JP2003534239A - 新規なスクシナート化合物、組成物、並びに使用及び調製方法 - Google Patents

新規なスクシナート化合物、組成物、並びに使用及び調製方法

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JP2003534239A JP2001545267A JP2001545267A JP2003534239A JP 2003534239 A JP2003534239 A JP 2003534239A JP 2001545267 A JP2001545267 A JP 2001545267A JP 2001545267 A JP2001545267 A JP 2001545267A JP 2003534239 A JP2003534239 A JP 2003534239A
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ラケッシュ・ジャン
ツィ−ジィー・ニー
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ツェンギュ・ユアン
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Abstract

(57)【要約】 式(I)の新規なヒドロキサム酸化合物が開示される。これらのヒドロキサマートは、原核生物に存在する酵素であるペプチドデホルミラーゼ(PDF)を阻害する。前記ヒドロキサマートは、抗微生物剤及び抗生物質として有用である。本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)のような他のメタロプロテイナーゼに対して、ペプチジルデホルミラーゼの選択的な阻害を示す。前記化合物の合成及び使用の方法もまた開示される。治療上の有効量の前記化合物と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む製薬組成物もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
関連出願に対するクロスリファレンス 本出願は、1999年12月17日に出願された米国特許出願第09/466,402号に対して
優先権を主張し、この特許出願の内容は、完全にここに取り込まれる。
【０００２】 本発明は、新規なスクシナート化合物に関する。本発明はまた、ペプチジルデ
ホルミラーゼインヒビターによる治療に感受性の疾患を治療することを含む、各
種の医療的応用におけるこれらの化合物の使用に関する。本発明はさらに、これ
らの化合物を含む製薬化合物、及びその合成方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
宿主生物における微生物感染の治療は、できるだけ宿主に危害を与えずに微生
物を殺傷する有効な手段を必要とする。従って、病原体の原因となる微生物に独
特な特徴を標的化する試薬が、治療のために所望される。ペニシリンは、そのよ
うな試薬の非常に周知な例である。ペニシリンは、細菌細胞壁の生合成を阻害す
ることによって機能する。哺乳動物細胞は、生存のための細胞壁を必要としない
ため、細菌に感染されたヒトに対するペニシリンの投与は、ヒト細胞を殺傷する
ことなく細菌を殺傷できる。
【０００４】 しかしながら、抗生物質及び抗微生物物質の使用はまた、これらの試薬に対す
る増大した耐性を引き起こしている。細菌は、より古くより広範に使用されてい
る抗微生物物質に対して耐性となるため、微生物感染に罹患してるヒト及び非ヒ
ト動物に対する有効な治療を提供するために、新規な抗微生物剤が開発されなけ
ればならない。
【０００５】 ペプチドデホルミラーゼは、細菌のような原核生物で見出されるメタロペプチ
ダーゼである。原核生物におけるタンパク質合成は、N-ホルミルメチオニン(fME
T)で開始する。タンパク質合成の開始の後、ホルミル基は酵素ペプチドデホルミ
ラーゼ(PDF)によって除去される；この活性は、タンパク質の成熟のために必須
である。PDFは細菌増殖のために必要であることが示されている(Chang等, J. Ba
cteriol. 171: 4071-4072 (1989); Meinnel T, Blanquet S, J. Bacteriol. 176
(23): 7387-920 (1994); Mazel D等, EMBO J. 13(4): 914-23 (1994))。真核生
物におけるタンパク質合成は、開始のためにfMetに依存しないため、PDFを阻害
する試薬は、新規な抗微生物剤及び抗菌剤の開発のための魅力的な候補である。
疾患の原因となる原核生物を含む原核生物は、Balows, A., H.G. Truper, M. Dw
orkin, W. Harder, 及びK.-H. Schleifer(編), The Prokaryotes, 第２版, New
York: Springer-Verlag, 1992;及びHolt, J.G.(編集長). Bergey's Manual of S
ystematic Bacteriology, Vols. 1-4, Baltimore: Williams & Wilkins, 1982,
1986, 1989に記載されている。
【０００６】 PDFは、メタロプロテイナーゼスーパーファミリーの一部である。PDFはメタロ
プロテイナーゼの特徴である多くの特性を明らかに共有する一方で、いくつかの
重要な点でこのスーパーファミリーの他のメンバーとは異なる。第一に、活性酵
素における金属イオンは、より一般的に遭遇する亜鉛イオンの代わりに、Fe(II)
またはおそらく別の二価カチオン金属であるようである。Rajagopalan等, J. Am
. Chem. Soc., 119: 12418-19 (1997)。第二に、前記二価イオンは、触媒作用だ
けでなく、前記タンパク質の構造的完全性においても重要な役割を果たしている
ようである。第三に、二価イオンの第三のリガンドは、他のメタリオプロテイナ
ーゼにおけるヒスチジンまたはグルタマートよりむしろシステインであり、HEXX
HモチーフのC末端側で位置するのではなく、アミノ酸配列から遠く離れた前記モ
チーフのN末端で位置する。最後に、解像構造は、他のプロトタイプのメタロプ
ロテイナーゼと比較して、PDFの二次及び三次構造において有意な差異を示す、M
einnel等, J. Mol. Biol. 262: 375-386 (1996)参照。E. coli, Bacillus stear
othermophilus及びThermus thermophilusから得たPDFが特徴付けされている、Me
innel等, J Mol Biol 267: 749-761 (1997)参照。Meinnel等によって研究された
酵素は、二価イオンとして亜鉛イオンを含み、前述のように要約される構造的特
徴は、亜鉛含有タンパク質から得たものであった。前記タンパク質の構造はまた
、NMRによって決定されている(O'Connell等, J. Biomol. NMR 13(4): 311-24 (1
999)参照)。
【０００７】 メタロプロテイナーゼは、正常な代謝の多くの側面で重要である。マトリック
スメタロプロテイナーゼ(MMP)として周知であるクラスは、細胞外マトリックス
の分解のような組織再モデリングに関与する。これらの酵素は、妊娠の間の黄体
の形成(Liu等, Endocrinology 140(11): 5330-8 (1999))、傷の治癒(Yamagiwa等
, Bone 25(2): 197-203 (1999))、及び健康な児童における骨の成長(Bord等, Bo
ne 23(1): 7-12 (1998))のような正常なまたは有益な生物学的現象において役割
を果たすと解される。メタロプロテイナーゼに関する疾患は、ガン、関節炎、及
び自己免疫疾患のようないくつかの疾患で関与している。
【０００８】 正常な生理学的プロセスにおけるMMPの重要性のため、MMPの有意な阻害を避け
る一方で、原核生物においてのみ存在するメタロプロテイナーゼであるPDFを阻
害する試薬を開発することが好ましいであろう。別法として、PDFを阻害する治
療上の利益がMMP阻害から由来する副作用の危険より重要である場合に、MMPも阻
害するPDFインヒビターが使用できる。
【０００９】 MMP及び他のメタロプロテイナーゼの候補インヒビターとして、広範囲の化合
物が開発されており、これらの化合物及び関連化合物のための合成法に多くの努
力が向けられている。Izquierdo-Martin等. (1992) J. Am. Chem. Soc. 114: 32
5-331; Cushman等. (1981) Chapter5 "Specific Inhibitors of Zinc Metallope
ptidases" in Topics in Molecular Pharmacology (Burgen & Roberts,編); Moh
ler等. Nature 370: 218-220 (1994); Gearing等, Nature 370: 555-557 (1994)
; McGeehan等, Nature 370: 558-561 (1994);米国特許第4,025,511号、第4,303,
662号、第4,311,705号、第4,321,383号、第4,599,361号、第4,804,676号、第5,1
28,346号、第5,256,657号、第5,268,384号、第5,447,929号、第5,453,423号、第
5,552,419号、第5,614,625号、第5,643,908号、第5,127,300号、及び第5,869,51
8号；欧州特許出願EP 236872, EP 274453, EP 334244, EP 423943, EP 489577,
EP 489579, EP 497192, EP 574758、及び国際特許出願出願番号WO 90/05716, WO 90/05719, WO 91/02716, WO 92/13831, WO 92/22523, WO 92/09090, WO 93/090
97, WO 93/20047, WO 93/24449, WO 93/24475, WO 94/02446, WO 94/02447, WO
94/21612, WO 94/25434, WO 94/25435, WO 95/33731, WO 96/25156, WO 96/2691
8, WO 97/30707, WO 97/49674, WO 98/55449、及びWO 99/02510参照。
【００１０】 PDFのインヒビターに関する研究は、MMPのインヒビターについての研究よりず
っと少ない。N-ホルミルヒドロキシアミン誘導体は、国際特許出願WO 99/39704
に記載されてる。PDFのペプチドアルデヒドインヒビターは、Durand等, Arch. B
iochem. Biophys., 367(2): 297-302 (1999)に記載されている。PDFインヒビタ
ー(S)-2-O-(H-ホスホンオキシ)-L-カプロイル-L-ロイシル-p-ニトロアニリドは
、Hao等, Biochemistry 38: 4712-4719 (1999)に記載されており、PDFのペプチ
ジルH-ホスホナートインヒビターは、Hu等, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 2479
-2482 (1998)に議論されている。ホルミル化ペプチド及びシュードペプチドは、
Meinnel等, Biochemistry 38(14): 4288-4295 (1999)においてPDFのインヒビタ
ーとして記載されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
存在する抗生物質に対して耐性である細菌を処理するための新規な抗生物質を
同定する重要性と、PDFインヒビターに対して実施されている比較的少量の研究
に鑑み、抗菌剤及び抗微生物剤として評価及び使用するためのPDFの新規なイン
ヒビターを開発することが所望される。本発明は、この必要性を実現するもので
ある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
一つの特徴点では、本発明は、式(I)の化合物、並びにその製薬学的に許容可
能な塩に関する：
【化４４】 [式中、 R1は水素、ハロ、-OH、-R8OR9、-R9、-OR9、-SH、-SR9、-NH2、-NHR9、-NR9R1 0 、-NHC(=O)H、-NR9C(=O)H、-NHC(=O)R9、-NR9C(=O)R10、-NHC(=O)NH2、-NR9C(=
O)NH2、-NHC(=O)NHR9、-NHC(=O)NR9R10、-NR9C(=O)NR9aR10、-NHC(=O)OR9、-NR9 C(=O)OR10、-NHS(=O)2R9、-NR9S(=O)2R10、-NHS(=O)2OR9、または-NR9S(=O)2OR1 0 であり、ここでR8は、-C1-C12アルキレン、置換されたアルキレンまたはヘテロ
アルキレン、-C1-C12アルケニレン、置換されたアルケニレンまたはヘテロアル
ケニレン、-C1-C12アルキニレン、置換されたアルキニレンまたはヘテロアルキ
ニレン、及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレン)n1-(C3-C12アリー
レンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n2で
あって、n1及びn2が独立に０または１であるものからなる群から選択され；並び
にR9、R9a及びR10は独立に、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテ
ロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニ
ル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-
(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n3-(C3-C12アリーレンまたはヘテロ
アリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n4であって、n3及びn4
が独立に０または１であるものからなる群から選択され； R2は独立に、水素または-R9であり、ここでR9は前述のように定義され； R3は水素、ハロ、−R11、-OH、-OR11、-R12OR11、-SH、-SR11、-NH2、-NHR11
、-NR11R13、-NHC(=O)H、-NR11C(=O)H、-NHC(=O)R11、-NR11C(=O)R13、-NHC(=O)
NH2、-NR11C(=O)NH2、-NHC(=O)NHR11、-NHC(=O)NR11R13、-NR11C(=O)NR11aR13、
-NHC(=O)OR11、-NR11C(=O)OR13、-NHS(=O)2R13、-NR11S(=O)2R13、-NHS(=O)2OR1 1 、または-NR11S(=O)2OR13であり、ここでR12は、-C1-C12アルキレン、置換され
たアルキレンまたはヘテロアルキレン、-C1-C12アルケニレン、置換されたアル
ケニレンまたはヘテロアルケニレン、-C1-C12アルキニレン、置換されたアルキ
ニレンまたはヘテロアルキニレン、及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたア
ルキレン)n5-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまた
は置換されたアルキル)n6であって、n5及びn6が独立に０または１であるものか
らなる群から選択され；並びにR11、R11a及びR13は独立に、-C1-C12アルキル、
置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたア
ルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニル
またはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(
C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたア
ルキル)n8であって、n7及びn8が独立に０または１であるものからなる群から選
択され； R4は独立に、水素または-R11であり、ここでR11は前述のように定義され； nは１から５の整数であり； ゼロまたは一つのYが、-O-、-NR11-、ここでR11は前述のように定義される、
及び-S-よりなる群から選択され、全ての残りのYは、-CR6R7-であり、ここでR6
及びR7は互いに独立に、水素、−R14、-OH、-OR14、-SH、-SR14、-NH2、-NHR14
、-NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)R14、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR14、-C(=O)NR14R15、-
C(=O)OH、-C(=O)OR14、-C(=O)SH、-C(=O)SR14、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2R14、-C(=
O)CHR14R15、-C(=O)CR14R15R16、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2R14、-C(=O)OCHR14R15 、-C(=O)OCR14R15R16、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR14、-S(=O)2NR14R15、-NHC(=O)H
、-N(R14)C(=O)H、-NHC(=O)R15、-N(R14)C(=O)R15、-NHC(=O)OR14、-NHS(=O)2H
、-N(R14)S(=O)2H、-NHS(=O)2OR15、-N(R14)S(=O)2OR15、-N(H)S(=O)2R15、-N(R14 )S(=O)2R15からなる群から選択され、及び二つの隣接するR6またはR7基は、置
換されたまたは非置換の-C4-C10環状アルキル、環状へテロアルキル、アリール
またはヘテロアリール基を形成するように組み合い、ここでR14、R15及びR16は
互いに独立に、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-
C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12ア
ルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、アルコキシ、及び-(
C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロア
リーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10
が独立に０または１であるものからなる群から選択され；またはR14及びR15は、
窒素原子に結合する場合、それらは置換されたまたは置換されていない-C4-C10
環状アルキル、環状ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成す
るように組み合う]
【００１３】 好ましくは式(I)の化合物は、約100nm以下、好ましくは10nm以下、より好まし
くは1nm以下のIC50でペプチドデホルミラーゼを阻害する。
【００１４】 好ましくは式(I)の化合物は、ACE及びMatrilysinからなる群から選択される少
なくとも一つのメタロプロテイナーゼに対して、約10倍以上、より好ましくは約
100倍以上、さらにより好ましくは約1000倍以上のペプチジルデホルミラーゼに
対する選択性を示す。
【００１５】 第二の特徴点では、本発明は、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその製
薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む製薬組成物に関
する。
【００１６】 第三の特徴点では、本発明は、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその製
薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む治療上の有効量
の製薬組成物を、単独でまたは他の製薬学的な活性剤と組み合わせて投与するこ
とを含む、ペプチジルデホルミラーゼインヒビターの投与によって感受性の哺乳
動物における疾患の治療方法に関する。特に本発明の化合物は、微生物疾患の治
療において有用である。微生物感染は、増殖または生存についてペプチドデホル
ミラーゼに依存性である、細菌、他の原核生物、または寄生虫を含む他の生物に
よることができる。
【００１７】 第四の特徴点では、本発明は、ペプチジルデホルミラーゼ酵素によって介在さ
れる疾患の治療における使用のための医薬の調製における、式(I)の化合物また
はその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１８】 第五の特徴点では、i)約1μM以下のペプチドデホルミラーゼに対するIC50、ま
たはii)約32μg/ml以下の疾患の原因となる行減退に対するMICのいずれかの基準
に適合する化合物を同定するためのアッセイを実施すること；iii)アンギオテン
シン変換酵素(ACE)及びMartrilysinからなる群から選択される少なくとも一つの
メタロプロテイナーゼに対して、約10倍以上のペプチドデホルミラーゼに対する
選択性を示すという基準に適合する化合物を同定するためのアッセイを実施する
こと；並びに基準i)とiii)の両者、または基準ii)とiii)の両者のいずれかに適
合する化合物を選択することを含む、微生物感染を治療するのに有用な化合物の
同定方法に関する。より好ましくはかくして同定された化合物は、i)約100nM以
下のペプチドデホルミラーゼに対するIC50、またはii)約10μg/ml以下の疾患の
原因となる行減退に対するMICのいずれかの基準に適合する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
他に述べるところがなければ、本明細書において使用される以下の用語は、以
下の意味を有する。
【００２０】 用語、「アルキル」は、特定された炭素原子の数を有する、またはもし数が特
定されていなければ１から12の炭素原子を有する、直鎖状、分枝状、環状基、及
びそれらの組み合わせを含む飽和脂肪族基を指す。アルキル基の例は、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブ
チル、n-ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペン
チルメチル、シクロペンチルエチル、及びアダマンチルのような基を制限するこ
となく含む。環状アルキル基は、シクロヘプチルのような基を制限することなく
含む一つの環、またはアダマンチル若しくはノルボニルのような基を制限するこ
となく含む複数の融合環よりなることができる。
【００２１】 用語、「アルキレン」は、特定された炭素原子の数を有する、またはもし数が
特定されていなければ１から12の炭素原子を有する、直鎖状、分枝状、環状基、
及びそれらの組み合わせを含む飽和二価脂肪族基を指し、例えばメチレン、エチ
レン、2,2-ジメチルエチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペ
ンチレン、シクロペンチルメチレン等を指す。
【００２２】 用語、「置換されたアルキル」は、一つ以上の置換基、好ましくはハロゲン（
フルオロ、クロロ、ブロモ、及びインド、好ましくはフルオロ、クロロ、または
ブロモ）、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、
ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル
、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボクスアルデヒド、カルボアルコキシ
、及びカルボクスアミドからなる群から選択される１から３の置換基、または本
発明の目的のため必要であれば、保護基で適切にブロックできる官能基で置換さ
れた前述のアルキル基を意味する。フェニル基は任意に、ハロゲン（フルオロ、
クロロ、ブロモ、及びインド、好ましくはフルオロ、クロロ、またはブロモ）、
アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、ヒドロキシ
ル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、シアノ、ニトロ、チ
オアルコキシ、カルボクスアルデヒド、カルボアルコキシ、及びカルボクスアミ
ドからなる群から選択される１から３の置換基で置換されても良い。置換された
アルキル基の例は、-CF3、-CF2-CF3、ヒドロキシメチル、1-または2-ヒドロキシ
エチル、メトキシメチル、1-または2-エトキシエチル、カルボキシメチル、1-ま
たは2-カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、1-または2-メトキシカル
ボニルエチル、ベンジル等を制限することなく含む。
【００２３】 用語、「置換されたアルキレン」は、一つ以上の置換基、好ましくはハロゲン
（フルオロ、クロロ、ブロモ、及びインド、好ましくはフルオロ、クロロ、また
はブロモ）、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ
、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジ
ル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボクスアルデヒド、カルボアルコキ
シ、及びカルボクスアミドからなる群から選択される１から３の置換基、または
本発明の目的のため必要であれば、保護基で適切にブロックできる官能基で置換
された前述のアルキレン基を意味する。フェニル基は任意に、ハロゲン（フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、及びインド、好ましくはフルオロ、クロロ、またはブロモ
）、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、ヒドロ
キシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、シアノ、ニトロ
、チオアルコキシ、カルボクスアルデヒド、カルボアルコキシ、及びカルボクス
アミドからなる群から選択される１から３の置換基で置換されても良い。置換さ
れたアルキル基の例は、-CF3、-CF2-CF3、ヒドロキシメチレン、1-または2-ヒド
ロキシエチレン、メトキシメチレン、1-または2-エトキシエチレン、カルボキシ
メチレン、1-または2-カルボキシエチレン等を制限することなく含む。
【００２４】 用語、「アルケニル」は、特定された炭素原子の数を有する、またはもし数が
特定されていなければ１から12の炭素原子を有する、少なくとも一つの二重結合
(-C=C-)を含む直鎖状、分枝状、環状基、及びそれらの組み合わせを含む不飽和
脂肪族基を指す。アルケニル基の例は、アリル、ビニル、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2 -CH2-シクロペンテニル、及び-CH2-CH2-シクロヘキセニルであって、エチル基が
シクロペンテニルに結合できるもの、いずれかの利用可能な炭素原子価でのシク
ロヘキセニル部分を制限することなく含む。
【００２５】 用語、「アルケニレン」は、特定された炭素原子の数を有する、またはもし数
が特定されていなければ１から12の炭素原子を有する、少なくとも一つの二重結
合(-C=C-)を含む直鎖状、分枝状、環状基、及びそれらの組み合わせを含む不飽
和二価脂肪族基を指す。アルケニレン基の例は、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-C
H2-CH(シクロペンテニル)-等を制限することなく含む。
【００２６】 用語、「アルキニル」は、特定された炭素原子の数を有する、またはもし数が
特定されていなければ１から12の炭素原子を有する、少なくとも一つの三重結合
(-C≡C-)を含む直鎖状、分枝状、環状基、及びそれらの組み合わせを含む不飽和
脂肪族基を指す。アルキニル基の例は、アセチレン、2-ブチニル等を制限するこ
となく含む。
【００２７】 用語、「アルキニレン」は、特定された炭素原子の数を有する、またはもし数
が特定されていなければ１から12の炭素原子を有する、少なくとも一つの三重結
合(-C≡C-)を含む直鎖状、分枝状、環状基、及びそれらの組み合わせを含む不飽
和二価脂肪族基を指す。アルキニレン基の例は、-C≡C-、-C≡C-CH2-等を制限す
ることなく含む。
【００２８】 用語、「置換されたアルケニル」または「置換されたアルキニル」は、ハロゲ
ン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキ
シ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、
カルボクスアルデヒド、カルボアルコキシ、及びカルボクスアミドからなる群か
ら選択される一つ以上の置換基、または本発明の目的のため必要であれば、保護
基で適切にブロックできる官能基で置換された前述のアルケニル及びアルキニル
基を指す。置換されたアルケニル及びアルキニル基の例は、-CH=CF2、ヒドロキ
シエテニル、メトキシプロペニル、ヒドロキシプロピニル等を制限することなく
含む。
【００２９】 用語、「置換されたアルケニレン」または「置換されたアルキレン」は、ハロ
ゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボ
キシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ
、カルボクスアルデヒド、カルボアルコキシ、及びカルボクスアミドからなる群
から選択される一つ以上の置換基、または本発明の目的のため必要であれば、保
護基で適切にブロックできる官能基で置換された前述のアルケニレン及びアルキ
ニレン基を指す。
【００３０】 用語、「アリール」または「Ar」は、単一の環（フェニルのような基を制限す
ることなく含む）または複数の縮合環（ナフチルまたはアンスリルのような基を
制限することなく含む）を有する６から14の炭素原子の芳香族炭素環基を指し、
非置換の及び置換されたアリール基の両者を含む。置換されたアリール基は、一
つ以上の置換基、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ア
ルコキシ、アシルオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、ヒドロキシル
、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、アリールオキシ、ベン
ジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボクスアルデヒド、カルボアルコ
キシ、及びカルボクスアミドからなる群から選択される１から３の置換基、また
は本発明の目的のため必要であれば、保護基で適切にブロックできる官能基で置
換されたアリール基である。
【００３１】 代表例は、ナフチル、フェニル、クロロフェニル、インドフェニル、メトキシ
フェニル、カルボキシフェニル等を制限することなく含む。
【００３２】 用語、「アリーレン」は、前述のようなアリール（置換されたアリールを含む
）から誘導されるジラジカルを指し、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フ
ェニレン、1,2-ナフチレン等によって例示される。
【００３３】 用語、「アミノ」は、−NH2基を指す。
【００３４】 用語、「チオアルコキシ」は、-SR基で、Rが上述のようなアルキルである基を
意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等を意味す
る。
【００３５】 用語、「モノ及びジアルキルアミノ」は、-NHR及び-NRR'基で、R及びR'がそれ
ぞれ独立にここで定義されるアルキル基を表すものを意味する。代表例は、ジメ
チルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ(1-メチルエチル)アミノ、(シクロヘキシ
ル)(メチル)アミノ、(シクロヘキシル)(エチル)アミノ、(シクロヘキシル)(プロ
