CN105008366B

CN105008366B - 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并哒嗪类化合物

Info

Publication number: CN105008366B
Application number: CN201480013610.3A
Authority: CN
Inventors: H.芬利; A.K.阿迪塞钱; P.古纳加; J.洛德; P.斯里尼瓦素
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2014-03-10
Publication date: 2017-11-14
Anticipated expiration: 2034-03-10
Also published as: EP2970295A1; WO2014143607A1; US20160016961A1; JP2016512504A; EP2970295B1; ES2616026T3; CN105008366A; US9458164B2; JP6386527B2

Abstract

本发明公开了式(I)化合物(I)其中A、R¹ _、R³和R²⁴如说明书中所述。这些化合物用作钾离子通道功能抑制剂并用于治疗心律不齐、I_Kur‑相关疾病和粒子通道功能介导的其它疾病。

Description

作为钾离子通道抑制剂的吡咯并哒嗪类化合物

【相关申请的交叉引用】

本申请要求2013年3月11日提出申请的第61/775,742号美国临时申请的优先权，该申请的内容以引用方式并入本文中。

【技术领域】

本发明提供可用作钾通道功能抑制剂(尤其是电压门控K⁺通道的K_v1亚族抑制剂，更尤其是K_v1.5通道(已将其与超快速激活延迟整流K⁺电流I_Kur关联)和/或K_v1.3通道和/或K_v1.1通道的抑制剂)的吡咯并哒嗪类化合物以及含有这些化合物的药物组合物。本发明进一步提供使用这些化合物治疗和预防心律不齐、I_Kur-相关疾病及由离子通道功能介导的其它疾病的方法。

【背景技术】

据信超快速激活延迟整流K⁺电流(I_Kur)代表指定为K_v1.5的克隆(cloned)钾通道的天然对应物，且尽管存在于人类心房中，但其似乎不存在于人类心室中。此外，由于其激活的快速性和受限的缓慢失活，据信I_Kur显著地促成人类心房中的再极化。因此，I_Kur的特异性阻断剂(其是阻断K_v1.5的化合物)可通过减缓人类心房中的再极化以延长不应性来克服其它化合物的缺点，且不会引起心室再极化的延迟(其是在去极化后导致心律不齐的原因)及在用现行III类抗心律不齐剂治疗期间观察到的获得性长QT综合征。(III类抗心律不齐剂是引起作用电位持续时间的选择性延长而无显著心脏抑制的药物) 。

已表明免疫调节异常存在于很多种自体免疫和慢性炎性疾病中，包括全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化和其它疾病，例如克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、牛皮癣、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)和哮喘。尽管所述疾病中每一种的潜在发病机制可能不同，但其皆出现多种自体抗体和自反应性淋巴球。这种自反应性可部分地归因于丧失自我平衡性控制，正常免疫系统在该控制下运作。类似地，在骨髓或器官移植后，淋巴球识别外来组织抗原并开始产生导致移植物排斥或移植物对宿主排斥的免疫介质。

自体免疫或排斥过程的一个最终结果是由炎性细胞及其所释放的介质引起的组织破坏。例如NSAID类抗炎药主要通过阻断所述介质的作用或分泌而起作用，但不会改变该疾病的免疫学基础。另一方面，例如环磷酰胺类细胞毒剂以停止正常免疫反应和自体免疫反应二者的非特异性方式起作用。实际上，用这些非特异性免疫抑制剂治疗的患者死于感染的可能性与其死于其自体免疫疾病的可能性一样高。

1983年经US FDA批准的环孢菌素A目前是用于预防移植器官排斥的主要药物。在1993年，FK-506 (PROGRAF®)经US FDA批准用于预防肝移植的排斥。环孢菌素A和FK-506通过抑制机体的免疫系统动员其巨大的天然保护剂库以排斥移植物的外来蛋白质来起作用。在1994年，环孢菌素A经US FDA批准用于治疗严重牛皮癣并被欧洲管理机构批准用于治疗异位性皮炎。尽管这些药物在对抗移植物排斥方面有效，但已知环孢菌素A及FK-506引起多种不良的副作应，包括肾毒性、神经毒性及胃肠不适。因此，仍有待研发没有这些副作应的选择性免疫抑制剂。如本申请所述的钾通道抑制剂有希望成为这一问题的解决方案，这是由于K_v1.3的抑制剂(例如)有免疫抑制性。参见Wulff等人，“Potassium channels astherapeutic targets for autoimmune disorders,” Curr.Opin.Drug Discov. Devel.,6(5):640-647 (2003年9月)；Shah等人，“Immunosuppressive effects of a K_v1.3inhibitor,” Cell Immunol, 221(2):100-106 (2003年2月)；Hanson等人，“UK-78,282, anovel piperidine compound that potently blocks the K_v1.3 voltage- gatedpotassium channel and inhibits human T cell activation,” Br. J. Pharmacol,126(8): 1707-1716 (1999年4月)。

K_v1.5和其它K_v1.x通道的抑制剂刺激胃肠运动。因此，相信本发明化合物可用于治疗胃肠动力障碍，例如反流性食道炎。参见Frey等人，“Blocking of cloned and nativedelayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine,”Neurogastroenterol.Motil,12(6):509-516 (2000年12月)；Hatton等人，“Functionaland molecular expression of a voltage-dependent K(+) channel (K_v1.1) ininterstitial cells of Cajal,” J. Physiol,533(Pt 2):315-327 (2001年6月1日)；Vianna-Jorge等人，“Shaker-type K_v1 channel blockers increase the peristalticactivity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykininsrelease by the enteric nervous system,” Br.J.Pharmacol.,138(l):57-62 (2003年1月)；Koh等人，“Contribution of delayed rectifier potassium currents to theelectrical activity of murine colonic smooth muscle,” J.Physiol,515(Pt. 2):475-487 (1999年3月1日)。

K_v1.5的抑制剂松弛肺动脉平滑肌。因此，相信本发明化合物可用于治疗高血压并改进血管健康。参见Davies等人，“K_v channel subunit expression in rat pulmonaryarteries,” Lung，179(3): 147-161 (2001)，于2002年2月4日电子出版；Pozeg等人，“Invivo gene transfer of the O2-sensitive potassium channel K_v1.5 reducespulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction inchronically hypoxic rats,” Circulation,107(15):2037-2044 (2003年4月22日)，于2003年4月14日电子出版。

K_v1.3的抑制剂增加胰岛素敏感性。因此，相信本发明化合物可用于治疗糖尿病。参见Xu等人，“The voltage- gated potassium channel K_v1.3 regulates peripheralinsulin sensitivity,” Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.,101(9):3112-3117 (2004年3月2日)，于2004年2月23日电子出版；MacDonald等人，“Members of the K_v1 and K_v2 voltage-dependent K(+) channel families regulate insulin secretion,” Mol.Endocrinol.,15(8):1423-1435 (2001年8月)；MacDonald等人，“Voltage-dependent K(+) channels inpancreatic beta cells: role, regulation and potential as therapeutictargets,” Diabetologia,46(8):1046-1062 (2003年8月)，于2003年6月27日电子出版。

相信K_v1.1的刺激通过使神经元超极化而降低癫痫发作活动。因此，相信本发明化合物可用于治疗癫痫发作，包括与癫痫和其它神经疾病相关的癫痫发作。参见Rho等人，“Developmental seizure susceptibility of K_v1.1 potassium channel knockoutmice,” Dev.Neurosci.,21(3-5):320-327 (1999年11月)；Coleman等人，“Subunitcomposition of K_v1 channels in human CNS,” J.Neurochem.,73(2):849-858 (1999年8月)；Lopantsev等人，“Hyperexcitability of CA3 pyramidal cells in mice lackingthe potassium channel subunit K_v1.1,” Epilepsia,44(12):1506-1512 (2003年12月)；Wickenden “Potassium channels as anti-epileptic drug targets,”Neuropharmacology,43(7): 1055-1060 (2002年12月)。

K_v1.x通道的抑制改良动物模型中的认知。因此，相信本发明化合物可用于改良认知和/或治疗认知障碍。参见Cochran等人，“Regionally selective alterations inlocal cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker ofcentral voltage-activated K+-channels,” Eur.J.Neurosci., 14(9):1455-1463(2001年11月)；Kourrich等人，“Kaliotoxin, a K_v1.1 and K_v1.3 channel blocker,improves associative learning in rats,” Behav.Brain Res.,120(l):35-46 (2001年4月8日)。

【发明概述】

本发明提供具有通式(I)结构的环状化合物（acyclic compound）和相关化合物：

(I)

其中A、R¹、R³及R²⁴是如下文所定义。

通过使用各有效量的至少一种本文所述化合物，提供治疗(包括改善)心律不齐、心房纤维性颤动、心房扑动、室上性心律不齐、胃肠疾病(例如反流性食道炎或胃肠动力障碍)、炎性或免疫性疾病(例如慢性阻塞性肺病)、糖尿病、认知障碍、偏头痛、癫痫、高血压，或治疗I_Kur-相关病症或控制心率的方法，降低所述疾病的风险或预防所述疾病。

