PT100352B - Aminas heterociclicas nomeadamente derivadas de piperazina, uteis na terapia da asma e das inflamacoes do tract0 respiratorio - Google Patents
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DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N,o 100.352
REQUERENTE: BOEHRINGER MANNHEIM ITALIA, S.p.A., italiana, industrial, com sede em Via Uguzzone 5, Milão, Itália
EPÍGRAFE: AMINAS HETEROCÍCLICAS, NOMEADAMENTE DERIVADAS DE PIPERAZINA, ÚTEIS NA TERAPIA DA ASMA E DAS INFLAMAÇÕES DO TRACTO RESPIRATÓRIO”
INVENTORES: GIORGIO LONG; CARMELO A. GANDOLFI; GIAN PIERO DE CILLIS; ROBERTO DI DOMENICO; ANTONELLA ROZZI e LICIA GALLICO
Reivindicação do direito de priojidade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883 Italia, em 9 de Abril de 1991, sob o
No,MI91A000966
AMINAS HETEROCÍCLICAS, NOMEADAMENTE DERIVADAS DE PIPERAZINA, ÚTEIS NA TERAPIA DA ASMA E DAS INFLAMAÇÕES DO TRACTO RESPIRATÓRIO
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a compostos de fórmula (I):
as suas formas enantiomérica e diastereomérica individuais, as suas misturas racémicas e os seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, em que X representa CH2 ou S; B representa um grupo -CO-, -CH2~, -CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO-, OU
-CH2NHCS-; D representa, por exemplo, benzilo ou benzidrilo; Y . representa uma ligação carbono-carbono simples ou, por exemplo, um grupo de fórmula -CH2CH2~; e A é, por exemplo, um grupo carboxi livre ou salificado ou C 1~C alquilo.
Estes compostos são úteis no tratamento da asma e de outras patologias do tracto respiratório.
presente invento diz respeito a aminas heterocíclicas, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que as contêm.
Mais precisamente, o invento diz respeito a compostos de fórmula (I):
CO- x-A as suas formas enantiomérica e diastereomérica individuais, as suas misturas racémicas e os seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X representa CH2 ou S;
B representa um grupo -C0-, -CH2~, -CH2OCO-, -CH2OCS-, -ch2nhco-, ou -ch2nhcs~;
D representa um grupo benzilo que pode estar facultativamente substituído com grupos hidroxi e/ou Ç^-Cg alcoxi; benzidrilo facultativamente substituído com átomos de halogénio; fenilo facultativamente substituído com átomos de halogénio; (3-hidroxi-2-piridil)metilo; um heterociclo de 5 ou 6 membros com 1-3 átomos de azoto, que pode possivelmente estar substituído com 1 ou 2 grupos amino, mono-C^-Cg-alquilamino, mono-C3-C7-alquenil- ou mono-C3-C7~alquinilamino, di-C^-Cg-alquilamino, (C^-Cg) alquil (C -C ) alquenilamino, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo;
Y representa uma ligação carbono-carbono simples ou um grupo de fórmula
-CH2CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -(CRaRb)em que Ra e Rb representam hidrogénio, alquilo ou, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um grupo C3~C6 cicloalquilo; e
A é seleccionado do grupo constituído por:
a) um grupo carboxi livre ou salifiçado, que pode possivelmente estar esterificado com alcoóis C1~C4 alquílicos, ou seus derivados amida, sulfonamida ou hidroxiamido, respectivamente de fórmulas CONRcRd, CONHSO2Rf e CONRgOH, em que Rc e Rd, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo, benzilo, orto-, meta- ou para-aminopiridino, ou, em conjunto com o átomo de azoto, formam um grupo pirrolidino, piperidino, morfolino, 4-tiomorfolino, 4,5-ditiaazepino, C^-C^-4-alquilpiperazino, imidazolilo; Rf representa c1-c4 alquilo, tri-halometilo, tolilo ou fenilo, facultativamente substituídos com átomos de halogénio; Rg representa H ou cx“c4 alquilo;
b) Ci~C3 aiquii°z
c) NRcRd, em que Rc e Rd são tal como foram atrás definidos;
d) -CO-Rh, em que Rh representa c1_c2 alquilo facultativamente substituído com grupos c5-c6 cicloalquilo ou fenilo;
e) quando Y não representa uma ligação, A pode também representar -CN.
presente invento diz também respeito aos compostos de fórmula (I) em que, quando Y não representa uma ligação, A representa halogénio (Cl, Br ou I), como produtos intermédios.
São exemplos de grupos G2l”C3~< Ci-C4- ou C^-C^-alquilo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo.
São exemplos de grupos heterocíclicos de 5 ou 6 membros com 1-3 átomos de azoto, que podem estar facultativamente substituídos com 1-2 grupos amino: 2-piridilo, (3-hidroxi-2-piridinil)metilo, [2,6-bis(dietilamino)-4-pirimidinilo], [2,6-bis(alilamino) -4-pirimidinilo] , [2,6-bis(amino)-4-pirimidinilo], [2,6-bis(pirrolidin-l-il)-4-pirimidinilo], [2,6-bis(dietilamino)-5-benzoil-4-pirimidinilo], [2,6-bis(dietilamino)-5-acetil-4-pirimidinilo], [2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetil-4-pirimidinilo], [2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benzoil-4-pirimidinilo], [4,6-bis(2-alilamino)-1,3,5-triazin-2-ilo], [4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-ilo], [4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-ilo], [4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-ilo], [3,6-bis(dietilamino) -piridin-2-ilo], [3,6-bis(pirrolidin-l-il)-piridin-2-ilo], [3,6-bis(alilamino)-piridin-2-ilo], [3,6-bis(propargilamino)-piridin-2-ilo], [3,6-bis(N-etil-N-alilamino)-piridin-2-ilo].
São exemplos de grupos mono-C.^-Cç-alquilamino: metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, t-butilamino.
São exemplos de grupos mono-C3-C6-monoalquenil- ou monoalquinilamino: alilamino, propargilamino.
São exemplos de grupos di-C^-Cg-alquilamino: dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, diisopropilamino, metil n-butilamino.
São exemplos de grupos (C^-Cg)-alquil-(C3-C?)alquenilamino: metilalilamino, etilalilamino, propilalilamino, isopropilalilamino.
São exemplos de grupos benzidrilo facultativamente substituídos; bis(p-fluorofenil)-metilo; bis(p-clorofenil)-metilo. São exemplos de grupos fenilo facultativamente substituídos: p-f luorofenilo; p-clo.rof enilo.
Quando Y representa um grupo -(CRaRb)-, Ra representa, de preferência, o mesmo que Rb e ambos representam metilo ou, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.
Quando A representa um grupo éster, representa, de preferência, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo.
Quando A representa um grupo -CO-NRcRd ou -NRcRd, Rc representa, de preferência, hidrogénio, e Rd representa, de preferência, piridin-2-ilo ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de azoto, representam um grupo 4-tiomorfolino ou 4,5-ditiaazepino.
São compostos (I) particularmente preferidos aqueles em que B representa um grupo -CO-, -CH^-O-CO-, -CH^NHCO- ou
-CH2-NHCS-; D representa um heterociclo seleccionado do grupo constituído por [2,6-bis(pirrolodin-l-il)-4-pirimidinil], [4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il] e [3,6-bis(dietilamino)-piridin-2-il]; Y representa -(CRaRb)-, em que Ra, que é
idêntico a Rb, representa hidrogénio ou metilo ou, em conjunto, representam ciclopentilo ou ciclohexilo; A representa um grupo etoxicarbonilo, metano- ou tolilsulfonamidocarbonilo, piridin-2-ilaminocarbonilo, N-metil-hidroxilaminocarbonilo, N-(4,5-ditiaazepino)carbonilo, N-(4,5-ditiaazepino), 1-oxoetano, 1-oxopropano.
Os grupos mais preferidos são aqueles em que X representa carbono, sendo os outros significados tal como atrás foram definidos.
Quando em compostos de fórmula (I) está presente um grupo ácido ou básico, pode ser salifiçado respectivamente com bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais não tóxicos obtidos, bem como os enantiómeros individuais, diastereómeros, misturas diastereoméricas e racematos de compostos (I) são abrangidos por este invento. 0 grupo básico pode ser salificado tanto com ácidos inorgânicos como orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico ou sulfúrico, acético, oxálico, tartárico, cítrico, benzóico, glicólico, glucónico, glucurónico, succínico, maleico, fumárico, etc.
grupo carboxi pode ser salifiçado com bases de naturezas diversas, desde que farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos dos referidos sais incluem aqueles que se formam com: amónio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro, zinco, cobre, arginina, lisina, histidina, metilamina, etilamina, dimetilamina, dibenzilamina, morfolina, fenilglicina e D-glucosamina.
