JP4314340B2 - ピロリジン二環性化合物 - Google Patents
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Description
R1は、環の窒素のα−またはβ−位のいずれかに結合した、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜10アルキル、C1〜10ヘテロアルキルであるか、または(R2およびR3)は一体となって、C4〜7シクロアルキルを形成し(ただしR3がハロゲンである場合には、R2はヒドロキシでないものとする。);
Xは、−CH2−またはSであり;
Wは、NR5またはCR4R5であり、ここでR4は水素、ハロゲン、C1〜10アルキル、またはC1〜10ヘテロアルキルであり、そしてR5はC1〜10アルキルであるか、あるいは(R4およびR5)は一体となってC4〜7シクロアルキルを形成し(ただしWがNR5である場合には、R2およびR3は水素、C1〜10アルキルまたはヘテロアルキルであるものとする。);
Yは、−COOH、−SH、−N(OH)−CHOまたは−CO−NH(OH)であり(ただしYが−N(OH)CHOまたは−SHである場合には、R2は水素であり、そしてR3は水素、C1〜10アルキルまたはC1〜10ヘテロアルキルであるものとする。)、
nは、0〜3である(ただしnが0である場合には、Xは−CH2−である。)。〕
の化合物、その塩またはそのプロドラッグを提供する。
「シクロアルカン」または「シクロアルキル」なる用語は、3〜6個の環炭素原子を含む環状飽和アルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
「チアザシクロ4〜7アルカン」なる用語は、2個のヘテロ原子、窒素および硫黄を含む。これは、ヘテロ原子を含めて、4〜7個、とりわけ5個の環原子を含む。
1. Yは、COOH、SH、−CO−NH(OH)または−N(OH)CHO、好ましくは−CO−NH(OH)である。
2. Xは、−CH2−である。
3. R2は、ヒドロキシ、フッ素、または水素である。
4. R3は、水素である。
5. Wは、CR4R5であり、ここでR4は水素であり、そしてR5は水素またはC1〜10アルキル、好ましくはn−ブチルであり;
6. nは1である。
7. R1は、フェニルまたはヘテロアリールである。
8. R1としてのヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルおよびベンズイミダゾリルである。ヘテロアリールがオキサゾリルである場合、オキサゾリルは、低級アルキル、とりわけメチルで置換されていてもよい。ヘテロアリールがチアゾリルである場合、チアゾリルは、低級アルキルおよびフェニルからなる群から選択される1もしくは2個の置換基により置換されていてもよい。好ましくは、R1は、オキサゾリルまたはメチルオキサゾリルである。
9. R1は、好ましくは、式(I)において示されたアザシクロアルカンのα位に結合している。
X、R1、R2、R3、Wおよびnは、上で定義したとおりであり、そしてYaはCOOHまたはその機能性誘導体である。〕
の化合物を、ヒドロキシルアミノ化剤(hydroxyl aminating agent)、例えばNH2OHと反応させ、そして必要な場合には、遊離の形態で得られた化合物を塩の形態に変換すること、またはその逆に変換することにより製造され得る。
AcOH=酢酸
BuLi=n−ブチルリチウム
DAST=ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド
EtOAc=酢酸エチル
HATU=O−(7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロミウム ヘキサフルオロホスフェート
LDA=リチウムジイソプロピルアミン
MeOH=メタノール
NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシラジド
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
rt=室温
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
p−TSA=p−トルエンスルホン酸
TMSCl=トリメチルシリル クロライド
2−n−ブチル アクリル酸(9.90g、77.2mmol、1当量)を、乾燥THF(260ml)中に溶解させ、そして窒素下で−78℃に冷却する。ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(17.5ml、100.4mmol、1.3当量)および塩化ピバロイル(9.5ml、77.2mmol、1当量)を、温度が−60℃以下に維持されるように加える。混合物を−78℃で30分間維持し、室温まで2時間加温し、そして最後に−78℃に冷却する。
1H NMR (CDCl3): δ7.39-7.20 (m, 5H), 5.42-5.40 (d, J = 7.14 Hz, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.29-4.156 (m, 2H), 3.40-3.35 (dd, J = 3.57, 13.46 Hz, 1H), 2.86-2.79 (dd, J = 9.34, 13.46 Hz, 1H), 2.42-2.37 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 1.55-1.30 (m, 4H), 0.951-0.904 (t, J = 7.14 Hz, 3H)。ES−MS:C17H21NO3の計算値(287.35); 検出値:288.5 [M+H]。
化合物 D−3(8.25g、28.7mmol)をO−ベンジルヒドロキシルアミン(7.07g、57.4mmol、2当量)と混合し、そして窒素下で室温にて40時間撹拌する。混合物をEtOAcに溶解させ、そしてp−TSA(21.84g、114.8mmol、4当量)を加えると、白色の固体として過剰のO−ベンジルヒドロキシルアミンが沈澱する。白色の固体を濾取し、そして濾液を濃縮すると、粗黄色油状物質を得る。粗黄色油状物質に過剰量のジエチルエーテルを加え、そして0℃まで30分間冷却すると固体を得、これを濾過により回収し、真空中で乾燥すると、白色の結晶性固体として標題の化合物(単一のジアステレオマー)を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 8.07-8.04 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59-7.39 (m, 10H), 7.18-7.15 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 5.49-5.40 (q, J = 8.61 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 3H), 3.83-3.79 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 3.15-3.11 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.40 (bs, 4H), 1.00-0.951 (t, J = 6.87, 3H)。ES−MS:C24H30N2O4*C7H8O3Sの計算値(582.71);検出値:411.7 [M+H]遊離塩基。
EtOAc(400ml)中に溶解しているp−TSA塩(22.9g、39.3mmol)の溶液に、1M Na2CO3(200ml、5当量)を加え、そして室温で30分間撹拌する。層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、淡黄色不透明油状物質として標題の化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.57-7.38 (m, 10H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 3H), 3.64-3.57 (dd, J = 9.21, 12.64 Hz, 1H), 3.46-3.36 (td, J = 3.76, 13.05 Hz, 2H), 2.68-2.60 (dd, J = 10.03, 13.46 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 4H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H)。ES−MS:C24H30N2O4の計算値(410.51);検出値:411.7 [M+H]。
