čistota 95 %.
Příklad 32
2'-[(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4'- [ (2ethoxy-7-(methoxykarbony1)benzimidazol-l-yl)methyl]-N- (3,4dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. 2-[ ( 5 ' -Aminomethyl-2 ' -brom) fenyl) ]-l, 3-dioxolan
Boran.THF (100 ml 1,0 M roztoku v THF, 100 mmol) byl přidán při 0 °C k roztoku 2-[ (2 ' -brom-5-kyano) fenyl) ]—1,3dioxolanu (Zhang, H.-Y. a kol., Tetrahedron, 50, 11339 11362 (1994)) (10,8 g, 43 mmol) v 25 ml THF. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Po ochlazení na 0 °C byla směs opatrně podrobena reakci s 10 ml methanolu a byla poté odpařena. Zbytek byl převeden do 150 ml ethylacetátu a byl promyt IN vodným roztokem hydroxidu sodného, poté vodou a solankou. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena za vzniku surové sloučeniny 32A (11,0 g) jako, jantarový olej, u kterého byla stanovena (HPLC) čistota 80 o.
o ·
B. N-(2-Methoxykarbonyl-6-nitrofenyl)-4-brom-3-(1,3 dioxolan-2-yl)benzylamin • · · · • ·
Ke směsi methyl-2-chlor-3-nitrobenzoatu (4,1 g, 23 mmol) a sloučeniny 32A (5,9 g směsi o čistotě 65 %, 15 mmol) v acetonitrilu (150 ml) byl přidán triethylamin (4,8 ml, 34 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 24 hodin a poté byla ochlazena a odpařena. Byl přidán ethylacetát a roztok byl promyt dvakrát 10% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného a jednou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla odpařena a zbytek byl přečištěn silikagelovou chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 1 jako elučního činidla, poté triturací se směsí hexany/ethylacetátu v poměru 3:1. Sloučenina 32B byla žlutá pevná látka (6,6 g).
N-(2-Methoxykarbonyl-6-nitrofenyl)-4-brom-3(formyl)benzylamin
Sloučenina 32 B (6,6 g, 15 mmol) byla podrobena acetalové hydrolýze v souladu s obecnou metodou 19, čímž byla získána sloučenina 32C jako surová žlutá pevná látka po extrakčním zpracování.
D. 2'-Formyl-4 ' -[(2-methoxykarbonyl-6nitrofenyl) aminomethyl]-N- (3,4-dimethyl-6-isoxazolyl) -N- (2trimethylsiloxymethyl) [1, 1' -bif enyl]-2-sulf onamid
Surová sloučenina 32C byla podrobena Suzukiho kondenzaci v souladu s obecnou metodou 1, čímž byla získána sloučenina 32D (5,9 g) jako žlutý olej po silikagelové chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetátá v poměru 2 : 1 jako elučního činidla.
• · · · • · • · · · • ·
E . 2 ' -[ (3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4'-[(2methoxykarbonyl-6-nitrofenyl)aminomethyl]-N-(3,4-dimethyl-
5-isoxazolyl) -N- (2-trimethylsiloxymethyl) [1, 1' -bif enyl]-2sulfonamid
Sloučenina 32D (4,3 g) byla podrobena redukční aminaci s hydrochloridem ethyl-4-amino-2,2-dimethylbutanoatu podle obecné metody 5. Reakční směs byla ponechána míchat 60 hodin při pokojové teplotě k dosažení času pro cyklizaci aminoesteru na odpovídající laktam. Surový produkt po vytvoření byl přečištěn silikagelovou chromatografii za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 2 jako elučniho činidla, čímž byla získána sloučenina 32E (2,8 g) jako žlutý olej.
F. 2 ' - [ (3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4 ' - [ (2methoxykarbonyl-6-aminofenyl) aminomethyl]-N- (3,4-dimethyl-
5-isoxazolyl) -N- (2-trimethylsiloxymethyl) [1,1' -bif enyl]-2sulfonamid
Sloučenina 32E (2,8 g, 3,6 mmol) byla podrobena reakci s dihydrátem chloridu cínatého (3,2 g) v ethylacetátu (200 ml) podle obecné metody 18. Surový produkt (3,5 g) byl použit bez dalšího přečištěni.
G. 2 ' - [(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4 '-[ ( (7methoxykarbonyl) benzimidazol-l-yl)methyl]-N- (3,4-dimethyl-
5-isoxazolyl) -N- (2-trimethylsiloxymethyl) [1,1' -bifenyl]-2sulfonamid
Směs sloučenina 32F (1,5 g, 2,0 mmol), tetraethylorthokarbonatu (6 ml) a kyseliny octové (0,15 ml) byla zahřívána pod atmosférou dusíku při 70 °C 2 hodiny. Směs byla ochlazena a odpařena a zbytek byl podroben
• · · chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 2 jako elučnícho činidla, čímž byla získána sloučenina 32G (0,80 g) jako žlutý olej.
H. 2 ' - [(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4 ' -[ (2ethoxy-7-(methoxykarbonyl)benzimidazol-l-yl)methyl]-N- (3,4dimethyl-5-isoxazolyl)[1, 1' -bif enyl]-2-sulf onamid
Sloučenina 32G (0,80 g) byla podrobena deprotekci sulfonamidové skupiny za použití TBAF v THF podle obecné metody 10. Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití směsi hexany/aceton v poměru 3 : 2 jako elučního činidla, čímž bylo získáno 0,55 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 101 až 103 °C (rozklad); MS m/e 686 (ESI +); retenční doba HPLC 3,91 min (metoda A); HPLC čistota >98 %.
Příklad 33 ' -[ (3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4 ' -[ (2ethoxy-7-(karboxy)benzimidazol-l-yl)methyl]-N- (3,4dimethyl-5-isoxazolyl) [1, 1' -bif enyl]-2-sulf onamid
Sloučenina 32 (0,31 g) byla podrobena hydrolýze esteru podle obecné metody 15. Přečištění preparativní HPLC s reverzní fází poskytlo titulní sloučeninu (14 mg) jako
- 13,2 ř bílou pevnou látku; MS m/e 672 (ESI+); retenční doba HPLC
3,61 min (metoda A); HPLC čistota 82 %.
Přiklad 34
2'-[(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl) methyl]-4 ' -[ (2ethoxy-7-(N-methylkarbamoyl)benzimidazol-l-yl)methy1]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 33 (0,80 g) byla podrobena tvorbě amidu podle obecné metody 12 za použití methylaminu jako aminové složky. Produkt byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází za vzniku bilé sloučeniny (7 mg); MS m/e 685 (ESI+); retenční doba HPLC 3,39 min (metoda A); HPLC čistota 81 %.
Příklad 35 ' - [ (3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl) methyl]-4 ' -[ (2-.
ethoxy-7-(N,N-dimethylkarbamoyl)benzimidazol-l-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) [1,1' -bifeny 1]—2 — sulfonamid
·
• · ♦ ·
Sloučenina 33 (80 mg) byla podrobena tvorbě amidu podle obecné metody 12 za použiti dimethylaminu jako aminové složky. Surový produkt byl podroben preparativní HPLC s reverzní fází, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (6 mg); MS m/e 699 (ESI+); retenční doba HPLC 3,46 min (metoda A); HPLC čistota 66 % (kontaminant (34 %) je odpovídající imidazolin-2-on).
Příklad 36 ' -[ (2-Ethylchinolin-4-yl) oxymethyl]-N- (1,3,5trimethylpyrazol-4-yl) [1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
A. 4-[ (4-Bromfenyl) methoxy]-2-ethylchinolin
Směs 2-ethyl-4-chinolonu (1,0 g, 5,8 mmol), bromidu 4brombenzylu (1,7 g, 6,9 mmol), uhličitanu draselného (1,6 g, 11,6 mmol) a DMF (10 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta čtyřikrát vodou, potom jednou solankou. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a zbytek byl triturován směsí hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1, čímž bylo získáno 1,6 g sloučeniny 36A jako bílé pevné látky.
B. 4-[Ethylchinolin-4-y 1) oxymethyl]-N- (terč.butyl) -[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid ·· ··♦··· ·» • · · φ φ φ · « · φφφ φ φφφφ φ φ
Směs sloučeniny 36Α (1,5 g, 4,4 mmol) a kyseliny [2(N-terc . butylsulfamoyl) fenyljborité (2,3 g, 8,7 mmol) byla podrobena Suzukiho reakci podle obecné metody 1. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 36B (1,8 g) jako žlutá pevná látka.
C. 4 ' -[ (Ethylchinolin-4-yl)oxymethyl]-[l,1'-bifenyl]-2- sulfonamid
Roztok sloučeniny 36B (1,8 g, 3,8 mmol) v 4 ml dichlormethanu a 8 ml THF byl míchán při pokojové teplotě po dobu 14 hodin, poté byl zahřát k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Malé množství pevné sraženiny bylo zadrženo v organické vrstvě. Organická vrstva byla dvakrát promyta vodu, poté byla odpařena. Surový produkt byl překrystalizován ze směsi toluen/ethylacetát v poměru 1 : 1, čímž byla získána sloučenina 36C (1,2 g) jako žlutá pevná látka.
D. Kyselina 4-[ (ethylchinolin-4-yl) oxymethyl][l, 1'-bifenyl]-
2-sulfonová
Suspenze sloučeniny 36C (1,1 g, 2,7 mmol) v 25 ml acetonitrilu byla při 0 °C podrobena reakci s tetrafluorboratem nitrosonia (370 mg, 3,2 mmol). Po 30 minutách byla směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána při pokojové teplotě o dobu 4 hodin. Směs byla odpařena, čímž byla získána sloučenina 36D (1,2 g) jako surová bílá pevná látka.
• · ·
E. 4 '-[ (2-Ethylchinolin-4-yl) oxymethyl]-N- (1,3,5trimethylpyrazol-4-yl) [1,1' -bif enyl]-2-sulf onamid
Suspenze sloučeniny 36D (100 mg, 0,24 mmol) v thionylchloridu (4 ml) byla podrobena reakci s DMF (10 μΐ). Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, poté bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl dvakrát přenesen do toluenu a odpařen do sucha. Byl přidán pyridin (2,5 ml) a 4-amino-l,3,5-trimethylpyrazol (90 mg, 0,72 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 14 hodin, poté bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl přečištěn silikagelovou chromatografii (směs chloroform/methanol v poměru 100 : 1 jako eluční činidlo) a poté silikagelovou tenkovrstevnou chromatografii (eluční činidlo směs hexany/aceton v poměru 1:1), čímž byla získána titulní sloučenina (24 mg) jako amorfní bílá pevná látka: teplota tání 212 až 215 °C (rozklad); MS m/e 527 (ESI+); retenční doba HPLC 3,18 min (metoda C); HPLC čistota 94 %.
Příklad 37
4'-[ (2-Ethylchinolin-4-yl) oxymethyl]-N- (3-methylisoxazol-5yi) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
El
Suspenze produktu 36D (370 mg, 0,88 mmol) byla podrobena proceduře použité v příkladu 35, krok E, s použitím 5-amino-3-methylisoxazolu jako aminové sloučeniny. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází, čímž byla získána titulní sloučenina (8 mg) jako amorfní žlutohnědá pevná látka:
MS m/e 500 (ESI +); retenční doba HPLC 3,32 min (metoda A); HPLC čistota >98 %.
Příklad 38 ' -[ (5-Acetyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-l-yl)methyl]-N(3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl) -[1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid .Cl
A. 5-(1-Hydroxyethyl)-2-n-propyl-4-chlorimidazol
Roztok 2-n-propyl-4-chlorimidazol-5-karboxaldehydu (Watson, S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 2971-2977) (1,5 g,
8,7 mmol) v THF (50 ml) byl podroben reakci s po kapkách přidávaným methylmagnesiumbromidem (8,7 ml 2,0 M roztoku v etheru) při 0 °C. Po dokončení přídavku byla směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a poté byla míchána 2 hodiny. Směs byla opět ochlazena na 0 °C a poté byla zředěna přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové. U směsi bylo upraveno pH na 8 - 9 přídavkem vodného roztoku • · ♦ · · ·
- 1.&
hydrogenfosforečnanu draselného, poté byla směs rozdělena proti ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva a doprovázející sraženina byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána sloučenina 38A (1,6 g) jako nažloutlá pevná látka.
B. 5-Acetyl-4-chlor-2~n-propylimidazol
Směs sloučeniny 38A (1,6 g), aktivovaného oxidu manganičitého (5,7 g) a dioxanu (20 ml) byla zahřívána na 55 °C po dobu 48 hodin. Směs byla ochlazena a přefiltrována přes celit, filtrační koláč byl promyt dichlormethanem. Spojené filtráty byly odpařeny a zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Produkt byl dále přečištěn triturací se směsí hexany/ethylacetát, čímž bylo získáno 0,6 g sloučeniny 38B jako oranžové pevné látky.
C. 4 ' -[ (5-Acetyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-l-yl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 38B (148 mg, 0,79 mmol) byla alkylována sloučeninou P19 (300 mg, 0,53 mmol) podle obecné metody 22. Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití směsí hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 38C (89 mg) jako žlutý olej.
D. 4 ' -[ (5-Acetyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-l-yl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[!,!' -bifenyl]-2-sulfonamid
Odstraněni chránících skupin sloučeniny 38C (60 mg) podle obecné metody 8 následovaná preparativní tenkovrstevnou chromatografií za použití směsi hexany/aceton v poměru 1 : 1 jako elučního činidla dala titulní sloučeninu (24 g) jako bílou pevnou látku: MS m/e 528 (ESI+); retenční doba HPLC 3,75 min (metoda A); HPLC čistota 98 %.
Příklad 39 ' -[ (5-Methoxykarbonyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-lyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -[1, 1'-bifenyl]-2sulfonamid
A. 4 ' - [ (5-Formyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-l-yl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina P19 (300 mg) byla použita k alkylaci 2-npropyl-4-chlorimidazol-5-karboxaldehydu podle obecné metody 22. Surový produkt byl podroben chromatorafii na silikagelu za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 4 : 1 jako elučniho činidla, čímž byla získána sloučenina 39A (200 mg) jako žlutý olej.
«·<· ·
999
B. 4 ' -[ (5-Karboxy-2-n-propyl-4-chlorimidazol-l-yl)methyl]N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Ke směsi sloučeniny 39A (90 mg, 0,14 mmol) a kyseliny sulfamové (20 mg, 0,21 mmol) ve směsi THF/voda v poměru 1 : 1 (8 ml) při 0 °C byl přidán chlorid sodný (19 mg, 0,21 mmol). Směs byla míchána při 0 °C 1 hodinu, poté byl přidán nasycený roztok dvoj síranu draselného. Vodná vrstva byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty jednou solankou, poté byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byla získána sloučenina 39B (62 mg) jako žlutý olej.
C . 4 ' -[ (5-Karboxy-2-n-propyl-4-chlorimidazol-l-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 39B (62 mg) byla zbavena chránících skupin podle obecného způsobu 8 za použití vody namísto alkoholu jako spolurozpouštědla. Surová sloučenina 39C (54 mg) byla žlutý olej.
D. 4 ' -[ (5-Methoxykarbonyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-lyl)methyl]-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 39C (54 mg) byla podrobena tvorbě esteru podle obecné metody 20. Preparativni HPLC s reverzní fází dala titulní sloučeninu (9 mg) jako bílou pevnou látku: MS m/e 544 (ESI+); retenční doba HPLC 3,94 min (metoda A); HPLC čistota >98 %.
Příklad 40 • 9 9<i 999^99
9 9 9 9 w· • · · · · ··· «· • 9999 99 9 9999
Rft „· · · · ··
3 9J9 9 9 9 9999 9
4'-[(5-(N,N-Dimethylkarbamoyl)-2-n-propy1-4-chlorimidazol-
1-yl) methyl]-N- ( 3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[!,!' -bif enyl]-2 sulfonamid
A. 4 ' -[ (5-Ethoxykarbonyl-2-n-propyl-4-ethylimidazol-1yl) methyl]-N- (2-methoxyethoxymethyl)-[1, 1' -bif enyl]-2sulfonamid
Ethyl-2-n-propyl-4-ethylimidazol-5-karboxylat (94 mg, 0,45 mmol) byl alkylován sloučeninou P18 (380 mg, 0,37 mmol) podle obecné metody 22, čímž byla získána surová sloučenina 40A jako směs N-l a N-3 regioisomerních alkylačních produktů v poměru 3:1.
B. 4 ' -[ (5-Karboxy-2-n-propyl-4-ethylimidazol-l-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -[1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Roztok sloučeniny 40A (0,45 g) v dioxanu (3 ml) a 6N kyselina chlorovodíková (3 ml) byly zahřívány při 70 °C 2 hodiny. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a upravena na zásaditou (pH < 14) přídavkem 45% vodného roztoku hydroxidu draselného. Další dioxan a voda byly přidány k získání čirého roztoku a směs byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin a poté zahřáta na 70 °C po dobu 3 hodin. Hodnota pH byla upravena na 2 - 3 přídavkem 6N kyseliny chlorovodíkové a pevného fosforečnanu sodného a směs byla extrahována třemi dávkami ethylacetátu. Spojené organické • · · · ·····»· · ··· · · • Ί _· · · · · · ·· · ·· ··· ·· ··· extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byla získána sloučenina 40B (0,33 g) jako surový olej.
C. 4 ' -[ (5-(N,N-Dimethylkarbamoyl)-2-n-propyl-4chlorimidazol-l-yl)methyl]-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 40B (110 mg) byla podrobena tvorbě amidů podle obecné metody 12 za použití dimethylaminu jako aminové složky. Surová látka byla podrobena preparativni HPLC s reverzní fázi, čímž byla získána titulní sloučenina (19 g) jako bílá pevná látka: MS m/e 550 (ESI + ) ; retenční doba HPLC 19,54 min (metoda B); HPLC čistota 74 %. Kontaminant (24 %) je izomerní produkt vzniklý N-3 alkylací imidazolu v kroku A (retenční doba HPLC 19,77 min).
Přiklad 41 ' - [ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyljN-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxymethyl[l, 1' bif eny 1]—2 — sul f onamid
A. 4 ' -[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -N-[ (2trimethylsilylethoxy) methyl]-2 ' -hydroxymethylfl, 1' -bif eny 1]-
2-sulfonamid « · • · · ·
152 • ·
Sloučenina P14 (243 mg, 0,41 mmol) byla použita k alkylaci hydrochloridu 2-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-enu podle obecné metody 4. Sloučenina 41A (100 mg, výtěžnosti 35 %) byla izolována jako nažloutlý olej po silikagelové chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla.
B. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'hydroxymethyl[l, 1' -bif enyl]-2-sulfonamid
Zbavení chránících skupin (deprotekce) sloučenin 41A (100 mg, 0,14 mmol) podle obecné metody 8 (ethanol) následované silikagelovou chromatografii (směs methanol/chloroform v poměru 96 : 4 jako eluční činidlo) daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku s výtěžností 46 %: MS m/e 565 (ESI+); retenční doba HPLC 3,21 min (metoda A); HPLC čistota > 98 %.
Příklad 42 ' - [ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl) methyl] N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethylfl , 1' bi fenyl]-2-sulf onamid
El
A. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl) methyl]-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -N-[ (2methoxyethoxy) methyl]-2 ' -hydroxymethyl[l, 1' -bifenyl]-2sulfonamid
K roztoku sloučeniny 5F (960 mg, 1,5 mmol) v 15 ml dichlormethanu byl při pokojové teplotě přidán triethylsilan (6 ml) a TFA (6 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a poté byla odpařena. Zbytek byl převeden do ethylacetátu a byl postupně promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol v poměru 100 : 2, čímž byla získána sloučenina 42A (740 mg, 77 %) jako bezbarvá gumovitá látka. Rf = 0,13, silikagel, 100 : 5 dichlormethan/methanol.
B. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3- yl) methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)—N—[ (2 — methoxyethoxy) methyl]-2 ' -ethoxymethylfl, 1' -bif enyl]-2sulfonamid
Směs sloučeniny 42A (100 mg, 0,15 mmol), jodethanu (960 mg, 6,1 mmol) a oxidu stříbrného (180 mg, 0,77 mmol) v 0,7 ml DMF byla zahřáta na 40 °C po dobu 16 hodin. Byl přidán další jodethan (190 mg, 1,2 mmol) a oxid stříbrný (71 mg, 0,31 mmol) a reakční směs byla zahřáta na 40 °C na další 4 hodiny. Směs byla zředěna směsí hexany/ethylacetát v poměru 1:4a poté byla promyt vodou a solankou. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a poté byla odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol v poměru 200 : 3 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 42B (51 • « • ·· ·
• · mg, 49 %) jako bezbarvá gumovitá látka. Rf = 0,35, silikagel, 100 : 5 dichlormethan/methanol.
C. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2 ' ethoxymethyl[l, 1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 42B (51 mg) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7, čímž byla po přečištění preparativní HPLC s reverzní fází získána titulní sloučenina s výtěžností 80 %: bílá pevná látka; teplota tání 74 - 80 °C (amorfní); 1H NMR (CDC13) δ 0,87 (tr, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (tr, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,75 2,02 (m, 11 H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,11 - 7,8ř (m, 7H); MS m/e 561 (ESI+); retenční doba HPLC 18,22 min (metoda E); HPLC čistota > 97 %.
Příklad 43 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2 ' -propyl[l, 1' -bifenyl]-2sulfonamid • ·
9 9 9
• · · 9 9 9 ·· 9 · 9999 • 999999 · » « *—· 1?>5 -··* ···*
A. 4 ' -[ (2-Butyl-4-οχο-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl) methyl]-N-[ (2-methoxyethoxy) methyl) ]-N-[ (3,4-dimethyl-5isoxazolyl) -2 ' - (2-methoxyvinyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulf onamid
Sloučenina 5F byla podrobena reakci s bromidem methoxymethyltrifenylfosfonia podle způsobu použitého v přikladu 27, krok A. Produkt (34 %) byl vytvořen jako směs E a Z izomerů.
B . 4 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4. 4]non-l-en-3yl)methy 1]-N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'methoxyethylfl, 1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 43A (18 mg) byla podrobena reakci s triethylsilanem a TFA podle způsobu popsaného v přikladu 42, krok B, čímž byla získána titulní sloučenina (6 mg, 45 %) jako olej: MS m/e 593 (ESI+); retenční doba HPLC 24,74 min (metoda B); HPLC čistota > 98 %.
Příklad 44 ' - [ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl] 2 ' -[(3, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-N- (3methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3-Methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2brombenzensulfonamid • · · ·
2-Amino-3-methoxy-5-methylpyrazin (1,50 g, 10,8 mmol; syntetizován podle Bradbury, R.H., a kol. J. Med. Chem. 1997, 40, 996 - 1004) a 2-brombenzensulfonylchlorid (2,80 g, 11,0 mmol) byly podrobeny reakci podle způsobu uvedeného v přikladu 25, krok A. Sloučenina 44A byla růžová pevná látka, 2,0 g (52 %).
Β. N-(3-Methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-N-[2(trimethylsilyl) ethoxymethyl]-2-brombenzensulfonamid
Sloučenina 44A (2,0 g) byla podrobena reakci s 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridem (1,15 ml) podle způsobu uvedeného v příkladu 25, krok B. Surový zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 4 : 1, čímž byla získána sloučenina 44B (2,37 g, 86 %) jako žlutý olej.
C. 4 ' -[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2' — (1,3-dioxolan-2-yl)—N—[(2— (trimethylsilyl) ethoxymethyl]-N- (3-methoxy-5-methyl-2pyrazinyl)[1,1z-bifenyl]-2-sulfonamid
Roztok sloučeniny 5E (2,0 g, 4,6 mmol) v etheru (45 ml) byl podroben reakci s t-butyllithiem (1,7 M v pentanu,
5,9 ml, 10,1 mmol) při -78 °C. Po míchání při -78 °C po dobu 10 minut byla směs podrobena reakci s trimethylboratem (1,3 ml, 11,5 mmol) a poté byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Směs byla odpařena a zbytek byl azeotropován dvakrát s methanolem, čímž byla získána bledě žlutá pevná látka (3,5 g).