也提供包含治疗有效量的至少一种本文所述化合物和可药用的赋形剂或载体的药物组合物。所述组合物可进一步包含一种或多种其它药物。例如，至少一种其它抗心律不齐药(例如索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、地尔硫卓(diltiazem)或维拉帕米(Verapamil))，或至少一种钙通道阻断剂，或至少一种抗血小板剂(例如氯吡格雷(clopidogrel)、坎格雷洛(cangrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、CS-747、伊非曲班(ifetroban)和阿司匹林(aspirin))，或至少一种抗高血压药(例如β肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、色拉诺普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)或赖诺普利(lisinopril))、A II拮抗剂、ET拮抗剂、双重性ET/A II拮抗剂或血管肽酶抑制剂（vasopepsidase inhibitor）(例如，奥马曲拉(omapatrilat)或格莫曲拉(gemopatrilat)))，或至少一种抗血栓剂/抗溶血栓剂(例如tPA、重组tPA、TNK、nPA、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂(例如阿哌沙班(apixaban))、XIa因子抑制剂或凝血酶抑制剂)，或至少一种抗凝血剂(例如杀鼠灵(warfarin)或肝素)，或至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104或ZD-4522)，或至少一种抗糖尿病剂(例如双胍或双胍/格列本脲(glyburide)组合)，或至少一种甲状腺模拟物，或至少一种矿物皮质素受体拮抗剂(例如螺内酯或依普利酮(eplerinone))，或至少一种强心苷(例如洋地黄或乌巴苷(ouabain))。

本发明的另一方面是涉及治疗、抑制或改善疾病或病症的症状的方法，该疾病或病症受到钾通道功能抑制剂(尤其电压门控K⁺通道的K_v1亚族抑制剂，更尤其K_v1.5通道(已将其与超快速激活延迟整流K⁺电流I_Kur-关联)和/或K_v1.3通道和/或K_v1.1通道的抑制剂)调节或影响，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。

本发明的另一方面是涉及治疗、抑制或改善心律不齐或维持正常窦性节律的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。

本发明的另一方面是涉及控制心率的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。

定义

术语“烷基(alk或alkyl)”是指具有1至12个碳原子或1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基或上述基团的任一子集。术语“被取代的烷基”是指被一或多个基团(例如被上文于R¹⁰的定义中所述的基团)取代的烷基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(aryol) (任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲基、氨基甲酸酯基及磺酰基或上述基团的任一子集。

术语“烯基”是指具有2至12个碳原子或2至4个碳原子和至少一个碳-碳双键(顺式或反式)的直链或支链烃基，例如乙烯基。术语“被取代的烯基”是指被一或多个基团(例如被上文于R¹⁰的定义中所述的基团)取代的烯基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。

术语“炔基”是指具有2至12个碳原子或2至4个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，例如乙炔基。术语“被取代的炔基”是指被一或多个基团(例如被上文于R¹⁰的定义中所述的基团)取代的炔基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。

术语“芳基”是指(例如)具有6至12个成员的含有芳香族同素环状(即，烃)的单环、二环或三环的基团，例如苯基、萘基和联苯基。苯基是芳基的实例。术语“被取代的芳基”是指被一或多个基团(例如被上文于R¹⁰的定义中所述的基团)取代的芳基，该一或多个基团例如选自烷基、被取代的烷基、烯基(任选被取代)、芳基(任选被取代)、杂环(任选被取代)、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集，其中任选一或多对取代基与其所键接的原子一起形成3至7元环。

术语“环烷基”是指分别为完全饱和和部分不饱和的3至15个碳原子的单同素环状、二同素环状或三同素环状基团。多环环烷基的环可以是稠合的、桥联的和/或通过一或多个螺环接连接。术语“被取代的环烷基”是指被一或多个基团(例如被上文于R¹⁰的定义中所述的基团)取代的环烷基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。

术语“卤素(halogen)”和“卤素(halo)”是指氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”是指包括被一或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链饱和脂肪族烃基和直链饱和脂肪族烃基二者，最多且包括全卤代烷基(其中所有氢原子都被卤素替代) ，例如CF₃。

术语“杂环”、“杂环状”、“杂环状基团”或“杂环基”是指在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子的完全饱和或部分或完全不饱和(包括芳香族(“杂芳基”)或非芳香族)环状基团(例如，3至13个环成员的单环、7至17个环成员的二环或10至20个环成员的三环环体系，例如，在某些实施方案中，含有总共3至10个环原子的单环或二环)。含有杂原子的杂环状基团的每一环可具有1个、2个、3个或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。杂环状基团可在环或环体系的任一杂原子或碳原子处连接。多环杂环的环可以是稠合的、桥联的和/或通过一或多个螺环接连接。

实例性单环杂环状基团包括氮杂丁环基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂䓬基、氮杂䓬基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、四唑基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷基和四氢-1,1-二氧代噻吩基、

、、、 , 等等。

实例性二环杂环状基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基(benzofuryl、benzofuranyl)、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、氮杂二环烷基(例如6-氮杂二环[3.2.1]辛烷基)、氮杂螺烷基(例如1,4二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(例如1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)和六氢咪唑并吡啶基(例如l,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)、

、、、、, 等等。

实例性三环杂环状基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲啉基、吖啶基、啡啶基、呫吨基等等。

术语“被取代的杂环”、“被取代的杂环状”、“被取代的杂环状基团”和“被取代的杂环的”是指杂环、杂环状和杂环基团被一或多个基团(例如被上文于R¹⁰的定义中所述的基团)取代，所述一或多个基团例如选自烷基、被取代的烷基、烯基、氧代、芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环(任选被取代)、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、氰基、硝基、酰氨基、氨基、被取代的氨基、内酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、磺酰基或上述基团的任一子集，其中任选一或多对取代基与其所键接的原子一起形成3至7元环。

术语“烷酰基”是指连接至羰基的烷基(即，-C(O)-烷基) (其可任选如上文所述被取代)。类似地，术语“芳酰基”是指连接至羰基的芳基(即，-C(O)-芳基) (其可任选如上文所述被取代)。

在整个说明书中，基团及其取代基可经选择以得到稳定部分和化合物。

本文所述化合物可形成盐或溶剂化物，这些盐或溶剂化物也在本发明范围内。应理解，除非另有说明，否则对本文所述化合物的提及包括对其盐的提及。本文所用术语“盐”表示利用无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，当本文所述化合物含有碱性部分和酸性部分二者时，可形成两性离子(“内盐”)且其包括于如本文所用的术语“盐”中。在一个实施方案中，所述盐是可药用(即，无毒、生理学上可接受)的，但其它盐亦可用于，例如，可在制备期间采用的分离或纯化步骤中。本文所述化合物的盐，例如，可通过使化合物与一定量的酸或碱(例如，等量)，在例如其中可沉淀盐的介质等介质中反应或在水性介质中反应、然后冻干来形成。

本发明意欲覆盖呈中性状态的化合物、这些化合物的盐或呈中性状态的化合物与一种或多种盐形式的混合物或各种盐形式的混合物。

含有碱性部分的本文所述化合物可与多种有机酸和无机酸形成盐。实例性酸加成盐包括乙酸盐(例如，与乙酸或三卤乙酸，例如三氟乙酸形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glucoheptanoates、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲烷磺酸盐(与甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(例如本文所提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐，例如对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等等。

含有酸性部分的本文所述化合物可与多种有机碱和无机碱形成盐。实例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱的盐，有机碱例如有机胺，如N,N'-二苄基乙二胺(benzathines)、二环己胺、哈胺(hydrabamines)(与N,N-双(去氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，和与氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)的盐。

可使用例如以下试剂使碱性含氮基团季胺化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。

可在体内转化而得到生物活性剂(即，式(I)化合物)的任一化合物是在本发明的范围及精神内的前药。

本文所用术语“前药”包括通过以下方式形成的酯和碳酸酯：采用本领域技术人员已知的步骤使式(I)化合物的一或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。

各种形式的前药为本领域所熟知且描述于以下文献中：

a) Wermuth, C.G.等人，The Practice of Medicinal Chemistry，第31章,Academic Press (1996)；

b) Bundgaard, H. 编辑，Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；

c) Bundgaard, H.，“Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development， Krosgaard-Larsen, P.等人编辑，Harwood AcademicPublishers (1991) ，第5章，第113至191页；和

d) Testa, B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH(2003)。

“可药用”是指在合理的医学判断范围内适于与人类及动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理效益/风险比相称或者已经美国食品与药品管理局(United States Food and Drug Administration)批准为可接受用于人类或家养动物的化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文所述各种化合物或其可药用盐可含有一或多个不对称中心且因此可产生异构体，例如对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体形式。这些形式可根据绝对立体化学结构定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明意欲包括所有这些可能的个别立体异构体及其混合物，包括其外消旋和光学纯对映异构体或非对映异构体形式。所述化合物可制备为外消旋体且可方便地按原样使用，或光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体或相应非对映异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或可使用常规技术(例如手性色谱或反相HPLC)将外消旋混合物拆分。当本文所述化合物含有烯烃双键或其它几何不对称性中心时，除非另有说明，否则是指所述化合物包括E和Z几何异构体。

本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子量或质量数的原子替代。适于纳入本发明化合物中的同位素的实例包括氢同位素(例如²H或D和³H或T)、碳同位素(例如¹¹C、¹³C和¹⁴C)、氯同位素(例如³⁶Cl)、氟同位素(例如¹⁸F)、碘同位素(例如¹²³I和¹²⁵I)、氮同位素(例如¹³N和¹⁵N)、氧同位素(例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O)、磷同位素(例如³²P)和硫同位素(例如³⁵S)。本发明的某些同位素标记化合物(例如引入放射性同位素的那些)可用于药物和/或基质组织分布研究中。放射性同位素氚(³H)和碳-14(¹⁴C)因其易于引入且检测手段容易而尤其可用于此目的。被例如氘(²H或D)等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。被正电子发射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检查基质受体占据情况。

就本文所述化合物及其盐可以其互变异构体形式存在而言，所有这些互变异构体形式都涵盖在本文中作为本发明的一部分。

本发明范围内涵盖本发明化合物的所有立体异构体，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在那些，包括对映异构体形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)和非对映异构体形式。本发明化合物的个别立体异构体可(例如)实质上不含其它异构体，或者可(例如)作为外消旋体混合物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。

“稳定化合物”和“稳定结构”是指化合物足够稳定从而可从反应混合物中分离出达到可用纯度且可调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲覆盖稳定化合物。

