JPH06506450A

JPH06506450A - 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類

Info

Publication number: JPH06506450A
Application number: JP4506863A
Authority: JP
Inventors: ロング，ジォルジオ; ガンドルフィ，カルメロ　エイ．; デ　シリス，ジァン　ピエロ; ドメニコ，ロベルトディ; ロッツィ，アントネラ; ガリコ，リシア
Original assignee: エフ．ホフマン―ラ　ロシェ　エージー
Priority date: 1991-04-09
Filing date: 1992-04-01
Publication date: 1994-07-21
Anticipated expiration: 2016-10-15
Also published as: ATE167470T1; NO180165C; MX9201621A; ZA922541B; EP0580633A1; NZ242282A; NO180165B; IT1245712B; ITMI910966A0; EP0580633B1; TW212178B; RU2108325C1; HUT69702A; HU211968A9; US5453423A; AU653393B2; KR100239168B1; NO933599D0; CA2107115A1; NO933599L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類本発明はへテロサイクリックアミン類、その製造方法、およびそれを含有する薬剤組成物に関する。

さらに詳しくは、本発明は下記構造式（１）の化合物に関し、その単一の鏡像体、ジアステレオマ一体、ラセミ混合体、薬剤学的に許容される酸及び塩基との塩を包含する。

ＸはＣＨｘまたはＳを示す。

Ｂは−Ｃ０−２ＣＨｚ−１−ＣＨ，０ＣＯ−２−ＣＨよ０Ｃ５−２−Ｃ）（、ＮＨＣＯ−１−ＣＨ，ＮＨＣ５−基を示す。

Ｄは、水酸基及び／またはＣ，−Ｃ，のアルコキシ基で随意に置換されることのあるベンジル；ハロゲン原子により置換されることもあるベンズヒドリル；ハロゲン原子により置換されることもあるフェニル；（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）メチル；モノ−Ｃ＋　ＣＩ−アルキルアミノ、モノ−Ｃ，−Ｃツーアルケニル−またはモノ−Ｃｓ−Ｃｔ−アルキニルアミノ、ジーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノ、（ＣＩ　Ｃｂ）アルキル（Ｃｓ−Ｃ１）アルキルアミノ、ピペリジン−１ −イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルなどの１または２のアミノ基で置換することが可能な、１−３の窒素原子を持った５員または６員複素環：Ｙは炭素一度素の単結合または、−ＣＨ，ＣＨ□−１−ＣＨ。

ＣＨｔ　−ＣＨｔ−１−（ＣＲａＲｂ）−からなる基であり、ここでＲａとＲｈは、ハロゲン、ＣＩ　ＣｙのアルキルまたはＲａ、Ｒｂが炭素原子と共に環化したＣｓ　Ｃｂ　シクロアルキルキ；Ａは次に示す群から選択される基である；ａ）ＣＩ−Ｃａのアルキルアルコールとのエステル化可能な遊離のカルボン酸またはその塩またはアミド、スルホンアミド、ヒドロキシアミド誘導体であって、それぞれ式Ｃ０ＮＲｃＲｄ、ＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ２Ｒｆ　、　ＣＯＮ　Ｒｇ　ＯＨで表され、但し、ここでＲｃとＲｄは同一であるか異なっているものであってよく、水素、ＣＩＣｈのアルキル、ヘンシル、オルト−、メタ−またはバラ−アミノピリジノ、またはＲｃ、Ｒｄが窒素原子と共に形成するピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、４−チオモルフォリノ、４．５−ジチアゼビノ、Ｃ，−Ｃ，−４−アルキルピペラジノ、イミダゾリル基；Ｒｆは、ハロゲン原子で随意に置換することが可能なＣ，−Ｃ，アルキル、トリハロメチル、トリル、またはフェニル基である。Ｒｇは水素またはＣ＋　Ｃａｃ）ＮＲｃＲＤ、ただしＲｃ、Ｒｄは上記したちの；ｄ）−Ｃｏ−Ｒｈ、但しＲｈは、Ｃｓ　Ｃ＆　シクロアルキルまたはフェニル基で随意に置換可能なＣ，−Ｃｔアルキル；ｅ）Ｙが単結合でない場合、Ａは一〇Ｎとすることができる。

本発明はさらに、中間体としての構造式（１）の化合物に関する。但し、ここではＹが単結合でない場合は、Ａはハロゲン（ＣＩ、ＢまたはＩ）である。

ＣＩ　Ｃｘ　、ＣＩ　Ｃ４、ＣＩ　Ｃｂ−アルキル基としてメチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｌ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが例示される。

１−２７ミノ基によって随意に置換可能な１−３の窒素原子を存する５員または６員複素環の基としては、２−ピリジル、（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチル、〔２，６−ビス（ジエチルアミノ）−４−ピリミジニル〕、〔２，６− ビス（アリルアミノ）−４−ピリミジニル〕、〔２，６−ビス（アミノ）−４− ピリミジニル〕、〔２，６−ビス（ピロリジン−１＝イル）−４−ピリミジニル〕、〔２，６−ビス（ジエチルアミノ）５−ベンゾイル−４−ピリミジニル〕、〔２，６−ビス（ジエチルアミノ）５−アセチル−４−ピリミジニル〕、〔２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチル−４−ピリミジニル〕、〔２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイル−４−ピリミジニル〕、〔４，６−ビス（２−アリルアミノ）−１，３，５−）リアジン−２−イル〕、〔４，６−ビス（２−プロピルアミノ）−１，３，５−）リアジン−２−イル〕、〔４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１゜３．５−）リアシノー２−イル〕、（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル〕、〔３゜６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イル〕、〔３゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル〕、［３，６−ビス（アリルアミノ）−ピリジン−２−イル］、〔３，６−ビス（プロパギルアミノ）−ピリジン−２−イル〕、〔３，６−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２−イル〕が例示される。

ＣＩ　Ｃｈ−モノアルキルアミノ基としては、メチルアミン、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ基が例示される。

モノＣｘ　Ｃｈ−モノアルケニル−またはモノアルキニルアミノ基としては、アリルアミノ、プロパギルアミノ基が例示される。

ジＣＩ　Ｃ＆−アルキニルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルｎ−ブチルアミノ基が例示される。

（ｃ＋　Ｃｈ）−アルキル−（Ｃｓ　Ｃｔ）アルケニルアミノ基としては、メチルアリルアミノ、エチルアリルアミノ、プロピルアリルアミノ、イソプロピルアリルアミノ基が例示される。

置換ベンズヒドリル基としては、ビス（ｐ−フロロフェニル）−メチル、ビス（ｐ−クロロフェニル）−メチルが、置換フェニル基としてはｐ−フロロフェニル、ｐ−クロロフェニルが例示される。

Ｙが、−（ＣＲａＲｂ）−基である場合、Ｒａは好ましくはＲｈと同じであり、それらはメチル基またはＲａ、Ｒｈが炭素原子と共に環化したシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。

Ａがエステル基であるとき、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル基である。

Ａが、−Ｃｏ−ＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄ基のとき、Ｒｃは好ましくは水素であり、Ｒｄは好ましくはピリジン−２−イルまたはＲｃ、Ｒｄが窒素原子と共に形成する４−チオモルフォリノまたは４，５−ジチアアゼピノ基である。

特に好ましい化合物（＋）は、Ｂが−ＣＯ−１−ＣＨ，−０−ＣＯ−１−ＣＨ， −ＮＨＣ５−基であり、Ｄが（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−４−ピリミジニル〕、〔４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−）リアジン−２−イル〕および〔３，６−ビス（ジメチルアミノ）−ピリジン−２−イルであり、Ｙは−（ＣＲａＲｂ）−である、ここではＲａはＲｈと同じであり、水素またはメチルであり、または−緒になって形成するシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。Ａはエトキシカルボニル、メタンスルホンアミドカルボニル、トリルスルホンアミドカルボニル、ピリジン−２−イル−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−ヒドロキシルアミノカルボニル、Ｎ−（４，５−チアアゼピノ）カルボニル、Ｎ−（４゜５ジチアアゼピノ）、ｌ−オキソエタン、■−オキソプロパン基である。

これら化合物において、Ｘが炭素であって、その他は上述の基であるのが最も好ましい。

式（１）の化合物に酸性または塩基性の基が存在する場合、薬剤学的に許容しうる酸または塩基とそれぞれ塩を形成する。

化合物（１）の単一の鏡像体、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物およびラセミ体と同様に、得られた非毒性の塩も本発明の範囲に含まれる。塩基性の基は、薬剤学的に許容される有機酸、無機酸のどちらとも塩を形成する。このような酸として塩酸、臭素酸、沃素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸、酢酸、オキザロ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸等をあげることができる。

カルボキシ基は薬剤学的に許容される種々の特性の塩基を用いて塩とすることができる。そのような塩を形成する塩基を例示すると、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、アルギニン、リジン、ヒスチジン、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジベンジルアミン、モルフォリン、フェニルグリシン、Ｄ−グルコサミン等である。

ピペラジンキナゾリンと結合したプロリンアミドはＡＣＥ−インヒビターとして知られている（Ｓａｎｋｙｏ　Ｃｏ、、ＪＰ８２９１，９８７；Ｃ０＾、、９７　、＋１９８２８ｗ、１９８２）。

Ｎ−メチルピペラジンと結合したＮ−カルバモイルプロリンアミドは殺フィラリア剤として公知である（■口ｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、。