Surová pevná látka byla podrobena Suzukiho reakci se sloučeninou 44B (2,37 g) podle obecné metody 1. Silikagelová chromatografie za použití směsi • · · · · · ··· · · · ···· • · · · · ·♦· · · · ········ ···· ·
♦. i — * · · · · ·♦· J-< / ·· ··· ·· ··· hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 dala 1,45 g sloučeniny 44C (39 %) jako žlutého oleje.
D. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-formyl-N-(3-methoxy-5-methyl-2pyrazinyl) [1, 1' -bif enyl]-2-sulf onamid
Sloučenina 44C (1,45 g, 1,9 mmol) byla podrobena reakci s 2M kyselinou sirovou (11 ml) a ethanolem (11 ml) při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (konečné pH 7) a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byl získán surový produkt 44D (0,91 g) jako bělavá pevná látka.
E . 4 ' -[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl) methyl]-2 '-[(3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl ) methyl]-N(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulf onamid
Sloučenina 44D (0,91 g) byla podrobena reakci s hydrochloridem ethyl-4-amino-2,2-dimethylbutanoatu podle obecné metody 5. Surový zbytek byl přečištěn silikagelovou chromatografii za použiti směsi hexany/ethylacetátt v poměru 1 : 3 jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (230 mg, 18 % po dvou krocích) jako žlutá pevná látka: MS m/e 687 (ESI+); retenční doba HPLC 3,58 min (metoda A); HPLC čistota 95 %.
Příklad 45 '-[ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]N-(4-brom-3-methyl-5-isoxaolyl)-2 ' -[(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl) methyl][l, 1' -bif enyl]-2-sulfonamid • · · · · ·
A. N-(2-Methoxyethoxymethyl)-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2brombenzensulfonamid
Sloučenina 25A (10,0 g, 31,5 mmol) byla podrobena reakci s MEM chloridem podle způsobu uvedeného v příkladu 25, krok B. Surový zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1, čímž bylo získáno 4,8 g sloučeniny 45A (38 %) jako žlutého oleje.
B. Kyselina [2-[[ (3-methyl-5-isoxazolyl) [ (2-methoxyethoxy) methyl]amino] sulf ony l]fenyl]boritá
K roztoku 0,2 M sloučeniny 45A (4,8 g, 12 mmol) v THF při -90 °C bylo přidáno n-butyllithium (1,35 m roztok v hexanech, 9,7 ml, 13 mmol). Po 10 minutách byl ke směsi přidán trimethylborat (1,6 ml, 14 mmol) a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchat po dobu 30 minut. Směs byla ochlazena na 0 °C a podrobena reakci s 21 ml 3N kyseliny chlorovodíkové, poté tyla ponechána ohřát na pokojovou teplotu pod obu 30 minut. Byla přidána solanka a směs byla extrahována dichlormethanem. Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodnýma odpařeny, čímž byla získána sloučenina 45B (5,3 g) jako žlutý olej.
• · · • ··· · • · · ·
159 «00
C. 4 ' -[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspíro[4.4]non-l-en-3- yl) methyl]-N-(2-methoxyethoxymethyl)-N-(3-methyl-5isoxaolyl) -2 ' - formy 1[1, 1' -bifenyl]-2- sulf onamid
Sloučenina 45B (4,5 g) byla podrobena Suzukiho reakci se sloučeninou 5E podle obecné metody 1. Silikagelová chromatografie za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 2 jako elučního činidla dala sloučeninu 45 C (1,30 g, 17 %) jako žlutý olej.
D. 4 ' -[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-N-[2methoxyethoxy) methyl]-2 ' - [ (3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl) methyl][l, 1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 45C (420 mg, 0,66 mmol) byla podrobena reakci s hydrochloridem ethyl-4-amino-2,2-dimethylbutanoatu a tetrahydridoboritanem sodným za použiti obdobné procedury, jako je popsána v přikladu 8, krok B. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použiti směsi hexany/ethylacdtát v poměru 1 : 3 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 45D (150 mg) jako žlutý olej.
E. 4 ' -[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3- yl)methyl]-N- (3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3, 3-dimethyl-2oxo-l-pyrrolidinyl) methyl][l, 1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 45D (110 mg) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 45E (50 mg) jako bílá pevná látka.
F. 4 '-[ (2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl) methyl][l, 1' -bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 45E (33 mg) byla brómována za použití NBS procedurou použitou v příkladu 26. Přečištění surového zbytku preparativní TLC dalo titulní sloučeninu (4 mg) jako bílý prášek: MS m/e 724, 726 (ESI+); retenční doba HPLC 3,53 min (metoda A); HPLC čistota 98 %.
Příklady 46 až 97
Následující sloučeniny 46 až 97 byly připraveny chemickými kombinačními reakcemi v roztoku za použití sloučeniny 21 a odpovídající karboxylové kyseliny v přítomnosti diisopropylkarbodiimidu. Tyto produkty byly přečištěny iontoměničovou chromatografii podle obecné metody. Retenční doba HPLC byla zjištěna pomocí HPLC, metodou C.
CH3
J
o o-N ch3 «·<··
Λ·«
Př. Č . Název sloučeniny J HPLC ret. doba (min) LRMS m/z [MH+]
46 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl) -2 ' - [ (formylmethylamino) methyl] [ 1,1'-bifenyl]-2sulfonamid o θ JL 3,23 606
47 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l, 3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylpropanamid 3,28 634
48 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro [ 4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklopropankarboxamid 3,33 646
49 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N, 2dimethylpropanamid ,. θ Me· JI / 3,41 648
50 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro [4.4]non-l-en-3yl)methyl]-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylbutanamid Me ° 3,45 648
51 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-2-methoxyN-methy1acetamid 3,29 650
52 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]]-2'-[[(3,4-dimethyl5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl4-pentynamid 3,32 658
β ·
53 Ν- [[4-[(2-Butyl-4-οχο-1,3diazaspiro [ 4.4]non-l-en-3yljmethyl]-2[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklobutankarboxamid 3,50 660
54 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l, 3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3dimethylbutanamid 3,57 662
55 N—[[4—[(2-Butyl-4-oxo-l, 3- diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2trimethylpropanamid Mei Ji z_ 3,80 662
56 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-3-methoxyN-methylpropanamid Me 9 3,38 664
57 N—[[4—[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro [ 4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-2-ethoxy-Nmethylácetamid 3,25 664
58 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-2furankarboxamid 3,30 672
59 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro [4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N,4dimethylpěntanamid 3, 95 676
• · · · • ·
60 Ν- [ [4-[(2-Butyl-4-οχο-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl]methyl]-N-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylbenzamid 3, 66 682
61 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2' - [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-3thiofenekarboxamid 3,59 688
62 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklopentanacetamid 3,82 668
63 N- [[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklohexankarboxamid 3,76 688
64 N- [ [4-[ (2-Butyl-4-οχο-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N, 3dimethylbenzamid 3, 82 696
65 N- [ [4-[(2-Butyl-4-oxo-l, 3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'— bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylbenzeneacetamid 3,78 696
66 N-[[4-[(2-Butyl-4-οχο-1,3diazaspiro [4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-2-fluor-Nmethylbenzamid 3,46 700
67 N- [ [4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-3-fluor-Nmethylbenzamid 3,53 700
···· • ·
68 N- [ [ 4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-4-fluor-Nmethylbenzamid 3,72 F 700
69 N- [ [4-[ (2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl~5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklohexanacetamid í-XjO 3, 96 702
70 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l, 3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl) methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-2-fluor-Nmethylbenzenacetamid rvCO 3,79 714
71 N-[[4-[ (2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-3-fluor-Nmethylbenzenacetamid 3,82 714
72 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro [4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-4-fluor-Nmethylbenzeneacetamid 3,82 zF 714
73 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'— bifenyl]-2-yl]methyl]-N,N',N' trimethylmočovina 3,44 649
74 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro [4.4]non-l~en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]—Ν'—(1,1— dimethylethyl)-N-methylmočovina Η 3,74 677
• · · · • · • · · · · · · ♦·· · · · · ♦ · ·····«· · ··· - ♦ *··*·.·* *
75 Ethylester kyseliny [ [4-[(2-butyl4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en3-yl)methyl]-2[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfony1][1,1'bifenyl]-2- yl]methyl]methylkarbamové 't J? 3, 69 650
76 2-Methylpropylester kyseliny [[4[(2-butyl-4-oxo-l,3- diazaspiro [ 4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2- yl]methyl]methylkarbamové Mev II ___/ 4,01 678
77 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l, 3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N, 3,3trimethylbutanamid |”Me V /NMe 3, 85 676
78 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro [ 4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-2pyridinkarboxamid Me 3, 33 683
79 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro [ 4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-3pyridinkarboxamid Me 3, 16 683
80 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-3pyridinkarboxamid vO .hk Me 3,27 684
81 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N,1dimethyl-lH-pyrrol-2-karboxamid ^^Me 3, 64 685
82 N- [[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl1,2,3-thiadiazol-4-karboxamid /NxMe 3, 36 690
• · • · · · ·
83 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3, 4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1 bifenyl]-2-yl]methyl]-N, 5dimethyl-2-pyrazinkarboxamid VN /'Me 3,37 698
84 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3,5trimethyl-4-isoxazolkarboxamid Me Me /^ Me 3,42 701
85 N-[[4 - [(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1 'bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3dimethyl-2-thiofenkarboxamid m Me / Me 3, 66 702
86 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro [4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1' bifenyl]-2-yl]methyl]-N,5dimethyl-2-thiofenkarboxamid Me /^Me 3,72 702
87 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-3-kyano-Nmethylbenzamid o z - 3,45 707
88 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl] methyl]-4-kyano-Nmethylbenzamid z'”'Me 3,49 707
89 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-2-methoxy-Nmethylbenzamid /'Me 3, 63 712
90 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-2-chlor-Nmethylbenzamid vQ fJ Cl /'Me 3,77 717
91 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l, 3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethy1-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-3-chlor-Nmethylbenzamid <γθ-α 3,84 717
92 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethy1-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-4-chlor-Nmethylbenzamid 3, 87 717
93 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-2,3-difluorN-methylbenzamid Αλ /Ν'Μβ F 3, 66 718
94 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethy1-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-3,4-difluorN-methylbenzamid v©; ' Me 3,76 718
95 N-[ [ 4 - [ (2-Butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-3,5-difluorN-methylbenzamid ψά, 3,76 718
96 4-Acetyl-N-[[4-[(2-butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylbenzamid vQ1 ' Me 3,48 724
97 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethy1-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]methyl]-3-ethoxy-Nmethy1-2-thiofenkarboxamid vQ OEt Me 3,63 732
Sloučeniny z následujících příkladů byly syntetizovány kombinací obecných metod.
• 4 ··· · • ♦ ♦ · ♦ 4 ··« ♦ · · 4 · · · · fc fc
Př . Vzorec Název vých. látka použitá obecná metoda (výtěžnost %) M/z (MH) + čistota HPLC ó retenční doba HPLC min (metoda)
98 ''AvO Γ o Me 4 '- [ (2-Butyl-4oxo-1,3diazaspiro[4.4] non-l-en-3yl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)[1,1' -bifenyl]-2sulfonamid P18 4, 7 (32) 535 >98 15,00 (I)
99 'Αώο γΊ θ O, O-N □ YrMe H Me 4'-[(2-Butyl-4oxo-1,3diazaspiro [4.4] non-l-en-3yl)methyl]-N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'[(propylsulfonyl)amino][1,1'— bifenyl]-2sulfonamid 123 24 (67) 656 98 14,58 (E)
100 Me OMe MeAA Xtď. M H L Methylester N[ [2'-[ [ (3,4dimethyl-5isoxazolyl) amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]4-yl]methyl]-N(1-oxopentyl)-Lvalinu P17 5, 6 (16) 9 (60) 556 >98 16, 27 (F)
101 mZ—ν\ Χνφ- Μ H L Methylester N[[2'-[[(3,4dimethyl-5isoxazolyl) amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]4-yl]methyl]-N(1-oxopentyl)-Lvalinu 100 15 (40) 542 >98 13, 55 (F)
1 0 2 N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-2'[(3,3-dimethyl-2oxo-1pyrrolidinyl)methyl ]-4'-[(2-propyl-4oxo-2,4diazaspiro[4.4]nonl-en-3- yl)methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid 5C 4 (65) 19, 1 (70 5 (36) 9 (50) 646 97 7, 92 (E)
1 N-[[2' — [[(3,4- 2G 4 657 >98 25, 45
0 Dimethyl-5- (32) 7, 6 (80) (B)
3 Me isoxazolyl)amino]
hV5! sulfonyl]-4-[(2-
ethyl-5,7-dimethyl-
3H-imidazo[4,5-
b]pyridin-3- yl)methyl] [1,1'bifenyl]-2- yl]methyl]-N,3,3trimethylbutanamid
1 NM [2 ' — [ [ (3,4- 101 12, 541 98 11,39
0 4 Me NH2 Μβ'γ^Ο Dimethyl-5isoxazolyl)amino] nh3 (70) (B)
μΛ^Α sulfonyl] [1,1'-
° itl bifenyl]-4-
Xvol. yl]methyl]-N2-(1- oxopentyl)-L-
«sU* H lite valinamid
1 N2- [ [2 ' - [ [ (3,4- 101 12, 555 98 11,27
0 5 Me NHMe Me^Y^O Dimethyl-5isoxazolyl)amino] MeNH2 (67) (F)
M-b^S sulfonyl] [1,1'-
0 bifenyl]-4-
yl]methyl]-N-
methyl-N2-(1oxopentyl)-L-
valinamid
1 N2-[ [2 ' - [ [ (3,4- 101 12, 569 94. 12,28
0 6 Me NM©2 Μ/γ^ο Dimethyl-5isoxazolyl)amino] Me2NH (12) (F)
ΜΖ'^χγ'Κ sulfonyl] [1,1'-
° X> bifenyl]-4-
A^-V·“ M H L yl]methyl]-N,Ndimethyl-N2- (1-
oxopentyl)-Lvalinamid
1 0 7 Η 21 Oa ρ-Μ ČrW“ 4' - [ (2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N-3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'- [ [ (2,2,2- trifluorethyl)[1,1' -bifenyl]-2sulfonamid P4 3 (90) 4 (37) 5 (56) 8, EtOH (31) 646 >99 3,46 (A)
1 0 8 lil °2 P~V ° γΥ^Ν—%Λ~ Ma Μ Η L Kyselina 4- [ (2butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2'-[[3,4-dimethyl5-isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-2karboxylová 110 15 (62) 578 95 3,16 (A)
1 0 9 φφ 02 ρ-Ν ΓΥ^ίΤτ Μθ Η Ma 4 ' - [ (2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl) -2' (trifluormethyl)[1, 1' -bifenyl]-2sulfonamid P9 4 (60) 10 (90) 603 94 2,33 (0)
1 1 0 ”φ^α “VY ο, ρ-« 0 ^Y^rt-ÁsZ-Ma Μ Η U Methylester kyseliny 4- [ (2butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2'-[[(3,4-dimethyl5-isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-2karboxylové met hyl 2bro m- 5- met hyl ben zoa t 13, 4 (61) 1 (50) 8, MeOH (34) 593 96 3,42 (A)
1 1 1 t-vt- 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2 '(methoxymethyl) [1,1'-bifenyl]-2sulfonamid P2 4 (53) 7 (58) 579 >98 16, 26 (E)
1 1 2 Oa ρ-Ν (*<\zSsh<Xr'Me Μ Η L 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3— diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'fluor[1,1'bifenyl]-2sulfonamid Pil 4 (82) 7 (85) 553 >99 25, 90 (B)
1 1 3 ΜβΧ>ν*ν ζΜβ 2'-(Kyanomethyl)-N(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-4 '-[(2ethyl-5,7-dimethyl3H -imidazo[4,5b]pyridin-3yl)methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P12 16, 3, 4 (35) 8, EtOH (81) 555 97 3, 16 (A)
1 1 4 “^α ''-^γ ο. μ 4 ' - [ (2-Butyl-4-oxo1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2'-(kyanomethyl)-N(3,4-dimethyl~5isoxazolyl) [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P12 16, 3, 4 (35) 8, EtOH (52) 574 96 3,36 (A)
1 1 5 Νίγ 02 Ο-Ν CjVc· 4 ' - [(2-Butyl-4-oxo1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2'-(kyanomethyl)-N(3,4-dimethyl-5isoxazolyl) [1,1'bifenyl]-2- sulfonamid P3 3 (88) 4 (45) 10 (40) 560 >97 3,31 (C)
1 1 6 Μβ'η' oa ρ-Ν (íísKA^^-vXm® Η lite 4'-[ (2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl) -2 ' methyl[1,1'bifenyl]-2sulfonamid P7 11 (83) 2 (87) 4 (70) 1 (35) 7 (20) 549 98 27,21 (B)
·« ·«·· ♦ · · • · · • ···*
- 1Í7.2
1 1 7 J| Me 02 p-N υΓ'^τ Me H Me 2'-Kyano-N- (3,4 — dimethyl-5isoxazolyl)-4'-[(2ethyl-5,7 dimethyl-3Himidazo[4,5- b]pyridin-3- yl)methyl][1,1'— bifenyl]-2sulfonamid P3 3 (88) 4 (45) 10 (38) 541 98 3, 10 (A)
1 1 8 Me H^Me Μ<τγ*ο Me*J^ 02 p-N —^r~Me U* H L N2-[ [2'-[ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-2methyl[1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopentyl)-Lvalinamid P15 5 (39) 6 (92) 10 (30) 569 >99 2, 15 (H
1 1 9 H II Me Oa V H L N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'-[(2ethyl-5,7-dimethyl3H-imidazo[4,5- b] pyridin-3- yl)methyl] -2 ' - [ [ (2,2,2- trifluorethyl)amino ]methyl][1,1'— bifenyl]-2- sulfonamid P4 3 (90) (4 (49) 5 (83) 10 (15) 624 89 3, 10 (A)
1 2 0 Άΐ* rt V H Me N-[4-[(2-Butyl-4oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2'-[[(3,4-dimethyl5-isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1' — bifenyl]-2yl]benzenacetamid 122 6 (27) 668 97 14, 97 (I)
1 2 1 ”^Q V H L N- [4-[ (2-Butyl-4oxo-1,3diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2'-[[(3,4-dimethyl5isoxazolyl)amino]su lfonyl] [1,1'- bifenyl]-2-yl]-3,3dimethylbutanamid 122 6 (36) 648 >98 16, 38 (I)
•9 ····
- 1ϊ7 3**»-* * ·♦ · ·
1 2 2 02 p-N V Η L 2'-Amino-4' - [(2butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]ηοηl-en-3-yl)methyl]Ν- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl) [1,1'bifenyl]-2sulfonamid 123 18 (75) 550 >98 8,39 (I)
1 2 3 Μ3Ζ*^ζ*χ)*ίΑ/^. ο,ιίγ ο2 ρ-Ν ř^Y^rr^r Μβ Μ Η L 4'- [ (2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro [4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'nitro[1,1'bifenyl]-2- sulfonamid P22 7 (93) 580 >98 11, 17 (I)
1 2 4 Me .η Ma D y-€t ί g Μθ áVl·· NM [2'-[ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopropyl)-Lisoleucinamid P16 5 (85) 6, 10 (62) 541 96 1,00 (G)
1 2 5 1 3 Μθ 1 °! Ρ“ϊ r^Y^tr^r Μβ Usz* Η Me N2-(Cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-Lisoleucinamid P16 5 (85) 6, 10 (62) 553 96 1,09 (G)
1 2 6 Jw 0 Μβ Μ Η L. N2-[ [2'-[ [ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yljmethyl]-Nmethyl-N2-(l-oxo-3fenylpropyl)-Lisoleucinamid P16 5 (85) 6, 10 (64) 617 95 1, 63 (G)
• ··♦
99
99
99999
Uá -:
• 99
999
1 2 7 Λΐ 1 δ Μβ áW- Ν2- [ [2 ' - [ [ (3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(3methyl-l-oxobutyl)L-isoleucinamid P16 5 (85) 6, 10 (58) 569 98 1, 47 (G)
1 2 8 &U3-. V Η L N2- [[2'-[[(3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1' — bifenyl]-4- yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxohexyl)-Lisoleucinamid P16 5 (85) 6, 10 (75) 583 98 1,74 (G)
1 2 9 Α ° Μβ óVh N2- [ [2 ' - [ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxobutyl)-Lisoleucinamid P16 5 (85) 6, 10 (62) 555 95 1,31 (G)
1 3 0 “SZ“ 1 ° Μβ η; ο2 ρ~Ν ίΑγ^Η-'-^Λ-Μβ Η N2-[[2'-[[(3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2- (1oxopropyl)-Lleucinamid P16 5 (83) 6, 10 (75) 541 90 1,01 (G)
1 3 1 Μθ Α. ο Μβ Sx-Ok. Μ Η L N2-(Cyklopropylkarbonyl)-N2- [ [ 2 ' — [ [(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-L-leucinamid P16 5 (83) 6, 10 (79) 553 95 1,11 (G)
1 3 2 Μθ Á δ Me N2-[ [2 ' - [ [ (3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'— bifenyl]-4- yl]methyl]-Nmethyl-N2-(l-oxo-3fenylpropyl)-Lleucinamid P16 5 (83) 6, 10 (20) 617 95 1,08 (G)
1 3 3 Me p>ď lUk M H Ale N2-[[2'-[[ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N'- (fenylacetyl)-Lleucinamid P16 5 (83) 6, 10 (20) 603 95 1, 68 (G)
1 3 4 Me Me M0-\P L 0 Μθ aW”· N2-[[2' - [[(3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1' — bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(3methyl-l-oxobutyl)L-leucinamid P16 5 (83) 6, 10 (62) 569 90 1,51 (G)
1 3 5 ^5XlXk. M H lile N2-[ [2'-[ [ (3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1' — bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2- (1oxohexyl)-Lleucinamid P16 5 (83) 6, 10 (47) 583 97 1,76 (G)
1 3 6 Me Me-\ f-J-Me fH i °' Ρΐ V H L N2-[ [2'-[ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4ylJmethyl]-Nmethyl-N2-(1oxobutyl)-Lleucinamid P16 5 (83) 6, 10 (64) 555 94 1,29 (G)
·· «··«
1 3 7 ± (Γ Me °í p~y —y^~Me H Me N2- [ [2 ' - [ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl] -4- yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopropyl)-Lvalinamid P16 5 (89) 6, 10 (39) 527 90 0,73 (G)
