NO180165B - Heterosykliske aminer anvendelige i terapien av astma og inflammasjon i den respiratoriske trakt - Google Patents

Heterosykliske aminer anvendelige i terapien av astma og inflammasjon i den respiratoriske trakt Download PDF

Info

Publication number
NO180165B
NO180165B NO933599A NO933599A NO180165B NO 180165 B NO180165 B NO 180165B NO 933599 A NO933599 A NO 933599A NO 933599 A NO933599 A NO 933599A NO 180165 B NO180165 B NO 180165B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrolidin
piperazine
bis
carbonyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
NO933599A
Other languages
English (en)
Other versions
NO180165C (no
NO933599D0 (no
NO933599L (no
Inventor
Giorgio Long
Carmelo A Gandolfi
Gianpiero De Cillis
Roberto Di Domenico
Antonella Rossi
Licia Gallico
Original Assignee
Boehringer Mannheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Italia filed Critical Boehringer Mannheim Italia
Publication of NO933599D0 publication Critical patent/NO933599D0/no
Publication of NO933599L publication Critical patent/NO933599L/no
Publication of NO180165B publication Critical patent/NO180165B/no
Publication of NO180165C publication Critical patent/NO180165C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører heterocykliske aminer, farmasøytiske blandinger inneholdende dem og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament som har antiastmatiske og antiinflammatoriske virkninger på den respiratoriske trakt.
Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I):
de enkelte enantiomere og diastereoisomere former derav, de racemiske blandinger derav og saltene derav med farmasøy-tisk akseptable syrer og baser, hvor X er CHj eller S; B er en -CO-, -CH2OCO-, -CH2OCS- eller -CH2NHCO-; D er benzhydryl; fenyl eventuelt substituert med halogen-atomer; en pyridin-, pyrimidin- eller triazinring, som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 di-C^-Cg-alkyl-amino eller pyrrolidin-l-yl-grupper; Y er en enkelt karbon-karbon-binding eller en gruppe med formel
hvor Ra og Rb er hydrogen, Ci-Cj-alkyl eller C^-Cj-alkoksy eller tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner de en C3-C6-cykloalkylgruppe;
A er valgt fra gruppen bestående av:
a) en fri eller forsaltet karboksygruppe som eventuelt kan være forestret med C1-C4-alkylalkoholer eller amid- eller
sulfonamidderivater derav, henholdsvis med formlene CONRcRd og CONHSO^f, hvor Rc og Rd, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller pyridino, eller tatt sammen med nitrogenatomet danner en piperidino-, morfolino-, 4-
tiomorfolino- eller alkylpiperazinogruppe, Rf er tolyl; b) C^Cj-alkyl; c) NRcRd, hvor Rc og Rd er som definert ovenfor; d) når Y ikke er en binding, kan A også være -CN;
enantiomerer og/eller diastereoisomerer derav, både isolert
og i forskjellige blandinger derav, og saltene derav med farmasøytisk akseptable syrer og baser.
Eksempler på C^ C^, Cj-Qj- eller Ci-Cg-alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl.
Når Y er en -(CRaRb)-gruppe er Ra fortrinnsvis lik Rb, og de er metyl eller tatt sammen med karbonat<i>omet til hvilket de er bundet, er cyklopropyl, cyklopentyl! eller cyklo-heksyl.
Når A er en estergruppe er den fortrinnvis metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonylL
i
Når A er en -CO-NRcRd eller -NRcRd gruppe, er Rc fortrinnsvis hydrogen og Rd er fortrinnsvis pyridin-2-yl, eller Rc og Rd, tatt sammen med nitrogenatomet, er en 4-tiomor-folino- eller 4,5-ditiaazepinogruppe.
Mest foretrukne grupper er de grupper hvori X er karbon og de andre betydninger som definert ovenfor.
i
Når en syre- eller basegruppe er tilstede i forbindelser med formel (I) kan den forsaltes henholdsvis med far-masøytisk akseptable baser eller syrer. De erholdte ikke-toksiske salter, såvel som de enkelte enantiomerer, diastereoisomerer, diastereoisomere blandinger!og racemater av forbindelser (I) faller innenfor rammen av oppfinnelsen. Den basiske gruppe kan danne salter med både uorganiske og organiske, farmasøytisk akseptable syrer, slik som salt-
i
syre, bromsyre, jodsyre, fosforsyre, metafosforsyre, sal-petersyre eller svovelsyre, eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, glykolsyre, glukonsyre, glukuron-syre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og lignende.
Karboksygruppen kan forsaltes med baser av forskjellig natur bare de er farmasøytisk akseptable. Eksempler på slike salter omfatter saltene med: ammonium, natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, jern, sink, kobber, argynin, lysin, histidin, metylamin, etylamin, dimetylamin, dibenzylamin, morfolin, fenylglycin og D-glukosamin.
Prolinamider med piperazinkinazolin er beskrevet som ACE-inhibitorer (Sankyo Co., JP 82 91,987; CA., 9J7:198212w, 1982) .
N-Karbamoylprolinamider med N-metylpiperazin er kjent som filaricider (Indian J. Chem., Sect. B, 1987, 26B(8), 748-751) .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive ved forebyg-gelse og/eller reduksjon av hyper-reaktivitet i den respiratoriske trakt og i å oppløse flogistiske lidelser som følger akutte og sub-kroniske inflammasjoner av den bronkiale mucosa.
Bronkial hyper-reaktivitet, som er et forvarslende klinisk symptom på astmatisk patologi, er ansett å være en direkte følge av en abnorm og latent kontraktilitet og sensitivitet i den bronkiale mucosa, hvilket kan forårsake akutt astma-krise i enkelte individer, etter fysisk anstrengelse og/eller utsettelse for stimuli utenfra, slik som innåndning av tåke, forurensninger, allergener og autacoider.
De fleste typiske fenomener ved bronkiale hyper-reaktivi-tetslidelser kan simuleres ved en eksperimentell modell bestående av påtvunget innånding av tobaksrøyk (f.eks. i 10
I
minutter) hos hannlige marsvin med en vekt på 400-450 g i kunstig respirasjon under etyluretan- og pankuroniumbromid-anestetikum (L. Gallico et al., American Réview of Respira-tory Disease, 141T4) Suppl., A840 (1990)).
Aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, i den aktuelle farmakologiske modell, vises ved normaliseringen av parametre som ble forandret etter påtvunget innåndning av tobaksrøk, såsom: hårdnakket økning i det pulmonare inspiratoriske trykk (målt i henhold til teknikken beskrevet av Konzett og Rossler, Naun. Schmied, A<i>rch. Exper.
i
Pathol. Pharmacol: 191. 71, 1970); øket celletall (leuko-cytter, eosinofiler, epiteliale celler) i bronko-alveolære lavagefluida (BAL); transudasjon i det bronkiale vev (trakea) av Evans-blått som på forhånd er blitt administrert intravenøst.
i
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, administrert to timer før utsettelse for tobakksrøyk i doser varjierende fra 2 til 50 mg/kg, viser en beskyttende virkning som varer minst 4-6 timer, og resulterer i en reduksjon i de pressesoriske økninger indusert ved røykinnåndning, med ien samtidig normalisering av celletall i BAL og en hemning av farge-transudasjonen.
Nevnte farmakologiske virkninger er doserelatert, og de opptrer etter både orale og intramuskulære administra-sjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også effektive når det gjelde å hemme hoste indusert ved utsettelse for en sitron-syreaerosol, i et doseringsområde varierende fra 30 - 60 ntg/kg (Charlier RF., et al. Arch. Int. Phårmacodyn. 134, 306-27, 1961).
Det som er angitt ovenfor viser klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i human terapi for behandlingen av astma og obstruktive tilstander i den respiratoriske trakt og for å helbrede og behandle inflammatorisk flogosis. For den tiltenkte terapeutiske anvendelse vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i form av farmasøytiske blandinger, som kan fremstilles med konvensjonelle eksipienter og teknikker, slik som beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17. utgave, 1985, egnet for intramuskulær, intravenøs, oral, aerosol og rektal administrasjon.