ギ酸(7.4ml、196.6mmol、15当量)中の化合物 D−5 (5.38g、13.1mmol、1当量)を窒素下で0℃に冷却する。別のフラスコにおいて、ギ酸(7.4ml、196.6mmol、15当量)を窒素下で0℃に冷却し、そして無水酢酸(2.47ml、26.2mmol、2当量)を滴下する。溶液を0℃に15分間撹拌する。得られた混合無水物を、シリンジでもとの反応容器へとゆっくりと移す。混合物を0℃にて1時間、次いで室温で3時間撹拌する。混合液を濃縮し、DCM中に溶かし、飽和NaHCO3および食塩水で連続的に洗浄する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、不透明の油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1、次いでDCM:アセトン=9:1)により精製すると、無色の油状物質として標題の化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 回転体): δ 8.38 (s, 0.7H), 8.21 (s, 0.3H), 7.54-7.35 (m, 10H), 5.0-5.00 (m, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 4H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.73 (bs, 1H), 1.49-1.44 (m, 3H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H)。ES−MS:C25H30N2O5の計算値(438.52);検出値:439.7 [M+H]。
化合物 D−6(0.163g、0.372mmol、1当量)をTHF(4.5ml)および水(1.5ml)中に溶解させ、そして0℃に冷却する。過酸化水素(水中30%、228μl、2.23mmol、6当量)を滴下し、続いて水(350μl)中の水酸化リチウム(0.019g、0.446mmol、1.2当量)の溶液をゆっくりと添加する。得られる混合物を0℃にて1.5時間撹拌する。塩基性の反応混合液を、0℃にてAmberlite IR−120樹脂(H+)を用いてクエンチし、pH4〜5にする。樹脂を濾取し、そしてEtOAcですすぐ。混合液を濃縮してTHFを除去し、次いでEtOAc中に溶かす。水層を分離し、そして有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、不透明の油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(DCM:アセトン=4:1、次いでアセトン:MeOH=99:1)により精製すると、無色の油状物質として標題の化合物 D−7を得る。
1H NMR (DMSO-d6, 回転体): δ 11.2 (s, 1H), 8.20 (s, 0.2H), 7.95 (s, 0.8H), 7.33-7.41 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 3.71 (bs, 2H), 2.50 (bs, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 4H), 0.857-0.813 (t, J = 13.1 Hz, 3H)。ES−MS:C15H21NO4についての計算値(279.33);検出値:278.5 [M−H]、302.5 [M+Na]。
乾燥ジオキサン(4ml)中の化合物 D−7(0.190g、0.680mmol、1当量)の溶液に、窒素下、室温にて、ヒューニッヒ塩基(391μl、2.24mmol、3.3当量)、化合物 A−5(0.748mmol、1.1当量)およびHATU(0.284g、0.748mmol、1.1当量)を連続的に加える。得られる混合液を室温で22時間撹拌する。混合液をEtOAcと10%クエン酸との間で分離する。有機層を食塩水および飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4無水物で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:アセトン=3:1)により精製すると、無色の油状物質として標題の化合物を得る。
Pd−C(0.059g、0.1当量)を、窒素下で、1:1 EtOAc/エタノール溶液(12ml)中の上記の化合物(0.550mmol、1当量)の溶液に加える。混合液を、水素雰囲気下で36時間撹拌する。触媒をセライト濾過により除去する。濾液を濃縮し、そして残渣を分取的TLC(DCM:アセトン=2:1)により精製すると、アモルファス性の固体として標題の化合物を得る。
工程1:2−クロロカルボニル−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(E−2)
DCM(200ml)中のZ−L−Pro−OH E−1(10.0g、40.1mmol、1当量)および塩化チオニル(30ml、401.2mmol、10当量)の混合液を、窒素下で、20分間加熱還流し、そして真空中で濃縮する。残渣性の油状物質を、トルエンで3回共沸し、そして濃縮すると、不透明の油状物質としてZ−L−Pro−Clを得る。
乾燥ベンゼン(145ml)中の1H−1,2,3−トリアゾール(4.98g、72.10mmol、1当量)の溶液に、室温にて、窒素下で、TEA(11.05ml、79.31mmol、1.1当量)を加え、続いてTMSCl(9.15ml、72.10mmol、1当量)を滴下する。白色の沈澱が現れる。反応混合物を室温にて窒素下で1時間撹拌する。得られる沈澱を濾過により除去し、そして乾燥ベンゼンで徹底的に洗浄する。濾液を、揮発性の高い生成物が蒸発することを避けるために穏やかに濃縮すると、痕跡量のベンゼンと共に、定量的収量のTMS−トリアゾールを得る。
スルホラン(290ml)中のTMS−トリアゾール(14.17g、100.3mmol、1当量)の溶液に、室温にて、窒素下で、スルホラン(70ml)中のZ−L−Pro−Cl(26.85g、100.3mmol、1当量)を滴下する。得られる混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで、温度を3時間で140℃まで上昇させる。反応混合液を室温まで冷却した後、過剰の食塩水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:アセトン=9:1)により精製すると、明黄色の油状物質として標題の化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.79-7.70 (s, 1H), 7.67-7.47 (m, 5H), 7.37-7.23 (m, 1H), 5.42-5.19 (m, 2H), 3.92-3.69 (m, 2H), 2.49-2.14 (m, 5H)。ES−MS:C15H16N2O3の計算値(272.30);検出値:273.5 [M+H]。
AcOH(116ml)中の化合物 E−4(6.33g、23.25mmol、1当量)の溶液を、室温にて、HBr(5.7M、AcOH中33%、204ml、1162mmol、50当量)で処理し、そして混合液を室温にて1時間撹拌する。反応混合物に過剰のジエチルエーテルを加え、0℃まで30分間冷却すると、固体を、これを濾過により回収し、そして真空中で乾燥すると、褐色がかった粉末として標題の化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.98 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H)。ES−MS:C7H10N2O*HBrの計算値(219.08);検出値:139.4 [M+H]遊離塩基。
DCM中の(S)−N−(トリフルオロアセチル)ピロリルクロライド(Aldrich、1当量)の溶液を、ピリジン中の1−アミノ−プロパン−2−オン(1.5当量)で、室温にて5時間処理する。通常の後処理の後、1−トリフルオロアセチル−ピロリジン−2−カルボン酸(2−オキソ−プロピル)−アミドを得る。
1H NMR (CDCl3): δ 4.55-4.50 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15-1.85 (m, 4H)。この中間体を、POCl3で、70℃にて2時間処置すると、2,2,2−トリフルオロ−1−{2(S)−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル}−エタノンを得る。
MS:m/z=153.4 (M+1)。