ピル)アミノ、(シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ、(シクロヘキシルメチル
)(エチル)アミノ等を制限することなく含む。
【００３６】 用語、「アシルオキシ」は、-OC(O)R基で、Rが水素、アルキル、アリール、ヘ
テロアリールまたは置換されたアルキルであり、ここでアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、及び置換されたアルキルはここで定義されるものを意味する。代
表例は、ホルミル、アセチルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロ
ヘキシルメチルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルカルボニルオキ
シ等を制限することなく含む。
【００３７】 用語、「ヘテロアルキル」「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」
は、特定された炭素原子の数を含む（またはまたはもし数が特定されていなけれ
ば１から12の炭素原子を有する）、基における主鎖、分子鎖または環状鎖の一部
として一つ以上のヘテロ原子、好ましくは１から３のヘテロ原子を含む、それぞ
れ前述のようなアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を指す。ヘテロ原子は
独立に、-NR-、-NRR（式中各Rは水素またはアルキルである）、-S-、-O-、-SR（
Rは水素またはアルキルである）、-OR（Rは水素またはアルキルである）、及びP
からなる群から選択され、好ましくはRが水素またはアルキルである-NR及びまた
はOである。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基は、
ヘテロ原子（もし原子価が利用可能であれば）または炭素原子のそれぞれで分子
の残りの部分に結合しても良い。ヘテロアルキル基の例は、-O-CH3、-CH2-O-CH3 、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3、-CH2-CH2-NH-CH2-CH3 、1-エチル-6-プロピルピペリジノ、2-エチルチオフェニル、ピペラジノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ等のような基を制限することなく含む。ヘテロ
アルケニル基の例は、-CH=CH-NH-CH(CH3)-CH3等のような基を制限することなく
含む。
【００３８】 用語、「カルボクスアルデヒド」は、-CHOを意味する。
【００３９】 用語、「カルボアルコキシ」は、-C(O)ORを意味し、ここでRは前述のようなア
ルキルであり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のような基を含む。
【００４０】 用語、「カルボクスアミド」は、-C(O)NHRまたは-C(O)NRR'を意味し、ここでR
及びR'は独立に、水素または前述のようなアルキルである。代表例は、アミノカ
ルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル等のような基を
含む。
【００４１】 用語、「ヘテロアリール」または「HetAr」は、単一の環を形成し、環の中で
少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくはN,O,PまたはSのようなヘテロ原子を制
限することなく含む１から３のヘテロ原子を有する、３から９の環原子の芳香族
炭素環基を指す。代表例は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピロリル、ピリジル、チオフェン等のような単一の環、またはインドリ
ル、キノリン、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリジニル、ベンゾチエ
ニル等のような複数の縮合環を制限することなく含む。
【００４２】 ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、及びヘテロアリール
基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、ハロゲン、アルコキシ、
アシルオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、ヒドロキシル、メルカプ
ト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、アリールオキシ、シアノ、ニトロ
、チオアルコキシ、カルボクスアルデヒド、カルボアルコキシ、及びカルボクス
アミドからなる群から選択される一つ以上の置換基、好ましくは１から３の置換
基、または本発明の目的のため必要であれば、保護基で適切にブロックできる官
能基で置換されても置換されなくても良い。そのような置換されたヘテロアルキ
ル基の例は、フェニルまたはベンジル基によって窒素または炭素で置換され、炭
素または窒素で利用可能な原子価によって分子の残りの部分に、-NH-SO2-フェニ
ル、-NH-(C=O)O-アルキル、-NH-(C=O)O-アルキル-アリール等を結合した、ピペ
ラジン、ピロリジン、モルホリン、またはピペリジンを制限することなく含む。
前記基のヘテロ原子並びに炭素原子は、置換されても良い。ヘテロ原子は、酸化
形態でも良い。
【００４３】 用語、「ヘテロアリーレン」は、前述のようなヘテロアリール（置換されたヘ
テロアリールを含む）から由来するジラジカル基を指し、2,6-ピリジレン、2,4-
ピリジニレン、1,2-キノリニレン、1,8-キノリニレン、1,4-ベンゾフラニレン、
2,5-ピリジニレン、2,5-インドレニル等の基によって例示される。
【００４４】 用語、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」、及び「ヘテロアルキ
ニレン」は、前述のようなヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアル
キニル（置換されたヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル
を含む）から由来する時ラジカル基を指す。
【００４５】 用語、「アルキルアリール」は、１、２または３のアリール基に結合した指摘
された炭素原子の数を有するアルキル基を指す。
【００４６】 ここで使用される用語、「アルコキシ」は、特定された炭素原子の数を有する
、またはもし数が特定されていなければ１から12の炭素原子を有する、酸素原子
に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニルを指す。アルコキシ基の例
は、メトキシ、エトキシ、ter-ブトキシ、及びアリルオキシのような基を制限す
ることなく含む。
【００４７】 ここで使用される用語、「アリールオキシ」は、環の炭素の一つで酸素原子に
結合したアリール基を指す。アルコキシ基の例は、フェノキシ、2-、3-、4-メチ
ルフェノキシ等のような基を制限することなく含む。
【００４８】 ここで使用される用語、「ハロゲン」は、Cl、Br、FまたはI置換基、好ましく
はフルオロまたはクロロを指す。
【００４９】 用語、「-(C1-C12)アルキル、置換されたアルキル、またはヘテロアルキル」
は、それぞれ前述のような、１から12の炭素原子を有するアルキル、置換された
アルキル、またはヘテロアルキル基を意味する。例えばR1が-(C1-C12)アルキル
、置換されたアルキル、またはヘテロアルキルである場合、R1が-(C1-C12)アル
キル、または-(C1-C12)置換されたアルキル、または-(C1-C12)ヘテロアルキルで
あることを意味する。
【００５０】 用語、「-(C1-C12)アルケニル、置換されたアルケニル、またはヘテロアルケ
ニル」は、前述のような１から12の炭素原子を有するアルケニル、置換されたア
ルケニル、またはヘテロアルケニル基を意味する。
【００５１】 用語、「-(C1-C12)アルキニル、置換されたアルキニル、またはヘテロアルキ
ニル」は、前述のような１から12の炭素原子を有するアルキニル、置換されたア
ルキニル、またはヘテロアルキニル基を意味する。
【００５２】 用語、「-(C1-C12)アルキレン、置換されたアルキレン、またはヘテロアルキ
レン」は、前述のような１から12の炭素原子を有するアルキレン、置換されたア
ルキレン、またはヘテロアルキレンを意味する。
【００５３】 用語、「-(C1-C12)アルケニレン、置換されたアルケニレン、またはヘテロア
ルケニレン」は、前述のような１から12の炭素原子を有するアルケニレン、置換
されたアルケニレン、またはヘテロアルケニレンを意味する。
【００５４】 用語、「-(C1-C12)アルキニレン、置換されたアルキニレン、またはヘテロア
ルキニレン」は、前述のような１から12の炭素原子を有するアルキニレン、置換
されたアルキニレン、またはヘテロアルキニレンを意味する。
【００５５】 用語、「及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレン)n5-(C3-C12アリ
ーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n6
であって、n5及びn6は互いに独立に０または１である」は、「n5及び／またはn6
が０である場合、-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレン)n5及び／また
は-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレン)n6」が共有結合しており、ま
たはn5及び／またはn6が１である場合、アルキレンまたは置換されたアルキレン
基が存在して、１から８の炭素原子を有することができることを意味する。用語
、-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-は、アリーレンが６から12の炭
素元素を有し（例えばフェニレン、ナフチレン等）、ヘテロアリーレン基がから
12の炭素原子を有し、前述のヘテロアリーレンの定義に従って、環の中でN、O、
PまたはSのようなヘテロ原子を制限することなく含む１から３のヘテロ原子をさ
らに含む（例えば、2,6-ピリジレン、2,4-ピリジレン、1,2-キノリニレン、1,8-
キノリニレン、1,4-ベンゾフラニレン、2,5-ピリジレン、2,5-インドレニル等）
を意味する。さらに、「-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレン)-」及
び「-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)-」が共有結合している場合、(
C3-C12)アリーレンまたはヘテロアリーレン)-は前述のようなアリールまたはヘ
テロアリール基であることは、当業者に認識されるであろう。
【００５６】 「保護基」は、以下の特徴を示す化学基を指す：1)保護が所望される突出した
反応基に適切である保護基質を与えるように、良好な収率で所望の官能性と選択
的に反応する；2)所望の官能性を生産するように、保護基質から選択的に除去可
能である；並びに3)そのような突出した反応基に存在するまたはそこで生産され
る他の官能基と適合可能な試薬によって、良好な収率で除去可能である。適切な
保護基の例は、Greene等, (1991) Protective Groups in Organic Synthesis,
第２版(John Wiley & Sons, Inc., New York)に見出すことができる。好ましい
アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、t-ブチルオキシカルボニル(
Boc)、t-ブチルジメチルシリル(TBDIMS)、9-フルオレニルメチル-オキシカルボ
ニル(Fmoc)、または6-ニトロベラトリルオキシカルボニル(Nvoc)、ニトロピペロ
ニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジメトキシベン
ジル、5-ブロモ-7-ニトロインドリニル等のような適切な感光性保護基を制限す
ることなく含む。好ましいヒドロキシル保護基は、Fmoc、TBDIMS、感光性保護基
（ニトロベラトリルオキシメチルエーテル(Nvom)のような）、Mom（メトキシメ
チルエーテル）及びMem（メトキシエトキシメチルエーテル）を含む。特に好ま
しい保護基は、NPEOC(4-ニトロフェネチルオキシカルボニル)及びNPEOM(4-ニト
ロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル)を含む。
【００５７】 「インヒビター」は、標的とそれぞれの基質または内因性リガンドの間の相互
作用を妨げる化合物を指す。標的分子は、酵素及びレセプターを制限することな
く含む。酵素インヒビターは、速度と機構の観点から広範に研究されている；例
えばFersht, A., Enzyme Strucuture and Mechanism, 第２版, New York, W.H.
Freeman, 1985を参照。酵素触媒を阻害する点での化合物の有効性の有用な測定
は、当該化合物のIC50である。化合物のIC50は、以下の等式：y=y0/(1+[In]/IC5 0 )によって測定できる[式中、yは測定された反応速度であり、y0はインヒビター
の不存在下での反応速度であり、[In]はインヒビターの濃度である]。y=y0/2が
研究した子応訴のインヒビターのIC50を生ずる場合、インヒビターの濃度[In]で
この等式が解かれる。有用なインヒビターは、約10TM以下、好ましくは約1TM以
下のIC50を有する。より好ましくはインヒビターは、約100nM以下、さらにより
好ましくは約10nM以下、またさらに好ましくは約1nM以下のIC50を有する。最も
好ましくはインヒビターは、約100pM以下、または約10pM以下のIC50を有する。
【００５８】 選択的なインヒビターは、一つのマクロ分子、点液的には酵素の活性を阻害す
る一方で、別のマクロ分子、典型的には酵素に対してほとんどまたは全く阻害効
果を示さないインヒビターを指す。本発明の化合物は、ペプチジルデホルミラー
ゼの選択的な阻害を示す一方で、マトリリシンのようなメタロプロテイナーゼに
対するずっと低い阻害活性を示す点で特に有用である。酵素インヒビターの選択
性は、阻害を企図されない酵素に対する化合物のIC50を、阻害を企図される酵素
に対する化合物のIC50で割ることによって示すことができる。かくしてもし化合
物が、マトリリシンに対する1μMのIC50と、ペプチジルデホルミラーゼに対する
0.01μMのIC50を有するのであれば、その化合物はマトリリシンに対してペプチ
ジルデホルミラーゼについての100倍（または100倍）の選択性を示し、または別
に、マトリリシンと比較してペプチジルデホルミラーゼに対して100倍選択性で
あると称される。有用な化合物は、一つ以上の他のメタロプロテイナーゼと比較
してペプチジルデホルミラーゼについて、例えばマトリリシンと比較してペプチ
ジルデホルミラーゼについて、約10倍以上、好ましくは約100倍以上、より好ま
しくは約1000倍以上、さらにより好ましくは約10000倍以上の選択性を示す。
【００５９】 本発明の化合物は、真核生物動物における使用のために企図される。好ましく
は前記動物は脊椎動物である；より好ましくは前記動物は哺乳動物である；最も
好ましくは前記動物はヒトである。
【００６０】 「ヒドロキサム酸誘導体」、「ヒドロキサム酸誘導体化合物」、「ヒドロキサ
ム酸化合物」、「ヒドロキサマート誘導体」、「ヒドロキサマート誘導体化合物
」または「ヒドロキサマート化合物」は、官能基HN(OH)-C(=O)-を含むいずれの
化合物をも意味する。
【００６１】 同じ分子式を有するが、原子の結合の性質または順番、あるいは空間的な原子
の整列が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間的な原子の整列が異なる
異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「時娃
ステレオマー」と称され、互いの非重ね合わさらない鏡像であるものは「鏡像異
性体」と称される。化合物が非対称の中心を有する場合、例えばそれが４の異な
る基に結合している場合、鏡像異性体のペアが可能である。鏡像異性体は、非対
称の中心の絶対的な構造によって特徴付けでき、CahnとPrelogのR-およびS-整列
規則によって記載され、または分子が偏光の平面を回転する態様によって、右旋
性または左旋性として表される（即ち、それぞれ(+)または(-)-異性体として）
。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはその混合物としてのいずれ
かで存在できる。鏡像異性体を等しい割合で含む混合物は、「ラセミ混合物」と
称される。
【００６２】 本発明の化合物は、一つ以上の非対称の中心を有しても良い；それ故そのよう
な化合物は、(R)-または(S)-立体異性体として、またはその混合物として生産で
きる。例えば式(I)の化合物におけるR6置換基が2-ヒドロキシエチルである場合
、ヒドロキシル基が結合した炭素は非対称の中心であり、それ故式(I)の化合物
は、(R)-または(S)-立体異性体として存在できる。他に示すところがなければ、
本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載または名称は、個々の
鏡像異性体及び混合物の両者を含み、そのラセミ体または他のものを含むと企図
される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で
周知である("Advanced Organic Chemistry", 第４版, J. March, John Wiley an
d Sons, New York, 1992の第４章の議論を参照)。
【００６３】 「製薬学的に許容可能な賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的に
も他の面でも非所望ではない製薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、獣
医学的、並びにヒトの製薬学的使用に許容可能な賦形剤を含む。本明細書及び特
許請求の範囲で使用される「製薬学的に許容可能な賦形剤」は、一つ及び一つ以
上のそのような賦形剤の両者を含む。
【００６４】 化合物の「製薬学的に許容可能な塩」は、製薬学的に許容可能であり、元の化
合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は以下のものを
含む： (1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成される；ま
たは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコー
ル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ
皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスル
ホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼ
ンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファース
ルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル乳酸、第三ブチル酢酸、ラウリ
ル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステ
アリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成される、酸添加塩；または (2)元の化合物に存在する酸性部分が、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン
、アルカリ土類金属イオン、またはアンモニウムイオンによって置換された場合
；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ト
ロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基では配位した場合のいず
れかで形成される塩。
【００６５】 式(I)の化合物は、プロドラッグとして機能しても良い。プロドラッグは、そ
のようなプロドラッグが哺乳動物患者に投与された場合、in vivoで式(I)に従っ
た活性な元の薬剤を放出するいずれかの化合物を意味する。式(I)の化合物のプ
ロドラッグは、修飾が元の化合物を放出するようにin vivoで切断できるように
、式(I)の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロド
ラッグは、化合物(I)におけるヒドロキシ、アミノ、またはスルフィドリル基が
それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフィドリル基を生産するように
、in vivoで切断できるいずれかの基に結合している式(I)の化合物を含む。プロ
ドラッグの例は、式(I)の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセ
タート、ホルマート、及びベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えばN,N-ジ
メチルアミノ−カルボニル）等を制限することなく含む。
【００６６】 疾患を「治療すること」または疾患の「治療」は、以下のことを含む： (1)疾患の予防、即ち、疾患にさらされるまたは疾患の素因を形成するかもしれ
ないが、その疾患の症状をまだ経験または提示していない、哺乳動物において顕
在化しない疾患の臨床上の症状を引き起こす； (2)疾患の阻害、即ち、疾患またはその臨床上の症状の顕在化を停止または減少
する；あるいは (3)疾患の緩和、即ち、疾患またはその臨床上の症状の抑制を引き起こす。
【００６７】 「治療上の有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与された場合、そ
のような疾患の治療に影響するのに十分である化合物の量を意味する。「治療上
の有効量」は、化合物、疾患及びそのひどさ、並びに治療される哺乳動物の年齢
、体重等に依存するであろう。
【００６８】 本発明の最も広い定義が、「課題を解決するための手段」に示されているが、
式(I)の特定の化合物が好ましい。例えば： (A)(i)好ましい化合物の群は、R1が水素またはヒドロキシ、好ましくはヒドロキ
シであるものである。R1基を有する炭素での立体化学は、(R)または(S)である。
【００６９】 (ii)別の好ましい化合物の群は、R1がハロ、好ましくはクロロまたはフルオロ、
より好ましくはフルオロであるものである。R1基を有する炭素での立体化学は(R
)または(S)であり、R1がフルオロである場合好ましくは(S)である。
【００７０】 前述の好ましい群の範囲内で、より好ましい化合物の群は、R2とR4が水素であ
るものである。
【００７１】 (iii)別の好ましい化合物の群は、R3が水素またはR11であるものであり、ここで
R11は、-C1-C12アルキルまたは-(C1-C8アルキレン)n7-(C3-C12アリールまたはヘ
テロアリール)、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブ
チル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、neo-ペンチル、n
-ヘキシル、2-、3-、4-または5-メチルペンチル、4,4-ジメチルブチル、ベンジ
ル、3-フェニルプロピル、2-フェニルエチル、または4-フェニルブチルであり、
より好ましくはn-ブチルである。R3基を有する炭素での立体化学は(R)または(S)
、好ましくは(R)である。
【００７２】 (iv)別の好ましい化合物の群は、
【化４５】 基が以下の式：
【化４６】 であるものであり、式中： ｎは１または２，好ましくは１であり；並びに R7は以下のもの： (a)−C(=O)NR14R15であり、ここでR14とR15は独立に、水素、-(C1-C12)アルキル
、置換されたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換
されたアルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換さ
れたアルキニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、及び-(C1-C8アルキ
ルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(
C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０ま
たは１であるものからなる群から選択され；またはR14とR15は組合わさって置換
されたまたは非置換の-(C4-C10)環状アルキル、環状へテロアルキル、アリール
、またはヘテロアリール基を形成する。
【００７３】 好ましくは、R7は-C(=O)NR14R15であり、R14とR15は互いに独立して、水素、
または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールであり、ま
たはR14とR15が同じ炭素に結合した場合、組合わさって環状へテロアルキル、ア
リール、またはヘテロアリール基を形成する。
【００７４】 より好ましくは、R7は−C(=O)NHR15であり、R15はHまたは-(C1-C12)アルキル
、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは−C(=O)NR14R15であり、R1 4 とR15は置換されたまたは非置換の-(C4-C10)環状へテロアルキルを形成する。
【００７５】 さらにより好ましくは、R7はn-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノ
カルボニル、ベンジルアミノカルボニル、1,1-ジメチルプロピルアミノカルボニ
ル、2-(シクロヘキセン-1-イル)-エチルアミノカルボニル、インダン-5-イルア
ミノカルボニル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-フェノ
キシフェニルアミノカルボニル、シクロプロピルメチル-アミノカルボニル、ピ
リジン-2-イルアミノカルボニル、ピリジン-3-イルアミノカルボニル、ピリジン
-4-イルメチルアミノカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、3,4-メチレン
ジオキシ-フェニルアミノカルボニル、キノリン-3-イルアミノカルボニル、メチ
ルアミノカルボニル、4-ジフェニルアミノカルボニル、3-フェノキシフェニルア
ミノカルボニル、3,4-ジクロロフェニル-アミノカルボニル、、4-tert-ブチルフ
ェニルアミノカルボニル、4-tert-ブチルアミノカルボニル、インダン-2-イルア
ミノカルボニル、2,2-ジメチルプロピルアミノカルボニル、4-フェニルチアゾー
ル-2-イルアミノカルボニル、5-フェニルチアジアゾール-2-イルアミノカルボニ
ル、5-エチルチアジアゾール-3-イルアミノカルボニル、チアジアゾール-2-イル
アミノカルボニル、3-トリフルオロメトキシフェニル-アミノカルボニル、2,5-
ジメチルフェニルアミノカルボニル、2,5-ジメトキシフェニルアミノカルボニル
、3,4-ジクロロフェニルアミノカルボニル、ベンズチアゾール-2-イルアミノカ
ルボニル、3-フェノキシフェニルアミノカルボニル、2-ヒドロキシブチルアミノ
カルボニル、4-ヒドロキシブチルアミノカルボニル、1,4-ベンゾジオキサン-6-
イルアミノカルボニル、イソキノリン-6-イルアミノカルボニル、メチルアミノ
カルボニル、チアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチアゾール-2-イル
アミノカルボニル、3-メチルブチルアミノカルボニル、n-フェニルアミノカルボ
ニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、5-メチルチアゾール-2-イルアミノカ
ルボニル、4-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、2,4-ジメトキシフェ
ニルアミノカルボニル、3,4-メチレンジオキシフェン-5-イルメチルアミノカル
ボニル、アリルアミノカルボニル、2-メチルアリルアミノカルボニル、ピロリジ
ン-1-イルカルボニル、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、
インダン-1-イルアミノカルボニル、2-メトキシエチルアミノカルボニル、イン
ダン-5-イルアミノカルボニル、3,4-ジフルオロフェニルアミノカルボニル、5-
メチルイソキサゾール-5-イルアミノカルボニル、3-フルオロフェニルアミノカ
ルボニル、4-フルオロフェニルアミノカルボニル、N-メチル-N-フェニルアミノ
カルボニル、2-プロピルアミノカルボニル、2-フェニルプロピルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、N-エチル-N-(n-ブチル)アミノカルボニル、
ベンジルアミノカルボニル、チアゾリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イ
ルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、
ホモピペリジン-1-イルカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノカルボニル、4-メ
チルピペラジン-1-イルカルボニル、4-メチルピリミジン-2-イルアミノカルボニ
ル、ピリミジン-4-イルアミノカルボニル、ピラジン-2-イルアミノカルボニル、
イミダゾール-2-イルアミノカルボニルである。
【００７６】 特にR7は、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、エ
チルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノ
カルボニル、またはチアゾール-2-イルアミノカルボニルである。
【００７７】 とりわけR7は、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル
、エチルアミノカルボニル、またはチアゾール-2-イルアミノカルボニルである
。ピロリジン環のC2炭素原子、即ちR7基を有する炭素での立体化学は、(R)また
は(S)のいずれかであり、好ましくは(S)である：または (b)R7は、−NHC(=O)OR14であり、ここでR14は、水素、-(C1-C12)アルキル、置換
されたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換された
アルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換されたア
ルキニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、または-(C1-C8アルキルま
たは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8 アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または
１であるものからなる群から選択される。
【００７８】 好ましくはR7は、−C(=O)OR14であり、R14は水素、または-(C1-C12)アルキル
、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールであり；または R7は以下のもの： (c)R7は、−C(=O)OR14であり、ここでR14は、水素、-(C1-C12)アルキル、置換さ
れたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換されたア
ルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換されたアル
キニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、または-(C1-C8アルキルまた
