EA029097B1 - Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3 - Google Patents

Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3 Download PDF

Info

Publication number
EA029097B1
EA029097B1 EA201300436A EA201300436A EA029097B1 EA 029097 B1 EA029097 B1 EA 029097B1 EA 201300436 A EA201300436 A EA 201300436A EA 201300436 A EA201300436 A EA 201300436A EA 029097 B1 EA029097 B1 EA 029097B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
acid
compound
salt
Prior art date
Application number
EA201300436A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300436A8 (ru
EA201300436A1 (ru
Inventor
Маркус Франк
Ханс Хеберле
Манюэль Анри
Торстен Пахур
Марко Сантагостино
Уве Штертц
Томас Требинг
Ульрике Вертманн
Original Assignee
Алкахест, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алкахест, Инк. filed Critical Алкахест, Инк.
Publication of EA201300436A1 publication Critical patent/EA201300436A1/ru
Publication of EA201300436A8 publication Critical patent/EA201300436A8/ru
Publication of EA029097B1 publication Critical patent/EA029097B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В изобретении описываются совместные кристаллы и соли ингибиторов CCR3 формулы (1)содержащие их фармацевтические композиции и способы их применения в качестве средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с рецептором CCR3.

Description

изобретение относится к совместным кристаллам и солям ингибиторов ССК3, содержащим одно из этих веществ фармацевтическим композициям и к способам их применения в качестве средств, предназначенных для предупреждения и/или лечения самых различных воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, хронического обструктивного заболевания легких, инфицирования патогенными микробами (включая вирусы), аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз, а также возрастной дегенерации желтого пятна (ВДП), диабетической ретинопатии и диабетического отека желтого пятна.
Уровень техники
Хемокины являются хемотаксическими цитокинами, обладающими молекулярной массой, равной 6-15 кДа, которые высвобождаются самыми различными клетками и, наряду с другими типами клеток, притягивают и активируют макрофаги, Т- и Β-лимфоциты, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы (обзоры приведены в публикациях Ьи5!ег, №ν Еид. 1. Меб., 338, 436-445 (1998); КоШив, В1ооб, 90, 909-928 (1997); Ь1оуб, Сигг Θρίη РЬагтасо1., 3, 443-448 (2003); Миггау, Сиггеи! Итид Татде!в., 7, 579-588 (2006); 8шй, Еиг 1 РЬагтасо1., 533,277-88 (2006).
Существуют два основных класса хемокинов, СХС и СС, различающиеся тем, разделены ли первые два цистеина аминокислотной последовательности одной аминокислотой (СХС) или они являются соседними (СС). СХС хемокины, такие как интерлейкин-8 (10-8), активированный нейтрофилом белок 2 (ΝΑΡ2) и белок, стимулирующий активность роста меланомы (МО8Л) являются хемотаксическими в первую очередь для нейтрофилов и Т-лимфоцитов, тогда как СС хемокины, такие как ΚΛ.ΝΤΕ8, М1Р-1а, М1Р-1, моноцитарные хемотаксические белки (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 и МСР-5) и эотаксины (-1, -2 и -3) являются хемотаксическими, наряду с другими типами клеток, для макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, мастоцитов, дендритных клеток и базофилов. Также существуют хемокины лимфотактин1, лимфотактин-2 (оба являются С хемокинами) и фракталкин (СХХХС хемокин), которые не входят в эти основные подсемейства хемокинов.
Хемокины связываются со специфическими рецепторами поверхности клетки, относящимися к семейству связанных с белком О семи белков трансмембранного домена (обзоры приведены в публикациях Ногик, Ттеибв РЬагт. 8ск, 15, 159-165 (1994); МигрЬу, РЬагтасо1 Кеу., 54 (2):227-229 (2002); Л11еи, Лиии. Кеу. 1ттиио1., 25, 787-820 (2007)), которые называются "хемокиновыми рецепторами". При связывании со своими родственными лигандами хемокиновые рецепторы преобразовывают внутриклеточный сигнал с помощью ассоциированных тримерных белков О, что приводит, наряду с другими ответами, к быстрому увеличению концентрации кальция внутри клетки, активации белков О, изменениям формы клетки, усилению экспрессии молекул клеточной адгезии, дегрануляции, стимулирования миграции клеток, выживанию и пролиферации. Существуют по меньшей мере одиннадцать хемокиновых рецепторов человека, которые связываются с СС хемокинами или реагируют на них, обладающих следующими характеристическими особенностями: ССК-1 (или "СКК-1" или "СС-СКК-1") [М1Р-1а, МСР-3, МСР-4, КЛ№ТЕ8] (Веи-ВаггиСН, е! а1., Се11, 72, 415-425 (1993), Ьи5!ег, \е\ Еид. 1. Меб., 338, 436-445 (1998)); ССК-2Л и ССК-2В (или "СКК-2Л"/"СКК-2В" или "СС-СКК-2Л7"СС-СКК-2В") [МСР-1, МСР2, МСР-3, МСР-4, МСР-5] (СЬаго е! а1., Ргос. Ыаб. Лсаб. 8сь И8Л, 91, 2752-2756 (1994), Ьи5!ег, \е\ Еид. 1. Меб., 338, 436445 (1998)); ССК3 (или "СКК-3" или "СС-СКК-3") [эотаксин-1, эотаксин-2, КЛХТТУ МСР-3, МСР-4] (СотЪаб1ете, е! а1., 1. Вю1. СЬет., 270, 16491-16494 (1995), Ьи5!ег, \е\ Еид. 1. Меб., 338, 436-445 (1998)); ССК-4 (или "СКК-4" или "СС-СКК-4") [ТЛКС, М1Р-1а, КЛЫТЕ8, МСР-1] (Ро^ет е! а1., 1. Вю1. СЬет., 270, 19495-19500 (1995), Ьи5!ег, Αν Еид. 1. Меб., 338, 436-445 (1998)); ССК-5 (или "СКК-5" или "СССКК-5") [М1Р-1а, КЛЫТЕ8, М1Р-1р] (8аивои, е! а1., ВюсЬеткйу, 35, 3362-3367 (1996)); ССК-6 (или "СКК-6" или "СС-СКК-6") [ЬЛКС] (ВаЪа е! а1., 1. Вю1. СЬет., 272, 14893-14898 (1997)); ССК-7 (или "СКК-7" или "СС-СКК-7") [ЕЬС] (УовЫе е! а1., 1. Ьеикос. Вю1. 62, 634-644 (1997)); ССК-8 (или "СКК-8" или "СС-СКК-8") [1-309, ТЛКС, М1Р-1р] ЩароШаио е! а1., 1. 1ттиио1., 157, 2759-2763 (1996), Ветагбш1 е! а1., Еиг. 1. 1ттиио1., 28, 582-588 (1998)); ССК-10 (или "СКК-10" или "СС-СКК-10") [МСР-1, МСР-3] (Вошт е! а1, ИХЛ аиб Се11 Вю1., 16, 1249-1256 (1997)); и ССК31 (или "СКК-11" или "СС-СКК-11") [МСР-1, МСР-2, МСР-4] (ЗсЬ^еккаг! е! а1., 1. Вю1. СЬет., 275, 9550-9556 (2000)).
В дополнение к хемокиновых рецепторам млекопитающих рецепторы Иесоу ССХ-СКК, И6 и ИЛКС/Иийу, а также белки, экспрессирующиеся цитомегаловирусами млекопитающих, вирусами герпеса и поксвирусами, способны связываться с хемокиновыми рецепторами (обзоры приведены в публикациях ^е11в аиб 8сЬ№ай7, Сигг. Орш. Вю!есЬ., 8, 741-748 (1997); Сотейотб, Вюевваув., 29(3):237-47 (2007)). Хемокины СС человека, такие как КЛ№ТЕ8 и МСР-3, могут привести к быстрой мобилизации кальция с помощью этих кодирующихся вирусами рецепторов. Экспрессия рецептора может обеспечить инфицирование, нарушая проводимый иммунной системой нормальный контроль и ответ на инфекцию. Кроме того, хемокиновые рецепторы человека, такие как СХСК-4, ССК2, ССК3, ССК5 и ССК8, могут выступать в качестве сорецепторов инфицирования клеток млекопитающих микробами, например, вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ).
- 1 029097
Отмечено, что хемокиновые рецепторы являются важными медиаторами воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологий, такие как ревматоидный артрит, диффузный токсический зоб, хроническое обструктивное заболевание легких и атеросклероз. Например, хемокиновый рецептор ССК3 экспрессируется, в частности, эозинофилами, базофилами, клетками ТН2, альвеолярными макрофагами, мастоцитами, эпителиальными клетками, клетками микроглии, астроцитами и фибробластами. ССК.3 играет главную роль в притяжении эозинофилов к центрам аллергического воспаления с последующей активацией этих клеток. Хемокиновые лиганды ССК3 индуцируют быстрое увеличение внутриклеточной концентрации кальция, усиленный ОТР обмен белков О, усиленное фосфорилирование ЕКК, усиленную интернализацию рецептора, изменение формы эозинофила, усиленную экспрессию молекул клеточной адгезии, дегрануляцию клеток и стимулирование миграции. Поэтому средства, которые ингибируют хемокиновые рецепторы должны быть полезны при таких нарушениях и заболеваниях. Кроме того, средства, которые ингибируют хемокиновые рецепторы, также должны быть полезны при инфекционных заболеваниях, например, для блокирования инфицирования экспрессирующих ССК3 клеток посредством ВИЧ или для предупреждения изменений иммунных ответов клеток вирусами, такими как цитомегаловирусы.
Поэтому ССК3 является важной мишенью и антагонизм по отношению к ССК3, вероятно, эффективен при лечении воспалительных, эозинофильных, иммунорегуляторных и инфекционных нарушений и заболеваний (Шедтапп, Ат. I. Кезрт Се11 Μοί. Βίοί., 36(1):61-67 (2007); Ргуег I. С1т. 1пуез1., 116(1):228236 (2006); 1)е Ьисса, Сигг Ορίη Эгид Όί3θον Оеуе1., 9(4):516-524 (2006).
Поэтому в основу настоящего изобретения была положена задача получения антагонистов ССК3, предпочтительно характеризующихся меньшим количеством побочных эффектов, которые не только являются активными ингибиторами ССК3, но также применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения заболеваний, при которых играет роль активность рецептора ССК3.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что замещенные пиперидины формулы 1 являются весьма подходящими для использования в качестве антагонистов ССК3, обладают меньшим количеством побочных эффектов, например, ингибируют норэпинефрин (ΝΕΤ), допамин (ΌΑΤ) или переносчики обратного захвата серотонина (5-НТТ), как это описано в публикации \\Шзоп Р8, Вюогд Мей СЬет ЬеП., 16(21):5695-5699 (2006), или ингибируют рецепторы 5НТ2А, 5НТ2С или допамина Ό2, как это описано в публикации 1)е Ьисса, I. Мей. СЬет., 48(6):2194-2211 (2005), или ингибируют канал ЬЕКО, как это описано в публикации 1)е Ьисса, Сигг. Ορίη. Эгид. 1)1зсо\; ^еνеί., 9(4):516-524 (2006), или ингибируют альфа-1В-адренергический рецептор.
Однако такие соединения являются основаниями и поэтому их затруднительно использовать для приготовления лекарственного средства, поскольку их физические характеристики могут вызвать затруднения при выборе подходящей фармацевтической формы. Это могут быть затруднения, связанные со структурой, такие как стабильность, чувствительность к свету или расплывание за счет поглощения влаги, а также затруднения, связанные с физическими характеристиками, например, если соединение нерастворимо или не является подходящим для обычных методик обработки, таких как размол.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что заявленные совместные кристаллы или соли соединений формулы 1 в достаточной степени удовлетворяют описанным выше критериям использования в фармацевтике для приготовления лекарственного средства, например, они обладают достаточной стабильностью, регулируемым расплыванием за счет поглощения влаги, растворимостью, достаточной для возможности применения в качестве лекарственного средства, и находятся в твердом состоянии, необходимом для обычных методик обработки, или в достаточно определенной кристаллической форме.