５ｅｃｔ、　Ｂ、１９８７．２６Ｂ（８）、７４８−７５１）。

本発明の化合物は、気管支の過敏症の予防及び／または治療と気管支粘膜の急性、慢性の炎症に伴う炎症症状の改善に有効である。喘息病理のあらかじめ警戒の必要な臨床症状である気管支の過敏反応性は、異常かつ潜在的な収縮と気管支粘膜の敏感性で直接的に引き起こされるものと考えられている。この気管支粘膜の敏感性は、気管支粘膜が物理的な刺激及び／または煙、汚染物質、アレルゲン、オータコイドなどの吸入のように外部からの促進物質に対し°ζ曝されたりした後の特異的な状態では喘息の急性発作を引き起す。

気管支の過敏状態の代表的な現象の大部分は、エチルウレタンと臭化パンクロニウム麻酔下に人工呼吸をしている、体重４００−４５０ｇの雄モルモントにタバコの煙を（例、ｊば１０分間）強制的に吸入させた実験モデルによってシュミレーションすることができる（Ｌ、Ｇａ１ｌｉｃｏ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｅ＋ｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ、　１郵５ｕｐｐ１．、　Ａ　８４０（１９９０））。

薬理学的モデルで検討したところ、本発明化合物の活性は、タバコの煙の強制吸入後に変化したパラメーター、例えば肺の吸入圧力の持続的な増加（ＫｏｎｚｅｔｔとＲｏｓｓｌｅｒの方法に従って測定：Ｎａｕｎ、　Ｓｃｈｍｉｅｄ、　Ａｒｃｈ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｐａｔｈｏｌ、　ＰｈａｒＩｌａｃｏｌ、　］ｉｔ、７Ｌ１９７０）　、気管支−肺胞　洗浄液（ＢＡＤ、）の細胞数（白血球、好中球、内皮細胞数）の増加、前もって静脈投与したエバンスブルーの気管支組織（気管）への移行などを正常化することによってわかる。

本発明化合物は、タバコの煙に曝す２時間前に２−５０ｍｇ／　ｋ　ｇの範囲の投与量で投与すると、少なくとも４−６時間の間予防効果を示す。そして煙の吸入により上昇した血圧を降下させ、ＢＡＬ中の細胞数を同時に正常化し、染料の移行を阻害する結果をもたらす。上記の薬理学的効果は投与量に依存し、経口投与、筋肉投与の療法で効果を示ｆ。

本発明の化合物は、クエン酸エアゾールに曝されることにより起こる咳の防止についても３０−６０　ｒｎ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与範囲で有効である（Ｃｈａｒｌｉｅｒ　Ｒ，、ｅｔ　ａｌ、　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｂａｙｖａｃｏｄｙｎ。

良、３０６−２７．１９６１）　。

上記したことから明らかなように、本発明化合物は、ヒトの喘息及び気管支の閉塞症状の治療に使用可能であり、さらに炎症症状の治癒や処置に使用可能である。予想される治療用途のために、本発明化合物は、製剤組成物として投与でき、この組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ＋ＭａｃｋＰｕｂ、　Ｃｏ、、Ｎ、Ｙ、、υＳＡ、１７ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８５に記載されているような従来の賦型剤と技術により筋肉注射、経口側、エアゾール剤、療剤なと適当な剤形として調製できる。

−日の投与量は、症状の重さや患者の状態などの多くの因子により決められるが、一般的には投与量は、体重７０ｋｇの患者の場合、式（Ｉ）の化合物を１−５０ｍｇの範囲で１日１回または２回以上に分けて投与する。

式（［）の化合物は、次の式（Ｉ　Ｉ）の化合物を式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物と反応させて、式（Ｉ　ａ）の化合物を生成させることにより製造できる。

式（Ｉ　Ｉ）中、Ｘ、Ｂ、Ｄは先に定義したものである、式（Ｉ　Ｉ　１）中、Ｙは先に説明した意味であり、Ａｏは遊離のカルボキシ基である場合を除きＡと同一であり、Ｙが単結合でないときＡｏは、ハロゲン（ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ）とすることができ、巳はハロゲ７　（ＣＩ、Ｂｒ）、Ｎ−イミダゾリル、ＯＨ。

０−ヒドロキシサクンンイミジル、またはカルボニル基と一緒になって形成するカルボン酸またはスルホン＃（例えばトリフルオロメタンスルホン酸）の混成無水物である。

式（Ｉａ）の化合物は、Ａｏがエステル基である場合には、種々の濃度の水酸化アルカリのような無機塩基によって加水分解すして、Ａが遊離のまたはエステル化されたカルボキシル基である式（１）の化合物を生成する。得られた酸化合物は、その後引き続いて適当な活性塩基によって塩及び／または式（１）に対応するアミドまたはエステルにする。これに対して、式（Ｉａ）の化合物のＡｏがハロゲン（ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ）である場合には、Ａがである式（１）の化合物を、下記式の対応するアミンと反応して生成する（但しここでは、Ｒｃ、Ｒｄは先に定義したもので化合物（Ｔ　Ｉ）の化合物（ＩＩＩ）との反応は、通常不活性溶媒中で、適当な塩基の存在下で行われる。Ｅ−Ｇｏ −がカルボキシｌｉ　（Ｅ＝ＯＨ）である場合、反応はカルボジイミド、イソニトリルなどの縮合剤存在下、不活性溶媒中で行われる。

式（Ｉ　１）の化合物は、式（Ｉｌａ）の酸を出発物質として製造できる。

響することなく除去できる適当な保護基であり、適当な保護基としてはｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、９−フルオレンオキシカルボニル、２，２．２−１−リクロロエトキシカルポニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを挙げることができる８代（Ｉ　Ｉａ）の化合物は、適当な方法で、塩化し、および／または塩またはジアステレオマー化合物のような光学異性体の分離に供される。

式（Ｉｌａ）の化合物から武（Ｉｌｂ）化合物（Ｒは上記の意味）の生成は次のような通常の方法により行われる。

ａ）カルボキシ基はサクシンイミドエステル、酸クロライド、混成無水物、あるいは他の公知の反応性誘導体に変換し、引き続いて武（ｔｉｃ）のアミンと縮合させる。

ｂ）カルボキシ基、対応する混成無水物またはカルボキシエステル１級アルコ− ＝ルヘ（ＣＨ□ＯＨ）の還元し、それを対応するハライドまたはスルフォネートの変換した後、式（Ｉｌｃ）のアミンとの反応によりアルキルアミンに変換する。適当な還元剤としてはシボロンまたは水素化ホウ素アルカリまたはアルカリ土類金属がある。

ｃ）ｂ）により得た゛１ルコールは、アジ化水素を用いたミツノブ反応により対応するアジドにするか、あるいは対応するハライドまたはスルフォネートに変換した後、アルカリ金属アジドと反応させてアジドにする。得られたアルキルアジドは例えば、トリアルキル−またはトリアリル−ホスフィン化合物、トリアルキルホスファイト化合物、水素化金属、アルカリ土類金属などで還元することによりアミンなる。

ｄ）ｂ）により得られたハライドまたはスルフォネートは、例えばガブリエル合成や適当な条件下での加水分解によって所望ノアミンカ得うレるアミノ基前駆体例えばメチレンテトラミンまたはトリフルオロアセタミドなどとの反応、のような通常の反応により対応するアミンにする。

ｅ）ｂ）により得たアルコールおよびＣ）によって得たアミンは、それぞれカルボニルジイミダゾールあるいはチオカルボニルイミダゾールと反応させてカルバメート、チオカルバメート、尿素またはチオウレアに変換させ、つづいて弐（Ｔｉｃ）のアミンと反応させる。

式（Ｉｌｂ）の化合物から式（Ｉ　Ｉ）の化合物の生成は、用いた保護基を選択的に脱離させる通常の方法によって行うことが出来る。特にＢＯＣ−誘導体の場合には、ｌ・リフルオロ酢酸あるいはトリメチルシリルヨーダイトを用いて行うことができる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は式（Ｉｌｌａ）の化合物を出発物質として文献に報告された従来方法によって得ることができる。

式（Ｉｌｌａ）中、Ｒｏは（ＣＩ　−Ｃｔ　）　（７）７７１／キル、Ｙ及びＡ “は先に定義したものである。なお式（Ｉ　Ｉ　Ｉａ）の化合物は、文献に記載された従来方法によって得ることができる。

本発明の式（１）の化合物は、前駆体である式（ｌｉｄ）の化合物を式（Ｉｌｃ）のアミンと反応させることによっても製造することができる。

式（ｌｉｄ）中、Ｒ′は−Ｃｏ−Ｙ−Ａ′であり、Ａ゛は先に定義したものである。

上記の合成は、式（Ｉｌａ）の化合物を式（Ｉｌｂ）の化合物に変換するために、ａ）ｂ）ｃ）ｄ）ｅ）に示したような従来の反応方法によって行うことができる。特に光学異性体の分離は、式（ｌｉｄ）の化合物のラセミ混合体を（−）または（＋）−キニンのような光学活性アミンで塩にすることによって達成することができる。得られたジアステレオマーの塩を結晶化により分離し、一定の（α 〕。を示すまで再結晶し、最終的に遊離酸を得、溶媒を回収する。

式（Ｉｌｃ）のアミンはＰＣＴ　ＷＯ８７１０１７０６に開示されている方法に従って製造することができる。

以下の実施例において、特に明示しない限り、濃度は％重量／容量である。記載された化合物は、（−）及び（＋）により特定しない場合は、ラセミ混合物と考えてよい。

裏施桝上２６．５ｇの（１−エトキシマロニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（０，１０７モル）と３４．８ｇの（−）−キニン（０，１０７モル）のアセトニトリル溶液（２，５１）を濾過し、室温で３６時間攪拌した。融点１５６− １５７℃の白色性ｉ＜２２４．１ｇを得た。これをアセトニトリル（５６０ｍｌ）から再結晶して（−）−キニン（＋）−チオシリジンカルボキシレート２１ｇを得た。融点１７０−１７２°Ｃ１〔α〕。−一４３°、クロロフォルム中Ｃ＝２．３では〔α）　５４−＝　５３．　５゜最初の結晶化母液は、１１ｍｍ乾燥し、水分はメタノールとアセトン（５０ｍｌ）と共沸謂留した。固形残渣はアセトン４００ｍ１に懸濁させ、３０分間還流し、その後室温に冷却した。２時間攪拌を続け、懸濁している固形分を濾別した（２１　ｇ、融点１５６−１５８°Ｃ１〔α〕。−−１２４°、クロロフォルム中Ｃ＝２．３では（α）　９．、＝− １５１°）。結晶は再度アセトン（２００ｍｌ）に懸濁させ、ついで３０分間還流させて、１２．１ｇの（−）−キニン、融点１６４−１６６°Ｃ１〔α〕。