DME(5ml)中のチオアミド G−2(0.11g、1当量)の溶液に、3−ブロモ−2−ブタノン(0.16ml、3当量)およびKHCO3(0.40g、8当量)を加え、そして2時間撹拌する。反応混合液を0℃に冷却し、次いでピリジン(0.4ml、8.5当量)およびトリフルオロ無水酢酸(0.32ml、4当量)を加え、そして混合液を室温にて16時間撹拌する。それをEtOAcで希釈し、そして水、食塩水で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を、グラジエント溶媒としてヘキサン−EtOAc(1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の中間体を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 5.18-4.86 (m, 1H), 3.68-3.43 (m, 2H), 2.35 & 2.30 (それぞれ s, 2x3H), 2.15-1.81 (m, 2H), 2.54-1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。ES−MS:C14H22N2O2Sの計算値(282.14);検出値:283.3 [M+1]。
2−(S)−ピロリジン−2−イル−(5−フェニル−チアアゾール) G−4(X=CH2、n=1、R2=C6H5、R3=H)は、DME(5ml)中のチオアミド G−2(0.13g、1当量)の溶液を、2−ブロモ−アセトフェノン(0.34g、3当量)およびKHCO3(0.45g、8当量)と反応させ、そしてさらに、上で開示されたように後処理することにより製造される。
1H NMR (CDCl3): δ 8.25-8.15 (m, 3H), 7.71-7.45 (m, 3H), 5.39-5.22 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 3.79-3.65 (m, 2H), 2.59-2.41 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.551 (bs, 9H)。ES−MS:C18H22N2O2Sの計算値(330.45);検出値:331.5 [M+1]。ジオキサン中4M HClで上記化合物を処理することにより、標題の化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.63 (dd, J = 3.3, 6.3, 2H), 7.43 (dd, J = 3.0, 6.3, 2H), 5.13 (dd, J = 8.0, 8.0, 1H), 4.57-3.37 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.43-2.04 (m, 3H)。ES−MS:C11H13N3の計算値(187.1);検出値:188.1 [M+H]。
飽和水性NaHCO3(25ml)中のアミノ酸メチルエステル塩酸塩 I−1(P=メチル、R1=H、88mmol)に、THF(50ml)中の2−ニトロベンゼン−スルホニルクロライド(77mmol)の溶液を、激しく撹拌しながら加える。追加のNaHCO3を、塩基性pHを維持するために、2時間かけて加える。次いで、反応混合液をDCM(500ml)で抽出し、そして有機層を水で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、濃縮し、そして粗生成物を2:1の水/イソプロパノールから再結晶し、次いで真空中でP2O5で乾燥すると、無色の結晶としてN−2−ニトロフェニルスルホニルアミノ酸メチルエステル I−2を得る。THF(10ml)中の0℃のN−2−ニトロフェニルスルホニルアミノ酸メチルエステル I−2(28mmol)、アルコール R1OH(25mmol)およびトリフェニルホスフィン(28mmol)の溶液に、5分かけてDIAD(28mmol)をゆっくりと加える。反応液を室温まで加温し、次いでさらに24時間撹拌する。溶媒を除去し、そして粗生成物をシリカゲル(Merck 60;ヘキサン/DCM/THF 12:6:1)で精製すると、N−2−ニトロフェニルスルホニル−N−アルキル− アミノ酸メチルエステル I−3を得る。
DMF(40ml)中のN−2−ニトロフェニルスルホニル−N−アルキル−アミノ酸メチルエステル I−3(R2=2−シクロペンチルエチル、11mmol)およびポリマー結合性1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミジノ[1,2−a]ピリミジン(12mmol)の撹拌懸濁液に、チオフェノール(22mmol)を加える。1時間後、反応混合液をエーテル(300ml)で希釈し、濾過し、そして濾液を食塩水(5×50ml)および飽和NaHCO3(50ml)で洗浄する。合わせた塩基性水層を、DCM(2×50ml)で逆抽出し、そしてDCM層を合わせる。次いで、エーテル相を0.5M HCl(5×25ml)で抽出し、水性抽出物を固体のNaHCO3で塩基性にし、次いでNaClで飽和させ、そしてDCM(5×50ml)で抽出する。すべてのDCM層を合わせ、(Na2SO4)乾燥し、ジオキサン中4N HClで酸性化し、そして蒸発させると、第二級アミン塩酸塩 I−4を得る。別のフラスコにおいて、ホスゲン(トルエン中20%;0.11mol)を、激しく撹拌した0℃の水(125ml)およびエーテル(200ml)中のNaHCO3(1mol)に加える。これに、水(125ml)中の第二級アミンHCl塩およびさらなるアリコートのホスゲン(0.11mol)を、30分かけて加える。反応混合物を、室温まで加温し、次いでさらに15分間撹拌する。相を分離し、そして有機相を1M HCl(2×75ml)、食塩水(75ml)で洗浄し、(MgSO4)乾燥し、そして蒸発させると、N−アルキル−アミノ酸メチルエステルカルバモイルクロライド I−5(2工程)を得る。
DCM(4ml)中に溶解したN−アルキル−アミノ酸メチルエステルカルバモイルクロライド I−5(4mmol)のアリコートを、ピリジン(4ml)中の0℃のアミン A−5(5.3mmol)溶液に加える。30分後、反応混合物をエーテル(100ml)で希釈し、10%KHSO4(2×25ml)、食塩水(25ml)で洗浄し、(NaSO4)乾燥し、そして蒸発させると、所望のウレア I−6を得る。
DMF(10ml)中の2−ブチル アクリル酸 D−2(1.2mmol)の溶液に、二環性ピロリジン F−5(1.2mmol)、HATU(1.2mmol)、およびDIEA(2.5mmol)を加える。混合液を一夜撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン 1:4)で精製すると、所望のアミド J−1を得る。
チオール酢酸(15ml)中のJ−1(3mmol)の溶液を、90℃にて3時間加熱し、次いで室温まで冷却する。それをEtOAcで希釈し、そして生理食塩水、水性冷NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧条件下で濃縮する。残渣を、DCM中の5%〜20%アセトンからなる溶媒勾配を用いてシリカゲルカラムで精製すると、J−2を得る。
J−2(1mmol)を、撹拌しながらアルゴン下でMeOH(5ml)中に溶解させる。脱気した2M NaOH溶液(6mmol)を加え、そして混合液を3時間撹拌する。反応混合液を、pH2まで、IR−120(H+)樹脂で酸性化する。樹脂を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、透明の油状物質としてJ−3を得る。
二環性アミンの塩(0.852g、2.4mmol、1.1当量)のDMF溶液(7ml)に、ヒューニッヒ塩基(2.1ml、12mmol、5.5当量)を加え、そして混合物を0℃に冷却する。続いて、アセトナイド(500mg、2.17mmol、1.0当量)、およびHATU(0.913g、2.4mmol、1.1当量)が0℃にて添加される。得られる混合物を、室温にて16時間撹拌する。混合液を、過剰のEtOAcおよび10%クエン酸の間で分配する。有機層を食塩水および飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮するとK−1を得る。残渣をそのまま最終工程に持ち越す。
ES−MS:C22H34N2O5の計算値(406.25);検出値:407.5 [M+H]