Подробное описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является совместный кристалл следующего соединения
с веществом, образующим совместные кристаллы, выбранным из группы, включающей аскорбиновую кислоту, муциновую кислоту, памоевую кислоту, сукцинамид, никотиновую кислоту, никотинамид, изоникотинамид, гидратированный Ь-лизин или Ь-пролин,
- 2 029097
где наиболее интенсивные характеристические пики на порошковой рентгенограмме, 2-тэта [°], имеют следующие значения:
аскорбиновая кислота 10,75 16,04 17,26 19,41
муциновая кислота 10,73 16,14 19,61 30,71
памоевая кислота 9,45 15,63 26,27 29,90
сукцинамид 16,16 18,39 19,83 22,24
никотиновая кислота 6,29 14,64 18,71 26,66
никотинамид 14,68 18,58 24,11 26,51
изоникотинамид 13,30 14,70 17,46 18,60
гидратированный Ь-лизин 11,32 14,69 18,61 21,99
Ь-пролин 16,39 17,69 18,71 21,55
Эти совместные кристаллы применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения заболеваний, при которых играет роль активность рецептора ССК3.
Другим объектом настоящего изобретения является соль, представленная формулой 1
К2а и К2Ь все независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, СОО-С1-С6-алкил, О-С1-С6-алкил, СОЯК2Ь'1К2Ь'2, галоген;
К2Ь'1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С0-С4-алкил-С3-С6-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил;
К2Ь'2 обозначает Н, С1-С6-алкил или
К2Ь'1 и К2Ь'2 вместе обозначают С3-С6-алкиленовую группу, образующую вместе с атомом азота гетероциклическое кольцо, где один атом углерода в кольце необязательно заменен на атом кислорода;
К3 обозначает Н, С1-С6-алкил;
X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, фумарат, тартрат, дибензоилтартрат, оксалат, сукцинат и п-толуолсульфонат;
I равно 0,5, 1, 1,5 или 2.
Другим объектом настоящего изобретения является соль, представленная формулой 1, в которой
К1 обозначает С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, О-С1-С6-галогеналкил, галоген; т равно 1 или 2;
К2а обозначает Н, С1-С4-алкил;
К2Ь обозначает Н, С( ШУЧУ':
К2Ь'1 обозначает С1-С4-алкил, С0-С4-алкил-С3-С6-циклоалкил, С1-С4-галогеналкил;
К2Ь'2 обозначает Н, С1-С4-алкил или
К2Ь'1 и К2Ь'2 вместе обозначают С3-С6-алкиленовую группу, образующую вместе с атомом азота гетероциклическое кольцо, где один атом углерода в кольце необязательно заменен на атом кислорода;
К3 обозначает Н, С1-С6-алкил;
X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или дибензоилтартрат;
I равно 1 или 2.
Другим объектом настоящего изобретения является соль, представленная формулой 1, в которой
К2а обозначает Н, С1-С4-алкил;
К2Ь обозначает Н, СОЯК2Ь·1 К2Ь'2;
К2Ь'1 обозначает С1-С4-алкил; К2Ь'2 обозначает С1-С4-алкил.
Другим объектом настоящего изобретения является соль, представленная формулой 1, в которой
К2а обозначает Н, С1-С4-алкил;
К2Ь обозначает Н, СОЯК2Ь·1 У2Ь'2;
К2Ь.1 обозначает С0-С4-алкил-С3-С6-циклоалкил;
К2Ь'2 обозначает Н, С1-С4-алкил.
- 3 029097
Другим объектом настоящего изобретения является соль, представленная формулой 1, в которой К2а обозначает Н, С1-С4-алкил;
К2Ь обозначает Н, СО^2ЬЛК2Ь·2;
К2Ь.1 обозначает С1-С4-галогеналкил;
К2Ь'2 обозначает Н, С1-С4-алкил.
Другим объектом настоящего изобретения является соль, представленная формулой 1, в которой 2Ь 2 2Ь 2
К ' и К ' вместе обозначают С3-С6-алкиленовую группу, образующую вместе с атомом азота гетероциклическое кольцо, где один атом углерода в кольце необязательно заменен на атом кислорода.
Другим объектом настоящего изобретения является соль, представленная формулой 1
в которой К1, т, К2а, К2Ь, К3 являются такими, как определено выше;
X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или дибензоилтартрат; _| равно 1 или 2.
Другим объектом настоящего изобретения является соль, представленная формулой
Другим объектом настоящего изобретения является соль, представленная формулой
в которой X обозначает хлорид, _| равно 2.
Указанные выше соли также применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения заболеваний, при которых играет роль активность рецептора ССК3.
Дигидрохлорид и (8)-(8)-(+)-2,3-дибензоилтартрат соединения формулы 1 или соединений примеров 1-36, приведенных в разделе "Синтез соединений примеров", являются предпочтительными примерами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые применимы для получения/приготовления описанных выше совместных кристаллов и/или для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения заболеваний, при которых играет роль активность рецептора ССК3.
Если в контексте настоящего изобретения указан дибензоилтартрат, то предпочтительным энантиомером дибензоилтартрата всегда является (8)-(8)-(+)-2,3-дибензоилтартрат.
Другим объектом настоящего изобретения являются новые промежуточные продукты для получения соединений формулы 1. Эти промежуточные продукты можно получить из имеющихся в продаже эдуктов так, как описано ниже в экспериментальном разделе.
- 4 029097
Использующиеся термины и определения
Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые им должен придавать специалист в данной области техники в соответствии с раскрытием и контекстом. Однако если не указано иное, то при использовании в описании приведенные ниже термины обладают указанными значениями и принята указанная ниже номенклатура.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например С1-С6-алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, содержащих две или большее количество подгрупп, первая названная группа является местом присоединения радикала, например заместитель "С1-С3-алкиларил" означает арильную группу, которая связана с С1-С3-алкильной группой, последняя из которых связана с ядром или группой, к которой присоединен заместитель.
В случае если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описано с помощью химического названия и в виде формулы, то случае любых различий определяющей является формула. Знак звездочки можно использовать в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено.
Если специально не указано иное, то в описании и прилагаемой формуле изобретения определенная химическая формула или название соединения включает его таутомеры и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, Ε/Ζ-изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров или смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также его соли, включая его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей соединения.
Термин "галоген" обычно означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин "С1-Сп-алкил", где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до η атомов С. Например, термин С1-С5-алкил включает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН(СН3)-СН2-, Н3С-С(СН3)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.
Термин "С1-Сп-галогеналкил", где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до п атомов С, в котором один или большее количество атомов водорода заменены атомом галогена, выбранным из группы, включающей фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор и хлор, особенно предпочтительно фтор. Примеры включают СН2Р, СНР2, СРз.
Термин "С1-Сп-алкилен", где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический обладающий линейной или разветвленной цепью двухвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до п атомов углерода. Например, термин С1-С4-алкилен включает -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СНз)-, -СН2-СН2-СН2-, -С(СНз>, -СН(СН2СНз)-, -СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-СН2-,
-СН2-СН(СН3)-СН2-, -СН2-С(СН3)2-, -С(СН3)2-СН2-,
-СН(СН2СН3)-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН3))2- и -С(СН3)(СН2СН3)-.
Термин "С2-Сп-алкенил" используют для обозначения группы, определенной в определении для "С1-Сп-алкила", содержащей по меньшей мере 2 атома углерода, если по меньшей мере 2 из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью.
Термин "С2-Сп-алкинил" используют для обозначения группы, определенной в определении для "С1-Сп-алкила", содержащей по меньшей мере 2 атома углерода, если по меньшей мере 2 из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом тройной связью.
Термин "С3-Сп-циклоалкил", где п является целым числом, равным от 4 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает циклический, насыщенный, обладающий неразветвленной цепью углеводородный радикал, содержащий от 3 до п атомов С. Например, термин С3-С7-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
-СН2-СН2-СН(СН3)-,
-СН(СН3)-СН(СН3)-,
-СН(СН3)-СН2-СН2-,
-СН2-СН(СН2СН3)-,
- 5 029097
Получение
Получение соединений формулы 1.
Соединения примеров, предлагаемые в настоящем изобретении, представленные общей структурой 1, можно синтезировать по приведенным ниже методикам 1-6, где т, К1, К2а и К2Ь являются такими, как определено выше, X обозначает хлор или бром и Υ обозначает метил или этил. В этих методиках прямо или косвенно используют промежуточный продукт А, который синтезируют в соответствии со схемой I. Если не указано иное, исходные вещества имеются в продаже.
Схема I
Методика 2.
Методика ЗА.
Стадия 1
Промежуточный _(11
продукт А
Стадия 2
-»- Соединения
примеров
Методика ЗВ.
- 6 029097
Методика 4.
Методика 5.
Методика 6.
Синтез промежуточного продукта А (в качестве примера К1 обозначает 4-хлор-3-метил).
Стадия 1. 4-Хлор-3-метилбензилбромид (20 г) [синтезируют по литературной методике: ТЬ. Ке11еу, ТА. Ι,ιηη, Т^.Т. 8е!\\ау, I. Меб. СНет. 1989, 32(8), 1757-1763], 4-пиперидон (22 г), К2СО3 (26 г) в ацетонитриле (300 мл) нагревают при 50°С в течение 14 ч. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (циклогексан/ЕЮАе 1:1) и получают промежуточный продукт II (17,4 г).
Стадия 2. Промежуточный продукт 11 (10 г) и О-Н-О1и(О1Ви)-ОМе (10,8 г) растворяют в ДМФ (Ν,Ν-диметилформамид) (200 мл) и НОАс (5 мл). Затем добавляют молекулярные сита (1,0 г, 4 А, порошкообразные) и суспензию перемешивают в течение ночи. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (37,5 г) и суспензию перемешивают до завершения превращения образовавшегося промежуточного имина. Путем медленного добавления водного раствора NаНСО3 среду подщелачивают, затем дополнительно добавляют воду и дихлорметан (500 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (500 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат и концентрируют в вакууме и получают промежуточный продукт 12 (19,5 г).
Стадия 3. Промежуточный продукт 12 (19,5 г, чистота 74%) растворяют в дихлорметане (40 мл) и трифторуксусной кислоте (ТФК, 20 мл). Раствор перемешивают при 25°С в течение 14 ч, затем дополнительно добавляют ТФК (40 мл) и раствор продолжают перемешивать в течение еще 7 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в толуоле и повторно концентрируют и получают промежуточный продукт 13 (29,5 г).
Стадия 4. Промежуточный продукт 13 (29 г, чистота 55%) растворяют в смеси дихлорметана (100 мл) и ДИПЭА (диизопропилэтиламин) (22 мл). Добавляют ТВТИ (О-(бензотриазол-1-ил)-У^№,Хтетраметилуронийтетрафторборат) (15 г) и раствор перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют дихлорметан (150 мл), воду (100 мл) и насыщенный раствор NаНСОз (100 мл), органическую фазу отделяют и водную фазу один раз экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу сушат и концентрируют и получают масло, которое затем фракционируют с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой. Искомые фракции концентрируют в вакууме, затем среду подщелачивают путем добавления раствора ΝαΙ 1СО3 и продукт экстрагируют дихлорметаном и получают промежуточный продукт 14 (8,1 г).
Стадия 5. Промежуточный продукт 14 (7 г) растворяют в диоксане (50 мл). Добавляют ПОН (2,5 М водный раствор, 23 мл) и воду (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляют 4н. водным раствором НС1 и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде, ацетонитриле и небольшом количестве диоксана, лиофилизируют и получают промежуточный продукт А (10,4 г, чистота 71%).
Альтернативный путь синтеза промежуточного продукта А (в качестве примера К1 обозначает 4-хлор-3-метил).
- 7 029097
Стадия 1. 4-Хлор-3-метилбензилхлорид (85,7 г), гидрат 4-пиперидонгидрохлорида (80,5 г) и К2СО3 (141,8 г) в смеси диоксана/вода состава 1:1 (600 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (200 мл). Затем смесь экстрагируют толуолом (2x400 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (2x400 мл), сушат над Ыа2ЗО4 и фильтруют. После выпаривания досуха получают промежуточный продукт 11 [110,8 г, Ку = 0,27 (ТСХ (тонкослойная хроматография)), диоксид кремния, ПЭ (петролейный эфир)/ЕЮАс = 7:3)].
Стадия 2+3+4. О-Н-С1и(ОМе)-ОМе-НС1 (11,4 г) и промежуточный продукт 11 (11,4 г) растворяют в ДМФ (35 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем при температуре ниже 15°С добавляют раствор ЫаВН(ОАс)3 (36,8 г) в ДМФ (40 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин.
После этого соединение формулы 13'-Ме
можно выделить или промежуточный продукт не выделяют и добавляют АсОН (0,3 мл) и смесь нагревают при 105°С в течение 1,5 ч.
Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют холодную воду (188 мл). Значение рН доводят до равного 8 путем добавления ЫаОН (50% раствор в воде). В заключение смесь экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3x75 мл), объединенные органические фазы промывают рассолом (1x50 мл), сушат над Ыа2ЗО4 и фильтруют. После выпаривания досуха получают промежуточный продукт 14 [15,9 г, ЭИ = 98,3%, Ку = 0,30 (ТСХ, диоксид кремния, толуол/ЕЮН = 85:15)].