As prolinamidas com piperazinaguinazolina são descritas como agentes inibidores de ACE (Sankyo Co., JP 82 91,987; C.A., 97: 198218W, 1982).
As N-carbamoilprolinamidas com N-metilpiperazina são conhecidas como filaricidas (Indian J. Chem., Sect. B, 1987, 26B(8), 748-751).
Os compostos do invento são eficazes na prevenção e/ou redução da hiper-reactividade do tracto respiratório e na resolução da situação flogística que acompanha inflamações agudas e subcrónicas da mucosa brônquica.
A hiper-reactividade brônquica, que constitui um sintoma clínico anunciador de uma patologia asmática, é considerada uma consequência directa de uma contractilidade e sensibilidade anormais e latentes da mucosa brônquica que podem provocar crises agudas de asma em indivíduos específicos, após esforços físicos e/ou exposição a estímulos externos, tais como a inalação de vapores, poluentes, agentes alergénios e autacóides.
Na sua grande maioria, os aspectos típicos da fenomenologia de situações de hiper-reactividade podem ser simulados por um modelo experimental que consiste na inspiração forçada de fumo de tabaco (por exemplo durante 10 minutos) por parte de porquinhos-da-índia macho pesando 400-450 g, numa situação de respiração artificial sob anestesia de uretano de etilo e brometo de pancurónio (L. Gallico et al., American review of Respiratory Disease, 141(4) Suppl., A840 (1990)).
A actividade dos compostos do invento, no modelo farmacológico considerado, é comprovada pela normalização de parâmetros que são alterados após a inspiração forçada de fumo de tabaco, tais como: aumento persistente da pressão inspiratória pulmonar (medida de acordo com a -técnica de Konzett e Rossler, Naun. Schmied. Arch. Exper. Pathol. Pharmacol: 191, 71, 1970); aumento do número de células (leucócitos, eosinófilos, células
epiteliais) em fluidos de lavagem bronco-alveolar (broncho-alveolar lavage fluids ou BAL); transudação para o tecido brônquico (traqueia) de Evans Blue, previamente administrado por via intravenosa.
Os compostos do invento, administrados duas horas antes da exposição ao fumo de tabaco, em doses variando entre 2 e 50 mg/kg, revelam uma acção de protecção que dura pelo menos 4-6 horas, de que resulta uma redução nos aumentos de pressão induzidos pela inspiração do fumo, com uma normalização simultânea do número de células nos fluidos BAL e a inibição da transudação do corante.
Os efeitos farmacológicos referidos dependem da dose e revelam-se após administração tanto oral como intramuscular.
Os compostos do invento são também eficazes na inibição da tosse induzida por exposição a um aerosol de ácido cítrico, numa gama de dosagens entre 30 e 60 mg/kg (Charlier R., et al. Arch. Int. Pharmacodyn. 134, 306-27, 1961).
Aquilo que foi atrás referido mostra claramente que os compostos do invento podem ser usados em terapia de seres humanos para o tratamento de asma e de situações de obstrução do tracto respiratório e para a cura e tratamento de flogose inflamatória. Tendo essas utilizações farmacêuticas em vista, os compostos do invento serão administrados sob a forma de composições farmacêuticas, que podem ser preparadas com excipientes e recorrendo a técnicas convencionais, tais como aqueles que são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook (Manual de Ciências Farmacêuticas Remington's), Mack Pub. Co., Nova Iorque, E.U.A., 173 edição, 1985, adequadas para administração intramuscular, intravenosa, oral, por meio de aerosol e rectal.
A dose diária dependerá de vários factores, tais como a gravidade da doença e a situação do doente; de um modo geral, essa dose situar-se-á entre 1 e 50 mg de um composto de fórmula (I) para um doente pesando 70 kg, uma ou mais vezes por dia.
Os compostos de fórmula (I) são preparados fazendo reagir um composto de fórmula (II)
(II) em que X, B e D são tal como foram atrás definidos, com um composto de fórmula (III)
(III) em que Y tem os significados atrás referidos, A' tem os mesmos significados que A à excepção de um grupo carboxi livre ou, quando Y não representar uma ligação, pode também representar halogénio (Cl, Br ou I) e E representa halogénio (Cl, Br), N-imidazolilo, OH, O-hidroxisuccinimidilo ou, em conjunto com o grupo carbonilo, forma um anidrido misto com um ácido carboxílico ou sulfónico (por exemplo ácido trifluorometanossulfónico), a fim de proporcionar compostos de fórmula (Ia)
----------X
que, quando A' representar um grupo éster, pode ser transformado em compostos de fórmula (I) em que A representa um grupo carboxi livre ou esterifiçado, por meio de hidrólise com bases minerais tais como hidróxidos alcalinos, a diversos valores de concentração; os ácidos obtidos podem subsequentemente ser resolvidos por meio de salificação com bases opticamente activas e/ou podem ser transformados nas amidas ou nos ésteres correspondentes de fórmula (I). Pelo contrário, no caso de A' representar halogénio (Cl, Br ou I), os compostos de fórmula (la) podem ser transformados em compostos de fórmula (I) em que A representa
-N
Rd · - (com Rc e Rd tal como foram atrás definidos), por meio de reacção com as aminas correspondentes de fórmula
A reacção do composto (II) com o composto (III) é, de um modo geral, levada a cabo num solvente inerte e na presença de uma base adequada. No caso de E-CO- representar um grupo carboxi (E=OH), a reacção é levada a cabo num solvente inerte e na presença de isonitrilos, um ácido agentes de condensação, etc.
compostos de fórmula (II) de fórmula (lia)
Os
tais como carbodiimidas, são preparados partindo de em que R removido funcionais presentes na molécula, convenientes: xicarbonilo, benziloxicarbonilo. Os compostos de fórmula (lia) podem submetidos a salificação e/ou separação dos isómeros ópticos a forma métodos fórmula conveniente, que pode ser representa um grupo protector sem afectar as reacções subsequentes nem os grupos constituem grupos protectores terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, 9-fluoreno2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, Os compostos de fórmula ser sob de sais ou compostos diastereoméricos de acordo convencionais.
com
A transformação de compostos de fórmula (Ilb) de
em que R tem os significados atrás referidos, pode meio de reacções convencionais, tais como:
ter lugar por
a) transformação do grupo carboxi em éster succinimido, cloreto de ácido, anidrido misto ou outro seu derivado reactivo conhecido, e subsequente condensação com uma amina de fórmula (IIc)
Η - N N - D (IIc)
b) redução do grupo carboxi ou do anidrido misto correspondente ou de um grupo carboxiéster dele derivado a fim de proporcionar um álcool primário (CH^OH) o qual, após transformação no haleto ou sulfonato correspondente, pode ser convertido numa alquilamina por meio de reacção com uma amina de fórmula (IIc); os agentes de redução adequados incluem diborano ou um borohidreto de um metal alcalino ou alcalino-terroso;
c) alcoóis obtidos de acordo com b) podem ser convertidos nas azidas correspondentes pela reacção de Mitsunobu com ácido hidrazóico ou, após transformação no haleto ou sulfonato correspondente, por meio de reacção com a azida de um metal alcalino. As alquilazidas referidas podem depois ser transformadas em aminas mediante redução, por exemplo com trialquil- ou triaril-fosfinas, trialquil-fosfitos, hidretos de metais, metais alcalino-terrosos, etc.;
d) haletos ou sulfonatos obtidos de acordo com b) podem ser convertidos nas aminas correspondentes por meio de reacções convencionais, tais como a síntese de Gabriel ou uma reacção com precursores de grupos amino, tais como hexametilenotetramina ou trifluoroacetamida que podem proporcionar a amina desejada, mediante hidrólise sob condições apropriadas;
e) alcoóis obtidos de acordo com b) e aminas obtidas de acordo com c) podem ser convertidos respectivamente em carbamatos, tiocarbamatos, ureias ou tioureias, por meio de reacção com carbonildiimidazole ou tiocarbonildiimidazole e subsequentemente com uma amina de fórmula (IIc).