1 3 8 n 3 Me w N2- (Cyklopropylkarbonyl)-N2-[ [ 2 ' [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-L-valinamid P16 5 (89) 6, 10 (66) 539 98 0,89 (G)
1 3 9 p^ťh I 3 Me &Λ. M H L N2-[ [2'-[ [ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4- yl]methyl]-Nmethyl-N2-(l-oxo-3fenylpropyl)-Lvalinamid P16 5 (89) 6, 10 (6) 603 95 1, 63 (G)
1 4 0 P\P Mj—Me jC 0 Μθ aW“ N2-[[2'-[[ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1' — bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2(fenylacetyl)-Lvalinamid P16 5 (89) 6, 10 (54) 589 93 1,53 (G)
1 4 1 aW“ N2-[ [2'-[ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(3methyl-l-oxobutyl)L-valinamid P16 5 (89) 6, 10 (45) 555 98 1,37 (G)
····
♦ · •· •· •· •· • · ···
1 4 2 1 ο Μβ x-v^k.. Μ Η Ale Ν2- [ [2 ' - [ [ (3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2- (1oxohexyl)-Lvalinamid P16 5 (89) 6, 10 (61) 569 98 1,58 (G)
1 4 3 JÍ δ Μθ oMl· N2-[[2'-[[ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4- yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxobutyl)-Lvalinamid P16 5 (89) 6, 10 (43) 541 98 1, 65 (G)
1 4 4 1 / \-Μθ Μ Η L N2-[[2'-[[(3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl] -4- yl]methyl]-N-ethylN2-(1-oxopentyl)-Lvalinamid P17 5 (87) 6 (93) 9 (65) 15 (85) 12 (65) 569 >97 12, 94 (F)
1 4 5 ΊΚ ΓΙ ^X-Me 1 02 ρ-Ν Μ Η L N2-[[2 ' - [ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4- yl]methyl]-N-hexylN2-(1-oxopentyl)-Lvalinamid P17 5 (87) 6 (93) 9 (65) 15 (85) 12 (65) 625 >98 22, 19 (F)
1 4 6 ± 0 Μβ řy^fry''·” Η Me N2-[[2'-[[(3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-2kyano [1,1' — bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopentyl)-Lvalinamid P3 17 (58) 5, 6 (49) 10 (14) 580 >98 3,78 (C)
• · · · • ·
- 178
1 4 7 Ν2-[ [2'-[ [ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-2hydroxymethyl[1,1'bifenyl]-4- yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopentyl)-Lvalinamid Pl 5 (77) 6 (92) 10 (17) 585 94 3,82, 3, 90 (A) dva diast ereom ery)
1 4 8 V Η L 4- [(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]- 2'-[[(3,4-dimethyl- 5- isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2karboxamid 108 12 (33) 578 99 3, 16 (A)
1 4 9 W N,N-Dimethyl-4-[ (2butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2'-[[(3,4-dimethyl5-isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2karboxamid 108 12 (61) 606 99 3, 22 (A)
1 5 0 MeHtiÁsz’ WvT· N-Methyl-4-[(2butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2'-[[(3,4-dimethyl5-isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2karboxamid 108 12 (93) 592 99 3, 17 (A)
1 5 1 ΧΟ XW“= N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'- [ (1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2propyl-1- cykloheptimidazolyl )methyl]-2'(methoxymethyl) [1,1' -bifenyl]-2sulfonamid P2 11 (87) 3 (38) 8 (42) 577 >98 11,58 (E)
• · • · · ·
- 179
1 5 2 9^omb o2 o-y Me N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -4' [[(3-methoxy-2,6dimethyl-4pyridinyl)oxy] methyl]-2'methyl[1,1'bifenyl]-2sulfonamid P13 4 (20) 7 (27) 508 >98 22, 83 (B)
1 5 3 •^9 Me 1 ?2 jHL M H L N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -4' - [ (1,4,5,6,7,8- hexahydro-8-oxo-2propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]2'-methyl[1,1'bifenyl]-2- sulfonamid P13 21 (60) 7 (20) 547 >98 23,29 (B)
1 5 4 ,Me Me HfT N2-[ [2'-[ [ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-2(methoxymethyl) [1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopetnyl)-Lvalinamid P20 5 (90) 6 (90) 7 (42) 599 >98 12,71 12, 95 (F) pohybuj e se jako diastereomery
1 5 5 '•^9 N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'- [(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2propyl-1cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(hydroxymethyl) [ 1,1-bifenyl]-2sulfonamid P14 21 (29) 8, EtOH (32) 563 >98 2, 99 (A)
1 5 6 ^¢0 “ÁM1· fUe 2'-Chlor-N-(3,4- dimethyl-5isoxazolyl)-4'- [ [ (5,6,7,8- tetrahdro-2-ethyl- 4-chinolinyl)oxy] methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P10 4, 8 (33) 553 97 1, 69 (D)
• ·
- 180
1 5 Ί <Μθ Me ΗΝ --¾ yvl·· Ν2-[[2'-[ [ (3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-2-fluor[1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopentyl)-Lvalinamid P8 5 (30) 6 (34) 7 (45) 573 >98 30,02 (B)
1 5 8 w 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'- (fenoxymethyl)[1,1' -bifenyl]-2sulfonamid 4 2A š (70) 22 (68) 7 (76) 641 94 19, 91 (I)
1 5 9 ťMe Me Η/Γ Μ/γχ) A-Vř- N2-[ [2'-[ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-2-(1Hpyrazol-1ylmethyl) [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopentyl)-Lvalinamid PÍ 5 (77) 6 (92) 3 (99) 4 (69) 23 (18) 635 95 4,08 (A)
1 6 0 Me NMea X Μ H Me N2-(Cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-4yljmethyl]-N,Ndimethyl-Lvalinamid P16 5 (85) 6, 10 (28) 553 88 2,58 (D)
1 6 1 Μθ ΝΜθ2 Μ/γ^Ο Μβ·^/ΤΓ% Jl °2 Ρ“ϊ fAASNY'Me Η Me N2-[ [2'-[ [ (3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4- yl]methyl]-N,Ndimethyl-N2-(1oxobutyl)-Lvalinamid P16 5 (85) 6, 10 (33) 555 93 2,82 (0)
- 181
1 6 2 Me NMe2 M/yS MeOs^kJJ N2-(Cyklopropylkarbonyl)-N2-[ [2' [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-2(methoxymethyl) [1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N,Ndimethyl-Lvalinamid P2 5 (50) 6,8, EtOH (56) 597 >98 2,50 2, 63 (D) (pohy -buj e se jako diastereomery)
1 6 3 Mé NMea Μ/γ^ο —V 01 Ρϊ η lile N2-[[2'-[[ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-2(methoxymethyl) [1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N,Ndimethyl-N2- (1oxobutyl)-Lvalinamid P2 5 (50) 6, 8, EtOH (59) 599 96 2,92 3,02 (D) (pohybuje se jako diastereomery)
1 6 4 <Me Me HN ΜΐΤΎ^Ο N2-[[2-Chlor-2'[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopentyl)-L-valin P5 5 (69) 6, 10 (50) 590 96 3, 03
1 6 5 >Me Me HJÍ MťT^Y^D cw?- N2-[ [2'-[ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-2- (trifluormethyl)[1, 1'-bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopentyl)-Lvalinamid P6 5 (80) 6, 10 (83) 623 95 2, 93 3, 05 (D) (pohybuje se jako diastereomery)
1 6 6 Me HN'Me μ<γΆ° °’ Ρϊ H Me N2- (Cyklobutylkarbonyl )-N2-[ [2'-[ [ (3,4dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl]-[1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-L-valinamid P16 5 (85) 6, 10 (35) 553 98 2,82 (0)
• · · · • ·φ ··· · φ ····· • · φ ΦΦΦ·· · ·· _ ιρ9 _· ··♦· ··· · · t · φ ± ο z. · · ·· «··· ··· · · · ··· φ· φφφ
1 6 7 γχ» h ° cr γ 02 ρ-Ν Kyselina 1- [ [2chlor-2'-[[(3,4dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1' — bifenyl]-4yljmethyl]-4-ethyl2-propyl-lHimidazole-5karboxylová P10 22 (60) 8, EtoH (90) 15 (99) 558 >98 3,04 (A)
1 6 8 02 ώ 0 m/Síj Οι ρ-Ν Η ASt-V-Me Μ Η L 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2 '[(methylsulfonyl) amino][1,1'— bifenyl]-2- sulfonamid 122 24 (25) 628 >98 11,48 (E)
1 6 9 ye Μ Η (S)-N-[[2'-[[(3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-N-[2methyl-1-[(4methyl-1piperazinyl) karbonyl]propyl] pentanamid 101 12 (43) 624 >98 28,26 (B)
1 7 0 ΜΖ^Ζγ\ Μ Η lite (S)-N-[[2'-[[(3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl] -4yl]methyl]-N-[2methyl-1-[ (4methyl-1piperazinyl) karbonyl]propyl] pentanamid 101 12 (30) 609 >98 34,45 (B)
- 183
1 7 1 Me MeJ Me Η1Γ AM*- N-(3,3- Dimethylbutyl)-N2[[2'-[[ (3,4 — dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1' — bifenyl]-4yljmethyl]-N2- (1oxopentyl)-Lvalinamid 101 12 (38) 625 >98 33, 97 (B)
1 7 2 Me Mrf*yx> <víít: “l\ V H L N2-[ [2'-[ [ (3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-4- yl]methyl]-N-[ (4fluorfenyl)methyl]N2- (1-oxopentyl)-Lvalinamid 101 12 (38) 649 >98 32, 90 (B)
1 7 3 4'-[(2-Butyl-4-oxo1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'[(methylethoxy) methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid 42A 2 (67) 4 (51) 7 (62) 607 97 13, 59 (E)
1 7 4 yqp 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2 (propoxymethyl) [1,1'-bifenyl]-2sulfonamid 42A 2 (67) 4 (49) 7 (68) 607 >97 20, 61 (E)
1 7 5 n-Pr-^A yfr*Sy-NH2 Ύΐ2 /« Me Μ h 4- Chlor-l-[[2'- [ [ (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-2propyl-lH-imidazol- 5- karboxamid P19 22 (87) 25 (47) 8, h2o (99) 12 (35) 529 >98 3, 69 (A)
1 7 6 my o2 p-N Φητ* N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-2'fluor-4'- [(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl] [1,1' -bifenyl]-2sulfonamid P8 21 (15) 7 (16) 551 >98 5, 78 (J)
1 7 7 “φφ Cuó0 i ýw?-“ U1 H L 4'- [ (2-Butyl-4-oxo- 1,3diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2 ' -[1,2-dihydro-2oxo-1- pyridinyl)methyl]N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl) [1,1'bifenyl]-2sulfonamid 4 2A 2 (67) 4 (72) 7 (21) 642 >97 13, 59 (E)
1 7 8 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl] N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'-(1Hpyrazol-1ylmethyl)[1,1'bifenyl]-2sulfonamid PÍ 3 (98) 4, 11 (35) 3, 4, 7 (13) 615 97 3, 42 (A)
1 7 9 ..eLY° /tr^Sj^NHí li2 £1 M h L 2-Butyl-4-chlor-1[ [2'-[ [ (3,4dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-4yljmethyl]-1Himidazol-5karboxamid P19 22 (43) 25 8, H20 12 (19) 543 94 3,82 (A)
1 8 0 φθ M h L N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'- [[(2-methyl-4chinolinyl)oxy] methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P18 4 (79) 8, EtOH (26) 500 98 22,4 (B)
- 185
1 8 1 χο U1 Η L Ν- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -4 ' - [ [ (2-ethyl-4chinolinyl)oxy] metyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P18 4 (49) 8, EtOH (30) 514 93 23,25 (B)
1 8 2 ΛΜΛ» U1 Η L N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -4 ' - [ [ (2-ethyl-5,6,7,8tetrahydro-4chinolinyl)oxy] methyl][1,1'bifenyl]-2sulfonamid P18 4 (79) 8, EtOH (3) 518 93 3,49 (A)
1 8 3 ο2 ρ-Ν <Υ^Μ-Α^·Μβ U1 Η L N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'[ [ (2-propyl-4chinolinyl)oxy] methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P18 4 (47) 8, EtOH (20) 528 97 3, 50 (A)
1 8 4 Mayt^Me $ Λνα». Μ Η L N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'- [ (5,6,7,8tetrahydro-2,4dimethyl-7oxopyrido[2,3d]pyrimidin-8yl)methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P18 4 (79) 8, EtOH (20) 518 >98 3, 05 (A)
1 8 5 4'-[[(2-Ethyl-4chinolinyl)oxy] methyl]-N-(3,4— dimethyl-5isoxazolyl) -2' [ (3,3-dimethyl-2oxo-l-pyrrolidinyl) methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P18 4 (20) 8, EtOH (33) 639 93 3,43 (A)
1 8 6 N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -2' [ (3,3-dimethyl-2oxo-l-pyrrolidinyl) methyl]-4'[[(5,6,7,8tetrahydro-2-ethyl4-chinolinyl)oxy] methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P18 4 (63) 8, EtOH (8) 643 92 3,79 (C)
1 8 7 [ CONHMe M H L 3-[[2' — [[(3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yljmethyl]-2-ethyl- N-methyl-3Hbenzimidazol-4karboxamid 31 12 (12) 544 92 2,80 (A)
1 8 8 £ A<T M H ta Fenylmethylester kyseliny 1- [ [2'[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1' — bifenyl]-4yljmethyl]-2-ethyllH-benzimidazol-7karboxylové 31 20 (55) 621 96 3, 95 (C)
1 8 9 '^· ty?- H Me 2-Fenylethylester kyseliny 1- [ [2'[[(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-2-ethyllH-benzimidazol-7karboxylové 31 20 (12) 635 >98 4,03 (C)
1 9 0 1Γ °2 Ρ~ϊ M® M H ta 2-(2-Oxo-lpyrrolidinyl) ethylester kyseliny l-[ [2' - [[ (3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-2-ethyl1H -benzimidazol-7 -karboxylové 31 20 (45) 642 >98 3, 15 (C)
• · ··· ·
- 187
1 9 1 H Me 3- (2-oxo-lpyrrolidinyl)propyl ester kyseliny 1- [ [2 ' — [ [ (3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-2-ethyllH-benzimidazol-7karboxylové 31 20 (30) 656 >98 3,21 (C)
1 9 2 E3Q0 Nej 02 p-N M H L 2'-KyanoyN-(3,4— dimethyl-5isoxazolyl)-4'- [ [ (2-ethyl-4chinolinyl)oxy] methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P3 3,4 (59) 10 (60) 539 >98 3, 01 (C)
1 9 3 'A1-. <ru ómr 2'-(Kyanomethyl)-N(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-4'- [ (1,4,5,6,7,8- hexahydro-8-oxo-2propyl-1- cykloheptimidazolyl)methyl[1,1'bifenyl]-2sulfonamid P12 16, 3 (73) 21 (46) 8, EtOH (16) 572 96 3, 95 (A)
1 9 4 QM-^y^NHMe Í-MX· M h L 3-[ [2'-[[(3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-5-ethylN-methy1-2-propyl3H-imidazol-4karboxamid 40B 12, MeNH2 (12) 536 >98 2,88 (C)
1 9 5 ΛΤ'γ-ΝΗί w 1- [ [2-Chlor-2'~ [ [ (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl[1,1'— bi fenyl]-4yl]methyl]-4-ethyl- 2- propyl-lHimidazol-5karboxamid 167 12, nh3 (17) 557 >98 3,08 (A)
···· · ·
1 9 6 taj1 H ta 3-[[2'-[ [ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4- yl]methyl]-5-ethyl2-propyl-3Himidazol-4karboxamid EOB 12, nh3 (16) 522 >98 2,79 (C)
1 3-[[2'-[[(3,4- 29 12 560 >98 3, 31
9 Dimethyl-5- MeNH2 (A)
7 e°-€0 isoxazolyl)amino] (32)
[ CONHMe sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4-
XJ: JX taj* H ta yl]methyl]-2- ethoxy-N-methyl-3Hbenzimidazol-4-
karboxamid
1 3-[ [2'-[[(3,4- 29 12, 574 >98 3,42
9 Dimethyl-5- Me2NH (A)
8 eo^Xp isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'- (5)
f CONMe2 bifenyl]-4yl]methyl]-2-
AAXk. taji H ta ethoxy-N,N- dimethyl-3H-
benzimidazol-4karboxamid
1 Kyselina 2- [ [ [2'- P18 4, 521 99 23, 4
9 9 Ol N'Y^COOH [ [ (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)amino] 15, 7 (34) (B)
Mez*S*Sz,,Z | sulfonyl] [1,1' — bifenyl]-4-
X £ XI %Z ta yl]methyl] propylamino]-3pyridinkarboxylová
2 4 ' - [ (3,5-Dibutyl- P18 4, 7 522 99 28,4
0 1H-1,2,4-triazol-l- (77) (B)
0 yl)methyl]-N-(3,4-
Js. Me dimethyl-5-
*1 °2 Ρ“ϊ taz1 H ta isoxazolyl) [1,1'bifenyl]-2sulfonamid
• · · *
- 189
2 0 1 Oj p-N H MG N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-4'- [ (1,4,5,6,7,8- hexahydro-8-oxo-2propyl-1cykloheptimidazolyl)methyl][1,1'bifenyl]-2sulfonamid P18 21, 7 (55) 533 99 21,5 (B)
2 4 ' - [ (2,7-Diethyl- P18 4,7 505 99 21,8
0 2 5H-pyrazolo[1,5- b][1,2,4]triazol-5- yl)methyl]-N-(3,4dimethyl-5isoxazolyl) [1,1'bi fenyl]-2sulfonamid (33) (B)
A
H Me
2 N- [2-Butyl-3-[[2'- P18 4, 7 657 99 28,7
0 [[(3,4-dimethyl-5- (71) (B)
3 W*ťXV /X ημΛΜ6 isoxazolyl)amino] sulfonyl[1,1'bifenyl]-4- yl]methyl]-3,4dihydro-4-oxo-6chinazolinyl] -N' methyl-N'- (1methylethyl)močovina
5γ^,Χ^Μθ M H L
2 2-[[[2'-[[ (3,4- 199 12 534 99 23, 8
0 Ol rS**x‘CONHMe Me‘z*'s'z' | Dimethyl-5- (98) (B)
4 isoxazolyl)amino] sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4-
Ol yl]methyl]
ΊΓ °2 P~% propylamino]-Nmethyl-3-
pyridinkarboxamid
2 4'-[[(3-Methoxy- P18 4 494 98 6,99
0 5 Me^zf^zMe ^^OMe 2,6-dimethyl-4pyridinyl)oxy]methyl]-N- (3,4- (59) 8 (74) (I)
É1 dimethyl-5-
^YSzS^ms isoxazolyl) [1,1'bifenyl]-2-
Me sulfonamid
- 190
2 0 6 Ν- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -2' [(3,3-dimethyl-2οχο-1pyrrolidinyl) methyl]—4'—[[(3— methoxy-2,6dimethyl-4pyridinyl)oxy]methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid 20A 2 (82) 4 (82) 8 (31) 619 96 14,02 (E)
2 0 7 Μθ N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl)-2'- [(3,3-dimethyl-2oxo-1- pyrrolidinyl)methyl] -4 ' - [(1,4,5,6,7,8- hexahydro-8-oxo-2propyl-1cykloheptimidazolyl)methyl] [1,1'bi fenyl]-2- sulfonamid 20A 2 (82) 21, 9 (54) 658 97 15,56 (E)
2 0 8 Mes^-^hL^M© y^OMe Κ° V Η L N-(3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -4 ' [[(3-methoxy-2,6dimethyl-4pyridinyl)oxy]methyl] -2' (methoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid P2 4 (45) 8 (63) 538 99 10, 60 (E)
2 0 9 Ε^ΎΜδ f ο Χνφ- Μ Η L 3- [ [2'-[ [ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4- yl]methyl]-2-ethyl5-methyl-3Himidazol-4karboxamid P19 22 (35) 7 (67) 494 >97 7,96 (E)
2 1 0 Χϊ ΥΤ U Γτ Μβ %Χ Η Me 4'-[(2-Butyl-3,4dihydro-4-oxo-3chinazolinyl)methyl]-N- (3,4dimethyl-5isoxazolyl) [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P18 3, 7 (13) 543 98 25,53 (I)
- 191 ·· β·«4
2 1 1 Μβ 4 ' - [(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (4,5-dimethyl-3isoxazolyl)-2'[ (3,3-dimethyl-2oxo-1pyrrolidinyl)methyl -[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid 17 5 (36) 660 98 14,51 (I)
2 1 2 Μθ-. V Μβ^-Μβ X. Χ^ΝΗΜθ Μ Η L N2-[ [2'-[ [ (3,4- Dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-[(3,3dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl][1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1oxopentyl)-Lvalinamid 20Ά 17 (80) 5 (95) 6 (95) 7 (42) 680 97 13, 13 14, 66 (F) pohyb u j e se jako diast ereom ery)
2 1 3 “<θό ° M/X-kXY' Oj Ο-Ν áS/v“· 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'[ (4,4-dimethyl-2oxo-1pyrrolidinyl)methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid 3 5 (58) 660 >98 24, 60 (B)
2 1 4 ΜΒ^-^Χ,,μ Α«ν y-MsAsJ Oj p_a fVsZy-Me Μθ 4'-[(3,5-Dibutyl1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]-N-(3,4dimethyl-5isoxazolyl)-2'- [(3,3-dimethyl-2oxo-1pyrrolidinyl)methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid 20A 4 (52) 9 (57) 647 97 23,53 (I)
- 192
• φ ·· ···· ΦΦ
·· · « « • Λ «
• · · Φ • • ·· • •
• φφφφ • · • 1 · Φ •
• · Φ Φ • • Φ
• ΦΦ · Φ Φ • ΦΦ • Φ
2 1 5 Me ” σνΫ- N-[2-[[[2'-[[(3,4 — Dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-[(2ethyl-5,7-dimethyl3H-imidazo[4,5b]pyridin-3yl)methyl] [1,1'bifenyl]-2yl]methyl]methylamino]ethyl]acetamid 23B 5, 12 (4) 8 (15) 644 89 2,69 (A)
2 1 6 Me eAQ 0. Ρ-» Ethylester kyseliny 4-[(2-thyl-5,7dimethyl-3Himidazo[4,5- b]pyridin-3- yl)methyl]-2'- [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-2-octové 113 8, EtOH (13) 602 90 3,41 (A)
2 1 7 Me ΗίΖ^Μβ m/^t0 Μξ<^ΎΝι Sajx. Μ Η L N2-[ [2'-[ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-N2- (1oxopentyl)-Npropyl-L-valinamid 101 12 (65) 583 >98 14, 97 (F)
2 1 8 XvV'- Μ Η N2-[ [2'-[ [ (3,4Dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'— bifenyl]-4yl]méthyl]-N2-(1oxopentyl)-N[(tetrahydro-2furanyl)methyl]-Lvalinamid 101 12 (43) 625 >98 14,06 (F)
2 1 9 ESČ0 .0 crV £ JT1 A/ H Me 2'-Chlor-N- (3,4dimethyl-5isoxazolyl)-4'- [[ (2-ethyl-4chinolinyl)oxy]methyl] [ 1,1' bifenyl]-2sulfonamid P10 4 (90) 8 (65) 549 98 1,68 (D)
• · • · · · • ·
2 2 0 F3cAr Oj p“N M H ta N- (3,4-Dimethyl-5isoxazolyl) -4 ' - [[(2-ethyl-4chinolinyl)oxy]methyl]-2'- (trifluormethyl)- [1,1'-bifenyl]-2sulfonamid P9 4, 8 (30) 582 97 1,75 (D)
2 2 1 “MQCi w. L·,! Me 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]2'-chlor-N-(3,4dimethyl-5isoxazolyl)[1,1'bifenyl]-2- sulfonamid P10 4, 8 (42) 570 98 2,13 (D)
2 2 2 Γ .JMI Oa p-V Ι*ιΓΚνι<Τ Me Me 4 ' - [ (2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'-[(2methylpropoxy)methyl] [1,1' — bifenyl]-2sulfonamid 42A 2 (67) 4 (49) 7 (85) 621 >98 23, 07 (B)
2 2 3 f Ό Oj f| Ed^ZV Oj P-K H /rSí/T Me Me 4'-[ (2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'[ (ethylsulfonyl) amino] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid 123 24 (33) 642 98 14,32 (E)
2 2 4 1. 0 FjCx^xzO fY S'n'^Á|A' Me U H ta 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]N- (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'- [ (2,2,2- trifluorethoxy)methyl] [1,1'bifenyl]-2sulfonamid P2A 4, FjCCH 20H (89) 14 (76) 1 (67) 11 (95) 2 (90) 4 (85) 7 (85) 647 >97 20, 15 (E)
• · · ·
2 2 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3- Ρ2Ά 4, F3CCH 611 >97 15,94 (E)
5 diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl)methyl]- 2oh (72) 14
“φφ N-(3,4-dimethyl-5- (65)
isoxazolyl)-2'-[(2- 1
oUU fluoroethoxy)- (68)
Oj θ_Ν Φ«Ύ“ methyl][1,1'bifenyl]-2- 11 (95)
sulfonamid 2
(85) Λ
(80) 7 (90)
2 N-(3,4-Dimethyl-5- Ρ2Ά 4, 552 97 12, 60
2 isoxazolyl)-4'- EtOH (E)
6 Me-.hk.Ma w [ [ (3-methoxy-2,6- dimethyl-4- pyridinyl)oxy]- (77 ) 14 (80) 1
jO methyl]-2'- (75)
χ ethoxymethyl [1,1'- 11
ΕΐΟ^φφ bifenyl]-2- (95)
Χ^^Ν-'φΛ'Μθ sulfonamid 2 (77)
Me 22
(43) 7
(74)
2 4'-[(2-Butyl-4-oxo- P2A 4, 593 >98 18,75
2 1,3- EtOH (E)
7 “φϊφ JI □ diazaspiro[4.4]non- l-en-3-yl)methyl]- N- (4,5-climethyl-3- (77) 14 (80) 1
isoxazolyl)-2'-[(2- (70)
aojO ethoxy)methyl][1,1' 11
o2 N—0 -bifenyl]-2- (98)
ρΥ'^Ν^γ' Me sulfonamid 2
H Me (80) 4 (83) 7 (86)
2 N-(3,4-Dimethyl-5- P2A 4, 591 >98 20,07
2 isoxazolyl)-4'- EtOH (B)
8 n-pr~^Q í o [(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2propyl-1- (77 ) 14 (80) 1
ill cykloheptimidazo- (75)
Ε,°Χγ o2 o-N lyl)methyl]-2'- 11
(ethoxymethyl)[1,1' (95)
AA Me -sulfonamid 2
(77)
21 ()
7 0
• · · ·
- 195
Příklad 229 ' - [ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl) methyl]N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3,3,3trifluorpropyl)[1, 1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. 3-Brom-4-methoxybenzaldehyd dimethylacetal
Roztok 3-brom-4-methoxybenzaldehydu (19,2 g, 89 mmol) a trimethylorthoformatu (14,8 ml, 140 mmol) v 150 ml methanolu byl podroben reakci pří pokojové teplotě s koncentrovanou kyselinou sírovou (10 μΐ). Po míchání po dobu 16 hodin byl ke směsi přidán uhličitan draselný (70 mg) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina 229A (22,6 g) jako hnědý olej, který byl dále použit bez dalšího přečištění.