Den daglige dosering vil avhenge av et antall faktorer, slik som alvoret av sykdommen og pasientens tilstand: generelt vil en slik dosering variere fra 1 - 50 mg av en forbindelse med formel (I) for en pasient som veier 70 kg, én eller flere ganger daglig.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II)
hvor X, B og D er som foran definert, med en forbindelse med formel (III)
hvor Y har de forannevnte betydninger, A' har de samme betydninger som A unntatt en fri karboksylgruppe, eller, når Y ikke er en binding, kan den også være halogen (Cl, Br
eller I), og E er halogen (Cl, Br), N-imidazolyl, OH, 0-hydroksysuccinimidyl eller, tatt sammen med karbonylgrup-pen, danner den et blandet anhydrid med karboksyl- eller sulfonsyre (f.eks. trifluormetansulfonsyre), for å gi forbindelser med formel (Ia)
som, når A' er en estergruppe, kan omdannes til forbindelser med formel (I), hvor A er en fri eller! estrifisert karboksygruppe, ved hydrolyse med mineralbaser, slik som alkalihydroksyder, ved forskjellige konsentrasjoner; de erholdte syrer kan deretter gjenoppløses ved saltdannelse med optisk aktive baser og/eller de kan omdannes til de tilsvarende amider eller estere med formel; (I) . Derimot, i tilfellet av A' er halogen (Cl, Br eller I), kan forbindelser med formel (Ia) omdannes til forbindellser med formel (I), hvor A er (Rc og Rd som definert ovenfor), ved omsetning med de tilsvarende aminer med formel
Omsetningen av forbindelser (II) med forbindelse (III) utføres generelt i et inert oppløsningsmid<i>del og i nærvær av en egnet base. Hvis E-CO- er en karboksygruppe (E=OH), utføres omsetningen i et inert løsningsmiddel og i nærvær av kondensasjonsmidler, slik som karbodiimider, isonitriler og lignende.
Forbindelser med formel (II) fremstilles ved å gå ut fra en syre med formel (Ila)
hvor R er en passende beskyttende gruppe som kan fjernes uten å påvirke de påfølgende reaksjoner og heller ikke de funksjonelle grupper som er tilstede i molekylet. Passende beskyttende grupper er: tert-butoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 9-fluorenoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, allyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl. Forbindelser med formel (Ila) kan underkastes saltdannelse og/eller separasjon av de optiske isomerer som salter eller diastereoisomere forbindelser i henhold til konvensjonelle metoder. Omdannelsen av forbindelser med formel (Ila) til de med formel (Hb) hvor R har forannevnte betydninger, kan finne sted ved hjelp av konvensjonelle reaksjoner, slik som a) omdannelse av karboksygruppen til succinimidoester, syreklorid, blandet anhydrid eller andre kjente reaktive derivater derav og etterfølgende kondensasjon med et amin med formel (lic) b) reduksjon av karboksygruppen eller av det tilsvarende blandete anhydrid eller av en karboksyestergruppe avledet derfra til primær alkohol (CH2OH) som, etter omdannelse til det tilsvarende halogenid eller sulfonat, kan omdannes til et alkylamin ved reaksjon med et amin med formel (lic); egnete reduksjonsmidler omfatter diboran eller et borhydrid av et alkali- eller jordalkalimetall; c) alkoholer erholdt ifølge b) kan omdannes til de tilsvarende azider med Mitsunobu-reaksjonen med hydrogennitrogen-syre, eller etter omdannelse til det tilsvarende halogenid eller sulfonat, ved omsetning med azidet av et alkali-metall. De ovennevnte alkylazider kan deretter omdannes til aminer ved reduksjon, f.eks. med trialkyl-| eller triaryl-fosfiner, trialkylfosfitter, metylhydrider, jord-alkalimetaller og lignende; d) halogenider eller sulfonater erholdt i henhold til b) kan omdannes til de tilvarende aminer ved hjelp av konvensjonelle reaksjoner, slik som Gabriel-syntese eller en reaksjon med aminogruppeprekursorer, slik <i>som heksametylen-tetramin eller trif luoracetamid som kan gij det ønskete amin, ved hydrolyse under egnete betingelser; e) alkoholer erholdt ifølge b) og aminer érholdt ifølge c) kan henholdsvis omdannes til karbamater, tiokarbamater,
urinstoffer eller tiourinstoffer, ved reaksjon med karbonyldiimidazol eller tiokarbonyldiimidazol og deretter med et amin med formel (lic).
Omdannelse av forbindelser med formel (Hb) til forbindelser med formel (II) kan utføres ifølge konvensjonelle metoder for spesifikk og selektiv fjerning av den anvendte beskyttende gruppe, spesielt vedrørende BOC-derivater under anvendelse av trifluoreddiksyre eller trimetylsilyljodid.
i
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles utgående fra forbindelser med formel (Illa)
hvor R' er (Cj-Cj) alkyl, Y og A' er som definert foran, ifølge konvensjonelle metoder som er rapportert i litteraturen. Forbindelser med formel (Illa) i sin tur erholdes ved å følge konvensjonelle fremgangsmåter som er angitt i litteraturen.. Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved å omsette en prekursor med formel (Ild) hvor R" er -C0-Y-A', og Y og A' er som definert ovenfor, med et amin med formel (lic)
Nevnte syntese kan utføres ved hjelp av konvensjonelle reaksjoner, slik som de angitt under punktene a), b), c),
d) og e) for omdannelsen av forbindelser med formel (Ila) til de med formel (Hb). Spesielt kan separasjon av de
optiske isomerer erholdes ved forsaltning av racemiske blandinger av forbindelsene med formel (Ild) med optisk aktive aminer, slik som (-) eller (+) kinin, separasjon av det resulterende diastereoisomere salt ved krystallisasjon, omkrystallisasjon til konstant [a]D og til slutt erholde den frie syre og gjenvinne resolusjonsmidlet.
Aminer med formel (lic) fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet i PCT WO 87/01706.
I de følgende eksempler er konsentrasjonene uttrykt som % vekt/volum, hvis ikke annet er angitt. De beskrevne forbindelser må betraktes som racemiske blandinger, hvis det ikke er spesifisert ved hjelp av (+) og (-).