＝−１４３°、クロロフォルム中Ｃ＝１．９では〔α）　ＳＪ＆＝−１７４°を得た。

２Ｎ硫酸による光学活性塩基の置換と酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）による抽出によって、光学活性酸物質、即ち（＋）−（１−エトキシマロニル）−１，３− チアゾリジン−２−カルボン酸、〔α）Ｄ＝＋３３”　、クロロフォルム中Ｃ＝２．７では［α〕３．。

＝＋３７°、（−）−（１−エトキシマロニル）−１，３−チアゾリジン−２− カルボン酸、〔α〕。−一３２°、クロロフォルム中Ｃ＝２．２では〔α）　５ａｈ−＋３５°を油状物とし′ζ得た。

ＩＪＩＬｌｌＬλ Ｂ　ＯＣ−１、−プロリン２．５ｇを含有する無水’Ｉ’ｌ（Ｆ（１０ｍｌ）溶液に、０°Ｃ１不活性ガス雰囲気で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶解させたＮ−ヒドロキシサクンンイミド２．９ｇを添加した。この溶液に、Ｔ　ＨＦ　５ｍｌにモルホリノエチルイソニトリル２，１ｍｌを加えた溶液を滴下し、２時間室温で攪拌を行った。ついでその溶液をＩＮ塩酸で酸性にしくリドマス試験紙）、酢酸エチル（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。抽出液をあわゼ、ＢＯＣ−Ｌ−プロリンサクシンイミドエステルが結晶化するまで真空下でｆｉＩＩｉｉした。結晶は濾過により回収し、２．６ｇを得た。融点１２Ｂ−１３０°Ｃ）。

１ｇのＢ　ＯＣ−１−−−プロリンサクシンイミドエステルを室温、不活性ガス雰囲気で、アセトニトリル７ｍｌに溶解した。次いで、攪拌しながらこの溶液に、アセトニトリル５ｍｌに溶解したＮ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルコピペラジン０．９７ｇを添加した。

５時間後、この混合溶液を真空下で少量になるまで濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて僅かに塩基性ＰＨにした。この溶液を酢酸エチル（３ｘｌＯｍｌ）で抽出し、ついで抽出液を合わせ、真空下で歩容量になるまで濃縮した。エチルエーテルを添加して、Ｎ−〔（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ’　−［４，６−ビス（ピロリジン− １−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジンの沈澱１．５ｇを得た。融点１４８°Ｃ（ジイソプロピルエーテルから再結晶後）、［α］。−２０，２５゜（エチルアルコール中Ｃ＝２．０１）。

スｌ朋Ｊ− 実施例２の方法に従って、適当なＮ−置換ピペラジンをＢＯＣ−プロリンＮ−ヒドロキシザクシンイミドのアセトニトリル溶液と反応させて、次のＮ、Ｎ’　− ジ置換ピペラジンを得た。

Ｎ”（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’−１（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン、Ｎ’−［（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、（−）−Ｎ’　−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−プｔ・キシカルボニル−２− イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジニル−４−イルコピペラジン、融点１６Ｂ−１７０°Ｃ，Ｃα〕。−−２０，７° 　（エチルアルコール中Ｃ＝２）。

（→−ＩＮ’−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４ −イルコピペラジン、〔α〕。

＝＋２０．２１　（エチルアルコール中Ｃ＝２）。

Ｎ’−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点１２５℃。

Ｎ’−Ｃ（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジアミノ）ビリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン− ４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス）ジエチルアミノ）−５− アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イル）ピペラジン、Ｎ’ −（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン −４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（アリルアミノ）−１，３，５−）リアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（２ −プロピルアミノ）−１，３，５−）リアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’− （（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル） −Ｎ−［４，６〜ビス（ジエチルアミノ）−１，３，５４リアジン−２−イルコピペラジン、（−）−Ｎ”　−〔（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、〔α〕ロ＝−１９．３＠　（エチルアルコール中Ｃ＝２．０７）。

（＋）−Ｎ’　−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、〔α〕、＝＋１９．８＠　（エチルアルコール中Ｃ＝２．０１）。

Ｎ’−（（ピロリジン−１ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（３，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−［（ピロリジン−１ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（アリルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（プロパギルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−１ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−［（ピロリジン−１ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチル）ピペラジン。

１隻■（メチレンクロライド１０ｍ１にＮ’−（（ピロリジン−１−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル）　−Ｎ−（４゜６−ビス（ピロリジン− １−イル）−１，３，５−）リアジン−２−イルコピペラジン１．４ｇのを溶解した溶液に、トリフロロ酢酸２．５４ｍ１を窒素ガス雰囲気で攪拌しながら加えた。

室温で３時間経過後、反応溶液にＩＮの水酸化ナトリウムを加え、塩基性ｐＨにし、次いでメチレンクロライドで抽出し、水で繰り返し洗浄した。

抽出有機物は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物をエチルエーテルから結晶化し、Ｎ−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ ’−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−）リアジン−２− イル）ピペラジン９５０ｍｇを得た。融点１４３＠Ｃ１（α）−＝−６５，７５ °　（エチルアルコール中Ｃ＝０．２３）。

人徳−倒−（実施例４の記載の方法により、実施例３に示したＮ、Ｎ’　−ジ置換ピペラジンを反応させて次のＮ“−置換Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕ビベラジンヲ得た。

Ｎ”（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２〜イル）ピペラジン、Ｎ＝−［（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、（−）−Ｎ’　−（（ピロリジン −２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点１７２−１７４°Ｃ１〔α〕。＝−５６，６”　（エチルアルコール中Ｃ＝１．８８）。

（＋）−Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−［２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点１４＋（ −１５１，’Ｃ１〔α〕。＝＋５３．５＠　（エチルアルコール中Ｃ＝２．０２）。

Ｎ’−［（ピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点１３７９Ｃ１Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル’）−Ｎ−（２゜６−ビス（ジアミノ）−ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［２゜６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ”−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４゜６−ビス（アリルアミノ）１．３．５−１リアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４゜６−ビス（プロピルアミノ）１，３．５−トリアジン−２−イル〕とペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４゜６−ビス（ジエチルアミノ）１，３．５−）リアジン−２−イルコピペラジン、（−）−Ｎ’　−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−ｒｌ−［３，６− ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、油状、〔α〕。＝− ４３，３°　（エチルアルコール中Ｃ＝２．５６）、（＋）−Ｎ“−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、〔α）ｅ　＝＋４８．４＠　（エチルアルコール中Ｃ〜２．０１）、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−［（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３゜６−ビス（アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３゜６−ビス（プロパギルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［３゜６−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシ−２リジニル）メチル）ピペラジン。

実施刊エアセトニトリル２０ｍ１にＮ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ −（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１゜３．５４リアジン−２−イルコピペラジン０．８ｇを溶解した液に、Ｏ′Ｃで撹拌しながら、炭酸水素カリウム０．２２ｇと、アセトニトリル５ｍｌにエチルマロニルクロライド０．２８ｍ１を加えた液を添加した。室温で４時間攪拌を続けた後、反応混合液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出を繰り返した。抽出有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣（０，８６ｇ）は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液　ヘキサン：酢酸エチル＝１＝ｌ）で精製して、Ｎ’−［（１〜エトキシマロニルピロリジン＝２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン− ２−イル）ピペラジンを得た、融点９５°Ｃ１〔α〕。＝−２３，９５°　（エチルアルコール中Ｃ−０，２）。

２旌阻工実施例６に記載した方法により、実施例５に記載したＮ、Ｎ’−ジ置換ピペラジンと任意の２〜置換マロン酸モジエステルモノクロライド及びシアノアセチルクロライドを出発物質として、次のピペラジンを製造した。

Ｎ’−［（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル］　−Ｎ− （ピリジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−［（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル］　−Ｎ− Ｃ２，６−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、（−）−Ｎ’　−（（１−エトキシマロニルピロロリジン−２−イル）カルボニル］　−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点１７０−１７２”Ｃ１〔α〕。＝−２６，５°（エチルアルコール中Ｃ＝２．１９）。

（＋）−Ｎ’　−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）　−Ｎ−［２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点１３３−１３５°Ｃ１〔α〕。＝４２６．５°（エチルアルコール中Ｃ＝２．１４）。

Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）　−Ｎ− （２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点１２７−１２９°Ｃ１Ｎ’−ｒ（１−エトキシマロニルピロリジンーー２− イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−Ｃ２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル） −Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセナルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−［（１−エトキシマロニルピロリジン−２− イル）カルボニル］−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル］　−Ｎ−［４，６−ビス（アリルアミノ） −１，３゜５−トリアジン−２−イル］ピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（２−プロピルアミノ）−１，３，５−１−リアジン−２−イル〕ピペラジン、Ｎ’−［（１ −エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３゜５−トリアジン−２〜イル〕ピペラジン、Ｃ−） −Ｎ″　−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ −（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、塩酸塩の融点　８０−８５”Ｃ１〔α）ｅ＝２０．６°　（フリーの塩基として、エチルアルコール中Ｃ＝２．１９）、（＋）−Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル） −Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン４、〔α）ｏ＝＋２０．１゜（エチルアルコール中Ｃ＝２．１９）、Ｎ’−（（１− エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−〔３，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（プロパギルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ −（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）ピペラジン、Ｎ’　−［（１−（（２’　、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン −２−イル）カルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’　−（（１−（（２’　、２’−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン −２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン −４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（（２’　、２’−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、（ｉ−Ｎ’−（（１−（（２ ’　、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点　１３９−１４０°Ｃ１（α）ｏ＝　１５．３゜（エチルアルコール中Ｃ＝０．２）、Ｎ’−（（１−（（２“、２′−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２＝−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−［（１−１２’　、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（（２°、２゛−ジメチル）エトキンマロニル）ピロリジン＝− ２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ”−（（１−（（２°３２′〜ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２ −イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イル）ピペラジン、Ｎ’−（（１−（（２°、２°　〜ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン− ２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５− ヘンジイルビリミジン−４−イル〕ピペラジン、Ｎ’−（（１−（（２’　、２”−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン− ２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（アリルアミノ）−１，３，５− トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（（２’　、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン −２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’−［（１−（（２°、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２ −イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（２−プロピルアミノ１１，３．５ −トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−［（１−（（２’　、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン −２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ”−（（１−（（２°、２′−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２ −イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２ −イルコピペラジン、Ｎ’−Ｉ（１−（（２°、２′−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ピロリジン −１−イル）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎｏ−〔白−（（２’、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２− イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（アリルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（（２°、２“−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（プロパルギルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（（２’　、２“ −ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ“　−（（１−（（２’　、２’−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン −２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）ピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’−（エトキシカルボニル）シクロペンタン− ビーカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（ピリジン−２− イル）ピペラジン、Ｎ’−（（１−（１°−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕Ｎ（２，６− ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’−（エトキンカフレボニル）シクロペンタン−１°−力ルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、（〜）−Ｎ’−［（ｌ−（１’　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−ビ　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−１１−［２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、塩酸塩　融点１Ｂ！−１９０°Ｃ２Ｎ’　−（（１−（１’−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−Ｃ２，６−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−ｒ　（１−（１°　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−ビーカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−［２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−（工＋−ｔ−ジカルボニル）シクロペンタン−１゛ −カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎｏ−［（１−（１°−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−ｔ’−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−［２，６−ビス（ピロリジン −１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（１ ’　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°−カルボニル）ピロリジン −２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（４，６−ビス（アリルアミノ）−１，３，５ −トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−［（１（１’　−（エトキシカルボニル）シクロペンクン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−１４．６−ビス（ピロリジン−１−イルｉｆ、３．５＝トリアジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’−（（１ −（１’−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（４，６−ビス〔２−プロピルアミノ）− １，３，５−トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−Ｃ（１−（１’　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３，５−）リアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−［（１−（１’−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ“−（（１−（１’−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１′−カルボニル）ピロロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−［（１−（１’−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−１３．６−ビス（アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−（エトキシカルボニル）シクロベンクン−１゛　− カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−［３，６−ビス（プロパギルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−［（１−（１”−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−ビーカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（３，６−ビス（Ｎ−エチル− Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（１’　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１“−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）ピペラジン、Ｎ”　−（（１−（１’　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕 −Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ“−（（１−（１“−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−［２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１“−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２，６−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、（−）−Ｎ’　−（（１−（１’　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン− １′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点　１９２− １９３℃、〔α）Ｄ−−１９，６°　（エチルアルコール中　Ｃ＝０．２）、Ｎ ’−（（１−（１“−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１″−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２，６−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−［２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ”−（（１−（１’−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン −１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ′−（（１ −（１’−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１′　−カルポール −Ｎ−　Ｃ２．６ービス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン −４−イル］ピペラジン、Ｎ’−（（１（１°−（エトキシカルボニル）シクロヘキサン−　１”　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ− （４，６−ービス（アリルアミノ）−１．３．５−）リアジン−２−イル］ピペラジン、Ｎ’　−（　（１−　（１’　−　（エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１ ′　−力ルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−　［４．６−ービス（ピロリジン−１−イル）−　１．３．５−トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−　（１’−（エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１° −カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（４．６ービス（２ −プロピルアミノ）−１．３．５−トリアジン−　２４ル）ピペラジン、Ｎ’−［　（１−　（１’−（エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１′　− カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−　（４．６ービス（ジエチルアミノ）−１．３．５−）リアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ”　−（（１−（１°−（エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−［３，６ービス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−　（　（１−　（１°−（エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１′ −カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６ービス（ピロリジジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、Ｎ’　−　（　（１−　（１°　−（エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１゛−カルボニル）ビＩコリジンー２ーイル）カルボニル〕−Ｎ−　（３、６ービス（アリルアミノ）ピリジン−　２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（１°　−（エトキシカルボニル）シクロブタン−１“−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−［３，６ービス（プロパギルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’ｉ（１〜　（１”−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−　［３，６ービス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ″−（（１−（１“−（エトキシカルボニル）シクロヘキサン−ｌｏ　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−　［３〜ヒドロキシ−２− ピリジニルメチルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−　（ピリジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−　（２，６ービス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−　（２，６ービス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、（−）−Ｎ’　−　［　（１−　（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２− イル）カルボニル：ｌ−Ｎ−（２，６ービス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点１９Ｂ−１９９＠Ｃ１〔α）、　＝−８，４° 　（ＤＭＦ中　Ｃ＝Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２ −イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ”（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−Ｃ２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン −４−イルコピペラジン、Ｎ“　−（（ｌ−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（アリルアミノ）−１，３，５−）リアジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−Ｃ４，６−ビス〔ピロリジン−１−イル１１．３．５−）リアジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’１（ｌ− （シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［４，６−ビス（２−プロピルアミノｉｔ、３．５−）リアジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３，５−）リアジン−４ −イルコピペラジン、Ｎ’−ｃｃｉ−ｃシアノメチルカルボニル）ピロリジン− ２−イル）カルボニル）−＋１−　（３，６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ“−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（アリルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（プロパギルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［３，６−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２ −イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジン− ２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）ピペラジン、Ｎ−（（１−メトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ’　− （２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリミジンー４−イル〕ピペラジン、Ｎ−（（１−タシャリーーブトキシマロニルピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ’　−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン。

亥１貫」− ０，０２３ｍ１の濃硫酸を、２，２−ジメチルマロン酸４ｇを溶解した無水エタノール／トルエンｌ：２の混合溶液３０ｍ１に慎重に注いだ０反応混合液は還流し、ついで水／トルエン共沸混合液を留去し、少量のエタノール／トルエン混合液を加えた。３時間後、反応溶液に５０ｍ１の水を加え、酢酸エチル（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。抽出した有機相をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製しく溶離液　ヘキサン／酢酸エチル２：１）、２．２−ジメチルマロン酸ジエチルエステル３．３ｇを得た。

得られたジエステル３ｇをエタノール／水１：１の混合液２０ｍ１に溶解し、水酸化カリウム粉末０．８９ｇを撹拌しながら加えた。６０−７０’Ｃに３時間保持した後、エタノールを減圧下で留去した。次いで反応溶液に水２０ｍ１を加え、塩化メチレン（２ＸＩＯｍｌ）で抽出した。水相をＩＮの塩酸で酸性とし、再度塩化メチレン（４Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。２度目の抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。２．１ｇの２．２−ジメチルマロン酸モノエチルエステル、低融点固体（融点２５−３０°Ｃ）を得た。

実施上１塩化トリエチルベンジルアンモニウム５．４ｇおよびトルエン３０ｍ１にマロン酸ジエチル４ｇと１．４−ジブロムブタン４．３ｍｌを熔解した溶液を、５０％水酸化ナトリウム水溶液に４０℃で撹拌しながら加えた。

５時間後、反応溶液を氷水で０°Ｃに冷却し、ＩＮ塩酸によりｐＨを酸性とし、次いで酢酸エチル（４Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。

有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｘ２０ｍｌ）で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、減圧下で溶媒を蒸発させて、１，１ −シクロベンクンジカルボン酸ジエチルエステル３．４ｇを得た。

得られたジエステル３ｇを１：１工タノール／水混合溶液３０ｍ１に溶解し、水酸化カリウム粉末０．７８ｇを添加した０反応溶液は攪拌しながら６０℃で２時間加熱し、次いで減圧下でエタノールを留去した６反応溶液を酢酸エチル（２ＸＩＯｒｎｌ）で洗浄し、次いでＩＮ塩酸でＰＨを僅かに酸性とし、酢酸エチル（４Ｘ！５ｍ１）で抽出した。この抽出有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、低融点固体である１、１−シクロペンタンジカルボン酸モノエチルエステル２ｇを得た。

１１■上■ 室温で攪拌しながら、５ｍｌのアセトニトリルに溶解したエチルマロニルクロライド４．８ｍｌを、２−アミノピリジン３ｇ、炭酸カリウム４．４ｇ、塩化トリエチルベンジルアンモニウム２．１７ｇを含有する２　５　ｍ、　１のアセトニトリル中に滴下した。１時間後、この反応混合物に水７０ｍ１を加え、酢酸エチル（３Ｘ２０ｍｌ）で繰り返し抽出を行った。抽出有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。

残渣（７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィで精製しく溶離液　ヘキサン／酢酸エチル　２１）、Ｎ−（エトキシマロニル）−２−アミノピリジン４．４ｇのを得た。