Стадия 5. Промежуточный продукт 14 (150,3 г) растворяют в МеОН (526 мл), добавляют 4н. раствор ЫаОН (145,7 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем МеОН отгоняют и добавляют воду (500 мл). Смесь экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (2x300 мл). Водную фазу разбавляют водой (402 мл) и значение рН доводят до равного 6,5 путем добавления 4н. раствора НС1. Суспензию охлаждают до 5°С и перемешивают в течение еще 2 ч. В заключение смесь фильтруют, остаток промывают водой и сушат и получают промежуточный продукт А [107,8 г, ЭИ (энантиомерный избыток) > 99,0%, (пл температура плавления): 260±3°С, Ку = 0,2 (ТСХ, диоксид кремния, толуол/ЕЮН = 9:1]).
Синтез соединений примеров
Синтез соединений примеров по методике 1 (в качестве примера К1 обозначает 4-хлор-3-метил; К2а обозначает этил; К2Ь обозначает Ν,Ν-диметилкарбоксамидную группу; X8 обозначает бром; Υ обозначает метил).
Стадия 1. Промежуточный продукт А в виде его соли с Ν,Ν-диизопропилэтиламином (500 мг) в инертной атмосфере суспендируют в сухом ДМФ (7 мл) и добавляют ТВТИ (836 мг), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,53 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют гексаметилдисилазан (0,44 мл) и смесь перемешивают в течение 6 ч. Добавляют еще порции ТВТИ (334 мг) и гексаметилдисилазана (0,22 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток подвергают распределению между насыщенным водным раствором №НСХ)3 и ЕЮАс. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (картридж 1зо1и1е® с силикагелем, 20 г; элюент: дихлорметан/МеОНМН4ОН 95/5/0,5) и получают соединение 15 (295 мг). СВЖХ (жидкостная хроматография сверхвысокого давления) (Ку) = 1,24 мин (методика М)
Стадия 2. При перемешивании к раствору цитразиновой кислоты (15 г) добавляют оксибромид фосфора (45 г) и смесь нагревают до 140°С. Через 14 ч смесь охлаждают до 0°С и при энергичном перемешивании осторожно добавляют МеОН (100 мл). Затем смесь выливают в охлажденный (0°С) водный раствор карбоната натрия (1М, 500 мл) и добавляют хлороформ (500 мл). Двухфазную смесь фильтруют и органический слой отделяют. После фильтрования через древесный уголь раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ЖХСД (жидкостная хроматография среднего давления) (дихлорметан:МеОН от 100:3 до 100:6) и получают метил 2,6-дибромизоникотинат (13,7 г). ВЭЖХ (Ку) = 1,62 (методика Ό).
При перемешивании в атмосфере аргона к раствору соединения 15 (2,6 г) в диоксане (30 мл) добавляют метил 2,6-дибромизоникотината (2,2 г), ацетат палладия (167 мг), ХапШрйоз (432 мг) и Сз2СО3 (5,6 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и затем добавляют к воде и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические экстракты про- 8 029097
мывают рассолом, сушат над ЫагЗОд, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (методика Е) и получают 16 (0,6 г).
Стадия 3. При перемешивании к раствору соединения 15 (500 мг) в диоксане (10 мл) в атмосфере аргона добавляют 11,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (65 мг) и диэтилцинк (1 М раствор в гексане, 1,1 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем ей дают охладиться до КТ (комнатная температура). Затем реакцию останавливают водным раствором ХН4С1 и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические экстракты промывают рассолом, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают соединение 17.
Стадия 4. (Используют методику, описанную на стадии 5 методики синтеза промежуточного продукта А, реакцию проводят при температуре 50°С).
Получают соединение 18 (137 мг). ВЭЖХ (КД = 1,32 мин (методика Ό).
Стадия 5. При перемешивании к раствору соединения 18 (800 мг) в ДМФ (10 мл) добавляют ТВТИ (772 мг), ДИПЭА (0,7 мл) и диметиламин (0,36 г). Через 2 ч реакцию останавливают водой и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические экстракты промывают рассолом, сушат над Иа2ЗО4, фильтруют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают соединение примера 25 (410 мг). ВЭЖХ (К,) = 1,32 мин (методика Ό).
Синтез соединений примеров по методике 2 (в качестве примера К1 обозначает 4-хлор-3-метил; К2а обозначает водород; К2Ь обозначает Ν-метилкарбоксамидную группу; Υ обозначает этил).
Стадия 1. При перемешивании к раствору промежуточного продукта А (0,48 г) в дихлорметане (5 мл) добавляют оксалилхлорид (2М раствор в дихлорметане, 2,5 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К реакционной смеси добавляют суспензию этилового эфира 2-аминоизоникотиновой кислоты (0,51 г) в пиридине (1 мл) и диоксане (2 мл) и эту смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении и получают соединение 17 (0,3 г). ВЭЖХ (КД = 1,37 мин (методика Ό).
Стадия 2. (Используют методику, описанную на стадии 5 методики синтеза промежуточного продукта А).
Получают соединение 18 (55 мг). ВЭЖХ (К,) = 1,23 мин (методика Ό).
Стадия 3. При перемешивании к раствору соединения 18 (55 мг) при комнатной температуре добавляют ГАТУ (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат) (60 мг), ДМФ (1 мл) и ДИПЭА (0,07 мл). Через 5 мин добавляют метиламин (2М раствор в ТГФ (тетрагидрофуран), 0,2 мл). Еще через 5 мин добавляют воду и смесь подкисляют с помощью ТФК. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ и получают соединение примера 8 (50 мг). ВЭЖХ (К,) = 1,22 мин (методика О).
Метиловый эфир 2-амино-6-метилизоникотиновой кислоты, который также является подходящим для использовании на стадии 1, получают следующим образом:
Стадия а). 2-Хлор-6-метилизоникотиновую кислоту (9 г), водный раствор аммиака (44 мл), Си(П)ЗО4 (0,9 г) и сульфид натрия (0,32 г) помещают в автоклав и нагревают при 155°С в течение ночи. Неочищенный продукт суспендируют в воде и получают 2-амино-6-метилизоникотиновую кислоту (3,6 г). ВЭЖХ: К, = 0,37 мин (методика Ό)
Стадия Ь). К 50 мл МеОН при комнатной температуре по каплям добавляют ацетилхлорид (3 мл). Через 15 мин добавляют 2-амино-6-метилизоникотиновую кислоту (2,3 г) и смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. После концентрирования раствора полученный остаток суспендируют в ацетоне и затем фильтруют и сушат при 50°С в вакууме и получают метиловый эфир 2-амино-6метилизоникотиновой кислоты (4,1 г). ВЭЖХ: К, = 0,91 мин (методика Ό)
Синтез соединений примеров по методике 3А (в качестве примера К обозначает 4-хлор-3-метил; К2а обозначает метил; К2Ь обозначает Ν,Ν-диметилкарбоксамидную группу).
Стадия 1. Промежуточный продукт А (8,30 г), 2-амино-6,^№триметилизоникотинамид (4,24 г) и ΝΕΐ3 (43 мл) смешивают в абсолютном ТГФ (66 мл) и нагревают до 55°С. Добавляют Т3Р (ангидрид пропилфосфоновой кислоты) (50% раствор в ЕЮАс, 56 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют ЕЮАс (66 мл) и воду (50 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс (1x50 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом и сушат над №28О4 После фильтрования, растворитель удаляют в вакууме и получают соединение примера 11 [9,78 г, К£ = 0,55 (ТСХ, диоксид кремния, толуол/ЕЮН = 3:2)].
Синтез дибензоилтартрата.
Соединение примера 11 (200 мг), ЕЮН (0,8 мл) и воду (0,4 мл) смешивают и нагревают до 70°С. Добавляют раствор (8)-(8)-(+)-2,3-дибензоилвинной кислоты (175 мг) в ЕЮН (0,6 мл) и воде (0,6 мл). После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывают, промывают с помощью ЕЮН/Н2О (7:3) и сушат и получают (8)-(8)-(+)-2,3-дибензоилтартрат соединения примера 11 (200 мг).
Синтез соединений примеров по методике 3В (в качестве примера К1 обозначает 4-хлор-3-метил; К2а обозначает метил; К2Ь обозначает Ν,Ν-диметилкарбоксамидную группу).
Стадия 1. Промежуточный продукт А (73,3 г) и ΝΓ13 (117 мл) смешивают в сухом ТГФ (440 мл) и добавляют Т3Р (50% раствор в ЕЮАс, 246 мл). Смесь нагревают при 50°С в течение 30 мин и добавляют
- 9 029097
метиловый эфир 2-амино-6-метилизоникотиновой кислоты (34,7 г). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (440 мл) и 4н. раствор ЫаОН (52 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ϊΡγΘΆο (2x220 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (2x220 мл), сушат над Ыа25О4, фильтруют и выпаривают досуха и получают промежуточный продукт 111. [99,1 г, 1пл: 155±3°С, Кг = 0,29 (ТСХ, диоксид кремния, толуол/ЕЮН = 85:15)].
Стадия 2. Промежуточный продукт 111 (138,6 г) суспендируют в ϊΡγΟΗ (415 мл) и добавляют ЫаОН (50% раствор в воде, 14,5 мл). Смесь нагревают при 55°С в течение 1 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток перегоняют с ΪΡγΟΗ (2x200 мл) и Ме-ТГФ (1x500 мл). Затем добавляют сухой Ме-ТГФ (701 мл), Ме2ЫН (2 М раствор в ТГФ, 208 мл) и ΝΕΐ3 (117 мл) и смесь нагревают до 50°С. Добавляют Т3Р (50% раствор в ЕЮАс, 327,4 мл) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение еще 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (818 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с помощью 1РгОАс (2x281 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (2x281 мл), сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток (неочищенное соединение примера 11) растворяют в ацетоне (1,46 л) и порциями добавляют НС1 (2,98 М раствор в ЕЮАс, 240 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном (100 мл) и суспендируют в смеси ацетона (1,53 л) и абсолютного ЕЮН (180 мл) при 50°С в течение 30 мин. Затем суспензию охлаждают до 10°С и перемешивают в течение 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают холодным ацетоном (200 мл) и тщательно сушат и получают соединение примера 11 в виде дигидрохлорида (117 г, ЭИ > 99,9 %, 1пл: 194±5°С), продукт также необязательно может находиться в виде гидрата дигидрохлорида соединения примера 11, не обладающего определенной температурой плавления.
Синтез 2-амино-6,Ы,Ы-триметилизоникотинамида.
Стадия 1. 2-Хлор-6-метилизоникотиновую кислоту [публикация: ЗрегЬег е! а1., 1АСЗ 1959, 81, 704707] (96,1 г) суспендируют в толуоле (480 мл) и добавляют ДМФ (0,5 мл). После нагревания до 85°С порциями добавляют ЗОС12 (61,5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. После удаления растворителя и избытка реагента в вакууме остаток перегоняют с толуолом (2x200 мл) и в заключение растворяют в толуоле (300 мл). Затем полученный выше раствор при температуре ниже 10°С добавляют к смеси Ме2ЫН (2 М раствор в ТГФ, 336 мл) и ΝΕΐ3 (94 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 30 мин. Добавляют воду (300 мл) и смесь экстрагируют толуолом (3x200 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (1x200 мл), сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и выпаривают. Маслообразный остаток обрабатывают н-гептаном (288 мл) и добавляют затравочные кристаллы. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин осадок отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме и получают промежуточный продукт 112 [93,7 г, 1пл: 85±3°С, Кг = 0,22 (ТСХ, диоксид кремния, ПЭ/ЕЮАс = 1:1)].
Стадия 2. Промежуточный продукт 112 (26,7 г), Сз2СО3 (70 г), Рб(ОАс)2 (302 мг) и (2-бифенил)-дитрет-бутилфосфин (0,92 г) смешивают в абсолютном диоксане (270 мл) и добавляют бензиламин (22,3 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Добавляют водный раствор НС1 (2 М раствор, 100 мл) и смесь экстрагируют третбутилметиловым эфиром (70 мл). К водной фазе добавляют ЫаОН (4н. раствор, 55 мл). После экстракции трет-бутилметиловым эфиром (3x70 мл) объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и выпаривают досуха и получают промежуточный продукт 113 [23,0 г, 1пл: 124±3°С, Кг = 0,20 (ТСХ, диоксид кремния, ПЭ/ЕЮАс = 2:3)].