EKSEMP^T. 1
En løsning av 26,5 g (1-etoksymalonyl)-1,3-tiazolidin-2-karboksylsyre (0,107 mol) og 34,8 g (-)-kinin (0,107 mol) i acetonitril (2,5 1) filtreres og røres i 36 timer ved romtemperatur. En hvit felling erholdes (24,1 g), smp. 156-157°C, som omkrystalliseres fra acetonitril (560 ml) og gir 21 g (-)-kinin-(+)-tiazolidinkarboksylat, smp. 170-172°C, [<*]d = -43°, [A]^ = -53,5° med c = 2,3 i kloroform. ;Modervæskene fra den første krystallisasjon konsentreres til tørrhet og vann destilleres som en azeotrop med metanol og aceton (50 ml). Den faste rest suspenderes i aceton (400 ml), oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter, deretter avkjøles til romtemperatur. Etter to timers omrøring filtreres det suspenderte faste stoff (21 g), smp. 156-158°C, [o]D = -124°, [A]546 = -151° med c = 2,3 i kloroform). Det krystallinske faste stoff suspenderes igjen i aceton (200 ml) og tilbakeløpsbehandles i 30 minutter for å gi 12,1 g (-)-kinin, smp. 164-166°C, [a]D = -143°, [a]^ = -174° med c = 1,9 i kloroform. ;Ved å erstatte den optisk aktive base med 2N svovelsyre og ekstraksjon med etylacetat (3 x 100 ml) gjenvinnes de optisk aktive syrer i form av oljer: (+)-(1-etoksymalonyl)-1,3-tiazolidin-2-karboksylsyre, {a]D = +33°, [a]^ = +37° med c = 2,7 i kloroform; (-)-(1-etoksymalonyl)-1,3-tiazo-lidin-2-karboksylsyre [a]D = -32°, [a]^ = -35° med c = 2,2 i kloroform. ;EKSEMPEL 2 ;En løsning inneholdende 2,5 g BOC-L-prolin i vannfritt THF (10 ml) ved en temperatur på 0°C under inert gassatmosfære og under omrøring tilsettes 2,9 g N-hydroksysuccinimid oppløst i 10 ml tetrahydrofuran (THF). En oppløsning av 2,1 ml morfolinoetylisonitril i 5 ml THF tilsettes dråpevis til den resulterende oppløsning og omrøring fortsettes i 2 timer ved romtemperatur; deretter surgjøres oppløsningen med IN saltsyre (lakmuspapir) og ekstraheres med etylacetat (3 x 10 ml). De forenete organiske ekstrakter konsentreres under vakuum inntil BOC-L-prolin-succinimidoester krystal-liserer, hvilken gjenvinnes ved filtrering og gir 2,6 g, smp. 128-130°C. 1 g BOC-L-prolinsuccinimidoester oppløses ved romtemperatur under inert gassatmosfære i acetonitril (7 ml), deretter tilsettes under omrøring 0,97 g N-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin oppløst i acetonitril (5 ml). Etter 5 timer konsentreres blandingen under vakuum til et lite volum, deretter tilsettes en natriumbikarbonat-mettet løsning til svakt basisk pH. Løsningen ekstraheres med etylacetat (3 x 10 ml), dertter konsentreres de forenete ekstrakter til et lite volum under vakuum. Ved til-setning av etyleter erholdes 1,5 g N-[(pyrrolidin-l-tert-butoksykarbonyl-2-yl)karbonyl]-N'-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-fellinger, smp. 148°C (etter omkrystallisasjon fra diisopropyleter), [a]D = - 20,25° (c = 2,01 i EtOH). ;EKSEMPTTT. 3 ;Ved å omsette en acetonitrilløsning av BOC-prolin-N-hydrok-sysuccinimidoester med et egnet N-substituert piperazin ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, erholdes de følgende N,N'-disubstituerte piperaziner: (-)-N'-[(pyrrolidin-l-tert-butoksykarbonyl-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidinil-4-yl]piperazin, smp. 168-170°C, [a]D = -20,7° (c = 2 i EtOH), ;(+)-N'-[(pyrrolidin-1-tert-butoksykarbony1-2-y1)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, [a]D = +20,2° (c = 2,03 i EtOH), ;N'~[(pyrrolidin-l-tert-butoksykarbonyl-2-yl)karbonyl]-N- ;[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. 125°C, <! >(-)-N'-[(pyrrolidin-l-tert-butoksykarbonyl-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, [a]D = -19,3° (c = 2,07 i EtOH), ;(+)-N'-[ (pyrrolidin-l-tert-butoksykarbonyl-[2-yl) karbonyl] - N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, [a]D = +19,8° (c = 2,01 i EtOH), ;EKSEMPEL- 4 ;2,54 ml trifluoreddiksyre tilsettes, under omrøring og under inert gassatmosfære til en løsning av 1,4 g N-[(pyrrolidin-l-tert-butoksykarbony1-2-y1]-N'-[4,6-bis(pyrrolidin-l-yl) -1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,i 10 ml metylen-i ;klorid. Etter 3 timer ved romtemperatur tilsettes reaksjonsblanding IN NaOH til basisk pH, deretter ekstraheres den med metylenklorid, og løsningen vaskes1 gjentatte ganger med vann. ;De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og opp-løsningsmidlet dampes av under redusert trykk. Det rå produkt krystalliseres fra etyleter, og gir 950 mg N-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N,-[4,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, smp. 143°C, [a]D = -65,75° (c = 0,23 i EtOH). ;EKSEMPTTT. 5 ;Ved å omsette de N,N'-disubstituerte piperåziner beskrevet i eksempel 3 ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, erholdes de følgende N'-substituerte N-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]piperåziner: , ;(-)-N'-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. 172-174°;C, [a]D = -56,6° ;i ;(c = 1,88 i EtOH), ;(+) -N'-[ (pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6~jbis (pyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl] piperazin, smp. 148-151°C, [a]D = +53,3° ;(c = 2,02 i EtOH), ;N'- [(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl) pyr imidin-4-yl] piperazin, smp. 137°C, (-)-N'-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(dietylami-no)pyridin-2-yl]piperazin, olje, [a]D = -43,3° (c = 2,56 i EtOH), ;(+)-N'-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(dietylamino)-pyridin-2-yl]piperazin, [a]D = +48,4° (c = 2,01 i EtOH), ;EKSEMPEL 6 ;0,8 g N-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N'-[4,6-bis(pyrrolidin-l-yl) -1,3,5-triazin-2-yl]piperazin oppløst i 20 ml acetonitril tilsettes ved 0°C og under omrøring 0,22 g kaliumbikarbonat og en løsning av 0,28 ml etylmalonylklorid i 5 ml acetonitril. Etter 4 timer ved romtemperatur og under omrøring tilsettes reaksjonsblandingen vann (50 ml), og ekstraheres gjentatte ganger med etylacetat (3 x 20 ml). De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og løsnings-midlet dampes av under redusert trykk. Residuet (0,86 g) renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel 1:1 heksan/AcOEt), hvilket gir N-[(etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N'-[4,6-bis[pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, smp. 95°C, [a]D = -23,95° (c = 0,2 i EtOH). ;EKSEMPEL 7 ;I henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 og ved å gå ut fra N,N'-disubstituert piperazinene beskrevet i eksempel 5 og fra eventuelt 2-substituerte malonsyremono-ester-monoklorider og fra cyanoacetylklorid fremstilles de følgende piperåziner: N' - [(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin, ;N'-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, ;N' - [ (l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, ;(-)-N'-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6- ;bis(pyrrolidin-l-yl-]pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. 170-172°C, ra]D = -26,5 (c = 2,19 i EtOH), ;(+)-N'-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. 133-135°C, [a]D = +26,5° (c = 2,14 i EtOH), N'-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. 127-129°C, N'-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(diamino)-pyrimidin-4-y1]piperaz in, ;N'-(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis- ;i (allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,i N'-[ (l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, ;N'-[ (l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis-(dietylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, (-)-N'-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, smp. til hydroklo-ridet 80-85°C, [a]D = -20,6° (fri base, c = 2,09 i EtOH), (+)-N'-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, [a]D = +20,1° (c = 2,01 i EtOH), ;N'-[(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis-(pyrrolidin-l-y1]pyridin-2-y1]piperaz in, ! ;N'-[(l-((2<7>,2</->dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl ]-N-(pyridin-2-yl)piperazin, ;N'-[(l-(( 2r,2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl] -N- (2 , 6-bis(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl] -N- (2 , 6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, ;(-)-N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-piperazin, smp. 139-140°C, [a]D = -15,3° (ic = 0,2 i EtOH, N7-[(l-(( 2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)-karbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl] -N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)kar- ;bonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, ;N'-[(1-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)-karbonyl]-N-[4,6-bis(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyll)pyrrolidin-2-yl)karbonyl] -N-[4 , 6-bis(dietylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperaz in, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl] -N- [3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl] -N-[3,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyll)pyrrolidin-2-yl)karbonyl ]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperaz in, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl] -N-[3 , 6-bis(HN-etyl-N-allylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(1-(1'(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) karbonyl]-N-[2,6-bis(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, (-)-N'-[(l-(l'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, hydroklroid, smp. 189-190°C, N'-[(l-(l'-(etoksykarnbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) karbonyl] -N- [2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(1-(1'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-tri-azin-2-yl]piperazin, N'-[(1-(1'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) karbonyl] -N- [4,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(1-(1'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) karbonyl] -N-[4,6-bis(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, ;N'-[(1-(1'-etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,.6-bis(dietylamino-1,3,5-triaz in-2- ;yl]piperazin, ;N' - [(1 - (1' - (etoksykarbony1)cyk1opentan-1'-karbony1)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bise(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(l-(l'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) karbonyl]-N-[3,6-bis(propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N' - [(1-(1'-(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) karbonyl]-N-[2,6-bis(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, ;N' - [(1-(1/-(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4- ;i ;yl]piperazin, (-) -N'-[ (1- (1 '-etoksykarbonyl) cykloheksan-!l'-karbonyl) pyrrolidin-2-yl) karbonyl] -N- [2, 6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. 192-193°C, [a]D =|-19,6° (c = 0,2 i EtOH), ;N'-[(l-(l'-(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl) karbonyl] -N-[4 , 6-bis (allylamilno) -1,3,5-tri-az in-2-y1]piperaz in, N' - [ (1- (1' - (etoksykarbonyl) cykloheksan-1' -rkarbony 1) pyrrolidin-2-yl) karbonyl] -N- [4, 6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(1-(1'-(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) karbonyl] -N- [4,6-bis(dietylamino)-1,3,5-tri-azin-2-yl]piperazin, N'-[(l-(l'-(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'ykarbony1)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(l-(l'-(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin, ;N'-[(1-(cyanometylkarbony1)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin, ;N'-[(l-cyanometylkarbony1)pyrrolidin-2-yl)karbony1]-N-[2,6-bis(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperaz in, ;(-)-N'-[(1-(cyanometylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N- ;[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. 198-199°C, [o]D = -8,4° (c = 0,19 i DMF), ;N'-[(1-(cyanometylkarbony1)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N7 -[(l-(cyanometylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(l-(cyanometylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis(dietylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(1-(cyanometylkarbony1)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(l-(cyanometylkarbony1)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-l-yl]pyridin-2-yl]piperazin, N-[(l-metoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N<7->[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin, N-[(l-tert-butoksymalonylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N<7->[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin. ;EKSEMPTT. B ;0,023 ml konsentrert svovelsyre tilsettes forsiktig til en løsning av 4 g 2,2-dimetylmalonsyre i 30 ml av en 1:2 absolutt etanol/toluenblanding. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp, idet man destillerer den azeotro-piske vann/toluenblanding og tilsetter nå og da noen dråper av en etanol/toluenblanding . Etter 3 timer tilsettes til reaksjonsblandingen 50 ml vann og den ekstraheres med etylacetat (3 x 15 ml). De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet dampes vekk under redusert trykk. Residuet renses ved hjelp av kisel-geIkrornatografi (elueringsmiddel 2:1 heksan/AcOEt). 3,3 g 2,2-dimetylmalonsyredietylester erholdes. ;3 g av den erholdte diester oppløses i 20 ml av en 1:1 etanol/vannblanding og det tilsettes 0,89 g kaliumhydrok-sydpulver under omrøring. Etter 3 timer ved 60-70°C destilleres etanolen av under redusert trykk, deretter tilsettes til reaksjonsblandingen 20 ml vann og den ekstraheres med metylenklorid (2 x 10 ml). Den vandige fase surgjøres med ;IN saltsyre og ekstraheres igjen med metylenklorid 4 x 10 ml). Ekstraktene nr. 2 slås sammen, tørkes! over natriumsulfat, og løsningsmidlet destilleres vekk under redusert trykk. 2,1 g 2,2-dimetylmalonsyremonoetylester, et lavtsmeltende faststoff (smp. 25-30°C), erholdes. ;EKSEMPEL 9 ;5,4 g trietylbenzylammoniumklorid og en løsning av 4 g dietylmalonat og 4,3 ml 1,4-dibrombutan i 30 ml toluen tilsettes til 50 ml av en 50 %'ig natriumhydroksydopp-løsning i vann ved 40°C og under omrøring. ;Etter fem timer avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C med is/vann og tilsettes IN saltsyre til sur pH, deretter ekstraheres den med etylacetat (4 x 25 ml). De forenete organiske ekstrakter vaskes gjentatte ganger (3 x 20 ml) med en natriumbikarbonat-mettet vandig oppløsning og tørkes over natriumsulfat. Til slutt dampes løsningsmidlet av under redusert trykk for å erholde 3,4 g 1,1-cyklopentan-dikarboksylsyredietylester. 3 g av den erholdte diester oppløses i 30 iimi av en 1:1 etanol/vann-blanding, og tilsettes 0,78 g kaliumhydroksyd-pulver. Reaksjonsblandingen oppvarmes til!60°C i 2 timer under omrøring og deretter destilleres etånolen av under redusert trykk. Reaksjonsblandingen vaskes med etylacetat (2 x 10 ml) , tilsettes derpå IN saltsyre til svakt sur pH og det ekstraheres med etylacetat (4 x 15jml). Ekstraktene nr.2 slås sammen og tørkes over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet destilleres av under redusert| trykk. 2 g 1,1-cyklopentandikarboksylsyremonoetylester erholdes som er et lavtsmeltende faststoff. ;EKSEMPEL 10 ;En oppløsning av 4,8 ml etylmalonylklorid i 5 ml acetonitril tilsettes dråpevis til en løsning som! inneholder 3 g 2-aminopyridin, 4,4 g kaliumkarbonat og 2,17 g trietylben- ;i ;zylammoniumklorid i 25 ml acetonitril ved romtemperatur og under omrøring. Etter én time tilsettes reaksjonsblandingen 70 ml vann og ekstraheres gjentsatte ganger med etylacetat (3 x 23 0 ml). De forenete organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat, deretter dampes løsningsmidlet av under redusert trykk. ;Resten (7 g) renses ved hjelp av kiselgelkromatografi (elueringsmiddel 2:1 heksan/AcOEt) for å gi 4,4 g N-(et-oksymalonyl) -2-aminopyridin. ;En løsning av 3,7 g N-(etoksymalonyl)-2-aminopyridin i 25 ml acetonitril avkjølt til 0°C med is/vann tilsettes 1,6 ml 35 %'ig natriumhydroksyd i vann under omrøring. Etter oppvarmning til romtemperatur får reaksjonsblandingen henstå under omrøring i ytterligere 15 minutter, og deretter gjenvinnes 3,5 N^- (karboksyme ty lkarbonyl) -2 -aminopyr i - din-natriumsalt ved filtrering, smp. 195°C. ;EKSEMPEL 11 ;En løsning av 2,79 ml etylmalonylklorid i 10 ml acetonitril tilsettes langsomt dråpevis under omrøring og under inert gassatmosfære til en løsning inneholdende 2,55 g para-toluensulfonamid, 1,35 g kaliumkarbonat og 2,25 g benzyl-trietylammoniumklorid i 50 ml acetonitril, oppvarmet til 40°C. ;Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og deretter, etter én time, dampes løsningsmidlet av under redusert trykk. ;Resten oppløses med 60 ml etylacetat og den resulterende organiske løsning vaskes først med en natriumbikarbonat-mettet vandig løsning (2 x 15 ml), deretter med vann (3 x 15). Deretter tørkes den organiske fase over natriumsulfat og løsningsmidler dampes av under redusert trykk. ;2,19 g N-(etoksymalonyl)para-toluensulfonamid erholdes. ;13,2 ml av en IN natrimhydroksydløsning i vann tilsettes til en løsning av 1,9 g N-(etoksymalonyl)para-toluensul-fonamid i 20 ml acetonitril ved romtemperatur og under omrøring. Reaksjonsbladningen oppvarmes til 60°C i én time, deretter dampes løsningsmidlet av under redusert trykk og resten oppløses med 3 0 ml vann og vaskes gjentatte ganger med etylacetat (3 x 5). Den vandige fase surgjøres igjen med IN saltsyre og ekstraheres med etylace^t (3 x 10 ml). De forenete organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet dampes av under redusert trykk for å erholde 1,6 g N-(karboksymetylkarbonyl)para-toluensul-fonamid, smp- 80°C. ;EKSEMPEL 12 ;TII en løsning av 0,4 g N-(karboksymetylkarbonyl)-2-amino-pyridin-natriumsalt i 20 ml vannfritt dimetylformamid (DMF) tilsettes 70 ul av en saltsyre-eterløsningj(2,9 M), 0,37 g l-etyl~3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid og en løsning av 0,79 g N,'-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin i 25 ml vannfritt DMF i rekkefølge og under inert gassatmosfære. Etter 3 timer tilsettes reaksjonsblandingen med 100 ml vann og ekstraheres med etylaceatt (3 x 20 ml). De forenete organiske ekstrakter vaskes gjentatte ganger med vann (3 x 10) og tørkes over natriumsulfat. Den organiske løsning konsentreres under redusert trykk og residuet (0,65 g) renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel 95,5:0,5 metylenklorid/MeOH). 