は置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8
アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または
１であるものからなる群から選択される。
【００７９】 好ましくは、R7は-C(=O)OR17であり、R14は水素または-(C1-C12)アルキル、ア
ルコキシ、アリール、またはヘテロアリールである。
【００８０】 より好ましくは-C(=O)OR14であり、R14はアルキル、より好ましくは、R7はter
t-ブトキシカルボニルである。ピロリジン環のC2炭素原子、即ちR7基を有する炭
素での立体化学は、(R)または(S)のいずれかであり、好ましくは(S)である。
【００８１】 前述の(i)-(iv)の実施態様は、単一でまたはいずれかの組み合わせで使用され
る。
【００８２】 (B)別の好ましい化合物の群は、式(IIa)として表され、及びその製薬学的に許容
可能なその塩として表される。
【化４７】 式中、 R1は、-OR9、-R8OR9、-SH、-SR9、-NH2、-NHR9、-NR9R10、-NHC(=O)H、-NHC(=
O)H、-NR9C(=O)H、-NHC(=O)R9、-NR9C(=O)R10、-NHC(=O)NH2、-NR9C(=O)NH2、-N
HC(=O)NHR9、-NHC(=O)NR9R10、-NR9C(=O)NR9aR10、-NHC(=O)OR9、-NR9C(=O)OR10 、-NHS(=O)2R9、-NR9S(=O)2R10、-NHS(=O)2OR9、または-NR9S(=O)2OR10であり、
ここでR8は、-C1-C12アルキレン、-C1-C12アルケニレン、-C1-C12アルキニレン
からなる群から選択され；並びにR9、R9a及びR10は独立に、-C1-C12アルキル、-
C1-C12アルケニル、-C1-C12アルキニルからなる群から選択され； R2は、水素または-R9であり、ここでR9は前述のように定義され； R3は、−R11、-OH、-OR11、-R12OR11、-SH、-SR11、-NH2、-NHR11、-NR11R13
、-NHC(=O)H、-NR11C(=O)H、-NHC(=O)R11、-NR11C(=O)R13、-NHC(=O)NH2、-NR11 C(=O)NH2、-NHC(=O)NHR11、-NHC(=O)NR11R13、-NR11C(=O)NR11aR13、-NHC(=O)OR11 、-NR11C(=O)OR13、-NHS(=O)2R13、-NR11S(=O)2R13、-NHS(=O)2OR11、または-
NR11S(=O)2OR13であり、ここでR12は、-C1-C12アルキレン、置換されたアルキレ
ンまたはヘテロアルキレン、-C1-C12アルケニレン、置換されたアルケニレンま
たはヘテロアルケニレン、-C1-C12アルキニレン、置換されたアルキニレンまた
はヘテロアルキニレン、及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレン)n5 -(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換された
アルキル)n6であって、n5及びn6が独立に０または１であるものからなる群から
選択され；並びにR11、R11a及びR13は独立に、-C1-C12アルキル、置換されたア
ルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまた
はヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロ
アルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(C3-C12アリー
レンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n8で
あって、n7及びn8が独立に０または１であるものからなる群から選択され； R4は、水素または-R11であり、ここでR11は前述のように定義され； nは１から５の整数であり； ゼロまたは一つのYが、-O-、-NR11-、ここでR11は前述のように定義される、
及び-S-よりなる群から選択され、全ての残りのYは、-CR6R7-であり、ここでR6
及びR7は互いに独立に、水素、−R14、-OH、-OR14、-SH、-SR14、-NH2、-NHR14
、-NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)R14、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR14、-C(=O)NR14R15、-
C(=O)OH、-C(=O)OR14、-C(=O)SH、-C(=O)SR14、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2R14、-C(=
O)CHR14R15、-C(=O)CR14R15R16、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2R14、-C(=O)OCHR14R15 、-C(=O)OCR14R15R16、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR14、-S(=O)2NR14R15、-NHC(=O)H
、-N(R14)C(=O)H、-NHC(=O)R15、-N(R14)C(=O)R15、-NHS(=O)2H、-N(R14)S(=O)2 H、-NHS(=O)2OR15、-N(R14)S(=O)2OR15、-N(H)S(=O)2R15、-N(R14)S(=O)2R15か
らなる群から選択され、及び二つの隣接するR6またはR7基は、置換されたまたは
非置換の-C4-C10環状アルキル、環状へテロアルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を形成するように組み合い、ここでR14、R15及びR16は互いに独立に、-
C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニ
ル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換
されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換さ
れたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキル
または置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または１である
ものからなる群から選択される。
【００８３】 この化合物(IIa)の群の中で、好ましい化合物の群は、以下の(i)-(iv)の実施
態様は、単一でまたはいずれかの組み合わせで使用される。
【００８４】 (i)好ましい化合物の群は、R1が水素またはヒドロキシであり、R1基を有する炭
素での立体化学は、(R)または(S)。好ましくは(S)である。
【００８５】 (ii)別の好ましい化合物の群は、R2とR4が水素であるものである。
【００８６】 (iii)別の好ましい化合物の群は、R3が水素またはR9であるものであり、ここでR9 は、-C1-C12アルキルまたは-(C1-C8アルキレン)n7-(C3-C12アリールまたはヘテ
ロアリール)、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチ
ル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、neo-ペンチル、n-
ヘキシル、2-、3-、4-または5-メチルペンチル、4,4-ジメチルブチル、ベンジル
、3-フェニルプロピル、2-フェニルエチル、または4-フェニルブチルであり、よ
り好ましくはn-ブチルである。R3基を有する炭素での立体化学は(R)または(S)、
好ましくは(R)である。
【００８７】 (iv)別の好ましい化合物の群は、
【化４８】 基が以下の式：
【化４９】 であるものであり、式中： ｎは１または２，好ましくは１であり；並びに R7は以下のもの： (a)−C(=O)NR14R15であり、ここでR14とR15は独立に、水素、-(C1-C12)アルキル
、置換されたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換
されたアルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換さ
れたアルキニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、及び-(C1-C8アルキ
ルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(
C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０ま
たは１であるものからなる群から選択される。
【００８８】 好ましくは、R7は-C(=O)NR14R15であり、R14とR15は互いに独立して、水素、
または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールである。よ
り好ましくは、R7は−C(=O)NHR15であり、R15はHまたは-(C1-C12)アルキル、ア
リール、またはヘテロアリールである。
【００８９】 さらにより好ましくは、R7はn-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノ
カルボニル、ベンジルアミノカルボニル、1,1-ジメチルプロピルアミノカルボニ
ル、2-(シクロヘキセン-1-イル)-エチルアミノカルボニル、インダン-5-イルア
ミノカルボニル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-フェノ
キシフェニルアミノカルボニル、シクロプロピルメチル-アミノカルボニル、ピ
リジン-2-イルアミノカルボニル、ピリジン-3-イルアミノカルボニル、ピリジン
-4-イルメチルアミノカルボニル、3,4-メチレンジオキシ-フェニルアミノカルボ
ニル、キノリン-3-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、4-ジフェ
ニルアミノカルボニル、3-フェノキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジクロロ
フェニル-アミノカルボニル、、4-tert-ブチルフェニルアミノカルボニル、4-te
rt-ブチルアミノカルボニル、インダン-2-イルアミノカルボニル、2,2-ジメチル
プロピルアミノカルボニル、4-フェニルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、5
-フェニルチアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、5-エチルチアジアゾール-3
-イルアミノカルボニル、チアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-トリフル
オロメトキシフェニル-アミノカルボニル、2,5-ジメチルフェニルアミノカルボ
ニル、2,5-ジメトキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジクロロフェニルアミノ
カルボニル、ベンズチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-フェノキシフェニ
ルアミノカルボニル、2-ヒドロキシブチルアミノカルボニル、4-ヒドロキシブチ
ルアミノカルボニル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イルアミノカルボニル、イソキ
ノリン-6-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、チアゾール-2-イル
アミノカルボニル、4-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-メチルブ
チルアミノカルボニル、n-フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカ
ルボニル、5-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチアゾール-
2-イルアミノカルボニル、2,4-ジメトキシフェニルアミノカルボニル、3,4-メチ
レンジオキシフェン-5-イルメチルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル
、2-メチルアリルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノ
カルボニル、インダン-1-イルアミノカルボニル、2-メトキシエチルアミノカル
ボニル、インダン-5-イルアミノカルボニル、3,4-ジフルオロフェニルアミノカ
ルボニル、5-メチルイソキサゾール-5-イルアミノカルボニル、3-フルオロフェ
ニルアミノカルボニル、4-フルオロフェニルアミノカルボニル、N-メチル-N-フ
ェニルアミノカルボニル、2-プロピルアミノカルボニル、2-フェニルプロピルア
ミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、N-エチル-N-(n-ブチル)アミノ
カルボニル、ベンジルアミノカルボニル、チアゾリジン-1-イルカルボニル、ピ
ペリジン-1-イルカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノカルボニル、4-メチルピ
リミジン-2-イルアミノカルボニル、ピリミジン-4-イルアミノカルボニル、ピラ
ジン-2-イルアミノカルボニル、イミダゾール-2-イルアミノカルボニルである。
【００９０】 特にR7は、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリミジン
-2-イルアミノカルボニル、またはチアゾール-2-イルアミノカルボニルである。
とりわけR7は、フェニルアミノカルボニル、またはピリミジン-2-イルアミノカ
ルボニルである。ピロリジン環のC2炭素原子、即ちR7基を有する炭素での立体化
学は、(R)または(S)のいずれかであり、好ましくは(S)である：または
【００９１】 (b)R7は、−NHC(=O)OR14であり、ここでR14は、水素、-(C1-C12)アルキル、置換
されたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換された
アルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換されたア
ルキニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、または-(C1-C8アルキルま
たは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8 アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または
１であるものからなる群から選択される。好ましくはR7は、−C(=O)OR14であり
、R14は水素、または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリー
ルである；または
【００９２】 (c)R7は、−C(=O)OR14であり、ここでR14は、水素、-(C1-C12)アルキル、置換さ
れたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換されたア
ルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換されたアル
キニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、または-(C1-C8アルキルまた
は置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8
アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または
１であるものからなる群から選択される。好ましくは、R7は-C(=O)OR17であり、
R14は水素または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリ
ールである。より好ましくは-C(=O)OR14であり、R14はアルキル、より好ましく
は、R7はtert-ブトキシカルボニルである。ピロリジン環のC2炭素原子、即ちR7
基を有する炭素での立体化学は、(R)または(S)のいずれかであり、好ましくは(S
)である。
【００９３】 (C)別の好ましい化合物の群は、式(IIb)として表され、及びその製薬学的に許容
可能なその塩として表される。
【化５０】 式中、 R1は、-R9、-OH、-OR9、-R8OR9、-SH、-SR9、-NH2、-NHR9、-NR9R10、-NHC(=O
)H、-NR9C(=O)H、-NHC(=O)R9、-NR9C(=O)R10、-NHC(=O)NH2、-NR9C(=O)NH2、-NH
C(=O)NHR9、-NHC(=O)NR9R10、-NR9C(=O)NR9aR10、-NHC(=O)OR9、-NR9C(=O)OR10
、-NHS(=O)2R9、-NR9S(=O)2R10、-NHS(=O)2OR9、または-NR9S(=O)2OR10であり、
ここでR8は、-C1-C12アルキレン、置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレ
ン、-C1-C12アルケニレン、置換されたアルケニレンまたはヘテロアルケニレン
、-C1-C12アルキニレン、置換されたアルキニレンまたはヘテロアルキニレン、
及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレン)n1-(C3-C12アリーレンまた
はヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n2であって、n
1及びn2が独立に０または１であるものからなる群から選択され；並びにR9、R9a 及びR10は独立に、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテロアルキル
、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12 アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アル
キルまたは置換されたアルキル)n3-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)
-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n4であって、n3及びn4が独立に０ま
たは１であるものからなる群から選択され； R2は独立に、水素または-R9であり、ここでR9は前述のように定義され； R3は水素、ハロ、−R11、-OH、-OR11、-R12OR11、-SH、-SR11、-NH2、-NHR11
、-NR11R13、-NHC(=O)H、-NR11C(=O)H、-NHC(=O)R11、-NR11C(=O)R13、-NHC(=O)
NH2、-NR11C(=O)NH2、-NHC(=O)NHR11、-NHC(=O)NR11R13、-NR11C(=O)NR11aR13、
-NHC(=O)OR11、-NR11C(=O)OR13、-NHS(=O)2R13、-NR11S(=O)2R13、-NHS(=O)2OR1 1 、または-NR11S(=O)2OR13であり、ここでR12は、-C1-C12アルキレン、置換され
たアルキレンまたはヘテロアルキレン、-C1-C12アルケニレン、置換されたアル
ケニレンまたはヘテロアルケニレン、-C1-C12アルキニレン、置換されたアルキ
ニレンまたはヘテロアルキニレン、及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたア
ルキレン)n5-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまた
は置換されたアルキル)n6であって、n5及びn6が独立に０または１であるものか
らなる群から選択され；並びにR11、R11a及びR13は独立に、-C1-C12アルキル、
置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたア
ルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニル
またはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(
C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたア
ルキル)n8であって、n7及びn8が独立に０または１であるものからなる群から選
択され； R4は独立に、水素または-R11であり、ここでR11は前述のように定義され； R7は、-C(=O)H、-C(=O)R14、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR14、-C(=O)NR14R15、-C(=O
)SH、-C(=O)SR14であり、ここでR14とR15は互いに独立に、-C1-C12アルキル、置
換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアル
ケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルま
たはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3 -C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアル
キル)n10であって、n9及びn10が独立に０または１であるものからなる群から選
択され；R7は、-C(=O)NR14R15である場合、R14とR15基は、置換されたまたは置
換されていない-C4-C10環状アルキル、環状ヘテロアルキル、アリールまたはヘ
テロアリール基を形成するように組み合う。
【００９４】 この化合物の群の中で、好ましい化合物の群は、以下の(i)-(iv)の実施態様は
、単一でまたはいずれかの組み合わせで使用される。
【００９５】 (i)好ましい化合物の群は、R1が水素であり、R1基を有する炭素での立体化学は
、(R)または(S)。好ましくは(S)である。
【００９６】 (ii)別の好ましい化合物の群は、R2が水素であるものである。
【００９７】 (iii)別の好ましい化合物の群は、R3が水素またはR9であるものであり、ここでR9 は、-C1-C12アルキルまたは-(C1-C8アルキレン)n5-(C3-C12アリールまたはヘテ
ロアリール)（式中、n5は０または１である）、好ましくはメチル、エチル、n-
プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、i
so-ペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、2-、3-、4-または5-メチルペンチル
、4,4-ジメチルブチル、ベンジル、3-フェニルプロピル、2-フェニルエチル、ま
たは4-フェニルブチルであり、より好ましくはn-ブチルである。R3基を有する炭
素での立体化学は(R)または(S)、好ましくは(R)である。
【００９８】 (iv)別の好ましい化合物の群は、 R7は以下のもの： (a)−C(=O)NHR14であり、ここでR14は、-(C1-C12)アルキル、置換されたアルキ
ル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換されたアルケニル、
若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換されたアルキニル、若
しくはへテロアルキニル、アルコキシ、及び-(C1-C8アルキルまたは置換された
アルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまた
は置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または１であるもの
からなる群から選択される。好ましくは、R7は-C(=O)NHR14であり、R14は、-(C1 -C12)アルキル、アリール、ヘテロアリールである。より好ましくは、R7はn-ブ
チルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボ
ニル、1,1-ジメチルプロピルアミノカルボニル、2-(シクロヘキセン-1-イル)-エ
チルアミノカルボニル、インダン-5-イルアミノカルボニル、4,5-ジメチルチア
ゾール-2-イルアミノカルボニル、4-フェノキシフェニルアミノカルボニル、シ
クロプロピルメチル-アミノカルボニル、ピリジン-2-イルアミノカルボニル、ピ
リジン-3-イルアミノカルボニル、ピリジン-4-イルメチルアミノカルボニル、モ
ルホリン-4-イルカルボニル、3,4-メチレンジオキシ-フェニルアミノカルボニル
、キノリン-3-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、4-ジフェニル
アミノカルボニル、3-フェノキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジクロロフェ
ニル-アミノカルボニル、4-tert-ブチルフェニルアミノカルボニル、4-tert-ブ
チルアミノカルボニル、インダン-2-イルアミノカルボニル、2,2-ジメチルプロ
ピルアミノカルボニル、4-フェニルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、5-フ
ェニルチアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、5-エチルチアジアゾール-3-イ
ルアミノカルボニル、チアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-トリフルオ
ロメトキシフェニル-アミノカルボニル、2,5-ジメチルフェニルアミノカルボニ
ル、2,5-ジメトキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジクロロフェニルアミノカ
ルボニル、ベンズチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-フェノキシフェニル
アミノカルボニル、2-ヒドロキシブチルアミノカルボニル、4-ヒドロキシブチル
アミノカルボニル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イルアミノカルボニル、イソキノ
リン-6-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、チアゾール-2-イルア
ミノカルボニル、4-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-メチルブチ
ルアミノカルボニル、n-フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカル
ボニル、5-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチアゾール-2-
イルアミノカルボニル、2,4-ジメトキシフェニルアミノカルボニル、3,4-メチレ
ンジオキシフェン-5-イルメチルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル、2
-メチルアリルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、エチルアミノ
カルボニル、フェニルアミノカルボニル、インダン-1-イルアミノカルボニル、2
-メトキシエチルアミノカルボニル、インダン-5-イルアミノカルボニル、3,4-ジ
フルオロフェニルアミノカルボニル、5-メチルイソキサゾール-5-イルアミノカ
ルボニル、3-フルオロフェニルアミノカルボニル、4-フルオロフェニルアミノカ
ルボニル、N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル、2-プロピルアミノカルボニ
ル、2-フェニルプロピルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、N-エ
チル-N-(n-ブチル)アミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、チアゾリジ
ン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカル
ボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、ホモピペリジン-1-イルカルボニル、ピ
リミジン-2-イルアミノカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル、4-
メチルピリミジン-2-イルアミノカルボニル、ピリミジン-4-イルアミノカルボニ
ル、ピラジン-2-イルアミノカルボニル、イミダゾール-2-イルアミノカルボニル
である。特にR7は、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニ
ル、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリミジン-2-イル
アミノカルボニル、またはチアゾール-2-イルアミノカルボニルである。
【００９９】 とりわけR7は、フェニルアミノカルボニル、またはピリミジン-2-イルアミノ
カルボニルである。ピロリジン環のC2炭素原子、即ちR7基を有する炭素での立体
化学は、(R)または(S)のいずれかであり、好ましくは(S)である：または
【０１００】 (b)R7は、−C(=O)OR14であり、ここでR14は、水素、-(C1-C12)アルキル、置換さ
れたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換されたア
ルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換されたアル
キニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、及び-(C1-C8アルキルまたは
置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8ア
ルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または１
であるものからなる群から選択される。好ましくは、R7は-C(=O)OR17であり、R1 4 は水素または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリー
ルである。より好ましくは-C(=O)OR14であり、R14はアルキル、より好ましくは
、R7はtert-ブトキシカルボニルである。ピロリジン環のC2炭素原子、即ちR7基
を有する炭素での立体化学は、(R)または(S)のいずれかであり、好ましくは(S)
である。
【０１０１】 (D)別の好ましい化合物の群は、式(IIc)によって表されるもの、並びにその製薬
学的に許容可能な塩である：
【化５１】 式中、 R1は水素、-OH、-OR9、-SH、または-SR9であり、ここでR8は、-C1-C12アルキ
レン、置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレン、-C1-C12アルケニレン、
置換されたアルケニレンまたはヘテロアルケニレン、-C1-C12アルキニレン、置
換されたアルキニレンまたはヘテロアルキニレン、及び-(C1-C8アルキレンまた
は置換されたアルキレン)n1-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8 アルキルまたは置換されたアルキル)n2であって、n1及びn2が独立に０または１
であるものからなる群から選択され； R2は水素であり； R3は、−R11、-OH、-OR11、-R12OR11、-SH、-SR11、-NH2、-NHR11、-NR11R13