A transformação dos compostos de fórmula (Ilb) em compostos de fórmula (II) pode ser levada a cabo de acordo com métodos convencionais para a remoção específica e selectiva do grupo protector utilizado, em particular, no caso de derivados de BOC, usando ácido trifluoroacético ou iodeto de trimetilsililo.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (Illa) o
(IIla) em que R' representa (C -C ) alquilo, Y e A' são-tal como -foram atrás definidos, de acordo com métodos convencionais que são referidos na literatura. Os compostos de fórmula (Illa), por sua vez, são obtidos seguindo procedimentos convencionais que são revelados na literatura.
Os compostos de fórmula (I) do invento podem também ser preparados fazendo reagir um precursor de fórmula (Ild)
(IIc)
significados em que R'' representa -CO-Y-A', tendo Y e A' os atrás referidos, com uma amina de fórmula (IIc)
A referida síntese pode ser levada a cabo recorrendo a reacções convencionais, tais como aquelas que são referidas nas alíneas a), b), c), d) e e) para a transformação de compostos de fórmula (lia) em compostos de fórmula (Ilb). Em particular, a separação dos isómeros ópticos podem ser alcançada por meio da salificação de misturas racémicas de compostos de fórmula (Ild) com aminas opticamente activas, tais como (-) ou (+)-quinina, separação do sal diastereomérico resultante por meio de cristalização, recristalização a fim de se obter um valor [α]θ constante, obtendo-se finalmente o ácido livre e recuperando-se o agente de resolução.
As aminas de fórmula (IIc) são preparadas de acordo com os processos descritos em PCT WO 87/01706.
Nos Exemplos que se seguem, as concentrações são expressas em % p/v, salvo indicação em contrário. Os compostos descritos devem ser considerados misturas racémicas, salvo indicação em contrário por meio da referência (+) e (-).
EXEMPLO 1
Uma solução de 26,5 g de ácido (1-etoximalonil)-1,3-tiazolidina-2-carboxílico (0,107 mole) e 34,8 g de (-)-quinina (0,107 mole) em acetonitrilo (2,5 1) é filtrada e agitada durante 36 horas à temperatura ambiente. Obtém-se um precipitado branco (24,1 g) , p.f. 156-157°C, que é recristalizado a partir de acetonitrilo (560 ml), a fim de proporcionar 21 g de (+)-tiazolidinacarboxilato de (-)-quinina, p.f. 170-172°C, [α]β = -43°, [a]g4g = ” 53,5°, com c = 2,3 em clorofórmio.
Os liquores-mãe da primeira cristalização são concentrados até à secura e a água é destilada sob a forma deum azeotropo com metanol e acetona (50 ml). O resíduo sólido é suspenso em acetona (400 ml), submetido a refluxo durante30 minutos, e depois arrefecido para o valor da temperatura ambiente. Após agitação durante duas horas, o sólido suspensoé filtrado (21 g, p.f. 156-158°C, [α]β = - 124°, [α]546 = “151° com c = 2,3 em clorofórmio). O sólido cristalino é suspenso de novo em acetona (200 ml) e submetido a refluxo durante 30 minutos a fim de serem obtidos 12,1 g de (-)-quinina, p.f. 164-166°C, [α]β = - 143°, [aJj-46 = - 174° com c = 1,9 em clorofórmio.
Por meio de deslocamento da base opticamente activa com ácido sulfúrico 2N e extracção com acetato de etilo (3 x 100 ml) os ácidos opticamente activos são recuperados sob a forma de óleos: ácido (+)-(1-etoximalonil)-1,3-tiazolidina-2-carboxílico, [a]D = + 33°, [α)546 - + 37° com c = 2,7 em clorofórmio; ácido (-)-(1-etoximalonil)-1,3-tiazolidina-2-carboxílico, [cu]^ = ~ 32°, = - 35° com c = 2,2 em clorofórmio.
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EXEMPLO 2
Uma solução contendo 2,5 g de BOC-L-prolina em THF anidro (10 ml), à temperatura de 0°C, sob uma atmosfera de gás inerte e com agitação, é adicionada com 2,9 g de N-hidroxisuccinimida dissolvida em 10 ml de tetrahidrofurano (THF). Uma solução de 2,1 ml de morfolinoetilisonitrilo em 5 ml de THF é adicionada gota a gota ã solução resultante e a agitação é prosseguida durante 2 horas à temperatura âmbiente; depois a solução é acidificada com ácido clorídrico 1N (papel de tornassol) e extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados são concentrados sob vácuo até à cristalização do éster succinimido de BOC-L- prolina, que é recuperado por meio de filtração a fim de proporcionar 2,6 g, p.f. 128-130°C.
g de éster succinimido de BOC-L- prolina é dissolvido à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de gás inerte, em acetonitrilo (7 ml) e depois, sob agitação, é adicionado com 0,97 g de N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina dissolvida em acetonitrilo (5 ml). Passadas 5 horas, a mistura é concentrada sob vácuo para um volume pequeno, e depois é adicionada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio que proporciona uma valor de pH levemente básico. A solução é extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml), depois os extractos combinados são concentrados para um volume pequeno sob vácuo. Por adição de éter etílico, precipitam 1,5 g de N-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-Ν' -[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina, p.f. 148°C (após recristalização a partir de .. ... ... . r nrx = - 20,25° (C = 2,01 em EtOH) .
eter dnsopropilico) , [ a ] D ' '
EXEMPLO 3
Fazendo reagir uma solução de acetonitrilo de éster N-hidroxisuccinimido de BOC-prolina com uma piperazina N-substituída apropriada, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, obtêm-se as seguintes piperazinas N,N'-dissubstituídas:
N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-Ν-[2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina, (—) —N' — [(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil] -N- [2 , 6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidinil-4-il]piperazina, p.f. 168-170°C, [a] = - 20,7° ( c = 2 em EtOH), (+)-N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil] -N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, [a]D = + 20,2° ( c = 2,03 em EtOH),
N' -[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 125°C,
N' -[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(diamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N' - [(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν' - [(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-l-terç-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N~[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
Ν'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-Ν-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina, (-)-N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil] -N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina, [a]D = 19,3° (c = 2,07 em EtOH), (+)-N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil] -N- [3 , 6-bis (dietilamino) piridin-2-il] piperazina, [α]^ = +
19,8° (C = 2,01 em EtOH),
N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-l-il)piridin-2-il]piperazina,
Ν'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2-il]piperazina,
Ν'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(N-eti1-N-alilamino)piridin-2~il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il)carbonil]-N-((3-hidroxi-2-piridinil)metil)piperazina.
EXEMPLO 4
2,54 ml de ácido trifluoroacético são adicionados, com agitação e sob uma atmosfera de gás inerte, a uma solução de 1,4 t·
g de N-[(pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-2-il]carbonil]-N'-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3, 5-triazin-2-il]piperazina em 10 ml de cloreto de metileno. Após 3 horas ã temperatura ambiente, é adicionado à mistura de reacção NaOH IN a fim de se obter um valor de pH básico, e a mistura de reacção é extraída com cloreto de metileno e lavada repetidamente com água.
)
Os extractos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. 0 produto em bruto é cristalizado a partir de éter etílico, a fim de proporcionar 950 mg de N-[(pirrolidin-2-il)car) bonil]-N'-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
p.f. 143°C, [a] = - 65,75° (c = 0,23 em EtOH).
EXEMPLO 5
Fazendo reagir as piperazinas N,N'-substituídas descritas no Exemplo 3 de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4, obtêm-se as seguintes N-[(pirrolidin-2-il)carboniljpiperazinas N'-substituídas:
Ν'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
N'-[ (pirrolidin-2-il) carbonil]-N- [ 2,6-bis (dietilamino) pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(alilamino)piJ rimidin-4-il]piperazina, (-)-N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin4-il]piperazina, p.f. 172-174°C, [a]^ - ~ 56,6° (c = 1,88 em EtOH),
(+)-Ν'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-Ν-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin4-il]piperazina, p.f. 148-151°C, [a]D = + 53,5° (c = 2,02 em EtOH),
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-1-il)pirimidin4-il]piperazina, p.f. 137°C,
J
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(diamino)pirimidin4-il]piperazina,
N1 -[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin4-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin4-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-1-il)-5-acetilpirimidin4-il]piperazina,
Ν'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-1-il)-5-benzoilpirimidin4-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)) -1,3,5-triazin2-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin2-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin2-il]piperazina,
(-)-Ν'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-Ν-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina, óleo, [α] = - 43,3° (c = 2,56 em
EtOH), (+)-N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina, [a] = + 48,4° (c = 2,01 em EtOH), > D
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino) piridin-2-ilJpiperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(N-etil-N-alilamino)piridin2-il]piperazina,
N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-((3-hidroxi-2-piridinil)metil)piperazina.