0,3 g N'-[l-(((pyridin2-yl)aminokar-bonylmetylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl)piperazin erholdes, smp. 182°C. ;EKSEMPEL 13 ;Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 ved å gå ut fra N'-[ (pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2l,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin og de egnete malonsyre-monoamider fremstilt i henhold til eksempel 10, fremstilles de følgende N,N'-disubstituerte piperåziner: N'-[ (1-aminokarbonylmetylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl ]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-yl]piperaz in, N<#->t(l-(dietylaminokarbonylmetylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-piperazin, N'-[(l-(l-piperidinokarbonylmetylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-piperazin, N'-[(1-(N-morfo1inokarbonyImetylkarbony1)pyrro1idin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-piperazin, N'-[(1-(N-(4-tiomorfolino)karbonylmetylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis[pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, ;EKSEMPTCT. 14 ;165 g metyl-2-kloracetat tilsettes dråpevis til en løsning av 152 g N-metylpiperazin og 212 ml trietylamin i 1,5 1 toluen under omrøring og under inert gassatmosfære. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen til 70°C i 4 timer. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, den resulterende felling filtreres og vaskes på filteret med 100 ml toluen. Den resulterende organiske løsning ekstraheres med vann (5 x 200 ml), og de forenete organiske ekstrakter oppvarmes under tilbakeløp i ca. 20 timer, deretter destilleres vannet av under redusert trykk. Resten krystalliseres fra isopropanol for å gi 168 g 2-(N-metyl-piperazino)eddiksyre, smp. 160-161°C. ;EKSEMPKT, 15 ;Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12, og gå ut fra N'-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(pyroli-din-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin og fra de egnete 2-substituerte eddiksyrer fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14 fremstilles de følgende forbindelser: ' N'-[(1-(benzylaminometylkarbonyl)pyrrolidinp2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperaz in, N'-[(1-(1-piperadinometylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl] -N-[2 , 6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(1-(N-morfolinometylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N- [ 2,6-bils(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, ;i ;(-)-N'-[(1-(N-(4-tiomorfolino)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrkmidin-4-yl)-piperazin, smp-. 225-226°C, [a]D = -16° (c 0,2 i DMF), (-)-N'-[(1-(N-(4-tiamorfolino)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(diety1amino)pyridin-2-y1]p iperaz in, hydroklorid smp. 173-175°C, (-)-N'-[(1-(N-(4-tiamorfolino)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-y) karbonyl] -N- [ 2,6-bis (pyrrolidin-l-yl) -1,3', 5-triazin-4-yl]piperazin, smp. 205-207°C. ;EKSEMPEL 16 ;En løsning av 1 g N-(karbokslymetylkarbonyl)paratoluensul-fonamid i 30 ml acetonitril tilsettes ved romtemperatur og under omrøring 0,97 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)kar-bodiimidhydroklorid og 1,56 g (-)-N'-[pyrrolidin-2-yl)karbonyl] -N-[2, 6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidih-4-yl]piperazin, i denne rekkefølge. Etter 3 timer tilsettes reaksjonsblandingen 70 ml vann og ekstraheres med etylacetat (3 x 20 ml). De forenete organiske ekstrakter vaskes med vann (3 x 10 ml), tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten (1,5 g) renses ved hjelp av kiselgelkromatografi (elueringsmidele 9,5 0,5 AcOEt/MeOH) for å erholde 0,95 g (-)-N'-[(1-(paratoluensulfonamidokar-bonyl-metyl-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-2-yl]piperazin, smp. 170°C, [a]D = -26,9° (c = 2,06 i EtOH). ;I ;EKSEM~PRT. 17 ;En løsning av 0,6 g kaliumbikarbonat i 5 ml vann tilsettes til en løsning av 2 g (-)-N'-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin i 25 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, og deretter tilsettes en løsning av 0,4 ml acetylklorid i 2 ml etylacetat dråpevis under omrøring og under inert gassatmosfære. Etter 30 minutter ved 0°C får reaksjonsblandingen henstå for å oppvarmes til romtemperatur, for å erholde en felling som smelter ved 40°C. Etter 15 minutter separe-res den vandige fase fra, idet temperaturen holdes ved 40°C, og den organiske fase vaskes med vann (2 x 5 ml), tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk til et lite volum. Fra denne oppløsning krystalliseres 1,75 g (-)-N'-[(l-acetylpyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl)piperzin, smp. 229-231°C, [a]D = -17° (c-1 i EtOH). ;EKSEMPRT. 1 R ;En løsning av 2 g (-)-N'-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin i 20 ml vannfritt benzen tilsettes 0,56 g ravsyreanhydrid og 0,05 g N,N-dimetylaminopyridin, og deretter varmebehandles reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 2 timer. Deretter inndampes oppløsningsmidlet under redusert trykk for å gi 3 g (-) -N'-[(1-(karboksyetylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperaz in. ;Det resulterende råprodukt oppløses på nytt i 25 ml vannfri etanol og tilsettes 0,3 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen varmebehandles under tilbakeløp i 1 time, deretter tilsettes 50 ml av en vandig, mettet natriumbikar-bonatløsning. Etanolen destilleres av under redusert trykk, og deretter ekstraheres den resulterende vandige fase med etylaceat (3 x 15 ml). De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med en mettet vandig natriumkloridløsning (3,5 ml). tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet destilleres av under redusert trykk. Resten (3 g) renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel varierende AcOEt-AcOEt/MeOH 10:1) for å gi 2,3 g (-)-N'-[(ifetoksy-karbonyletylkarbony1)pyrrolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, glassaktig olje, [a]D = -26° (c = 2 i EtOH). ;EKSEMPEL 19 ;En løsning av 2 g (-)-N'-[(pyrrolidin-2-yl)karbonyll]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin og 0,83 g ;i ;pulverformet kaliumkarbonat i en blanding av 16 ml acetonitril og 5 ml 1,2-dikloretan tilsettes dråpevis til en ;i ;blanding av 0,82 ml etyloksalylklorid i 2 ml acetonitril, idet temperaturen holdes under 10°C ved hjelp av is/vann. Etter 30 minutter under omrøring tilsettesj til reaksjonsblandingen 70 ml vann, og den ekstraheres med etylacetat (3 x 15 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet destilleres av under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra etylacetat for å gi 1,8 g (-)-N'-[(l-etylok-salyl) pyrrolidin-2-yl) karbonyl] -N- [ 2,6-bisj(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4]piperazin, smp. 197-199°C, i[a]D = -14,9° (c = 0,5 i EtOH). ;EKSEMPEL 20 ;En løsning av (L)-BOC-prolin i 60 ml vannfritt THF, avkjølt til -10°C med saltvann, tilsettes 6,1 ml trietylamin og 1 g 4 A molekylsikt, deretter, ved å holde temperaturen under - 5°C, tilsettes dråpevis en løsning av 4,16 ml etylklorofor-miat i 5 ml vannfritt THF. Etter 30 minutters omrøring filtreres reaksjonsblandingen for å fjerne det utfelte trietylammoniumklorid og filtratet konsentreres til 3 0 ml under redusert trykk. Den resulterende løsning tilsettes dråpevis til en suspensjon av 7,5 g natriumborhydrid i 50 ml vannfritt THF, avkjølt til -10°C med saltvann. Etter 2 timer tilsettes til reaksjonsblandingen 2 00 ml av en vandig mettet natriumdihydrogenfosfatløsning, idet man holder temperaturen ved 0°C med is/vann. Deretter ekstraheres det med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter vaskes gjentatte ganger med en mettet, vandig natriumkloridløsning (3 x 30 ml), og tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet destilleres av under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra heksan for å gi 6,1 g (L)-BOC-prolinol, smp. 59-60°C, [a]D = -54,9° (c = 0,2 i EtOH). ;EKSEMPEL 21 ;0,29 g karbonyldiimidazol tilsettes porsjonsvis til en løsning av 0,3 g (L)-BOC-prolinol i 10 ml vannfritt THF, avkjølt til 0°C med is/vann, under omrøring og under inert gassatmosfære, og deretter oppvarmes reaksjonsblandingen til romtemperatur og omrøring fortsettes i 3 timer. Til den resulterende løsning tilsettes 0,45 g N-[2,6-bis-(pyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]piperazin porsjonsvis og omrøringen fortsettes i 18 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes 40 ml av en vandig mettet natriumdihydrogenfosfatløsning og ekstraheres med etylacetat (3 x 15 ml). De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og løs-ningsmidlet destilleres av under redusert trykk. Residuet (0,75 g) renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel 7:3 heksan/AcOEt), for å gi 0,55 g (-)-N'-[(1-tert-butoksykarbonyl) pyrrol idin-2-yl) metoksykarbonyl ] -N- [ 2,6-bis (pyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl] piperaz in, smp. 147°C, [a]D = - 32° (c = 0,25 i EDtOH). ;EKSEMPEL 22 ;0,174 ml trifluoreddiksyre tilsettes dråpevis til en løs-ning av 100 mg (-)-N'-[(1-(tert-butoksykarbonyl)pyrrolidin-2-yl]metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl)piperazin i 4 ml metylenklorid. Etter ca. 18 timer tilsettes til reaksjonsblandingen en IN vandig natrium-hydroksydløsning, og det ekstraheres med metylenklorid (3 x 3 ml). De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann (2 x 2 ml), tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet destilleres av under redusert trykk. Residuet krystal- ;liseres fra 9:1 diisopropyleter/etylacetat for å gi 65 mg (+)-N<7->[(pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. '137-138°C [a]D = 8,7° (c = 0,23 i EtOH). ;ESEMPTCT. O .