、-NHC(=O)H、-NR11C(=O)H、-NHC(=O)R11、-NR11C(=O)R13、-NHC(=O)NH2、-NR11 C(=O)NH2、-NHC(=O)NHR11、-NHC(=O)NR11R13、-NR11C(=O)NR11aR13、-NHC(=O)OR11 、-NR11C(=O)OR13、-NHS(=O)2R13、-NR11S(=O)2R13、-NHS(=O)2OR11、または-
NR11S(=O)2OR13であり、ここでR12は、-C1-C12アルキレン、置換されたアルキレ
ンまたはヘテロアルキレン、-C1-C12アルケニレン、置換されたアルケニレンま
たはヘテロアルケニレン、-C1-C12アルキニレン、置換されたアルキニレンまた
はヘテロアルキニレン、及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレン)n5 -(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換された
アルキル)n6であって、n5及びn6が独立に０または１であるものからなる群から
選択され；並びにR11とR13は独立に、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルま
たはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロ
アルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニ
ル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(C3-C12アリーレンまた
はヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n8であって、n
7及びn8が独立に０または１であるものからなる群から選択され； R4は、水素または-R11であり、ここでR11は前述のように定義され； R7は、-C(=O)OR14であり、ここでR14は、-C1-C12アルキル、置換されたアルキ
ルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘ
テロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアル
キニル、アルコキシ、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12 アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキ
ル)n10であって、n9及びn10が独立に０または１であるものからなる群から選択
される。
【０１０２】 この一連の化合物の別の実施態様では、R1が-OHまたは-OR9である。この一連
の化合物の別の実施態様では、R3がC4アルキルのような-C1-C12アルキルであり
、R4がHである。この一連の化合物の別の実施態様では、R14が-C(=O)O-C1-C4ア
ルキル、例えば-C(=O)O-t-ブチルのような-C(=O)O-C1-C12アルキルである。
【０１０３】 (E)別の好ましい化合物の群は、式(IId)によって表されるもの、及びその製薬学
的に許容可能な塩である：
【化５２】 式中、 R3は−R11であり、R11は、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテ
ロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニ
ル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-
(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(C3-C12アリーレンまたはヘテロ
アリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n8であって、n7及びn8
が独立に０または１であるものからなる群から選択され； R7は-C(=O)OR14であり、R14は、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたは
ヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアル
ケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、
アルコキシ、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリー
レンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10で
あって、n9及びn10が独立に０または１であるものからなる群から選択される。
【０１０４】 一つの実施態様では、R3は-(C1-C12)アルキル、好ましくはn-ブチルである。
この一連の化合物の別の実施態様では、R7は-C(=O)O-C1-C4アルキル、例えば-C(
=O)O-tert-ブチルのような-C(=O)O-C1-C12アルキルである。
【０１０５】 (F)別の好ましい群の化合物は、式(IIe)によって表されるもの、及びその製薬学
的に許容可能な塩である：
【化５３】 式中、 R3は-R11であり、R11は、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテロ
アルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル
、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-(C1 -C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(C3-C12アリーレンまたはヘテロア
リーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n8であって、n7及びn8が
独立に０または１であるものからなる群から選択され； R7は、-NH2、-NHR13、または-NR14R15であり、R13、R14及びR15は互いに独立
に、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アル
ケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、
置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、アルコキシ、及び-(C1-C8アル
キルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)
-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０
または１であるものからなる群から選択され；またはR14及びR15は、置換された
または置換されていない-C4-C10環状アルキル、環状ヘテロアルキル、アリール
またはヘテロアリール基を形成するように組み合う。
【０１０６】 この一連の化合物の一つの実施態様として、R3はC1-C12アルキル、好ましくは
n-ブチルである。この一連の化合物の別の実施態様では、R7は-NHR13であり、R1 3 は前述の通りである。
【０１０７】 (G)別の好ましい化合物の群は、式(IIf)によって表されるもの、及びその製薬学
的に許容可能な塩である：
【化５４】 式中、 R3は−R11であり、R11は、水素、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまた
はヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロア
ルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル
、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(C3-C12アリーレンまたは
ヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n8（式中、n7及
びn8が独立に０または１を表す）からなる群から選択され； R7a、R7b、R7c及びR7dは互いに独立に、水素、-C1-C12アルキル、置換された
アルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルま
たはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテ
ロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリ
ーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10 であって、n9及びn10が独立に０または１であるものからなる群から選択され；
または二つの隣接するR7基は、置換されたまたは非置換の-C4-C10環状アルキル
、環状へテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成するように組み
合う。
【０１０８】 この一連の化合物の一つの実施態様では、R3はn-ブチルである。この一連の化
合物の別の実施態様では、少なくとも一つのR7は、-C(=O)R14、-OH、-OR14、-R1 4 、-NH(C=O)OR14、または-NH（C=O)2OR15からなる群から選択され、R14とR15は
互いに独立に、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-
C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12ア
ルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキ
ルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(
C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０ま
たは１であるものからなる群から選択される。
【０１０９】 (H)別の好ましい化合物の群は、式(IIg)によって表されるもの、及びその製薬学
的に許容可能な塩である：
【化５５】 式中、 R3は−R11であり、R11は、水素、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまた
はヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロア
ルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル
、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(C3-C12アリーレンまたは
ヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n8であって、n7
及びn8が独立に０または１であるものからなる群から選択され；及び R7aは、水素、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、
-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12ア
ルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキ
ルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(
C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０ま
たは１であるものからなる群から選択される。
【０１１０】 この一連の化合物の別の好ましい実施態様では、R7aは-CH2-Rdであり、RdはH
、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12 アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アル
キルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)
-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０
または１であるものからなる群から選択される。この一連の化合物の別の好まし
い実施態様では、Rdは、-O-CH3、-OH、-NH-(C=O)-CH3、及び
【化５６】 からなる群から選択される。 (I)別の好ましい化合物の群は、式(IIh)によって表されるもの、及びその製薬学
的に許容可能な塩である：
【化５７】 式中、 R3は−R11であり、R11は、水素、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまた
はヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロア
ルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル
、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(C3-C12アリーレンまたは
ヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n8であって、n7
及びn8が独立に０または１であるものからなる群から選択され；及び R7は、-R14または-OR14からなる群から選択され、R14は、-C1-C12アルキル、
置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたア
ルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニル
またはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(
C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたア
ルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または１であるものからなる群から
選択される。
【０１１１】 この一連の化合物の一つの実施態様では、R3はn-ブチルである。この一連の化
合物の別の実施態様では、R7は-OCH3または-O-tert-ブチルである。
【０１１２】 (J)別の好ましい化合物は、式(IIi)によって表されるもの、及びその製薬学的に
許容可能な塩である：
【化５８】 式中、 R3は−R11であり、R11は、水素、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまた
はヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロア
ルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル
、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(C3-C12アリーレンまたは
ヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n8（式中、n7及
びn8が独立に０または１を表す）からなる群から選択され； R30a、R30b、R30c、R30d及びR30eは互いに独立に、水素、-C1-C12アルキル、
置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたア
ルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニル
またはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(
C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたア
ルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または１であるものからなる群から
選択され；または二つの隣接するR30基は、置換されたまたは非置換の-C4-C10環
状アルキル、環状へテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する
ように組み合う。
【０１１３】 この一連の化合物の一つの実施態様では、少なくとも一つのR30が、-C(=O)OR1 5 及び-C(=O)R15からなる群から選択され、R15は独立に、-C1-C12アルキル、置換
されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケ
ニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまた
はヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12 アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキ
ル)n10であって、n9及びn10が独立に０または１であるものからなる群から選択
される。
【０１１４】 (K)別の好ましい化合物の群は、式(IIj)によって表されるもの、及びその製薬学
的に許容可能な塩である：
【化５９】 式中、 R1はハロであり； R3は水素、−R11、-OH、-OR11、-R12OR11、-SH、-SR11、-NH2、-NHR11、-NR11 R13、-NHC(=O)H、-NR11C(=O)H、-NHC(=O)R11、-NR11C(=O)R13、-NHC(=O)NH2、-N
R11C(=O)NH2、-NHC(=O)NHR11、-NHC(=O)NR11R13、-NR11C(=O)NR11aR13、-NHC(=O
)OR11、-NR11C(=O)OR13、-NHS(=O)2R13、-NR11S(=O)2R13、-NHS(=O)2OR11、また
は-NR11S(=O)2OR13であり、ここでR12は、-C1-C12アルキレン、置換されたアル
キレンまたはヘテロアルキレン、-C1-C12アルケニレン、置換されたアルケニレ
ンまたはヘテロアルケニレン、-C1-C12アルキニレン、置換されたアルキニレン
またはヘテロアルキニレン、及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレ
ン)n5-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換
されたアルキル)n6であって、n5及びn6が独立に０または１であるものからなる
群から選択され；並びにR11、R11a及びR13は独立に、-C1-C12アルキル、置換さ
れたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニ
ルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたは
ヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(C3-C12 アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル
)n8であって、n7及びn8が独立に０または１であるものからなる群から選択され
； R4は独立に、水素または-R11であり、ここでR11は前述のように定義され； R7は、水素、−R14、-OH、-OR14、-SH、-SR14、-NH2、-NHR14、-NR14R15、-C(
=O)H、-C(=O)R14、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR14、-C(=O)NR14R15、-C(=O)OH、-C(=O)
OR14、-C(=O)SH、-C(=O)SR14、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2R14、-C(=O)CHR14R15、-C(
=O)CR14R15R16、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2R14、-C(=O)OCHR14R15、-C(=O)OCR14R1 5 R16、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR14、-S(=O)2NR14R15、-NHC(=O)H、-N(R14)C(=O)H
、-NHC(=O)R15、-N(R14)C(=O)R15、-NHC(=O)OR14、-NHS(=O)2H、-N(R14)S(=O)2H
、-NHS(=O)2OR15、-N(R14)S(=O)2OR15、-N(H)S(=O)2R15、-N(R14)S(=O)2R15から
なる群から選択され、及び二つの隣接するR6またはR7基は、置換されたまたは非
置換の-C4-C10環状アルキル、環状へテロアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール基を形成するように組み合い、ここでR14、R15及びR16は互いに独立に、-C1 -C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル
、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換さ
れたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換され
たアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルま
たは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または１であるも
のからなる群から選択され；またはR14及びR15は、窒素原子に結合する場合、そ
れらは置換されたまたは置換されていない-C4-C10環状アルキル、環状ヘテロア
ルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成するように組み合う。
【０１１５】 この群の化合物の中で、好ましい化合物の群は、以下の(i)-(iii)の実施態様
が、単独でまたはいずれかの組み合わせで使用される場合である。
【０１１６】 (i)好ましい化合物の群は、R1がフルオロであるものである。R1基を有する炭素
での立体化学は、(R)または(S)、好ましくは(S)である。
【０１１７】 (ii)別の好ましい化合物の群は、R3が水素またはR9であるものであり、ここでR9 は、-C1-C12アルキルまたは-(C1-C8アルキレン)n5-(C3-C12アリールまたはヘテ
ロアリール)（式中、n5は０または１）、好ましくはメチル、エチル、n-プロピ
ル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペ
ンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、2-、3-、4-または5-メチルペンチル、4,4-
ジメチルブチル、ベンジル、3-フェニルプロピル、2-フェニルエチル、または4-
フェニルブチルであり、より好ましくはn-ブチルである。R3基を有する炭素での
立体化学は(R)または(S)、好ましくは(R)である。
【０１１８】 (iii)R7は以下のもの： (a)−C(=O)NR14R15であり、ここでR14とR15は独立に、水素、-(C1-C12)アルキル
、置換されたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換
されたアルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換さ
れたアルキニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、及び-(C1-C8アルキ
ルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(
C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０ま
たは１であるものからなる群から選択され；またはR14とR15は組合わさって置換
されたまたは非置換の-(C4-C10)環状アルキル、環状へテロアルキル、アリール
、またはヘテロアリール基を形成する。
【０１１９】 好ましくは、R7は-C(=O)NR14R15であり、R14とR15は互いに独立して、-(C1-C1 2 )アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールであり、またはR14とR15が
同じ炭素に結合した場合、組合わさって環状へテロアルキル、アリール、または
ヘテロアリール基を形成する。より好ましくは、R7は−C(=O)NHR15であり、R15
はHまたは-(C1-C12)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるい
は−C(=O)NR14R15であり、R14とR15は置換されたまたは非置換の-(C4-C10)環状
へテロアルキルを形成する。
【０１２０】 さらにより好ましくは、R7はn-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノ
カルボニル、ベンジルアミノカルボニル、1,1-ジメチルプロピルアミノカルボニ
ル、2-(シクロヘキセン-1-イル)-エチルアミノカルボニル、インダン-5-イルア
ミノカルボニル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-フェノ
キシフェニルアミノカルボニル、シクロプロピルメチル-アミノカルボニル、ピ
リジン-2-イルアミノカルボニル、ピリジン-3-イルアミノカルボニル、ピリジン
-4-イルメチルアミノカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、3,4-メチレン
ジオキシ-フェニルアミノカルボニル、キノリン-3-イルアミノカルボニル、メチ
ルアミノカルボニル、4-ジフェニルアミノカルボニル、3-フェノキシフェニルア
ミノカルボニル、3,4-ジクロロフェニル-アミノカルボニル、、4-tert-ブチルフ
ェニルアミノカルボニル、4-tert-ブチルアミノカルボニル、インダン-2-イルア
ミノカルボニル、2,2-ジメチルプロピルアミノカルボニル、4-フェニルチアゾー
ル-2-イルアミノカルボニル、5-フェニルチアジアゾール-2-イルアミノカルボニ
ル、5-エチルチアジアゾール-3-イルアミノカルボニル、チアジアゾール-2-イル
アミノカルボニル、3-トリフルオロメトキシフェニル-アミノカルボニル、2,5-
ジメチルフェニルアミノカルボニル、2,5-ジメトキシフェニルアミノカルボニル
、3,4-ジクロロフェニルアミノカルボニル、ベンズチアゾール-2-イルアミノカ
ルボニル、3-フェノキシフェニルアミノカルボニル、2-ヒドロキシブチルアミノ
カルボニル、4-ヒドロキシブチルアミノカルボニル、1,4-ベンゾジオキサン-6-
イルアミノカルボニル、イソキノリン-6-イルアミノカルボニル、メチルアミノ
カルボニル、チアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチアゾール-2-イル
アミノカルボニル、3-メチルブチルアミノカルボニル、n-フェニルアミノカルボ
ニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、5-メチルチアゾール-2-イルアミノカ
ルボニル、4-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、2,4-ジメトキシフェ
ニルアミノカルボニル、3,4-メチレンジオキシフェン-5-イルメチルアミノカル
ボニル、アリルアミノカルボニル、2-メチルアリルアミノカルボニル、ピロリジ
ン-1-イルカルボニル、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、
インダン-1-イルアミノカルボニル、2-メトキシエチルアミノカルボニル、イン
ダン-5-イルアミノカルボニル、3,4-ジフルオロフェニルアミノカルボニル、5-
メチルイソキサゾール-5-イルアミノカルボニル、3-フルオロフェニルアミノカ
ルボニル、4-フルオロフェニルアミノカルボニル、N-メチル-N-フェニルアミノ
カルボニル、2-プロピルアミノカルボニル、2-フェニルプロピルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、N-エチル-N-(n-ブチル)アミノカルボニル、
ベンジルアミノカルボニル、チアゾリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イ
ルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、
ホモピペリジン-1-イルカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノカルボニル、4-メ
チルピペラジン-1-イルカルボニル、4-メチルピリミジン-2-イルアミノカルボニ
ル、ピリミジン-4-イルアミノカルボニル、ピラジン-2-イルアミノカルボニル、
イミダゾール-2-イルアミノカルボニルである。
【０１２１】 特にR7は、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、エ
チルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノ
カルボニル、またはチアゾール-2-イルアミノカルボニルである。
【０１２２】 とりわけR7は、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル
、エチルアミノカルボニル、またはチアゾール-2-イルアミノカルボニルである
。ピロリジン環のC2炭素原子、即ちR7基を有する炭素での立体化学は、(R)また
は(S)のいずれかであり、好ましくは(S)である：または
【０１２３】 (b)R7は、−NHC(=O)OR14であり、ここでR14は、水素、-(C1-C12)アルキル、置換
されたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換された
アルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換されたア
ルキニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、または-(C1-C8アルキルま
たは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8 アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または
１であるものからなる群から選択される。好ましくはR7は、−C(=O)OR14であり
、R14は水素、または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリー
ルであり；または
【０１２４】 (c)R7は、−C(=O)OR14であり、ここでR14は、水素、-(C1-C12)アルキル、置換さ
れたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル、置換されたア
ルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、置換されたアル
キニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、または-(C1-C8アルキルまた
は置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8
アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独立に０または
１であるものからなる群から選択される。好ましくは、R7は-C(=O)OR17であり、
R14は水素または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリ
ールである。より好ましくは-C(=O)OR14であり、R14はアルキル、より好ましく
は、R7はtert-ブトキシカルボニルである。ピロリジン環のC2炭素原子、即ちR7
基を有する炭素での立体化学は、(R)または(S)のいずれかであり、好ましくは(S
)である。
【０１２５】 本発明の好ましい化合物は、以下のものである： N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-1,1-ジメチルエチルオキシカルボニ