EXEMPLO 6 )
0,8 g de N-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N'-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina dissolvida em 20 ml de acetonitrilo são adicionados a 0°C e sob agitação , com 0,22 g de bicarbonato de potássio e com uma solução de 0,28 ml de cloreto de etilo e malonilo em 5 ml de acetonitrilo. Após 4 horas à temperatura ambiente e sob agitação, é adicionada ã mistura de reacção água (50 ml) e a mistura de reacção é extraída repetidas vezes com acetato de etilo (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é
removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo (0,86 g) é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente 1:1 hexano/AcOEt), a fim de proporcionar N-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N'-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina, p.f. 95°C, [a]D = 23,95° (c = 0,2 em EtOH).
J
EXEMPLO 7
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, preparam-se a partir das piperazinas Ν,Ν'-dissubstituídas descritas no Exemplo 5, e de monoésteres-monocloretos de ácido malónico facultativamente 2-substituídos, e de cloreto de cianoacetilo, as seguintes piperazinas:
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
J (-)-N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 170-172°C, [a] = - 26,5° (c = 2,19 em EtOH), (+)-N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 133-135°C, [a] = + 26,5° (c = 2,14 em EtOH),
Ν' - [ (l-etoximalonilpirrolidin-2-il) carbonil] -N- [2,6-bis (pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 127-129°C,
N' - [ (l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (diamino)-pirimidin-4-il]piperazina, ) N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (dietilamino)5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (dietilamino)5-acetilpirimidin-4-il]piperazina, )
N'-[ (l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (pirrolidin-l-il)5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (pirrolidin-l-il)5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis (alilamino)1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
Ν' -[ (l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis (2-propilamino)1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
I
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis (dietilamino)1,3,5-triazin-2-il]piperazina, (-)-N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6 * -bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina, p.f. do hidrocloreto
80-85°C, [a]D = “ 20,6° (base livre, c= 2,09 em EtOH),
(+)-Ν'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-Ν-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina, [α] = + 20,1° (c= 2,01 em EtOH),
Ν'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]piperazina,
J
N'-[ (l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino) piridin-2-il ] piperaz ina,
N'-[ (l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(N-etil-N-alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3-hidroxi-2-piridinilmetil]piperazina,
N'-[(1- ((2', 2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
Ν'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)| carbonil]-N-(2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-(2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina, (-) -Ν' - [ (1- ( (2 ' , 2 ' -dimetil) etoximalonil) pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 139-140°C, [a] = - 15,3° (c = 0,2 em EtOH),
N7-[(l-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(diamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N7-[(l-((27,27-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(1-((2', 2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[( 1-((2 7 , 2 ' -dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(l-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(1—((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N' - [(1-((2 7,2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,5-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
Ν'-[(1-((2',2 '-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-l-il)piridin-2-il]piperazina, ) N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2-il]piperazina, )
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(N-etil-N-alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(l-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]pi| perazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-Ι'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
.) (-)-N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, hidrocloreto p.f. 189-190°C
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2 f6-bis(diamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin -4-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-l'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benzoilpirimidin-4il]piperazina,
N' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-2iljpiperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2il].piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2iljpiperazina,
Ν' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2iljpiperazina,
N' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-l-il)piridin-2iljpiperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(N-etil-N-alilamino)piridin-2il]piperazina,
N' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
Ν' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina, (-)-N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-iljpiperazina, p.f. 192-193°C, [α]θ ~ “ 19/6° (c = 0,2 em EtOH),
N' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(diamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(!'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benzoilpirimidin-4il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
Ν' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-l-il)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclobutano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopropano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(N-etil-N-alilamino)piridin-2-il]piperazina,
Ν' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonilJ-N-[3-hidroxi-2-piridinilmetil]piperazina,
N' -[ (1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
N'-[ (1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina, (-)-N'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil] -N-[ 2 ,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 198-199°C, [a] = - 8,4° (c= 0,19 em DMF),
N' - [(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N'- [ (1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
Ν'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
Ν' - [(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-Ν-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[ (1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina, ) Ν'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]piperazina, )
Ν'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-Nr -[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N' - [(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(N-etil-N-alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(cianometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)piperazina, )
N-[(l-metoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-Ν'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N-[(l-terc-butoximalonilpirrolidin-2-il)carbonil]-N'J -[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina.
EXEMPLO 8
0,023 ml de ácido sulfúrico concentrado são adicionados cuidadosamente a uma solução de 4 g de ácido 2,2-dimetilmalónico em 30 ml de uma mistura 1:2 de etanol absoluto/tolueno. A mistura de reacção é submetida a refluxo, sendo a mistura tolueno/água azeotrópica destilada e adicionando-se uma mistura etanol/tolueno. Apôs 3 horas, adicionam-se à mistura de reacção 50 ml de água e extrai-se aquela com acetato de etilo (3 x 15 ml). Os extractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente hexano/AcOEt 2:1). Obtêm-se 3,3 g de éster dietílico de ácido 2,2-dimetilmalónico.
g do diéster obtido são dissolvidos em 20 ml de uma mistura 1:1 de etanol/água, sendo adicionados 0,89 g de hidróxido de potássio em pó, sob agitação. Após 3 horas a 60-70°C, o etanol é removido por meio de destilação sob pressão reduzida, adicionando-se depois à mistura de reacção 20 ml de água e extraindo-se esta com cloreto de metileno (2 x 10 ml). A fase aquosa é tornada ácida com ácido clorídrico 1 N e extraída de novo com cloreto de metileno (4 x 10 ml). Os segundos extractos são combinados, secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. Obtêm-se 2,1 g de éster monoetílico de ácido 2,2-dimetilmalónico, um sólido de baixo ponto de fusão (p.f 25-30°C).
EXEMPLO 9
5,4 g de cloreto de trietilbenzilamónio e uma solução de 4 g de malonato de dietilo e 4,3 ml de 1,4-dibromobutano em 30
ml de tolueno são adicionados a 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 50% em água, a 40°C e sob agitação.
Após 5 horas, a mistura de reacção é arrefecida para 0°C com gelo/água, adicionando-se acido clorídrico 1 N até se obter um valor ácido do pH, e extraindo-se depois aquela com acetato de etilo (4 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados são lavados várias vezes (3 x 20 ml) com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e secos sobre sulfato de sódio. Finalmente, o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida, a fim de proporcionar 3,4 g de éster dietílico de ácido 1,1-ciclopentanodicarboxílico.
g do diéster obtido são dissolvidos em 30 ml de uma mistura 1:1 de etanol/água, sendo adicionados 0,78 g de hidróxido de potássio em pó. A mistura de reacção é aquecida a 60°C durante 2 horas, com agitação, e depois o etanol é removido por meio de destilação sob pressão reduzida. A mistura de reacção é lavada com acetato de etilo (2 x 10 ml), adicionando-se depois ácido clorídrico 1 N até se obter um valor de pH levemente ácido, e a mistura de reacção é extraída com acetato de etilo (4 x 15 ml). Os segundos extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de sódio, sendo o solvente removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. Obtêm-se 2 g de éster monoetílico de ácido 1,1-ciclopentanodicarboxílico, que é um sólido de baixo ponto de fusão.
EXEMPLO 10
Uma solução de 4,8 ml de cloreto de etilo e malonilo em 5 ml de acetonitrilo é vertida gota a gota sobre uma solução contendo 3 g de 2-aminopiridina, 4,4 g de carbonato de potássio e 2,17g de cloreto de trietilbenzilamónio em 25 ml de acetonitrilo,
à temperatura ambiente e sob agitação. Após uma hora, adicionam-se à mistura de reacção 70 ml de água e extrai-se esta várias vezes com acetato de etilo (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio, e depois o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida.
resíduo (7 g) é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente hexano/AcOEt 2:1) a fim de proporcionar 4,4 g de N-(etoximalonil)-2-aminopiridina.