当任何变量(例如R¹³)在化合物的任何组成或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义皆独立于其在其它每一情况下出现时的定义。因此，例如，若显示基团被0至2个R¹³取代，则该基团可任选被最多两个R¹³基团取代，并在每次出现时独立地从R¹³的定义来选择R¹³。同样，取代基和/或变量的组合仅在这些组合可产生稳定化合物时才容许存在。

“治疗有效量”是指化合物在向个体施用时足以实现对本文所述疾病或病症的治疗的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据该化合物、所述疾病和其严重程度以及欲治疗个体的年龄而变化，但可由本领域普通技术人员常规地确定。

本文所用“治疗(Treating或treatment)”覆盖治疗、预防例如人类等个体的本文所述疾病或病症和/或降低其风险，或治疗、预防疾病或病症的症状或降低其风险，且包括：

i. 抑制疾病或病症，即，阻止其发展；或

ii. 缓解疾病或病症，即，使疾病消退。

“个体”是指罹患本文所述一种或多种疾病和疾病或具有罹患本文所述一种或多种疾病和疾病的可能性的温血动物，例如哺乳动物，例如人类或人类孩童。

术语“包括”、“例如”、“诸如”等是指实例性实施方案且并不限制本发明的范围。

【发明详述】

本发明提供式(I)化合物

(I)

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：

A是-(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；

R¹是被1至2个-OH取代的C_1-10烷基、卤代C_1-10烷基、C_2-12烯基或C_3-10环烷基，其中该环烷基可被0至2个R¹³取代；或

R¹是、、、、、

、、、、、、

、、、、、、 , 或，其中任一个可被0至2个R¹³取代；

R²是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃基或噻唑基，其中任一个被0至2个R^2a取代；

R^2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、卤代C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、4-元至12-元杂芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NCOR¹⁴，其中烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R^14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；

R³是苯基、吡啶基、嘧啶基、或二氢吡喃基，或四氢吡喃基，其中任一个可被0至1个R^3a取代；

R^3a是卤素、CN、NH₂、-O-C_1-3烷基或吗啉基；

R¹³在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、卤代C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、4-元至12-元杂芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴、-NCOR¹⁴或-OR¹⁴，其中烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R^14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；

R¹⁴在每次出现时独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、4-元至12-元杂芳基或4-元至12-元杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R^14a取代且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或

另一选择为，两个R¹⁴与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环可被0至1个R^14a取代且任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；

R^14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、卤代C_1-10烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CO₂R²⁶、-CO₂NR²⁴R²⁴、-OCF₃、-OR²⁵、=O、-CONR²⁴R²⁴、-COR²⁴、-SO₂R²⁴、-NR²⁴R²⁴、-NR²⁴CO₂R²⁴、-SO₂NR²⁴R²⁴或C_6-10芳基C_1-10烷基，其中杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；

R²⁴在每次出现时独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-6环烷基或苯基；

R²⁵在每次出现时独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-6环烷基或苯基；

R²⁶在每次出现时独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-6环烷基或苯基；

m为0至4；

n为0至4；且

n-1为2至4。

本发明提供式(I)化合物：

(I)

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中:

A是-(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²、或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；

R¹是、、、、、

、、、、、、

、、、、、、或，其中任一个可被0至2个R¹³取代；

R²是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃基或噻唑基，任一个被0至2个R^2a取代；

R^2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、卤代C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NCOR¹⁴，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R^14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；

R³是苯基、吡啶基、嘧啶基、或二氢吡喃基、或四氢吡喃基，任一个可被0至1个R^3a取代；

R^3a是卤素、CN、NH₂、-O-C_1-3烷基、或吗啉基；

R¹³在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、卤代C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或–NR¹⁴COR¹⁴、或OR¹⁴，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R^14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；

R¹⁴在每次出现时独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、4至12-元杂芳基或4至12-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R^14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或

另一种选择为，两个R¹⁴与它们所连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环可被0至1个R^14a取代且任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；

R²⁴在每次出现时独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-6环烷基、或苯基；

R²⁵在每次出现时独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-6环烷基、或苯基；

R²⁶在每次出现时独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-6环烷基、或苯基；

m为0至4；

n为0至4；且

n-1为2至4。

另一方面，本发明提供式(Ia)化合物，其中：

A是 -(CH₂)_m-R²；

R¹是，其可被0至2个R¹³取代；

R²是被0-2个R^2a取代的苯基；

R^2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、或SO₂NH₂；

R³是苯基；

R¹³在每次出现时独立地为H、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴、-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、或OR-CO₂R¹⁴ -；

R¹⁴在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基；

R²⁴在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、或苯基；

R²⁵在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、或苯基；

R²⁶在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、或苯基；

m为0至4；

n为0至4；且

n-1为2至4。

另一方面，本发明提供式(Ia)化合物、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中：

(Ia)。

另一方面，本发明提供式 (I)或(Ia) 化合物、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中:

R¹是被1至2个-OH 取代的C_1-10烷基、卤代C_1-10烷基、或C_3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至2个R¹³取代；或

R¹ 为、、、、、

、、、、或，任一个可被0至2个R¹³取代。

另一方面，本发明提供式 (I)或(Ia) 化合物、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中：

R¹是被1至2个-OH 取代的C_1-10烷基、卤代C_1-10烷基、或C_3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至1个R¹³取代；或

R¹ 为、、、、或、或

，任一个可被0至2个R¹³取代。

R¹是被1至2个-OH 取代的C_1-10烷基、卤代C_1-10烷基、或C_3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至1个 R¹³取代；或

R¹ 是、或，任一个可被0至2个R¹³取代。

R¹是、、或

。

R¹³在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、4至12元-杂芳基，其中所述杂芳基选自四唑基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR^14bR^14b、-NR¹⁴COR¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、或-NR¹⁴R¹⁴，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂芳基可被0至2个R^14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；

R¹⁴在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基，其中所述烷基、环烷基和苯基可被0至3个R^14a取代；或

另一种选择为，两个R^14b与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环是吗啉基、哌啶基或哌嗪基，并可被0至1个C_1-6烷基取代，和

R^14a在每次出现时独立地选自 F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、苯基、或C_3-6环烷基。

R¹³在每次出现时独立地为H、C_1-6烷基、或4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基选自四唑基、-CN、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴、-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR^14bR^14b、-NR¹⁴COR¹⁴、-CO₂R¹⁴、或-NR¹⁴R¹⁴，其中所述烷基和杂芳基可被0至2个R^14a取代；

R¹⁴在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、或苯基，其中所述烷基、环烷基和苯基可被0至3个R^14a取代；或

两个R^14b与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环是吗啉基，并可被0至1个C_1-6烷基取代，和

R¹³在每次出现时独立地为H、-CN、-NHSO₂R¹⁴、-CONH₂、-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NHCO₂NR^14bR^14b、-NHCOR¹⁴、或-NH₂；和

R¹⁴在每次出现时独立地选自氢、或甲基。

R¹³在每次出现时是-SO₂NH₂。

A是 -(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²、或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；

R²是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、或吡啶酮基，任一个被0至2个R^2a取代；和

R^2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-SO₂NR¹⁴R¹⁴。

A是-(CH₂)-R²；

R²是苯基、、或，任一个被0至1个 R^2a取代；和

R^2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、或SO₂NR¹⁴R¹⁴。

A是-(CH₂)-R²；

R²是苯基、、或，任一个被0至1个R^2a取代；和

A是 -(CH₂)-R²；和

R²是苯基或。

A是-(CH₂)-R²；

R²是苯基，其被0至1个R^2a取代；

R^2a在每次出现时独立地为H或F；

R¹是吡啶基；

R³是苯基；

R^3a是卤素；

R¹³在每次出现时独立地为H、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、或-CO₂R¹⁴；和

R¹⁴ 是氢或C_1-3烷基。

R³是苯基。

R²⁵在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、或苯基；和

R²⁶在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、或苯基。

另一方面，本发明提供式 (I)或(Ia) 化合物，其中：

R²⁴在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；

R²⁵在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；和

R²⁶在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基。

m为0至2；和

n-1为1至2。

m是1或2；

n-1是 2；且

n是1。

在另一实施方案中，本发明的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐是选自实施例中所例示的化合物。

在一个实施方案中，提供包含治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物和/或实施例中所例示的化合物的药物组合物。

在另一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物和/或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂（药），例如，抗心律不齐剂、钙通道阻断剂、抗血小板剂、抗高血压剂、抗血栓剂/抗溶血栓剂、抗凝血剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗糖尿病剂、甲状腺模拟物、矿物皮质素受体拮抗剂和强心苷。

在又一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂（药），例如，索他洛尔、多非利特、地尔硫卓、维拉帕米、氯吡格雷、坎格雷洛、噻氯匹定、CS-747、伊非曲班、阿司匹林、β肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂、A II拮抗剂、ET拮抗剂、双重性ET/A II拮抗剂、血管肽酶抑制剂、tPA、重组tPA、TNK、nPA、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂、XIa因子抑制剂、凝血酶抑制剂、杀鼠灵、肝素、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104、ZD-4522、双胍、双胍/格列本脲组合、螺内酯、依普利酮、洋地黄和乌巴苷。

在再一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂，例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、色拉诺普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利、奥马曲拉、格莫曲拉和阿哌沙班。

在一个实施方案中，提供治疗或预防心律不齐的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。

在另一实施方案中，提供治疗或预防室上性心律不齐(例如，心房纤维性颤动和心房扑动)的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。

在一个实施方案中，提供控制心率的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。

在另一实施方案中，提供治疗I_Kur-相关疾症的方法，所述I_Kur-相关疾症是例如胃肠疾病，例如反流性食道炎和胃肠动力障碍；炎性和/或免疫性疾病，例如慢性阻塞性肺病；糖尿病；认知障碍；偏头痛；癫痫；和高血压，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。