２５ｍ１のアセトニトリルにＮ−（エトキシマロニル）−２−アミノピリジン３．７ｇを溶解した溶液に、３５％水酸化ナトリウム水溶液を０℃に氷水で冷却攪拌しながら加えた。室温に温めた後、反応混合物を１５分間攪拌し、次いで濾過して、Ｎ−（カルボキシメチルカルボニル）−２−アミノピリジンナトリウム塩３．５ｇを得た。融点１９５°Ｃ０裏厳医上土エチルマロニルクロライド２．７ｍｌをアセトニトリル１０ｍ１に溶解させた溶液を、パラトルエンスルホンアミド２．５５ｇ、炭酸カリウム１．３５ｇ、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム２．５５ｇを含有する５０ｍ１のアセトニトリルに、不活性ガス雰囲気で攪拌しながら徐々に滴下し、４０℃に加温した。　反応混合物を室温に冷却し、１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。

残渣を６０ｍ１の酢酸エチルに溶解し、この有機溶液をまず飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄しく２Ｘ１５ｍｌ）、次いで水で洗浄した（３Ｘ１５ｍｌ）、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｎ−（エトキシマロニル）バラトルエンスルフォンアミド２．１９ｇを得た。

ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１３．２ｍｌを、２０ｍ１のアセトニトリルにＮ− （エトキシマロニル）パラトルエンスルホンアミド１．９ｇを溶解させた溶液に室温で攪拌しながら添加した。

反応混合物を６０°Ｃで１時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を３０ｍ１の水に溶解し、繰り返し酢酸エチルで洗浄した（３Ｘ５ｍｌ）、水相をＩＮ塩酸で、再度酸性にし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ１０ｍｌ）、有機抽出相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｎ−（カルボキシメチルカルボニル）パラトルエンスルフォンアミド１．６ｇを得た。融点８０ ”Ｃ。

叉崖■土２２０ｍ１の無水ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）にＮ−（カルボキシメチルカルボニル）−２−アミノピリジンナトリウム塩０．４ｇを溶解した溶液に、塩酸エーテル溶液７０μｌ（２，９Ｍ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．３７ｇおよびＮ’−Ｃ（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン− ４−イルコピペラジン０．７９ｇを無水ＤＭＦ２５ｍｌに溶解した溶液を不活性ガス雰囲気で加えた。

３時間後反応混合物に１００ｍ１の水を加え、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ２０ｍｌ）。有機相を集め繰り返し水で洗浄しく３Ｘ２０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣（０，６５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液　塩化メチレン／メタノール　９５．ｓｈｏ、５）で精製して、Ｎ’−（１−（（ピリジン−２−イル）アミノカルボニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン− １−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン０．５ｇを得た。融点１８２°Ｃ０裏隻桝土主実施例１２に記載した方法に従って、Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジンおよび実施例１０により製造した適当なマロン酸モノアミドを出発物質として、次のＮ、Ｎ’　−ジ置換ピペラジンを得た。

Ｎ’　−（１−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミノカルボニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−〔２，６−ビス（ピロリジン−１− イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（１−（アミノカルボニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（１−（ベンジルアミノカルボニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１− イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（１−（ジエチルアミノカルボニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６ −ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン、Ｎ”　− （１−（１−ビベリジノ力ルボニルメチルカルポニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４− イル］ピペラジン、Ｎ’　−［１−（Ｎ−モルホリノカルボニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン− １−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（１−（Ｎ−（４−チオモルホリノ）カルボニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル］　−Ｎ−［２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン、Ｎ’　−（１−（Ｎ−（４，５−ジチアアゼピノ）カルボニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１ −イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、亥、ＩＩＬｆＬＬｉ１６５ｇの２−クロル酢酸メチルを、Ｎ−メチルビペラジン１５２ｇとｌ・リエチルアミン２１２ｍ１を溶解さセたトルエン溶液１．５１中に不活性ガス雰囲気で攪拌しながら滴下した。

次いで、反応溶液を７０℃で４時間加温した。その後、反応混合物を室温に冷却し、生じた沈殿を濾過し、濾過器上で１００ｍ１のトルエンを用いて洗浄した。

得られた有機溶液を水で抽出しく５Ｘ２００ｍｌ）、有機相を２０時間還流し、次いで水分を減圧下で除去した。残渣はイソプロパツールから結晶化させ、２− （Ｎ−メチルピペラジノ）酢酸１６８ｇのを得た。融点　１６０−１６１°Ｃ０１隻■↓ｌＮ’−（１−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジンおよび実施例１４に記載した方法により調製した適当な２−置換酢酸を出発物質として、実施例１２に記載した方法により次の化合物を製造した。

Ｎ”−［（１−（ベンジルアミノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン、Ｎ”−（（１−（ジエチルアミノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（１−ピペリジノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（Ｎ−モルホリノメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、（−） −Ｎ’　−（（１−（Ｎ−（４−チオモルホリノ）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点２２５−２２６’Ｃ，（α〕。＝−１６ ’　（ＤＭＦ中Ｃ＝０．２）Ｎ’　−（（１−（Ｎ−（４，５−ジチアゼピノ）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン（−）−Ｎ’　−［（１−（Ｎ−（４−チアモルホリノ）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３゜６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン塩酸塩、融点１７３−１７５°Ｃ１（−）−Ｎ’　−［（１−（Ｎ−（４−チアモルホリノ）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−）リアジン・−４−イルコピペラジン、融点２０５−２０７ °Ｃ１裏施■上１３０ｍ１のアセトニトリルにＮ−（カルボキシメチルカルボニル）パラトルエンスルフォンアミド１ｇを溶解した溶液に、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．９７ｇおよび（−）−Ｎ’　−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン１．５６ｇを室温で攪拌しながら添加した。３時間後反応混合物に７０ｍ１の水を加え、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ２０ｍｌ）。抽出有機相を合わせ、水で洗浄しく３Ｘ１０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（１，５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで精製しく溶離液　酢酸エチル／メタノール　９．５：０．５）、（−）−Ｎ−（１−（パラトルエンスルフォンアミドカルボニル−メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン −１−イル）ピリミジン−２−イルコピペラジンｏ、９５ｇを得た。融点１７０ ℃、〔α〕。＝−２６，９°　（エタノール中　Ｃ＝２．０６）。

裏胤医土工５ｍｌの水に炭酸水素カリウム０．６ｇを溶解した水溶液を、（−）−Ｎ’　− （（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔２，６−ビス（ピロリジン− １−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン２ｇを酢酸エチル２５ｍ１に溶解させた溶液に添加した０反応溶液は０℃に冷却し、次いで不活性ガス雰囲気で撹拌しながら、酢酸エチル２ｍｌにアセチルクロライド０．４ｍｌを溶解させた溶液を滴下した０反応混合物を０℃で３０分放置し、その後室温まで反応溶液を温め、４０°Ｃで融解する沈殿を得た。１５分後、水相を分離し、４０℃に保ち、有機相を水で洗浄しく２Ｘ５ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、小容量まで減圧下で濃縮した。この溶液から（−）−Ｎ’　−（（１−アセチルピロリジン− ２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン１．７５ｇを結晶化させた。融点２２９−２３１℃ 、〔α〕−＝−１７”　（エタノール中　Ｃ−１）。

実蓬五上１２０ｍ１の無水ベンゼンに（−）　−Ｎ’　−（（ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン２ｇを溶解させた溶液に、コハク酸無水物０．５６ｇおよびＮ、Ｎ −ジメチルアミノピリジン０．０５ｇの加え、次いで反応混合物を２時間還流した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、（−）−Ｎ’　−（（１−（カルボキシエチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−Ｃ２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン３ｇを得た。

得られた粗生成物を２５ｒｎｌの無水エタノールに再溶解し、次いで０．３ｍｌの１１酸を添加した０反応混合物を１時間還流し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍ１を添加した。

エタノールを減圧下で留去し、次いで水相を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ１５ｍｌ）、抽出有機相を集め、飽和食塩水で洗浄しく３Ｘ５ｍｌ）硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣（３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで精製しく酢酸エチル−酢酸エチル／メタノール　１０：ｌ変法による溶出）　、（−）−Ｎ’　−（（１−（エトキシカルボキシエチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン２．３ｇのを得た。ガラス状の油状物、〔 α〕。＝−２６゜（エタノール中　Ｃ＝２）。

ＩＬ叶１１アセトニトリル１６ｍ１とジクロルエタン５ｍｌの混合溶液に、（−）−Ｎ“− 〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−Ｃ２，６−ビス（ピロリジン− Ｉ−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン２ｇと粉末炭酸カリウム０．８３ｇ溶解させた溶液を、氷水で１０℃以下に冷却下、２ｍｌのアセトニトリルとエチルオキザリルクロライド０．８２ｍ１の混合液に滴下した。３０分間攪拌し、反応混合物に水７０ｍ１を加え、酢酸エチルで抽出しく３Ｘ１５ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化させ、（−）−Ｎ’　−（（１−（エチルオキザリル）ピロリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン１．８ｇのを得た。〔α〕。＝−１４，９°（エタノール中　Ｃ＝０．５）。

裏腹１立ブラインで＝ｌＯ°Ｃに冷却した無水ＴＨＦ６０ｍｌに溶解した（Ｌ）−ＢＯＣ −プロリン溶液にトリエチルアミン６．１ｍｌと４Ａモレキユラシ一ブ１ｇを加え、次いで一５℃以下に保ち、無水ＴＨＦ５ｍｌに溶解したエチルクロロホルメイト４．６ｍｌの混合液を滴下した。３０分間撹拌した後沈殿したトリメチルアンモニウムクロライドを濾過により除去し、濾過液は減圧下で３０ｍ１まで一１１ｉした。得られた溶液は、ブラインにより一１０″Ｃに冷却した無水ＴＨＦ５０ｍｌと水素化ホウ素ナトリウム７．５ｇの懸濁液に滴下した。２時間後反応混合物に、氷水で０℃の温度に保持しながら、リン酸二水素ナトリウム飽和水溶液２００ｍ１を加え、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ５０ｍｌ）。