アセトナイド K−1を、10%(95:5 TFA:H2O)/DCE(10ml)中に溶解させ、そして反応液を室温にて7時間撹拌する。最終生成物を、分取的HPLCにより精製し、これを凍結乾燥すると、無色の粉末として最終生成物K−2を得る。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および商品として入手可能な2−ピロリジン−2−イル−ピリジン A−5から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 8.6-8.5 (m, 1H), 7.97-7.92 (t, J = 7.4 & 7.1 Hz, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 5.14-4.94 (m, 1H), 3.96-3.44 (m, 3H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.3-1.9 (m, 6H), 1.3-1.1 (m, 4H), 0.87-0.9 (m, 3H)。ES−MS:C17H25N3O4の計算値(335.40);検出値:336.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および商品として入手可能な2−ピロリジン−3−イル−ピリジン A−5から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 8.85-8.8 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 7.8-7.6 (m, 4H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.09-3.06 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 2.5-2.2 (m, 2H), 1.63 (bs, 2H), 1.38 (bs, 4H), 1.06-0.96 (m, 3H)。ES−MS:C17H25N3O4の計算値(335.40);検出値:336.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および商品として入手可能な3−ピロリジン−2−イル−ピリジン A−5から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 8.61 (s, 2H), 7.99-7.97 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.02-3.57 (m, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.49-2.24 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 4H), 1.37-1.0 (m, 4H), - 0.98-0.78 (m, 3H)。ES−MS:C17H25N3O4の計算値(335.40);検出値:336.5 [M+1]。
標題の化合物は、実施例3において記載されたような、反応から単離された他方の異性体である。
1H NMR (DMSO): δ 8.86-8.76 (m, 2H), 8.32-8.3 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.9-7.88 (m, 1H), 5.4-5.32 (m, 1H), 4.3-3.74 (m, 3H), 3.22-3.16 (t, J = 9.34 Hz, 1H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.26-1.98 (m, 3H), 1.63-1.38 (m, 5H), 1.07-1.01 (m, 3H)。ES−MS:C17H25N3O4の計算値(335.40);検出値:336.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および商品として入手可能な4−ピロリジン−2−イル−ピリジン A−5から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 8.89-8.87 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.77-7.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.3-5.25 (m, 1H), 4.23-3.8 (m, 3H), 3.33-3.15 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.13-1.86 (m, 3H), 1.56-1.26 (m, 5H), 1.07-1.05 (m, 3H)。ES−MS:C17H25N3O4の計算値(335.40);検出値:336.5 [M+1]。
標題の化合物は、実施例5において記載された反応から単離された、他方の異性体である。
1H NMR (DMSO): δ 8.89-8.85 (t, J = 6.32 & 6.6 Hz, 2H), 7.92-7.68 (m, 2H), 5.39-5.36 (dd, 1H), 4.25-3.8 (m, 3H), 3.25-3.2 (t, J = 7.96 & 8.8 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.12-1.62 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 5H), 1.07-1.01 (m, 3H)。ES−MS:C17H25N3O4の計算値(335.40);検出値:336.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および商品として入手可能な4−ピロリジン−3−イル−ピリジン A−5から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 8.94 (dd, 2H), 8.06-8.02 (t, J = 4.12 & 6.32 Hz, 2H), 4.2-3.53 (m, 6H), 3.1-3.02 (dd, 1H), 2.7-2.1 (m, 2H), 1.66-1.28 (m, 6H), 1.05-0.96 (m, 3H)。ES−MS:C17H25N3O4の計算値(335.40);検出値:336.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 A−5および商品として入手可能な2−フェニル−ピロリジン B−5から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 7.6-7.3 (m, 5H), 5.6-5.57 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 5.3-5.24 (m, 1H), 4.21-3.72 (m, 4H), 3.2-3.14 (t, J = 7.96 & 10.44 Hz, 1H), 2.4-2.33 (m, 1H), 2.3-1.85 (m, 4H), 1.6-1.36 (m, 5H), 1.04-0.97 (m, 3H)。ES−MS:C18H26N2O4の計算値(334.42);検出値:335.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および商品として入手可能な3−フェニル−ピロリジン A−5から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 7.56-7.4 (m, 5H), 4.4-3.4 (m, = 6H), 3.09-3.08 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 2.49-1.97 (m, 3H), 1.64-1.34 (m, 5H), 1.05-1.02 (m, 3H)。ES−MS:C18H26N2O4の計算値(334.42);検出値:335.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および商品として入手可能な3−ピロリジン−3−イル−ピリジン A−5から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 8.89-8.76 (m, 2H), 8.26-8.2 (m, 1H), 7.79-7.74 (t, J = 4.7 & 7.7 Hz, 1H), 4.1-3.5 (m, 6H), 3.09-3.07 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 2.54-1.37 (m, 8H), 1.05-0.97 (m, 3H)。ES−MS:C17H25N3O4の計算値(335.40);検出値:336.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール A−5(合成は、手順Eにおいて記載されている。)