A uma solução de 3,7 g de N-(etoximalonil)-2-aminopiridina em 25 ml de acetonitrilo, arrefecida para 0°C com gelo/água, adicionam-se 1,6 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 35%, sob agitação. Após aquecimento até ao valor da temperatura ambiente, a mistura de reacção é deixada sob aqitação durante 15 minutos, sendo depois recuperados por meio de filtração 3,5 de sal de sódio de N-(carboximetilcarbonil)-2-aminopiridina, p.f. 195°C.
EXEMPLO 11
Uma solução de 2,79 ml de cloreto de etilo e malonilo em 10 ml de acetonitrilo é vertida lentamente, com agitação e sob uma atmosfera de gás inerte, sobre uma solução contendo 2,55 g de para-toluenossulfonamida, 1,35 g de carbonato de potássio e 2,25 g de cloreto de benziltrietilamónio em 50 ml de acetonitrilo, aquecida a 40°C.
A mistura de reacção é arrefecida para o valor da temperatura ambiente e depois, passada uma hora, o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida.
resíduo é dissolvido com 60 ml de acetato de etilo e a solução orgânica resultante é lavada primeiro com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 15 ml), e depois com água (3 x 15 ml). Depois a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida.
Obtêm-se 2,19 g de N-(etoximalonil)para-toluenossulfonamida.
13,2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N são adicionados a uma solução de 1,9 g de N-(etoximalonil)para-toluenossulfonamida em 20 ml de acetonitrilo, à temperatura ambiente e sob agitação. A mistura de reacção é aquecida a 60°C durante uma hora, e depois o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido com 30 ml de água e lavado várias vezes com acetato de etilo (3x5 ml). A fase aquosa é novamente tornada ácida com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida, a fim de proporcionar 1,6 g de N-(carboximetilcarbonil)para-toluenossulfonamida, p.f. 80°C.
EXEMPLO 12
A uma solução de 0,4 g de sal de sódio de N-(carboximetilcarbonil) “2-aminopiridina em 20 ml de dimetilformamida (DMF) anidra, são adicionados sucessivamente e sob uma atmosfera de gás inerte, 70 μΐ de uma solução de ácido clorídrico e éter (2,9 M), 0,37 g de hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e uma solução de 0,79 g de Ν'-8(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina em 25 ml de
DMF anidra. Após 3 horas, adicionam-se à mistura de reacção 100 ml de água e extrai-se aquela com acetato de etilo (3 x 20 ml).
Os extractos orgânicos combinados são lavados várias vezes com água (3 x 10 ml) e secos sobre sulfato de sódio. A solução orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo (0,65 g) é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica I (eluente cloreto de metileno/MeOH 95,5:0,5). Obtêm-se 0,5 g de
Ν'-[1-(((piridin-2-il)aminocarbonilmetilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 182°C.
) EXEMPLO 13
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12, partindo de Ν'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina e das monoamidas malónicas apropriadas de acordo com o Exemplo 10, preparam-se as seguintes piperazinas N,N'-di-substituídas:
N' - [(1-(N-metilhidroxilaminocarbonilmetilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
I N'-[(1-(aminocarbonilmetilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(1-(benzilaminocarbonilmetilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(dietilaminocarbonilmetilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
I
Ν' - [(1-(1-piperidinocarbonilmetilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(N-morfolinocarbonilmetilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(N-(4-tiomorfolino)carbonilmetilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(N-(4,5-ditiaazepino)carbonilmetilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina.
EXEMPLO 14
165 g de 2-cloroacetato de metilo são vertidos gota a gota sobre uma solução de 152 g de N-metilpiperazina e 212 ml de trietilamina em 1,5 1 de tolueno, com agitação e sob uma atmosfera de gás inerte; depois a mistura de reacção é aquecida a 70°C durante 4 horas. Em seguida, a mistura de reacção é arrefecida para o valor da temperatura ambiente, o precipitado resultante é filtrado e lavado no filtro com 100 ml de tolueno. A solução orgânica resultante é extraída com água (5 x 200 ml) e os extractos orgânicos combinados são submetidos a refluxo durante cerca de 20 horas, depois a água é removida por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado a partir de isopropanol, a fim de proporcionar 168 g de ácido 2-(N-metilpiperazino)acético, p.f. 160-161°C.
EXEMPLO 15
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12, partindo de N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina e dos ácidos acéticos 2-substituídos apropriados preparados de acordo com o procedimanto descrito no Exemplo 14, preparam-se os seguintes compostos:
Ν'-[(1-(benzilaminometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil] -N- [2 ,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(dietilaminometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil] -N- [2 ,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1-piperidinometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil] -N-[2 , 6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(N-morfolinometilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil] -N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, (-)-N'-[(1-(N-(4-tiomorfolino)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 225-226°C, [a] = - 16° (c = 0,2 em DMF),
N'-[(1-(N-(4,5-ditiaazepino)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, (-) -N' - [(1-(N-(4-tiamorfolino)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina, hidrocloreto p.f. 173-175°C,
(-)-Ν'-[(1-(Ν-(4-tiamorfolino)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2, 6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]]piperazina, p.f. 205-207°C.
EXEMPLO 16
A uma solução de 1 g de N-(carboximetilcarbonil)paratoluenossulfonamida em 30 ml de acetonitrilo adicionam-se, à temperatura ambiente e sob agitação, 0,97 g de hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 1,56 g de (-)-Ν'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, nesta ordem. Após 3 horas, adicionam-se à mistura de reacção 70 ml de água e aquela é extraída com acetato de etilo (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (3 x 10 ml), secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo (1,5 g) é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente AcOEt/MeOH 9,5:0,5), a fim de proporcionar 0,95 g de (-)-N'-[(1-(paratoluenossulfonamidocarbonil-metil-carbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-2-il]piperazina, p.f. 170°C, [a] = - 26,9° (c = 2,06 em
EtOH).
EXEMPLO 17
Uma solução de 0,6 g de bicarbonato de potássio em 5 ml de água é adicionada a uma solução de 2 g de (-)-N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina em 25 ml de acetato de etilo. A mistura de reacção é arrefecida para 0°C, e depois é vertida sobre ela gota a gota uma solução de 0,4 ml de cloreto de acetilo em 2 ml de acetato de etilo, com agitação e sob uma atmosfera de gás inerte. Após 30 minutos a 0°C, a mistura de reacção é deixada aquecer até ao
valor da temperatura ambiente, a fim de se obter um precipitado que funde a 40°C. Após 15 minutos, a fase aquosa é separada, sendo a temperatura mantida a 40°C, e a fase orgânica é lavada com água (2 x 5 ml), seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida a fim de se obter um pequeno volume. A partir desta solução cristalizam 1,75 g de (-)-N'-[(1-acetilpirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 229-231°C, [α]β = - 17° (c = 1 em EtOH).
EXEMPLO 18
A uma solução de 2 g de (-)-N'-[(pirrolidin-2-il)carbonil] -N- [2 , 6-bis (pirrolidin-l-il) pirimidin-4-il] piperazina em 20 ml de benzeno anidro são adicionados 0,56 g de anidrido succínico e 0,05 g de Ν,Ν-dimetilaminopiridina, e depois a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 2 horas. Em seguida, o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida, a fim de proporcionar 3 g de (-)-N'-[(l-carboxietilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina.
produto em bruto resultante é dissolvido de novo em 25 ml de etanol anidro e adicionam-se 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado. A mistura de reacção é submetida a refluxo durante 1 hora, sendo depois adicionados 50 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O etanol é removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e depois a fase aquosa resultante é extraída com acetato de etilo (3 x 15 ml). Os extractos orgânicos combinados são lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 5 ml), secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo (3 g) é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente variando entre AcOEt-AcOEt/MeOH
10:1), a fim de proporcionar 2,3 g de (-)-N'-[(l-(etoxicarboniletilcarbonil)pirrolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il]piperazina, óleo vítero, [a] = - 26° (c - 2 em EtOH).