ル)-ピロリジン-1-カルボニル)]-2-(S)フルオロプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-ピリジン-1-イルカルボニル)-ピロ
リジン-1-カルボニル)]-2-(S)-フルオロプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-アゼチジン-1-イルカルボニル)-ピ
ロリジン-1-カルボニル)]-2-(S)-フルオロプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-エチルアミノカルボニル)-ピロリジ
ン-1-カルボニル)]-2-(S)-フルオロプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-フェニルアミノカルボニル)-ピロリ
ジン-1-カルボニル)]-2-(S)-ヒドロキシプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-ピリミジン-2-イルアミノカルボニ
ル)-ピロリジン-1-カルボニル)]-2-(S)-ヒドロキシプロピオンアミド；及び N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-チアゾール-2-イルアミノカルボニ
ル)-ピロリジン-1-カルボニル)]-2-(S)フルオロプロピオンアミド。
【０１２６】 一般的合成スキーム 本発明の化合物は、以下に示される反応スキームにおいて表される方法によっ
て調製できる。
【０１２７】 これらの化合物の調製において使用される出発物質と試薬は、Aldrich Chemic
al Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA),
Emka-ChemieまたはSigma (St. Louis, Missouri, USA)のような商業的な供給者
から入手可能であり、あるいはFieser及びFieser's Reagents for Organic Synt
hesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Car
bon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals 'Elsevier Science Publisher
s, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), M
arch's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 第４版)及びLaroc
k's Comprehensive Organic Transformations (VHC Publishers Inc., 1989)の
ような参考文献に示された方法に従って、当業者に周知な方法により調製される
。これらのスキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる例
示であり、これらのスキームに対する各種の変更が可能であり、この開示を参照
して当業者に示唆されているであろう。
【０１２８】 この反応の出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロ
マトグラフィー等を制限することなく含む従来法を使用して、単離し精製しても
良い。そのような物質は、物理定数とスペクトルデータを含む従来手段を使用し
て特徴付けされても良い。
【０１２９】 式(I)の化合物の調製 式(I)の化合物は、有機化学の技術分野で周知の方法によって調製できる。本
発明の化合物の調製のための代表的な合成方法が、以下に詳細に説明され記載さ
れる。例えば式(I)の化合物は、以下のスキームA-Dに記載されたように調製でき
る。
【０１３０】 R1、R2及びR4が水素であり、R3、R6、R7、Y及びnが「課題を解決するための手
段」に記載されたものである式(I)の化合物は、以下のスキームAに記載されたよ
うに調製できる。
【化６０】
【０１３１】 Rがメチル、エチル等のようなアルキル基であり、R3が「課題を解決するため
の手段」に記載されたものである式1のmono-保護化スクシナートの溶液の処理は
、R6とR7が「課題を解決するための手段」に記載されたものである式2のN,N-ジ
アルキルアミンを経て、式3の3-アミノカルボニルプロピオナート誘導体を提供
する。反応は典型的に、非求核性塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等）とカップリング剤（例えばEDCI、PyBOP、DIC等）の存在下で
、不活性な極性の非プロトン性溶媒（例えばDMF、ジオキサン等）の存在下で実
施される。反応は最初に０℃のような低温で開始され、次いで室温に温められ、
次いで数時間攪拌される。式1のいくつかの化合物は、市販で入手可能である。
他のものは、当該技術分野で周知の方法によって調製できる。例えばmono-メチ
ルスクシナート、mono-4-メチル-2-(R)-メチルスクシナートは市販で入手可能で
ある一方、mono-4-メチル-2-(R)-ブチルスクシナートは、以下の実施例１６に詳
細に記載される。
【０１３２】 式2のアミンは、市販で入手可能であり、またはそれらは当該技術分野で周知
の方法によって調製できる。例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、プロリンtert-
ブチルエステル、L-プロリン-2-メチルアミド、(S)-(+)-2-(メトキシメチル)-ピ
ロリドン、L-プロリン-N-メトキシ-N-メチルアミド、(S)-2-(ピロリジニルメチ
ル)-ピロリドン、L-プロリン-N-モルホリンアミド、L-プロリン-N,N-ジメチルア
ミド、ホモプロリンメチルエステル、L-ホモプロリンtert-ブチルエステル、3-(
R)-tert-ブトキシ-L-プロリン-O-t-ブチルエステル、ピペコリン酸、1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン、1-ヒドロキシエチルピペラジン、2-ヒドロキシエチルピペ
リジン、3-ヒドロキシピペリジン、4-ヒドロキシピペリジン、4-ヒドロキシプロ
リン、L-テトラヒドロイソキノリンtert-ブチルエステル、3-(N-Boc-アミノ)ピ
ロリドン、及びN-Boc-L-プロリノールのようなN,N-ジアルキルアミンは、市販で
入手可能である。2-アセチルアミノメチルピロリドンのような他のN,N-ジアルキ
ルアミン2は、以下の実施例１６に記載されているようにN-Boc-L-プロリノール
から調製できる。trans-3-アセトキシ-L-プロリンO-tert-ブチルエステルは、所
望であれば、以下の実施例１７に記載されているように、trans-3-アセトキシ-L
-プロリンO-tert-ブチルエステルにおけるアセトキシ基の加水分解によって、tr
ans-3-ヒドロキシ-L-プロリンO-tert-ブチルエステルに変換できる、以下の実施
例１７に記載されたようなCbz保護化trans-3-ヒドロキシ-L-プロリンから調製で
きる。
【０１３３】 また、もし化合物1及び／または2がさらなる反応基を有するのであれば、それ
らはカップリング反応を実施する前に適切に保護しなければならないことは、当
業者に認識されるであろう。適切な保護基、それらの導入と除去の例は、T.W. G
reen及びG.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 第３版, Wil
ey, New York, 1999、並びにここに引用される参考文献に記載されている。もし
R6またはR7がカルボキシル基またはヒドロキシ基であれば、カップリング反応の
前にt-ブチルエステルまたはベンジルエステルまたは他の適切な保護基としてそ
れを保護できる。
【０１３４】 化合物3は任意に、式(I)の化合物に変換する前に、式4の化合物に変換できる
。これは、化合物3の特定の基、例えばR3、R6及び／またはR7が分子中へヒドロ
キサマート基を導入する前に本発明の範囲内で他の基に転換されなければならな
いのであれば望ましいであろう。例えば、R6またはR7がtert-ブトキシアミノ基
である式3の化合物は、環境温度で希釈塩酸のような酸で3を初めに処理すること
によって、R6またはR7がアセチルアミノ基である対応する式4の化合物に変換で
き、R6またはR7がアミノ基である対応する式3の化合物を提供し、次いでピリジ
ンのような有機塩基の存在下で無水酢酸のようなアセチル化剤で処理される。
【０１３５】 R6及び／またはR7がヒドロキシである式3の化合物は、最初にヒドロキシ基を
アミノ基に変換し、次いでスルホニル化剤で処理することによって、R6及び／ま
たはR7がスルホアミド基（即ち-NHSO2R15で、R15が「課題を解決するための手段
」に記載されたものである）である式4の化合物に変換できる。この転換の詳細
な記載は、以下の実施例３４に提供される。
【０１３６】 R6及び／またはR7が適切に保護されたカルボキシル基である式3の化合物は、
最初にカルボキシ基を脱保護し、式-NHR14または-NR14R15（式中、R14及びR15は
「課題を解決するための手段」に記載された通りである）のアミンで処理するこ
とによって、R6及び／またはR7がアミノカルボニル基（即ち-CONHR14または-CON
R14R15（式中、R14及びR15は「課題を解決するための手段」に記載された通りで
ある))である式4の化合物に変換できる。略記すると、カルボキシ基の脱保護の
ための反応条件は、保護基の性質に依存するであろう。例えば、もしそれがベン
ジルエステルであれば、水素ガスと適切な触媒（例えば10%炭素上のパラジウム
）での処理は、遊離カルボン酸を生じるであろう。アミノ化反応は典型的に、不
活性な極性の非プロトン性溶媒（例えばDMF、ジオキサン等）と、非求核性試薬
（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）と。カップリング
剤（例えばEDCI、PyBOP、DIC等）の存在下で実施される。反応は最初に０℃のよ
うな低温で開始され、次いで室温に温められ、数時間攪拌される。式NHR14また
はNHR14R15の多くのアミンが市販で入手可能であり、または当該技術分野で周知
の方法によって容易に調製できる。例えば、メチルアミン、アニリン、2-アミノ
チアゾール等は、市販で入手可能である。他のものは、例えばアルデヒドの還元
アミノ化、または適切なニトロアリールスルホンアミドのFukuyamaアルキル化と
、スルホンアミドの切断によって所望のアミンを生産することを経て調製できる
。
【０１３７】 次いで化合物3または4は、ジオキサン等のような極性の有機溶媒中で、水性50
%ヒドロキルアミンで０℃で処理することによって、式(I)のヒドロキサマート化
合物に変換できる。反応が完成した後、混合物を予備的逆相(C18)HPLCによって
精製し、式(I)の化合物を得る。所望であれば、O-ベンジルヒドロキシアミンの
ような適切なO-保護化ヒドロキシアミンを使用して、O-保護化ヒドロキサマート
化合物を得ることができる。保護基の除去は、式(I)の化合物を提供するであろ
う。
【０１３８】 式(I)の化合物は、当該技術分野で周知の方法によって式(I)の他の化合物に変
換できる。いくつかのそのような方法が以下に記載される。ヒドロキシ基を含む
式(I)の化合物は、アルキルオキシ／ベンゾイルオキシ置換基の脱アルキル化／
ベンゾイル化によって調製できる；酸基を含むものは、エステル基の加水分解に
よって調製できる。同様に、アルケニルまたはアルキニル基を有する式(I)の化
合物は、Castro-Stephens反応条件の下で、臭素またはヨウ素原子を含む対応す
る式(I)の化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させることによって調製
できる。らに、アルコキシ基を含む式(I)の化合物は、ヒドロキシ置換基のアル
キル化によって調製されても良い。カルボキシ基を含む式(I)の化合物は、酸加
水分解反応条件の下で、対応する式(I)の化合物におけるエステル基を加水分解
することによって調製できる。生成したカルボキシ基は、所望であれば、最初に
カルボキシ基を活性化エステル誘導体に変換し、例えばカルボキシ化合物をジシ
クロヘキシルカルボジイミド、DEAE等と反応させ、その後アミンで処理すること
によって、アミド基に任意に変換できる。これらの転換のいくつかは、式(I)の
化合物に式5の化合物を変換する前に実施できることは、当業者に認識されるで
あろう。
【０１３９】 R1がヒドロキシであり、R2とR4が水素であり、R3、R6、R7、Y及びnが「課題を
解決するための手段」に記載されている式(I)の化合物は、以下のスキームBに記
載されているように調製できる。
【化６１】
【０１４０】 強力な塩基条件の下での、適切なハロゲン化アルキルR3X（式中、R3はアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、置換されたヘテロアルキルであり、Xはクロロ、
ブロモ、またはヨードのようなハロである）でのジメチルマラート5の処理は、2
-置換化ジメチルマラート6を提供する。反応は典型的に、THFのような極性の非
プロトン性溶媒において実施され、塩基は典型的にリチウムジイソプロピルアミ
ド(LDA)である。反応は最初に低温、好ましくは約-78℃で実施され、次いで室温
に温められる。反応は次いで数時間攪拌される。R3Xがアリル性ハロゲン化物で
ある場合、反応は典型的に高い収率である。アルキル化が完成した後、生成した
オレフィンを還元でき、所望であればR3がアルキルである式6の化合物を提供す
る。典型的な還元方法は、娃散るアセタートのような溶媒中の6と触媒（例えば1
0%炭素上のパラジウム）の懸濁を含み、数時間水素雰囲気下で攪拌して、対応す
るR3がアルキルである式6の化合物を得る。式R3Xの多くの化合物が市販で入手で
き、またはそれらは当該技術分野で周知の方法によって調製できる。例えば、ヨ
ードメタン、ベンジルブロミド、黒散るブロミド、アリルブロミド、ビニルブロ
ミドは市販で入手できる。他のものは、最初にp-トルエンスルホナートエステル
（トシルエステル）のようなヒドロキシ基を活性化し、次いで修飾したFinkelst
ein法においてハライドイオンで置換したトシラートによって、対応するアルコ
ールから調製でき、以下の操作実施例に記載されているようにアルキルハライド
を得る。
【０１４１】 塩基での6の処理は、式7のリンゴ酸誘導体を生産する。塩基は、水酸化リチウ
ムまたは水酸化カリウムのような無機塩基であることができ、最も好ましくは水
酸化ナトリウムである。反応は通常、メタノールのような極性のプロトン性溶媒
において実施される。酸性触媒の存在下で、トリメチルオルトベンゾアートのよ
うなオルトアセタートでの7の処理は、オルトエステル8（Raは-Phであり、Rbは-
OMeである）を生ずる。この反応は理想的には、共溶媒、好ましくはトルエンの
混合物で実施される。反応は理想的には、より高い温度、最も好ましくは110℃
で実施される。触媒は典型的には、p-トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、
最も好ましくはカンファースルホン酸である。
【０１４２】 別法として、p-トルエンスルホン酸の存在下での2,2-ジメトキシプロパンでの
7の処理は、RaとRbがメチルである式8のアセトニドを提供する。
【０１４３】 スキームAに記載された反応条件の下での、式2のジアルキルアミンでのオルト
エステルまたはアセトニド8の処理は、式9の化合物を提供し、それは塩基、好ま
しくはアルコールの塩、より好ましくはアルコール性溶媒中のナトリウムメトキ
シドでの処理の際に、式10の2-ヒドロキシ-3-アミノカルボニル-プロピオナート
誘導体を提供する。
【０１４４】 化合物10は次いで、式(I)の化合物への変換の前に、R3、R6及び／またはR7を
誘導化するようなスキームAに議論された理由のため、式11の化合物に任意に変
換される。別法として化合物10は、前述のスキームAにおいて記載されたように
、式(I)の化合物に直接変換できる。
【０１４５】 化合物1oにおけるヒドロキシ基は、式(I)の化合物に変換する前に「課題を解
決するための手段」に記載されたように各種の他のR1基によって置換できること
が、当業者に認識されるであろう。いくつかの代表例が以下に議論される： (i)化合物10におけるヒドロキシ基は、以下に示されるように式(I)の化合物に変
換する前に、フルオロ基によって置換できる
【化６２】
【０１４６】 化合物10におけるC2炭素でのヒドロキシル基は、最初にヒドロキシル基を活性
エステルに変換し、次いでフッ素で置換することによってフルオロ基によって置
換でき、化合物12を与える。反応は、ピリジンのような有機塩基の存在下で、ジ
クロロメタン(DCM)のようなハロゲン化溶媒において実施される。前記アルコー
ルは典型的に、スルホナートエステル、好ましくはトリフルオロメタン−スルホ
ナートとして活性化される。エステル化反応は典型的に、低温、好ましくは約-2
0℃で実施される。次いで活性エステルは、典型的にトリス(ジメチルアミノ)ス
ルファー-(トリメチルシリル)ジフルオリド(TAS-F)から由来するフッ素イオンと
反応される。この反応もまた、低温、好ましくは約-50℃で実施され、次いで環
境温度にゆっくりと温められる。化合物12は次いで、直接または前述のように化
合物13を通じてのいずれかで、式(I)の化合物に変換される。この方法の詳細な
説明は、以下の実施例６に提供される。C2炭素原子での立体化学は、この転換の
間で逆転することに注意すべきである。 (ii)化合物10におけるヒドロキシ基は、水酸化ナトリウムのような強力な塩基の
存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒において、ヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル、臭化ベンジル等のようなハロゲン化アルキルでの10の処理のような
アルキル化反応条件の下で、アルコキシに変換できる。この方法の詳細な説明は
、以下の実施例45に提供される。 (iii)化合物10におけるヒドロキシ基は、最初にスルホナートエステル、好まし
くはトリフルオロメタンスルホナートのような活性化エステルに変換し、次いで
テトラブチルアンモニウムベンゾアートでの処理によって、ベンゾイルオキシ基
に変換できる。この方法の詳細な説明は、以下の実施例47に提供される。 (iii)化合物10におけるヒドロキシ基は、最初にスルホナートエステル、好まし
くはトリフルオロメタンスルホナートのような活性化エステルに変換し、次いで
チオ酢酸カリウムでの処理によって、チオール基に変換できる。この方法の詳細
な説明は、以下の実施例48に提供される。 (iv)化合物10におけるヒドロキシ基は、最初にスルホナートエステル、好ましく
はトリフルオロメタンスルホナートのような活性化エステルに変換し、次いでア
ジ化ナトリウムでの処理によって、アジドまたはアミノ基またはその誘導体に変
換できる。アジド基は任意に、アミノ基を与えるため触媒性水素化反応条件の下
で還元でき、それを当該技術分野で周知の方法によってさらに誘導化できる。こ
の方法の詳細な説明は、以下の実施例49及び34に提供される。 (vi)化合物10におけるヒドロキシ基を有する炭素原子、C2炭素での立体化学の維
持は、以下に説明され記載されるような二重逆転を実施することによって達成で
きる。
【化６３】
【０１４７】 中間体10のC-2炭素でのヒドロキシは、前述の(i)に記載されたように活性エス
テルに変換される。アセタートアニオン、より好ましくはテトラブチルアンモニ
ウムベンゾアートのような各種の求核剤での求核置換は、中間体14を提供する。
この版の王は、炭化水素溶媒、好ましくはトルエンにおいて進行する。前述の求
核置換反応は、C-2位での立体化学の逆転を引き起こすことを、当業者は理解す
るであろう。
【０１４８】 化合物14は、ヒドロキシ誘導体15を生産するように塩基で処理される。この塩
基は好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等、より好まし
くはナトリウムメトキシドのようなアルコールの塩である。反応は、メタノール
、エタノール等、最も好ましくはメタノールのようなアルコール性溶媒において
進行する。
【０１４９】 化合物15は、前述のようなスルホナートエステル、好ましくはトリフルオロメ
タンスルホナートとして再活性化され、次いでフッ素化したく、好ましくはTAS-
Fで処理され、中間体10のC-2炭素と同じ立体化学を有する対応するフルオロ中間
体16を生ずる。
【０１５０】 次いで化合物16または17は、前述のように式(I)の化合物に変換される。
【０１５１】 式(I)の化合物はまた、以下のスキームCに説明されるように調製できる
【化６４】
【０１５２】 ジイソプロピルアゾ-ジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンのよう
なカップリング剤の存在下で、式19のFm-保護化コハク酸（式中、R3は「課題を
解決するための手段」に記載された通りである）での、ArgoGel-WangまたはArgo
Gel-OH樹脂の懸濁物の処理。引き続きピペリジンでの処理は、樹脂結合化Fm保護
化コハク酸20を提供する。このカップリング反応は、ジメチルアミノピリジンの
ような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような極性溶媒において実施される。
この反応は典型的に、環境温度で実施される。PEP-OTFAとピリジンでの20の処理
、引き続きアミン2での処理は、樹脂結合化3-アミノカルボニルプロピオナート2
1を提供する。この反応は、ピリジン、ジエチルイソプロピルアミン、2,4,6-コ
リジン等のような非求核性塩基の存在下で実施される。この反応は典型的に、環
境温度で実施される。ヒドロキシアミンでの21の処理は、式(I)の化合物を提供
する。
【０１５３】 R1とR2がフルオロであり、R2、R3、R6、R7、Y及びnが「課題を解決するための
手段」に記載された通りである式(I)の化合物は、以下のスキームDに説明される
ように調製できる。
【化６５】
【０１５４】 DICのような適切なカップリング試薬と、DMAPのような塩基の存在下での、ter
t-ブタノールのようなアルコールでの式8の化合物の処理は、式22の対応するter
t-ブチルエステルを提供する。またノール中のナトリウムメトキシドのような塩
基での22の処理は、式23の2-ヒドロキシスクシナート誘導体を提供する。次いで
化合物23は、トリエチルアミン、ピリジン等のような塩基の存在下でトリフル酸
無水物を使用して、トリフルオロメタンスルホナートエステル誘導体24を提供す
る。トリエチルアミンのような塩基での24の処理は、式25のリンゴ酸誘導体を提
供し、ボロントリフルオリドエテラートの存在下でのキセノンジフルオリドでの
反応の際に、2,3-ジフルオロスクシナート誘導体を提供する。トリフルオロ酢酸
でのtert-ブチル基の除去は、対応するコハク酸誘導体26を提供し、次いでそれ
を前述のように式(I)の化合物に変換する。
【０１５５】 投与、有用性、及び試験 投与及び製薬組成物 本発明はまた、生体活性的ヒドロキサム酸または誘導体、あるいはその製薬学
的に許容可能な塩、及び製薬学的に許容可能な担体を含む製薬組成物を提供する
。本発明の組成物は、経口、局所的または非経口の使用のために採用される形態
であるものを含み、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける細
菌感染の治療のために使用できる。
【０１５６】 本発明に従った、ここで抗微生物化合物とも称される抗生物質化合物は、他の
抗生物質との類似により、ヒトまたは獣医学的医薬における使用のためのいずれ
かの従来の態様における投与のために製剤化できる。そのような方法は、当該技
術分野で周知であり（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton,
PA: Mark Publishing Co,参照）、ここでは詳細には記載されない。
【０１５７】 前記組成物は、皮下、吸入、経口、局所的、または非経口のような当該技術分
野で周知のいずれかの経路による投与のために製剤化できる。前記蘇生ｂつうは
、錠剤、カプセル、パウダー、顆粒、ロゼンジ、クリーム、または滅菌非経口溶
液若しくは懸濁液のような液体調製物を制限することなく含む、当該技術分野で
周知のいずれかの形態で存在できる。前記化合物はまた、プロドラッグとしても
投与でき、ここで投与されたプロドラッグは、処理された哺乳動物において生物
学的に活性な形態に生体変換を受ける。
【０１５８】 本発明の局所的製剤は、例えば軟膏、クリームまたはローション、溶液、塗剤
、エマルション、硬膏、眼の軟膏及び眼若しくは耳の点滴薬、妊娠用包帯及びエ
アゾールとして提供でき、防腐剤、薬剤浸透を補助するための溶媒、及び軟膏と
クリームにおける保湿剤のような適切な従来の添加剤を含むことができる。
【０１５９】 製剤はまた、クリームまたは軟膏ベース、及びローション用のエタノールまた
はオレイルアルコールのような適合性の従来の担体を含むことができる。そのよ
うな担体は、例えば製剤の約１％から約99％までで存在できる。例えばそれらは
、製剤の約80％までを形成できる。
【０１６０】 経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位投与量提供形態で存在でき、例え
ばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニ
ルピロリドンといった結合剤；例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、
リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンといったフィラー；例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカといった
錠剤潤滑剤；例えばジャガイモデンプンといった崩壊剤；またはラウリル硫酸ナ
トリウムのような許容可能な湿潤剤のような従来の賦形剤を含むことができる。
前記錠剤は、標準的な製薬学的実線において周知である方法に従って、被覆でき
る。
【０１６１】 経口液体調製物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロ
ップ、またはエリキシルの形態で存在でき、使用の前に水または別の適切なビヒ
クルで再構成するための乾燥製品として提供できる。そのような液体調製物は、
例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル、または水素化食用脂肪といった懸濁剤；例えばレシチン、モノオレイ
ン酸ソルビタンといった乳化剤；例えばアーモンド油、グリセリンのような油性
エステル、ポリエチレングリコール、またはエチルアルコールといった非水性ビ
ヒクル（それは食用油を含むことができる）；例えばメチルまたはプロピルp-ヒ
ドロキシベンゾアート、またはソルビン酸といった防腐剤、及び所望であれば従
来の香味剤または着色剤のような、従来の添加剤を含むことができる。
【０１６２】 非経口投与のために、液状単位投与量形態は、前記化合物と滅菌ビヒクル、好
ましくは水を使用して調製される。ビヒクルと使用される濃度に依存して、前記
化合物は、ビヒクルまたは他の適切な溶媒に懸濁または溶解されることができる
。調製溶液において、前記化合物は、適切なバイアルまたはアンプル内に充填す
る前に滅菌された注射のための水及びフィルターに溶解できる。有利には、局所
的麻酔防腐剤及び緩衝剤のような試薬が、ビヒクルに溶解できる。安定性を増大
するために、前記組成物は、バイアル内に充填し、真空下で水を除去した後に凍
結できる。次いで、乾燥した凍結乾燥パウダーはバイアルに密封され、注射のた
めの水の不随バイアルは、使用の前に液体を再構成するために提供できる。非経
口懸濁液は、濾過によって達成できない溶解及び滅菌の代わりに、ビヒクルに前
記化合物を懸濁することを除いて、実質的に同じ態様で調製される。前記化合物
は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドにさらすことによって滅菌
できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を、前記化合物の均一な配置を容易
にするために組成物中に含ませる。
【０１６３】 前記組成物は、投与の方法に依存して、例えば約0.1重量％から約99重量％。
例えば約10-60重量％の活性物質を含むことができる。前記組成物が投与量単位
を含む場合、各単位は例えば約1-500mgの活性成分を含むであろう。成人のヒト
の治療のために使用される投与量は、投与の経路と頻度に依存して、約１から30
00mg／日、例えば1500mg／日の範囲であろう。そのような投与量は、約0.015か
ら50mg/kg/日に対応する。適切な投与量は、例えば約５から20mg/kg/日である。
【０１６４】 有用性 本発明のヒドロキサマート化合物は、各種の細菌または原核生物によって引き
起こされる感染性疾患の治療または予防のために使用できる。例として、グラム
陽性及びグラム陰性の、好気的及び嫌気的細菌が含まれ、例えばStaphylococci
、例えばS. aureus及びS. epidermidis；Enterococci、例えばE. faecalis及びE
. faecium；Streptococci、例えばS. pneumoniae；Haemophilus、例えばH. infl
uenza；Moraxella、例えばM. catarrhalis；及びEscherichia、例えばE. coliが
含まれる。他の例は、Mycobacteria、例えばM. tuberculosis；細胞内微生物、
例えばChlamydia及びRichettsiae；並びにMycoplasma、例えばM. pneumoniaeを
含む。
【０１６５】 一つの実施態様では、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせた、ここで開示
されるヒドロキサム酸化合物または誘導体を含む感染性疾患を治療または予防す
るための組成物が提供される。
【０１６６】 別の実施態様では、感染性疾患のような疾患の治療、予防または緩和のための
有効量で、ここに開示されるヒドロキサム酸化合物または誘導体の投与量が提供
される。ヒドロキサム酸化合物または誘導体は、各種の微生物剤に対する活性に
ついてスクリーニングでき、適切な投与量が、当該技術分野で利用可能な方法を
使用して決定できる。
【０１６７】 前記化合物は、感染のひどさを治療、予防または減少するために患者を治療す
る目的で使用できる。患者は、動物、植物、血液製品、培養物、及びガラス、針
、外科用器具及びチュービングのような医療用または研究用器具のものといった
表面を含む。患者を治療することは、微生物による患者の感染によって引き起こ
される兆候を予防、減少または除去すること；微生物による患者の感染を予防、
減少または除去すること；微生物による患者のコンタミネーションを予防、減少
または除去することを含む。関与する微生物は、好ましくは原核生物であり、よ
り好ましくは細菌である。
【０１６８】 別の実施態様では、患者に対してここで開示されるヒドロキサム酸化合物また
は誘導体の有効量を投与することによる、ヒトまたは他の動物患者のような患者
における感染性疾患を治療または予防する方法が提供される。一つの実施態様で
は、前記化合物は、任意に製薬学的に許容可能な担体における製薬学的に許容可
能な形態において投与される。ここで使用される、「感染性疾患」は、細菌の存
在のような微生物感染の存在によって特徴付けされるいずれかの疾患である。そ
のような感染性疾患は、例えば中枢神経系感染、外的な耳の感染、急性中耳炎の
ような中耳の感染、頭部の洞の感染、眼の感染、歯、歯肉及び粘膜の感染のよう
な口腔の感染、上部呼吸管の感染、底部呼吸管の感染、尿生殖器の感染、胃腸管
の感染、婦人科の感染、敗血症、骨及び関節の感染、皮膚及び皮膚構造の感染、
細菌心内膜症、火傷、手術の抗菌予防、並びにガン化学療法を受けている患者ま
たは器官移植患者のような免疫抑制患者における抗菌予防を含む。前記化合物及
び前記化合物を含む組成物は、経口的、局所的または全身的のような経路で投与
できる。全身的な応用は、例えば包膜内、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹
膜内、皮下、舌下、鼻腔内、膣内、直腸内、及び経口の各投与といった、身体の
組織内に前記化合物を導入するいずれかの方法を含む。投与される抗微生物剤の
特異的な投与量、並びに治療の継続時間は、必要なように調節できる。