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): δ 7.8 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 5.45 - 5.43 (t, J = 3.9 &3.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.1-3.96 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (t, J = 5.5 & 2.2 Hz, 1H), 2.5-2.3 (m, 4H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 4H), 1.12-1.08 (t, J = 6.04 & 7.14 Hz, 3H)。ES−MS:C15H23N3O5の計算値(325.36);検出値:326.4 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸および5−メチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール F−5(R1=H、R2=CH3;製造は、手順Fにおいて記載されている。)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.15-3.91 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.40-2.21 (m, 4H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 4H), 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。ES−MS:C16H25N3O5の計算値(339.39);検出値:340.6 [M+1]。
標題の化合物は、一般手順Cにしたがって製造され、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5を5−メチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール A−5(手順Eにおいて記載されたように製造される)と縮合すると、B−6を得、次いでこれを、さらに、手順Cにおいて記載されたように処理すると、異性体の1つとして標題の化合物を得る。
1H NMR (DMSO): δ 8.16 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 5.22-5.18 (dd, 1H), 5.07-4.9 (dd, J = 7.97 & 8.24 Hz, 1H), 3.9-3.65 (m, 2H), 3.4-3.35 (m, 1H), 2.37-2.07 (m, 4H), 1.78-1.76 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 1.42 (bs, 4H), 1.03 (bs, 3H)。ES−MS:C15H22FN3O4の計算値(327.56);検出値:350.5 [M+23]。
標題の化合物は、実施例13において記載された反応から単離された、他方の異性体である。
1H NMR (DMSO): δ 8.16 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 5.33-5.29 (dd, 1H), 4.97-4.78 (dd, J = 9.89 & 10.44 Hz, 1H), 3.94-3.7 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.42-2.08 (m, 6H), 1.54-1.38 (m, 4H), 1.02-0.99 (m, 3H)。ES−MS:C15H22FN3O4の計算値(327.56);検出値:328.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸 D−7(R=n−ブチル)および2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール E−5(手順Eにおいて記載されたように製造される)から、一般手順Dにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 3.88-3.45 (m, 4H), 3.31-3.02 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 4H), 1.57-1.41 (m, 5H), 1.02 (bs, 3H)。ES−MS:C15H23N3O4の計算値(309.36);検出値:310.6 [M+H]、332.5 M+Na]。
標題の化合物は、2−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸 D−7(R=n−ブチル)および商品として入手可能な2−ピロリジン−2−イル−ピリジン A−5から、一般手順Dにしたがって製造される。
1H NMR (D2O): δ 8.55 (d, J = 4.9, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 5.02 (dd, J = 3.6, 3.6, 1H), 3.80-3.63 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.37-2.09 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.36-1.19 (m, 4H), 0.85-0.81 (t, J = 11.8, 3H)。ES−MS:C18H27N5O4の計算値(319.2);検出値:320.5 [M+H]。
標題の化合物は、実施例16において記載された反応から単離された、他方の異性体である。
1H NMR (D2O): δ 8.59 (d, J = 5.8, 1H), 8.41 (dd, J = 7.7, 7.7 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 4.7, 8.8, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 3.9, 14.8, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 4H), 1.80-1.45 (m, 2H), 1.40-1.23 (m, 4H), 0.89 (dd, J = 5.5, 6.9, 3H)。ES−MS:C18H27N5O4の計算値(319.2);検出値:320.5 [M+H]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および2−(S)−ピロリジン−2−イル−(4,5−ジメチル−チアアゾール) G−4(R2=R3=CH3、合成は手順Gにおいて記載されている。)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): δ 5.41-5.37 (dd, J = 2.5 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.97 (d, J=9Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.44 & 2.39 (それぞれ s, 2x3H), 2.32-2.11 (m, 4H), 1.61-1.39 (m, 6H), 1.03 (t, J = 6.0Hz, 3H)。ES−MS:C17H27N3O4Sの計算値(369.17);検出値:370.3 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および2−(S)−ピロリジン−2−イル−(4−フェニル−チアアゾール) G−4(R2=C6H5、R3=H、合成は手順Gにおいて記載されている。)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): δ 8.18-8.10 (m, 3H), 7.64-7.49 (m, 3H), 5.59-5.58 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.41-2.19 (m, 4H), 1.64-1.37 (m, 6H), 1.01(t, J = 6.0Hz, 3H)。