EXEMPLO 19
J
Uma solução de 2 g de (-)-Ν'-[(pirrolidin-2-il)carbonil] -N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina e 0,83 g de carbonato de potássio em pó numa mistura de 16 ml de acetonitrilo e 5 ml de 1,2-dicloroetano é vertida gota a gota sobre uma mistura de 0,82 ml de cloreto de oxalilo e etilo em 2 ml de acetonitrilo, sendo a temperatura mantida abaixo de 10°C por meio de gelo/água. Após 30 minutos sob agitação, adicionam-se a mistura de reacção 70 ml de água, extrai-se aquela com acetato de etilo (3 x 15 ml) e seca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida, e depois o resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo, a fim de proporcionar 1,8 g de (-)-N'-[(1-(etiloxalil)pirrolidin-2-il)carbonil] -N- [2 , 6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 197-199°C, [a] = - 14,9° (c = 0,5 em EtOH).
EXEMPLO 20
A uma solução de (L)-BOC-prolina em 60 ml de THF anidro, arrefecida para - 10°C com salmoura, são adicionados 6,1 ml de trietilamina e 1 g de um crivo molecular de 4 Angstrom. Depois, mantendo a temperatura abaixo de - 5°C, verte-se sobre ^.,1 ela gota a gota uma solução de 4,16 ml de cloroformato de etilo em 5 ml de THF anidro. Após 30 minutos sob agitação, amistura de reacção é filtrada a fim de ser removido o cloreto de trietilamónio que precipitou, e o filtrado é concentrado para um volume de 30 ml sob pressão reduzida. A solução resultante ê vertida gota
a gota sobre uma suspensão de 7,5 g de borohidreto de sódio em 50 ml de THF anidro, arrefecida para - 10°C com salmoura. Após 2 horas, adicionam-se à mistura de reacção 200 ml de uma solução aquosa saturada de di-hidrogenofosfato de sódio, sendo a temperatura mantida a 0°C com gelo/água, e a mistura de reacção é extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados são lavados várias vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 30 ml), secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo é cristalizado a partir de hexano, a fim de proporcionar 6,1 g de (L)-BOC-prolinol, p.f. 59-60°C, [a)D 54,9° (c = 0,2 em EtOH).
EXEMPLO 21
0,29 g de carbonildiimidazole são adicionados em porções a uma solução de 0,3 g de (L)-BOC-prolinol em 10 ml de THF anidro, arrefecida para 0°C com gelo/água, com agitação e sob uma atmosfera de gás inerte. Depois a mistura de reacção é aquecida até ao valor da temperatura ambiente e a agitação é prosseguida durante 3 horas. À solução resultante adicionam-se 0,45 g de N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, em porções, e a agitação é prosseguida durante 18 horas. Ã mistura de reacção adicionam-se 40 ml de uma solução aquosa saturada de di-hidrogenofosfato de sódio e aquela é extraída com acetato de etilo (3 x 15 ml). Os extractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo (0,75 g) é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente hexano/AcOEt 7:3), a fim de proporcionar 0,55 g de (—)—N'—[(l— -terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 147°C, [a]D = ~
32° (c = 0,25 em EtOH).
EXEMPLO 22
0,174 ml de ácido trifluoroacético são vertidos gota a gota sobre uma solução de 100 mg de (-)-N'-[(l-terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina em 4 ml de cloreto de metileno. Após cerca de 18 horas, é adicionada à mistura de reacção uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e aquela é extraída com cloreto de metileno (3 x 3 ml). Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (2 x 2 ml), secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado a partir de éter diisopropílico/acetato de etilo 9:1, a fim de proporcionar 65 mg de (+)-N'-[(pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 137-138°C, [α]θ = 8,7° (C = 0,23 em EtOH). ,
EXEMPLO 23
A uma solução de 0,37 g de éster monoetílico de ácido 2,2-dimetilmalónico em 10 ml de acetontrilo adicionam-se 0,54 g de hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, em porções. Após 15 minutos adiciona-se à mistura de reacção 1 g de (+)-Ν'-[(pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il]piperazina com agitação e sob uma atmosfera de gás inerte. Após 3 horas, adicionam-se à mistura de reacção 100 ml de água e extrai-se aquela várias vezes com acetato de etilo (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida, a fim de serem obtidos 1,1 g de (-)-N'-[(1-((2',2'-dimetil)etilmaloni1)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil] -N-[2,5-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 118-120°C, [a] = - 40,8° (c = 0,13 em EtOH).
EXEMPLO 24
Seguindo o procedimento descrito nos Exemplos 21, 22 e
23, partindo das piperazinas N-substituídas e ésteres monoetílicos dos ácidos malónico, 2,2-dimetilmalónico, 1,1-ciclopentanodicarboxílico e 1,1-ciclohexanodicarboxílico apropriados, preparam-se as seguintes piperazinas:
Ν'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
_.) Νζ-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(diamino)pirimidin-4-il]piperazina,
I N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina, i
Ν'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis((pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-Ν-[2,6-bis((pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'- [ (l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis((pirrolidin-l-il)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[ (l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N' — [ (l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-l-il)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(N-eti1-N-alilamino)piridin-2-il]piperazina,
Ν'-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)piperazina,
N'-[(1-((2', 2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
Ν'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil ]-N-[2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil ]-N-[2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil ] -N-[2,6-bis(diamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil ]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil] -N-[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina ,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil ]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il] piperazina,
N'-[(l-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
- .49
Ν'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil] -N- [4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina/ (L)-Ν'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-iljpiperazina, p.f. 101-102°C
N'-[(l-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil] -N-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
J
N'-[(l-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil ]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil] -N- [ 3 , 6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil] -N-[3,6-bis(pirrolidin-l-il)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(l-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)me, toxicarbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil] -N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil] -N-[3,6-bis(N-etil-N-alilamino)piridin-2-il]piperazina,
Ν'-[(1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)piperazina,
N' -[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-l/-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(diamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benzoilpirimidin4-il]piperazina,
Ν' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-
2-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5| -triazin2-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-tríazin2-il]piperazina, )
N’-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-l,-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-l-il)piridin-2-il]piperazina,
I
N' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
J N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2-il]piperazina,
Ν' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-l'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(N-etil-N-alilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclopentano-l·-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-(piridin-2-il)piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-l'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(alilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(diamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(dietilamino)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N—[2,6-bis(dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benI zoilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
I
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
I
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina, • N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-l-il)piridin-2-il]piperazina,
Ν' - [(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2J -il]piperazina,
Ν'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-[3,6-bis(N-etil-N-alilamino)piridin-2-il]piperazina,
J
N'-[(1-(1'-(etoxicarbonil)ciclohexano-1'-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)piperazina.
EXEMPLO 25
2,08 ml de cloreto de pivaloílo são vertidos gota a gota sobre uma solução de 4 g de ácido (1-etoximalonil)-1,3-tiazolidina-2-carboxílico e 2,36 ml de trietilamina em 40 ml de 1,2-dicloroetano, arrefecida para - 10°C com salmoura, com agitação e sob uma atmosfera de gás inerte. Após 15 minutos,
I mantendo sempre a temperatura abaixo de - 5°C, adiciona-se à mistura de reacção uma solução de 4,89 g de N-[3,6-bis(dietilamino) piridin-2-il]piperazina em 4 ml de 1,2-dicloroetano. Após 30 minutos adiciona-se à mistura de reacção 120 ml de água e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída de novo com cloreto de metileno (3 x 20 ml), depois os extractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente éter etílico) e cristalizado a partir de éter etílico:acetato de etilo 1:1, a fim de proporcionar 2,66 g de
N' - [(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2“il]piperazina, p.f. 111-113°C.
EXEMPLO 26
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 25, fazendo reagir ácido (1-etoximalonil)-1,3-tiazolidina-2-carboxílico com uma piperazina N-substituída apropriada, obtêm-se as seguintes piperazinas N,N'-di-substituídas:
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-(piridin -2-il)piperazina,
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (dietilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (alilamino)pirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 147-149°C
Ν' - [ (l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (diamino)pirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (dietilamino)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina,
Ν'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis (dietilamino)-5-acetilpirimidin-4-il]piperaz ina,
Ν' - [ (l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-Ν-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetilpirimidin-4-il]piperazina,
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-benzoilpirimidin-4-il]piperazina, ) Ν'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(alilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N' — [ (l-etoxÍmaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(pirrolidin-l-il)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(alilamino)piridin-2-il]piperazina, )
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis(propargilamino)piridin-2-il]piperazina,
N'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-[3,6-bis* (N-etil-N-alilamino)piridin-2-il]piperazina,
Ν'-[(l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)piperazina,
Ν' - [ (l-etoximaloniltiazolidin-2-il)carbonil]-N-metilpiperazina, p.f. fumarato 126-129°C.