B. 4-Methoxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benzaldehyd dimethylacetal
Roztok sloučeniny 229A (15,8 g, 60 mmol) v suchém THF (120 ml) byl přidán k pilinám hořčíku (4,1 g, 170 mmol) při pokojové teplotě. Směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 5 minut, což iniciovalo exotermickou reakci. Zahřívací lázeň byla odstraněna a směs byla ponechána opatrně vařit pod zpětným chladičem. Po proběhnutí reakce (přibližně 5 minut) • · • · · · ♦ · byla směs zahřáta k varu pod zpětným chladičem na dalších minut a potě byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Jasně zelená sraženina byla odvedena kanylou od přebytku hořčíku do děličky obsahující jodid měďný (575 mg, 3,0 mmol) pod dusíkovou atmosférou. K této směsi byl přidán l-jod-3,3,3-trifluorpropan (15 g, 67 mmol) a výsledná směs byla ponechána míchat 16 hodin, během této doby se objevila hustá bílá sraženina. Byl přidán vodný roztok chloridu amonného, ethylacetát a hexany a organická vrstva byla vysušena síranem sodným. Odpaření následované silikagelovou chromatografii zbytku za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla dalo 7,7 g pohyblivého slabě žlutého oleje, který byl směsí sloučeniny 229B a 4-methoxybenzaldehyd dimethylacetalu v poměru 6 : 1 (molární poměr), jak bylo zjištěno protonovou NMR. Směs byla použita bez dalšího přečištění.
C. 4-Methoxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benzaldehyd
Směs 229B (7,7 g) byla podrobena hydrolýze kyselinou chlorovodíkovou podle obecné metody 19. Výsledný surový žlutý olej (8,0 g) byl směsí sloučeniny 229C a 4methoxybenzaldehydu a byl použit bez dalšího přečištění.
D. 4-Hydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benzaldehyd
Roztok směsi 229C (8,0 g, 35 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl podroben reakci s bromidem boritým (55 ml 1,0 M roztoku v dichlormethanu) při 0 °C. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a poté byla míchána po dobu 2 hodin. Byl přidán 10% vodný roztok hydrogenfosforečnanu draselného a vodná vrstva byla extrahována dvěma dávkami dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi • ·
hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, čímž bylo získáno 2,0 g sloučeniny 229 jako oranžového oleje (kontaminovaného 4-hydroxybenzaldehydem).
E. 4-(Trifluormethansulonyloxy)-3-(3,3,3trifluorpropyl)benzaldehyd
Roztok směsi sloučeniny 229D (2,0 g, 9 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (2,4 ml, 14 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byl podroben reakci s po kapkách přidávaným anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (1,9 ml, 11 mmol) při -78 °C. Směs byla míchána při této teplotě 15 minut po dokončení přídavku. Byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dvěma dávkami dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát jako elučního činidla, čímž byla získána nejprve sloučenina 229D (540 mg) a poté jako frakce produktu (380 mg) oranžový olej. Frakce produktu byla směsí 229E a 4-(trifluormethansulfonyloxy)benzaldehydu v poměru 2 : 1 (molární poměr), jak bylo zjištěno protonovou NMR.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formy1-2'-(3,3,3,trif luorpropyl) -N-[ (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl] [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Roztok sloučeniny 229 (380 mg, 1,1 mmol) a kyseliny [2-[[ (3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl) [ (2(trimethylsilyl) ethoxy) methyl]amino]-sulfonyl]fenyljborité (925 mg, 2,2m mmol) v dioxanu (10 ml) byl probubláván dusíkem 15 minut. Bylo přidáno terakis(trifenylfosfin)palladium (130 mg, 0,11 mmol), poté
- 198 práškový fosforečnan draselný (460 mg, 2,2 mmol). Směs byla zahřáta na 85 °C 5 hodin, poté bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetat jako elučního činidla k získání frakce produktu (550 mg) jako oranžového oleje. Frakce produktu byla směs sloučeniny 229F a odpovídajícího 2'-H produktu, jak bylo zjištěno protonovou NMR.
G. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'(3,3,3,-trifluorpropyl)-N-[ (2- trimethylsilyl) ethoxymethyl] [1,1' -bif enyl]-2-sulfonamid
Směs 229F (550 mg, 0,9 mmol) byla podrobena reakci tetrahydridoboritanem podle obecné metody 14. Surový zbytek byl podroben chromatografii přímo na silikakgelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána frakce produktu (355 mg) jako jantarově zbarvený ojel. Frakce produktu byla směsí látky 229G a odpovídajícího 2'-H produktu v poměru 2 : 1, jak bylo zjištěno protonovou NMR.
Η. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'(methansulfonyloxy)methyl-2'-(3,3,3,-trifluorpropyl)-N-[ (2trimethylsilyl) ethoxymethyl] [1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Směs 229G (350 mg, 0,63 mmol) byla převedena na odpovídající methansulfonester podle obecné metody 3. Celý surový produkt 229H byl přímo použit v dalším kroku.
1. 4 '-[(2-Buty1-4-oxo-1, 3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3- yl)methyl]-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2(3,3,3trifluorpropyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'bifenylJ-2-sulfonamid [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
- 199
Látka 229H byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako elučního činidla čímž byla získána frakce produktu (370 mg) jako slabě oranžový olej. Frakce produktu byla směsí sloučeniny 2291 a odpovídajícího 2 '-H produktu v poměru 2 : 1 (molární poměr), jak bylo zjištěno protonovou NMR.
J. 4 ' - [ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3yl) methyl]-N~(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2 '-(3,3,3trif luorpropyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Směs 2291 byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 8. Surový produkt (který obsahoval kontaminant 2'-H) byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází a extrakcí ethylacetátem z fosfátového pufru o pH 8. Konečně silikagelová chromatografie za použití směsi hexany/aceton v poměru 2 : 1 jako elučního činidla dala titulní sloučeninu (120 mg) jako bílou pěnu; LRMS m/z 31 (ESI+); retenční doba HPLC 3,78 min (metoda C); HPLC čistota >98 %.
• ·
- 200
Přiklad 230
4'-[(2-Buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3fluorpropyl) [1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl 3-(2-propenyl)-4-(trifluormethansulonyloxy)benzoat
Methyl 4-hydroxy-3-(2-propenyl)benzoat (12,0 g, 62,4 mmol, připravený podle W. J. Greenlee a kol., WO 91(11999) byl podroben reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové jako v příkladě 229, krok E. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, čímž bylo získáno 17,4 g sloučeniny 230A jako žlutého oleje.
B. Methyl 3-(3-hydroxypropyl)-4-(trifluormethansulonyloxy)benzoat
Komplex boran-THF (1,0 M roztok v THF, 32 ml, 32 mmol) byl přidán k .roztoku sloučeniny 230A (8,5 g, 26 mmol) v THF při 0 °C. Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a poté byla ochlazena na 0 °C. Byl přidán 1,0 M roztok pufru fosforečnan sodný/draselný (pH 7,50), poté 30% vodný peroxid vodíku (9,0 ml). Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, poté byla přidána voda a EtOAc. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za • » 0 0··
0
0 00 0
000 00 0 « 0 0 00
0 00 ··♦ 0 0 0 0 · «·0 « 0 _Λ~ 0000000 « — 201— · · ·· použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž bylo získáno 4,3 g sloučeniny 230B jako žlutého oleje.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-hydroxypropyl) - 4 ' (methoxykarbonyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl] [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Suzukiho reakce sloučeniny 230B (1,3 g, 3,8 mmol) podle procedury z příkladu 229, krok F, poskytla sloučeniny 230C (750 mg) jako oranžový olej po silikagelové chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-fluorpropyl)-4'(methoxykarbonyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Roztok sloučeniny 230C (750 mg, 1,3 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl podroben při -78 °C reakci s (diethylamino)trifluoridem síry (0,21 ml, 1,6 mmol). Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 15 minutách byla přidána voda a vodná vrstva byla extrahována dvěma dávkami dichlormethanu. Organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako elučního činidla (175 mg), čímž byla získána sloučeniny 230D (175 mg) jako žlutý olej.
Ε. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-fluorpropyl)-4'(hydroxymethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid φφ φφφφ • ·
- 202
Roztok sloučeniny 230D (175 mg, 0,3 mmol) v THF (5 ml) podroben reakci s DIBAL-H (0,53 ml 1,5 M roztok v toluenu, 0,8 mmol) při -78 °C. Teplota byla ponechána vzrůst na 25 °C a směs byla míchána 2 hodiny. Byla přidána voda (2 ml) a ether (10 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny. Směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen, čímž byla získána surová sloučeniny 230E (110 mg) jako bezbarvý olej.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-fluorpropyl) - 4 ' - (methansulfonyloxy)methyl-N-[ (2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 230E (110 mg, 0,2 mmol) byla převedena na odpovídající methansulfonatester podle obecné metody 3. celý surový produkt 230F byl přímo použit v dalším kroku.
G. 4 ' - [(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'- (3fluorpropyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl] [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Látka 230F byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4, čímž byla získána látka 230G (124 mg) jako bezbarvý olej, který byl použit bez dalšího přečištění.
H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3- fluorpropyl)-N- [ (2-trimethylsilyl)ethoxymethyl] [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 230G (124 mg, 0,2 mmol) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 8 (EtOH). Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografii za ·· ····
- 203 použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (23 mg) jako bílá pěna; LRMS m/e 595 (ESI+); retenční doba HPLC
2,10 min (metoda D); HPLC čistota > 98 %.
Příklad 231
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(1,1-difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. 5-Brom-2-(trifluormethansulonyloxy)acetofenon
5-Brom-2-hydroxyacetofenon (3,3 g, 15 mmol) byl podroben reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové jako v příkladě 229, krok E. Surový produkt byl převeden do etheru a promyt dvakrát 10% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného a jednou solankou. Etherový roztok byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byla získána surová sloučenina 231A (4,7 gj jako oranžový olej, který byl použit bez dalšího přečištění.
B. 3-(1, 1-Difluorethyl)-4-(trifluormethansulonyloxy)brombenzen
Látka 231A (4,4 g, 13 mmol) byla při pokojové teplotě podrobena reakci s neředěným trifluoridem (diethylamino)síry (2,5 ml, 19 mmol) a výsledný roztok byl
- 204 míchán při pokojové teplotě 40 hodin. Směs byla nalita do ledu, byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována třemi dávkami dichlormethanu. Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 5 : 1 jako elučního činidla, čimž byla získána sloučenina 231B jako oranžový olej.
C. 3-(1,1-Difluorethyl)-4-(trifluormethansulonyloxy)benzaldehyd
Roztok sloučeniny 231B (3,8 g, 10 mmol) a DMF (1,2 ml, 15 mmol) v suchém THF (60 ml) byl podroben při -78 °C reakci s po kapkách přidávaným n-butyllithiem (5,0 ml 2,5 M roztoku v hexanech, 13 mmol). Byl přidán 10% vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného a výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Byla přidána směs hexany/ethylacetát v poměru 1:1a solanka, organická vrstva byla shromážděna, vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána opět sloučenina 231B (1,4 g) a poté 231C (1,0 g), která byla oranžový olej.
D. 3-(1,1-Difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-4 'formyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Suzukiho reakce sloučeniny 231C (1,0 g, 3,2 mmol) podle procedury z příkladu 229, krok F, poskytla sloučeninu 231D (640 mg) jako oranžový olej po silikagelové chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla.
♦ · ···· • ·
- 205
E. 3-(1,1-Difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-4'hydroxymethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 231D (640 mg, 1,2 mmol) byla podrobena redukci tetrahydridoboritanem sodným podle obecné metody
14. Surový zbytek byl podroben silikagelové chromatografií za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučeniny 231E (550 mg) jako hnědý olej.
F. 3-(1,1-Difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-4'(methansulfonyloxy)methyl-N-[(2- trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučeniny 231E (360 mg, 0,7 mmol) byla převedena na odpovídající methansulfonatester podle obecné metody 3. Celý surový produkt 231F byl přímo použit v dalším kroku.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-(1,1-difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5yl)-N- [(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Látka 231F byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 231G (170 mg) jako žlutý olej.
H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(1,1-difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid ····
- 206
Sloučenina 230G (124 mg, 0,2 mmol) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 8 (EtOH). Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (36 mg) jako bílá pěna; LRMS m/e 599 (ESI+); retenční doba HPLC 3,58 min (metoda A); HPLC čistota > 98 %.
Příklad 232
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2(2,2,2-trifluorethyl)-N-(3,4dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl 4-brom-3-(brommethyl)benzoat
Methyl-4-brom-3-methylbenoat (20 g,87 mmol) byl brómován způsobem podle obecné metody 13. Surová oranžová pevná látka byla triturována směsí hexany/ethylacetát v poměru 4 : 1, čímž byla získána sloučenina 232A (lč,7 g) jako bílá pevná látka.
B. Methyl 4-brom-3-(2,2,2-triluorethyl)benzoat
Methyl-2,2-difluor-2-(flurosulfonyl)acetát (3,2 ml, 25 mmol byl přidán k roztoku látky 232A (7,0 g, 22 mmol) a jodidu měďného (420 mg, 2,2 mmol) v DMF (45 ml) pod atmosférou dusíku. Směs byla zahřívána na 85 °C po dobu 16 • · · · fc <
« fcfc • ·
207 ·» · * fcfc • · · fc
• ·» · hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byly přidány hexany a solanka, organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána žlutá pevná látka (6,0 g,), která obsahovala látky 232A a 232B.
Pevná látka byla rozpuštěna v DMF (15 ml) a byla míchána při pokojové teplotě s octanem draselným (1,0 g, 10 mmol) 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacdetát v poměru 4 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána látka 232B (3,4 g) jako bílá pevná látka.
C. 4 ' - [(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(3,4dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Suzukiho reakce látky 232B (1,8 g, 5,9 mmol) podle procedury z příkladu 229, krok F, poskytla látku 232C (1,3 g) jako žlutou pevnou látku po silikagelové chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla.
D. N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)-4'-hydroxymethyl-2'- (2,2,2-trifluorethyl)-N-[(2trimethysilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 232C (1,3 g, 2,2 mmol) byla podrobena reakci s DIBAL-H podle příkladu 230, krok E, čímž byla získána po chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla sloučenina 232D (650 mg) jako olej.
•v ··«· v * • 4 ·«
208
E. N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl) -4 ' (methansulfonyloxy)methyl-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-[(2trimethysilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Látka 232D (65A mg, 1,1 mmol) byla převedena na odpovídající methansulfonatester podle obecné metody 3. Celý surový produkt 232E byl přímo použit v dalším kroku.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethiisoxazol-5-yl)-2 (2,2,2trifluorethyl)-N- [(2-trimethysilyl)ethoxymethyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Látka 232E byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána látka 232F (170 mg) jako žlutý olej .
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(3,4— dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Látka 232F byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 8 (EtOH). Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází a poté extrakcí ethylacetátem z pufru fosforečnanu sodného o pH 5, čímž byla získána titulní sloučenina (78 mg) jako bílá pěna; LRMS m/e 617 (ESI+); retenční doba HPLC 1,69 min (metoda H); HPLC čistota > 98 o .
- 209
• * ·· ···« ··
«· · • · • • · ·
• · · • · ··· • ·
• ···· • · · • · • ·
• · 0 · • • 0
··· · ·· 4 ·· Λ
Přiklad 233 ' - [(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-[(2methyl)propoxy)][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. 2-Brom-5-methylfenol
Roztok dusitanu sodného (2,8 g, 41 mmol) v 5 ml vody byl rychle za mícháni přidán k ledem chlazené směsi 6amino-m-kresolu (5,0 g, 41 mmol) a 48% kyseliny bromovodíkové (17 ml, 100 mmol). Teplota byla udržována pod 10 °C přídavkem kousků ledu. Pak byl po částech přidáván diazoniový roztok během 30 minut k vřící směsi bromidu měďného (6,4 g, 22 mmol) a 48% kyseliny bromovodíkové (5 ml). Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem dalších 30 minut, poté byla ochlazena a extrahována etherem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byl promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 98 : 2, číž byla získána sloučenina 233A (1,6 g, 20%) jako olej.
B. 4-Brom-3-(2-methylpropoxy)toluen
Ke směsi sloučeniny 233A (800 mg, 4,3 mmol), uhličitanu draselného (1,2 g, 8,5 mmol) a DMF (2 ml) byl přidán isobutylbromid (0,70 ml, 6,4 mmol). Směs byla míchána 36 hodin při 45 °C a poté byla ochlazena a odpařena za vakua. Zbytek byl přidán k vodě a extrahován • · · ·
- 210 ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a vysušeny síranem sodným, čímž byla získána sloučenina 233B (960 mg, 93%) jako olej.
C. 4-Brommethyl-2-(2-methylpropoxy)-1-brombenzen
Sloučenina 233B (960 mg, 3,9 mmol) byla podrobena bromaci NBS podle obecné metody 13. Surový produkt 233C (1,1 g 86%) byl použit bez dalšího přečištěni.
D. 4- [ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-(2-methylpropoxy)-1-brombenzen
Látka 233C (1,1 g, 3,4 mmol) byla použita k alkylaci
2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 233D (550 mg, 40%) jako olej.
E. 4 ' - [(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethýlisoxazol-5-yl)-2'-[(2methyl)propoxy)]-N-[(2-trimethylsily)ethoxymethyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Suzukiho reakce látky 233D (550 mg, 1,3 mmol) podle obecné metody poskytla sloučeninu 233E (660 mg, 60%) jako olej po silikagelové chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 3 jako elučního činidla.
F. 4'-[(2-Buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethýlisoxazol-5-y1)-2'-[(2methyl)propoxy)][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
- 211 -.
Sloučenina 233E (660 mg) byla zabavena chránících skupin podle obecné metody 8 (EtOH). K surovému zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a vysušeny a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (270 mg, 60%) jako bílá pevná látka; teplota tání 58 až 61 °C; LRMS m/e 607 (ESI+); retenční doba HPLC 26,32 min (metoda B); HPLC čistota > 98 %.
Příklad 234 ' - [(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)—2'—(2— methoxy)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(2-methoxyethoxy)toluen
Sloučenina 233A (800 mg, 4,3 mmol) byla alkylována 1brom-2-methoxyethanem (0,89 g, 6,4 mmol) podle procedury z příkladu 233, krok B, čímž byla získána sloučenina 234 (840 mg, 81%) jako olej.
B. 4-Brommethyl-2-(2-methoxyethoxy)-1-brombenzen
Sloučenina 234A (840 mg, 3,4 mmol) byla podrobena bromaci NBS podle obecné metody 13. Surová sloučenina 234B (510 mg, 46%) byla použita bez dalšího přečištění.
C. 4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl] -2' -(2-methoxyethoxy)-1-brombenzen
Sloučenina 234B (510 mg, 1,6 mmol) byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 4 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 234C (600 mg, 88%) jako olej.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2 ' - (2methoxyethoxy)-N-[(2-trimethylsily)ethoxymethyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Suzukiho reakce sloučeniny 234C (600 mg, 1,4 mmol) podle obecné metody 1 poskytla po silikagelové chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 3 jako elučního činidla sloučeninu 234D (550 mg, 54%) jako olej.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl) -2'-(2methoxyethoxy) [1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 234D (550 mg, 0,8 mmol) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 8 (EtOH). K surovému zbytku byla přidána .voda a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a vysušeny a odpařeny. Zbytek byl podroben preparativní HPLC chromatografii s reverzní fází, čímž byla • · · · · ·
213 získána titulní sloučenina (125 mg, 30%) jako bílá pevná látka; teplota tání 55 až 58 °C; MS m/e 609 (ESI+);
retenční doba HPLC 22,75 min (metoda B); HPLC čistota > 98
Příklad 235 ' - [(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4 ]non-l-en-3yl)methyl]-2-butyl-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl) [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Me'
A. 4-Brom-3-(1-butenyl)benzonitril
Sloučenina 2A (4,0 g, 19 mmol) byla podroben reakci s bromidem propyltrifenylfosfonia podle obecné procedury z příklad 27, krok A. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 9 : 1, čímž byla získána látka 235A (2,2 g, 49%) jako směs E/Z.
B. 4-Brom-3-butylbenzonitril
Směs sloučeniny 235A (2,2 g, 9,3 mmol) a 210 mg PtO2 v 40 ml EtOH byla hydrogenována 40 minut při 35 PSI. Filtrace a odpaření daly 1,4 g sloučeniny 235B (62%) .
C. 4-Brom-3-butylbenzaldehyd • · · ·
Sloučenina 235B (1,4 g, 5,8 mmol) byla podrobena reakci s DIBAL-H podle obecné metody 14, čimž byla získána surová sloučenina 235C (1,2 g, 90%) jako olej.
D. N- (3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-butyl-4'-formyl-N-[ (2trimethylsily)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 235C (1,2 g, 5,1 mmol) byla podrobena Suzukiho rekci podle obecné metody 1, čímž byla získána surová sloučenina 235D jako olej.
Ε. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-butyl-4 '-hydroxymethylN-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][ 1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 235D (celý vzorek) byla redukována tetrahydridoboritanem sodným v methanolu podle obecné metody 11, čímž byla získána sloučenina 235E (1,4 g, 50% z 235C) jako olej.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'(methansulfonyl)oxymethyl-2'-butyl-N-[ (2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 235E (1,4 g, 2,5 mmol) byla převedena na odpovídající methansulfonatester podle obecné metody 3, čímž byla získána látka 235F (1,4 g, 90%) jako olej.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-butyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2sulfonamid
Sloučenina 235F (1,3 g, 2,1 mmol) byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Sloučenina 235G (1,3 g, 85%) byla olej.
215 • · • ·
Η . 4 ' - [(2-Butyl-4-οχο-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2-butyl-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 235G (1,2 g, 1,7 mmol) byla zabavena chránících skupin podle obecné metody 7. Surový produkt byl podroben preparativní HPLC chromatografii s reverzní fází, čímž byla získána titulní sloučenina (620 mg, 62%) jako pevná látka; teplota tání 58 až 61 °C; MS m/e 591 (ESI+); retenční doba HPLC 26,67 min (metoda B); HPLC čistota > 98
O
O ·
Příklad 236
4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3-methylisoxazol-5-yl) -2' trifluormethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. Kyselina [2-[[(3-methyl-5-isoxazolyl)[[(2 trimethylsilyl)ethoxy]methyl]amino]sulfonyl]fenyl]boritá
Sloučenina 25B (14 g, 31 mmol) byla převedena na odpovídající kyselinu boru podle procedury z příkladu 45, krok B. Surový produkt 236A (16,5 g, odhadovaná čistota 60%) byl vyprodukován jako jantarově zbarvený olej a byl použit bez dalšího přečištění.
• · · · • ·
Β. 4'-Formy1-Ν-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-trifluormethyl-N[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Látka 236A (8,0 g, 20 mmol) byla podrobena Suzukho reakci se sloučeninou P6 podle obecné metody 1. Silikagelová chromatografie za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako elučního činidla dala 1,8 g směsi látky 236B a vysoce krystalické nečistoty. Triturací se směsí hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 byly tyto nečistoty odstraněny, čímž byla získána sloučenina 236B (1,0 g) jako oranžový olej.