有機相を集め、飽和食塩水で繰り返し洗浄しく３Ｘ３０ｒｎｌ）、硫酸ナトリウムて脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンから結晶化させ、（Ｌ）−ＢＯＣ−プロリノール６．１ｇを得た。融点５９−６０℃〔α〕お−−５４，９°　（エタノール中　Ｃ＝０．２）。

１隻糎主上カルボニルジイミダゾール０．２９　ｇを、無水ＴＨＦ１０ｍｌに（Ｌ）−ＢＯＣ−プロリノール０．３ｇを溶解した溶液に、氷水で冷却下不活性ガス雰囲気で攪拌しながら加え、次いで反応溶液を室温まで加温し、３時間攪拌を続けた。得られた溶液にＮ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ビリミジン−４−イルコピペラジン０．４５ｇを分割添加し、１８時間攪拌を続けた０反応溶液に飽和リン酸二水素ナトリウム飽和水溶液４０ｍ１を加え、ついで酢酸エチルで抽出した（３Ｘ１５ｍｌ）。

抽出有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（０，７５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィで精製しく溶離液　ヘキサン／酢酸エチル　７：３）、（−）Ｎ’　（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン −１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン５．５ｇを得た。融点１４７° 、〔α）、＝−３２°　（エタノール中Ｃ＝０．２５）。

１隻■ＩＩ０．１７４ｍ１のトリフロロ酢酸を、４ｍｌの塩化メチレン中に（）　Ｎ’　（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン１００ｍｇを溶解した溶液中に滴下した。１８時間後、反応溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した（３Ｘ３ｍｌ）、抽出を機相を集め、水で洗浄しく２Ｘ２ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル９：１から結晶化し、（＋）−Ｎ”　−（（ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル） −Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン６５ｍｇを得た。融点１３７−１３８”Ｃ，（α〕。＝８．７°（エタノール中　Ｃ＝０．２３）。

１〜屯アセトニトリル１０ｍ１に２．２−ジメチルマロン酸モノエチルエステル０．３７ｇを溶解した溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．５４ｇを分割添加した。１５分後、不活性ガス雰囲気で攪拌しながら、反応混合物に（＋）−Ｎ’　−（（ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４ −イルコピペラジンＩｇを加えた。３時間後、反応混合物に水１００ｍ１を加え、酢酸エチルで繰り返し抽出した（３Ｘ２０ｍｌ）、抽出有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（−）−Ｎ’　−（１−（（２ ′、２′−ジメチル）エチルマロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン１．１ｇを得た。融点１１Ｂ−１２０″Ｃ１〔α〕。＝−４０，８’ ″　（エタノール中　Ｃ＝０．１３）。

裏施ｆｌｕ↓ 適当なＮ−買換ビペラジンおよびマロン酸、２．２−ジメチルマロンａｌ、１．１−シクロベンクンジカルボン酸およびシクロヘキサンジカルボン酸のモノエチルエステルを出発化合物として、実施例２１．２２．２３記載の方法に従い、次のピペラジン化合物を製造した。

Ｎ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル） −Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル） −Ｎ−［２，６ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’−［（１−エトキシ−７０ニルピロリジン−２−イル）メトキノカルボニル）−Ｎ−（２，６ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジンＮ’−ｃｃｉ−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル） −Ｎ−（２，６ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’−［（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル］　−Ｎ−（２，６ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル）ピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）　−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）− ５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（アリルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルコピペラジンＮ’　−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（プロピルアミノ）−１，３，５−）リアジン−２− イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−［４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３，５−）リアジン−２−イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２ −イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−Ｃ４，６−ビス（ピロリジン−１−イル） −１，３，５−トリアジン−２−イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル） −Ｎ−（３，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）　−Ｎ−（３，６−ビス（アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジンＮ″−［（１−エトキシマロニルピロロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（プロパギルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジンＮ“−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル） −Ｎ−［３，６−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジンＮ’−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）ピペラジンＮ’　−（（１−（（２°、２′−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン− ２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジンＮ’−（（１〜（（２”、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２ −イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジＮ’　−（（１−（（２’　、２’−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２゜６− ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’　−（（１−Ｎ２ ’　、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’　−（（１−（（２’　、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ジエチルアミノ） −５−ベンツ′イルリビリミジンー４−イル〕ピペラジンＮ’　−（（１−（（２’　、２”−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン −２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ジエチルアミノ）− ５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラジンＮ’　−（（１−Ｎ２’　、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン− ２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’　−（（１−（（２’　、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン −２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジンＮ’　−（（１−（（２’　、２’−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン −２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４゜６−ビス（アリルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルコピペラジン（Ｌ）Ｎ’　−１：（１−（（２’　、２”−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン −１−イル）＝１，３．５−トリアジン−２−イルコピペラジン、融点１０１− １０２℃、Ｎ’　−（（１−（（２°、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４゜６−ビス（２−プロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’　−（（１−（（２”、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン− ２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４゜６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３，５−）リアジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’　−（（１−（（２“、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン− ２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３゜６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−［（１−（（２°、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル］−Ｎ−（３゜６ −ビス（ピロリジン−１−イル））ピペラジン、Ｎ’−（（１−（（２°、２゛ −ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）　−Ｎ−（３゜６−ビス（アリルアミノ）ピリジン−２−イル）〕ピペラジン、Ｎ’　−（（１−（（２°、２′−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン− ２−イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−（３，６−ビス（プロパギルアミノ）ピリジン−２−イル）〕ピペラジン、Ｎ’　−［（１−（（２°、２゛−ジメチル）エトキシマロニ６−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２−イル）］ピペラジン、Ｎ’−［（１−（（２°、２″−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２ −イル）メトキシカルボニル］　−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチルコピペラジン、Ｎ’−（（１（（１“−エトキシカルボニル）シクロペンタン −１°−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−［（１−（（１°−エトキシカルボニル）シクロペンクン−１゛　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル］−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（（１°−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４〜イル〕ピペラジン、Ｎ’　−（（１−Ｎｌ’　−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル１−Ｎ−（２，６−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１’　−カルボ、−ル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ ’　−［（１−（１°　−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（１°−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロロリジン− ２−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１− （１’　−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−２− イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−Ｃ（１− （１°−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛−カルボニル）ピロリジン −２−イル）メトキシカルボニル］　−Ｎ−［４，６−ビス（アリルアミノ）− １，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ′−［（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１゜３．５−）リアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１°−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−［４，６−ビス（２−プロピルアミノ）−１゜３．５ −トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−［（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１”−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３゜５−トリアジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１°−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル］　−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロペンクン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１（１°−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１°　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（プロパギルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’−（（１−（１”　−エトキシカルボニル）シクロペンタン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（Ｎ −エチル−Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロペンタン−ビーカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）ピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−ビーカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ“−（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル］　−Ｎ− Ｃ２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（１“　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１゛　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　 −（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル：ｌ　−Ｎ−（２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１’　−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−２−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−［（１−（１°−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−２ −イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１ −（１’　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（アリルアミノ） −１，３，５＝トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　 −エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２− イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）− １゜３．５−トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（１’　− エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１°　−カルボニル）ピロリジン−２− イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−［４，６−ビス（２−プロピルアミノ）−１゜３．５−トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−（（１−（］］°−エトキシカルボニルシクロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−（４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３゜５− トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−Ｃ（ｌ−（１’　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−ビ　−力ルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−１（１−（ビーＩ）キシカルボニル）シクロヘキサン−１′−力ルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−［３，６−ビス（ピロルジン−２−イル）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’　−［（１−（１’　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−ビーカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル：１−Ｎ−（３，６−ビス（アリルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−［（１−（ビ　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１゛−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−Ｃ３，６−ビス（プロパギルアミノ）−ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−（１”　−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−ビーカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（Ｎ− エチル−Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２−イル〕とペラジン、Ｎ’　−（（１−（１°−エトキシカルボニル）シクロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル−メチル）ピペラジン、実ｍ旦ブラインで一１０°Ｃに冷却した４０ｍ１の１．２−ジクロロエタンに（１−エトキシマロニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸４ｇとトリエチルアミン２．３６ｍ１を溶解した溶液中に、ピバロイルクロライド２．０８ｍ１を、不活性ガス雰囲気で攪拌しながら滴下した。１５分後、−５°Ｃ以下以下部度を保持しながら反応混合物に、４ｍｌの１．２−ジクロルエタンにＮ−（３，６− ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン４．８９ｇを溶解した溶液を加えた。３０分後反応混合物に水１２０ｍ１を加えて、有機相を分離した。水相はメチレンクロライドで再抽出しく３Ｘ２０ｍｌ）、抽出有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発さセた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製しく溶離液；エチルエーテル）、エチルエーテル／酢酸エチル　１：１から結晶化させて、Ｎ”−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン− ２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２ −イルコピペラジン２．６ｇを得た。融点１１１−１１３°Ｃう紐肛見実施例２５に記載の方法に従い、（１−エトキシマロニル）−１，３−−チアゾリジン−２−カルボン酸を適当なＮ−置換ピペラジンと反応させて、次のＮ、Ｎ ’　−ジ置換ピペラジンを得た。

Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ− （ピリジン−２−イル）ピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−Ｃ２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ− （２，６−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ“　−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ −（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン、融点１４７−１４９°、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２− イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ− （２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（ｉ−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［２，６−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４− イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）− ５−ヘンジイルビリミジン−４−イル〕ピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（アリルアミノ）−１，３゜５−トリアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−）リアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’ −（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（４，６−ビス（２−プロピルアミノ）−１，３，５−）リアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−［４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１゜３．５−）リアジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ−（３，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ− ［３，６−ビス（アリルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ’−［（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ− （３，６−ビス（プロパギルアミノ）ピリジン−２イル〕ピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ− ［３，６−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２イル〕ピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル］− Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）ピペラジン、Ｎ’−（（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カルボニル）−Ｎ− メチルピペラジン、融点　フマル酸塩として１２６−１２９’。

実施舅−？−７− ３（−）−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）メタノール６ｍ１、ジターシャリ−ブチルイミノジカルボキシレートｌ１ｇおよびト１１フェニルフメ・スフィン２４ｇを無水ＴＨＦ１００ｍ１に溶解した溶液に、ジエチルアザジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）１３．２８ｍ１を、５℃以下に保ちながら不活性ガス雰囲気でｆｆ押下３０分かけて滴下した。

０゛Ｃで５時間経過後、反応混合物から溶媒を真空下に除去した。残渣に酢酸エチル１２０ｍ１を水で繰り返し洗浄した（３ｘｅ　Ｏｍ　ｌ　）。有機相を硫酸すトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去１７だ。残渣（４０ｇ）はシリカゲルクロマトグラフィー　（溶離液　石油エーテル／ジエチルエーテル　３：１）で精製して、Ｓ　（−）　−［（１−ベンジルピロリジン−２−イアＬ、　）　、−、、Ｎ　、ジーｔｅｒｔ−リーブトオキシ力ルボニル〕メチルアミン９．８ｇを得た。’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（２００ＭＨｚ）ＣＤＣＩｓ中δ１．５２（ｓ、１８Ｈ）　；　１．７２　（ｍ、　４Ｈ）　：２．２１（ｍ、ＩＨ）；２．８６　（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｄ、ＩＨ）；３゜７１　（ｍ、２Ｈ）；４．１１　（ｄ、ＩＨ）；７．３１（ｍ。

５１１）。

裏搭桝Ｉ斐５（−）［（１−ヘンシルピロリジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジーｔｅｒｔ−ブトキソカルボニル〕メチルアミン５．４ｇを８０ｍ１のメタノールに熔解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ここに塩化水素ガスを２時間吹き込んだ後、溶媒を減圧下に留去して、５（−）〜（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチルアミン塩酸塩３ｇを得た。’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（２００ＭＨｚ）ＤｔＯ中　６２．　１　（ｍ、３Ｈ）　；２．　５１　（ｍ、ＩＨ）　；３．　４（ｍ、４Ｈ）；３．９５　（ｍ、ＬＨ）；４．４　（ｄ、ＬＨ）ｉ４．６５　（ｄ、ＩＨ）；７．５６　（ｓ、５Ｈ）。

実１Ｊ（ＬｌＴＨＦ　８ｍｌにＳ　（−）　−（ｉ−ベンジルピロリジン−２−イル）メチルアミン塩酸塩０．３ｇを懸濁した液に、トリエチルアミン０．１９ｍ１をＴＨＦ２ｍｌに溶解した溶液を攪拌しながら滴下した。１５分後場化トリメチルアンモニウムの沈殿を濾別し、反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール０．２４ｇを添加した。得られた溶液を室温まで加温し、窒素ガス雰囲気で２時間攪拌した後１、Ｎ−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ビペラ・ジン０．４ｇを一度に加え、１８時間攪拌した０反応混合物は真空下で１１１ｉ１１．１ｏｒｎｌの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（３Ｘ５ｍｌ）、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（０，５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール　９５：５）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）ピペラジン０．３５ｇを得た。’　Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（２００ＭＨｚ）Ｄｈヘンゼン中　δ１．５Ｂ（ｍ、１２Ｈ）；　１．９２（ｍ、ＬＨ）；２．４４　（ｒｎ、ＩＨ）；２．８５　（ｍ、ＩＨ）；２．９Ｂ　（ｄ。

ＩＨ）；３．３５（ｍ、８Ｈ）；３．５２（ｍ、４Ｈ）；３．７２（ｍ、７Ｈ）；４．８６（ｓ、ＩＨ）；５．Ｏ８（ｂ、ＩＨ）；７、　１８　（ｍ、５Ｈ）。

亥Ｊｉｆ１３則（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル） −Ｎ”　−（（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）ピペラジン０．１８ｇを２ｍｌのメタノールに溶解し、次いでギ酸アンモニウムｌ　ＯＯｍｇ、１０％Ｐ　ｄ　／　Ｃ４ｍ　ｇを加え、反応混合物を６時間還流した。懸濁液をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣０．２５ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン／メタノール　９２／８）で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）ピペラジン０．１３ｇを得た。’　Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（２００ＭＨｚ）ｃＤｃＩ３中δ１．２５（ｔ、　３Ｈ）；　１．４５（ｓ、　６Ｈ）；１．８５（ｍ、１２Ｈ）；３．４５（ｍ、２１Ｈ）；４．２　（ｑ。

２Ｈ）；４．４Ｂ　（ｂ、ｔＨ）；６．４　（ｔ、ＩＨ）。

叉ｈ■１上ＴＨＦ５ｍｌに（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（（ピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）ピペラジン０．１３ｇを溶解した溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール９０ｍｇを不活性ガス雰囲気で攪拌しながら添加し、得られた溶液を一５℃に冷却した０反応溶液に２．２−ジメチルマロン酸モノエチルエステル６０ｍｇ、Ｎ− メチルモルホリン０．０３６ｍ１および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１２５ｍｇを添加し、温度を２５℃に上げて１８時間撹拌を続けた。その後溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄した（３×５ｍ１）、有機相をを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて１５０ｍｇ暗紫色泡状物を得た。シリカゲルクロマトクラフィー（ｔｅ出液：塩化メチレン／メタ／−ル　９７：３）で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）＝Ｎ’　−（（１−（（２′、２°−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）ピペラジ７７０ｍｇを得た。’　Ｈ −Ｎ、Ｍ、Ｒ，（２００ＭＨｚ）ＣＤＣＩｓ中　δ１．２５（ｔ、　３Ｈ）；　１．４５（ｓ。

６Ｈ）　；　１．６−２．１（ｍ、　１２Ｈ）　；３．１−３．６（ｍ。

２０Ｈ）　；４．２（ｑ、　２Ｈ）；４．４５（ｍ、　ＩＨ）ｉ４．８５（ｓ、ＩＨ）；６．４５　（ｔ、ＩＨ）。

裏施貫主Ｉ実施例２９．３０．３１に記載の方法により、（Ｎ−ベンジルピロリジン−２− イル）メチルアミン塩酸および適当なＮ−置換ピペラジンおよびマロン酸または２．２−ジメチルマロン酸のモノエチルエステルを出発物質として次のピペラジンを得た。

Ｎ−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）−Ｎ’　−〔３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２イル〕ピペラジン、Ｎ−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）−Ｎ’　−［２，６−ビス（ピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ−（（ｔ−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）−Ｎ“−［２，６−ビス（ピロリジン−２−イル）−１，３，５ −トリアジン−４−イル］ピペラジン、Ｎ−（（１−（２’　、２’−ジメチル）エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）−Ｎ“− 〔３゜６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン、Ｎ−（（１−（２’　、２’−ジメチル）エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）−Ｎ’　−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）１．３．５−）リアジン−４−イルコピペラジン。

裏腹斑ユ立実施例２９０カルボニルジイミダゾールをチオカルボニルイミダゾールに換え、実施例２９．３０．３１に記載した方法により、（Ｎ−ベンジルピロリジン−２ −イル）メチルアミン塩酸塩、適当なＮ−置換ピペラジンおよびマロン酸または２．２−ジメチルマロン酸のモノエチルエステルを出発物質として、次のＮ、Ｎ ’　−２置換ピペラジンを製造した。

Ｎ−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノチオカルボニル）−Ｎ’　−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２イル〕ピペラジン、Ｎ−［（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノチオカルボニル）−Ｎ’　−（２，６−ビス（ピロリジン−２−イル）ピリミジン− ４−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノチオカルボニル）−Ｎ’　−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−１−リアジン−４−イルコピペラジン、Ｎ−［（１−（（２′、２°−ジメチル）エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノチオカルボニル］−Ｎ′−Ｉ３．６−ビス（ジエチルアミノ） −ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ−Ｃ（１−（（２°、２゛−ジメチル）エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メチルアミノチオカルボニル）−Ｎ′−（２，６−ビス（ピロリジン−１− イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−（（２’　、２”−ジメチル）エトキシマロニルピロリジン−２− イル）メチルアミノチオカルボニル）−Ｎ’−［２，６−ビス（ビａリジン−１ −イル）−１，３，５−）リアジン−４−イルコピペラジン、ｚ隻医主土実施例２１のカルボニルジイミダゾールをチオカルボニルイミダゾールに換えて、実施例２１．２２．２３に記載した方法に従って、適当なＮ−置換ピペラジンおよびマロン酸または２゜２−ジメチルマロン酸のモノエチルエステルを出発物として、次のＮ、Ｎ’　−２置換ピペラジンを製造した。

Ｎ−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシチオカルボニル）−Ｎ’　−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシチオカルボニル］　−Ｎ’　−（２，６−ビス（ピロリジン−２−イル）ピリジン−４−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシチオカルボニル）−Ｎ“−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−４−イル）ピペラジン、Ｎ−（（１−（２’　、２°−ジメチル）エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシチオカルボニル）−Ｎ ’　−（３゜６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン、（Ｌ）−Ｎ−（（１−（２“、２′　−ジメチル）エトキシマロニルピロリジン− ２−イル）メトキシチオカルボニル）−Ｎ’−（２，６−ビス（ピロリジン−１ −イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、融点　１２３−１２４℃。