- K ;En løsning av 0,37 g 2,2-dimetylmalonsyremonoetylester i 10 ml acetonitril tilsettes porsjonsvis 0,54 g l-etyl-3-(3-dimetylaminoproyl)karbodiimidhydroklorid. jEtter 15 minutter tilsettes til reaksjonsblandingen 1 g (+)-N'-[(pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin under omrøring og under inJrt gassatmosfære. Etter 3 timer tilsettes reaksjonsblandingen 100 ml vann og ekstraheres gjentatte ganger med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet destilleres av under redusert trykk for å gi 1,1 g (-)-N<7->[(1-(2<7>,2'-dimetyl)etylmalonyl)pyrrolidin-2-yl) metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. 118-120°C [a]D = -40,J8° (c = 0,13 i EtOH). ;EKSEMPEL 24 ;I ;Ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 21, 22 og 23 og gå ut fra de egnete N-substituerte piperåziner og ;i ;monoetylestere av malon-, 2,2-dimetylmalon-, 1,l-cyklopen-tandikarboksyl- og 1,1-cykloheksandikarboksylsyrer, fremstilles de følgende piperåziner: N'-[(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin, ;N7-[ (1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N<7->[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(1-etoksymalonylpyrro1idin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N<7->[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl-9-N-[4,6-bis(dietylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[ (l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[ (l-( (2', 2'-dimetyl)'etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl ] -N-[2,6-bis(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(l-((2', 2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl] -N- [2 , 6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl] -N- [2 , 6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl] -N- [4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperaz in, (L) -N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, smp. 101-102°C, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl ]-N-[4,6-bis(dietylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl) metoksykarbonyl ] -N-[ 3, 6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl) metoksykarbonyl ] -N-[ 3, 6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(l-((2',2'-dimetyl)etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl] -N- [ 3 , 6-bis(propargylamino)pyridin-2-yl]piperaz in, N' -[(1-(1'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl) metoksykarbonyl] -N-[2,6-bis(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperaz in, N'-[(l-(l'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl) pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N' - [(1-(1'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) metoksykarbonyl] -N- [2 , 6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(1-(1' -(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) metoksykarbonyl] -N- [4 , 6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(l-(l</->(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(1-(1'~(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[4,6-bis(dietylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N' -[(l-(1'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, ;i ;N'-[(1-(1'-(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-y1)metoksykarbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-l-yl) pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(l-(l</->(etoksykarbonyl)cyklopentan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2 -yl ]piperazin, N' - [(1-(1'-(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl)metoksykarbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperaz in, N</->[(l-(l</->(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyr-rol idin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N' - [ (1- (1' - (etoksykarbonyl-cykloheksan-1' -^karbonyl) pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[ (l-(l7-(etoksykarbonyl) cykloheksan-1'-fkarbony 1)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[(l-(l'-(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2 -yl) metoksykarbonyl] -N- [4 , 6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin, N' -[(!-(!' -etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-(4,6-bis(dietylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N</->[(l-(l</->(etoksykarbonyl)cyklohekan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(1-(1'-(etoksykarbonyl)cykloheksan-1'-karbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-l-yl) pyridin-2-yl]piperazin, ;EKSEMPEL 25 ;2,08 ml pivaloylklorid tilsettes dråpevis til en løsning av 4 g (l-etoksymalonyl)-1,3-tiazolidin-2-karboksylsyre og 2,36 ml trietylamin i 40 ml 1,2-dikloretan, avkjølt til - 10°C med saltoppløsning, under omrøring og under inert gassatmosfære. Etter 15 minutter idet temperaturen ble ;holdt under -5°C tilsettes reaksjonsblanding en løsning av 4,89 g N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin i 4 ml 1,2-dikloretan. Etter 30 minutter tilsettes reaksjonsblandingen 120 ml vann og den organiske fase skilles fra. Den vandige fase gjenekstraheres med metylenklorid (3 x 20 ml), deretter tørkes de kombinerte organiske ekstrakter over natriumsulfat, og løsningsmidlet dampes av under redusert trykk. Residuet renses ved hjelp av kiselgelkromatografi (elueringsmiddel:etyleter) og krystalliseres fra 1:1 etyleter(etylacetat, for å gi 2,66 g N'-[(1-etoksymalonyl-tiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, smp. 111-113°C. ;EKSEMPKT. 2fi ;Ved å gå ut fra fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 ved omsetning av (1-etoksymalonyl)-1,3-tiazolidin-2-karboksyl-syre med et egnet N-substituert piperazin erholdes de følgende N,N'-disubstituerte piperåziner: N'-[(l-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(dietylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(1-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, smp. 147-149°C, N'-[(l-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[2,6-bis-(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin, N'-[(1-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis-(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, N'-[ (1-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis-(pyrrolidin-l-yl) -1,3,5-triazin-2-yl]pipera|zin, N'-[(1-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[4,6-bis-(dietylamino) -1,3,5-triazin-2-yl]piperazin„| N'-[(1-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis-(pyrrolidin-l-yl]pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(1-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis-[allylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(1-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-[3,6-bis-(propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(1-etoksymalonyltiazolidin-2-yl)karbonyl]-N-metylpiperazin, smp. fumarat 126-129°C. ;EKSEMPEL 27 ;13,28 ml dietylazadikarboksylat (DEAD) tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter til en løsning av S(-)-(N-benzylpyrro-1idin-2-yl)metanol (6 ml), dietert-butyliminodikarboksylat (11 g) og trifenylfosfin (24 g) i 100 ml vannfritt THF, idet temperaturen ble holdt under 5°C, under omrøring og i inert gassatmosfære. ;j ;Etter 5 timer ved 0°C opparbeides reaksjonsblandingen ved p fjerne løsningsmidlet i vakuum. Residuet tilsettes 120 ml etylacetat og vaskes gjentatte ganger med vann (3 x 60 ml) . Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løs-ningsmidlet dampes av under redusert trykk. Residuet (40 g) renses ved hjelp av kiselgelkromatografi (elueringsmiddel 3:1 petroleumeter/dietyleter) og gir 9,8 g S(-)-[(1-benzyl-pyrrol idin-2 -yl) -N, N-ditert-butoksykarbonyjl ] -metylamin, ;'H-N.M.R. (200 mHz) i CDClj S 1,52 (s, 18H) ; 1,72 (m, 4H) ; 2,21 (m, 1H) ; 2,86 (m, 2H) ; 3,35 (d, 1H);M;3,71 (m, 2H) ; 4,11 (d, 1H); 7,31 (m, 5H). ;i ;EKSEMPEL 28 ;5,4 g S(-)-[(l-benzylpyrrolidin-2-yl)-N,N-ditert-butoksykarbonyl]metylamin oppløses i 80 ml metanol og den resulterende løsning avkjøles til 0°C. Gassformig hydrogenklorid bobles gjennom i reaksjonsblandingen i 2 timer, deretter dampes løsningsmidlet av under redusert trykk og gir 3 g S(-) -(l-benzylpyrrolidin-2-yl)metylaminhydroklorid, m<->N.M.R. (200 MHZ) i D20 S 2,1 (m, 3H) , 2,51 (m, 1H) ; 3,4 (m, 4H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,4 (d, 1H) ; 4,65 (d, 1H) ; 7,56 (s, 5H) . ;EKSEMPEL 29 ;Til en suspensjon av S(-)-(l-benzylpyrrolidin-2-yl)metyl-aminhydroklorid (0,3 g) i 8 ml THF tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av trietylamin (0,19 ml) i 2 ml THF. Etter 15 minutter filtreres fellingen av trietylammoniumklorid fra og reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, og deretter tilsettes N,N'-karbonyldiimidazol. Den resulterende oppløsning, oppvarmet til romtemperatur, røres i 2 timer under nitrogenatmosfære, deretter tilsettes straks 0,4 g N-(2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl)piperazin og omrøring forsettes i 18 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, fortynnes med 10 ml etylacetat og vaskes med vann (3x5 ml). Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet dampes av under redusert trykk. Residuet (0,5 g) renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel metylenklorid : metanol 85/5 for å gi 0,35 g (S)-N-(2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl)-N'-((1-benzy lpyrrolidin-2 -y 1) mety laminokarbony 1) piperaz in, ;'H-N.M.R. (200 MHz) i D6-benzen S 1,58 (m, 12H) ; 1,92 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,98 (d, 1H); 3,35 (m, 8H) ; 3,52 (m, 4H); 3,72 (m, 7H); 4,86 (s, 1H); 5,08 (b, 1H); 7,18 (m, 5H). ;EKSEMPEL 30 ;0,18 g (S)-N-(2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl)-N'-((l-benzylpyrrolidin-2-yl)metylaminokarbonyl)piperazin ;oppløses i 2 ml metanol, deretter tilsettes 100 mg ammo-niumformiat og 4 mg 10%'ig Pd/C og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer. Suspensjonen filtreres på en celitt-plugg, og løsningsmidlet inndampes under ;i ;redusert trykk for å gi 0,25 g av residuet'. Etter rensning med kiselgelkromatografi (elueringsmiddel metylenklorid:metanol 92/8) erholdes 0,13 g (S)-N-(2, 6-bis'(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl)-N'-((pyrrolidin-2-yl)metylaminokarbon-yl)piperazin. I ;tø-NM.R. (200 MHZ) i CDC13 S 1,25 (t, 3H) ; il,45 (s, 6H) ; 1,85 (m, 12H) ; 3,45 (m, 21H) ; 4,2 (q, 2H) ,1 4,48 (b, 1H) ; 6,4 (t, 1H). ;i ;EKSEMPEL 31 ;Til en løsning av 0,13 g (S)-N-(2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-pyrimidin-4-yl)-N'-((pyrrolidin-2-yl)metyliaminokarbon<y>l)-piperazin i THF (5 ml) tilsettes 90 mg N-hydroksybenzotri-azol, under omrøring og inert gassatmosfære, og deretter avkjøles den resulterende løsning til -5°C. Til reaksjonsblandingen tilsettes 60 mg 2,2-dimetylmalpnsyremonoetyl-ester, 0,036 ml N-metylmorfolin og 125 mgjl-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbondiimid-hydroklorid, deretter får temperaturen stige til 25°C og omrøring fortsettes i 18 timer. Oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk, deretter oppløses residuet i 5 ml etylacetat, vaskes gjentatte ganger med vann (3 x 5 ml). Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet inndampes under redusert trykk for å gi 150 mg av et mørkefiolett skum som renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel metylenklorid: metanol 97/3) og man erholder 70 mg (S)-N-(2,6-bis (pyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl) -N'- (('l-( (2', 2 '-dimet-yl) etoksymalonyl)pyrrolidin-2-yl)metylaminokarbonyl)piperazin, ;<X>H-N.M.R. (200 MHZ) i CDC13 S 1,25 (t,3H); 1,45 (s, 6H); 1,6-2,1 (m, 12H); 3,1-3,6 (m, 20H); 4,2 (q, 2H) ; 4,45 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 6,45 (t , 1H). ;EKSEMPEL 32 ;Ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 29, 30 og 31 utgående fra (N-benzylpyrrolidin-2-yl)metylaminohy-droklorid, de egnete N-substituerte piperåziner og monoetylestere av malonsyre eller 2,2-dimetylmalonsyre, fremstilles følgende piperåziner: N-[(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-y1)metylaminokarbony1]-N'-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N-[(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metylaminokarbony1]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, N-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metylaminokarbony1]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl]-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin, N-[(l-(2',2'-dimetyl)etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metylami-nokarbony 1]-N'-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N-[(l-(2',2'-dimetyl)etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metylami-nokarbony 1] -N' - [2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin. ;EKSEMPEL 33 ;Idet man følger fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 29, 30 og 31 og erstatter i eksempel 29 karbonyldiimidazol med tiokarbonyldiimidazol, utgående fra (N-benzylpyrrolidin-2-yl)metylaminohydroklorid, de egnete N-substituerte piperåziner og monoetylesteren av malonsyre eller 2,2-dimetylmalonsyrer, fremstilles de følgende N'N'-disubstituerte piperåziner: N-[(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl]metylaminotiokarbonyl]-N'-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperaz in, N-[(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metylaminotiokarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, N-[(l-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metylaminotiokarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazain-4-yl]piperazin, N-[(l-(2',2'-dimetyl)etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metyla-minotiokarbonyl ] -N' - [2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, N-[(l-(2,'2'-dimetyl)etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metylami-notiokarbony1]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)ri*3,5-triazin-4-yl]piperazin.
EKSEMPTCT. 34
Ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 21, 22 og 23 og gå ut fra de egnete N-substituerte.j piperåziner og monoetylestere av malonsyre eller 2,2-dimetylmalonsyrer og ved å erstatte i eksempel 21 karbonyldiimidazol med tiokarbonyldiimidazol erholdes de følgende piperåziner: N-[(1-etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metoksytiokarbony1]-N'-[2,6-bis (pyrrolidin-2-yl) pyrimidin-4-yl ]pip|eraz in, N-[ (1-etoksymalony lpyrrolidin-2 -yl) metoksyt^iokarbony 1 ] -N' -
[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin, N-[(l-(2',2'-dimetyl)etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metok-sytiokarbonyl]-N'-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, (L)-N-[(l-(2',2'-dimetyl)etoksymalonylpyrrolidin-2-yl) - metoksytiokarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyr imidin-4-yl]piperazin, smp. 123-124°C,
N-[(l-(2',2'-dimetyl)etoksymalonylpyrrolidin-2-yl)metok-sytiokarbonyl] -N' - [2 , 6-bis (pyrrolidin-l-yl)l -1,3,5-triazin-4-yl]piperazin.
EKSEMPEL 35
Ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 21, 22 og 23 og ved å gå ut fra de egnete N-substituerte piperåziner og (4-tiamorfolin-l-yll)-, morfolin-l-yl- eller (4-metylpiperazin-l-yl)-eddiksyrer fremstilles de følgende piperåziner: N-[(l-((4-tiamorfolin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N'-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N-[(l-((4-tiamorfolin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, N-[(l-((4-tiamorfolin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-4-yl)metoksykarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-4-y1]piperaz in, N-[(l-((morfolin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl ]-N'-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N-[(1-morfolin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl] -N'-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-piperazin, N-[(l-((morfolin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl] -N'-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin, N_[(l-((4-metylpiperazin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl]-N'-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N-[(l-((4-metylpiperazin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-l-yl) metoksykarbonyl ]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, N-[(l-((piperidin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)metok-sykarbonhyl]-N'-[3,6-bis(dietylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N-[(l-((piperidin-l-yl)metylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl)metoksykarbonyl ]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-l-yl)1,3,5-triazin-4-yl]piperazin.