ES−MS:C21H27N3O4Sの計算値(417.52);検出値:418.5 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および2−(S)−ピロリジン−2−イル−(4−メチル−チアアゾール) G−4(R2=CH3、R3=H、製造は手順Gにおいて記載されている。)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): δ 7.49-7.6 (dd, 1H), 7.05 (bs, 1H), 5.71-5.69 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.08-3.94 (d, 2H), 3.51 (bs, 1H), 2.67-2.63 (t, 3H), 2.3 9bs, 4H), 1.96 (bs, 2H), 1.57 (bs, 4H), 1.12-1.10 (d, 3H)。ES−MS:C16H25N3O4Sの計算値(355.47);検出値:356.3 [M+1]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸 B−5および2−(S)−ピロリジン−2−イル−(ベンズイミダゾール) G−4(合成は手順Gにおいて記載されている。)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 7.78-7.66 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 5.41-5.37 (m, 1H), 5.25-5.21 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 3.8-3.52 (m, 2H), 3.02-2.9 (m, 1H), 2.38-2.06 (m, 4H), 1.47-1.03 (m, 6H), 0.87-0.70 (m, 3H)。ES−MS:C19H26N4O4の計算値(374.44);検出値:375.3 [M+1]。
標題の化合物は、I−5および2−(S)−ピロリジン−2−イル−(5−フェニル−チアアゾール) G−4(R2=C6H5、R3=H)から、一般手順I−4にしたがって製造される。
1H NMR (D6 DMSO): δ 7.93-7.91 (m, 3H), 8.41 (dd, J = 7.1, 7.1 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 6.9, 6.9 1H), 3.89 (d, J = 16.2 1H), 3.62 (d, J = 16.2 1H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 6H), 1.07-0.96 (m, 2H)。ES−MS:C23H30N4O3Sの計算値(442.2);検出値:465.3 [M+Na]。
標題の化合物は、I−5および5−メチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール E−5(手順Eにおいて記載されたように製造される)から、一般手順I−4にしたがって製造される。
1H NMR (D6 DMSO): δ 7.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 7.1, 7.1 1H), 3.81 (d, J = 16.2 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.25-2.99 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 3H), 1.78-1.42 (m, 7H), 1.04-1.02 (m, 2H)。ES−MS:C17H26N4O4の計算値(350.2);検出値:373.4 [M+Na]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸および5−tert−ブチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール F−5(R1=H、R2=tert−ブチル)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 6.87 - 6.85 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 5.25 - 5.21 (dd, J = 3.02 & 2.74 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.13- 3.07 (t, J = 9.06 & 9.9 1Hz), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.59 - 1.37 (m, 6H), 1.013 - 0.997 (t, J = 4.8 & 6.32 Hz, 3H);ES−MS:C19H31N3O5の計算値(381.47);検出値:382.4 [M+H]。
1−アミノ−ピナコロン
DMF(30ml)中の1−ブロモ−ピナコロン(5.4g、1当量)の溶液に、0℃にてアジ化ナトリウム(4g、5当量)を加え、0℃にて1時間撹拌し、次いで室温にて1時間撹拌する。反応混合液をEtOAc(150ml)で希釈し、そして冷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。このアジド化合物を、エタノール−濃HCl中の10%Pd−Cで処理すると、対応する標題の化合物を得る。
DCM中のZ−L−Pro クロライド(1当量)の溶液を、ピリジン中の1−アミノ−ピナコロン(1.2当量)で、室温にて5時間処理する。通常の後処理の後、得られるアミド中間体をPOCl3で、70℃にて2時間処理すると、Z−N−保護二環性化合物を得る。HBr−AcOHで処理すると、標題の化合物を得る。
1H NMR (DMSO): δ 9.51 (bs, 1H), 5.04 (bs, 1H), 3.49 (bs, 2H), 2.54-2.21 (m, 4H), 1.45 (bs, 9H). ES−MS:C11H18N2Oの計算値(194.14);検出値:195.3 [M+H]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸および5−フェニル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール F−5(R1=H、R2=フェニル)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 3H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 5.6 - 5.58 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 5.32 - 5.29 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.14 - 3.11 (m, 1H), 2.42 - 2.18 (m, 4H), 1.56 - 1.37 (m, 6H), 0.882 (bs, 3H)。ES−MS:C21H27N3O5の計算値(401.46);検出値:402.2 [M+H]。
当該アミンは、実施例24において記載されたのと同一の手順にしたがって、2−ブロモアセトフェノンから製造される。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸および5−イソ−ブチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール F−5(R1=H、R2=イソ−ブチル)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 6.93 (bs, 1H), 5.23 - 5.19 (dd, J = 3.57 & 3.02 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.83 - 3.78 (dd, J = 6.87 & 7.14 Hz, 1H), 3.13- 3.07 (t, J = 9.34 & 8.42 Hz, 1H), 2.7 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 1.97 (m, 5H), 1.58 - 1.35 (m, 6H), 1.13 - 0.99 (m, 9H);ES−MS:C19H31N3O5の計算値(381.47);検出値:382.3 [M+H]。