Ｎ−［（１−（２’　、２”−ジメチル）エトキシマロニルピロリジン−２−イル）メトキシチオカルボニル）−Ｎ’　−（２゜６−ビス（ピロリジン−１〜イル）−１，３，５−）リアジン−４−イル）ピペラジン。

１隨匠３５実施例２１のカルボニルジイミダゾールをチオカルボニルイミダゾールに換えて、実施例２１．２２．２３に記載した方法に従って、適当なＮ−置換ピペラジンおよび（４−チアモルホリン−１−イル）、モルホリン−１−イルまたは（４− メチルピペラジン−１−イル）酢酸を出発物として、次のピペラジンを製造した。

Ｎ−［（１−（（４−チアモルホリン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ”−［３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−（（４−チアモルホリン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ’−（２，６−ビス（ピロリジン−２ −イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン、Ｎ−［（１−（（４−チアモルホリン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ′−（２，６−ビス（ピロリジン−１ −イル）−１，３，５−）リアジン−４−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−（（モルホリン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２− イル）メトキシカルボニル）−Ｎ’　−（３゜６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−１モルホリン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ’　−（２゜６− ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−（（モルホリン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２− イル）メトキシカルボニル）−Ｎ”−〔２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル） −１，３，５−）リアジン−４−イル〕ピペラジン、Ｎ−（（１−（（４−メチルビペラジン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ’　−［３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−（（４−メチルビペラジン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ’　−［２，６−ビス（ピロリジン −■−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−１４−メチルビペラジン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ”　−〔２，６−ビス（ピロリジン− １−イル）−１，３，５−トリアジン−４−イルコピペラジン、Ｎ−（ｃ＋−＜＜ピペリジン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ’　−（３゜６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−（（ピペリジン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル］　−Ｎ’−（２゜６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルコピペラジン、Ｎ−（（１−（（ピペリジン−１−イル）メチルカルボニル）ピロリジン−２− イル）メトキシカルボニル）−Ｎ“−〔２゜６−−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−）リアジン−４−イルコピペラジン。

＋１１１−陶　ＰＣＴ／ＥＰ　９２１００７２４フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５４　７４３１−４ＣＣ０７Ｄ　２０７１０９　８２１７−４Ｃ２０７／１６　８２１７−４Ｃ２７７１０６９０５１−４Ｃ４０１／１２　２０７　７６０２−４Ｃ４０１／１４　２０７　７６０２−４Ｃ４０３／１２　２０７　７６０２−４Ｃ４０３／１４　２０７　７６０２−４Ｃ４１７／１２　２１３　９０５１−４Ｃ２３９９０５１−４Ｃ２５１９０５１−４Ｃ４１７／１４　９０５１−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、　ＵＳ（７２）発明者　デ　シリス、シアン　ビニロイタリー国　２０１２６　ミラノ市　ヴイアエス、ウグツォーネ、５ＦＩ（７２）発明者　ディ　ドメニコ、ロベルトイタリー国　２０１２６　ミラノ市　ヴイアエス、ウグツォーネ、５（７２）発明者　ロツツィ、アントネライタリー国　２０１２６　ミラノ市　ヴイアエス、ウグツォーネ、５（７２）発明者　ガリコ、リシアイタリー国　２０１２６　ミラノ市　ヴイアエス、ウグツォーネ、５

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）で表される化合物の鏡像体および／またはジアステレオマー、それらの単離物、混合物、および薬学的に受容される酸及び塩基との塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）但しここでは、ＸはＣＨ２またはＳを示し、Ｂは−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＯ−、−ＣＨ２ＯＣＳ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−または−ＣＨ２ＮＨＣＳ−基を示し、Ｄは、水酸基及び／またはＣ１−Ｃ４のアルコキシ基で随意に置換されるベンジル；ハロゲン原子で随意に置換されるベンズヒドリル、ハロゲン原子で随意に置換されるフェニル、（３− ヒドロキシ−２−ピリジル）メチル；モノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、モノ −Ｃ３−Ｃ７−アルケニル−またはモノ−Ｃ３−Ｃ７−アルキニルアミノ、ジ− Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）アルキルアミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルなどの１または２のアミノ基で置換可能な、１−３の窒素原子を持った５員または６員複素環；Ｙは炭素−炭素の単結合または−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＲａＲｂ）−からなる基であり、ここでＲａとＲｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキルまたはＲａ，Ｒｂが炭素原子と共に環化したＣ３−Ｃ６シクロアルキルキ；Ａは次に示す群から選択される基である；ａ）Ｃ１−Ｃ４のアルキルアルコールでエステル化可能な遊離のカルボン酸またはその塩またはアミド、スルフォンアミドもしくはヒドロキシアミド誘導体であって、それぞれ式ＣＯＮＲｃＲｄ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＯＨで表され、但しここでＲｃとＲｄは同一または異なっているものであってよく、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、ベンジル、オルト−，メター，パラ−アミノピリジノ、あるいは窒素原子と共に形成するピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、４−チオモルフォリノ、４，５−ジチアゼピノ、Ｃ１−Ｃ４−４−アルキルピペラジノ、イミダゾリル基；Ｒｆは、ハロゲン原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、トリル、またはフェニル基；Ｒｇは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル；ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；ｃ）ＮＲｃＲｄ、ただしＲｃ、Ｒｄは上記した意味；ｄ）−ＣＯ−Ｒｈ、但しＲｈは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニル基で随意に置換可能なＣ１−Ｃ２のアルキル；ｅ）Ｙが単結合でない場合、Ａは−ＣＮとすることができる。
２．Ｄが次の群から選択されるものである、請求項１による化合物。２−ピリジル、（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチル、２，６−ビス（ジエチルアミノ）−４−ピリミジニル、２，６−ビス（アリルアミノ）−４−ピリミジニル〕、２，６−ビス（アミノ〕−４−ピリミジニル、２，６−ビス（ピロリジン−１ −イル）−４−ピリミジニル、２，６−ビス（ジエチルアミノ）５−ベンゾイル −４−ピリミジニル、２，６−ビス（ジエチルアミノ）５−アセチル−４−ピリミジニル、２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチル−４−ピリミジニル、２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイル−４−ピリミジニル、４，６−ビス（２−アリルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル、４，６−ビス（２−プロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル、４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル、４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル、３，６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イル、３，６−ビス（ピロリジン −１−イル）−ピリジン−２−イル、３，６−ビス（アリルアミノ）−ピリジン −２−イル、３，６−ビス（プロパギルアミノ）−ピリジン−２−イル、３，６ −ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２−イル。
３．Ｂは−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、ＣＨ２ＮＨＣＯ−または−ＣＨ２ＮＨＣＳ−基；Ｄは〔２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−４−ピリミジニル〕、〔４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル〕および〔３，６−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イルから選択される複素環；Ｙは−（ＣＲａＲｂ）−であって、ここでＲａはＲｂと同じであり、水素またはメチルまたはＲａ、Ｒｂが炭素原子と共に環化したシクロペンチルまたはシクロヘキシル；Ａはエトキシカルボニル、メタンスルホンアミド、トリルスルホンアミド、ピリジン−２−イル−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−ヒドロキシルアミノカルボニル、Ｎ−（４，５−ジチアアゼピノ）カルボニル、Ｎ −（４，５−ジチアアゼピノ）、１−オキソエタン、１−オキソプロパン基である、請求項１または２に記載の化合物。
４．Ｘが−ＣＨ２である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
５．式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる請求項１−４による化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）Ｘ、Ｂ、Ｄは先に定義したものであり、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）ここで、Ｙは先に説明したものであり、Ａ′は遊離のカルボキシ基を除きＡと同一であり、Ｙが単結合でないときは、Ａ′は、またハロゲン（Ｃ１，Ｂｒ，１）とすることができ、Ｅはハロゲン（Ｃ１，Ｂｒ）、Ｎ−イミダゾール、ＯＨ、　Ｏ−ヒドロキシサクシンイミジル、またはカルボニル基と一緒になってカルボン酸またはスルホン酸（例えばトリフロロメタンスルフォン酸）が混成無水物の形態をとって式（Ｉａ）の化合物をなし、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）但し、Ａ′がエステル基である場合には、式（Ｉａ）の化合物は、水酸化アルカリのような無機塩基によって加水分解されて、遊離またはエステル化されたカルボキシル基であるＡを持つ式（Ｉ）の化合物に変換できる。
６．Ａ′がハロゲンである式（Ｉａ）の化合物が、−ＮＲｃＲｄ基（但し、ＲｃとＲｄは先に定義したものである。）で置換されて、Ａが同じ−ＮＲｃＲｄである式（Ｉ）の化合物を生成する請求項５に記載の製造方法。
７．前駆体である式（ＩＩｄ）の化合物を式（ＩＩｃ）のアミンと反応させることからなる、ＢがＣＯである請求項１−４に記載の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｄ）ただし、Ｒ′′は−ＣＯ−Ｙ−Ａ ′であり、ＹとＡ′は先に定義したものであり、Ｈ−ＮＮ−Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｃ）Ｄは先に定義したものである。
８．有効成分として請求項１−４に記載の化合物の一つを含有する薬剤組成物。
９．気管支に対する抗喘息、抗炎症作用を有する薬剤を調製するための請求項１ −４による化合物の使用。
１０．Ｙが単結合でなく、Ａがハロゲンである中間体としての式（Ｉ）の化合物。