【０１６９】 さらに、本発明の化合物はまた、細菌増殖を阻害するのに有用な不活性希釈液
中に組成物を調製するために使用できる。「不活性希釈液」は、一般的に安全で
、非毒性で、生物学的にも他の面でも所望されないものではない組成物を調製す
るのに有用な賦形剤を意味する。
【０１７０】 式(I)の化合物を含む代表的な製薬製剤は、以下に記載される。
【０１７１】 試験 ペプチドデホルミラーゼを阻害する本発明の化合物の能力は、以下の生物学的
実施例に詳細に記載されるin vitroアッセイによって測定される。本発明の化合
物の抗微生物活性は、以下の生物学的実施例２に詳細に記載されるように試験さ
れる。本発明の化合物によるMMP-7(Matrilysin)と比較したPDFの選択的阻害は、
以下の生物学的実施例３に詳細に記載されるように試験される。
【０１７２】
【実施例】
以下の調製例および実施例は、当業者が本発明をよりはっきりと理解しかつ実
施できるように与えられたものである。これらは、本発明の範囲を制限するもの
と考えられるべきでなく、単に例示的および代表的なものに過ぎないと考えられ
るべきである。 略号 以下の略号を用いた： AcOH、HOAc＝酢酸 Ac2Ｏ＝酢酸無水物 BOC、Boc＝t-ブチルオキシカルボニル DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DCM＝ジクロロメタン DIC＝ジイソプロピルカルボジイミド DIAD＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート DIEA＝ジイソプロピルエチルアミン DMF＝ジメチルフォルムアミド EDC＝Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド Et＝エチル EtOAc＝エチルアセタート Fmoc、FMOC＝９-フルオレニルメチルオキシカルボニル HATU＝Ｏ-(７-アザ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスファート HBTU＝Ｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスファート HHMPA＝(４-ヒドロキシメチル-３-メトキシフェノキシ)-アルカン酸 HMP樹脂＝ヒドロキシメチルフェノキシ樹脂 HOAt＝１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール HOBt＝１-ヒドロキシベンゾトリアゾール Me＝メチル Mem＝メトキシエトキシメチルエーテル MeOH＝メタノール MMP＝マトリックスメタロプロテイナーゼ Mom＝メトキシメチルエーテル NMM＝Ｎ-メチルモルホリン NPEOC＝４-ニトロフェネチルオキシカルボニル NPEOM＝４-ニトロフェネチルメチルオキシカルボニル NVOC＝６-ニトロベラトリルオキシカルボニル NVOM＝ニトロベラトリルオキシメチルエーテル PEG-PS樹脂またはPS-PEG樹脂＝ポリエチレングリコール−ポリスチレングラフト
コポリマー樹脂 PFP-OTFA＝ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート PyBOP＝ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスファート PyBROP＝ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート RT＝室温 TBP＝トリブチルホスファート TBS、TBDIMS＝t-ブチルジメチルシリル tBu＝t-ブチル TES＝トリエチルシラン TFA＝トリフルオロ酢酸 TGS樹脂＝TENTAGEL S樹脂 TGSNH2樹脂＝TENTAGEL S NH2樹脂 THF＝テトラヒドロフラン THP＝２-テトラヒドロピラニル TMAD＝Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルアゾジカルボキサミド（１,１'-アゾビス(Ｎ
,Ｎ-ジメチルホルムアミド)） TMOF＝トリメチルオルトホルマート TPP＝トリフェニルホスフィン TsCl＝トシルクロリド TsOH＝トルエンスルホン酸 Trt＝トリチル
【０１７３】 合成例 一般的手法Ａ Ｎ-ヒドロキシ-３-アミノカルボニルプロピオンアミドの合成 （スキームＡ後）
【化６６】 工程１ ＤＭＦ中のモノ保護化スクシナート、例えばモノ-４-メチル２-(Ｒ)-ブチルコ
ハク酸１（１ｍｍｏｌ）溶液に、ジアルキルアミン２（１ｍｍｏｌ）、DIEA（０
．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、および活性化剤（例えば、EDC、PyBOP、DIC、DCC
等；１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、一晩攪拌し、エチルアセタートで希
釈し、HCl水溶液（１Ｎ）、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次
いで乾燥させた（Na2SO4）。濾液を濃縮し、シリカゲル（Merck 60;エチルアセ
タート／ヘキサン）で精製して、３-アミノカルボニルプロピオナート３を得た
。 工程２ ３-アミノカルボニルプロピオナート３（０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１
ｍＬ）およびヒドロキシルアミン（水中に５０％、２ｍＬ）で１から３日間処理
し、調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、所望のＮ-ヒドロキシ-３-アミ
ノカルボニルプロピオンアミドを得た。
【０１７４】 一般的手法Ｂ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-アミノカルボニルプロピオンアミドの合
成 （別法）
【化６７】 ジオキサン（１ｍＬ）中のモノ-４-メチル２-(Ｒ)-ブチルコハク酸１（０．２
ｍｍｏｌ）溶液に、アミン２（０．２ｍｍｏｌ）、DIEA（０．４ｍｍｏｌ）、お
よび活性化剤（例えば、EDC、PyBOP、DIC、DCC等；０．２ｍｍｏｌ）を加え；こ
の混合物を、２ｈ攪拌した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液を添加し（１．５
ｍＬ）、この混合物をさらに１−２日間攪拌した。この反応混合物を、調製用逆
相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-アミ
ノカルボニルプロピオンアミドを得た。
【０１７５】 一般的手法Ｃ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-
１-イルカルボニル)-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化６８】 工程１ ＤＭＦ中の２-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキソラン-５-イル)ヘキ
サン酸Ｃ-１（ジメチルマラートから４つの工程で調製される；詳細については
実施例２１参照）に、プロリンＯ-メチルエステル、DIEAおよびHATUを添加し、
かつ、この溶液を４時間攪拌した。標準的な水性ワークアップは所望のアミドを
与え、これはメタノールに溶かされ、水酸化リチウムで処理されて、１-(２,２-
ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキソラン-５-イル)-１-(２-(Ｓ)-カルボキシピ
ロリジン-１-イルカルボニル)ペンタンＣ-２を得た。 工程２ ＤＭＦ中の１-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキソラン-５-イル)-１-
(２-(Ｓ)-カルボキシピロリジン-１-イルカルボニル)ペンタンＣ-２に、アミン
Ｒ１４ＮＨ２、DIEAおよびHATUを添加し、この溶液を２ｈ攪拌した。水性ワーク
アップ後のシリカゲルクロマトグラフィーにより、１-(２,２-ジメチル-４-オキ
ソ-１,３-ジオキソラン-５-イル)-１-(２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-１
-イルカルボニル)ペンタンＣ-３を得た。 工程３ ジオキサン中の１-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキソラン-５-イル)
-１-(２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-１-イルカルボニル)ペンタンＣ-３
を、 ５０％ヒドロキシアミン水溶液で４ｈ処理した。この反応混合物を、調製用逆相
（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ
)-アミノカルボニルピロリジン-１-イルカルボニル)-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピ
オンアミドＣ-４を得た。
【０１７６】 一般的手法Ｄ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-
１-イルカルボニル)プロピオンアミドの合成 （スキームＣ後）
【化６９】 工程１ DCM中に溶かしたArgoGel樹脂（２０ｇ）に、２-(Ｒ)-ｎ-ブチルスクシナート-
１-(９-フルオレニル)エステル（１０．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロ
ピルアゾジカルボキシラート（DIAD；４．８ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）およびト
リフェニルホスフィン（ＰＰｈ3、６．３８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、
反応混合物を６ｈ振った。この樹脂を濾過し、DCM（３ｘ）、MeOH（３ｘ）およ
びDMF（３ｘ）で洗浄した。ピペリジンの溶液（４０ｍＬ、DMF中に１０％）を添
加し、この樹脂混合物を３ｈ振った。この樹脂を濾過し、連続的にDMF（３ｘ）
、DCM（２ｘ）、MeOH（２ｘ）およびDMF（３ｘ）で洗浄して中間体Ｄ-１を得た
。 工程２ DMF中の樹脂Ｄ-１にPFP-OTFAとピリジンを加え、混合物を４ｈ振った。この樹
脂を濾過し、DMF（３ｘ）、MeOH（２ｘ）、DCM（２ｘ）およびエーテル（２ｘ）
で洗浄し、真空下で乾燥させた。この樹脂の一部に、DMF（１ｍＬ）中のアミン
（１ｍｍｏｌ）とDIEA（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この樹脂を一晩振り
、濾過し、DMF、MeOHおよびDCMで洗浄してＤ-２を得た。 工程３ Ｄ-２に、ジオキサン（０．５ｍＬ）と５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１
ｍＬ）を加えた。１８ｈ後、切断産物を流出させ、次いで、調製用逆相（Ｃ１８
）ＨＰＬＣで精製して、所望のヒドロキサマートＤ-３を得た。
【０１７７】 一般的手法Ｅ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-
１-イルカルボニル)プロピオンアミドの合成
【化７０】 工程１ ＤＭＦ中のモノ-４-メチル２-(Ｒ)-ブチルコハク酸（以下に記載するヘキサノ
イルクロリドおよびt-ブチルブロモアセタートから３つの工程で調製されたもの
、１ｍｍｏｌ）溶液に、プロリンＯ-ベンジルエステル（１ｍｍｏｌ）、DIEA（
０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、およびカップリング剤（例えば、EDCI、PyBOP
、DIC等；１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、一晩攪拌し、エチルアセター
トで希釈し、HCl水溶液（１Ｎ）、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄
し、次いで乾燥させた（Na2SO4）。濾液を濃縮し、シリカゲル（Merck 60;エチ
ルアセタート／ヘキサン）で精製して、メチル-３-(Ｒ)-ブチル-３-（２-(Ｓ)-
ベンジルオキシカルボニルピロリジン-１-イルカルボニル)プロピオナートを得
た。エチルアセタート（１０ｍＬ）中のこのアミド（０．１ｍｍｏｌ）に、１０
％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、この溶液を水素雰囲気下で８ｈ攪拌した。
この懸濁液を、セライトプラグ(Celite plug)を通して濾過し、濃縮して、メチ
ル-３-(Ｒ)-ブチル-３-（２-(Ｓ)-カルボキシピロリジン-１-イルカルボニル)プ
ロピオナートＥ-２を得た。 工程２ ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル-３-(Ｒ)-ブチル-３-（２-(Ｓ)-カルボキシピロ
リジン-１-イルカルボニル)プロピオナートＥ-２（１００ｍｇ）に、アミン（１
等量）、DIEA（２．５等量）およびHATU（１等量）を加え、この反応物を４時間
攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、５０％のヒドロキシルアミン水溶液を加え
（４００μＬ）、この反応物を４℃で、スクシナートに依存して４時間から３日
間攪拌した。粗反応混合物を調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、所望の
化合物メチル-３-(Ｒ)-ブチル-３-(２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-１-イ
ルカルボニル)プロピオナートＥ-３を得た。
【０１７８】 一般的手法Ｆ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-
１-イルカルボニル)-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化７１】 工程１ ０℃におけるＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）
の溶液に、１０分間にわたってｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ、４
０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＲＴで３０分間攪拌し、
−７８℃でカニューレを介してＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のジメチルマラートＦ-
１（７．７１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、２時間
かけて−２０℃まで温め、次いで−７８℃まで冷却した。クロチルブロミド（８
．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。こ
の溶液を−１０℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（１０％、１００ｍＬ）でクエンチし
た。ＴＨＦを除去し、残留物をエチルアセタート（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｎ、３ｘ５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（３ｘ５０ｍＬ）、およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。こ
の溶液を濾過し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルで精製して（エチル
アセタート／ヘキサン１：４）、（２Ｓ,３Ｒ）-３-(２-ブテニル)-２-ヒドロキ
シコハク酸ジメチルエステルＦ-２（２．５ｇ、２４％）を得た。 工程２ エチルアセタート（５０ｍＬ）中の（２Ｓ,３Ｒ）-３-(２-ブテニル)-２-ヒド
ロキシコハク酸ジメチルエステルＦ-２（２．５ｇ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２
５ｇ）を添加し、この反応物を水素雰囲気下で２０ｈ攪拌した。この懸濁液をセ
ライトのパッドを通して濾過し、EtOAc（３ｘ）で洗浄し、in vacuoで濃縮して
、（２Ｓ,３Ｒ）-３-(ｎ-ブチル)-２-ヒドロキシコハク酸ジメチルエステルＦ-
３を得た。 工程３ メタノール（２８ｍＬ）中の（２Ｓ,３Ｒ）-３-(ｎ-ブチル)-２-ヒドロキシコ
ハク酸ジメチルエステルＦ-３に、水（２８ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．２ｇ、５
５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２４時間後、MeOHを除去し、粗反応物をＨＣｌ（
６Ｎ、１２ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化し、次いでエチルアセタート（３ｘ５０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、（２Ｓ,
３Ｒ）-３-(ｎ-ブチル)-２-ヒドロキシコハク酸Ｆ-４（１．９６ｇ、９０％）を
得た。 工程４ ２,２-ジメトキシプロパン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ,３Ｒ）-３-(ｎ-ブチル)-
２-ヒドロキシコハク酸Ｆ-４（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ-
トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を加え、この反応物を室温で１６時間攪拌した
。この溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）
、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．２ｍｍｏｌの２-(２,２-ジメ
チル-４-オキソ-１,３-ジオキソラン-５-イル)ヘキサン酸Ｆ-５を得た（７８％
）。 工程５ DCM（１０ｍＬ）中の２-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキソラン-５-
イル)ヘキサン酸Ｆ-５（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、L-Pro-OBn（１．２ｍｍｏ
ｌ）、PyBOP（１．２ｍｍｏｌ）、およびDIEA（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を一晩攪拌し、濃縮し、シリカゲルで精製して（エチルアセタート／ヘ
キサン１：４）２７５ｍｇの所望のアミド（４５％）を得た。エチルアセタート
（２５ｍＬ）中のこの産物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、この反応
物を水素雰囲気下で８ｈ攪拌した。この懸濁液をセライトのパッドを通して濾過
し、EtOAc（３ｘ）で洗浄し、in vacuoで濃縮して、１-(２,２-ジメチル-４-オ
キソ-１,３-ジオキソラン-５-イル)-１-（２-(Ｓ)-カルボキシ-ピロリジン-１-
イルカルボニル)ペンタンＦ-６を得た(quant.)。 工程６ ジオキサン（１ｍＬ）中の１-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキソラ
ン-５-イル)-１-（２-(Ｓ)-カルボキシ-ピロリジン-１-イルカルボニル)ペンタ
ンＦ-６（５０ｍｇ）に、アミンＲＮＨ2（１等量）、DIEA（２．５等量）および
HATUまたはPyBOP（１等量）を加え、この溶液を４ｈ攪拌した。この反応物を０
℃まで冷却し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を添加し（４００μＬ）、この
溶液を４℃で８時間攪拌した。次いで、この粗反応混合物を、調製用逆相（Ｃ１
８）ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-アミ
ノカルボニルピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオン
アミドＦ-７を得た。
【０１７９】 一般的手法Ｇ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-
１-イル-カルボニル)-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化７２】 工程１ DMF（５０ｍＬ）中の２-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキソラン-５-
イル)ヘキサン酸Ｇ-１（１０ｍｍｏｌ；上記方法Ｆに記載されているように調製
）に、プロリンＯ-t-ブチルエステル（１０ｍｍｏｌ）、DIEA（２５ｍｍｏｌ）
およびPyBOP（１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８ｈ攪拌した。この反応物を
エチルアセタートで希釈し、水、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥さ
せた（Na2SO4）。この濾液を濃縮し、次いで、シリカゲルで精製して（Merck 60
；エチルアセタート／ヘキサン）、１-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオ
キソラン-５-イル)-１-（２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-１-イル
-カルボニル)ペンタンＧ-２（５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。 工程２ メタノール（２０ｍＬ）中の１-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキソ
ラン-５-イル)-１-（２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-１-イル-カ
ルボニル)ペンタンＧ-２（５ｍｍｏｌ、５０％）（５ｍｍｏｌ）に、ナトリウム
メトキシド（触媒的；ｐＨは１０に調節）を加え、この溶液を１時間攪拌した。
Amberlite IR-120樹脂（Ｈ+形態）を添加し、この溶液を濾過し、濃縮して、メ
チル３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-１-
イル-カルボニル)-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオナートＧ-３を得た（quant.）。
工程３ DCM（５ｍＬ）中のメチル３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカル
ボニルピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオナートＧ-
３（５ｍｍｏｌ）にピリジン（１５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を−２０℃
まで冷却し、次いで、トリフリック(triflic)無水物を加えた（７．５ｍｍｏｌ
）。この溶液を１時間攪拌し、次いでクエン酸水溶液、重炭酸ナトリウムおよび
ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮した。中間体トリフラ
ートをDCMに再懸濁し、−５０℃まで冷却した。トリス(ジメチルアミノ)スルフ
ァ（トリメチルシリル）ジフルオリド（ＴＡＳ-Ｆ）を加え（５ｍｍｏｌ）、こ
の溶液をｒｔまで温めた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラ
インで洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮し、次いで、シリカゲルで精製して
（エチルアセタート／ヘキサン）、２．３ｍｍｏｌ（４５％）のメチル３-(Ｓ)-
ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-１-イル-カルボニ
ル)-２-(Ｒ)-フルオロプロピオナートＧ-４を得た。 工程４ メチル３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-
１-イル-カルボニル)-２-(Ｒ)-フルオロプロピオナートＧ-４（２．３ｍｍｏｌ
）に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、この溶液を２ｈ攪拌
し、次いで、乾燥するまで蒸発させ、２．３ｍｍｏｌのメチル３-(Ｓ)-ｎ-ブチ
ル-３-[２-(Ｓ)-カルボキシピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｒ)-フルオロ
プロピオナートＧ-５（quant.）を得た。ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体Ｇ-５
（０．１５ｍｍｏｌ）に、アミン（０．１５ｍｍｏｌ）、DIEA（０．３８ｍｍｏ
ｌ）およびHATUまたは他のカップリング剤（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この溶
液を８ｈ攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、５０％ヒドロキシルアミン水
溶液を加え（０．５ｍＬ）、この反応物を４ｈ攪拌した。粗反応混合物を、調製
用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-３-[
２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｒ)-フルオロ
プロピオンアミドＧ-６を得た。
【０１８０】 一般的手法Ｈ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-
１-イル-カルボニル)-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化７３】 工程１ DCM（１０ｍＬ）中のメチル３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカ
ルボニルピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオナート
Ｈ-１（１０ｍｍｏｌ；上記方法Ｇに記載されているように調製）にピリジン（
３０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を−２０℃まで冷却し、次いで、トリフリ
ック(triflic)無水物を加えた（１５ｍｍｏｌ）。この溶液を１時間攪拌し、次
いでクエン酸水溶液、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥
させて（Na2SO4）、濃縮した。得られた油をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、０
℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムベンゾアートで処理した。１．５ｈ後
に、この反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して（エチルアセタート／ヘキサン
）、８．７ｍｍｏｌのメチル３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカ
ルボニルピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｒ)-ベンゾイルオキシプロピオ
ナートＨ-２（８７％）を得た。 工程２ ０℃で、メタノール（２５ｍＬ）中のメチル３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-
tert-ブトキシカルボニルピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｒ)-ベンゾイル
オキシプロピオナートＨ-２（８．７ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（触
媒的；ｐＨは１０に調節）を加え、この溶液を２時間攪拌した。Amberlite IR-1
20樹脂（Ｈ+形態）を添加し、この溶液を濾過し、濃縮して、メチル３-(Ｒ)-ｎ-
ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-１-イル-カルボニル)
-２-(Ｒ)-ヒドロキシプロピオナートＨ-３を得た(quant.)。 工程３ DCM（１０ｍＬ）中のメチル３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカ
ルボニルピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｒ)-ヒドロキシプロピオナート
Ｈ-３（８．７ｍｍｏｌ）にピリジン（２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を
−２０℃まで冷却し、次いで、トリフリック(triflic)無水物を加えた（１２．
５ｍｍｏｌ）。この溶液を１時間攪拌し、次いで上述したようにワークアップさ
せた。中間体トリフラートをDCMに再懸濁し、−５０℃まで冷却した。トリス(ジ
メチルアミノ)スルファ（トリメチルシリル）ジフルオリド（ＴＡＳ-Ｆ）を加え
（８．７ｍｍｏｌ）、この溶液をｒｔまで温めた。この反応混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮し、次いで
、シリカゲルで精製して（エチルアセタート／ヘキサン）、４．３ｍｍｏｌ（５
０％）のメチル３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロ
リジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｓ)-フルオロプロピオナートＨ-４を得た。 工程４ メチル３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-
１-イル-カルボニル)-２-(Ｓ)-フルオロプロピオナートＨ-４（４．３ｍｍｏｌ
）に、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、この溶液を２ｈ攪拌し
、次いで、乾燥するまで蒸発させ、４．３ｍｍｏｌのメチル３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-
３-[２-(Ｓ)-カルボキシピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｓ)-フルオロプ
ロピオナートＨ-５（quant.）を得た。ジオキサン（１ｍＬ）中のＨ-５（０．１
５ｍｍｏｌ）に、アミン（０．１５ｍｍｏｌ）、DIEA（０．３８ｍｍｏｌ）およ
びHATUまたは同様のカップリング剤（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８
ｈ攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を
加え（０．５ｍＬ）、この反応物を４ｈ攪拌した。粗反応混合物を、調製用逆相
（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ
)-アミノカルボニルピロリジン-１-イル-カルボニル)-２-(Ｓ)-フルオロプロピ
オンアミドＨ-６を得た。
【０１８１】 一般的手法Ｉ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)-ピ
ロリジン-１-イル-カルボニル）-２-（Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化７４】 工程１ トリメチルオルトベンゾアート（５ｍＬ）とトルエン（５ｍｌ）における（２
Ｓ,３Ｒ）-３-(ｎ-ブチル)-２-ヒドロキシコハク酸Ｆ-４（３００ｍｇ、１．５
８ｍｍｏｌ）および粉末状分子ふるい（１ｇ）の溶液に、１０-ショウノウスル
ホン酸（２０ｍｇ）を加え、この反応物を真空下（２０torr）で５ｈ１１０℃に