4−メチル−2−ブタノンのブロモ化により、低い収率の他の位置異性体と共に、所望のブロモ化合物(主生成物)が提供される。アミンは、このブロモ化合物から、実施例24において記載されたのと同一の手順にしたがって製造される。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸および4,5−ジ−メチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール F−5(R1=Me、R2=Me)から、一般手順Bにしたがって製造される。
1H NMR (DMSO): δ 5.17 - 5.13 (dd, J = 3.57 & 3.02 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (dd, J = 7.42 & 4.12 Hz, 1H), 3.12- 3.06 (t, J = 8.79 & 8.06 Hz, 1H), 2.56 - 2.26 (m, 2H), 2.35 (bs, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.14 (bs, 3H), 1.57 - 1.35 (m, 6H), 1.04 - 1.02 (d, J = 6.043 Hz, 3H)。ES−MS:C17H27N3O5の計算値(353.41);検出値:354.63 [M+H]。
2−アミノ−ブタン−3−オン
DMF中のジ−tert−ブチルイミノカルボキシレート(28g、1当量)の溶液に、Cs2CO3(134g、3当量)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(154g、3当量)を、アルゴン雰囲気下で加える。1時間後、2−クロロ−ブタン−3−オン(40ml、3当量)を反応混合液に加え、そして混合液を室温にて72時間撹拌し、EtOAcで希釈し、セライト濾過して無機物質を除去する。濾液を水性NaHCO3、水、10%水性クエン酸で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、Boc保護された化合物を得る。この中間体を4M HClで16時間処理し、そして溶媒を蒸発させると、2−アミノ−ブタン−3−オンを得る。
DCM中のZ−L−Pro クロライド(1当量)溶液を、ピリジン中の2−アミノ−ブタン−3−オン(1.5当量)で、室温にて5時間処理する。通常の後処理の後、得られるアミド中間体をPOCl3で70℃にて2時間処理すると、Z−N−保護二環性中間体を得る。この物質をHBr−AcOHで処理すると、標題の化合物を得る。
1H NMR (DMSO): δ 4.99 - 4.94 (t, J = 7.32 & 6.7 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.56 - 2.1 (m, 10H);ES−MS:C9H14N2Oの計算値(166.11);検出値:167.3 [M+H]。
標題の化合物は、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル)ヘキサン酸および5−tert−ブチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール F−5(R1=H、R2=tert−ブチル)から、一般手順Kにしたがって、続いて90%水性TFA−DCEでの処理により、製造される。
1H NMR (DMSO): δ 6.48 (s, 1H), 5.21 - 5.18 (dd, J = 3.65 & 3.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.92 (m, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.36 (m, 15H), 1.012 - 0.973 (t, J = 6.6 & 5.22 Hz, 3H);ES−MS:C19H30N2O5の計算値(366.46);検出値:367.5 [M+H]。
標題の化合物は、2−ブチル アクリル酸(D−2)および5−tert−ブチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾール F−5(R1=H、R2=tert−ブチル)から、一般手順Jにしたがって、続いて90℃にてチオール酢酸で3時間の処理により製造して、S−アセチル化合物を得る。MeOH中の2N−水酸化ナトリウムでアセチル基を除去すると、標題のチオ化合物の異性体混合物を得る;
1H NMR (CDCl3): δ 6.62 (s, 0.6H), 6.55 (s, 0.4H), 4.09-4.04 (m, 0.6H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 0.4H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.61-2.40 (m, 0.6H), 2.38-2.30 (m, 0.4H) 2.27-2.00 (m, 6H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 1H, SH), 1.26 (bs, 9H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 0.74 (t, J=7Hz, 3H);ES−MS:C18H30N2O2Sの計算値(338.51);検出値:339.5 [M+H]。
PDF/FDH共活性測定(Lazennec, C. & Meinnel, T., Anal. Biochem., Vol.224, pp. 180-182 (1997))を使用する。この共活性測定では、PDFによりその基質fMASから放出されるホルメートをカップリング酵素FDHにより酸化し、一分子のNAD+からNADHへの還元により、340nMでの吸収増加が誘発される。測定は全て、半領域96ウェルマイクロタイタープレート(Corning)において、50mMのHEPES、pH7.2、10mMのNaCl、0.2mg/mLのBSAの緩衝液中室温で実施される。0.5U/mlのFDH、1mMのNAD+および所望の濃度のfMASの混合物を加えることにより反応を開始させる。IC50(酵素活性の50%阻害に必要とされる濃度)値を測定するため、PDFを10分間様々な濃度のアクチノニンとプレインキュベーションし、4mMのfMASを含む反応混合物を加えることにより脱ホルミル化反応を開始させる。SpectraMaxプレート読取装置(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を用いて、初反応速度yを、340nMでの吸収増加の初速度として測定する。酵素活性の50%が阻害されるインヒビターの濃度[In]、IC50値を、以下の式を用いて計算する:
y=y0/(1+[In]/IC50)
(式中、y0は、インヒビターの非存在下における反応速度である)。y=y0/2のときの[In]におけるIC50についてこの方程式を解くことによりIC50を得る。市販のソフトウェアパッケージ(Deltapoint, Inc., Chicago, IL)を用いて、非線形最小二乗回帰当てはめに基きIC50を計算する。
96ウェルフォーマットプレートにおける微量希釈方法を用いて最小阻害濃度(MIC)を測定する。化合物を5または10mg/mLでDMSOに懸濁し、使用時まで4℃で貯蔵する。それらをミュラー−ヒントンブロス(MHB)またはトリプチカーゼダイズブロス(TSB)中で希釈し、MIC測定に使用する。2倍希釈系を用いて試験した濃度範囲は、64〜0.0625μg/mL最終濃度である。
先に記したように、MMPよりもPDFについて選択的であるインヒビターは、副作用を回避するために望ましい。
基質としてチオ−ペプチド(Pro−Leu−Gly−S−Leu−Leu−Gly)を用いて、マトリリシン活性を検定する。酵素加水分解時、チオラートが生成物として解離される。こうして生成されたチオラートがDTNB(ジチオニトロベンゼン)と反応することにより生じた黄色を405nMでモニターする。この検定は室温で実施する。検定緩衝液は、半領域96ウェルマイクロタイタープレートに50mMのトリシン、pH7.5、0.2MのNaCl、10mMのCaCl2、および0.05%のブリージ(Brij)を含有する。緩衝液中の200TM DTNBおよび100TMチオペプチドの混合物を加えることにより、反応を開始させる。IC50(酵素活性の50%阻害に必要とされる濃度)値を測定するため、MMP−7を10分間様々な濃度の化合物とプレインキュベーションし、チオペプチドおよびDTNBを含む反応混合物を加えることにより、加水分解を開始させる。SpectraMaxプレート読取装置(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を用いて、30分間にわたってOD405での吸光度増加として反応速度を記録する。酵素活性の50%が阻害されるインヒビターの濃度[In]、IC50値を、以下の式を用いて計算する:
y=y0/(1+[In]/IC50)
(式中、y0は、インヒビターの非存在下における反応速度である)。y=y0/2のときの[In]におけるIC50についてこの方程式を解くことによりIC50を得る。
各々体重18〜22gのCD1雌異系交配マウス(Charles River Laboratories)に、7%ブタ胃粘膜(ムチン)中に5×107cfuのスタフィロコッカス・アウレウス(S.aureus)(スミス株)を含む懸濁液0.5mLを腹腔内注射する。注射の1時間および5時間後にマウスを皮下(s.c.)、静脈内(i.v.)または経口(p.o.)的に処理する。6匹のマウスからなる6群の各々に、各化合物の2倍希釈を表す異なる用量レベル(100mg/kg〜0.1mg/kgの範囲)を与える。バンコマイシンを対照抗生物質として使用し、そして皮下投与する。化合物をPBS中で処方し、未処理対照にはビヒクルのみを投与する。
PDF化合物の薬物動態を、体重20〜25gのCD1雌異系交配マウス(Charles River Laboratories)で測定する。PDF化合物を20%シクロデキストリン(Aldrich)で処方し、0.22μMのフィルターを通して滅菌濾過する。単一化合物またはカセットとして4〜6化合物の混合物を、10mL/kgで静脈内および経口投与する。用量は、各化合物について3〜15mg/kgの範囲であった。服用後0.083、0.25、0.5、1、2、4および7時間目に、麻酔下で心臓穿刺により血清試料を集める。4マウスからなる群を各時点について使用する。血清試料を分析時まで−80℃で貯蔵する。
1.1.対象、例えばヒトまたは他の動物対象における感染性疾患の処置および/または予防方法であって、対象に例えば式(I)の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む方法。
(a)疾患を予防する、すなわち発病の危険にさらされているかまたは発病しやすい状態であり得るがまだ疾患の徴候を経験していないかまたは発現していない対象、例えば哺乳動物において疾患の臨床的徴候が発現しないようにする、
(b)疾患を阻害する、すなわち疾患またはその臨床的徴候の発現を阻止または低減化する、または
(3)疾患を軽減する、すなわち疾患またはその臨床的徴候の後退を誘発する
ことを含む。
5.例えば治療上有効量の式(I)の本発明化合物、薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ、および第二の医薬物質の例えば同時または連続的併用投与を含む上記方法。
本発明化合物とウィテップゾール(Witepsol、登録商標)H−15(植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド、Riches-Nelson, Inc., New York)を混合することにより、以下の組成を有する総重量2.5gの坐剤を製造する。
7.例えば細菌阻害量の式(I)の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を細胞培養培地中に組込むことを含む、細胞培養培地の細菌汚染を阻止する方法。
Claims (30)
- 遊離形または塩形の、式(I):
R1 は環窒素原子のα−位またはβ−位のいずれかに結合した、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2 は水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、そしてR3 は水素、ハロゲン、C1−10アルキルまたはC1−10ヘテロアルキルであるか、あるいはR 2 とR 3 はそれらが結合する炭素原子と共にC4−7シクロアルキルを形成し;
WはNR5またはCR4R5であり、ここでR4は水素、ハロゲン、C1−10アルキルまたはC1−10ヘテロアルキルであり、そしてR5はC1−10アルキルであるか、あるいはR 4 とR 5 はそれらが結合する炭素原子と共にC4−7シクロアルキルを形成し;
Xは−CH 2 −であり;
Yは−COOH、−SH、−N(OH)−CHOまたは−CO−NH(OH)であり;
nは1である;
ただし、R 3 がハロゲンである場合、R 2 はヒドロキシではなく、
WがNR 5 である場合、R 2 とR 3 はそれぞれ水素、C 1−10 アルキルまたはC 1−10 ヘテロアルキルであり、
WがNR 5 である場合、Yは−COOHまたは−CO−NH(OH)であり、
Yが−SHまたは−N(OH)−CHOである場合、R 2 は水素であり、そしてR 3 は水素、C 1−10 アルキルまたはC 1−10 ヘテロアルキルである。]
で示される化合物。 - Yが−CO−NH(OH)または−N(OH)−CHOである、請求項1に記載の化合物。
- WがCR4R5であり、R4 が水素であり、そしてR5 がC1−10アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2がヒドロキシ、フッ素または水素であり、そしてR3 が水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Yが−CO−NH(OH)である、請求項1に記載の化合物。
- R 2 がヒドロキシである、請求項1または5に記載の化合物。
- R 5 がn−ブチルである、請求項1、5および6のいずれかに記載の化合物。
- R 1 がヘテロアリールである、請求項1および5〜7のいずれかに記載の化合物。
- ヘテロアリールがオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項8に記載の化合物。
- ヘテロアリールが請求項1の式(I)における環窒素原子のα−位に結合している、請求項1および5〜9のいずれかに記載の化合物。
- ヘテロアリールがオキサゾリルである、請求項8に記載の化合物。
- オキサゾリルが1〜2個の低級アルキルにより置換されている、請求項11に記載の化合物。
- ヘテロアリールがチアゾリルである、請求項8に記載の化合物。
- チアゾリルが1〜2個の低級アルキルまたはフェニルにより置換されている、請求項13に記載の化合物。
- ヘテロアリールがピリジニルである、請求項8に記載の化合物。
- ヘテロアリールがベンゾイミダゾリルである、請求項8に記載の化合物。
- R 2 が水素であり、WがNR 5 である、請求項1に記載の化合物。
- R 5 がC 1−10 アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- R 1 がヘテロアリールである、請求項17または18に記載の化合物。
- ヘテロアリールがオキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項19に記載の化合物。
- ヘテロアリールがオキサゾリルである、請求項19に記載の化合物。
- ヘテロアリールがチアゾリルである、請求項19に記載の化合物。
- チアゾリルがフェニルで置換されている、請求項22に記載の化合物。
- ヘテロアリールが請求項1の式(I)における環窒素原子のα−位に結合している、請求項19〜23のいずれかに記載の化合物。
- R 1 がアリールである、請求項1に記載の化合物。
- アリールがフェニルである、請求項25に記載の化合物。
- R 2 がハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- ハロゲンがフッ素である、請求項27に記載の化合物。
- R 1 がオキサゾリルまたはメチルオキサゾリルであり、R 2 がヒドロキシ、フッ素または水素であり、R 3 が水素であり、WがCR 4 R 5 であり、ここでR 4 は水素であり、そしてR 5 はn−ブチルであり、そしてYが−CO−NH(OH)である、請求項1に記載の化合物。
- 2(S)−ヒドロキシ−3(R)−[2(S)−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−カルボニル)−ヘプタン酸ヒドロキサミド、N−ヒドロキシ−N−[2−(2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−カルボニル)−ヘキシル]−ホルムアミドおよび2(S)−ヒドロキシ−3(R)−[2(S)−(5−メチル−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−カルボニル)−ヘプタン酸ヒドロキサミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
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