本发明的另一方面是涉及包含本发明化合物与可药用的载体、稀释剂或赋形剂的组合物。当水是载体或稀释剂时，该组合物任选进一步包含另一可药用的载体或稀释剂和/或可药用的赋形剂。这些用于医药用途的组合物包含在内。

本发明的另一方面是涉及与钾通道功能抑制相关的疾病或病症的治疗；其中该疾病或病症是心房纤维性颤动；控制心率和/或预防性地治疗心律不齐，其包括施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。

本发明化合物可用于治疗中。

本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防与钾通道功能、电压门控K⁺通道的K_v1亚族、K_v1.5通道(已将其与超快速激活延迟整流K⁺电流I_Kur-关联)和/或K_v1.3通道和/或K_v1.1通道的抑制相关的疾病或病症的药物。

本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合或与一种或多种、优选一至两种其它药物组合使用。

本发明可以其它具体形式体现，此并不背离其精神或基本属性。本发明也涵盖本文所述本发明替代性方面的所有组合。应理解，本发明任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案来描述本发明的额外实施方案。另外，实施方案的任一要素可与任一实施方案的任一和所有其它要素组合来描述额外实施方案。

合成

可以用有机合成领域技术人员已知的许多方式来制备本发明化合物。可以使用下述方法以及合成有机化学技术领域已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选的方法包括但不限于描述于下文中的那些。在适用于所用试剂和材料且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员应理解，分子上存在的官能团应与所要进行的转化保持一致。有时需要对此进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定合成方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。

可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文所描述合成方法的说明中，应理解，所有所提出反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理步骤的选择)都是选择用于该反应的标准条件，这些条件是本领域技术人员容易认识到的。本领域技术人员将易于明了与反应条件兼容的取代基限制和因此必须使用的替代方法。

可通过在以下方案和工作实施例中所述的示例性方法以及本领域普通技术人员所使用的相关公开文献的方法来制备本发明化合物。用于这些反应的示例性试剂和方法呈现于下文和工作实施例中。下文方法中官能团的保护和脱除保护可通过本领域众所周知的方法实施(例如，参见Greene, T.W.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版, Wiley (1999)。有机合成和官能团转变的通用方法可参见：Trost, B.M.等人编辑，Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第4版，Wiley & Sons,New York, NY (1992)；Katritzky, A.R.等人编辑，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations，第1版，Elsevier Science公司，Tarrytown, NY (1995)；Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers公司，NewYork, NY (1989)和其中的参考文献。

缩写

本文所用的缩写定义如下：“1x”是一次，“2x”是两次，“3x”是三次，“℃”是摄氏度，“eq”是当量，“g”是克，“mg”是毫克，“L”是升，“mL”是毫升，“μL”是微升，“N”是当量浓度，“M”是摩尔浓度，“nM”是毫微摩尔浓度，“mol”是摩尔，“mmol”是毫摩尔，“min”是分钟，“h”是小时，“rt”是室温，“Rt”是保留时间，“atm”是大气压，“psi”是磅/平方英寸，“conc.”是浓缩物，“sat”或“sat'd”是饱和的，“MW”是分子量，“mp”是熔点，“MS”或“Mass Spec”是质谱，“ESI”是电喷射离子化质谱，“HR”是高分辨率，“HRMS”是高分辨率质谱，“LCMS”是液相色谱质谱，“HPLC”是高压液相色谱，“RP HPLC”是反相HPLC，“TLC”或“tlc”是薄层色谱， “NMR”是核磁共振光谱，“nOe”是核欧佛豪瑟效应光谱(nuclear Overhauser effectspectroscopy)，“¹H”是质子，“δ”是delta，“s”是单峰，“d”是双重峰，“t”是三重峰，“q”是四重峰，“m”是多重峰，“br”是宽峰，“Hz”是赫兹，且 “α”、“β”、“R”、“S”、“E”和 “Z”是本领域普通技术人员所熟知的立体化学名称。

溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。原料可商购获得或可由本领域普通技术人员使用已知方法容易地制备。对于所有下文所述的方案和化合物而言，X¹、X²、A和R¹是如针对式(I)化合物所述。以下是方案1和实施例中所用符号的定义：

AcOH 乙酸

Ar 芳基

t-BuOK 叔丁醇钾

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CH₃CN 乙腈

CDCl₃ 氘代氯仿

CHCl₃ 氯仿

Cs₂CO₃ 碳酸铯

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

EtOAc 乙酸乙酯

Et 乙基

HCOOH 甲酸

HCl 盐酸

K₂CO₃ 碳酸钾

Me 甲基

MeOH 甲醇

MTBE 甲基叔丁基醚

NaCl 氯化钠

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaOH 氢氧化钠

NaOMe 甲醇钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NH₂Cl 单氯胺

NH₄COOH 甲酸铵

NH₄HCO₃ 碳酸氢铵

NH₄OAc 醋酸铵

Pd(OAc)₂ 乙酸钯(II)

Pd₂(dba)₃ 三（二苄叉基丙酮）合二钯(0)

Pd(TPP)₄ 四(三苯基膦)钯(0)

Pd(TPP)₂Cl₂ 二氯化二(二苯基膦)钯(II)

POCl₃ 三氯氧磷

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃。

可应用于制备本发明化合物的尤其有用的合成方法概要可参见Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)。优选的方法包括(但不限于)下文所述的那些。本文所引用所有参考文献的全部内容皆以引用方式并入本文中。

可使用这一部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文所描述合成方法的说明中，应理解，所有所提出反应条件，包含溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序，都是选择用于该反应的标准条件，这是本领域普通技术人员容易认识到的。本领域普通技术人员将易于明了与反应条件兼容的取代基限制并且因此必须使用替代方法。

亦应认识到，在设计此领域中的任一合成途径时的另一主要考虑因素是慎重选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基团。向受过训练的业界人士描述许多替代方式的权威解释是Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley and Sons (1991))。

方案1

通式(I)化合物可通过方案1示出通用路线合成。用N-氯琥珀酰亚胺处理可商购的5-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯1，随后用甲醇钠处理生成氯代吡咯酯2。用氨化试剂例如单氯胺，将化合物2转化成1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(3) ，然后将3酰化得到β-酮酯中间体4。用碱，例如叔丁醇钾，在溶剂，例如THF中，处理化合物4得到5-氯-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙基酯5。用碱例如NaOH处理化合物5以水解所述酯并使中间体酸脱羧得到化合物6。用氯化剂，例如，POCl₃处理，将化合物6转化成衍生物7 。然后用胺区域选择性地置换C4位的氯得到中间体8。用不同的钯试剂/配体组合可在C2和C5位进行区域选择性的Suzuki交叉偶合从而得到式(I)化合物。

实施例

以下实施例用以举例说明，而非意欲将本发明限制为优选的实施方案或者限制本发明的范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其通常和常规含义。除非另外指明，否则所述化合物是使用公开的通用方案进行了制备、分离和表征。

通用方法

除非另有指明，否则，在工作实施例中使用以下方法。

实施例的表征中使用的分析型HPLC和HPLC/MS方法

反相分析型HPLC/MS是在与Waters ZMD质谱仪偶联的Shimadzu LC10AS系统上实施，或者在与Waters MICROMASS® ZQ质谱仪偶联的Waters AQUITY®系统上实施。手性分析型LC是在Berger Analytical SFC仪器上实施。

条件1:

柱 = Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7 μm

溶剂 A = CH₃CN (2%) + 10 mM NH₄COOH/H₂O (98%)

溶剂 B = CH₃CN (98%) + 10 mM NH₄COOH/H₂O (2%)

开始%B = 0; 最终 %B = 100

梯度时间 = 1.4 min; 终止时间= 4 min

等度时间 = 1.6 min

流速= 1 mL/min; 波长 = 220 nm

条件2:

柱 = XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 2.5 μm

溶剂 A = CH₃CN (5%) + 10 mM NH₄HCO₃/H₂O (95%)

溶剂 B = CH₃CN (95%) + 10 mM NH₄HCO₃/H₂O (5%)

开始%B = 0; 最终 %B = 100

梯度时间 = 1.7 min; 终止时间= 4 min

等度时间 = 1.5 min

流速= 1 mL/min; 波长 = 220 nm

条件3:

柱 = ZORBAX® SB C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 μm

溶剂 A = CH₃CN (10%) + 20 mM NH₄OAc/H₂O (90%)

溶剂 B = CH₃CN (90%) + 20 mM NH₄OAc/H₂O (10%)

开始%B = 0; 最终 %B = 100

梯度时间 = 2.5 min; 终止时间= 3 min

流速= 2.5 mL/min; 波长 = 220 nm

条件4:

柱 = XBridge BEH C18, 2.1 x 50 mm, 2.5 μm

溶剂 A = 0.1% HCOOH/H₂O

溶剂 B = 0.07% HCOOH/CH₃CN

开始%B = 10; 最终 %B = 100

梯度时间 = 2.0 min; 终止时间= 4.0 min

等度时间 = 1 min

流速= 1.2 mL/min; 波长 = 220 nm

条件5:

柱 = Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm

溶剂 A = 缓冲液: CH₃CN (95:5)

溶剂 B = 缓冲液: CH₃CN (5:95)

缓冲液 = 10 mM NH₄OAc/H₂O (pH 5, 用HCOOH调节)

开始%B = 5; 最终 %B = 95

梯度时间 = 1.1 min; 终止时间= 2.4 min

等度时间 = 0.6 min

流速= 0.8 mL/min; 波长 = 220 nm

条件6:

柱: Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm

溶剂 A = 0.1% TFA/H₂O

溶剂 B = 0.1% TFA/CH₃CN

开始%B = 2; 最终 %B = 98

梯度时间 = 1 min; 终止时间= 2.2 min

等度时间 = 0.6 min

流速= 0.8 mL/min; 波长 = 220 nm

条件7:

柱 = XBridge BEH C18, 2.1 x 50 mm, 2.5 μm

溶剂 A = 1% HCOOH/H₂O

溶剂 B = CH₃CN

开始%B = 5; 最终 %B = 100

梯度时间 = 2.5 min; 终止时间= 4 min

流速= 1 mL/min; 波长 = 220 nm

条件8:

柱 = Inertsil 3 V ODS C18, 20 x 250 mm, 5 μm

溶剂 A = 10 mM NH₄OAc/H₂O

溶剂 B = CH₃CN

开始%B = 70; 最终 %B = 90

梯度时间 = 16 min; 终止时间= 30 min

等度时间 = 9 min

流速= 16 mL/min; 波长 = 220 nm

条件9:

柱 = PHENOMENEX® C18, 19 x 250 mm, 5 μm

溶剂 A = 10 mM NH₄OAc/H₂O (pH 4.5, 用AcOH调节)

溶剂 B = CH₃CN

开始%B = 6; 最终 %B = 60

梯度时间 = 20 min; 终止时间= 35 min

流速= 16 mL/min; 波长 = 220 nm

条件10:

柱 = SunFire C18, 20 x 250 mm, 5 μm

溶剂 A = 10 mM NH₄OAc/H₂O (pH 4.5,用AcOH调节)

溶剂 B = CH₃CN

开始%B = 50; 最终 %B = 90

梯度时间 = 10 min; 终止时间= 20 min

等度时间 = 5 min

流速= 16 mL/min; 波长 = 220 nm

条件11:

柱 = YMC C18, 150 x 20 mm, 5 μm

溶剂 A = 10 mM NH₄OAc/H₂O (pH 4.6, 用AcOH调节)

溶剂 B = CH₃CN

开始%B = 30; 最终 %B = 70

梯度时间-1 = 10 min;

开始%B = 70; 最终 %B = 100

梯度时间-2 = 7.1 min; 终止时间= 20 min

等度时间 = 5 min

流速= 15 mL/min; 波长 = 220 nm

条件12:

柱 = SYMMETRY® C18, 21.2 x 250 mm, 7 μm

溶剂 A = 10 mM NH₄OAc/H₂O (pH 4.5, 用AcOH调节)

溶剂 B = CH₃CN

开始%B = 30; 最终 %B = 65

梯度时间 = 5 min; 终止时间= 25 min

流速= 16 mL/min; 波长 = 220 nm

条件13:

柱 = Luna C18, 19 x 250 mm, 7 μm

溶剂 A = 10 mM NH₄OAc/H₂O

溶剂 B = CH₃CN

开始%B = 30; 最终 %B = 100

梯度时间 = 8 min; 终止时间= 20 min

等度时间 = 7 min

流速= 16 mL/min; 波长 = 220 nm

条件14:

柱 = XBridge Phenyl, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm

溶剂 A = 缓冲液: CH₃CN (95:5)

溶剂 B = 缓冲液: CH₃CN (5:95)

缓冲液 = 0.05% TFA/H₂O (pH 2.5, 用稀氨水调节)

开始%B = 10; 最终 %B = 100

梯度时间 = 12 min; 终止时间= 23 min

等度时间 = 3 min

流速= 1 mL/min; 波长 = 220和254 nm

条件15:

柱 = SunFire C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm

溶剂 A = 缓冲液: CH₃CN (95:5)

溶剂 B = 缓冲液: CH₃CN (5:95)

缓冲液 = 0.05% TFA/H₂O (pH 2.5, 用稀氨水调节)

开始%B = 10; 最终 %B = 100

梯度时间 = 12 min; 终止时间= 23 min

等度时间 = 3 min

流速= 1 mL/min; 波长 = 220和254 nm。

用于实施例的表征中的NMR。

利用在如下频率下操作的Bruker或JEOL®傅立叶变换光谱仪(Fouriertransform spectrometer)获得¹H NMR谱：¹H NMR: 400 MHz或300 MHz (Bruker) ¹³C NMR:100 MHz或75 MHz (Bruker)。波谱数据以下列格式报告：化学位移(多重性、偶合常数、氢数)。化学位移指定为四甲基硅烷内标物的低磁场，用ppm表示 (δ单位，四甲基硅烷= 0ppm)和/或参考溶剂峰，所述溶剂峰在¹H NMR谱中出现于2.49 ppm (对于CD₂HSOCD₃而言)、3.30 ppm (对于CD₂HOD而言)和7.24 ppm (对于CHCl₃而言)处，且其在¹³C NMR谱中出现于39.7 ppm (CD₃SOCD₃)、49.0 ppm (对于CD₃OD而言)和77.0 ppm (对于CDCl₃而言)处。所有¹³C NMR谱皆经质子去偶合。

实施例1

5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺

按照 Fang等, J. Med. Chem., 53:7967-7978 (2010)，用2-甲基-1-吡咯啉(0.831 g, 10.0 mmol, 商购), NCS (10.7 g, 80.0 mmol)和NaOMe的MeOH溶液 (3M, 20mL, 60.0 mmol)进行合成了可商购的3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 (1.50 g, 94.0%, 黄色固体)。 LCMS (条件6)：保留时间1.71 min, [M+1] = 160.10. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 3.90 (s, 3 H), 6.25 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.86 (t, J = 3.0 Hz, 1 H),9.17 (br s, 1 H)。

单氯胺试剂的合成

将氯化铵(3.00 g，56.1 mmol)溶解于乙醚(110 mL)中并将该溶液冷却至-5℃。逐滴添加浓氢氧化铵(28 M, 4.70 mL, 120 mmol)。通过加料漏斗经15 min添加为次氯酸钠的商业漂白剂(2 M, 72.0 mL, 0.144 mol)。搅拌反应混合物15 min，分离各层并用盐水洗涤有机层。用粉末状CaCl₂在冷冻器中干燥有机层1 h并在-40℃储存。单氯胺的大约浓度是0.15 M。

在搅拌下，向3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 (1.00 g, 6.30 mmol)的DMF (15 mL)溶液中添加NaH (0.45 g, 18.80 mmol, 99%, 无水)并在环境温度下搅拌内含物1 h。在-10 ℃下向反应混合物中添加NH₂Cl (42.0 mL, 0.327 g, 6.30 mmol)并在-10 ℃下继续搅拌内含物 30 min。减压下除去溶剂，用MTBE萃取残余物。用无水Na₂SO₄干燥MTBE层并减压浓缩得到棕色固体。用combiflash (REDISEP®, 硅胶, 40 g, 20% EtOAc/己烷)纯化该粗品残余物得到黄色固体状1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 (0.750 g, 69.0%)。LCMS (条件3)：保留时间0.68 min, [M+1] = 175.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.80(s, 3 H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 2 H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。

在搅拌下，向1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 (3.80 g, 21.7 mmol)的CH₂Cl₂ (50 mL)溶液中添加吡啶 (5.28 mL, 65.3 mmol)。将所得混合物冷却至0 ℃ 并滴加乙基丙二酸单酰氯 (3.28 g, 21.7 mmol)。在0 ℃下搅拌反应混合物5 min，通过加入水使反应混合物终止反应。分离出有机层并用DCM萃取水层。合并的有机萃取物通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩，残余物经combiflash (REDISEP®, 硅胶, 40 g, 30%EtOAc/己烷)纯化得到黄色油状3-氯-1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 (2.85 g, 43.1%)。LCMS (条件7)：保留时间1.79 min, [M+1] = 289.0. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.41 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H),4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 11.53 (s, 1 H)。

在室温下，向3-氯-1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(2.85 g, 9.87 mmol)的THF (50 mL)溶液中添加t-BuOK (3.32 g, 29.6 mmol)并搅拌1小时。通过加水使反应混合物终止反应并通过加入柠檬酸的水溶液中和。用EtOAc (2 x 50mL)萃取反应混合物，用盐水洗涤合并的有机层，并通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物通过combiflash (REDISEP®, 硅胶, 40 g, 40% EtOAc/己烷)纯化得到黄色固体状5-氯-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙基酯 (1.70 g,67.1%)。LCMS (条件1)：保留时间1.36 min, [M+1] = 256.6。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz,1 H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 11.51 (br s, 1 H)。

在搅拌下，向5-氯-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙基酯(1.70 g, 6.62 mmol)的1,4-二噁烷(15 mL) 溶液中添加NaOH (2.65 g, 66.2 mmol) 的水 (3 mL)溶液。在密封管中于140℃加热所得悬浮液2 h。将反应混合物冷却至环境温度并向反应混合物中加水，通过添加1.5N的HCl水溶液将反应混合物酸化并用EtOAc萃取，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物通过combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 50% EtOAc/己烷)纯化得到灰白色固体状5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4-二醇(1.00 g, 79.0%)。 LCMS (条件7)：保留时间1.81 min, [M+1]= 185.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.61 (s, 1 H), 6.48 (d, J = 2.8 Hz, 1 H),7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 10.76 (br s, 1 H), 11.50 (s, 1 H)。

在搅拌下，向5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4-二醇(1.00 g, 5.42 mmol)的甲苯(5mL)悬浮液中添加DIPEA (1.89 mL, 10.8 mmol)，然后添加POCl₃ (2.02 mL, 21.6 mmol)。在125℃下于密封管中加热所得溶液16 h。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发挥发性组分。将所得残余物与甲苯共沸蒸馏三次并将残余物通过 combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 2% EtOAc/己烷)纯化得到黄色固体状2,4,5-三氯吡咯并[1,2-b]哒嗪 (140mg, 11.6%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)。