- 10 029097
Стадия 3. Промежуточный продукт 113 (37,0 г) и Рб(ОН)2/С суспендируют в абсолютном ЕЮН (185 мл) и АсОН (16 мл). Смесь гидрируют при 70°С и давлении, равном 60 фунт-сила/дюйм2, до полного израсходования исходных веществ. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в дихлорметане (250 мл), промывают раствором Ка2СО3 (10% раствор в воде, 150 мл) и сушат над Ка28О4. После фильтрования и выпаривания выделяют 2-амино-6,К,Ктриметилизоникотинамид 114 [22,2 г, 1пл: 168±3°С, К = 0,15 (ТСХ, диоксид кремния, инактивированный с помощью ΝΕ13/Π3, ЕЮАс)].
Альтернативная методика.
Промежуточный продукт 112 (26,6 г), Сз2СО3 (48,9 г), бензофенонимин (25,0 г), Рб(ОАс)2 (0,60 г) и рацемический БИНАФ (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (4,52 г) суспендируют в толуоле (266 мл) и нагревают при 100°С в течение 2 дней. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К фильтрату добавляют 4н. раствор НС1 (67 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют воду (67 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу экстрагируют водой (50 мл). Объединенные водные фазы промывают толуолом (100 мл). После добавления 4н. раствора №О11 (70 мл) щелочную водную фазу экстрагируют с помощью СН2С12 (4x100 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (100 мл), сушат над Να28Ο| и фильтруют. После выпаривания досуха выделяют 2-амино-6^^-триметилизоникотинамид 114 [22,1 г, К = 0,15 (ТСХ, диоксид кремния, инактивированный с помощью ΝΕρ/ПЭ, ЕЮАс)].
Вместо бензиламина (использующегося на стадии 1) или бензофенонимина (использующегося в альтернативной методике), описанных выше, для синтеза 2-амино-6^^-триметилизоникотинамида можно использовать другой источник Ν, такой как СН3СΟNН2 или СΡ3СΟNН2.
Синтез соединений примеров по методике 4 (в качестве примера К обозначает 3-метил-4-хлор; К2а обозначает циклопропил; К2Ь обозначает Ν,Ν-диметилкарбоксамидную группу; X обозначает бром и Υ обозначает метил).
Стадия 1. При перемешивании к раствору соединения 16 (90 мг) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляют ПОН (10% водный раствор; 0,05 мл). Через 1 ч реакционную смесь нагревают до 30°С и еще через 30 мин концентрируют при пониженном давлении и получают соединение 19 (110 мг). ВЭЖХ (К,) = 1,34 мин (методика Ό).
Стадия 2. При перемешивании к раствору соединения 19 (80 мг) в дихлорметане (5 мл), содержащему несколько капель ДМФ, при комнатной температуре добавляют ГАТУ (110 мг). Через 45 мин добавляют диметиламин (0,014 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Дополнительно добавляют ГАТУ (110 мг) и диметиламин (1 мл) и через 2 ч реакционную смесь добавляют к смеси вода/дихлорметан и фазы разделяют с использованием картриджа 1зо1и1е IΙΜΝ. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ВЭЖХ дает соединение 110 (20 мг). ВЭЖХ (К,) = 1,32 мин (методика Ό).
Стадия 3. При перемешивании к раствору бромциклопропана (0,039 мл) в ТГФ в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляют трет-бутиллитий (0,056 мл). Через 25 мин добавляют циклопропилбромид цинка (0,5 М раствор в ТГФ, 0,096 мл) и смеси дают нагреться до КТ. Через 1 ч добавляют соединение ПО (23 мг) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) (3 мг). Еще через 35 мин дополнительно добавляют циклопропилбромид цинка (0,5 М раствор в ТГФ, 0,096 мл) и еще через 1 ч дополнительно добавляют циклопропилбромид цинка (0,5 М раствор в ТГФ, 0,096 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Дополнительно добавляют циклопропилбромид цинка (0,5 М раствор в ТГФ, 0,24 мл) и через 4 ч смесь разбавляют с помощью ТГФ и фильтруют. Очистка с помощью ВЭЖХ дает соединение примера 32 (7 мг). ВЭЖХ (КД = 1,34 мин (методика Ό).
Синтез соединений примеров по методике 5 (в качестве примера К1 обозначает 4-хлор-3-метил; К2а обозначает метоксигруппу; К2Ь обозначает Ν,Ν-диметилкарбоксамидную группу; Υ обозначает метил).
Стадия 1. Раствор метоксида натрия (375 мг) и метил-2,6-дибромизоникотината (1,0 г) в МеОН (20 мл) нагревают в микроволновой печи при 130°С в течение 30 мин. Затем дополнительно добавляют метоксид натрия (281 мг) и нагревание продолжают при 130°С в течение еще 15 мин. Затем к реакцион- 11 029097
ной смеси добавляют концентрированную серную кислоту (1,86 мл) и полученную суспензию нагревают при 80-85°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в охлажденный льдом водный раствор карбоната натрия (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделяют, сушат над \1η3Ο4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ЖХСД (дихлорметан:МеОН = от 100:3 до 100:5) и получают 710 мг смеси 2-бром-6метоксиизоникотината (497 мг) и соответствующей триметилцитразиновой кислоты (213 мг) состава 7:3. ВЭЖХ (К4) = 1,66 мин (методика О). Затем эту смесь используют в реакции, аналогичной описанной на стадии 2 методики 1.
Стадии 2+3. (Проводят аналогично стадиям 2, 3 методики 2 соответственно).
Получают соединение примера 26 (7 мг). ВЭЖХ (К4) = 1,29 мин (методика Ό).
Синтез соединений примеров по методике 6 (в качестве примера К1 обозначает 4-хлор-3-метил; К2а обозначает этинил; К2Ь обозначает Ν,Ν-диметилкарбоксамидную группу; X обозначает бром; Υ обозначает метил). Стадия 1. К раствору соединения 16 (3,5 г) в ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют ТЭА (триэтиламин) (2 мл), бис-(трифенилфосфин)палладийхлорид (219 мг) и йодид меди(1) (59 мг), затем триметилсилилацетилен (1 мл). После перемешивания в течение ночи смесь добавляют к воде со льдом и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат над Να23Ο4 и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (95:5 дихлорметан:МеОН) дает соединение 115 (3 г). (95:5 дихлорметан:МеОН) = 0,22.
Стадия 2. При перемешивании к раствору соединения 115 (3 г) в диоксане (30 мл) при комнатной температуре добавляют ПОН (1М водный раствор, 10,4 мл). Через 2 ч добавляют НС1 (1М водный раствор) до образования нейтральной среды и полученную суспензию фильтруют и сушат. Очистка с помощью ВЭЖХ дает соединение 18 (в котором К2а обозначает этинил) (2,3 г). ВЭЖХ (К4) = 1,31 мин (методика Ό).
Стадия 3. (Проводят аналогично стадии 3 методики 2).
Получают соединение примера 34 (210 мг). ВЭЖХ (К4) = 1,23 мин (методика Е).
Приведенные ниже соединения примеров можно синтезировать по описанным выше методикам:
Пример № Структура Методика синтеза Методика ВЭЖХ ВЭЖХ, кт
1 АА N—( А+0 АТ 2 ϋ 1,24
2 о у) т++ о 3 в 1,49
3 °=О. ХО Ν 1 ύ+у лу 3 в 1,36
- 12 029097
4 □ о 3 Β 1,37
5 А 3 Β 1,50
6 У \ /О О Ο^Ν>.....Ζ ΗΝ·^ / ξ Ζ 3 ϋ 1,25
7 У \ /О ο .....ά и ι ' ---/^ΝΗ ΗΝ-^/5^ у ^ΙΨ \ Ζ 2 ϋ 1,26
8 ον> +Ζ 2 ϋ 1,22
- 13 029097
9 А/ Ν—( кА -ур 2 ϋ 1,29
10 2 ϋ 1,26
11 °А Ν-—( к (У ΗΝ>0 , С1--.// Л N—/ \ \, о 3 ϋ 1,28
12 А/ N—( УуУ Άρ 2 ϋ 1,32
13 уУУ 2 ϋ 1,24
- 14 029097
- 15 029097
18 У \ /О О .....ί Г ] —( \ ρ ίΓ^ι сгу 2 В 1,60
19 чФ 0==4 сх о Г V? %%+ о 2 В 1,65
21 У \ /О О °х..... ^ΊΤ \ •X 2 В 1,65
22 °х> N—( "Лу 2 ϋ 1,34
23 X) N—( 4Л "Λα 2 ϋ 1,36
- 16 029097
24 о А / о о / N \ 2 ϋ 1,28
^Г\Г η
Вг^
θί^Ν^..... о / -Ν \
Л й“ \\ N /
25 0 1 ϋ 1,31
\ (ΓΫ
С1^ и
.....<° о / -Ν \
л г А
26 о о 5 ϋ 1,29
Чг I /'
\ (V
сЮ и
..... о / -Ν \
Л г А #
27 0 4 ϋ 1,41
\ (ΓΫ
С1^
..... о /
ϊ Н|\А И \
28 \\ ГЩ 2 ϋ 1,26
С'\ ίΎ
С1^ и
- 17 029097
29 % оХ?.....X 0Г У о о / -Ν \ 1 ϋ 1,36
.....{ о Ζ
1 ΗΝ^. Ζϊ\ \
30 Г Ί Ν^Ζ 3 ϋ 1,21
Ν I
"V
д X
..... о О Α Ζ
1 ΗΝ \\ \ \
31 Р •р У Ν^ΖΖ 3 ϋ 1,30
Р^ ΪΫ
сг хх
.....<° О / -Ν \
Л г О
32 0 4 ϋ 1,34
с<· X
..... о О © Ζ
1 ΗΝ \\ \ \
33 ^Ί\Γ I Ν-^Ζ 3 ϋ 1,30
ΪΎ
сг XX
- 18 029097
34 °х / У \ /О V- N .....< /=< 4 ό4 6 Е Е23
35 У \ /О о ° ό У V 3 ϋ Е31
36 У \ /О ° У 2 Е Е24
Примеры совместных кристаллов
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения станут понятны из приведенных ниже более подробно описанных примеров, которые в качестве примера иллюстрируют основные положения настоящего изобретения.
Синтез совместных кристаллов с использованием в качестве исходных веществ дигидрохлоридов соединений формулы 1.
Эквимолярные количества дигидрохлорида одного из соединений формулы 1, предпочтительно одного из соединений примеров 1-36, приведенных выше, и соответствующего вещества, образующего совместные кристаллы (выбранное из группы, включающей оротовую кислоту, гиппуровую кислоту, Е-пироглутаминовую кислоту, Ώ-пироглутаминовую кислоту, никотиновую кислоту, [.-( (-аскорбиновую кислоту, сахарин, пиперазин, 3-гидрокси-2-нафтойную кислоту, муциновую (галактаровую) кислоту, памоевую (эмбоновую) кислоту, стеариновую кислоту, холевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, никотинамид, изоникотинамид, сукцинамид, урацил, Ь-лизин, Ь-пролин, Ώ-валин, [.-аргинин, глицин), при 80-50°С объединяют в подходящем растворителе (выбранном из группы, включающей, например, 2-бутанон, ацетон, ацетонитрил, изопропилацетат). После перемешивания в течение 10-60 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, при необходимости для облегчения перемешивания смеси добавляют дополнительное количество растворителя. В заключение твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают подходящим органическим растворителем и затем сушат в вакууме и получают соответствующий совместный кристалл.
Синтез совместных кристаллов с использованием в качестве исходных веществ свободных оснований соединений формулы 1:
Эквимолярные количества свободного основания одного из соединений формулы 1, предпочтительно одного из соединений примеров 1-36, приведенных выше, и соответствующего вещества, образующего совместные кристаллы (выбранное из группы, включающей оротовую кислоту, гиппуровую кислоту, Е-пироглутаминовую кислоту, Ώ-пироглутаминовую кислоту, никотиновую кислоту, Е-(+)-аскорбиновую кислоту, сахарин, пиперазин, 3-гидрокси-2-нафтойную кислоту, муциновую (галактаровую) кислоту, памоевую (эмбоновую) кислоту, стеариновую кислоту, холевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, никотинамид, изоникотинамид, сукцинамид, урацил, Е-лизин, Е-пролин, О-ванин, Е-аргинин, глицин) и хлористо-водородную кислоту (1,5-2 экв.) объединяют в подходящем растворителе (выбранном из группы, включающей, например, 2-бутанон, ацетон, ацетонитрил, изопропилацетат) и температуру смеси устанавливают равной 80-50°С. После перемешивания в течение 10-60 мин смесь охлаждают до комнатной температуры, при необходимости для облегчения перемешивания смеси добавляют дополнительное количество растворителя. В заключение твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают подходящим органическим растворителем и затем сушат в вакууме и получают соответствующий совместный кристалл.