EXEMPLO 27
13,28 ml de azadicarboxilato de dietilo (diethyl azadicarboxylate ou DEAD) são vertidos gota a gota ao longo de 30 minutos sobre uma solução de S(-)-(N-benzilpirrolidin-2-il)metanol (6 ml), diterc-butiliminodicarboxilato (11 g) e trifenilfosfina (24 g) em 100 ml de THF anidro, sendo a temperatura mantida abaixo de 5°C, com agitação e sob uma atmosfera de gás inerte.
Após 5 horas a 0°C, a mistura de reacção é processada, sendo o solvente removido no vácuo. Ao resíduo são adicionados 120 ml de acetato de etilo e aquele é lavado várias vezes com água (3 x 60 ml). A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo (40 g) é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente éter de petróleo/éter dietílico 3:1) a fim de proporcionar 9,8 g de S(-)-[(l-benzilpirrolidin-2-il)-Ν,Ν-diterc-butoxicarbonil]metilamina, 1H-RMN (200 MHz) em CDC13 δ 1,52 (s, 18H); 1,72 (m, 4H); 2,21 (m, 1H); 2,86 (m, 2H); 3,35. (d, 1H); 3,71 (m, 2H); 4,11 (d, 1H); 7,31 (m, 5H).
EXEMPLO 28
5,4 g de S(-)-[(l-benzilpirrolidin-2-il)-Ν,Ν-diterc-butoxicarbonil ]metilamina são dissolvidos em 80 ml de metanol e a solução resultante é arrefecida para 0°C. Faz-se borbulhar na mistura de reacção durante 2 horas cloreto de hidrogénio gasoso,
depois o solvente é removido por meio de evaporação sob pressão reduzida, a fim de proporcionar 3 g de hidrocloreto de S(-)-[(l-benzilpirrolidin-2-il)metilamina, 1H-RMN (200 MHz) em D2O δ 2,1 (m, 3H); 2,51 (m, 1H); 3,4 (m,
4H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,4 (d, 1H) ; 4,65 (d, 1H) ; 7,56 (s, 5H) .
)
EXEMPLO 29
Numa suspensão de hidrocloreto de S(-)-[(1-benzilpirrolidin-2-il)metilamina (0,3 g) em 8 ml de THF verte-se gota a gota ) sob agitação uma solução de trietilamina (0,19 ml) em 2 ml de
THF. Após 15 minutos o precipitado de cloreto de trietilamónio é separado por meio de filtração e a mistura de reacção é arrefecida para 0°C, sendo depois adicionados 0,24 g de N,N'-carbonildiimidazole. A solução resultante, aquecida para o valor da temperatura ambiente, é agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de azoto, sendo depois adicionados imediatamente e de uma vez só 0,4 g de N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)piperazina e porsseguindo a agitação durante 18 horas. A mistura de reacção é concentrada sob vácuo, diluída com 10 ml de acetato de etilo e lavada com água (3x5 ml). A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida; o resíduo (0,5 g) é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cloreto de metileno:metanol 95/5) a fim de proporcionar 0,35 de (S)-N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)-N'-((l-benzilpirrolidin-2-il)metilaminocarbonil)piperazina,
I 1H-RMN (200 MHz) em Dg-benzeno δ 1,58 (m, 12H); 1,92 (m, 1H);
2,44 (m, 1H); 2,85 (m, 1H) ; 2,98 (d, 1H); 3,35 (m, 8H) ; 3,52 (m, 4H); 3,72 (m, 7H); 4,86 (s, 1H); 5,08 (b, 1H); 7,18 (m, 5H) .
EXEMPLO 30
0,18 g de (S)-N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)-Ν'-((l-benzilpirrolidin-2-il)metilaminocarbonil)piperazina são dissolvidos em 2 ml de metanol, depois adicionam-se 100 mg de formato de amónio e 4 mg de 10% Pd/C e a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 6 horas. A suspensão é filtrada numa almofada de celite e o solvente é evaporado sob pressão reduzida a fim de proporcionar 0,25 g de resíduo. Após purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cloreto de metileno:metanol 92/8), obtêm-se 0,13 g de (S)-N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il) pirimidin-4-il)-Ν'-((pirrolidin-2-il)metilaminocarbonil)piperazina, XH_RMN (200 MHz) em CDClg 8 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,85 (m, 12H) ; 3,45 (m, 21H) ; 4,2 (q, 2H) ; 4,48 (b, 1H) ; 6,4 (t,
1H) .
EXEMPLO 31
A uma solução de 0,13 g de (S)-N-(2,6-bis(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)-N'-((pirrolidin-2-il)metilaminocarbonil)piperazina em THF (5 ml) são adicionados 90 mg de N-hidroxibenzotriazole, sob agitação e numa atmosfera de gás inerte, sendo depois a solução resultante arrefecida para - 5°C. À mistura de reacção são adicionados 60 mg de éster monoetílico de ácido 2,2-dimetilmalónico, 0,036 ml de N-metilmorfolina e 125 mg de hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, sendo depois a temperatura deixada subir até 25°C e a agitação prosseguida durante 18 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida, depois o resíduo é dissolvido em 5 ml de acetato de etilo e lavado várias vezes com água (3x5 ml). A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida a fim de proporcionar 150 mg de uma espuma de cor violeta escura, que é purificada por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cloreto de metileno:metanol 97/3), sendo obtidos 70 mg de (S)-N-(2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)-Ν' -((1-((2',2'-dimetil)etoximalonil)pirrolidin-2-il)metilaminocarbonil)piperazina, 1H-RMN (200 MHz) em CDC13 S 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,6-2,1 (m, 12H)i 3,1-3,6 (m, 20H); 4,2 (q, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 6,45 (t, 1H).
EXEMPLO 32
Seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos 29, 30 e 31, partindo de hidrocloreto de (N-benzilpirrolidin-2-il)metilamina, das piperazinas N-substituidas e dos ésteres monoetílicos de ácidos malónico ou 2,2-dimetilmalónico apropriados, preparam-se as seguintes piperazinas:
N-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metilaminocarbonil]-N'-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metilaminocarbonil]-N'-[2,6-bis(pirrolidin-2-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metilaminocarbonil]-N'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]piperazina,
N-[(1-(2',2'-dimetil)etoximalonilpirrolidin-2-il)metilaminocarbonil] -N' - [3 , 6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
Ν-[(1-(2',2'-dimetil)etoximalonilpirrolidin-2-il)metilaminocarbonil]-Ν'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]piperazina.
EXEMPLO 33
I Seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos 29, 30 e 31 e substituindo no Exemplo 29 carbonildiimidazole com tiocarbonildiimidazole, partindo de hidrocloreto de (N-benzilpirrolidin—2—il)metilamina, das piperazinas N-substituídas e ésteres monoetílicos de ácidos malónico ou 2,2-dimetilmalónico apropria1 dos, preparam-se as seguintes piperazinas N,N'-dissubstituídas:
N-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metilaminotiocarbonil]-N'-[2,6-bis(pirrolidin-2-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metilaminotiocarbonil]-Ν'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]piperazina,
N-[(1-(2',2'-dimetil)etoximalonilpirrolidin-2-il)metilaminotiocarbonil]-N'-[3,6bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N-[(l-(2',2'-dimetil)etoximalonilpirrolidin-2-il)metil( aminotiocarbonil]-N'-[2,6bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N-[(1-(2',2'-dimetil)etoximalonilpirrolidin-2-il)metilaminotiocarbonil]-N'-[2,6bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]’ piperazina.
EXEMPLO 34
Seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos 21, 22 e 23, partindo das piperazinas N-substituídas e ésteres monoetílicos de ácidos malónico ou 2,2-dimetilmalónico apropriados, e substituindo no Exemplo 21 carbonildiimidazole com tiocarbonildi) imidazole, obtêm-se as seguintes piperazinas:
N-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxitiocarbonil]-N'-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina, ) N-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxitiocarbonil]-N'-[2,6-bis(pirrolidin-2-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N-[(l-etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxitiocarbonil]-Ν'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]piperazina,
N-[(1-(2',21-dimetil)etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxitiocarbonil ] -Ν'-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina, (L)-N-[(1-(2',2'-dimetil)etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxitiocarbonil]-Ν'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina, p.f. 123-124°C,
I
N-[(1- (2',2'-dimetil)etoximalonilpirrolidin-2-il)metoxitiocarbonil] -Ν' -[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]piperazina.