在微波炉中，在100℃下照射2,4,5-三氯吡咯并[1,2-b]哒嗪 (140 mg, 0.632mmol)的苄基胺 (0.800 mL, 7.32 mmol)混合物1.5 h。将反应混合物冷却至环境温度并在减压下蒸发挥发性组分。所得残余物通过combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 5%EtOAc/己烷) 纯化得到白色固体状N-苄基-2,5-二氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-胺 (135 mg,71.6%)。LCMS (条件1)：保留时间2.15 min, [M+1] = 291.6。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 5.69 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.26-7.28 (m, 1 H), 7.37-7.40 (m, 5 H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。

在搅拌下，向N-苄基-2,5-二氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-胺 (135 mg, 0.462 mmol)和N-(叔丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺 (314mg, 0.924 mmol) (Johnson等, WO 2011/28741)的1,4-二噁烷(6 mL)和水(1 mL)溶液中添加Pd(TPP)₄ (53.4 mg, 0.0460 mmol)，然后添加Cs₂CO₃ (452 mg, 1.39 mmol)。用氮气吹扫所得悬浮液5 min。在100℃下于密封管中加热反应混合物16 h。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。然后用EtOAc萃取反应混合物，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 30%EtOAc/己烷)纯化并将所得产物进一步通过制备型TLC (硅胶, 30% EtOAc/己烷)纯化得到黄色固体状5-(4-(苄基氨基)-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)-N-(叔丁基)吡啶-3-磺酰胺(115 mg, 47.1%)。 LCMS (条件1)：保留时间2.33 min, [M+1] = 470.0。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.13 (s, 9 H), 4.73 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 6.78(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.25-7.27 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 2 H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.63 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.02(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。

在搅拌下，向5-(4-(苄基氨基)-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)-N-(叔丁基)吡啶-3-磺酰胺 (50.0 mg, 0.106 mmol)和苯基硼酸(15.6 mg, 0.128 mmol)的1,4-二噁烷(2 mL) 和水(0.4 mL)溶液中添加2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯 (10.1 mg,0.0210 mmol)、Pd(OAc)₂ (2.38 mg, 0.0106 mmol)，然后添加K₂CO₃ (44.1 mg, 0.319mmol)。用氮气吹扫所得悬浮液5分钟，在100℃下于密封管中加热反应混合物2 h。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。用EtOAc (2 x 10 mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物通过制备型TLC (硅胶,40% EtOAc/己烷) 纯化得到黄色固体状5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)-N-(叔丁基)吡啶-3-磺酰胺 (30.0 mg, 54.0%)。 LCMS (条件1)：保留时间2.33 min,[M+1] = 512.2。HPLC (条件15): 保留时间= 24.50 min, 纯度99.70%。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 1.15 (s, 9 H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 5.58 (dd, J = 5.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.26-7.36 (m, 6 H),7.39-7.43 (m, 2 H), 7.48-7.51 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1H), 8.73 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 2.0Hz, 1 H)。

在室温下，向5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)-N-(叔丁基)吡啶-3-磺酰胺 (35.0 mg, 0.0680 mmol)的乙腈(2 mL)溶液中添加三氟甲磺酸(0.300 mL,3.38 mmol)并搅拌30 min。通过加入10% NaHCO₃溶液(5 mL) 使反应混合物终止反应并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物通过制备型HPLC (条件9 ，如通用方法中所述) 纯化得到黄色固体状5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺 (21.0 mg, 66.7%)。 LCMS(条件1)：保留时间2.10 min, [M+1] = 456.0。HPLC (条件15)：保留时间10.85 min, 纯度99.93%。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 5.56 (t, J = 5.2Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.25-7.52 (m, 11 H), 7.88(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.05 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。

实施例2

N-((5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)磺酰基)乙酰胺

向5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺 (15.0mg, 0.0330 mmol)的CH₂Cl₂ (2 mL)悬浮液中添加三乙胺 (0.0140 mL, 0.0990 mmol)，然后添加乙酰氯(0.00351 mL, 0.0490 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物12 h。通过添加水使反应混合物终止反应并用CH₂Cl₂ (2 x 10 mL)萃取。合并的萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物通过制备型HPLC (条件10，如通用方法中所述) 纯化得到黄色固体状N-((5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)磺酰基)乙酰胺 (8.00 mg, 47.9%)。 LCMS (条件2)：保留时间1.89 min, [M+1] = 497.6。HPLC (条 件15)：保留时间20.82 min, 纯度98.40%。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.85 (s, 3 H),4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 5.57 (dd, J = 5.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.25-7.51 (m, 11 H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.72 (br s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.32 (br s, 1 H)。

实施例3

N-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺

根据在实施例1中描述的用于制备5-(4-(苄基氨基)-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)-N-(叔丁基)吡啶-3-磺酰胺的方法，使用N-苄基-2,5-二氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-胺(150 mg, 0.513 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(226 mg, 1.03 mmol, 商购)、Pd(TPP)₄ (59.3 mg, 0.0510 mmol)和Cs₂CO₃ (502 mg,1.54 mmol)制备了2-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-胺 (100mg, 47.3%，灰白色固体)。残余物通过combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 2% MeOH/DCM)纯化并且用乙醚洗涤进一步纯化所得产物。LCMS (条件4)：保留时间2.00 min, [M+1]= 350.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 5.45 (br s, 2H), 6.04 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 6.0 Hz, 1 H),7.25-7.28 (m, 1 H), 7.35-7.45 (m, 5 H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。

根据在实施例2中描述的制备N-((5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)磺酰基)乙酰胺的方法，使用2-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-胺 (50.0 mg, 0.143 mmol)、三乙胺 (0.0600 mL, 0.429 mmol)和乙酰氯(0.0120 mL, 0.172 mmol) 制备了N-(5-(4-(苄基氨基)-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺 (30.0 mg, 53.0%, 黄色固体)。残余物通过制备型TLC (硅胶, 5%MeOH/DCM)纯化。LCMS (条件4)：保留时间2.48 min, [M+1] = 392.0。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 3.04 (s, 3 H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 6.74 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 7.23-7.27 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 2 H), 7.45-7.47 (m, 2 H),7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 1.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.92 (br s, 1 H)。

根据在实施例1中描述的制备5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)-N-(叔丁基)吡啶-3-磺酰胺的方法，使用N-(5-(4-(苄基氨基)-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺 (55.0 mg, 0.140 mmol)和苯基硼酸(20.5 mg, 0.168mmol)、2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯 (13.4 mg, 0.0280 mmol)、Pd(OAc)₂(3.15 mg, 14.0 µmol)和K₂CO₃ (58.2 mg, 0.421 mmol) 制备了N-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺 (25.0 mg, 40.7%, 黄色固体)。残余物经combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 15% EtOAc/己烷)纯化并通过制备型HPLC (条 件10，如通用方法中所述)进一步纯化所得产物。LCMS (条件4)：保留时间2.55 min, [M+1]= 434.2。HPLC (条件15)：保留时间14.91 min, 纯度99.16%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ 2.12 (s, 3 H), 4.54 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.53 (dd, J = 5.1 Hz, J = 5.4 Hz,1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.23-7.52 (m, 10 H), 7.81 (d,J = 2.7 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 2.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2.1Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 10.31 (s, 1 H)。

实施例4

N-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺

在搅拌下，向2-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-胺(75.0 mg, 0.214 mmol)的THF (3 mL) 溶液中添加三乙胺 (0.179 mL, 1.29 mmol)，然后添加甲磺酰氯(25.0 µL, 0.322 mmol)。在室温下搅拌所得溶液12 h。通过添加水使反应混合物终止反应并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC (条件12，如通用方法中所述)纯化得到黄色固体状N-(5-(4-(苄基氨基)-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺 (37.5 mg, 40.0%)。LCMS (条件 1)：保留时间2.05 min, [M+1] = 427.6。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.04 (s, 3 H),4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.23-7.27 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 2 H), 7.45-7.47 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.68(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.92 (br s, 1 H)。

根据在实施例1中描述的制备5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)-N-(叔丁基)吡啶-3-磺酰胺的方法，使用N-(5-(4-(苄基氨基)-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺 (45.0 mg, 0.105 mmol)和苯基硼酸(15.4 mg, 0.126mmol)、2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯 (10.0 mg, 0.0210 mmol)、Pd(OAc)₂(2.36 mg, 0.0105 mmol)和K₂CO₃ (43.6 mg, 0.315 mmol)制备了N-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺 (28.0 mg, 56.1%, 黄色固体)。残余物用制备型HPLC (条件8，如通用方法中所述)纯化。LCMS (条件1)：保留时间2.05 min, [M+1] = 470.2。HPLC (条件15)：保留时间= 17.90 min, 纯度98.87%。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 3.11 (s, 3 H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.56 (dd, J = 5.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.26-7.52 (m, 10H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.51(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.09 (s, 1 H)。

实施例5

5,5′-(4-(苄基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,5-二基)二烟酸二乙基酯

在环境温度下，向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.54 g, 6.09 mmol)和三环己基鏻四氟硼酸盐(0.112 g, 0.304) 的1,4-二噁烷(20 mL)溶液中添加乙酸钾(1.71 g, 17.4 mmol)并用氮气吹扫反应混合物10 min。将反应混合物加热至80℃，向反应混合物中添加Pd₂(dba)₃(0.199 g, 0.217 mmol) 并在80℃下再通入氮气10 min。将反应混合物加热至90℃ 并添加5-溴烟酸乙酯 (1.00 g, 4.35 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL) 溶液。在100℃下搅拌反应混合物 16 h。将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤并在减压下浓缩滤液，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸乙酯(1.5 g)。不经进一步纯化将该残余物直接用于下一步。LCMS (条件5)：保留时间0.52 min, [M+1] = 196.1。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 (s, 12 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.36 (q, J =7.2 Hz, 2 H), 8.43 (dd, J = 1.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1 H)。