- 19 029097
Анализ приведенных в качестве примеров совместных кристаллов и солей
Кристаллические формы совместных кристаллов и солей исследовали с помощью порошковой рентгенографии; рентгенограммы, которые снимали с использованием излучения СиКа, содержали пики при определенных значениях градусов 2Θ (±0,05° 2θ).
В объеме настоящего изобретения снимали порошковые рентгенограммы в режиме пропускания на дифрактометре 8ТОЕ - 8ΤΑΟΙ Р, снабженном позиционным детектором (ΟΕΌ) и анодом Си в качестве источника рентгеновского излучения (излучение СиКа, λ = 1,54056 А, 40 кВ, 40 мА).
Четыре наиболее интенсивных характеристических пика на порошковых
рентгенограммах совместных кристаллов, полученных из соединения примера 11,
и соответствующего вещества, образующего совместные кристаллы (ВОСК)
т_ Соотношение 4 Наиболее интенсивных
Использующееся
ВОСК соединение характеристических пика на
примера 11:ВОСК порошковой рентгенограмме, 2-тэта [°]
аскорбиновая кислота 1:0,5 10,75 16,04 17,26 19,41
муциновая кислота 1:0,5-2 10,73 16,14 19,61 30,71
памоевая кислота 1:1,25 9,45 15,63 26,27 29,90
сукцинамид 1:1-2 16,16 18,39 19,83 22,24
никотиновая 1:1,1-1,2 6,29 14,64 18,71 26,66
кислота
никотинамид 1:1-1,1 14,68 18,58 24,11 26,51
изоникотинамид 1:1-1,1 13,30 14,70 17,46 18,60
гидратированный Б-лизин 1:0,8-1 11,32 14,69 18,61 21,99
гидратированный Ь-лизин* 1:0,8-1 13,30* 23,98* 24,62* 31,45*
Ь-пролин 1:1,1 16,39 17,69 18,71 21,55
* Совместный кристалл с гидратированным Ь-лизином, полученный после эксперимента по динамической сорбции паров с использованием совместного кристалла с Ьлизином (выдерживание при относительной влажности, составляющей 10-90%).
Четыре наиболее интенсивных характеристических пика на порошковых рентгенограммах солей соединения примера 11
Соль 4 Наиболее интенсивных характеристических пика на порошковой рентгенограмме, 2-тэта [°]
(8)-(8)-(+)-2,3дибензоилтартрат 3,72 13,60 16,89 19,34
дигидрохлорид 16,02 16,86 19,45 19,71
дигидрохлорид· 1,5 Н2О 5,10 10,67 16,07 25,13
дигидрохлорид-МИБК* 5,08 15,97 16,81 18,56
* МБИК = метилизобутилкетон.
Фармакологическая часть
В другом варианте осуществления настоящее изобретение можно использовать для оценки предполагаемых специфических агонистов или антагонистов связанного с белком С рецептора. Настоящее изобретение относится к применению этих соединений для приготовления препаратов для исследований и проведения скрининговых исследований соединений, которые модулируют активность хемокиновых рецепторов. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для установления или определения центра связывания других соединений с хемокиновыми рецепторами, например, путем конкурентного ингибирования или в качестве стандартов при исследованиях, проводимых для сравнения соединения с известной активностью с соединением с неизвестной активностью. При разработке новых исследований или методик соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для оценки их эффективности.
В частности, такие соединения можно готовить в виде продающихся наборов, например, для использования в фармацевтических исследованиях, включая исследования для описанных выше заболеваний. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для оценки предполагаемых специфических модуляторов хемокиновых рецепторов. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для изучения специфичности связанных с белком С рецеп- 20 029097
торов, которые не считаются хемокиновыми рецепторами, путем использования в качестве примеров соединений, которые не связываются с ними, или в качестве структурных вариантов соединений, активных по отношению к этим рецепторам, что может помочь определению центров специфического взаимодействия.
Исследование связывания рецептора ССК3 основано на использовании линии клеток К562 (бластные клетки миелолейкоза), трансфицированных хемокиновым рецептором человека ССК3 (клетки НССК3-С1). Клеточные мембраны получали путем разрушения клеток НССК3-С1 путем разложения азотом. Препарат центрифугировали при 400/д, при 4°С в течение 30 мин. Надосадочную жидкость переносили в чистые пробирки и второй раз центрифугировали при 48000/д, при 4°С в течение 1 ч. Мембраны повторно суспендировали в инкубационном буфере для ПСА (проксимальный сцинтилляционный анализ) (25 мМ НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), 25 мМ МдС12 6/Н2О, 1 мМ СаС12 2/Н2О), не содержащем бычий сывороточный альбумин, и гомогенизировали путем пропускания через одноразовую иглу (Тегито, 230x1"). Мембраны хранили в виде аликвот при -80°С.
Исследование связывания рецептора ССК3 проводили по методике проксимального сцинтилляционного анализа (ПСА) с радиолигандом 1251 - рекомбинантный эотаксин-1 человека. Мембраны клеток НССК3 С1 повторно гомогенизировали путем пропускания через одноразовую иглу (Тегито, 230x1") и разводили в инкубационном буфере для ПСА до подходящих концентраций (0,5-10 мкг белка/лунка) в 96-луночных микропланшетах для титрования (1450-514, Регкш Е1тег). Исследование с помощью ПСА проводили в инкубационном буфере для ПСА при конечном объеме, равном 200 мкл, и конечной концентрации, составляющей 25 мМ НЕРЕ8, 25 мМ МдС12 6/Н2О, 1 мМ СаС12 2/Н2О и 0,1% бычьего сывороточного альбумина. Смесь для исследования с помощью ПСА содержала 60 мкл суспензии мембран, 80 мкл гранул РУТ, на которые нанесен агглютинин из зародышей пшеницы (органический сцинтиллятор, 0Е НеаННеаге, КРКЦ-0001, 0,2 мг/лунка), 40 мкл 1251 - рекомбинантный эотаксин-1 человека (Вю!гепб), разведенной в буфере для ПСА до конечной концентрации, равной 30000 распадов/мин на лунку, и 20 мкл исследуемого соединения (растворенного в разведениях в ДМСО (диметилсульфоксид)). Смесь для исследования с помощью ПСА инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Радиоактивность связанного вещества определяли сцинтилляционным счетчиком (М1его Ве1а "Тгйих", Аа11ае). Использовали контрольные образцы для полного связывания (ПС, без добавления вытеснителя) и неспецифического связывания (НСС) с добавлением немеченого рекомбинантного эотаксина-1 человека (Вю!гепб, Са! #300-21) или эталонного соединения.
Сродство исследуемого соединения рассчитывали, вычитая значение для неспецифического связывания (НСС) из значения для полного связывания (ПС) или связывания в присутствии исследуемого соединения (В) при данной концентрации соединения. Значение НСС соответствовало ингибированию на 100%. Значение ПС-НСС соответствовало ингибированию на 0%.
Константу диссоциации К, рассчитывали путем итеративной аппроксимации экспериментальных данных, полученных при нескольких концентрациях соединения в диапазоне доз от 0,1 до 10000 нМ с помощью программы "еаку 8у§", которая основана на законе действия масс (8еЫИкоте8к1, Кит Ма1й 68, 129-142 (1994)).
Применимость соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве ингибиторов активности хемокинового рецептора можно продемонстрировать по методике, известной в данной области техники, такой как исследование связывания лиганда ССК3, описанное в публикациях Ропа!Н е! а1., 1. Ехр. Меб., 183, 2437-2448 (1996) и Идиссюш е! а1., 1. С1ш. 1пуе§!., 100, 1137-1143 (1997). Линии клеток, экспрессирующих рассматриваемый рецептор, включают те, которые сами экспрессируют хемокиновый рецептор, такие как ЕОЬ-3 или ТНР-1, в которых индуцируется экспрессия хемокинового рецептора путем добавления химических реагентов или белков, такие как клетки НЬ-60 или АМЬ14.3Ь10, обработанные, например, масляной кислотой с добавлением интерлейкина-5, или клетки, которым с помощью генной инженерии придана способность экспрессировать рекомбинантный хемокиновый рецептор, такие как клетки Ь1.2, К562, СНО или НЕК-293. Кроме того, в таких исследованиях можно использовать клетки крови или тканей, например, эозинофилы периферической крови человека, выделенные по методикам, описанным в публикации Нап$е1 е! а1., 1. 1ттипо1. Ме!йоб8, 145, 105-110 (1991). В частности, по данным описанных выше исследований соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают активностью при связывании с рецептором ССК3 и ингибируют активацию ССК3 лигандами ССК3, включая эотаксин-1, эотаксин-2, эотаксин-3, МСР-2, МСР-3, МСР-4 или КАЭТЕ8.
При использовании в настоящем изобретении "активное" означает соединение, по данным описанных выше исследований приводящее к ингибированию на 50% при концентрации 1 мкМ или выше. Такой результат указывает на собственную активность соединений, как ингибиторов активности рецептора ССК3.
- 21 029097
Значения Κι приведены ниже (эотаксин-1 человека на рецепторе ССК3 человека):
№ НССКЗ, Κΐ (нМ)
1 23,4
2 69,6
3 46,5
4 67,5
5 196,6
6 72,0
7 10,4
8 8,5
9 0,9
10 6,0
11 3,2
12 4,7
13 19,1
14 1401,6
15 3,5
16 6,8
17 4,3
18 4,6
19 4,0
20 121,5
21 5,2
22 2,3
23 4,2
24 5,8
25 8,3
26 231,6
27 413,8
28 17,8
29 4,1
30 70,3
31 87,2
32 2,3
33 7,9
34 7,9
35 61,3
36 1,7
Показания.
Совместные кристаллы и соли соединений формулы 1, описанные выше, применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения заболеваний, при которых играет роль активность рецептора ССК3.
Предпочтительным является приготовление лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения самых различных воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов и аллергических заболеваний носоглотки, глаз и кожи, включая астму и аллергические заболевания, эозинофильных заболеваний, инфицирования патогенными микробами (которые по определению включают вирусы), а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз, а также заболеваний, связанных с аномально усиленной неоваскуляризацией, таких как возрастная дегенерация желтого пятна (ВДП), диабетическая ретинопатия и диабетический отек желтого пятна.
- 22 029097
Возрастная дегенерация желтого пятна является главной причиной слепоты во всем мире.
Большинство случаев слепоты при ВДП обусловлено инвазией сетчатки вследствие неоваскуляризации сосудистой оболочки глаза. У пациентов, страдающих ВДП, ССК3 специфически экспрессируется в эндотелиальных клетках неоваскуляризированной сосудистой оболочки глаза. В часто использующейся модели ВДП на мышах вызванная повреждением лазером неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза была уменьшена путем генетического уменьшения количества лигандов ССК.3 или ССК.3, а также путем лечения мышей антителами к ССК3 или антагонистом ССК3 (Такеба е! а1., Ыа(ите, 2009, 460(7252):225-30).
Наиболее предпочтительным является приготовление лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения, например, воспалительных или аллергических заболеваний и патологических состояний, включая респираторные аллергические заболевания, такие как астма, круглогодичный и сезонный аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергические заболевания легких, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильный целлюлит (например, синдром Велла), эозинофильные пневмонии (например, синдром Леффлера, хроническая эозинофильная пневмония), атонический фасциит (например, синдром Шульмана), гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) (например, идиопатический фиброз легких или ИЗЛ, связанное с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, системный склероз, синдром Шегрена, полимиозит или дерматомиозит); неаллергическая астма; вызванный физической нагрузкой бронхостеноз; общая анафилактическая реакция или реакции гиперчувствительности, лекарственные аллергии (например, на пенициллин, цефалоспорины), эозинофильная миалгия, вызванная потреблением загрязненного триптофана, аллергические реакции на укус насекомого; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, злокачественная миастения, иммунная тромбоцитопения (ИТП) (ИТП взрослых, тромбоцитопения новорожденных, ИТП у детей), иммунная гемолитическая анемия (аутоиммунная и вызванная лекарственным средством), синдром Эванса (тромбоцитарная и эритроцитарная иммунные цитопении), гемолитическая анемия новорожденных с Ккд-фенотипом. синдром Гудпасчера (отложение антител к базальной мембране клубочков почек), заболевания брюшной полости, аутоиммунная кардиомиопатия, юношеский диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета; отторжение трансплантата (например, при трансплантации), включая отторжение аллотрансплантата или реакцию "трансплантант против хозяина"; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии; склеродермия; псориаз (включая опосредуемый Т-клетками псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, уртикария; васкулит (например, некротический, кожный и аллергический васкулит); нодозная эритема; эозинофильный миозит, атонический фасциит; раковые заболевания с инфильтрацией лейкоцитов в кожу или органы; хроническое обструктивное заболевание легких, возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДП), диабетическую ретинопатию и диабетический отек желтого пятна.