C. 4'-Hyroxymethyl-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'- trifluormethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 236 (880 mg, 1,6 mmol) byla redukována tetrahydridoboritanem sodným v ethanolu podle obecné metody 11. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 236C (450 mg) jako žlutý olej.
D. 4'-(Methansulonyloxy)methyl-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)2'-trifluormethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'— bifenyl]-2-sulfonamid
Látka 236C (450 mg) byla převedena na odpovídající methansulfonatester podle obecné metody 3. Celý surový produkt 236D byl použit v dalším reakčním kroku.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'(trifluormethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
- 217
Sloučenina 236D byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3diazaspiro [4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako elučniho činidla, čímž byla získána sloučenina 236E (170 mg) jako žlutý olej.
F. 4 ' - [(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3-methylisoxazol-5~yl) -2' tri fluormethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 236E (100 mg) byla zabavena chránících skupin podle obecné metody 8 (ethanol), čímž byla získána titulní sloučenina jako hydrochloridová sůl (77 mg), která nepotřebovala další přečištěni; MS m/e 589 (ESI+); retenční doba HPLC 3,72 min (metoda C); HPLC čistota 97 %.
Příklad 237
N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-y1)methyl]-2'trifluormethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
K roztoku sloučeniny 236 (53 mg, 0,09 mmol) a octanu sodného (35 mg, 0,42 mmol) v kyselině octové (4 ml) při pokojové teplotě byl přidán po dávkách roztok bromu (33 mg/ml roztoku v kyselině octové, 18 mg, 0,11 mmol). Rozpouštědlo bylo odpařeno, byl přidán vodný roztok • ··· • ·
- 218 - -i· ’ fosforečnanu draselného a pH bylo praveno na 8. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/aceton v poměru 1 : 3 jako elučního činidla, čímž byla získána po lyofilizaci titulní sloučenina (31 mg) jako bílý prášek: MS m/e 667, 669 (ESI+); retenční doba HPLC 3,83 min (metoda C); HPLC čistota 94 %.
Příklad 238
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2'trifluormethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Cloroxovo činidlo (5,25% roztok chlornanu sodného 225 μΐ) bylo po dávkách přidáno do roztoku látky 236 (32 mg, 0,054 mmol) v THF (2 ml) při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází následovanou preparativní tenkovrstevnou gelovou chromatografii za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž byla získána po lyofilizaci titulní sloučenina (1,0 mg jako bílý prášek: MS m/e 624 (ESI+); retenční doba HPLC 3,53 min (metoda A); HPLC čistota 95 %.
• · ·Φ«·
- 219
Přiklad 239 ' - [(2-Butyl-4-οχο-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(N-methoxy-Nmethylaminomethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-(4'-hydroxymethyl-2'-(Nmethoxy-N-methylaminomethyl)-N-[(2- methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina P21 (230 mg, 0,48 mmol) byla podrobena redukční aminaci s N-methoxy-N-methylaminem podle obecné metody 5, čímž byla získána látka 239A (169 mg, 69%) jako olej .
B. 4'-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(Nmethoxy-N-methylaminomethyl)-N-[(2- methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 239A (165 mg, 0,33 mmol) byla převedena na odpovídající bromid podle obecné metody 2, čímž byla po silikagelové chromatografii za použití hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla získána sloučenina 239G (174 mg, 92 %) jako olej.
C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2' -(N-methoxy-N220 methylaminomethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl)][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 239B (170 mg, 0,30 mmol) byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 239C (155 mg, 72%) jako žlutý olej.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(N-methoxy-Nmethylaminomethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 239C (150 mg) byla zabavena chránících skupin podle obecné metody 7. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází, čímž byla získána titulní sloučenina (117 mg, 89 %) jako bílá pevná látka: MS m/e 608 (ESI+); retenční doba HPLC 17,75 min (metoda E); HPLC čistota > 97 %.
Příklad 240 ' - [ (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2(2,2-difluorethoxymethyl)-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Me
Me • · « · · · • · · ·
A. Methyl 4-brom-3-(hydroxymethyl)benzoat
Směs methyl 4-brom-3-methylbenzoatu (168, 735 mmol), N-bromsukcinimidu (141 g, 792 mmol), benzoylperoxidu (3,5 g, 15 mmol) a tetrachlormethanu (9000 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 17 hodin. Směs byla ochlazena a přefiltrována a filtrát byl promýt jednou vodou a jednou solankou. Filtrát byl pak vysušen síranem sodným a odpařen, čímž byl získán oranžový olej (261 g), který byl vyhodnocen (XH NMR) jako asi 70 mol% methyl 4-brom-3(brommethyl)benzoat.
Surový oranžový olej (261 g) byl rozpuštěn v 400 ml DMF a podroben reakci s octanem draselným (74 g, 750 mmol) při 0 °C. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a poté byla míchána 54 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl převeden do směsi hexany/ethylacetát a promýt dvakrát polonasycenou solankou, poté jednou nasycenou solankou. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a opařena, čímž byl získán nový oranžový olej (208 g) , u kterého bylo zjištěno, že obsahuje asi 70 mol % methyl 4brom-3-(actoxymethyl)benzoatu.
Surová octanová směs (208 g) byla rozpuštěna v methanolu (1 1) a podrobena reakci s uhličitanem draselným (12 g, 87 mmol) při 0 °C. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl podroben reakci se 130 ml 1N kyseliny chlorovodíkové při 0 °C. Směs byla extrahována jednou směsí hexany/ethylacetát v poměru 1 : 3, jednou směsí hexany/ethylacetát v poměru 1:1 a jednou ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny a zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 2:1. Frakce produktu byly spojeny, odpařeny a triturovány směsí hexany/ethylacetát
- 222 v poměru 1 : 1, čímž byla získána sloučenina 240A (102 g) jako bílá pevná látka.
B. Methyl 4-brom-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxymethyl]benzoat
K roztoku sloučeniny 240A (10 g, 41 mmol) a 3,4dihydro-2H-pyranu (10 g, 120 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při 0 °C byl přidán hydrát kyseliny p-toluensulfonové (50 mg). Po 1 hodině byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána surová látka 240B (16 g) jako světle žlutý olej.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-methoxykarbony1-2'- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxymethyl]N-[(2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Surová sloučenina 240G (lOg, přibližně 25 mmol) byla podrobena Suzukiho reakci podle obecné metody 1. Silikagelová chromatografie za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 3 : 1 jako elučního činidla dala sloučeninu 240C (14 g) jako žlutý olej.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxymethyl]-N-[(2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Roztok sloučeniny 240C (10,ř g, 17 mmol) v THF (200 ml) byl podroben při -78 °C reakci s DIBAL-H (23,4 ml 1,5 M roztoku v toluenu, 35 mmol). Teplota byla ponechána vzrůst na -25 °C a směs byla míchána 2 hodiny. Byla přidána voda 10 ml) a ether (100 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny. Byl přidán ethylacetát a hexany a směs ·*<·*
- 223 byla promyta třikrát vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána surová sloučenina 240D (9 g) jako tmavě kaštanově červeně zbarvený olej.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'- (methansulfonyloxy)methyl-2'-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxymethyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl] [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 240d (4,5 g, 7,5 mmol) byla převedena na odpovídající methansulfonatester podle obecné metody 3. Veškerý surový produkt 240E byl použit v dalším reakčním kroku.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethy1-5-isoxazolyl)-2'-[(tetrahydro2H-pyran-2-yl)oxymethyl]-N-[(2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Látka 240E byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití hexanů/ethylacetátu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla, čímž byla získána látka 240F (6,0 g) jako slabě žlutý olej.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxymethylN-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Roztok sloučeniny 240F (6,0 g, 7,7 mmol) a 2N kyseliny chlorovodíkové (6 ml, 12 mmol) v methanolu (150 ml) byl míchán 16 hodin při pokojové teplotě. Směs byla neutralizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a
- 224
V · 0* ··<« 00 0
·· 0 * · 0 0 0 0 0
♦ · · • · 00 0 0 0 0
• «0·· • · 0 • • 0 0 0
• 0 0 0 0 0 0
0 0« 0 00 00« 0» 000
methanol byl odpařen. Byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byla získána sloučenina 240G (5,0 g) jako surový oranžový olej.
H. 2'-Brommethyl-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-
1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 240G (590 g, 0,85 mmol) byla převedena na odpovídající bromid podle obecné metody 2, čímž byla po silikagelové chromatogerafii za použití směsi hexany/ethylacetát jako elučního činidla získána sloučenina 240H (373 mg, 58 %) jako žlutý olej.
I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-(2,2-difluorethoxymethyl)-N-(3,4-dimethy1-5isoxazolyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl] [1,1 'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 240H (370 mg, 0,49 mmol) byla použita k alkylaci 2,2-difluorethanolu podle obecné metody 4. Sloučenina 2401 (209, 56 %) byla po silikagelové chromatografii za použití hexanů(ethylacetátu jako elučního činidla žlutý olej.
J. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-(2,2-difluorethoxymethyl)-N-(3,4-dimethy1-5isoxazolyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 2401 (205 mg, 0,27 mmol) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC chromatografií s reverzní fází, • · · ·
- 225 čímž byla získána titulní sloučenina (104 mg, 6é%) jako bílá pevná látka:
MS m/e 629 (ESI+); retenční doba HPLC 17,18 min (metoda E);
HPLC čistota > 97 %.
Příklad 241
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2 ' - (2fluorethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl 3-(2-hydroxyethyl)-4(trifluormethansulfonyloxy)benzoat
Plynná směs ozon/kyslík byla probublávána roztokem sloučeniny 230A (8,3 g, 26 mmol) v methanolu (100 ml) při -78 °C, dokud přetrvávalo slabě modré zbarvení. Roztok byl prohnán dusíkem k odstranění přebytku ozonu, poté byl po dávkách přidán trifenylfosfin (10 g, 38 mmol). Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a poté byla odpařena. Ke zbytku byl přidán ethanol (100 ml) a výsledná směs byla ochlazena na 0 °C. Byl přidán tetrahydridoboritan sodný (1,9 g, 51 mmol). Po 1 hodině byla směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl přenesen do 10% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi
226 ·· ······ ·· ··· ··· ··· ··· · ···· · · • ······ · · · · · hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučniho činidla, čímž bylo získána látka 241A (4,5 g) jako bezbarvý olej.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl) -2 ' -(2-hydroxyethyl)-4 '(methoxykarbonyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl] [1, 1'bifenyl]-2-sulfonamid
Suzukiho reakce látky 241A (4,5 g, 14 mmol) podle procedury z příkladu 229, krok F, dala po silikagelové chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučniho činidla sloučeninu 241B (4,1 g) jako žlutou pevnou látku.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2 ' -(2-fluorethyl) -4 ' (methoxykarbonyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl] [1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Směs sloučeniny 241B (1,0 g, 1,8 mmol) s (diethylamino)trifluoridem síry (0,71 ml, 5,4 mmol) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Směs byla nalita do ledu. Byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována dvěma dávkami dichlormethanu. Organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1 jako elučniho činidla, čímž byla získána sloučenina 241C (230 mg) jako žlutý olej.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2 — fluorethyl)-4' (hydroxymethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 241C (230 mg, 0,41 mmol) byla podrobena reakci s DIBAL-H podle procedury z příkladu 230, krok E,
- 227 -·:· : čímž byla získána surová sloučenina 341D (320 mg) jako žlutý olej.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2 ' -(2 — fluorethyl)-4' (methansulfonyloxy)methyl)-N-[(2- trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 241D (320 mg) byla převedena na odpovídající methansulfonatester podle obecné metody 3. Veškerý surový produkt 241E byl použit přímo v dalším kroku.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-fluorethyl)N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2- sulfonamid
Sloučenina 241E byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4, čímž byla získána sloučenina 241F (300 mg) jako žlutý olej, který byl použit bez dalšího přečištění.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2fluorethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Surová sloučenina 241F (300 mg) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 8 (ethanol) surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (16 mg) jako žlutohnědá pevná látka; LRMS m/e 581 (ESI+); retenční doba HPLC 2,05 min (metoda H); HPLC čistota 97 %.
228
Přiklad 242
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)—2'—(2— hydroxyethyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-methoxykarbony1-2'- [2[(tetarhydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-N-[2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
K roztoku sloučeniny 241B (1,0 g, 1,8 mmol) a 3,4dihydro-2H-pyranu (0,48 ml, 5,4 mmol) v dichlormethanu (4 ml) při 0 °C byl přidán p-toluensulfonat pyridinia (2 mg). Po 48 hodinách byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž byl získána sloučenina 242A (320 mg) jako nažloutlý olej .
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(hydroxymethyl)-2'-[2[(tetarhydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-N-[2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 242A (320 mg, 0,50 mmol) byla podrobena reakci s DIBAL-H podle procedury z příkladu 230, krok E, čímž byla získána surová sloučenina 342B (250 mg) jako žlutý olej.
• · · ·
- 229
C. N- (3,4-Dimethyl-5-isoxazoTyl)-4 (methansulfonyloxy)methyl-2'-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy]ethyl]-N-[2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 242B (250 mg) byla převedena na odpovídající methansulfonatester podle obecné metody 3. Veškerý surový produkt 242C byl použit přímo v dalším kroku.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2[(tetarhydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-N-[2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 242C byla použita k alkylací 2-butyl-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surová sloučenina 242D byla použita bez dalšího přečištění.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2hydroxyethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 241F (300 mg) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 8 (ethanol). Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž byla získána po lyofilizaci titulní sloučenina jako bílá pevná látka: MS m/e 579 (ESI+); retenční doba HPLC 1,42 min (metoda H); HPLC čistota > 98 %.
230
Přiklad 243
4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethýlisoxazol-5-y1)-2'-(3methylbutyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(3-methyl-1-butenyl)benzonitril
Sloučenina 2A (2,0 g, 9,5 mmol) byla podrobena reakci s bromidem isobutyltrifenylfosfonia podle procedury z příkladu 27, krok A. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána látka 243A (2,2 g, 91%) jako směs E/Z.
B. 4-Brom-3-(3-methylbutyl)benzonitril
Směs sloučeniny 243A (2,2 g) a 220 mg Pt02 v 30 ml
EtOH byla hydrogenována při 35 PSI 20 minut. Filtrace a odpaření daly 1,9 g sloučeniny 243B (86%).
C. 4-Brom-3-(3-methylbutyl)benzaldehyd
Sloučenina 243B (1,9 g) byla podrobena reakci s DIBALH podle obecné metody 14, čímž byla získána surová sloučenina 243C (810 mg, 43 %) jako olej.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formy1-2' - (3methylbutyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
9 9 · 9 9 9 9 9 99
9 9 9 * · · ·· ·
9 9 · 9 9 9· 9 ·9 ······· 9 999 99
9 99 9 9 9· _ 231 — ··· · ·· ··· ·· ···
Sloučenina 243C (810 mg) byla podrobena Suzukiho reakci podle obecné metody 1, čímž byla získána sloučenina 243D jako surový olej.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'-(3methylbutyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 243D (celý vzorek) byla redukována tetrahydridoboritanem sodným v methanolu podle obecné metody 11, čímž byla po silikagelové chromatografií za použití hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla získána sloučenina 243E (490 mg, 30 % z 243C) jako olej.
F. 4 '-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3methylbutyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 243E (490 mg) byla převedena na odpovídající bromid podle obecné metody 2, čímž byla po silikagelové chromatografií za použití hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla získána sloučenina 243F (430 mg, 78%) jako olej.
G. 4'-[(2-Buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-(3-methylbutyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 243F (430 mg) byla použita k alkylaci 2butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody
4. Sloučenina 243G (300 mg, 58%) byla po silikagelové chromatografií za použití haxanů/ethylacetátu jako elučního činidla získána ve formě oleje.
« * · ·
- 232
Η . 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3methylbutyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 243G byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází, čímž byla získána titulní sloučenina (165 mg, 63 %) jako bílá pevná látka: teplota tání 50 až 52 °C; MS m/e 605 (ESI+); retenční doba HPLC 27,42 min (metoda
B); HPLC čistota > 98 %.
Příklad 244 ' -[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)—2'—(3— methylpropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. 4-[(2-Methyl-2-propeny1)oxy]benzonitril
Směs 4-kyanofenolu (9,0 g, 75 mol), uhličitanu draselného (21 g, 150 mmol) a DMF (50 ml) byla podrobena při 0 °C reakci s methallylbromidem (7,8 ml, 77 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, poté byla přidána do vody a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a vysušeny a odpařeny, čímž byla získána sloučenina 244A (13 g, 99%) jako olej.
B. 4-Kyano-2-(2-methyl-2-propenyl)fenol
- 233
• · ·· • 4
t • · 4 M 9 4
• · · • · • · 4 • *
* 4··· • · · • 9 • ·
• 4 • · • • ·
• 44 * ·· ··· < e 4
Roztok sloučeniny 244A (13 g, 75 mmol) a BHT (165 mg) v 1,2,4-trichlorbenzenu (40 ml) byl zahřát na 200 °C po dobu 5 dnů. Směs byla ochlazena a zředěna ethylacetátem, poté byla organická vrstva extrahována 10% roztokem NaOH (3 x 200 ml). Vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem (3 x 100 ml). Spojené etherové extrakty byly promyty vodou a vysušeny a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 244C (5,8 g, 45%) jako pevná látka.
C. 4-Kyano-2-(2-methylpropyl)fenol
Směs sloučeniny 244B (1,1 g) a 110 mg PtO2 v 20 ml
EtOH byla hydrogenována při 35 PSI 15 minut. Filtrace a odpaření daly 0,73 g sloučeniny 244C (66 %).
D. 4-Hydroxy-3-(2-methylpropyl)benzaldehyd
Sloučenina 244C (0,73 g) byla podrobena reakci s DIBAL-H podle obecné metody 14, čímž byla získána surová sloučenina 244D (530 mg, 72 %) jako olej.
E. 3-(2-Methylpropyl)-4- (trifluormethansulfonyloxy)benzaldehyd
Sloučenina 244D (530 mg) byla převedena na odpovídající trifluormethansulfonatester podle procedury z příkladu 229, krok E. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použiti směsi hexany/ethylacetát v poměru 4 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 2444E (295 mg, 33%) jako olej.
- 234 - ·
F. N- (3,4-Dimethy1-5-isoxazolyl)-4'-formy1-2'-(2methylpropyl) -N- [(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Suzukiho reakce sloučeniny 244E (295 mg) pode procedury z příkladu 229, krok F, dala po silikagelové chromatografii za použiti hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla sloučeninu 244F (170 mg, 34%) jako žlutou pevnou látku.
G. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'-(2methylpropyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 244F byla redukována tetrahydridoboritaném sodným v methanolu podle obecné metody 11, čímž byla získána sloučenina 244G (67 mg, 39%) jako olej.
H. 4'-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2methylpropyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 244G (67 mg) byla převedena na odpovídající bromid podle obecné metody 2, čímž byla získána sloučenina 244H (42 mg, 56%) jako olej.
I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-(2-methylpropyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 244H (42 mg) byla použita k alkylaci 2butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody
4. Sloučenina 2441 (36 mg, 45%) byla získána po silikagelové chromatografii za použití hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla ve formě oleje.
• · · ·
- 235
J. 4 ' - [(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2(2-methylpropyl)-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 2441 byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 7. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fází, čímž byla získána titulní sloučenina (25 mg, 86%) jako bílá pevná látka: teplota tání 58 až 61 °C; MS m/e 591 (ESI + ) ; retenční doba HPLC 28,21 min (metoda
B); HPLC čistota > 98 %.
Příklad 245
4'-[[(2-(3,3-Difluorbutyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-3-y1]methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'(ethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-1-[(3,3-difluorbutanoyl)amino]cyklopentan-1karboxylat
Roztok kyseliny 4,4-difluorpentanové (600 mg, 4,4 mmol, připravené podle Larsson, U.; Carlson, R.; Leroy, J. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 380-90) v dichlormethanu (10 ml) byl podroben při pokojové teplotě reakci s oxalylchloridem (4,4 ml 2,0 M roztoku v dichlormethanu,
8,8 mmol) a DMF (10 μΐ). Po 20 minutách byla směs odpařena a bylo přidáno 10 ml čerstvého dichlormethanu. Směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán hydrochlorid methyl-1aminocyklopentan-l-karboxylatu (1,6 g, 8,8 mmol) a poté • · · · • ·
- 236 triethylmin (3,6 ml, 26 mmol) a DMAP (10 mg). Směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hodiny. Byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována třikrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 2 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 245A (520 mg, 46%) jako oranžový olej.
B. 2-(3,3-Difluorbutyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on
Sloučenina 245A (520 mg, 2,0 mmol) byla podrobena stejné proceduře, jako je popsána v příkladu 22, krok B. Surový zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 3 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 245B (150 mg, 33 %) jako žlutý olej.
C. 4'-[[(2-(3,3-Difluorbutyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non- l-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'- (ethoxymethyl)-N-(2-methoxyethoxy)methyl[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 245B (75 mg, 0,42 mmol) byla alkylována 4'brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-N(2-methoxyethoxy)methyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidem (připraveným způsobem podle příkladu 226) podle obecné metody 4. Surová sloučenina 245C (220 mg) byla použita bez dalšího přečištění.
D. 4'-[[(2-(3,3-Difluorbutyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-
1-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2 '(ethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
- 237
Sloučenina 245C (220 mg) byla zbavena chránících skupin podle obecné metody 8 (EtOH). Surový produkt byl přečištěn tenkovrstevnou preparativní silikagelovou chromatografii za použití směsi hexany/aceton v poměru 1 : 1, čímž byla získána titulní sloučenina (57 mg) jako bílý lyofilizovaný prášek; MS m/e 629 (ESI+); retenční doba HPLC
3,79 min (metoda A); HPLC čistota 98 %.
Příklad 246
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamid
Sloučenina 29H (400 mg, 0,60 mmol) byla použita k alkylaci 3-methoxy-2,6-dimethyl-4-(4H)-pyridinonu podle obecné metody 22. Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografii za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 1 : 2 jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 246A (130 mg) jako slabě žlutý olej .
• · · ·
- 238
Β. Ν-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4 '- [ [(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2(3,3,3trifluorpropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 246A (130 mg, 0,18 mmol) byla zbavena chránicich skupin podle obecné metody 8 (EtOH). Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií za použití 5% methanolu v chloroformu jako elučního činidla, čímž byla po lyofilizaci získána titulní sloučenina (82 mg) jako bledě oranžový prášek; MS m/e 590 (ESI+); retenční doba HPLC 3,35 min (metoda A); HPLC čistota 97 %.
Příklad 247 ' - [(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-[ (1,1dimethylethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-4-brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]benzoat
K roztoku sloučeniny 240A (4,90 g, 20 mmol) v 40 ml cyklohexanu a 20 ml dichlormethanu byl přidán t-butyl-
2,2,2-trichloracetimidat (4,81 g, 22 mmol) a poté 0,4 ml diethyletherat fluoridu boritého. Směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hodiny. Byl přidán 1 g pevného hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána 10 minut. Směs byla podrobena chromatografií přímo na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát v poměru 20 : 1 jako • · · · • ·
- 239
elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 247A (5,33 g, 88%) j ako olej.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1,1dimethylethoxy)methyl]-4'-methoxykarbonyl-N-[(2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 247A (5,3 g, 17,5 mmol) byla podrobena Suzukiho reakci podle obecné metody 1. Silikagelová chromatografie za použití směsi hexany/ethylacetát jako elučního činidla dala sloučeninu 247B (6,4 g, 88%) jako olej .
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(l,ldimethylethoxy)methyl]-4'-hydroxymethyl-N-(2trimethylsilyl)-ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 247B (6,4 g) byla podrobena reakci s DIBALH podle procedury popsané v příkladu 230, krok E, čímž byla získána surová sloučenina 247C (5,5 g, 89 %) jako oranžový olej .