在搅拌下，向N-苄基-2,5-二氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-胺 (300 mg, 1.03 mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸乙酯(427 mg, 1.54 mmol)的1,4-二噁烷(10 mL) 和水(2 mL) 溶液中添加Pd(TPP)₂Cl₂ (36.0 mg, 0.0510 mmol)，然后添加NaHCO₃ (259 mg, 3.08 mmol)。用氮气吹扫所得悬浮液5分钟并在微波炉中于110℃照射45 min。将反应混合物冷却至室温并用水稀释，然后用EtOAc萃取反应混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。残余物经combiflash(REDISEP®, 硅胶, 12 g, 15% EtOAc/己烷)纯化并将所得混合物通过制备型HPLC (条件 13，如通用方法中所述)进一步纯化得到5-(4-(苄基氨基)-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)烟酸乙酯(120 mg, 28.4%) 和淡黄色固体状5,5′-(4-(苄基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,5-二基)二烟酸乙酯(60.0 mg, 11.1%)。

5-(4-(苄基氨基)-5-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)烟酸乙酯: LCMS (条件1)：保留时间2.51 min, [M+1] = 407.2。HPLC (条件14)：保留时间= 19.12 min, 纯度99.95%。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1 H),7.22-7.29 (m, 2 H), 7.35-7.49 (m, 4 H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.65 (dd,J = 2.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2.4 Hz,1 H)。

5,5′-(4-(苄基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,5-二基)二烟酸乙酯: LCMS (条件 1)：保留时间2.45 min, [M+1] = 522.2。HPLC (条件14)：保留时间= 17.61 min, 纯度99.07%。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 6.8Hz, 3 H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.42 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.57 (d, J =5.6 Hz, 2 H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz,1 H), 7.24-7.45 (m, 5 H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 2.0 Hz, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz,1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2.4Hz, 1 H)。

实施例6

通过上述实施例1的步骤合成了实施例6。用表中提及的方法采集LC/MS 数据并通过MS(ES)测定m/z表示的分子量。实施例6 的保留时间和MS 数据列于表中。

实用性

一般而言，本发明化合物，例如前述实施例中所公开的具体化合物，已显示抑制电压-门控K⁺通道的K_v1亚族(例如，通过在例如下述的测试中，在0.3微摩尔浓度下显示≥14%、优选≥30%、更优选≥40%、甚至更优选≥50%的%抑制率)。通过显示作为电压-门控K⁺通道的K_v1亚族抑制剂的活性，预期本发明化合物可用于治疗与电压-门控K⁺通道的K_v1亚族相关的人类疾病。

用以测定化合物作为I_Kur抑制剂的活性程度的测试方法为本领域所熟知且描述于例如J.Gen.Physiol,101(4):513-543 (1993年4月)和Br.J.Pharmacol,115(2):267-274(1995年5月)等参考文献中。

用以测定化合物作为K_v1亚族的其它成员的抑制剂的活性程度的测试方法也为本领域所熟知。例如，K_v1.1、K_v1.2和K_v1.3的抑制可使用由Grissmer, S.等人，Mol Pharmacol,45(6):1227-1234 (1994年6月)所述的步骤测定；K_v1.4的抑制可使用由Petersen, K.R.等人，Pflugers Arch.,437(3):381-392 (1999年2月)所述的步骤测定；K_v1.6的抑制可使用由Bowlby, M.R.等人，J.Neurophysiol 73(6):2221-2229 (1995年6月)所述的步骤测定；以及K_v1.7的抑制可使用由Kalman, K.等人，J.Biol.Chem.,273(10):5851-5857 (1998年3月6日)所述的步骤测定。

测定了实施例1-6（如表2中所示）对注射人类K_v 1.5 mRNA且稳定地表达I_Kur蛋白的膜片钳制(patch clamped)的哺乳动物L-929细胞中I_Kur电流的阻断(如下文所述的参考文献中所述)。各实施例在0.3 mM浓度下的抑制数据示于表2中。

1. Synders, D.J.等：“A rapidly activating and slowly inactivatingpotassium channel cloned from human heart: functional analysis after stablemammalian cell culture expression”, J.Gen.Physiol., 101:513-543(1993)。

2. Zhou, Z.等，“Block of HERG potassium channels by the antihistamineastemizole and its metabolites desmethylastemizole and norastemizole”.Jounalof Cardiovasc.Electrophysiol.,10(6),836-843(1999)。

表 2

实施例编号	在0.3 µM下在L-929细胞中的Kv1.5百分抑制率
		1	99
2	37
		3	98
4	98
		5	34
6	95

在本发明范围内的化合物抑制电压-门控K⁺通道的K_v1亚族，且因此相信可用于治疗和/或预防各种疾病：心律不齐，包括室上性心律不齐、房性心律不齐、心房扑动、心房纤维性颤动、心肌缺血并发症，和用作心率控制剂，包括维持正常窦性节律；心绞痛，包括变异性心绞痛症状(Prinzmetal's symptom)、血管痉挛症状和变型症状的缓解；胃肠疾病，包括反流性食道炎、功能性消化不良、胃肠动力障碍(包括便秘和腹泻)和肠易激综合征；血管和内脏平滑肌的疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、周边血管疾病(包括间歇性跛行)、静脉机能不全、性无能、大脑和冠状动脉痉挛和雷诺氏病(Raynaud'sdisease)；炎性和免疫性疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、移植物排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和动脉粥样硬化；细胞增殖性疾病，包括再狭窄和癌症(包括白血病)；听觉系统疾病；视觉系统疾病，包括黄斑变性和白内障；糖尿病，包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病；肌肉疾病，包括肌强直和消耗病；周边神经病变；认知障碍；偏头痛；记忆丧失，包括阿兹海默氏病(Alzheimer's)和痴呆；CNS介导的运动性功能障碍，包括帕金森氏病(Parkinson's disease)和共济失调；癫痫；和其它离子通道介导的疾病。

作为电压-门控K⁺通道的K_v1亚族的抑制剂，相信本发明化合物可用于治疗多种其它疾病，包括因器官或组织移植所致的抵抗、由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病性葡萄膜炎、幼发型或近发型糖尿病、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、由病原微生物引起的传染性疾病、炎性和增生性皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天泡疮、大疱性类天疱疮、大包性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤性嗜酸性粒细胞增多症、红斑性狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与白塞氏病(Behcet's disease)相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡(Mooren'sulcer)、巩膜炎、格拉夫斯眼病(Graves' ophthalmopathy)、小柳-原田氏综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、类肉瘤病、花粉过敏、可逆性阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或长期哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤和白三烯B4-介导疾病相关的肠性病灶、乳糜泄、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血综合征(Good-pasture's syndrome)、溶血性尿毒综合征、糖尿病性肾病变、多发性肌炎、格巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、美尼尔氏病(Meniere'sdisease)、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病变、甲状腺机能亢进、巴西多氏病(Basedow's disease)、纯红血球发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癫、自体免疫性溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨幼细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、类肉瘤病、肺纤维变性、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光过敏性敏感(photoallergic sensitivity)、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮症、韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granuloma)、干燥综合征(Sjögren's syndrome)、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、牙龈病变、牙周膜、齿槽骨、牙骨质损伤(substantia osses dentis)、肾小球肾炎、通过预防脱发或得到毛发萌发和/或促进毛发生成和毛发生长的男性型秃发或老年性秃发、肌肉萎缩症；脓皮病和西扎利氏综合征(Sezary's syndrome)、艾迪森氏病(Addison's disease)、保藏时发生的器官缺血-再灌注损伤、移植或缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾机能不全、慢性肾机能不全、由肺部氧或药物引起的中毒、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着症、视网膜炎、色点(pigmentosa)、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕化(vitreal scarring)、角膜碱灼伤、多形性红斑皮炎、线性IgA大疱性皮炎和牙骨质皮炎(cement dermatitis)、牙龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、由环境污染引起的疾病、衰老、癌发生、癌瘤转移和低气压病、由组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、白塞氏病、自体免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧症、B-病毒肝炎、非-A/非-B肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、“慢加急性”肝衰竭、化疗效果强化、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、创伤和慢性细菌性感染。

本发明化合物很可能成为用于预防和治疗(包括部分缓解或治愈)心律不齐的抗心律不齐药。作为K_v1.5的抑制剂，在本发明范围内的化合物尤其可用于选择性预防和治疗室上性心律不齐，例如心房纤维性颤动和心房扑动。“选择性预防和治疗室上性心律不齐”是指预防或治疗其中心房有效不应期的延长与心室有效不应期的延长的比率大于1:1的室上性心律不齐。该比率也可大于4:1，甚至大于10:1。另外，该比率可达到心房有效不应期的延长，而无显著可检测的心室有效不应期的延长。

另外，在本发明范围内的化合物阻断I_Kur，并因此可用于预防和治疗所有I_Kur相关疾症。“I_Kur相关疾症”是可通过施用I_Kur阻断剂来预防、部分缓解或治愈的疾病。已知K_v1.5基因在胃组织、肠/结肠组织、肺动脉和胰脏β细胞中表达。因此，施用I_Kur阻断剂可提供对于例如反流性食道炎、功能性消化不良、便秘、哮喘和糖尿病等疾病的有用治疗。另外，已知K_v1.5在前垂体中表达。因此，施用I_Kur阻断剂可刺激生长激素分泌。I_Kur抑制剂另外可用于细胞增殖性疾病，例如白血病；和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎和移植物排斥。

因此，本发明提供预防或治疗一种或多种上述疾病的方法，其包含向有此需要的个体施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)的化合物或实施例中所例示的化合物的步骤。可在本方法中采用其它治疗剂(例如下文所述的那些)与本发明化合物联用。在本发明方法中，这些其它治疗剂可在施用本发明化合物之前、与其同时或在其之后施用。