Claims (4)

1. Forbindelser karakterisert, ved formel (I) de enkelte enantiomere og diastereoisomere former derav, de i racemiske blandinger derav og saltene derav med farmasøy- tisk akseptable syrer og baser, hvor X er CH2 eller S; B er en -CO-, -CH2OCO-, -CH2OCS- eller -CH2NHCO-; D er benzhydryl; fenyl eventuelt substituert med halogen-atomer; en pyridin-, pyrimidin- eller triazinring, som eventuelt kan være substituert med 1 eller ,2 di-C^Cg-alkyl-amino eller pyrrolidin-l-yl-grupper; Y er en enkelt karbon-karbon-binding eller ien gruppe med formel hvor Ra og Rb er hydrogen, C^Cj-alkyl eller C^Cj-alkoksy eller tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner de en C3-C6-cykloalkylgruppe; A er valgt fra gruppen bestående av: a) en fri eller forsaltet karboksygruppe som eventuelt kan være forestret med C1-C4-alkylalkoholer ellér amid- eller sulfonamidderivater derav, henholdsvis medj formlene CONRcRd og CONHSO^f, hvor Rc og Rd, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller pyridino, eller tatt sammen med nitrogenatomet danner en piperidino-, morfolino-, 4-tiomorfolino- eller alkylpiperazinogruppe,' Rf er tolyl; b) Cj-Cj-alkyl; c) NRcRd, hvor Rc og Rd er som definert ovenfor; d) når Y ikke er en binding, kan A også være -CN; enantiomerer og/eller diastereoisomerer derav, både isolert og i forskjellige blandinger derav, og saltene derav med farmasøytisk akseptable syrer og baser.
2. Forbindelser i henhold til krav 1, karakterisert ved at X er CH2.
3. Farmasøytiske sammensetninger karakterisert ved at de inneholder en forbindelse i henhold til kravene 1-2 som virkestoff.
4. Anvendelse av forbindelsene i henhold til kravene 1 - 2 for fremstilling av et medikament som har antiastmatiske og antiinflammatoriske virkninger på den respiratoriske trakt.
NO933599A 1991-04-09 1993-10-08 Heterocykliske aminer anvendelige i terapien av astma og inflammasjon i den respiratoriske trakt NO180165C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI910966A IT1245712B (it) 1991-04-09 1991-04-09 Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
PCT/EP1992/000724 WO1992018478A1 (en) 1991-04-09 1992-04-01 Heterocyclic amines useful in the therapy of asthma and inflammation of the respiratory tract

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO933599D0 NO933599D0 (no) 1993-10-08
NO933599L NO933599L (no) 1993-11-12
NO180165B true NO180165B (no) 1996-11-18
NO180165C NO180165C (no) 1997-02-26

Family

ID=11359495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO933599A NO180165C (no) 1991-04-09 1993-10-08 Heterocykliske aminer anvendelige i terapien av astma og inflammasjon i den respiratoriske trakt

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5453423A (no)
EP (1) EP0580633B1 (no)
JP (1) JP3218037B2 (no)
KR (1) KR100239168B1 (no)
AT (1) ATE167470T1 (no)
AU (1) AU653393B2 (no)
CA (1) CA2107115A1 (no)
DE (1) DE69225967T2 (no)
HU (2) HUT69702A (no)
IE (1) IE921117A1 (no)
IT (1) IT1245712B (no)
MX (1) MX9201621A (no)
NO (1) NO180165C (no)
NZ (1) NZ242282A (no)
PH (1) PH30438A (no)
PT (1) PT100352B (no)
RU (1) RU2108325C1 (no)
TW (1) TW212178B (no)
WO (1) WO1992018478A1 (no)
ZA (1) ZA922541B (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1255704B (it) * 1992-09-30 1995-11-10 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
KR20000029984A (ko) * 1996-08-14 2000-05-25 사라 엔 람베쓰 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
JP2001511799A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
EP0966460A1 (en) 1997-02-13 1999-12-29 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
EP1085853A1 (en) 1998-06-03 2001-03-28 GPI NIL Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6809093B2 (en) 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
AR036053A1 (es) * 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
JP4314340B2 (ja) * 2001-06-15 2009-08-12 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロリジン二環性化合物
DE10228132A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren
CA2550012A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same and use
TW200626572A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626139A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP2540296A1 (en) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2012008550A (es) * 2010-02-05 2012-09-07 Merck Patent Gmbh Derivados de hetaril-[1, 8]naftiridina.
KR102386388B1 (ko) * 2020-01-29 2022-04-14 주식회사 애버드 무전극 램프를 이용한 집어등
KR102465940B1 (ko) * 2020-06-02 2022-11-11 정영일 집어등 장치

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1216119B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Boehringer Biochemia Srl Beta_carbonil_carbossiamidi di 1,3_tiazolidine.
EP0348541B1 (en) * 1988-06-29 1992-04-01 YASON S.r.l N-carbethoxy-4-thiazolidine-carboxylic acid, process for its preparation and its use as medicament
FR2663026B1 (fr) * 1990-06-07 1992-08-07 Synthelabo Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2669029B1 (fr) * 1990-11-14 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680508B1 (fr) * 1991-08-20 1995-03-03 Adir Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
HU211968A9 (en) 1996-01-29
HUT69702A (en) 1995-09-28
ITMI910966A1 (it) 1992-10-09
IT1245712B (it) 1994-10-14
PT100352B (pt) 1999-06-30
PH30438A (en) 1997-05-09
TW212178B (no) 1993-09-01
NZ242282A (en) 1993-07-27
US5453423A (en) 1995-09-26
ZA922541B (en) 1993-10-08
EP0580633B1 (en) 1998-06-17
NO180165C (no) 1997-02-26
RU2108325C1 (ru) 1998-04-10
AU653393B2 (en) 1994-09-29
IE921117A1 (en) 1992-10-21
JPH06506450A (ja) 1994-07-21
PT100352A (pt) 1993-07-30
HU9302701D0 (en) 1993-12-28
AU1447592A (en) 1992-11-17
KR100239168B1 (en) 2000-02-01
NO933599D0 (no) 1993-10-08
DE69225967T2 (de) 1999-02-18
NO933599L (no) 1993-11-12
WO1992018478A1 (en) 1992-10-29
EP0580633A1 (en) 1994-02-02
CA2107115A1 (en) 1992-10-10
ITMI910966A0 (it) 1991-04-09
MX9201621A (es) 1992-10-01
DE69225967D1 (de) 1998-07-23
JP3218037B2 (ja) 2001-10-15
ATE167470T1 (de) 1998-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180165B (no) Heterosykliske aminer anvendelige i terapien av astma og inflammasjon i den respiratoriske trakt
CA2490888C (en) Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
CA2160444C (en) Aroyl-piperdine derivatives
ES2308523T3 (es) Inhibidores de quinasa.
JP3199451B2 (ja) ２−アシルアミノ−５−チアゾール誘導体、製法および組成物
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
JP3054677B2 (ja) 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体
MX2011002825A (es) Compuestos heterociclicos de carboxamida.
BRPI0620177A2 (pt) compostos orgánicos, composições farmacêuticas e combinação contendo os referidos compostos, usos dos mesmos, bem como processo para sua preparação
US20070088021A1 (en) 4-haloisoquinoline derivative and drug containing the same
CA3189248A1 (en) Functionalized peptides as antiviral agents
EP3821947A1 (en) Heterocyclic trpml1 agonists
RU2119913C1 (ru) 1,4-дизамещенные пиперазины, пригодные при лечении астмы и воспаления дыхательных путей, способ их получения, лекарственные препараты на их основе и способ их получения
CA2700113A1 (en) Indazole acrylic acid amide compound
NO167032B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater
KR20050019797A (ko) 디아미노피리미딘카르복사미드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003