Способ лечения.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к совместным кристаллам и солям соединений формулы 1, описанным выше, которые применимы для предупреждения и/или лечения самых различных воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, хронического обструктивного заболевания легких, инфицирования патогенными микробами (которые по определению включают вирусы), аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз, а также возрастной дегенерации желтого пятна (ВДП), диабетической ретинопатии и диабетического отека желтого пятна.
Например, совместный кристалл или соль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая ингибирует одну или большее количество функций хемокинового рецептора млекопитающих (например, хемокинового рецептора человека), можно вводить для ингибирования (т.е. ослабления или предупреждения) воспаления, инфекционных заболеваний или аномально усиленной неоваскуляризации. В результате подавляется один или большее количество воспалительных процессов, таких как эмиграция лейкоцитов, адгезия, хемотаксис, экзоцитоз (например, ферментов, факторов роста, гистамина) или высвобождение воспалительного медиатора, выживание или пролиферация экспрессирующих ССК3 клеток. Например, способом, предлагаемым в настоящем изобретении, можно подавить инфильтрацию эозинофилов в центры воспаления (например, при астме или аллергическом рините). В частности, по данным указанных выше исследований совместный кристалл или соль, указанная в приведенных ниже примерах обладает активностью, обеспечивающей блокирование активации и миграции клеток, экспрессирующих рецептор ССК3 с использованием соответствующих хемокинов. В другом случае можно ингибировать эндотелиальную пролиферацию и неоваскуляризацию (т.е. ослабить или предупредить). В результате подавляется аномально усиленная неоваскуляризация, т.е. сетчатки.
В дополнение к приматам, таким как люди, способом, предлагаемым в настоящем изобретении можно лечить различных других млекопитающих. Например, можно лечить млекопитающих, включая, но не ограничиваясь только ими, коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, морских свинок, крыс или других видов бычьих, овечьих, лошадиных, собачьих, кошачьих, грызунов или мышиных. Однако способ
- 23 029097
также можно использовать для лечения других видов, таких как виды птиц. Субъектом, которого лечат указанными выше способами, является млекопитающее, самец или самка, для которого желательно ингибирование активности хемокинового рецептора.
Заболевания или патологические состояния людей или других видов, которые можно лечить ингибиторами функции хемокинового рецептора, включают, но не ограничиваются только ими, воспалительные или аллергические заболевания и патологические состояния, включая респираторные аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, аллергические заболевания легких, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильный целлюлит (например, синдром Велла), эозинофильные пневмонии (например, синдром Леффлера, хроническая эозинофильная пневмония), атонический фасциит (например, синдром Шульмана), гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) (например, идиопатический фиброз легких или ИЗЛ, связанное с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, системный склероз, синдром Шегрена, полимиозит или дерматомиозит); хроническое обструктивное заболевание легких (включая обострения, вызванные риновирусом); общая анафилактическая реакция или реакции гиперчувствительности, лекарственные аллергии (например, на пенициллин, цефалоспорины), эозинофильная миалгия, вызванная потреблением загрязненного триптофана, аллергические реакции на укус насекомого; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, злокачественная миастения, юношеский диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета; отторжение трансплантата (например, при трансплантации), включая отторжение аллотрансплантата или реакция "трансплантат против хозяина"; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии; склеродермия; псориаз (включая опосредуемый Т-клетками псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, уртикария; васкулит (например, некротический, кожный и аллергический васкулит); эозинофильный миозит, атонический фасциит; раковые заболевания с инфильтрацией лейкоцитов в кожу или органы. Другие заболевания или патологические состояния, которые можно лечить, подавляя нежелательные воспалительные реакции, включают, но не ограничиваются только ими, реперфузионное поражение, атеросклероз, некоторые злокачественные заболевания крови, вызванное цитокином токсическое проявление (например, септический шок, эндотоксический шок), полимиозит, дерматомиозит. Инфекционные заболевания или патологические состояния людей или других видов, которые можно лечить ингибиторами функции хемокинового рецептора, включают, но не ограничиваются только ими, ВИЧ.
Кроме того, можно лечить заболевания, связанные с аномально усиленной неоваскуляризацией, такие как возрастная дегенерация желтого пятна (ВДП), диабетическая ретинопатия и диабетический отек желтого пятна.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение можно использовать для оценки предполагаемых специфических агонистов или антагонистов связанного с белком С рецептора. Настоящее изобретение относится к применению этих соединений для приготовления препаратов для исследований и проведения скрининговых исследований соединений, которые модулируют активность хемокиновых рецепторов. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для установления или определения центра связывания других соединений с хемокиновыми рецепторами, например, путем конкурентного ингибирования или в качестве стандартов при исследованиях, проводимых для сравнения соединения с известной активностью с соединением с неизвестной активностью. При разработке новых исследований или методик соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для оценки их эффективности.
В частности, такие соединения можно готовить в виде продающихся наборов, например, для использования в фармацевтических исследованиях, включая исследования для описанных выше заболеваний. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для оценки предполагаемых специфических модуляторов хемокиновых рецепторов. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для изучения специфичности связанных с белком С рецепторов, которые не считаются хемокиновыми рецепторами, путем использования в качестве примеров соединений, которые не связываются с ними, или в качестве структурных вариантов соединений, активных по отношению к этим рецепторам, что может помочь определению центров специфического взаимодействия.
Комбинации.
Совместные кристаллы и соли соединений формулы 1, описанные выше, можно использовать по отдельности или в комбинации с другими активными соединениями формулы 1, предлагаемыми в настоящем изобретении. Соединения общей формулы 1 также необязательно можно объединять с другими фармакологически активными веществами. Они включают агонисты в2-адренорецептора (кратковременного и длительного действия), антихолинергетики (кратковременного и длительного действия), противовоспалительные стероиды (кортикостероиды для перорального и местного введения), хромогликат, метилксантин, диссоциированные глюкокортикоидмиметики, ингибиторы ΡΌΕ3, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы ΡΌΕ7, антагонисты ЬТЭ4, ингибиторы ЕСРК, агонисты допамина, антагонисты ΡΆΕ, произ- 24 029097
водные липоксина А4, модуляторы РРКЬ1, антагонисты рецептора ЬТВ4 (ВЬТ1, ВЬТ2), антагонисты гистаминового рецептора Н1, антагонисты гистаминового рецептора Н4, двойные антагонисты гистаминового рецептора Н1/Н3а, ингибиторы киназы Р13, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, таких как, например, ΕΥΝ, ЬСК, §УК, ΖΑΡ-70, ΡΥΝ, ВТК или 1ТК, ингибиторы киназ МАР, таких как, например, р38, ЕКК1, ЕКК2, 1ΝΙ<1. 1ΝΙ<2. 1ΝΙ<3 или §АР, ингибиторы сигнального пути ΝΡ-κΒ, такие как, например, ингибиторы киназы 1КК2, ингибиторы ίΝΟδ, ингибиторы МКР4, ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие как, например, ингибиторы 5-липоксигеназы (5-ЬО), ингибиторы сРЬА2, ингибиторы лейкотриен-А4-гидролазы или ингибиторы РЬАР, нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), антагонисты СКТН2, модуляторы рецептора ЭР1, антагонисты тромбоксанового рецептора, антагонисты ССК3, антагонисты ССК4, антагонисты ССК1, антагонисты ССК5, антагонисты ССК6, антагонисты ССК7, антагонисты ССК8, антагонисты ССК9, антагонисты ССК30, антагонисты СХСК3, антагонисты СХСК4, антагонисты СХСК2, антагонисты СХСК1, антагонисты СХСК5, антагонисты СХСК6, антагонисты СХ3СК3, антагонисты нейрокинина (ΝΕ1, ΝΧ2), модуляторы сфингозин-1фосфатного рецептора, ингибиторы сфингозин-1-фосфатлиазы, модуляторы аденозинового рецептора, такие как, например, агонисты А2а, модуляторы пуринергических рецепторов, такие как, например, ингибиторы Р2Х7, активаторы гистондезацетилазы (НОАС), антагонисты брадикинина (ВК1, ВК2), ингибиторы ТАСЕ, модуляторы РРАК-гамма, ингибиторы киназы КЬо, ингибиторы интерлейкин 1-бетаконвертирующего фермента (1СЕ), модуляторы То11-подобного рецептора (ТЬР), ингибиторы НМО-СоА редуктазы, антагонисты УЪА-4, ингибиторы 1САМ-1, агонисты §Н1Р, антагонист рецептора ОАВАа, ингибиторы ЕШС, модуляторы меланокортинового рецептора (МС1К, МС2К, МС3К, МС4К, МС5К), антагонисты СОКР, антагонисты эндотелина, антагонисты ΊΝΕα, антитела к ΊΝΕ, антитела к ОМ-С8Е, антитела к СЭ46, антитела к 1Ь-1, антитела к 1Ь-2, антитела к 1Ь-4, антитела к 1Ь-5, антитела к 1Ь-13, антитела к 1Е-4/1Ь-13, антитела к Т§ЬР, антитела к ОХ40, мукорегуляторы, иммунотерапевтические средства, соединения, препятствующие отеку дыхательных путей, противокашлевые соединения, ингибиторы УЕОЕ, а также комбинации двух или трех активных веществ.
Предпочтительными являются бета-миметики, антихолинергетики, кортикостероиды, ингибиторы РЭЕ4, антагонисты ЬТП4, ингибиторы ЕОРК, ингибиторы СКТН2, ингибиторы 5-ЬО, антагонисты гистаминового рецептора и ингибиторы δΥΧ, а также комбинации двух или трех активных веществ, т.е.
бета-миметики с кортикостероидами, ингибиторами РЭЕ4, ингибиторами СКТН2 или антагонистами ЬТО4;
антихолинергетики с бета-миметиками, кортикостероидами, ингибиторами РОЕ4, ингибиторами СКТН2 или антагонистами ЬТО4;
кортикостероиды с ингибиторами РЭЕ4, ингибиторами СКТН2 или антагонистами ЬТО4; ингибиторы РЭЕ4 с ингибиторами СКТН2 или антагонистами ЬТО4; ингибиторы СКТН2 с антагонистами ЬТО4.
Фармацевтические формы.
Препараты, подходящие для введения совместных кристаллов или солей соединений формулы 1, включают, например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы и порошки и т.п. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) должно находиться в диапазоне от 0,05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% в пересчете на композицию в целом. Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными инертными наполнителями, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк и/или агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Таблетки с покрытием можно изготовить путем нанесения на ядра, полученные аналогично таблеткам, покрытия из веществ, обычно использующихся для нанесения на таблетки, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения или предупреждения несовместимости ядро также может состоять из нескольких слоев. Аналогичным образом, покрытие таблетки также может состоять из ряда слоев, обеспечивающих замедленное высвобождение, возможно, с включением инертных наполнителей, указанных выше для таблеток.
Сиропы или эликсиры, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.
Растворы готовят обычным образом, например путем добавления изотонических агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов этилендиаминтетрауксусной кислоты, необязательно с использованием эмульгаторов и/или диспергирующих
- 25 029097
агентов и при использовании воды в качестве разбавителя, например органические растворители необязательно можно использовать в качестве солюбилизаторов или средств, способствующих растворению, и растворы можно помещать во флаконы или ампулы для инъекций или в бутыли для вливания.
Капсулы, содержащие одно или большее количество активных веществ или комбинации активных веществ, например, можно изготовить путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и их помещения в капсулы из желатина.
Подходящие суппозитории, например, можно изготовить путем смешивания с носителями, предназначенными для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные.
Инертные наполнители, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Разумеется, в случае перорального введения, наряду с указанными выше носителями, таблетки могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различными добавками, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, для изготовления таблеток одновременно можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий в дополнение к указанным выше инертным наполнителям активные вещества можно объединять с различными усилителями вкуса или красителями.
Для введения совместных кристаллов или солей соединений формулы 1 в контексте настоящего изобретения особенно предпочтительно использовать препараты или фармацевтические композиции, которые пригодны для ингаляции. Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозирующие аэрозоли или растворы для ингаляции без пропеллента. В объеме настоящего изобретения термин "растворы для ингаляции без пропеллента" также включает концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции. Препараты, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, более подробно описаны в последующей части описания.