剂量和剂型（配方）

本发明也提供药物组合物，其包含至少一种能够预防或治疗一种或多种上述疾病的有效量的式（I）、(Ia)化合物或实施例中例示的化合物或其盐和可药用的赋形剂或稀释剂。本发明组合物可含有如下文所述的其它治疗剂，并可例如通过采用常规固体或液体赋形剂或稀释剂以及适于所需的给药方式的类型的药用添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)，根据药物制剂领域周知的技术来进行配制。

式（I）、(Ia)化合物或实施例中例示的化合物可通过任一合适的方式施用，例如，口服给药，如以片剂、胶囊、颗粒剂或粉剂形式；舌下给药；经颊给药；肠外给药，如皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂)；鼻腔给药，例如吸入喷雾剂；局部给药，例如以霜剂或软膏剂形式；或直肠给药，例如以栓剂形式；以含有可药用的无毒赋形剂或稀释剂的剂量单位调配物施用。本发明化合物可例如以适于速释或缓释的形式施用。速释或缓释可通过含有本发明化合物的适宜药物组合物达到，或尤其在缓释的情况下通过使用例如皮下植入体或渗透泵等装置达成。在施用式(I)、(Ia)化合物或实施例中例示的化合物预防或治疗心律不齐的情况下，可施用所述化合物以达成向正常窦性节律的化学转化，或其可任选结合心脏电复律(electricalcardioconversion)使用。

口服施用的典型组合物包括悬浮剂，其可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增黏剂的甲基纤维素和本领域已知的甜味剂或矫味剂；和速释片剂，其可含有例如，微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它本领域已知的赋形剂、黏合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。式（I）、(Ia)化合物或实施例中例示的化合物亦可通过通过口腔经舌下和/或颊给药。模制片、压缩片或冷冻-干燥片剂是可使用的典型形式。典型的组合物含有用快速溶解稀释剂例如甘露醇、乳糖、萄糖和/或环糊精配制的本发明化合物。高分子量赋形剂例如纤维素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG))亦可包含在这些制剂中。这些制剂亦可含有辅助黏膜黏附的赋形剂，例如羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)；和用以控制释放的试剂，例如聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934)。为便于制备和使用，亦可添加润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂。

鼻腔气雾剂或吸入剂的典型组合物包括盐水溶液，其可含有例如苄基醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂。

非肠道给药的典型组合物包括注射液或混悬剂，其可含有例如合适的非肠道可接受的无毒稀释剂或溶剂，如甘露醇、1,3丁二醇、水、林格氏液(Ringer's solution)、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸，包括油酸。

直肠给药的典型的组合物包括在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解而释放药物的栓剂，其可含有例如合适的非刺激性赋形剂，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇。

局部给药的典型组合物含有局部载体，例如Plastibase (用聚乙烯胶凝化的矿物油)。

本发明化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，且对于成人的典型剂量每天约0.001 mg/kg体重至100 mg/kg体重的活性化合物，可以单剂量或以个别分剂量的形式(例如每天1至4次)施用。应理解，任一特定患者的具体剂量和给药频率可能有所不同且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、该个体的物种、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合和特定疾症的严重程度。用于治疗的优选的个体包括患有上述疾病的动物，最最优选哺乳类动物，例如人类和家养动物，如狗、猫等等。

本发明化合物可单独使用，或与本发明其他化合物联合使用，和/或与可用于治疗上述疾病或其它疾病的其它适宜治疗剂联合使用，所述其它适宜治疗剂包括：其它抗心律不齐剂，例如I类药剂(如，普罗帕酮)、II类药剂(如，卡维地洛和普萘洛尔)、III类药剂(如，索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特)、IV类药剂(如，地尔硫卓和维拉帕米)、5HT拮抗剂(如，舒兰色罗(sulamserod)、色拉林(serraline)和特罗普色隆(tropsetron))和决奈达隆；钙通道阻断剂(L型与T型)，例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝地尔(mybefradil)；环氧合酶抑制剂(即，COX-1和/或COX-2抑制剂)，例如，阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔康、萘普生、CELEBREX®、VIOXX®和NSAID；抗血小板剂，例如，GPIIb/IIIa阻断剂(如，阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、P2Y12拮抗剂(例如，氯吡格雷、坎格雷洛、噻氯匹定和CS-747)、P2Y1拮抗剂、血栓烷受体拮抗剂(如，伊非曲班)、阿司匹林和含有或不含有阿司匹林的PDE-III抑制剂(如，双嘧达莫)；利尿剂，例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸三克那汾(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、木索丽敏(musolimine)、布美他尼、胺苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利和螺内酯；抗高血压剂，例如，α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、利尿剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂(如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、色拉诺普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、A II拮抗剂(如，氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET拮抗剂(如，西他生坦、阿特生坦(atrsentan)和公开于美国专利第5,612,359号和第6,043,265号中的化合物)、双重性ET/AII拮抗剂(如，公开于WO 00/01389中的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重性NEP-ACE抑制剂) (如，奥马曲拉和格莫曲拉)、硝酸盐和这些抗高血压剂的组合；抗血栓剂/溶血栓剂，例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)、重组tPA、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂(如雷扎沙班)、XIa抑制剂、凝血酶抑制剂(如，水蛭素和阿加曲班)、PAI-1抑制剂(即，组织纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂的灭活剂)、α2-抗血织维蛋白溶酶抑制剂、链球菌激酶、尿激酶、前尿激酶、茴香酰化纤维蛋白溶酶原链球菌激酶活化剂复合物和动物或唾液腺纤维蛋白溶酶原活化剂；抗凝血剂，例如杀鼠灵和肝素(包括未经分级分离的肝素和低分子量肝素，例如依诺肝素和达肝素)；HMG-CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104 (a.k.a.伊伐他汀或尼伐他汀或尼巴他汀(nisbastatin))和ZD-4522 (a.k.a.罗伐他汀或阿他伐他汀(atavastatin)或维沙他汀(visastatin))；其它胆固醇/降脂剂，例如角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类和胆酸螯合剂(如，QUESTRAN®)；抗增殖剂，例如环孢菌素A、TAXOL®、FK 506和阿霉素；抗肿瘤剂，例如TAXOL®、阿霉素、埃博霉素、顺铂和卡铂；抗糖尿病剂，例如双胍(如，二甲双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡糖)、胰岛素、美格列奈 (如，瑞格列奈)、磺酰脲(例如，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲的组合(即，GLUCOVANCE®)、噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-γ激动剂、aP2抑制剂和DP4抑制剂；甲状腺模拟物(包括甲状腺受体拮抗剂) (例如，促甲状腺素、多甲状腺素(polythyroid)、KB-130015和决奈达隆)；矿物皮质素受体拮抗剂，例如螺内酯和依普利酮；生长激素促分泌素；抗骨质疏松剂(例如，阿伦膦酸盐和雷洛昔芬)；激素取代治疗剂，例如雌激素(包括倍美力的结合雌激素)和雌二醇；抗忧郁剂，例如奈法唑酮和舍曲林；抗焦虑剂，例如地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮和双羟萘酸羟嗪；口服避孕药；抗溃疡和胃与食道回流疾病的药剂，例如法莫替丁、雷尼替丁和奥美拉唑；抗肥胖剂，例如奥利司他；强心苷，包括洋地黄和乌巴苷；磷酸二酯酶抑制剂，包括PDE III抑制剂(如，西洛他唑)和PDE V抑制剂(如，西地那非)；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂；类固醇抗炎剂，例如泼尼松和地塞米松；和其它抗炎剂，例如ENBREL®。所述组合可经共配制或以合适剂量的套组形式共施用。

当与本发明化合物联合用药时，上述其它治疗剂可例如以那些在Physicians' Desk Reference (PDR)中指示或以其它方式由本领域普通技术人员确定的量使用。

本说明书中所引用的出版物和参考文献(包括但不限于专利和专利申请)以引用的整个部分的全文以引用方式并入本文中，如同明确地且个别地指示将每一个别出版物或参考文献如同全部陈述一般以引用方式并入本文中。本申请所要求优先权的任一专利申请也以上文针对出版物和参考文献所述的方式以引用方式并入本文中。

尽管已着重于特定实施方案描述了本发明，但对于本领域普通技术人员将显而易见，可使用特定化合物和方法的变体并且本发明可以不同于本文所明确描述的方式来实施。因此，本发明包括涵盖在如后面权利要求书所定义的精神和范围内的所有变体。

Claims

1.式(I)的化合物

(I)

或其盐，其中：

A是-(CH₂)-R²；

R¹ 是、或，任一个可被0至2个R¹³取代；

R²是苯基；

R³是苯基或吡啶基，任一个可被0至1个R^3a取代；

R^3a是F；

R¹³在每次出现时独立地为-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴或-CO₂R¹⁴；

R¹⁴在每次出现时独立地选自氢或C_1-10烷基；

R²⁴是氢；

且m为0。

2.权利要求1的化合物或其盐，其中：

R¹³在每次出现时独立地为-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴或-CO₂R¹⁴；

R¹⁴在每次出现时独立地选自氢或C_1-6烷基。

3.权利要求2的化合物或其盐，其中：

R³是苯基。

4.权利要求3的化合物或其盐，其中：

R¹³在每次出现时独立的是-NHSO₂R¹⁴、-SO₂NR¹⁴R¹⁴或-NHCOR¹⁴；和

R¹⁴在每次出现时独立地选自氢或甲基。

5.一种化合物或其盐，所述化合物选自：

、、、、、。

6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1-5任一项的化合物。

7.权利要求6的药物组合物，进一步包含至少一种其它的治疗剂。

8.权利要求1至5中任一项的化合物用于制备治疗心律不齐的药物的用途。

9.权利要求1至5中任一项的化合物用于制备控制心率的药物的用途。