D. 4'-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1,1dimethylethoxy)methyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 247C (5,5 g, 9,6 mmol) byla převedena na odpovídající bromid podle obecné metody 2, což dalo po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát jako elučního činidla sloučeninu 247D (5,6 g, 92 %) jako žlutý olej.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1,1-
- 240 dimethylethoxy)methyl]-N-[(2trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 247D (380 mg, 0,60 mmol) byla použita k alkylaci 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu podle obecné metody 4. Surový zbytek byl podroben silikagelové chromatografii za použiti hexanů/ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byla získána sloučenina 247E (410 mg, 92 %) jako slabě žlutý olej.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)—2'—[(l,l— dimethylethoxy)methyl] [ 1,1' -bifenyl]-2-sulfonamid
Sloučenina 247E (410 mg, 0,55 mmol) byla zbavena chránících skupin TBAF podle obecné metody 10. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC s reverzní fázi, čimž byla získána titulní sloučenina (230 mg, 66%) jako bílá pevná látka: MS m/e 621 (ESU-); retenční doba HPLC 20,97 min (metoda E); HPLC čistota 96 %.
- 241
Př. Vzorec Název Výchozí látka Použité obecné metody (výtěžnost %) M/Z (MH)4 čistota HPLC O. o retenční doba HPLC, min (metoda )
248 ,νΥ~ε· A. óXnh* | O2 O-N H Me 4'-[4-Ethyl-l- [[3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino] sulfonyl-2methoxymethyl]- [1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-2propyl-lHimidazol-5karboxamid P2 22 (39) ; 8, EtOH, 15 (96) ; 12 (38) 566 95 2,79 (C)
249 Me-_-^ysN B I L xMe Kfl ° H Oj O“N AfSsN-^A'Me H Me 4'-[4-Ethyl-l[[2'-[[(3,4dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2methoxymethyl] [1,1' -bifenyl]-4yl]methyl]-Nme thyl-2-propyllH-imidazol-5karboxamid P2 22 (39) ;8 f EtOH, 15 (96);1 2 (34) 580 96 2,90 (C)
• ·
- 242 -
250 Μθ^.Ν Me γ o2 O-N ať Sxfi'^V^Me 4 '-[4-Ethyl-l[ [2 '-[[(3,4dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2methyl][1,1'— bifenyl] -4yl]methyl]-2propyl-lHimidazol-5karboxamid P13 22 (56) ; 8, EtOH, 15 (94) ; 12 (38) 536 95 2,90 (C)
251 Me—VN Γ L ,Me <í^s rr N í 1 ° H Μβ'^γ o2 o-N Ατ^Ν-ΑΛ-Μθ U H L 4'-[4-Ethyl-l[[2'-[ [ (3,4 — dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2methyl] [1,1'bifenyl]-4yl]methyl]-Nmethy1-2-propyllH-imidazol-5karboxamid P13 22 (56) ; 8, EtOH, 15 (94) ; 12 (37) 550 97 2,99 (C)
• ·

Claims (57)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I a její sůl:
    nebo
    N
    - 244
    R2 je vodík, halogen, -CHO, alkyl, halogenalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxylakoxyskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, nitroskupina, -CH(ORi3) (0Rí4) , -(CH2)wY; s výhradou, že když Ri je B, R2 není vodík, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoxyskupina, hydroxyalkyl, nitroskupina, - (CH2) wNRi9R2o nebo NHSO2R22;
    R3 je heteroaryl;
    R4 a R5 jsou každá nezávisle alkyl, cykloalkyl nebo alkoxyalkyl, nebo R4 a R5 spolu tvoří cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, tetrahydrofuranylový nebo tetrahydropyranylový kruh;
    R6 je alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
    R7 je -CO2Ri5, - (C =O)NRi6Rn, -CH2OH, tetrazolyl, axyadiazolyl nebo triazolyl, kde uvedený tetrazolyl, oxazolyl nebo triazolyl mohou být případně substituovány vodíkem, alkylem nebo halogenem;
    R8, Rg, R10 a R12 jsou každá nezávisle vodík, halogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, alkylthioalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
    R11 a Riia jsou každá nezávisle vodík, alkoxyskupina nebo spolu tvoří karbonyl;
    R13 a R14 jsou alkyl nebo spolu tvoří pěti až šestičlenný kruh;
    R15, Ri6 a R17 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl nebo aryl nebo Ri6 a R17 mohou spolu tvořit čtyř až šestičlenný heterocyklický kruh;
    n je 1 nebo 2;
    w j e 0, 1 nebo 2;
    - 245
    Y je -COOH, -COOR18, -NR19R20/ -NR21 (C-O) R22, NR2i (C-O) NRigR2o, -NR21 (C=O) OR18, -NR21SO2R22, -SO2R22, Q, R nebo S;
    R23 R24
    M
    Z N f.
    o
    R18, R19, R20, R21 a R22 jsou každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo R19 a R2o mohou tvořit čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;
    R23 a R24 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo mohou spolu tvořit tří až sedmičlenný cykloalkylový kruh ;
    je kysli tY-R25 nebo ·· φφφφ
    - 246 χ je 2, 3 nebo 4;
    R25, R26 3 R27 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo R26 a R2? mohou spolu tvořit tří až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
    kde uvedené kruhy; aryl samotný nebo jako část jiné skupiny; nebo heteroaryl samotný nebo jako část jiné skupiny mohou každý být případně substituován jedním nebo více vodíky, halogeny, kyanoskupinami, alkyly, alkoxyskupinami, nitroskupinami nebo trifluormethylovými skupinami.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    D E nebo
    R2 je alkyl, halogenalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxylakoxyskupina, hydroxyalkyl nebo -(CH2)WY;
    R3 je isoxazolyl, pyridizinyl, pyrazinyl nebo pyrimidinyl, každý případně substituovaný jedním až třemi
    - 247
    • A »· · • ·· • ··<· ·4 9 < Φ · • ♦ · • • ·♦· · · • 4··· • · • t · « · • · C • * · · ·♦ · · ·· ·*· ·< »
    z následujících substituentů: vodík, halogen, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, trifluormethyl nebo nitroskupina;
    R4 a R5 jsou každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, nebo R4 a R5 spolu tvoří cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;
    R6 je alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl nebo alkoxyskupina;
    R7 je -CO2R15, - (C=0) NRi6Ri7 nebo -CH2OH;
    R8, Rg, Rio a R12 jsou každá nezávisle vodík, halogen, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
    Rn a Riia jsou každá nezávisle vodík, alkoxyskupina nebo spolu tvoří karbonyl;
    Ri5, Ri6 a R17 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl nebo Ri6 a R17 mohou spolu tvořit čtyř až šestičlenný heterocyklický kruh;
    n je 1 nebo 2;
    w je 0, 1 nebo 2;
    Y je -COOR18, -NR2i (C=O) R22, NR24 (C==O) NRigR2o, -NR2i (C=O) ORis,
    -NR21SO2R22, _SO2R22 nebo Q;
    Rie, Rig, R2cu R21 a R22 jsou každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo Rig a R2o mohou spolu tvořit čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;
    R23 a R24 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo mohou spolu tvořit tři až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
    248
    Z je kyslík
    N—R25 x je 2, 3 nebo 4;
    R25, R26 a R27 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo R26 a R27 mohou spolu tvořit tří až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    R2 je alkyl, halogenalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyskupina, hydroxyalkyl nebo
    - (CH2)wY;
    R3 je isoxazolyl, případně substituovaný jedním nebo dvěmi z následujících substituentů: vodík, halogen, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, trifluormethyl nebo nitroskupina;
    R4 a R5 jsou každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, nebo R4 a R5 spolu tvoří cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;
    R6 je alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl nebo alkoxyskupina;
    - 249 R7 je -CO2R15 nebo - (C=O) NRi6Ri7;
    R8, R9 a Rio jsou každá nezávisle vodík, halogen, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
    Rn a Rna spolu tvoři karbonyl;
    R13, Ri6 a R17 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl nebo
    R16 a R17 mohou spolu tvořit čtyř až šestičlenný heterocyklický kruh;
    n je 2 ;
    w je 0, 1 nebo 2;
    Y je -NR2i (C=O) R22, NR2i (CO) NRigR2o, -NR2i (C=O) ORig, -NR2iSO2R22, -SO2R22 nebo Q;
    Rig, R19, R2o, R21 a R22 jsou každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo Rig a R2o mohou spolu tvořit čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh;
    R23 a R24 jsou nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo mohou spolu tvořit tři až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
    x je 2, 3 nebo 4;
    R25, R26 a R27 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo R26 a R27 mohou spolu tvořit tří až sedmičlenný cykloalkylový kruh, • · · ·
    - 250 -
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    Ri je
    A
    R2 je alkyl, halogenalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkyl nebo -(CH2)WY;
    R3 je isoxazol-5-yl nebo isoxazol-3-yl nezávisle substituovaný dvěmi z následujících substituentů: alkyl nebo halogen;
    R4 a R5 jsou každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, nebo R4 a R5 spolu tvoří cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;
    R6 je alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl nebo alkoxyskupina;
    R7 je - (C=O) NR16R17;
    R8 a Rio jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina nebo alkoxyalkyl;
    n je 2;
    w je 0, 1 nebo 2;
    Y je -NR2i (C=O) R22, -NR2i (C=O) NRX9R2o, -NR2X (C=O) ORX8, —NR2iSO2R22 nebo Q;
    9 9
    9 9 9 9
    251
    Q je
    R18, Rig, R20, Rži a R22 jsou každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo Rig a R2o mohou spolu tvořit čtyř, pěti, šesti nebo až sedmičlenný heterocyklický kruh;
    R23 a R24 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo mohou spolu tvořit tří až sedmičlenný cykloalkylový kruh;
    Z je nebo x je 2;
    R25, R26 a R27 jsou každá nezávisle vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo R26 a R27 mohou spolu tvořit tří, čtyř, pěti, šesti nebo sedmičlenný cykloalkylový kruh.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je isoxazol-5-yl nebo isoxazol-3-yl nezávisle substituované dvěma z následujících substituentu: alkyl nebo halogen.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde Rx je
    - 252
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R2 je alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkoxyalkyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 6, kde R2 je -CH2Y.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde Y je Q.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 5, kde R2 je
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde R2 je alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkoxyalkyl.
    12. Sloučenina podle nároku 10, kde R2 je -CH2Y 13. Sloučenina podle nároku 12, kde Y je Q.
  12. 14. Sloučenina podle nároku 5, kde Ri je
    253
  13. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde R2 je alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkoxyalkyl.
  14. 16. Sloučenina podle nároku 14, kde R2 je -CH2Y.
  15. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde Y je Q.
  16. 18. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je alkoxyalkyl, alkyl, halogenalkyl nebo halogenalkoxyalkyl.
  17. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde R3 je isoxazol-5-yl nebo isoxazol-3-yl nezávisle substituované dvěma z následujících substituentů: alkyl nebo halogen.
  18. 20. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je -CH2Y.
  19. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde R3 je isoxazol-5-yl nebo isoxazol-3-yl nezávisle substituované dvěma z následujících substituentů: alkyl nebo halogen.
  20. 22. Sloučenina podle nároku 20, kde Y je Q.
  21. 23. Sloučenina podle nároku 22, kde R3 je isoxazol-5-yl nebo isoxazol-3-yl nezávisle substituované dvěma z následujících substituentů: alkyl nebo halogen.
    254 • · • 4
  22. 24. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z:
    4 ' - [ (2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3yl) methyl]-N- (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) [1, 1' -bif enyl]-2sulfonamidu;
    4 ' - [ (2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3yl) methyl]-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2 ' [ (methylamino) methyl][l, 1' -bifenyl]-2-sulf onamidu;
    4 ' -[ (2-butyl-4-oxo-1,3~diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl) methyl]-2 ' - formy 1-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -[1, 1' bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4 ' -[ (2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4 . 4]non-l-en-3yl) methyl]-N- (3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2'-[(3, 3-dimethyl-
    2-oxo-l-pyrrolidinyl) methyl][l, 1' -bif enyl]-2-sul f onamidu ;
    4 ' - [ (2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl) methyl]-N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2 ' -[ (3-methyl-2oxo-l-imidazolidinyl) methyl][l, 1' -bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4 ' -[ (2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2 ' -[ (3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidiny1)methyl]-N(2-pyrazinyl) [1, 1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4 '-[ (2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]~N-(3-chlor-2-pyrazinyl)-2'-[(3, 3-dimethyl-2-oxo-
    1-pyrrolidinyl) methyl][l, 1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4 ' - [ (2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4. 4]non-l-en-3yl) methyl]-N- ( 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[ (2-oxo-lpyrrolidiny 1) methyl][l, 1' -bi fenyl]-2-sul f onamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]····
    N-(3,6-dimethyl-2- pyrazinyl)[1,1'-bifenyl]bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'- [(3, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]N-(3-methoxy-2-pyrazinyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl] -2'-formyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl] -N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    (S)-N-[[2 '-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N[2-methyl-l-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)propyl]pentanamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-
    1-pyrrolidiny1)methyl]-4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[2-(2-methoxyethyl)4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl] [1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[2-(2-ethoxymethyl)4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl] [1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)methyl]-2'-[2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3,4~ dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)[(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)methyl]- N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    - 256 (S)—2—[N—[2'—[[N-(3-methyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1oxopentyl)amino]-3,N-dimethyltutanamidu;
    (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1-oxopentyl)amino]3,N-dimethylbutanamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1' bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(7-methoxykarbonyl-2-ethoxybenzimidazol-1yl)methyl]-N -(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(7-karboxy-2-ethoxybenzimidazol-1-yl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(7-methoxykarbonyl-2-ethylbenzimidazol-1yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(7-karboxy-2-ethylbenzimidazol-1-yl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4'-[(2ethoxy-7-(methoxykarbonyl)benzimidazol-l-yl)methyl]-N- (3,4dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4'-[(2ethoxy-7-(karboxy)benzimidazol-l-yl)methyl]-N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4'-[(2ethoxy-7-(N-methylkarbamoyl)benzimidazol-l-yl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4'-[(2ethoxy-7-(N,N-dimethylkarbamoyl)benzimidazol-l-yl)methyl]N-(3,4-dimethyl-5 isoxazolyl)-[!,!'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    - 257 4'-[(2-ethylchinolin-4-yl)oxymethyl]-N-(l,3,5trimethylpyrazol-4-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-ethy1chinolin-4-yl)oxymethyl]-N-(3methylisoxazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(5-acetyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-l-yl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(5-methoxykarbony1-2-n-propyl-4-chlorimidazol-lyl )methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(5-(N,N-dimethylkarbamoyl)-2-n-propyl-4chlorimidazol-l-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifhenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2 'hydroxymethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'ethoxymethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl][1,l'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2'[(formylmethylamino)-methyl][1,l'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    99 9999
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2 ' - [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylpropanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklopropankarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,2dimethylpropanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylbutanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4] non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,l'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2methoxy-N-methylacetamidu;
    N-[[4-[(2-buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-4-pentynamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklobutankarboxamidu;
    N-[[4 -[(2-buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl) amino] sulfonyl] [1,1 '-bifenyl] -2-yl] methyl] -Nudíme thylbutanamidu;
    99 ·♦·· • « • 999
    259 • 9 99 • · · · • ···· · 9 «999 • · · · 99 • 99 9 999 99
    N-[[ 4 - [(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-y1]methyl]N,2,2-trimethylpropanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methy1]-3methoxy-N-methylpropanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2ethoxy-N-methýlačetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-2-furankarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N, 4dimethylpentanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl]methyl]-N-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-blíne thy lbenz amidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-3-thiofenekarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklopentanacetamidu;
    «* ··!· • · • ···
    260
    N- [ [4 - [(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklohexankarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3 dimethylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl) amino] sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-2-yl] methyl]-limet hylben z eneacet amidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2fluor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3fluor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][l,l'-bifenyl]-2-yl]methyl]-4fluor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklohexanacetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2fluor-N-methylbenzenacetamidu;
    261 • · ·· ···· ·« · • · · · * · · ··· • · · · · ··· · ·· • ···♦ · · · ···· · • · ·· · · ·· ··· · ·· ··· ·· ···
    N-[[4 - [(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3fluor-N-methylbenzenačetamidu;
    N- [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-4fluor-N-methylbenzeneacetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]N,N',N'-trimethylmočoviny;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl] -N' (1,1-dimethylethyl)-N-methylmočoviny;
    ethylesteru kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2yl]methyl]methylkarbamové;
    2-methylpropylesteru kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2yl]methyl]methylkarbamové;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]N,3,3-trimethylbutanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-2-pyridinkarboxamidu;
    - 262 N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-3-pyridinkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-3-pyridinkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,1dimethyl-lH-pyrrol-2-karboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-limet hyl-1 ,2,3-thiadiazol-4-karboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,5-dimethyl-2pyrazinkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]N,3,5-trimethyl-4-isoxazolkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3dimethy1-2-thiofenkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl) amino] sulfonyl] [1,1' -bifenyl] -2-yl]methyl] -Nudíme thyl-2-thiofenkarboxamidu;
    ·· e *» »· * » · • « · · • • · · 9 9 • · • « V • · 9 263 - v • ·*···· · • · » • • « « · • · • • ♦ ·* • ·· • · · • « ···
    N-[[4 —[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3, 4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3kyano-N-methylbenzamidu;
    N- [[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3y1)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl] methyl]-4kyano-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2methoxy-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2chlor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3chlor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2' - [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-4ch1or-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl] — 2,3 — difluor-N-methylbenzamidu;
    N- [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3,4difluor-N-methylbenzamidu;
    - 264
    • · ·· ···· 4 • · · * · • • * • 9 • · · 9 · 4·4 • · • • «··· • · · 9 · • · • • · • * • • · • 9 <*· · .·· >»41 ···
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2 ' - [ [ (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-y1]methyl]-3,5difluor-N-methylbenzamidu;
    4-acetyl-N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non- l-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-třmět hylben z amidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,l'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3ethoxy-N-methyl-2-thiofenkarboxamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'[(propylsulfonyl)amino][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    methylesteru N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1oxopentyl)-L-valinu;
    methylesteru N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1oxopentyl)-L-valinu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-
    1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[(2-propyl-4-oxo-2,4- diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3trimethylbutanamidu;
    265
    N2-[[2 ' - [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N2(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2- [ [2 ' - [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N,Ndimethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(2,2,2trifluorethyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    kyseliny 4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-1en-3-yl)methyl]-2'-[[3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxylové;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    methylesteru kyseliny 4-[(2-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxylové;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'(methoxymethyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-fluor[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-(kyanomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(2ethyl-5,7-dimethyl-3H -imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-2'-(kyanomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5266 isoxazolyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(kyanomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4 ' - [(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-methyl[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-kyano-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(2-ethyl5,7 -dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1oxopentyl)-L-valinamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(2-ethyl-5,7dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[[(2,2,2trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2yl]benzenacetamidu;
    N-[4 -[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]-3,3dimethylbutanamidu;
    2'-amino-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-nitro[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5267 • · · · · · • ··· · · · • · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopropyl)-L-isoleucinamidu;
    N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethy1-L-isoleucinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(l-oxo-3-fenylpropyl)-L-isoleucinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(3-methyl-l-oxobutyl)-L-isoleucinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxohexyl)-L-isoleucinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxobutyl)-L-isoleucinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopropyl)-L-leucinamidu;
    N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-L-leucinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(l-oxo-3-fenylpropyl)-L-leucinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(fenylacetyl)-L-leucinamidu;
    N2- [ [2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(3-methyl-l-oxobutyl)-L-leucinamidu;
    • · ·· · · n r q · ···· · · · ··· · · — ZOO · · ·· ···· ··· · ·· ··· ·· ···
    N2-[[2[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxohexyl)-L-leucinamidu;
    N2- [ [2'-[ [ (3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxobutyl)-L-leucinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopropyl)-L-valinamidu;
    N2-(cyklopropylkarbony1)-N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(l-oxo-3-fenylpropyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(fenylacetyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(3-methyl-l-oxobutyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxohexyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valinamidu;
    N2-[ [2'- [ [(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N- 269 hexyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-kyano[1,1-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2 - [[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-hydroxymethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1oxopentyl)-L-valinamidu;
    4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'- [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1-bifenyl]-2-karboxamidu;
    N,N-dimethyl-4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-
    1- en-3-yl)methyl]-2-[[(3,4-dimethyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu;
    N-methyl-4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(methoxymethyl)[1,1-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-methyl[1,1-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'methyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2-[[2'-[ [ (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2- (methoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2(1-oxopetnyl)-L-valinamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(hydroxymethyl)[1,1-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    270
    2'-chlor-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(5,6,7,8tetrahdro-2-ethyl-4-chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-fluor-[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1oxopentyl)-L-valinamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'(fenoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N,Ndimethyl-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N,Ndimethyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valinamidu;
    N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(methoxymethyl)[1,1'-bifenyl]4-yl]methyl]-N,N-dimethyl-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-(methoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N,N -dimethylN2-(1-oxobutyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2-chlor-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valin;
    N2 — [ [2 ' - [ [ (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    271
    N2-(cyklobutylkarbonyl)-N2-[[2[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl]-[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-L-valinamidu;
    kyseliny 1-[[2-chlor-2' - [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4ethyl-2-propyl-ΙΗ-imidazole-5-karboxylové;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2' [(methylsulfonyl)amino][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    (S)-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-[2methyl-1-[(4-methyl-lpiperazinyl)karbonyl]propyl]pentanamidu;
    (S)-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N- [2methyl-1-[(4-methyl-lpiperazinyl)karbonyl]propyl]pentanamidu;
    N-(3,3-dimethylbutyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino1sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N2(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N[(4-fluorfenyl)methyl]-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2' [(methylethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) - 2'(propoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4-chlor-l-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    - 272 N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-fluor-4'[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazoly1)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4 ' - [(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridinyl)methyl]-N(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl] -N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(lH-pyrazol-1ylmethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2- butyl-4-chlor-1-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-1Himidazol-5-karboxamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(2-methyl-4chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(2-ethyl-4chinolinyl)oxy]metyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'- [ [(2-ethyl-5, 6,7,8tetrahydro-4-chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(2-propyl-4chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(5,6,7,8-tetrahydro-
    2,4-dimethyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl)methyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[(2-ethyl-4-chinolinyl)oxy]methyl]-N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-
    1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[[(5,6,7,8-tetrahydro-2-ethyl-4chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    3- [[2'-[[(3,4-dimethyl-5-
    - 273 * · ·· ·»·· ·» * ·· · ► ·» « ··· • · · · » «·« » «· • «*·· ··* · · « *· • · · » ··«· ··· · ·· ··· ra ··· isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethyl-N-methyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu;
    fenylmethylesteru kyseliny 1-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethyl-lH-benzimidazol-7-karboxylové;
    2-fenylethylesteru kyseliny 1-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethy1-lH-benzimidazol-7-karboxylové;
    2- (2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethylesteru kyseliny l-[[2'- [[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-
    4-yl]methyl]-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazo1-7-karboxylové;
    3- (2-oxo-l-pyrrolidinyl)propylesteru kyseliny 1—[ [2' — [[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-
    4-yl]methyl]-2-ethy1-lH-benzimidazol-7-karboxylové;
    2'-kyano-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(2-ethyl4-chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-(kyanomethyl)-N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl) - 4 ' [(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    3-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-5ethyl-N-methyl-2-propyl-3H-imidazol-4-karboxamidu;
    1-[[2-chlor-2'-[[(3,4-dimethyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4ethyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    3-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-5ethyl-2-propyl-3H-imidazol-4-karboxamidu;
    3-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl] -2ethoxy-N-methyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu;
    2Ί4 • ·· ·· ···* «· * ·· · * · · fcfc·· • ··· · · ···· · · • fcfc··· ····· ····· ···· fcfc ·· 4·· ·····
    3-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethoxy-N,N-dimethyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu;
    kyseliny 2-[[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]propylamino]-3-pyridinkarboxylové;
    4'-[(3,5-dibutyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-N-(3,4dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(l,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2,7-diethyl-5H-pyrazolo[1,5-b][1,2,4]triazol-5yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-[2-butyl-3-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-3,4dihydro-4-oxo-6-chinazolinyl]-N'-methyl-N' - (1methylethyl)močoviny;
    2-[ [ [2'-[[ (3,4-dimethyl-5- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]propylamino]-N-methyl-3-pyridinkarboxamidu;
    4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl~4-pyridinyl)oxy]methyl]N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-
    1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[[(3-methoxy-2, 6-dimethyl-4- pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-
    1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[(1,4,5,6,7, 8-hexahydro-8-oxo-2- propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2, 6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(methoxymethyl)[1,1' bifenyl]-2-sulfonamidu;
    3-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethyl-5-methyl-3H-imidazol-4-karboxamidu;
    4'-[(2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-3-chinazoliny1)methyl]N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-
    2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-[(3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl][1,1'- bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1-oxopentyl)-Lvalinamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4,4-dimethyl-
    2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(3,5-dibutyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-N- (3,4dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-[2-[[[2 ' — [[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2yl]methyl]methylamino]ethyl]acetamidu;
    ethylesteru kyseliny 4-[(2-thyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-octové;
    N2-[[2[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N2-(1-oxopentyl)-N-propyl-Lvalinamidu;
    N2-[[2' - [ [(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N2(1-oxopentyl)-N-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-L- 276 valinamidu;
    2'-chlor-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4 ' - [[(2-ethyl-
    4-chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(2-ethyl-4chinolinyl)oxy]methyl]-2'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-chlor-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethy1-5-isoxazolyl)-2'-[(2methylpropoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'[(ethylsulfonyl)amino][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4 ' - [(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethy1-5-isoxazolyl)-2'-[(2,2,2trifluorethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2fluoroethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-ethoxymethyl [1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(ethoxymethyl)[1,1'-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3,3,3trifluorpropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- 277 yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2 ' -(3fluorpropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(1,1-difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5 yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(3,4dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-[(2methyl)propoxy] [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2 ' - (2methoxyethoxy)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-butyl-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl) [1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3-methylisoxazol-5-yl)-2'trifluormethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4'-[(2-butyl-4-oxo-
    1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-2'trifluoromethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) -2'trifluoromethyl [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(N-methoxy-Nmethylaminomethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(2,2-difluorethoxymethyl)-N-(3,4dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    • · · · _ 9 7 fi - · · ·· ···· z z d ··· · ..... ♦. ...