Порошки для ингаляции, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, могут содержать совместный кристалл или соль соединения формулы 1 в чистом виде или в смеси с подходящими физиологически приемлемыми инертными наполнителями.
Если активные соединения формулы I содержатся в смеси с физиологически приемлемыми инертными наполнителями, то для приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении, можно использовать следующие физиологически приемлемые инертные наполнители: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), многоатомные спирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих инертных наполнителей. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, но особенно предпочтительно использовать лактозу или глюкозу, предпочтительно, но не исключительно, в виде их гидратов. Для настоящего изобретения особенно предпочтительным инертным наполнителем является лактоза, и моногидрат лактозы является наиболее предпочтительным.
В порошках для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении инертные наполнители обладают частицами с максимальным размером до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. Иногда может оказаться целесообразным добавлять к указанному выше инертному наполнителю более мелкие фракции инертного наполнителя, обладающие частицами со средним размером, равным от 1 до 9 мкм. Эти более мелкие инертные наполнители также выбраны из группы возможных инертных наполнителей, перечисленных выше в настоящем изобретении. Кроме того, для приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении, к смеси инертных наполнителей добавляют микронизированное активное вещество формулы 1, предпочтительно обладающее частицами со средним размером от 0,5 до 10 мм, более предпочтительно от 1 до 5 мм. Методики приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении, путем размола и микронизации с окончательным смешиванием ингредиентов известны из предшествующего уровня техники.
Порошки для ингаляции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с помощью ингаляторов, известных из предшествующего уровня техники.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие газообразный пропеллент, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать совместный кристалл или соль соединения формулы 1, растворенную в газообразном пропелленте или в диспергированной форме. Совместные кристаллы или соли соединения формулы 1 могут содержаться в отдельных препаратах или в общем препарате, в котором совместные
- 26 029097
кристаллы или соли соединения формулы 1, оба, растворены, оба, диспергированы или в каждом случае только один компонент растворен и другой диспергирован. Газообразные пропелленты, которые можно использовать для приготовления аэрозолей для ингаляции, известны из предшествующего уровня техники. Подходящие газообразные пропелленты выбраны из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогенированные углеводороды, такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше газообразные пропелленты можно использовать в чистом виде или в смесях друг с другом. Особенно предпочтительными газообразными пропеллентами являются галогенированные производные алканов, выбранные из группы, включающей ТО134а и ТО227 и их смеси.
Приводимые в действие пропеллентом аэрозоли для ингаляции также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, смазывающие вещества и регуляторы рН. Все эти ингредиенты известны в данной области техники.
Приводимые в действие пропеллентом аэрозоли для ингаляции, предлагаемые в настоящем изобретении, указанные выше, можно вводить с использованием ингаляторов, известных в данной области техники (МДИ = мерные дозирующие ингаляторы).
Кроме того, активные соединения формулы 1, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в форме растворов и суспензий для ингаляции без пропеллента. Использующийся растворитель может быть водным или спиртовым, предпочтительно использовать этанольный раствор. Растворителем может быть чистая вода или смесь воды и этанола. Относительное содержание этанола по сравнению с водой не ограничивается, но максимальное предпочтительно составляет до 70 об.%, более предпочтительно до 60 об.% и еще более предпочтительно до 30 об.%. Остальной объем составляет вода. Значение рН растворов или суспензий, содержащих совместный кристалл или соль соединения формулы 1, доводят до равного от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 с помощью подходящих кислот. Значение рН можно установить с использованием кислот, выбранных из числа неорганических или органических кислот. Примеры особенно подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. Примеры особенно подходящих органических кислот включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту и т.п. Предпочтительными неорганическими кислотами являются хлористо-водородная и серная кислоты. Также можно использовать кислоты, которые уже образовали соль присоединения с кислотой одного из активных веществ. Из органических кислот предпочтительными являются аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При необходимости можно использовать смеси указанных выше кислот, в особенности в случае кислот, которые в дополнение к способности подкислять обладают другими характеристиками, например, являются вкусовыми добавками, антиоксидантами или комплексообразующими реагентами, такие как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. В контексте настоящего изобретения для регулирования рН особенно предпочтительно использовать хлористо-водородную кислоту.
При необходимости для этих препаратов можно исключить добавление этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, этилендиаминтетраацетата натрия в качестве стабилизатора или комплексообразующего реагента. Другие варианты осуществления могут содержать это соединение или эти соединения. В предпочтительном варианте осуществления содержание в пересчете на этилендиаминтетраацетат натрия составляет менее 100 мг/100 мл, предпочтительно менее 50 мг/100 мл, более предпочтительно менее 20 мг/100 мл. Обычно растворы для ингаляции, в которых содержание этилендиаминтетраацетата натрия составляет от 0 до 10 мг/100 мл, являются предпочтительным. В растворы для ингаляции без пропеллента можно добавить сорастворители и/или другие инертные наполнители. Предпочтительными сорастворителями являются такие, которые содержат гидроксигруппы или другие полярные группы, например спирты - предпочтительно изопропиловый спирт, гликоли предпочтительно пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простой эфир гликоля, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот. Термины "инертные наполнители" и "добавки" в этом контексте обозначают любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является активным веществом, но которые можно приготовить вместе с активным веществом или веществами в физиологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик препарата активного вещества. Предпочтительно, если эти вещества не оказывают фармакологического воздействия или в связи с необходимым лечением не оказывают существенного или, по меньшей мере, нежелательного фармакологического воздействия. Инертные наполнители и добавки включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как лецитин сои, олеиновую кислоту, сложные эфиры сорбита, такие как полисорбаты, поливинилпирролидон, другие стабилизаторы, комплексообразующие реагенты, антиоксиданты и/или консерванты, которые обеспечивают или увеличивают срок годности готового фармацевтического препарата, вкусовые добавки, витамины и/или другие добавки, известные в данной области техники. Добавки также включают фармакологически приемлемые соли, такие как хлорид натрия, в качестве изотонических реагентов.
- 27 029097
Предпочтительные инертные наполнители включают антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, например, при условии, что ее уже не использовали для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные витамины и провитамины, содержащиеся в организме человека.
Консерванты можно использовать для защиты препарата от заражения патогенами. Подходящими консервантами являются известные в данной области техники, в частности, цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота или бензоаты, такие как бензоат натрия в концентрации, известной из предшествующего уровня техники. Указанные выше консерванты предпочтительно содержатся в концентрациях, составляющих до 50 мг/100 мл, более предпочтительно от 5 до 20 мг/100 мл.
Предпочтительные препараты в дополнение к растворителю, воде и совместному кристаллу или соли соединения формулы 1, содержат только бензалконийхлорид и этилендиаминтетраацетат натрия. В другом предпочтительном варианте осуществления этилендиаминтетраацетат натрия не содержится.
Доза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, разумеется, сильно зависит от методики введения и подвергающегося лечению заболевания. При введении путем ингаляции соединения формулы 1 характеризуются высокой активностью даже при дозах, находящихся в микрограммовом диапазоне. Совместные кристаллы или соли соединений формулы 1 также можно эффективно использовать в количествах, превышающих находящиеся в микрограммовом диапазоне. Кроме того, доза может находиться, например, в граммовом диапазоне.
Другим объектом настоящего изобретения являются указанные выше фармацевтические препараты сами по себе, которые характеризуются тем, что они содержат совместный кристалл или соль соединения формулы 1, предпочтительно указанные выше фармацевтические препараты, которые можно вводить путем ингаляции.
Приведенные ниже примеры препаратов иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем:
Примеры фармацевтических препаратов.
А) Таблетки в одной таблетке
активное вещество формулы 1 100 мг
лактоза 140 мг
кукурузный крахмал 240 мг
поливинилпирролидон 15 мг
стеарат магния 5 мг
500 мг
Смешивают тонкоизмельченное активное вещество, лактозу и часть кукурузного крахмала. Смесь просеивают, затем увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, замешивают, подвергают влажной грануляции и сушат. Гранулы, оставшийся кукурузный крахмал и стеарат магния просеивают и смешивают. Смесь прессуют в таблетки подходящей формы и размера.
В) Таблетки в одной таблетке
активное вещество формулы 1 80 мг
лактоза 55 мг
кукурузный крахмал 190 мг
микрокристаллическая целлюлоза 35 мг поливинилпирролидон 15 мг
натриевая соль
карбоксиметилкрахмала 23 мг
стеарат магния 2 мг
Смешивают тонкоизмельченное активное вещество, часть кукурузного крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон, смесь просеивают и обрабатывают оставшимся кукурузным крахмалом и водой с получением гранулята, который сушат и просеивают. Добавляют натриевую соль карбоксиметилкрахмала и стеарат магния и смешивают и смесь прессуют в таблетки подходящего размера.
С) Раствор для расфасовки в ампулы активное вещество формулы 1 50 мг хлорид натрия 50 мг
вода для инъекций 5 мл
Активное вещество растворяют в воде при ее собственном рН или необязательно при рН, равном от 5,5 до 6,5, и добавляют хлорид натрия для получения изотонического раствора. Полученный раствор
- 28 029097
фильтруют для удаления пирогенов и фильтрат в асептических условиях переносят в ампулы, которые затем стерилизуют и термически герметизируют. Ампулы содержат 5, 25 и 50 мг активного вещества.
ϋ) Дозируемый аэрозоль активное вещество формулы 1 0,005 сорбитантриолеат 0,1
монофтортрихлорметан и ТО134а:ТО227 2:1 до 100
Суспензию переносят в обычный контейнер для аэрозоля с дозирующим клапаном. Предпочтительно, чтобы при каждом включении подавалось 50 мкл суспензии. Активное вещество, при желании, также можно подавать в более значительных дозах (например, 0,02 мас.%).
Е) Растворы (в мг/100 мл) активное вещество формулы 1 333,3 мг бензалконийхлорид 10,0 мг
ЭДТК 50,0 мг
НС1 (1 н.) до рН 2,4
Этот раствор можно приготовить обычным образом.
Р) Порошок для ингаляции
активное вещество формулы 112 мкг моногидрат лактозы до 25 мг
Порошок для ингаляции готовят обычным образом путем смешивания отдельных ингредиентов.

Claims (16)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Совместный кристалл следующего соединения:
с веществом, образующим совместные кристаллы, выбранным из группы, включающей аскорбиновую кислоту, муциновую кислоту, памоевую кислоту, сукцинамид, никотиновую кислоту, никотинамид, изоникотинамид, гидратированный Ь-лизин или Е-пролин.
где наиболее интенсивные характеристические пики на порошковой рентгенограмме, 2-тэта [°], имеют следующие значения:
аскорбиновая кислота 10,75 16,04 17,26 19,41 муциновая кислота 10,73 16,14 19,61 30,71 памоевая кислота 9,45 15,63 26,27 29,90 сукцинамид 16,16 18,39 19,83 22,24 никотиновая кислота 6,29 14,64 18,71 26,66 никотинамид 14,68 18,58 24,11 26,51 изоникотинамид 13,30 14,70 17,46 18,60 гидратированный Ц-лизин 11,32 14,69 18,61 21,99 Е-пролин 16,39 17,69 18,71 21,55
2. Соль, представленная формулой 1
- 29 029097
в которой К1 обозначает С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, О-С1-С6-галогеналкил, галоген; т равно 1, 2 или 3;
К2а и К2Ь, все, независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6-циклоалкил, СОО-С1-С6-алкил, О-С1-С6-алкил, СОМК2ЬЛК2Ь.2, галоген;
К2Ь.1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С0-С4-алкил-С3-С6-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил;
К2Ь.2 обозначает Н, С1-С6-алкил или
К2Ь.1 и К2Ь.2 вместе обозначают С3-С6-алкиленовую группу, образующую вместе с атомом азота гетероциклическое кольцо, где один атом углерода в кольце необязательно заменен на атом кислорода;
К3 обозначает Н, С1-С6-алкил;
X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, фумарат, тартрат, дибензоилтартрат, оксалат, сукцинат и п-толуолсульфонат;
I равно 0,5, 1, 1,5 или 2.
3. Соль, представленная формулой 1 по п.2, в которой
К1 обозначает С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, О-С1-С6-галогеналкил, галоген; т равно 1 или 2;
К2а обозначает Н, С1-С4-алкил;
К2Ь обозначает Н, СОЖ2ЬЛК2Ь.2;
К2Ь.1 обозначает С1-С4-алкил, С0-С4-алкил-С3-С6-циклоалкил, С1-С4-галогеналкил;
К2Ь.2 обозначает Н, С1-С4-алкил или
К2Ь.1 и К2Ь.2 вместе обозначают С3-С6-алкиленовую группу, образующую вместе с атомом азота гетероциклическое кольцо, где один атом углерода в кольце необязательно заменен на атом кислорода;
К3 обозначает Н, С1-С6-алкил;
X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или дибензоилтартрат;
I равно 1 или 2.