1 EXEMPLO 35
Seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos 21, 22 e 23, partindo das piperazinas N-substituídas e dos ácidos
(4-tiamorfolin-l-il), morfolin-l-il ou (4-metilpiperazin-l-il)acético apropriados, preparam-se as seguintes piperazinas:
N-[(l-((4-tiamorfolin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N'-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
I
N-[(l-((4-tiamorfolin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-Ν' -[2,6-bis(pirrolidin-2-il)pirimidin-4-il]piperazina,
I N-[(l-((4-tiamorfolin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]piperazina,
N- [(1-((morfolin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil] -Ν'-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N-[(l-((morfolin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-Ν'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N-[(l-((morfolin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-Ν'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]piperazina,
N-[(l-((4-metilpiperazin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N'-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]pipe1 razina,
N-[(l-((4-metilpiperazin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
Ν-[(1-((4-metilpiperazin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-Ν'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]piperazina,
N-[(l-((piperidin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N'-[3,6-bis(dietilamino)piridin-2-il]piperazina,
N-[(1-((piperidin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il]piperazina,
N-[(1-((piperidin-l-il)metilcarbonil)pirrolidin-2-il)metoxicarbonil]-N'-[2,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-4-il]piperazina.
Lisboa, 7 de Abril de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES13 - Compostos, caracterizados por apresentarem a fórmula (I):XCO- Y-A as suas formas enantiomérica e diastereomérica individuais, as suas misturas racêmicas e os seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, em que:X representa CH^ ou S;B representa um grupo -CO-, -CH2~, -CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH NHCO-, ou -CH NHCS-;& LD representa um grupo benzilo que pode estar facultativamente substituído com grupos hidróxi e/ou c1-cg alcoxi; benzidrilo facultativamente substituído com átomos de halogénio; fenilo facultativamente substituído com átomos de halogénio; (3-hidroxi-2-piridil)metilo; um heteroçiclo de 5 ou 6 membros com 1-3 átomos de azoto, que pode possivelmente estar substituído com 1 ou 2 grupos amino, mono-C^-Cg-alquilamino, mono-C-j-C^-alquenil- ou mono-C2-C7-alquinilamino, di-C^-Cg-alquilamino, (C -Cg)alquil(C3~C7)alquenilamino, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo;Y representa uma ligação carbono-carbono simples ou um grupo de fórmulaJ “CH2CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -(CRaRb)em que Ra e Rb representam hidrogénio, c -C alquilo ou, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um grupo C3-C6 cicloalquilo; eJA é seleccionado do grupo constituído por:a) um grupo carboxi livre ou salifiçado, que pode possivelmente estar esterificado com alcoóis C ~C4 alquílicos, ou seus derivados amida, sulfonamida ou hidroxiamido, respectivamente de fórmulas CONRcRd, CONHSO2Rf e CONRgOH, em que Rc e Rd, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, C-Cc alquilo, benzilo, orto-, meta- ou para-aminopiridino, ou, em conjunto com o átomo de azoto, formam um grupo pirrolidino, piperidino, morfolino, 4-tiomorfolino, 4,5-ditiaazepino, C^^-C^-4-alquilpiperazino, imidazolilo; Rf representa c -C alquilo, tri-halometilo, tolilo ou fenilo, facultativamente substituídos com átomos de halogénio; Rg representa H ou £4-^ alquilo;b) C4-C3 alquilo;I c) NRcRd, em que Rc e Rd são tal como foram atrás definidos;d) -CO-Rh, em que Rh representa alquilo facul- tativamente substituído com grupos c 5~£g cicloalquilo ou fenilo;e) quando Y não representa uma ligação, A pode também representar -CN.
- 2a - Compostos de acordo com a Reivindicação 1, caracterizados por D ser seleccionado a partir do grupo constituído por 2-piridilo, (
- 3-hidroxi-2-piridinil)metilo, [2,6-bisI (dietilamino)-
- 4-pirimidinilo], [2,6-bis(alilamino)-4-pirimidinilo], [2,6-bis(amino)-4-pirimidinilo], [2,6-bis(pirrolidin-l-il)-4-pirimidinilo], [2,6-bis(dietilamino)-5-benzoil-4-pirimidinilo], [2,6-bis(dietilamino)-5-acetil-4-pirimidinilo], [2,6-bis(pirrolidin-l-il)-5-acetil-4-pirimidinilo], [2,6-bis(pirrolidini -1-il)-5-benzoil-4-pirimidinilo], [4,6-bis(2-alilamino)-1,3,5-triazin-2-ilo], [4,6-bis(2-propilamino)-1,3,5-triazin-2-ilo], [4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-ilo], [4,6-bis(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-ilo], [3,6-bis(dietilamino)-piridin-2-ilo], [3,6-bis(pirrolidin-l-il)-piridin-2-ilo], [3,6-bis(alilamino) -piridin-2-ilo], [3,6-bis(propargilamino)-piridin-2-ilo], [3,6-bis(N-etil-N-alilamino)-piridin-2-ilo].33 - Compostos de acordo com as Reivindicações 1-2, caracterizados por que B representar um grupo -CO-, -CH^-O-CO-,-CH2NHC0- ou -CH2“NHCS-; D representar um heterociclo seleccionado do grupo constituído por [2,6-bis-(pirrolidin-l-il)-4-pirimidinilo], [4,6-bis(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-ilo] e 1 [3,6-bis(dietilamino)-piridin-2-ilo]; Y representar -(CRaRb)-, em que Ra, que é igual a Rb, representa hidrogénio ou metilo ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, representam ciclopentilo ou ciclo-hexilo; A representar um grupo ! etoxicarbonilo, metano- ou tolil-sulfonamido, piridin-2-il-aminocarbonilo, N-metil-hidroxilaminocarbonilo, N-(4,5-ditia-azepino)carbonilo, N-(4,5-ditia-azepino), 1-oxoetano, 1-oxopropano.- Compostos de acordo com as Reivindicações 1-3, caracterizados por que X representar CH2·
- 5a - Processo para a preparação de compostos de acordo com as Reivindicações 1-4, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (II) (Π) em.que X, B e D são tal como foram atrás definidos, com um composto de fórmula (III) em que Y tem os significados atrás referidos, A' tem os mesmos significados de A com a excepção de um grupo carboxi livre ou, quando Y não representa uma ligação, pode também representar um halogénio (Cl, Br ou I) e E representa um halogénio (Cl, Br), N-imidazolilo, OH, O-hidroxisuccinimidilo ou, em conjunto com o grupo carbonilo, forma um anidrido misto com um ácido carboxílico ou sulfónico (por exemplo ácido trifluorometanossulfónico), a fim de proporcionar compostos de fórmula (Ia)X os quais, quando A' representa um grupo éster, podem ser transformados am compostos de fórmula (I) em que A representa um grupo carboxi livre ou esterificado, por meio de hidrólise com bases minerais tais como hidróxidos alcalinos.
- 6a - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por, nos compostos de fórmula (Ia), k' representar halogénio, que está substituído com um grupo -NRcRd, em que Rc e Rd.são tal como foram atrás definidos, a fim de proporcionar compostos de fórmula (I) em que A é igual a -NRcRd.
- 7 a - Processo para a preparação de compostos de acordo com as Reivindicações 1-4, em que B representa CO, caracterizado por compreender a reacção de um precursor de fórmula (Ild)
X N 1 R ^C02H (Ild) em que R'' representa -CO-Y-A', sendo Y e A' tal como foram atrás definidos, com uma amina de fórmula (IIc)i. k (IIc) ) em que D é tal como foi atrás definido. - 8§ - Composições farmacêuticas, caracterizadas por conterem um composto de acordo com as Reivindicações 1-4 como ingrediente activo.I
- 9a - utilização dos compostos de acordo com com as Reivindicações 1-4, caraterizada por os referidos compostos serem empregados para a preparação de um medicamento possuindo actividade anti-asmática e anti-inflamatõria sobre o tracto respiratório.
- 10§ - Compostos de fórmula (I), úteis como intermediários, caracterizados por, quando Y não representa uma ligação, A representa halogênio.
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