    4 ' - [(2-buty1-4-oxo-1, 3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2fluorethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2hydroxyethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3methylbutyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2(2methypropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(3,3-difluorbutyl)-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2-ethymethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(3,3,3trifluorpropyl)[1,l'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-[(1,1dimethylethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[4-ethyl-1-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfony1-2-methoxymethyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfony1-2-methoxymethyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-methyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    ·· · · «·φ • · ·· · ··· · ·· • · · ·· • · ·· ··· ·· ···
    4'-[4-ethyl-l-[[2' -[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-methyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    a jejich solí.
  23. 25. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z:
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'[(methylamino)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-2'-formyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-
    2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3-methyl-2oxo-l-imidazolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl] -2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N- (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) -2'-[(2-oxo-1pyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-oxo-1- 280 pyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    (S)-N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-y1]methyl]—N—[2— methyl-1-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl]pentanamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-
    1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyrimidin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[2-(2-methoxyethyl)-
    4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[2-(2-ethoxymethyl)-
    4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl] [1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-h]pyridin-3yl)methyl]-2'-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(4,5dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)methyl]-2'-[(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)methyl]-N(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-methyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1oxopentyl)amino]-3,N-dimethylbutanamidu;
    (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-brom-3-methyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1oxopentyl)amino]-3,N-dimethylbutamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(7-methoxykarbonyl-2-ethoxybenzimidazol-lyl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    • 9
    4 ' — [(7-karboxy-2-ethoxybenzimidazol-l-yl)methyl]-N(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) - [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(7-methoxykarbonyl-2-ethylbenzimidazol-lyl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1, 1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(7-karboxy-2-ethylbenzimidazol-l-yl)methyl]-N(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4'-[(2ethoxy-7-(methoxykarbonyl)benzimidazol-l-yl)methyl]-N-(4,5dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4'-[(2ethoxy-7-(karboxy)benzimidazol-l-yl)methyl]-N-(4,5dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4'-[(2ethoxy-7-(N-methylkarbamoyl)benzimidazol-l-yl)methyl]-N(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-4 ' - [(2ethoxy-7-(N,N-dimethylkarbamoyl)benzimidazol-l-yl)methyl]N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-ethylchinolin-4-yl)oxymethyl]-N-(3methylisoxazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(5-acetyl-2-n-propyl-4-chloroimidazol-lyl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(5-methoxykarbonyl-2-n-propyl-4-chloroimidazol-lyl ) methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-bifenyl] -2sulfonamidu;
    4'-[(5-(N,N-dimethylkarbamoyl)-2-n-propyl-4chloroimidazol-1-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- 282 yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'hydroxymethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'ethoxymethyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2 ' -[(3,3dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'[(formylmethylamino)-methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylpropanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][l,l'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklopropankarboxamidu;
    N-[[4 -[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)metyl]-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,2dimethylpropanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylbutanamidu;
    283 • ·· ···· • · · ·· • · · · ···· ···♦ · · 99 9 9 • · ·· ·
    N-[[ 4 - [(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl] - 2 '-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2methoxy-N-methylácetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][l,l'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-4-pentynamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklobutankarboxamidu;
    N-[[4 -[(2-buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3 dimethylbutanamidu;
    N-[[4-[(2-buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]N,2,2-trimethylpropanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3methoxy-N-methylpropanamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'- [[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2ethoxy-N-methylacetamidu;
    N—[[4 —[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-2-furankarboxamidu;
    - 284 N—[[4 —[(2-butyl-4-oxo-l,3 yl)methyl]-2'-[[(4, 5-dimethylisoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 dimethylpentanamidu;
    N- [ [4 - [(2-butyl-4-oxo-1,3 yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethylisoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3 yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethylisoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 methyl-3-thiofenkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3 yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethylisoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 methylcyklopentanacetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3 yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethylisoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 methylcyklohexankarboxamidu;
    N-[[4- [(2-butyl-4-oxo-l,3 yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethylisoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 dimethylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l, 3 yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethylisoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1 methylbenzenačetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3 yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethylisoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 fluor-N-methylbenzamidu;
    • · · · · ·· ♦·· · · ·♦·· • ·«·· · · ·· · · * · · · ·· ··· « ·· ···
    -diazaspiro[4.4]non-l-en-3•3'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,4-diazaspiro[4.4]non-l-en-33'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N-diazaspiro[4.4]non-l-en-33'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N-diazaspiro[4.4]non-l-en-33'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N-diazaspiro[4.4]non-l-en-33'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N-diazaspiro[4.4]non-l-en-33' -bifenyl]-2-yl]methyl]-N, 3-diazaspiro[4.4]non-l-en-33'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N-diazaspiro[4.4]non-l-en-33'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2- 285
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3fluor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4 -[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methy]-4-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-4fluor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylcyklohexanacetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2fluor-N-methylbenzenacetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl] -3fluor-N-methylbenzenacetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-4fluor-N-methylbenzenacetamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]N,N',N'-trimethylmočoviny;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N'(1,1-dimethylethyl)-N-methylmočoviny;
    ·· ····
    - 286 ethylesteru kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-2 '-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2yl]methyl]methylkarbamové;
    2-methylpropylesteru kyseliny [ [4-[(2-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2- yl]methyl]methylkarbamové;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]N,3,3-trimethylbutanamidu;
    N-[[4 -[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethy1-2-pyridinkarboxamidu;
    N-[[4 -[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-3-pyridinkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-3-pyridinkarboxamidu;
    N-[[4 -[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[ (4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,ldimethyl-lH-pyrrol-2-karboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethyl-1,2,3-thiadiazol-4-karboxamidu;
    - 287
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl) amino] sulfonyl] [1,1 '-bifenyl] -2-yl]methyl] -Nudíme thy 1-2-pyr a z inkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]N,3,5-trimethyl-4-isoxazolkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4] non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3dimethyl-2-thiofenkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl) amino] sulfonyl ] [1,1' -bifenyl ] -2-yl ] methyl ] -Nudíme thy 1-2-thiof enkarboxamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3kyano-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-4kyano-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2methoxy-N-methylbenzamidu;
    N-[[4 -[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2chlor-N-methylbenzamidu;
    • · • · · »
    - 288 • « • ···
    N- [ [4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl] -3chlor-N-methylbenzamidu;
    N- [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-4chlor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4 -[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-2,3difluor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3,4difluor-N-methylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3,5difluor-N-methylbenzamidu;
    4-acetyl-N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non- l-en-3-yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Nmethylbenzamidu;
    N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-3ethoxy-N-methyl-2-thiofenkarboxamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- 289 -
    • · ·· 0· • • • • 0 0 • · · • • ··* • 0 0 »··♦ 0 Φ • 0 · 0 · • 0 0 • Φ 0 * »*· · • 0 000 00 0
    yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'[(propylsulfonyl)amino][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    methylesteru N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1oxopentyl)-L-valinu;
    methylesteru N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-(1oxopentyl)-L-valinu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'- [(3,3-dimethyl-2-oxo-
    1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[(2-propyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4[(2-ethlyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3trimethylbutanamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N2(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[ [2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2- [ [2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N,Ndimethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[[(2,2,2trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    kyseliny 4-[(2-buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-3-yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxylové;
    290
    4 ' - [(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) -2' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    methylesteru kyseliny 4-[(2-butyl-4-oxo-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-2-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxylové;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'(methoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-fluor[1,1bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-(kyanomethyl)-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(2 ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridin-3yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-οχο-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(kyanomethyl)-N-(4,5-dimethyl-3isoxazolyl) [1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(kyanomethyl)-N-(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)[1,1'-bifenyl];
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-methyl[1,1'— bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-kyano-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(2-ethyl-
    5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl] [1,1' bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1oxopentyl)-L-valinamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(2-ethyl-5,7dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[[(2,2,2
    9 ·
    - 291 trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4, 5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2yl]benzeneačetamidu;
    N-[4-[(2-butyl-4-oxo-l, 3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]-3,3dimethylbutanamidu;
    2'-amino-4'-[(2-butyl-4-oxo-1, 3-diazaspiro[4.4]non-len-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-nitro[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2- [ [2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopropyl)-L-isoleucinamidu;
    N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-L-isoleucinamidu;
    N2- [ [2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(l-oxo-3-fenylpropyl)-L-isoleucinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-Βίε oxazolyl )amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(3-methyl-l-oxobutyl)-L-isoleucinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxohexyl)-L-isoleucinamidu;
    N2- [ [2 ' - [[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)aminolsulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N- 292 methyl-N2-(1-oxobutyl)-L-isoleucinamidu;
    N2-[[2' - [[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopropyl)-L-leucinamidu;
    N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethy1-L-leucinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(l-oxo-3-fenylpropyl)-L-leucinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(fenylacetyl)-L-leucinamidu;
    N2- [ [2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(3-methyl-l-oxobutyl)-L-leucinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxohexyl)-L-leucinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxobutyl)-L-leucinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopropyl)-L-valinamidu;
    N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,l'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(l-oxo-3-fenylpropyl)-L-valinamidu;
    - 293
    N2- [ [2'-[ [ (4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(fenylacetyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(3-methyl-l-oxobutyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2 ' - [[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxohexyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[ (4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nhexyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-kyano[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-hydroxymethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1oxopentyl)-L-valinamidu;
    4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3- yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu;
    N,N-dimethyl-4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non- l-en-3-yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu;
    N-methyl-4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-3-yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3294 isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(methoxymethyl)[1,1'-bifenyl]sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-methyl[1,1'-bifenyl]-2 sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'methyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2-[ [2'-[ [ (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-(methoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(hydroxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(5,6,7,8tetrahydro-2-ethyl-4-chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-
    2-sulfonamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1oxopentyl)-L-valinamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'(fenoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N,Ndimethyl-L-valinamidu;
    - 295 N2 - [[2 ' - [ [(4 ,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N,Ndimethyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valinamidu;
    N2- (cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(methoxymethyl)[1,1'-bifenyl] 4-yl]methyl]-N,N-dimethyl-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-
    2-(methoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N,N-dimethylN2-(1-oxobutyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2-chlor-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]2-(trifluormethyl) [ 1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2-(cyklobutylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Nmethyl-L-valinamidu;
    kyseliny 1-[[2-chlor-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4ethyl-2-propyl-lH-midazol-5-karboxylové;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) -2 ' [(methylsulfonyl)amino][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    (S)-N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino[1,1'bifenyl]-4-yl]methyl]-N-[2-methyl-1-[(4-methyl-l-[ (4methyl-l-piperazinyl)karbonyl]propyl]pentanamidu;
    (S)-N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino][1,1'bifenyl]-4-yl]methyl]-N-[2-methyl-l-[(4-methyl-lpiperazinyl )karbonyl]propyl]pentanamidu;
    N-(3,3-dimethylbutyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N2296 ♦ · ·«···· · · ·· · · * · · · ··· · ·♦♦· · · ······· · ··· · • · · · · · · ··· · ·· ··· · · (1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    N2- [ [2'-[ [ (4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N[(4-fluorfenyl)methyl]-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'[(methylethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2' (propoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
    4-chlor-1-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2propyl-lH -imidazol-5-karboxamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-fluor-4z[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-[(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridinyl)methyl]-N(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(lH-pyrazol-1ylmethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2-butyl-4-chlor-1-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-1Himidazol-5-karboxamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(2-methyl-4chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(2-ethyl-4chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(2-ethyl-5,6,7,8tetrahydro-4-chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2297 «φ φφφφ φφ · • · · · φ φφ • · φφφ φ φ · ··* ·φφφ · • · ·· φφφφ ··· ♦ ·♦ ··· φφ φφφ sulfonamidu;
    Ν-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4[[(2-propyl-4chinolinyl)oxyjmethyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(5,6,7,8-tetrahydro-
    2,4-dimethyl-7-oxopyrido[2,3-d] pyrimidin-8- yl)methyl] [1,1' -bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[(2-ethyl-4-chinolinyl)oxy]methyl]-N-(4,5dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'- [(3,3-dimethyl-2-oxo1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[[(5,6,7,8-tetrahydro-2-ethyl-4chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    3-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethyl-N-methyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu;
    Fenylmethylesteru kyseliny 1-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethyl-lH-benzimidazol-7-karboxylové;
    2-fenylethylesteru kyseliny 1-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethyl-lH-benzimidazol-7-karboxylové;
    2- (2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethylesteru kyseliny l-[[2'- [[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-
    4-yl]methyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-7-karboxylové;
    3- (2-oxo-l-pyrrolidinyl)propylesteru kyseliny l-[[2'- [[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-
    4-yl]methyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-7-karboxylové;
    2'-kyano-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(2-ethyl4-chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-(kyanomethyl)-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) - 4 ' [(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-l- 298 cykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    3-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-5ethyl-N-methyl-2-propyl-3H-imidazol-4-karboxamidu;
    1-[ [2-chlor-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4ethyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    3-[[2'-[[ (4,5-dimethyl-3- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-y1]methyl]-5ethyl-2-propyl-3H-imidazol-4-karboxamidu;
    3-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethoxy-N-methyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu;
    3-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethoxy-N,N-dimethyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu;
    kyseliny 2-[[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]propylamino]-3-pyridinkarboxylové;
    4'-[(3,5-dibutyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-N-(4,5dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1cykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2,7-diethyl-5H-pyrazolo[1,5-b][l,2,4]triazol-5yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-[2-butyl-3-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-3,4dihydro-4-oxo-6-chinazolinyl]-N'-methyl-N'-(1methylethyl)močoviny;
    - 299
    • 9 • 9 • •94 99 9 » · 9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 99 • a • • ·»«* 9 9 9 • 9 9 v 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 a 99 999 9· 9«9
    2- [[[2'-[[(4,5-dimethyl-Β- ίε oxazolyl )amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]propylamíno]-N-methyl-3-pyridinkarboxamidu;
    4 '- [ [(3-methoxy-2, 6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl](4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-
    1- pyrrolidinyl)methyl]— 4' — [(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(methoxymethyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    3- [[2'-[[(4,5-dimethyl-3- isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-2ethyl-5-methyl-3H-imidazol-4-karboxamidu;
    4'-[(2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-3-chinazolinyl)methyl]N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-
    2- oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]2-[(3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl] [1,1'bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1-oxopentyl)-Lvalinamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(4,4-dimethyl2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(3,5-dibutyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-N-(4,5dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-l • · · ·
    - 300 pyrrolidinyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-[2-[[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2yl]methyl]methylamino]ethyl]acetamidu;
    ethylesteru kyseliny 4-[ (2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-octové;
    N2-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N2(1-oxopentyl)-N-propyl-L-valinamidu;
    N2- [ [2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-N2(1-oxopentyl)-N-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-Lvalinamidu;
    2'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(2-ethyl-
    4-chinolinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N- (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(2-ethyl-4chinolinyl)oxy]methyl]-2'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) [1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2 ' - [ (2methylpropoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'[(ethylsulfonyl)amino][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2,2,2trifluorethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    - 301
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2fluorethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-ethoxymethyl[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(ethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(3,3,3trifluorpropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethylisoxazol-3-yl)-2'-(3fluorpropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(1,1-difluorethyl)-N-(4,5-dimethylisoxazol~3yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(4,5dimethylisoxazol-3-yl) [ 1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl) methyl]-N-(4,5-dimethylisoxazol-3-yl)-2'-[(2methyl)propoxy][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethylisoxazol-3-yl)-2'-(2methoxyethoxy)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-butyl-N-(4,5-dimethylisoxazol-3-yl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(N-methoxy-N• ·
    - 302 methylaminomethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-2'-(2,2-difluorethoxymethyl)-N-(4,5dimethylisoxazol-3-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethylisoxazol-3-yl)-2'-(2fluorethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethylisoxazol-3-yl)—2'—(2 — hydroxyethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethylisoxazol-3-yl)-2'-(3methylbutyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethylisoxazol-3-yl)-2 ' - (2methylpropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(3,3-difluorbutyl)-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl)methyl]-N-(4,5dimethylisoxazol-3-yl)-2'-(ethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethy1-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(3,3,3trifluoropropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)metyl]-N-(4,5-dimethýlisoxazol-3-y1)-2'-[(1,1dimethylethoxy)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[4-ethyl-1-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfony1-2-methoxymethyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfony1-2-methoxymethyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    • · · • · · · · · • · ·
    - 303 4 ' - [4-ethyl-l-[[2'-[[(4, 5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfony1-2-methyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-1-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-methyl][ 1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    a jejich solí.
  24. 26. Způsob ošetřeni na endothelinu závislých nebo na angiotensinu II závislých chorob, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučenny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  25. 27. Způsob ošetření hypertenze, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  26. 28. Způsob ošetření pulmonární hypertenze, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  27. 29. Způsob ošetření primární pulmonární hypertenze, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuj e.
  28. 30. Způsob ošetřeni nízkoreninové hypertenze, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  29. 31. Způsob ošetření erekční dysfunkce samců, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň
    304
    Φ φ ······ · φ • · · φφφ φφφ φφφ φ φ φφφ φ φ φφφφφφφ φ φφφ φ jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuj e.
  30. 32. Způsob ošetření samčí nebo samičí sexuální dysfunkce, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  31. 33. Způsob ošetření selhání srdce, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  32. 34. Způsob ošetření atherosklerózy, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  33. 35. Způsob ošetření restenózy, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  34. 36. Způsob ošetření endotoxemie, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  35. 37. Způsob inhibice růstu buněk, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  36. 38. Způsob ošetření rakoviny, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
    305 « · · · · · · « · · ···· · · ··«··· · ··· ·
  37. 39. Způsob ošetřeni migrény, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  38. 40. Způsob ošetření astmatu, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  39. 41. Způsob ošetření ischemie, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  40. 42. Způsob ošetření subarachnoidní hemorrhagie, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuj e.
  41. 43. Způsob ošetření benigní prostatické hypertrofie, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuj e.
  42. 44. Způsob ošetření poruch renálních, glomerulární nebo mesangiálních buněk, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  43. 45. Způsob ošetření akutního nebo chronického selhání ledvin, zahrnující krok podávání pro tento účel účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
  44. 46. Farmaceutická kompozice pro léčení na endothelinu závislých nebo na angiotenzinu II závislých chorob,
    - 306 vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 v účinném množství pro tento účel.
  45. 47. Sloučenina vzorce kde
    R2 a R3 jsou stejné, jako jsou definovány v nároku 1;
    R50 je hydroxyskupina, chlor, brom, jod, -OSO2-alkyl nebo
    -OSO2-aryl, a
    R5i je vodík nebo vhodná chránící skupina dusíku.
  46. 48. Sloučenina podle nároku 47, kde R51 -CH2OCH2CH2OCH3,
    -CH2OCH2CH2Si (CH3) 3, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2-aryl.
  47. 49. Sloučenina vzorce • · · ·
    - 307 kde Ri, (LVI) definovány v nároku
    R51 je vhodná chránící skupina dusíku.
  48. 50. Sloučenina podle nároku 49, kde R51 je -CH2OCH2CH2OCH3,
    -CH2OCH2CH2SÍ (CH3) 3, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2-aryl.
  49. 51. Sloučenina vzorce kde Rx a R2 jsou stejné, jako jsou definovány v nároku 1; a
    R52 je chlor, brom, jod nebo -OSO2CF3.
  50. 52. Sloučenina podle nároku 51, kde
    Ri je • ····»· ·· • ♦ φ · · « · φφ φ φ · · φ φ φ φ · · · · φ * φφφ ·
    308 • · · · φφ φφφ · φ φφφ
    AĚ G nebo Μ
  51. 53. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    a) nahrazeni odstupující skupiny R50 aniontem sloučeniny
    Ri-H ze sloučeniny vzorce kde Rx, R2 a R3 jsou stejné, jako jsou definovány v nároku
    1, R50 je hydroxyskupina, chlor, brom, jod, -OSO2-alkyl nebo -OSO2-aryl, a R5X je vodík nebo vhodná chránící skupina dusíku, za použití Mitsunobuovy reakce, nebo nahrazovací reakce Snl nebo Sn2, s odstraněním uvedené chránící skupiny dusíku, pokud je to vhodné;
    b) odstranění chránící skupiny dusíku R5X ze sloučeniny vzorce « ·
    - 309 « · • » · · ft kde Ri, R2 a R3 jsou definovány stejně jako v nároku 1 a R51 je vhodná chrániči skupina dusíku;
    c) organokovové navázání sloučeniny vzorce (LVU) se sloučeninou vzorce (LIX) kde Ri, R2 a R3 jsou definovány stejně jako u sloučeniny vzorce I a R51 je vhodná chránící skupina dusíku; když je R52 chlor, brom, jod nebo -OSO2CF3, pak je R54 kyselina boritá, ester kyseliny borité nebo stannanový derivát; když je R52 kyselina boritá, ester kyseliny borité nebo stannanový derivát, pak je R54 chlor, brom, jod nebo OSO2CF3;
    310
    d) acylace sloučeniny vzorce kde Rx a R3 jsou definovány stejně jako v nároku 1, a R5i je vodik nebo vhodná chrániči skupina dusíku, acylačním činidlem vzorce R55- (C=O) R22, RigN=C=O, R55-CO2R18, R55SO2R22, kde Rig, R19 a R22 jsou stejné, jako jsou definovány v nároku 1, a R55 je aktivační skupina pro kyselinu, nebo skupina vyrobená použitím aktivačního činidla kyseliny, s odstraněním uvedené chránící skupiny dusíku, pokud je to vhodné; nebo kde Ri a R3 jsou definovány stejně jako v nároku 1 a R51 je vodík nebo vhodná chránící skupina dusíku, s aminem vzorce
    - 311 (LXII) kde R23, R24 a x jsou definovány stejně jako v nároku 1, s odstraněním uvedené chránící skupiny dusíku, pokud je to vhodné.