4. Соль, представленная формулой 1 по п.2 или 3, в которой
К2а обозначает Н, С1-С4-алкил;
К2Ь обозначает Н, СОЖ2ЬЛК2Ь.2;
К2Ь.1 обозначает С1-С4-алкил;
К2Ь'2 обозначает С1-С4-алкил.
5. Соль, представленная формулой 1 по п.2 или 3, в которой
К2а обозначает Н, С1-С4-алкил;
К2Ь обозначает Н, СОЖ2ЬЛК2Ь.2;
К2Ь.1 обозначает С0-С4-алкил-С3-С6-циклоалкил;
К2Ь.2 обозначает Н, С1-С4-алкил.
6. Соль, представленная формулой 1 по п.2 или 3, в которой
К2а обозначает Н, С1-С4-алкил;
К2Ь обозначает Н, СОЖ2ЬЛК2Ь.2;
К2Ь.1 обозначает С1-С4-галогеналкил;
К2Ь.2 обозначает Н, С1-С4-алкил.
7. Соль, представленная формулой 1 по п.2 или 3, в которой К2ЬЛ и К2Ь.2 вместе обозначают С3-С6алкиленовую группу, образующую вместе с атомом азота гетероциклическое кольцо, где один атом углерода в кольце необязательно заменен на атом кислорода.
(8)-(8)-(+)-2,3-дибензоилвинная кислота.
8. Соль, представленная формулой 1 по п.2, в которой К1, т, К2а, К2Ь, К3 являются такими, как определено в одном из пп.2-7:
X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или дибензоилтартрат; I равно 1 или 2.
9. Соль по п.2, представленная формулой
- 30 029097
о
Ν—
10. Соль по п.2 представленная формулой
*(НХ)]
в которой X обозначает хлорид;
I равно 2.
11. Применение солей по п.10 для получения совместного кристалла по п.1.
12. Соединение формулы 113, применяющееся для получения совместного кристалла по п.1 или соли соединения формулы 1 по одному из пп.2-10:
ν из
13. Соединение формулы 114, применяющееся для получения совместного кристалла по п.1 или соли соединения формулы 1 по одному из пп.2-10:
114
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ССК3, содержащая по меньшей мере один совместный кристалл по п. 1 или соль соединения формулы 1 по любому из пп.2-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Применение совместного кристалла по п.1 или соли соединения формулы 1 по одному из пп.210 в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с рецептором ССК3.
16. Применение совместного кристалла по п.1 или соли соединения формулы 1 по одному из пп.210 для предупреждения или лечения воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, хронического обструктивного заболевания легких, инфицирования патогенными микробами (включая вирусы), аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз, а также возрастной дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии и диабетического отека желтого пятна.
EA201300436A 2010-10-07 2011-10-06 Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3 EA029097B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10186901 2010-10-07
PCT/EP2011/067437 WO2012045803A1 (en) 2010-10-07 2011-10-06 Co-crystals and salts of ccr3-inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201300436A1 EA201300436A1 (ru) 2013-08-30
EA201300436A8 EA201300436A8 (ru) 2018-01-31
EA029097B1 true EA029097B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=44741339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300436A EA029097B1 (ru) 2010-10-07 2011-10-06 Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3

Country Status (36)

Country Link
US (3) US8742115B2 (ru)
EP (1) EP2625174B1 (ru)
JP (1) JP5794713B2 (ru)
KR (3) KR101844215B1 (ru)
CN (1) CN103140486B (ru)
AP (1) AP3268A (ru)
AR (1) AR083353A1 (ru)
AU (1) AU2011311530B2 (ru)
BR (2) BR122021010665B1 (ru)
CA (1) CA2807255C (ru)
CL (1) CL2013000488A1 (ru)
CO (1) CO6710910A2 (ru)
CY (1) CY1116168T1 (ru)
DK (1) DK2625174T3 (ru)
EA (1) EA029097B1 (ru)
EC (1) ECSP13012600A (ru)
ES (1) ES2535264T3 (ru)
GE (1) GEP20166488B (ru)
HR (1) HRP20150419T1 (ru)
HU (1) HUE024540T2 (ru)
IL (1) IL224269A (ru)
MA (1) MA34545B1 (ru)
ME (1) ME02040B (ru)
MX (1) MX2013003785A (ru)
MY (1) MY167898A (ru)
NZ (1) NZ605827A (ru)
PE (1) PE20140188A1 (ru)
PL (1) PL2625174T3 (ru)
PT (1) PT2625174E (ru)
RS (1) RS53858B1 (ru)
SG (1) SG188949A1 (ru)
SI (1) SI2625174T1 (ru)
TW (1) TWI546294B (ru)
UA (1) UA109290C2 (ru)
UY (1) UY33655A (ru)
WO (1) WO2012045803A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
US8680280B2 (en) * 2012-04-02 2014-03-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of CRR inhibitors
US20130261153A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
AU2018248425B2 (en) 2017-04-05 2024-03-28 Alkahest Inc. Methods and compositions for treating retina-associated disease using CCR3-inhibitors
US20200054622A1 (en) * 2017-04-05 2020-02-20 Alkahest, Inc. Methods and Compositions for Treating Aging-Associated Impairments Using CCR3-Inhibitors
BR112019020798A2 (pt) * 2017-04-05 2020-04-28 Alkahest Inc métodos e composições para tratamento de danos associados ao envelhecimento usando inibidores de ccr3
JP2020536929A (ja) * 2017-10-13 2020-12-17 アルカヘスト，インコーポレイテッド Ｃｃｒ３阻害剤を用いた、そう痒症、乾皮症、及び関連疾患を治療するための方法及び組成物
WO2019222265A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Alkahest, Inc. Treatment of aging-associated disease with modulators of leukotriene a4 hydrolase
BR112021004938A2 (pt) * 2018-09-26 2021-06-01 Alkahest, Inc. métodos e composições para tratamento de danos associados com o envelhecimento usando inibidores de ccr3
AU2021287906A1 (en) * 2020-06-11 2022-12-15 Alkahest Inc. Methods of improving retina-associated disease outcome using CCR3-inhibitors
US11957671B2 (en) 2021-11-01 2024-04-16 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene A4 hydrolase (LTA4H) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007116313A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2010115836A1 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as ccr3 antagonists

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7907121L (sv) 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
JP2807577B2 (ja) 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
US6433165B1 (en) 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1052992A1 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6140349A (en) 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6936718B2 (en) 2001-11-29 2005-08-30 Schering Corporation Preparation of rotamer mixtures of pharmaceutical salts
EP1596869B1 (en) * 2003-01-21 2014-06-04 New Form Pharmaceuticals Inc. Novel cocrystallization
KR20060061393A (ko) 2003-10-24 2006-06-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｃｒ3 수용체 길항제
US7705153B2 (en) 2004-02-05 2010-04-27 Schering Corporation Bipiperdine derivatives useful as CCR3 antagonists
US7803786B2 (en) 2004-06-17 2010-09-28 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
JP2006137718A (ja) 2004-11-12 2006-06-01 Astellas Pharma Inc インドール若しくはインダゾール誘導体
US8030003B2 (en) 2004-12-07 2011-10-04 Children's Hospital Medical Center Diagnosis of eosinophilic esophagitis based on presence of an elevated level of eotaxin-3
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
JP3701964B1 (ja) * 2005-03-08 2005-10-05 アステラス製薬株式会社 キヌクリジン誘導体の新規な塩
DE602007008222D1 (de) 2006-04-20 2010-09-16 Hoffmann La Roche Diazepanderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
GB0701992D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 7Tm Pharma As Grehlin Receptor Modulators
US8008092B2 (en) 2007-10-09 2011-08-30 University Of Kentucky Research Foundation CCR3 inhibition for ocular angiogenesis and macular degeneration
TW201000446A (en) 2008-05-30 2010-01-01 Astrazeneca Ab New compounds useful in pain therapy
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
US8680280B2 (en) 2012-04-02 2014-03-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of CRR inhibitors
US20130261153A1 (en) 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007116313A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2010115836A1 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as ccr3 antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TING P.C. ET AL.: "The synthesis of substituted bipi peri dine amide compounds as CCR3 antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 15, no. 5, 1 March 2005 (2005-03-01), pages 1375-1378, XP025314524, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/J.BMCL.2005.01.016 [retrieved on 2005-03-01], table 3; compound 14 *

Also Published As

Publication number Publication date
DK2625174T3 (da) 2015-02-02
CA2807255A1 (en) 2012-04-12
PE20140188A1 (es) 2014-02-26
CN103140486B (zh) 2016-08-03
KR20130118313A (ko) 2013-10-29
US20120264729A1 (en) 2012-10-18
EA201300436A8 (ru) 2018-01-31
SG188949A1 (en) 2013-05-31
ES2535264T3 (es) 2015-05-07
CN103140486A (zh) 2013-06-05
AU2011311530A1 (en) 2013-01-31
EP2625174A1 (en) 2013-08-14
BR112013008211A2 (pt) 2016-06-21
AR083353A1 (es) 2013-02-21
JP2013542207A (ja) 2013-11-21
CL2013000488A1 (es) 2013-07-05
ME02040B (me) 2015-05-20
BR122021010665B1 (pt) 2022-03-15
ECSP13012600A (es) 2013-07-31
KR102163874B1 (ko) 2020-10-12
KR20180005717A (ko) 2018-01-16
AP2013006679A0 (en) 2013-01-31
KR20190104645A (ko) 2019-09-10
GEP20166488B (en) 2016-06-10
US20140135307A1 (en) 2014-05-15
US9233950B2 (en) 2016-01-12
WO2012045803A1 (en) 2012-04-12
RS53858B1 (en) 2015-08-31
AU2011311530B2 (en) 2015-04-09
TWI546294B (zh) 2016-08-21
KR101844215B1 (ko) 2018-04-03
KR102239690B1 (ko) 2021-04-13
JP5794713B2 (ja) 2015-10-14
CY1116168T1 (el) 2017-02-08
PL2625174T3 (pl) 2015-06-30
UA109290C2 (uk) 2015-08-10
MA34545B1 (fr) 2013-09-02
CA2807255C (en) 2018-11-13
SI2625174T1 (sl) 2015-03-31
NZ605827A (en) 2015-09-25
BR112013008211B1 (pt) 2021-08-24
EA201300436A1 (ru) 2013-08-30
UY33655A (es) 2012-04-30
HUE024540T2 (hu) 2016-01-28
US8742115B2 (en) 2014-06-03
HRP20150419T1 (hr) 2015-05-22
MX2013003785A (es) 2013-06-05
US20150105371A1 (en) 2015-04-16
CO6710910A2 (es) 2013-07-15
PT2625174E (pt) 2015-03-09
MY167898A (en) 2018-09-26
IL224269A (en) 2017-08-31
BR112013008211A8 (pt) 2017-10-10
AP3268A (en) 2015-05-31
TW201305134A (zh) 2013-02-01
EP2625174B1 (en) 2015-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029097B1 (ru) Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3
JPH08333363A (ja) インドール誘導体
TW201326143A (zh) Ｇ蛋白偶合ｍａｓ受體之調節劑及與其相關病症之治療
EP1228059B1 (de) Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP1737864A1 (de) Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
JPH06506450A (ja) 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類
EP2108648A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI1013821B1 (pt) Piridinas substituídas como antagonistas de ccr3.
JP2007532601A (ja) 選択されたｃｇｒｐ−拮抗薬、その調製方法および薬剤としてのその使用
WO2007020261A2 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EA022559B1 (ru) Пиразолы в качестве антагонистов crth2
WO2009071691A2 (de) Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament
NZ248776A (en) Imidazole-substituted piperidine derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory methods
MXPA98000620A (en) (r) -5-bromo-n- (1-ethyl-4-methylhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il) -2-metoxy-6-methylamin-3-pyridincarboxamide, process for preparation of the same and pharmaceutical composition containing such compue
SG181594A1 (en) [4[4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(1h-pyrrolo-pyridin-yl)-methanones and synthesis thereof
US6333326B1 (en) Quinoxalinediones
JP2013515732A (ja) ［４［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１ｈ−ピロロ−ピリジン−イル）−メタノンのプロドラッグ及びその合成
US20100305159A1 (en) Crystalline form of piperidine compound