  52. 54. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z:
    4 ' - [(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethyl[1,1'— bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4 ' - [(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl] — (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2 ' - (2,2dimethylpropyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'- (2ethoxyethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(2,2dimethylpropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)—2' — (2 — ethoxyethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethyl-4' - [[(3methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]- 312
    2-sulfonamidu;
    N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2,2-dimethylpropyl)4'-[[3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-ethoxyethyl)-4 ' [[(3- methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl] [1,1 'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2 '- [(1,1-dimethylethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4pyridiny1)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl-4[[(3methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(2,2-dimethylpropyl)4 ' - [ [(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N- (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(2-ethoxyethyl)-4 '[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2'-[(1,l-dimethylethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-4'-[[( 3-methoxy-2,6-dimethyl-4pyridiny1)oxy]methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2,2-dimethylpropyl)4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1cykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(2-ethoxyethyl)-4 '[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    • ·
    313 ·· to to · · # • · ♦ · · ··· « • ···· * · · · « « · * to ·<· · · · ·♦· ♦ to·*·· <·
    2'-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-4 ' - [ (1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N- (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(2,2-dimethylpropyl)4 ' -[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(2-ethoxyethyl)-4'[ (1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    2[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-lcykloheptimidazolyl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2'-(1hydroxyethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-Ιώβ thylethyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(l,2,3,4tetrahydrofur-l-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(1-hydroxyethyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(1-hydroxy-Ιώβ thylethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(1,2,3,4-tetrahydrofur- 314
    • 4 99 9999 • 9 ·· 9 9 • 9 9 · • · 9 · * 9 9 999 9 9 • *··· 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 * • • 99 9 99 • 9 9 9 9 • ·
    1-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazoly1)methyl] -2 ' (1-hydroxyethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(1-hydroxy-l-methylethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(1,2,3,4-tetrahydrofu-l-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) —2'—(1 — hydroxyethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-lmethýlethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(1,2,3,4tetrahydrofur-l-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(1-hydroxyethyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(1-hydroxy-lmethylethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(1,2,3,4-tetrahydrofur1-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)methyl] -2 ' (1-hydroxyethyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    - 315
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4 -[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2(1-hydroxy-l- methyl)[ 1,1-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N- (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2(1,2,3,4-tetrahydrofuryl-l-yl)[1,1-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(3,3,3trifluorpropyl)[1,1-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(3,3,3trifluorpropyl) [1,1-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4-[(l,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(3,3,3-trifluorpropyl)[1,1-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -4-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(3,3,3-trifluoropropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-propyl[1,1-bifenyl] -2sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-1soxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2-propyl[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'propyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'propyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(2« «
    - 316 fluorethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'- [ [ (3-methoxy-2,6dimethy1-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(2fluorethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(l,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(2-fluorethoxxmethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(2fluorethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(2,2-difluorbutyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]nonl-en-3-yl]methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'propyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(2,2-difluorbutyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non1-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2 propyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(3,3,3-trifluorbutyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-y1]methyl]-N-(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4' -[[2-(3,3,3- trifluorbutyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(3,3,3-trifluorbutyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl]methyl]-N-(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(3,3,3-trifluorbutyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-y1]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(3,3,3-trifluorpropy1-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl]methyl]-N-(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    • « • · ·
    - 317 4'-[[2-(3,3,3-trifluorpropyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(3,3,3-trifluorpropyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl]methyl]-N-(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[[2-(3,3,3-trifluorpropyl-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-l-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(1,1difluorpropyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(1, 1difluorpropyl)[1,l'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyll)-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-l-cykloheptimidazolyl)methyl]-2'(1,1-difluorpropyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4 ' - [(1,4,5,6,7,8hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazoly1)methyl]-2'(1,1-difluorpropyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) -2'-(1,1difluorpropyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu;
    4'-[(2-butyl-4-oxo-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-3yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1,1difluorpropyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli;
    4'-[4-ethyl-1-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfony1-2-ethyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-1-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfony1-2-propyl][1,1'-bifenyl]-4- 318 yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-ΙΗ-imidazol-5-karboxamidu;
    4[4-ethyl-l-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(2-fluorethoxymethyl)][1,1'bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-lH-imidazol-5karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(ethoxymethyl)[1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-ethyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfony1-2-propyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(2-fluorethoxymethyl)][1,1'bifenyl]-4-yl]methyl]-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(ethoxymethyl)][1,1'-bifenyl]-
    4-yl]methyl]-2-propyl-ΙΗ-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfony1-2-ethyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfony1-2-propyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-ΙΗ-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(2-fluorethoxymethyl)][1,1'bifenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-ΙΗ-imidazol-5karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(ethoxymethyl)][1,1'-bifenyl]·· ····
    - 319
    4-yl]methyl]-N-methyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4 '-[4-ethyl-l-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-ethyl][1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-2-propyl-IH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfony1-2-propyl] [1,1'-bifenyl]-4yl]methyl]-2-propyl-IH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2 ' - [ [(4 ,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-fluorethoxymethyl)][1,1'bifenyl]-4-yl]methyl]-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxamidu;
    4'-[4-ethyl-l-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)amino]sulfony1-2-(ethoxymethyl)][1,1'-bifenyl]-
    4-yl]methyl]-2-propyl-IH-imidazol-5-karboxamidu.
  53. 55. Sloučenina vzorce LXX kde R2 je definována stejně, jako v nároku 1;
    R3 je isoxazol-5-yl nebo isoxazol-3-yl nezávisle substituované dvěma z následujících substituentů: alkyl nebo halogen; a
    Rx je jakákoli skupina vybraná tak, že výsledná sloučenina vykazuje afinitu (IC50) jak k ATX receptoru tak k ETA receptoru menší než 5 mikromolární u obou receptorů.
    - 320 -
    • 9 99 0000 00 < ·· • 9 9 0 0 0 • 0 • 9 0 9 t 00Φ 0 0 0 9 99 99 0 0 0 0 0 0 · 0 9 • • 0 0 0 0 0 999 9 00 00· • 0 0 0 0
  54. 56. Sloučenina podle nároku 5, kde Rx je
  55. 57. Sloučenina podle nároku 56, kde R2 je alkyl, halogenalkyl, alkoxylalkyl nebo halogenalkoxylakyl.
  56. 58. Sloučenina podle nároku 56, kde R2 je -CH2Y.
  57. 59. Sloučenina podle nároku 58, kde Y je Q.
CZ200172A 1998-07-06 1999-07-01 Bifenylsulfonamidy jako duální antagonisty receptoru angiotensinového a endothelinového receptoru CZ200172A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9184798P 1998-07-06 1998-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200172A3 true CZ200172A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=22229932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200172A CZ200172A3 (cs) 1998-07-06 1999-07-01 Bifenylsulfonamidy jako duální antagonisty receptoru angiotensinového a endothelinového receptoru

Country Status (29)

Country Link
EP (2) EP1094816B1 (cs)
JP (2) JP2002519380A (cs)
KR (1) KR20010083092A (cs)
CN (1) CN1149196C (cs)
AT (1) ATE416772T1 (cs)
AU (1) AU767456B2 (cs)
BG (1) BG65404B1 (cs)
BR (1) BR9911621A (cs)
CA (1) CA2336714A1 (cs)
CZ (1) CZ200172A3 (cs)
DE (1) DE69940063D1 (cs)
DK (1) DK1094816T3 (cs)
EE (1) EE200100006A (cs)
ES (1) ES2318899T3 (cs)
GE (1) GEP20033114B (cs)
HU (1) HUP0104634A3 (cs)
ID (1) ID26984A (cs)
IL (1) IL140622A0 (cs)
LT (2) LT4854B (cs)
LV (1) LV12639B (cs)
NO (1) NO20010062L (cs)
NZ (1) NZ508118A (cs)
PL (2) PL201048B1 (cs)
PT (1) PT1094816E (cs)
RU (1) RU2001103044A (cs)
SK (1) SK18822000A3 (cs)
TR (1) TR200100149T2 (cs)
WO (1) WO2000001389A1 (cs)
ZA (1) ZA200006772B (cs)

Families Citing this family (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
DK1094816T3 (da) * 1998-07-06 2009-04-06 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamider som dobbelte angiotensin-endothelin-receptorantagonister
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
WO2001044239A2 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU2456701A (en) * 1999-12-31 2001-07-16 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
US6271228B1 (en) * 2000-04-28 2001-08-07 Pfizer Inc. Blood pressure stabilization during hemodialysis
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2002043807A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Novartis Ag Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction
ES2329881T3 (es) 2001-09-21 2009-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos que contienen lactama y derivados de los mismos como inhibidores del factor xa.
MXPA04003553A (es) 2001-10-18 2004-07-22 Bristol Myers Squibb Co Mimeticos del peptido-1 similares aglucagon humano y su uso en tratamiento de diabetes y condiciones relacionadas.
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US6831102B2 (en) 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TWI328007B (en) * 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1553937B1 (en) 2002-10-23 2010-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US7632858B2 (en) 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7429611B2 (en) 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7754755B2 (en) 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8143425B2 (en) 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
CN101087609B (zh) 2004-10-26 2012-11-14 詹森药业有限公司 因子Xa化合物
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CN101137412B (zh) 2005-01-13 2012-11-07 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078621A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
US7238702B2 (en) 2005-02-10 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5HT modulators
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
WO2007002637A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US20070117987A1 (en) * 2005-07-05 2007-05-24 Viviana Braude Process for preparing valsartan
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EA200800710A1 (ru) 2005-08-31 2008-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение почечной недостаточности, ожогов, ран и повреждений спинного мозга селективными модуляторами андрогенового рецептора
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
CA2644578A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-07 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novel dual action receptors antagonists (dara) at the ati and eta receptors
WO2007109456A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US20100022457A1 (en) 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
BRPI0713179A2 (pt) 2006-07-12 2012-03-27 Univ Tennessee Res Foundation processo para substituição e uso de compostos substitutos de acilanilidea
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2009112397A (ru) 2006-10-05 2010-10-10 Си Ви ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК (US) Бициклические азотсодержащие гетероциклические соединения для применения в качестве ингибиторов стеароил соа десатуразы
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
BRPI0806371A2 (pt) 2007-01-22 2011-09-13 Gtx Inc agentes ligação de receptor nuclear
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US20080255161A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
EP2474549A1 (en) 2007-04-17 2012-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP5309131B2 (ja) 2007-04-23 2013-10-09 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
CN101668759A (zh) 2007-05-04 2010-03-10 百时美施贵宝公司 [6,5]-双环gpr119g蛋白-偶合受体激动剂
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009012275A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone gpr119 g protein-coupled receptor agonists
EP2173717B9 (en) 2007-07-27 2013-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
WO2009035543A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
RU2443699C2 (ru) 2007-09-20 2012-02-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
ES2385773T3 (es) 2007-12-11 2012-07-31 Theravance, Inc. Derivados de benzoimidazol, de doble acción, y su utilización como agentes antihipertensivos
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US7989484B2 (en) 2008-04-29 2011-08-02 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
AR071823A1 (es) 2008-05-19 2010-07-14 Schering Corp Derivados heterociclicos de imidazol y pirazol, inhibidores del factor ixa de coagulacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar diversos trastornos tromboembolicos.
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2009155448A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Ligand Pharmaceuticals Inc. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
US7863309B2 (en) 2008-07-24 2011-01-04 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
KR20110136813A (ko) * 2009-03-17 2011-12-21 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 아미드 유도체
CN102448456A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 百时美施贵宝公司 用dpp-iv抑制剂预防重度有害心血管事件的方法
EP2413930A4 (en) * 2009-03-31 2012-09-26 Ligand Pharm Inc ORAL FORMULATION OF ENDOTHELIN AND ANGIOTENSIN II RECEPTOR AGONISTS BASED ON DIPHENYLSULFONAMIDE TO TREAT HIGH BLOOD PRESSURE AND DIABETIC NEPHROPATHY
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
SG10201704742YA (en) 2009-05-26 2017-07-28 Abbvie Ireland Unlimited Co Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
JP5833000B2 (ja) 2009-07-07 2015-12-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬
EP2456762B1 (en) 2009-07-22 2013-10-16 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US8609676B2 (en) 2009-08-04 2013-12-17 Merck Sharp & Dohme, Corp. 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor IXa inhibitors
JP2013507366A (ja) 2009-10-09 2013-03-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性モジュレーターとしての化合物および組成物
WO2011060256A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
CA2780938A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
HRP20181755T1 (hr) 2009-11-13 2018-12-28 Astrazeneca Ab Formulacije tableta s trenutnim oslobađanjem
CN101921265B (zh) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途
CN101891735B (zh) * 2009-11-25 2012-07-18 北京理工大学 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
US8481549B2 (en) 2010-01-19 2013-07-09 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EP2556069B1 (en) 2010-04-08 2015-04-01 Bristol-Myers Squibb Company 4-(1-(pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-one compounds as gpr119 modulators
EP2558461B1 (en) 2010-04-14 2015-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US8940716B2 (en) 2010-05-06 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as GPR119 modulators
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CN103167867B (zh) 2010-10-29 2016-12-21 Abbvie 公司 含有细胞凋亡诱导药剂的固体分散体
MX377232B (es) 2010-11-23 2025-03-04 Abbvie Inc Metodos de tratamiento para utilizar inhibidores selectivos de bcl-2.
PL2643322T3 (pl) 2010-11-23 2018-02-28 Abbvie Inc. Sole i postaci krystaliczne środka indukującego apoptozę
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
MX351299B (es) 2011-11-11 2017-10-10 Pfizer 2-tiopirimidinonas.
MA37385B1 (fr) 2012-04-06 2019-09-30 Pfizer Inc Etat De Delaware Inhibiteurs de diacylglycérol-acyltransférase 2
WO2013173198A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
CA2876359C (en) 2012-06-11 2020-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphoramidic acid prodrugs of 5-[5-phenyl-4-(pyridin-2-ylmethylamino) quinazolin-2-yl] pyridine-3-sulfonamide
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
MX375256B (es) 2012-07-13 2025-03-06 Gtx Inc Metodo para tratar canceres de mama positivos a receptor de androgeno (ar) con modulador de receptor de androgeno selectivo (sarms).
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
LT6043B (lt) 2012-08-27 2014-06-25 Uab "Mibarsas" Organinės trąšos sapropelio pagrindu ir jų gamybos būdas
WO2014039412A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
MX365753B (es) 2012-11-20 2019-06-12 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibidores del contransportador 1 de sodio glucosa.
JP6395798B2 (ja) 2013-03-11 2018-09-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
EP2970199A1 (en) 2013-03-11 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
ES2616026T3 (es) 2013-03-11 2017-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolopiridazinas como inhibidores de canales de iones potasio
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2967049B1 (en) * 2013-03-15 2020-09-02 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
WO2015052610A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
WO2015061272A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
AU2015233094B2 (en) 2014-03-17 2017-04-27 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
MX374729B (es) 2014-04-04 2025-03-06 Pfizer Compuestos de heteroarilo o arilo biciclicos fusionados y su uso como inhibidores irak4.
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
BR112016027778A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
EP3237401B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
CN104761548B (zh) * 2015-04-27 2017-09-12 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法
JP2018515480A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 ファイザー・インク ２−チオピリミジノン
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
EP3766885B1 (en) 2015-06-17 2022-05-25 Pfizer Inc. Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
CA2995153A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
US10174000B2 (en) 2015-08-27 2019-01-08 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as IRAK4 modulators
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
CN105481844A (zh) * 2015-12-08 2016-04-13 梁彦云 一种治疗高血压的药物组合物
AU2016380920B2 (en) 2015-12-29 2019-10-31 Pfizer Inc. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
CN106188115A (zh) * 2016-07-13 2016-12-07 北京理工大学 廉价高效合成2‑二羟硼基‑n‑二甲异噁唑基‑n‑甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法
AU2017296338A1 (en) 2016-07-14 2019-01-03 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
CN109715637B (zh) 2016-07-22 2022-04-05 百时美施贵宝公司 葡萄糖激酶激活剂及其使用方法
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
KR102528435B1 (ko) 2016-10-13 2023-05-03 트래비어 테라퓨틱스, 인코포레이티드 신장 질환 또는 장애의 치료를 위한 비페닐 설폰아미드 화합물
US10703723B2 (en) 2017-03-09 2020-07-07 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
EP3630188B1 (en) 2017-05-31 2021-08-25 Amplio Pharma AB A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
ES2965337T3 (es) 2017-11-23 2024-04-12 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Composición farmacéutica para administración oral que contiene sulfasalazina y/o una sal orgánica de sulfasalazina, proceso de producción y uso
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
CN111518770B (zh) 2017-12-19 2023-01-06 北京吉源生物科技有限公司 一种表达glp1和fgf21的干细胞及其用途
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
JOP20210009A1 (ar) 2018-07-19 2021-01-12 Astrazeneca Ab طرق لعلاج HFpEF باستعمال داباجليفلوزين وتركيبات تشمله
US11254660B2 (en) 2018-08-31 2022-02-22 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
CA3113037A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-(2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl)phenl)butanamide and methods of their synthesis
BR112021006132A2 (pt) 2018-10-04 2021-07-20 Travere Therapeutics, Inc. compostos bifenil sulfonamida para o tratamento de doenças de colágeno tipo iv
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
WO2020234726A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
CA3144848C (en) 2019-06-28 2023-11-21 Pfizer Inc. 5-(thiophen-2-yl)-1h-tetrazole derivatives as bckdk inhibitors useful for treating various diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
SMT202400344T1 (it) 2020-02-07 2024-11-15 Gasherbrum Bio Inc Agonisti di glp-1 eterociclici
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
SI4161927T1 (sl) 2020-06-09 2024-11-29 Pfizer Inc. Spiro spojine kot antagonisti melanokortin 4 receptorjev in njihova uporaba
US12409186B2 (en) 2020-07-27 2025-09-09 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2022266370A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Aria Pharmaceuticals, Inc. Sparsentan for treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
WO2023025277A1 (zh) * 2021-08-26 2023-03-02 上海翰森生物医药科技有限公司 含芳环类生物拮抗剂、其制备方法和应用
CA3235437A1 (en) 2021-10-21 2023-04-27 Ji Ma Dual antagonist and use thereof
MX2024006739A (es) 2021-12-01 2024-06-19 Pfizer Derivados de acido 3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxilico como inhibidores de alfa cetoacido deshidrogenasa quinasa de cadena ramificada para el tratamiento de diabetes, enfermedad renal, esteatohepatitis no alcoholica (nash) e insuficiencia cardiaca.
JP2024544021A (ja) 2021-12-06 2024-11-26 ファイザー・インク メラノコルチン４受容体アンタゴニストおよびそれらの使用
EP4469038A1 (en) 2022-01-26 2024-12-04 Astrazeneca AB Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
EP4490155A1 (en) 2022-03-09 2025-01-15 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP4508047A1 (en) 2022-04-14 2025-02-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023224963A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Aria Pharmaceuticals, Inc. Dual-acting angiotensin and endothelin receptor antagonists
KR20250075705A (ko) 2022-10-07 2025-05-28 화이자 인코포레이티드 Hsd17b13 억제제 및/또는 분해제
KR20250086775A (ko) 2022-10-18 2025-06-13 화이자 인코포레이티드 파타틴-유사 인산지질분해효소 도메인-함유 단백질 3(pnpla3) 개질제
US20240182468A1 (en) 2022-10-18 2024-06-06 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk
CN115745983A (zh) * 2022-11-23 2023-03-07 深圳信立泰药业股份有限公司 一种血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂及其应用
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
AU2023393326A1 (en) 2022-12-16 2025-06-19 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
WO2024175082A1 (zh) * 2023-02-24 2024-08-29 江苏豪森药业集团有限公司 含芳环类衍生物拮抗剂的盐、其制备方法和应用
WO2024214038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
CN116731004A (zh) * 2023-06-08 2023-09-12 李能刚 作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的联苯磺酰胺
WO2025099566A1 (en) 2023-11-08 2025-05-15 Pfizer Inc. A crystalline form of 6-fluoro-3-(2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid
WO2025149789A1 (en) * 2024-01-09 2025-07-17 Procos S.P.A. Process for the preparation of sparsentan
LT7101B (lt) 2024-01-16 2024-10-25 Steponavičius Petras Organinės trąšos sapropelio pagrindu ir jų gamybos būdas, panaudojant susmulkintus šiaudus, aukštapelkines durpes ir hidrogelį
WO2025163561A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
US5240928A (en) * 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
CA2075627A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
EP0443983B1 (de) * 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
SU1724657A1 (ru) 1990-02-26 1992-04-07 Научно-Производственный Кооператив "Охрана Природы" Способ приготовлени сапропелевого удобрени
FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1993-12-17 Elf Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
CA2057089A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Eric E. Allen Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists
TW274551B (cs) 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2079982A1 (en) * 1991-10-07 1993-04-08 Stephen E. De Laszlo Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
GB2264710A (en) * 1992-03-04 1993-09-08 Merck & Co Inc Quinoline and azaquinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted biphenyl element
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
DE4300912A1 (de) 1993-01-15 1994-07-21 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
US5256658A (en) 1993-01-15 1993-10-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Angiotensin II inhibitors
DK0618207T3 (da) 1993-03-24 1999-08-30 American Home Prod Substituerede pyridopyrimidiner som antihypertensiva
DE4320432A1 (de) 1993-06-21 1994-12-22 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate
ZA945190B (en) 1993-07-30 1995-02-24 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds
US5674879A (en) 1993-09-24 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist
US5438136A (en) 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
RU2041866C1 (ru) 1994-01-20 1995-08-20 Акционерное предприятие "Сапропель-Неро" Способ добычи и получения сапропелевого удобрения
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
FR2725987B1 (fr) 1994-10-19 1997-01-10 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
CZ299246B6 (cs) * 1995-04-04 2008-05-28 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
HUP0002351A3 (en) 1996-02-20 2001-10-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them
WO1997033886A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
IT1283620B1 (it) 1996-04-19 1998-04-22 Luso Farmaco Inst "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista"
JPH09291078A (ja) 1996-04-25 1997-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd オルトメトキシフェニルピペラジニルアルコキシアリール基を有する新規イミダゾール誘導体及びその製造法
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5846985A (en) * 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DK1094816T3 (da) * 1998-07-06 2009-04-06 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamider som dobbelte angiotensin-endothelin-receptorantagonister

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104634A3 (en) 2002-11-28
CN1308536A (zh) 2001-08-15
BG65404B1 (bg) 2008-06-30
HUP0104634A2 (en) 2002-10-28
LT4854B (lt) 2001-11-26
EP1094816A4 (en) 2001-12-19
KR20010083092A (ko) 2001-08-31
EP1094816B1 (en) 2008-12-10
LT2000123A (lt) 2001-07-25
LT4864B (lt) 2001-11-26
CN1149196C (zh) 2004-05-12
LV12639A (lv) 2001-04-20
JP2002519380A (ja) 2002-07-02
LV12639B (lv) 2001-09-20
EP2002837A1 (en) 2008-12-17
AU5088899A (en) 2000-01-24
TR200100149T2 (tr) 2001-10-22
BG105205A (en) 2001-09-28
NO20010062L (no) 2001-03-05
ZA200006772B (en) 2002-02-20
CA2336714A1 (en) 2000-01-13
PL201048B1 (pl) 2009-03-31
WO2000001389A1 (en) 2000-01-13
LT2001004A (en) 2001-07-25
SK18822000A3 (sk) 2001-12-03
JP2010209096A (ja) 2010-09-24
DE69940063D1 (de) 2009-01-22
GEP20033114B (en) 2003-11-25
DK1094816T3 (da) 2009-04-06
RU2001103044A (ru) 2003-08-10
ES2318899T3 (es) 2009-05-01
NZ508118A (en) 2003-07-25
AU767456B2 (en) 2003-11-13
PT1094816E (pt) 2009-03-10
BR9911621A (pt) 2001-10-16
EE200100006A (et) 2002-06-17
ID26984A (id) 2001-02-22
EP1094816A1 (en) 2001-05-02
NO20010062D0 (no) 2001-01-05
ATE416772T1 (de) 2008-12-15
IL140622A0 (en) 2002-02-10
PL346443A1 (en) 2002-02-11
PL203771B1 (pl) 2009-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200172A3 (cs) Bifenylsulfonamidy jako duální antagonisty receptoru angiotensinového a endothelinového receptoru
US6638937B2 (en) Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
EP1237888B1 (en) Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
CA2831338C (en) Androgen receptor modulating carboxamides
KR100628407B1 (ko) Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로비시클릭 화합물
IL267343B2 (en) Pyrazole history as malt1 inhibitors
CA2992889A1 (en) Phenoxymethyl derivatives
CA2963607A1 (en) Heparan sulfate biosynthesis inhibitors for the treatment of diseases
ES2268011T3 (es) Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos.
US11613527B2 (en) Enzyme inhibitors
CA2934010A1 (en) N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
CA2929753A1 (en) Substituted uracils and use thereof
MXPA00012396A (en) Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
RO125159A2 (ro) Bifenilsulfonamide ca antagonişti dubli ai receptorilor pentru angiotensină şi endotelină
JP2025516688A (ja) Ｓｔｉｎｇアゴニストとしてのピラゾール誘導体