熱した。この溶液をエチルアセタートで希釈して、セライトで濾過し、ブライン
で洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、１．２ｍｍｏｌの２-(２-メトキシ-２-フェニル-４-オキソ-１,３-ジオ
キソラン-５-イル)ヘキサン酸Ｉ-１を得た（４０％）。 工程２ DMF(５０ｍＬ)中の２-(２-メトキシ-２-フェニル-４-オキソ-１,３-ジオキソ
ラン-５-イル)ヘキサン酸Ｉ-１（１０ｍｍｏｌ；上記方法Ｉに記載したように調
製）に、プロリンＯ-ｔ-ブチルエステル（１０ｍｍｏｌ）、DIEA（２５ｍｍｏｌ
）およびPyBOP（１０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を８ｈ攪拌した。この反応
物をエチルアセタートで希釈し、水、重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄
し、乾燥させた（Na2SO4）。この濾液を濃縮し、シリカゲルで精製して（Merck
60；エチルアセタート／ヘキサン）、１-(２-メトキシ-２-フェニル-４-オキソ-
１,３-ジオキソラン-５-イル)-１-(２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジ
ン-１-イル-カルボニル)ペンタンＩ-２（５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。 工程３ メタノール（２０ｍＬ）中の１-(２-メトキシ-２-フェニル-４-オキソ-１,３-
ジオキソラン-５-イル)-１-(２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-１-
イル-カルボニル)ペンタンＩ-２（５ｍｍｏｌ、５０％）（５ｍｍｏｌ）に、ナ
トリウムメトキシド（触媒的；ｐＨは１０に調節）を加え、この溶液を１時間攪
拌した。Amberlite IR-120樹脂（Ｈ+形態）を添加し、この溶液を濾過し、濃縮
して、メチル-３-(Ｒ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニルピロ
リジン-１-イル-カルボニル）-２-（Ｓ)-ヒドロキシプロピオナートＧ-３を得た
(quant.)。 工程４ ジオキサン（１ｍＬ）中のＧ-３およびＩ-２（５０ｍｇ）に、５０％ヒドロキ
シルアミン（０．５ｍＬ）水溶液を添加し、この反応物を１６ｈ攪拌した。粗反
応混合物を調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-
ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イル-カル
ボニル）-２-（Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドを得た。
【０１８２】 一般的手法Ｊ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン-
１-イル-カルボニル）-２-（ＲＳ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化７５】 工程１ ＴＨＦ中の４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリジン-２-オン（５６ｍｍｏｌ）（Aldr
ich, Milwaukee, Wisconsin）に−７８℃でヘキサン（２２．４ｍＬ、５６ｍｍ
ｏｌ）中の２．５Ｍのｎ-BuLiを加え、この反応物を−７８℃で２ｈｒ攪拌した
。これに、カニューレを介して、ＴＨＦ中のヘキサノイルクロリド（６５ｍｍｏ
ｌ）の−７８℃溶液を加え、この混合物を−７８℃で２ｈｒ攪拌し、室温まで温
め、一晩攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、エチルアセター
トで抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／エ
チルアセタート）、Ｎ-ヘキサノイル-４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリジン-２-オン
Ｊ-１を得た。 工程２ ＴＨＦ中のＮ-ヘキサノイル-４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリジン-２-オン（７．
３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、１．０Ｍのナトリウムヘキサメチルジシラ
ジド（NaHMDS、８．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃で１ｈｒ攪拌し
た。ＴＨＦ中のアルキルヨードフルオロアセタート（８．８ｍｍｏｌ）の溶液を
滴下して加え、得られた混合物を−７８℃で１ｈｒ、次いで室温で一晩攪拌した
。この反応物をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、濃縮し、エチルアセタートにサスペン
ドし、０．５ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、シリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し（エチルアセタート／ヘキサン）、アルキル３-(Ｓ)-(ｎ-
ブチル)-３-[４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリジン-２-オン-３-イル-カルボニル)-
２-（ＲＳ)-(フルオロ)プロピオナートＪ-２を得た。 工程３ ＴＨＦ中のアルキル３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリジ
ン-２-オン-３-イル-カルボニル)-２-（ＲＳ)-(フルオロ)プロピオナート（１．
４４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ベンジルアルコール中のLiOBn（５．７６ｍｍｏｌ
）を加え、この反応物を０℃で３ｈｒ攪拌した。この反応物を５％ＫＨＳＯ4で
クエンチし、濃縮し、エチルアセタートにサスペンドし、かつ、標準的な水性ワ
ークアップ処理をした。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノ
ール／ジクロロメタン）により精製し、アルキル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-２-（Ｒ
Ｓ)-(フルオロ)プロピオナートＪ-３を得た。 工程４ ジオキサン（１ｍＬ）中のＪ-３（０．１５ｍｍｏｌ）に、アミン（０．１５
ｍｍｏｌ）、DIEA（０．３８ｍｍｏｌ）、およびHATUまたは同様のカップリング
剤（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８ｈ攪拌した。この反応物を０℃ま
で冷却し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を加え（０．５ｍＬ）、この反応物
を４ｈ攪拌した。この粗反応混合物を調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して
、Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-ｎ-ブチル-３-[２-(Ｓ)-アミノカルボニルピロリジン
-１-イル-カルボニル）-２-（ＲＳ)-フルオロプロピオンアミドＪ-４を得た。
【０１８３】 実施例１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化７６】 標記の化合物を、モノ-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とＬ-プロリン-tert-
ブチルエステルとから一般的手法Ａに従って調製した。またこの化合物を、アミ
ンとしてＬ-プロリン-tert-ブチルエステルを用いて一般的手法Ｄに従って調製
した。
【数１】
【０１８４】 実施例２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブチルアミノカルボ
ニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化７７】 標記の化合物を、モノ-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とＬ-プロリン-t-ブチ
ルアミドヒドロクロリドとから一般的手法Ａに従って調製した。
【数２】
【０１８５】 実施例３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(メチルアミノカルボニル)-
ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化７８】 小規模合成 標記の化合物を、モノ-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とＬ-プロリン-メチル
アミドヒドロクロリドとから一般的手法Ａに従って調製した。
【数３】 大規模合成 工程１ ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のBoc-Pro-OH（５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、メチルア
ミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、EDC（４．７９ｇ、２５ｍ
ｍｏｌ）、およびHOBt（３．３８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、DIEA（４．３５
ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。ＴＨＦを除き、残留
物をエチルアセタートに溶かし、次いで、ＨＣｌ（１Ｎ、２ｘ）、５％ＫＨＳＯ
４（２ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、
濃縮し、シリカゲル（Merck 60；エチルアセタート／ヘキサン）で精製して、Ｎ
-Boc-(２-メチルアミノカルボニル)ピロリジン（３．３ｇ、６３％）を得た。 工程２ Ｎ-Boc-(２-メチルアミノカルボニル)ピロリジン（３．３ｇ、１４．５ｍｍｏ
ｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ）で１ｈ処理した。この溶媒を除き、白色
の固体を、ＴＨＦ中のモノ-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸（２．８２ｇ、１５
ｍｍｏｌ）、HOBt（２．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、EDC（２．８８ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ）およびDIEA（６．９６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で１６ｈ処理した。同様のワ
ークアップおよび精製により、メチルエステルを得た（２．２ｇ）。メタノール
（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中のメチルエステルおよびリチウムヒドロキシド
（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を１６ｈ攪拌した。メタノールを除き、水
性層をｐＨ＝１まで酸性化し、エチルアセタートを抽出した（４ｘ）。有機層を
乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(メチルアミ
ノカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオン酸を白色固体として
得た（１．５ｇ）。 工程３ ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(メチルアミノ
カルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオン酸（１．５ｇ、５．２
８ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン（９３２ｍｇ、５．８４ｍｍｏ
ｌ）、HOBt（７８４ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびDIEA（２．３ｍＬ、１３．
２ｍｍｏｌ）の溶液に、EDC（１．１２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、この反
応物を１６ｈ攪拌した。通常のワークアップおよび精製により、Ｎ-ベンジルオ
キシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジ
ン-１-イルカルボニル]プロピオンアミド（１．５６ｇ）を得た。 エチルアセタート（５０ｍＬ）中のＮ-ベンジルオキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-
３-[(２-(Ｓ)-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロ
ピオンアミド（１．５ｇ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃで１４ｈ水素化した。この混合物
をセライトのパッドを介して濾過し、エチルアセタートで洗浄し、濃縮して、Ｎ
-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(メチルアミノカルボニル)-ピ
ロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミド（１．１ｇ）を得た。
【０１８６】 実施例４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(メトキシメチル)-ピロリジ
ン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化７９】 標記の化合物を、(Ｓ)-(＋)-２-(メトキシメチル)ピロリジンとモノ-メチル-
２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とから一般的手法Ａに従って調製した。
【数４】
【０１８７】 実施例５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルア
ミノカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化８０】 標記の化合物を、Ｌ-プロリンＮ-メトキシルＮ-メチルアミドヒドロクロリド
とモノ-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とから一般的手法Ａに従って調製した。
【数５】
【０１８８】 実施例６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(メトキシカルボニル)-ピロ
リジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化８１】 標記の化合物を、Ｌ-プロリンメチルエステルヒドロクロリドと、モノ-メチル
-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とから一般的手法Ａに従って調製した。
【数６】
【０１８９】 実施例７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(３-メチルプロピル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカ
ルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化８２】 標記の化合物を、Ｌ-プロリンt-ブチルエステルヒドロクロリドと、モノ-メチ
ル-２-(Ｒ)-イソブチルコハク酸とから一般的手法Ａに従って調製した。
【数７】
【０１９０】 実施例８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-(ピロリジン-１-イルカルボニル]プロ
ピオンアミドの合成
【化８３】 標記の化合物を、アミンとしてピロリジン、およびモノ-メチル-２-(Ｒ)-ブチ
ルコハク酸を用いて一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m/z＝２４３[Ｍ＋
Ｈ]。
【０１９１】 実施例９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(ピロリジン-１-イルメチル
)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化８４】 標記の化合物を、２-(Ｓ)-(ピロリジン-１-イルメチル)ピロリジンとモノ-メ
チル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とから一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m
/z＝３２６[Ｍ＋Ｈ]。
【０１９２】 実施例１０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(モルホリン-４-イルカルボ
ニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化８５】 標記の化合物を、アミンとしてＬ-プロリンＮ-モルホリニルアミドを用いて、
一般的手法Ｄに従って調製した。MS(APCI)m/z＝３５６[Ｍ＋Ｈ]。
【０１９３】 実施例１１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(ジメチルアミノカルボニル
)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化８６】 標記の化合物を、Ｌ-プロリンＮ,Ｎ-ジメチルアミドヒドロクロリドとモノ-メ
チル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とから一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m
/z＝３１４[Ｍ＋Ｈ]。
【０１９４】 実施例１２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[４-(Ｒ)-(tert-ブトキシ-２-(Ｓ)-ter
t-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合
成
【化８７】 標記の化合物を、３-(Ｒ)-Ｏ-tert-ブチルオキシ-Ｌ-プロリン t-ブチルエス
テルとモノ-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とから一般的手法Ａに従って調製し
た。MS(APCI)m/z＝４１５[Ｍ＋Ｈ]。
【０１９５】 実施例１３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(メトキシカルボニル)ピペリ
ジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化８８】 標記の化合物を、（±）-ホモプロリンメチルエステルとモノ-メチル-２-(Ｒ)
-ブチルコハク酸とから一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m/z＝３１５[
Ｍ＋Ｈ]。
【０１９６】 実施例１４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
ピペリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化８９】 標記の化合物を、アミンとしてＬ-ホモプロリンｔ-ブチルエステルを用いて、
一般的手法Ｄに従って調製した。MS(APCI)m/z＝３５７[Ｍ＋Ｈ]。
【０１９７】 実施例１５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
テトラヒドロイソキノリン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化９０】 標記の化合物を、Ｌ-テトラヒドロイソキノリンｔ-ブチルエステルとモノ-メ
チル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とから一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m
/z＝４０５[Ｍ＋Ｈ]。
【０１９８】 実施例１６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(アセトアミドメチル)ピロリ
ジン-１-イル-カルボニル]プロピオンアミドの合成
【化９１】 工程１ ＴＨＦ中の４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリジン-２-オン（５６ｍｍｏｌ）（Aldr
ich, Milwaukee, Wisconsin）の溶液に−７８℃でヘキサン（２２．４ｍＬ、５
６ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ-BuLiを加え、この反応物を−７８℃で２ｈｒ攪
拌した。これに、カニューレを介して、ＴＨＦ中のヘキサノイルクロリド（６５
ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液を加え、この混合物を−７８℃で２ｈｒ攪拌し、室温
まで温め、一晩攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、エチルア
セタートで抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサ
ン／エチルアセタート）、Ｎ-ヘキサノイル-４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリジン-
２-オンを得た。 工程２ ＴＨＦ中のＮ-ヘキサノイル-４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリジン-２-オン（７．
３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、１．０Ｍのナトリウムヘキサメチルジシラ
ジド（NaHMDS、８．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃で１ｈｒ攪拌し
た。ＴＨＦ中のメチルブロモアセタート（８．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加
え、得られた混合物を−７８℃で１ｈｒ、次いで室温で一晩攪拌した。この反応
物をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、濃縮し、エチルアセタートにサスペンドし、０．
５ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し（エチルアセタート／ヘキサン）、メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[
４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリジン-２-オン-３-イルカルボニル)プロピオナート
を得た。 工程３ ＴＨＦ／水中のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[４-(Ｓ)-ベンジルオキサゾリ
ジン-２-オン-３-イルカルボニル)プロピオナート（１．４４ｍｍｏｌ）に、０
℃で、３０％のＨ2Ｏ2（５．７６ｍｍｏｌ）と固形リチウムヒドロキシド（１．
４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で３ｈｒ攪拌した。この反応物を２．
０ＭのＮａ2ＳＯ3でクエンチし、濃縮し、エチルアセタートにサスペンドし、標
準的な水性ワークアップ処理をした。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル
)-プロピオナートを得た。 工程４ ＴＨＦ中のBoc-Ｌ-プロリノール（１ｍｍｏｌ）（Advanced Chemtech,Louisvi
lle,KY）に、０℃で、メシチレンスルホニルクロリド（MsCl、１．２ｍｍｏｌ）
とDIEA（１．５ｍｍｏｌ）とを加え、この溶液をｒｔまで温め、さらに一時間攪
拌した。固形のアジ化ナトリウムを加え（１．５ｍｍｏｌ）、この反応物を一晩
攪拌した。通常の水性ワークアップの後で、シリカゲルクロマトグラフィーを行
い、Ｎ-Boc-(Ｓ)-(２-アジドメチル)ピロリジンを得た。 工程５ エチルアセタート中のＮ-Boc-(Ｓ)-(２-アジドメチル)ピロリジンの溶液を、
１０％Ｐｄ／Ｃに加え、この反応物をエバキュエーションし、水素ガスで３回フ
ラッシュした。この反応物を水素雰囲気下で一晩攪拌し、次いでセライトのパッ
ドを介して濾過し、濃縮して乾燥させた。得られたアミンをDMF中に溶かし、酢
酸無水物でアシル化し、Ｎ-Boc-(Ｓ)-(２-アセトアミドメチル)ピロリジンを得
た。Boc基をジオキサン中の１Ｎ ＨＣｌで脱保護基化し、所望の(Ｓ)-(２-アセ
トアミドメチル)ピロリジンを得た。 工程６ 標記の化合物を(Ｓ)-(２-アセトアミドメチル)ピロリジンとメチル３-(Ｒ)-(
ｎ-ブチル)プロピオナートから、一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m/z
＝３１４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９９】 実施例１７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(４-(Ｒ)-ヒドロキシ-２-(Ｓ)-tert-
ブトキシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化９２】 工程１ 小規模合成 工程１ DCM中のCbz-保護化trans-３-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ
）を、６０ｍｌの酢酸無水物と１０ｍＬのピリジンで処理した。この溶液をｒｔ
で１８時間攪拌し、次いで、この反応物を氷冷水でクエンチし、EtOAcで抽出し
（３ｘ２００ｍＬ）、この有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せた。in vacuoで濃縮により、無色の油としてCbz-保護化trans-３-アセトキシ-
Ｌ-プロリンを得た。 工程２ 乾燥ジオキサン中のCbz-保護化trans-３-アセトキシ-Ｌ-プロリン（７５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、tert-ブチルアルコール（１４．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、
ジイソプロピルカルボジイミド（２３ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ
（２．３ｇ）を加え、この混合物をｒｔで２日間攪拌した。この反応物を油に濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し（ヘキサン／エチルアセタ
ート）、所望のCbz-保護化trans-３-アセトキシ-Ｌ-プロリンt-ブチルエステル
を得た。ESMS（ネガティブ）：３６２（Ｍ−１）。 工程３ エチルアセタート（１０ｍＬ）中のCbz-保護化trans-３-アセトキシ-Ｌ-プロ
リンt-ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、この反応物を
エバキュエーションし、水素ガスで３回フラッシュした。この反応物を水素雰囲
気下で一晩攪拌し、次いでセライトのパッドを介して濾過し、乾燥するまで濃縮
して、所望のtrans-３-アセトキシ-Ｌ-プロリンt-ブチルエステルを得た。MS(AP
CIネガティブ)m/z357[M-H]。
【数８】 工程４ 標記の化合物を、trans-３-アセトキシ-Ｌ-プロリンＯ-ｔ-ブチルエステルと
メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)プロピオナートを用いて一般的手法Ａに従って調製
した。ヒドロキシルアミンを用いた最終的な処理により、プロリンの３-ヒドロ
キシ基からアセチル基を除去した。 大規模合成 工程１ DCM（６０ｍＬ）中のtrans-３-アセトキシ-Ｌ-プロリンｔ-ブチルエステル（
１１．８ｍｍｏｌ）に、モノ-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸（１１．２ｍｍｏ
ｌ）、DIEA（２３．６ｍｍｏｌ）およびPyBOP（１１．８ｍｍｏｌ）を加え、こ
の溶液を１６ｈ攪拌した。この反応物を油に濃縮し、シリカゲル（Merck 60；エ
チルアセタート／ヘキサン）で精製して、２．２ｇのメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル
)-３-[４-(Ｒ)-アセトキシ-２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-１-
イルカルボニル]プロピオナートを透明な油５（５０％）として得た。 工程２ メタノール（２５ｍＬ）中のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[４-(Ｒ)-アセト
キシ-２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピ
オナート（５．５ｍｍｏｌ）に、水（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ-Ｈ2Ｏ（１２．１
ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２０ｈ攪拌した。標準的な水性ワークアップによ
り、３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[４-(Ｒ)-ヒドロキシ-２-(Ｓ)-tert-ブトキシカル
ボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオン酸を２ｇの無色油として得た
。これは放置により固化した（quant.）。 工程３ DCM（３０ｍＬ）中の３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[４-(Ｒ)-ヒドロキシ-２-(Ｓ)-
tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオン酸（５．
５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン-ＨＣＬ（６．０６ｍ
ｍｏｌ）、DIEA（１３．３ｍｍｏｌ）およびPyBOPを加え、この溶液を１８ｈ攪
拌した。標準的な水性ワークアップ後にシリカゲルクロマトグラフィー（Merck6
0；エチルアセタート）により、１．１４ｇの保護化されたＮ-ベンジルオキシ-
３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(４-(Ｒ)-ヒドロキシ-２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボ
ニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドを白色ゴムとして得た（
４５％）。これをエチルアセタート（５０ｍＬ）に溶かし、５％Ｐｄ／Ｃを加え
（１１０ｍｇ）、水素雰囲気導入した。１６時間後に、この反応物をセライトを
介して濾過し、濃縮し、８１０ｍｇの標記の化合物を白色フォームとして得た（
８９％）。
【０２００】 実施例１８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(４-(Ｓ)-ヒドロキシ-２-(Ｓ)-tert-
ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化９３】 ＴＨＦ中のメチル-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(４-(Ｒ)-ヒドロキシ-２-(Ｓ)-t
ert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオナート（一
般的手法Ａにより調製、NH2OHを用いた最終処理を省略）に、クロロ酢酸、TPPお
よびDIADを添加し、この反応物を１８ｈ攪拌した。このクロロアセタートエステ
ルをシリカゲルで精製し（Merck 60；ヘキサン／エチルアセタート）、ジオキサ
ンに溶かし、次いで、５０％ヒドロキシルアミン水溶液で処理した。この反応混
合物を調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、標記の化合物を得た。MS(APC
Iネガティブ)m/z357[M-H]。
【０２０１】 実施例１９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(４-(Ｒ)-メトキシ-２-(Ｓ)-tert-ブ
トキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化９４】 ＴＨＦ中のメチル-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(４-(Ｒ)-ヒドロキシ-２-(Ｓ)-t
ert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオナートに、
０℃で、ナトリウム水素化物（鉱油中に６０％の分散物）を加え、この反応物を
１ｈ攪拌した。ヨードメタンを加え、この反応物をｒｔまで温め、さらに２時間
攪拌した。通常の水性ワークアップの後で、シリカゲルで精製することにより、
終わりから２番目のメチルエステルを得た。これをジオキサンに溶かし、次いで
、５０％ヒドロキシルアミン水溶液で４８ｈ処理した。この反応混合物を調製用
逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、標記の化合物を得た。MS(APCIネガティブ)
m/z371[M-H]。
【０２０２】 実施例２０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[３-(ＲＳ)-(tert-ブトキシカルボニル
アミノ)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化９５】 標記の化合物を、（±）-３-(Ｎ-Boc-アミノ)ピロリジン（TCI America, Port
land, Oregonから入手）とモノ-４-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とから一般
的手法Ｂに従って調製した。MS(APCI)m/z＝３５８[Ｍ＋Ｈ]。
【０２０３】 実施例２１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)-
ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化９６】 標記の化合物を、一般的手法ＦまたはＩに従って調製した。
【数９】
【０２０４】 実施例２２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(メチルアミノカルボニル)-
ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化９７】 標記の化合物を、メチルアミンから一般的手法Ｃに従って調製した。MS(APCI
ネガティブ)m/z＝３１４[Ｍ−Ｈ]。
【０２０５】 実施例２３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ジメチルアミノカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化９８】 標記の化合物を、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンから一般的手法Ｃに従って調製した。
MS(APCIネガティブ)m/z３２８[Ｍ−Ｈ]。
【０２０６】 実施例２４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブチルアミノカルボニ
ル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合
成
【化９９】 標記の化合物を、ｔ-ブチルアミンから一般的手法Ｃに従って調製した。MS(AP
CIネガティブ)m/z３５６[Ｍ−Ｈ]。
【０２０７】 実施例２５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(モルホリン-４-イルカルボ
ニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの
合成
【化１００】 標記の化合物を、モルホリンから一般的手法Ｃに従って調製した。MS(APCIネ
ガティブ)m/z３７０[Ｍ−Ｈ]。
【０２０８】 実施例２６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[３-(ＲＳ)-(アセチルアミノ)ピロリジ
ン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化１０１】 （±）-３-(Ｎ-Boc-アミノ)ピロリジン（TCI America, Portland, Oregon）と
モノ-４-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とから調製したメチル-３-(Ｒ)-(ｎ-ブ
チル)-３-[３-(ＲＳ)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-１-イルカ
ルボニル]プロピオナートに、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを加え、この溶液を４
ｈ攪拌した。この溶液を蒸発させて乾燥させ、ジオキサン中に溶かし、次いで酢
酸無水物とピリジンで処理し、２ｈ攪拌した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液
を加え、この溶液を２ｄ攪拌した。この粗反応混合物を調製用逆相（Ｃ１８）Ｈ
ＰＬＣで精製して、標記の化合物を得た。MS(APCIネガティブ)m/z２９８[M-H]。
【０２０９】 実施例２７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[３-(ＲＳ)-(２-フェニルエチルカルボ
ニルアミノ)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化１０２】 （±）-３-(Ｎ-Boc-アミノ)ピロリジンとモノ-４-メチル-２-(Ｒ)-ブチルコハ
ク酸とから調製したメチル-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[３-(ＲＳ)-(tert-ブトキ
シカルボニルアミノ)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオナートに、ジオ
キサン中の４Ｎ ＨＣｌを加え、この溶液を４ｈ攪拌した。この溶液を蒸発させ
て乾燥させ、ジオキサン中に溶かし、次いで３-フェニルプロピオン酸、DIEAお
よびHATUで処理し、２ｈ攪拌した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液を加え、こ
の溶液を２ｄ攪拌した。この粗反応混合物を調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精
製して、標記の化合物を得た。
【０２１０】 実施例２８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(メトキシカルボニル)ピロリ
ジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-メチルプロピオンアミドの合成
【化１０３】 工程１ 無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のモノt-ブチル２-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)コハク酸（２
．０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ；メチルブロモアセタートをt-ブチルブロモアセター
トに代えて、モノメチル-２-Ｒ-ブチルコハク酸の合成に関する実施例１６、工
程Ａの処理を用いて、ヘキサノイルクロリドから３つの工程で調製）に、−７８
℃で、LDA（２．２eq.１９．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／ヘキサン／エチルベンゼン中
の２．０Ｍ溶液の９．５６ｍｌ）を加え、この反応物を１ｈ攪拌した。ヨードメ
タン（１１．３ｍｍｏｌ、１．６ｇ）を加え、この反応物を室温まで２ｈかけて
温めた。この溶液をメタノールでクエンチし（ca.５ｍＬ）、蒸発させて乾燥さ
せ、この残留物をエチルアセタート（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を、飽和
重炭酸ナトリウムで抽出し（３ｘ３０ｍＬ）、合わせた水性層を１Ｎ ＨＣｌで
ｐＨ３まで酸性化し、これらをエチルアセタートで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。
この合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（Merck 60；９５：５ＤＣＭ／メタノール）で精製して、明るいオレンジ色
の油としてモノt-ブチル２-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-(ＲＳ)-メチルコハク酸を得た
。Ｒ／Ｓジアステレオマーの比率は＞６：１であった。 工程２ モノt-ブチル２-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-(ＲＳ)-メチルコハク酸（１．０ｇ、４
．１０ｍｍｏｌ）の分注量を、最初にそれをＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶かし、−７
８℃に冷却し、次いでLDA（９．０２ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬの２．０Ｍ溶液）
を添加することによりエピマー化した。この溶液を２時間かけてrtまで温め、次
いで−７８℃まで再冷却し、メタノール（１．７ｍＬ）でクエンチした。このエ
ピマー化手法を再度繰り返し、次いで上述したように水性ワークアップを施して
、７００ｍｇのモノt-ブチル２-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-(ＲＳ)-メチルコハク酸を
得た。この産物の1Ｈ ＮＭＲ解析は、約２：１の比率のＲ／Ｓジアステレオマー
であることを示唆した。 工程３ DCM（１５ｍＬ）中のモノt-ブチル２-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-(ＲＳ)-メチルコ
ハク酸（６８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、上記工程２で調製）に、Ｌ-プロリン
メチルエステルヒドロクロリド（３．３４ｍｍｏｌ、５５４ｍｇ）、DIEA（１．
２８ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）およびPyBOP（１．７４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）
を加えた。この反応物を１６ｈ攪拌し、濃縮して乾燥させ、次いでシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し（１：１ヘキサン／エチルアセタート）、モノt-ブチ
ル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-メトキシカルボニル)ピロリジン-１-イル
カルボニル]-２-(Ｓ)-メチルプロピオナート（２６０ｍｇ）を得た。 工程４ １：２ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて、モノt-ブチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(
Ｓ)-メトキシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-メチルプロ
ピオナート（２６０ｍｇ、７３２μｍｏｌ）からt-ブチル基を除去し、ＴＦＡお
よび溶媒を蒸発させた。DCM（５ｍＬ）中の得られた産物に、０℃で、Ｏ-ベンジ
ルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１２９ｍｇ、８０５μｍｏｌ）、HOBt（
１１２ｍｇ、７３２μｍｏｌ）、DIEA（７０８μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）および
固形EDC（１５４ｍｇ、８０５μｍｏｌ）を加え、この反応物をrtまで温め、次
いで一晩攪拌した。この反応物を蒸発させて乾燥し、シリカゲルカラムで精製し
（１：１ヘキサン／エチルアセタート）、無色のガラス質物質としてＮ-ベンジ
ルオキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(メトキシカルボニル)ピロリジン-
１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-メチルプロピオンアミドを得た。 工程５ メタノール（３ｍＬ）中のＮ-ベンジルオキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(
Ｓ)-(メトキシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-メチルプロ
ピオンアミド（４０ｍｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。この反応
物を高真空下で簡単にエバキュエーションし、大気を１atmの水素ガスで置換し
た（バルーン）。この手法を２回以上繰り返し、この懸濁液をＨ2ガス下で３ｈ
攪拌した。この反応物をセライトのプラグを介して濾過し、透明な、無色のゴム
として標記の化合物を得た（３１ｍｇ）。MS(APCI)m/z315[M+H]。
【０２１１】 実施例２９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(３-トリフルオロメチルベン
ジルアミノカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化１０４】 標記の化合物を、Ｌ-プロリン-(４-トリフルオロメチル)ベンジルアミドから
一般的手法Ｄに従って調製した。MS(APCI)m/z４４４[Ｍ＋Ｈ]。
【０２１２】 実施例３０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(シクロヘキシルメチルアミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化１０５】 標記の化合物を、モノ-メチル２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とＬ-プロリン-(シクロ
ヘキシル)メチルアミドから一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m/z３８２
[Ｍ＋Ｈ]。
【０２１３】 実施例３１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[３-(ＲＳ)-((４-トリフルオロメチル
ベンジル)-アミノカルボニル)ピペリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミド
の合成
【化１０６】 標記の化合物を、モノ-メチル２-(Ｒ)-ブチルコハク酸と（±）-３-カルボキ
シピペリジン-(４-トリフルオロメチルベンジル)アミドから一般的手法Ａに従っ
て調製した。MS(APCI)m/z４５８[Ｍ＋Ｈ]。
【０２１４】 実施例３２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(ヒドロキシメチル)ピロリ
ジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化１０７】 標記の化合物を、モノ-メチル２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とＬ-プロリノールから
一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m/z２７３[Ｍ＋Ｈ]。
【０２１５】 実施例３３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(ピロリジン-１-イルメチル
)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化１０８】 標記の化合物を、モノ-メチル２-(Ｒ)-ブチルコハク酸と(Ｓ)-２-(Ｎ-ピロリ
ジニルメチル)-ピロリジンから一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m/z３
２６[Ｍ＋Ｈ]。
【０２１６】 実施例３４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[４-(Ｓ)-(フェニルスルホンアミド)-
２-(Ｓ)-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピ
オンアミドの合成
【化１０９】 工程１ DCM中のモノメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニ
ル)-４-(Ｒ)-ヒドロキシピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオナート（１．
４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ；メチル２-(Ｒ)-ブチルコハク酸とtrans-Ｌ-ヒドロキ
シプロリンtert-ブチルエステルから一般的手法Ａに従って調製）に、−２０℃
で、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ2Ｃｌ）（０．６２ｍＬ、７．８４ｍ
ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応物を４ｈ攪拌した。DCMをin vacuoで除
去し、この残留物をEtOAc（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3、希釈ＨＣ
ｌ（５％）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。in vacu
oでの濃縮により、さらに精製することなく直接用いられるメチル３-(Ｒ)-(ｎ-
ブチル)-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニル)-４-(Ｒ)-メシルオキシピロリ
ジン-１-イルカルボニル]プロピオナートを得た。 工程２ DMF（３０ｍＬ）中のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシ
カルボニル)-４-(Ｒ)-メシルオキシピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオナ
ートに、ＮａＮ3（２．６ｇ）を加え、得られた溶液を４８時間６５℃で熱した
。このDMFをin vacuoで除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、１．３グラムの所望のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-te
rt-ブトキシカルボニル)-４-(Ｓ)-アジド-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロ
ピオナートを得た。 工程３ メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニル)-４-(Ｓ)
-アジド-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオナート（１．３ｇ、３．４ｍ
ｍｏｌ）を、Ｐｄ−Ｃ（１０％）でrtで１８ｈ水素化した。この反応物をセライ
トパッドを介して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液の濃縮により、１．２ｇのメ
チル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニル)-４-(Ｓ)-ア
ミノピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオナートを得た。 工程４ フェニルスルホニルクロリド（2eq.）を、DCM（１ｍＬ）およびピリジン（０
．１ｍＬ）中のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボ
ニル)-４-(Ｓ)-アジド-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオナート（ca.０
．１ｇ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。この溶液をrtまで温め、さらに２
ｈ攪拌した。この溶媒をin vacuoで除去し、この残留物をEtOAc（５ｍＬ）に溶
かし、ＨＣｌ溶液（５％）、ＮａＨＣＯ3（sat.）およびブラインで洗浄した。i
n vacuoで濃縮することにより、粗なメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-t
ert-ブトキシカルボニル)-４-(Ｓ)-フェニルスルホンアミド-ピロリジン-１-イ
ルカルボニル]プロピオナートを得た。これは、５０％ＮＨ2ＯＨ水溶液（１ｍＬ
）およびジオキサン（２ｍＬ）でrtで３日間処理することにより、対応するヒド
ロキサマートに直接変換された。最終産物であるＮ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブ
チル)-３-[４-(Ｓ)-(フェニルスルホンアミド)-２-(Ｓ)-(tert-ブチルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドを調製用ＨＰＬＣに
より精製した。
【数１０】
【０２１７】 実施例３５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ペンチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニ
ル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化１１０】 標記の化合物を、モノ-メチル２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸とＬ-プロリンｔ-ブ
チルエステルから一般的手法Ａに従って調製した。MS(APCI)m/z３５７[Ｍ＋Ｈ]
。
【０２１８】 実施例３６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-メトキシプロピオンアミドの合成
【化１１１】 工程１ メタノール（２０ｍＬ）中の１-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキソ
ラン-５-イル)-１-(２-(Ｓ)-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-１-イルカル
ボニル)ペンタン（４ｍｍｏｌ；上述したように、化合物Ｆ-６のtert-ブチルエ
ステルを用いて調製、一般的手法Ｆ）に、１ｍ ＭｅＯＮａ（１ｍｌ）を加え、
１ｈ攪拌した。この反応物をＨ+樹脂で中和し、濾過し、その濾液を濃縮して乾
燥させた。この残留物をシリカゲルで精製し、メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[
(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)
-ヒドロキシプロピオナートを得た。 工程２ DMF（１０ｍｌ）中のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキ
シカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオナ
ート（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨを添加した。３０分後、ヨウ化メチル（３
ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をさらに１時間攪拌した。この反応物をエチルア
セタートで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。こ
の粗のメチルエーテルをジオキサンに溶かし、５０％ヒドロキシルアミン水溶液
で処理し、２日間攪拌した。この粗反応混合物を調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ
で精製して、標記の化合物を得た。MS(APCIネガティブ)m/z371[M-H]。
【０２１９】 実施例３７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化１１２】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中のトリフリック無水物（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、
−１５℃で、ピリジン（２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジクロロメタン中の
メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリ
ジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオナート（１ｍｍｏｌ、調
製については実施例３６参照）の溶液を添加した。この反応物を−５℃で１時間
にわたり温め、次いでこの溶液を１０％クエン酸水溶液、水および重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。この残留物をト
ルエン（１０ｍｌ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムベンゾアート（ＴＢＡ
Ｂ、２ｍｍｏｌ）で１時間処理した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルで精製
し（ヘキサン／エチルアセタート）、メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)
-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-ベンゾ
イルオキシプロピオナートを得た。ヒドロキシルアミン／ジオキサン水溶液でこ
の中間体を２日間処理し、半調製用ＨＰＬＣで精製することにより、標記の化合
物を得た。MS(APCI)m/z359[M+H]。
【０２２０】 実施例３８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-チオールプロピオンアミドの合成
【化１１３】 ＴＨＦ中のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボ
ニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオナート（調
製については実施例３６参照）に、トリフェニルホスフィン（TPP）、ジイソプ
ロピルアゾジカルボキシラート（DIAD）およびチオ酢酸を加え、この溶液を一晩
攪拌した。水性ワークアップとシリカゲルでの精製により、メチル３-(Ｓ)-(ｎ-
ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボ
ニル]-２-(Ｒ)-アセチルチオプロピオナートを得た。この化合物を、脱気したジ
オキサンと５０％ヒドロキシルアミン水溶液に溶かし、２ｄ攪拌した。この粗の
反応混合物を、調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製することにより、標記の化
合物を得た。
【０２２１】 実施例３９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-チオールプロピオンアミドの合成
【化１１４】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中のトリフリック無水物（Ｔｆ2Ｏ、１．２ｍｍｏｌ）
の溶液に、−１５℃で、ピリジン（２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＣＭ中
のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロ
リジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-ヒドロキシプロピオナート（１ｍｍｏｌ、
以下の実施例４０に記載したように調製）の溶液を添加した。この反応物を−５
℃で１時間にわたり温め、次いでこの溶液を１０％クエン酸水溶液、水および重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。この
残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、三酢酸カリウム（２ｍｍｏｌ）で１時間処
理した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルで精製し（ヘキサン／エチルアセタ
ート）、メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-アセチルチオプロピオナートを得た
。ヒドロキシルアミン／ジオキサン水溶液でこの化合物を２日間処理し、半調製
用ＨＰＬＣで精製することにより、標記の化合物を得た。MS(APCI)m/z３７５[M+
H]。
【０２２２】 実施例４０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-メトキシプロピオンアミドの合成
【化１１５】 メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロ
リジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-ベンゾイルオキシプロピオナート（実施例
３７に記載したように調製）を、０℃で２時間、メタノール性ナトリウムメトキ
シドで処理することにより脱-Ｏ-ベンゾイル化(de-O-benzoylated)した。この溶
液をＩＲ-１２０(Ｈ+)樹脂で中和し、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／
エチルアセタート）で精製し、メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert
-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-ヒドロキシプ
ロピオナートを得た。DMF中のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-
ブトキシカルボニル)-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-ヒドロキシプロ
ピオナートの溶液に、０℃で、水素化ナトリウムを加え、この反応物を１時間攪
拌した。ヨウ化メチルを添加し、この反応物を０℃で１時間攪拌し、次いでrtま
で温め、さらに２ｈ攪拌した。通常の水性ワークアップにより、中間エーテルを
得た。これをジオキサン／ヒドロキシルアミン水溶液で処理し、半調製用ＨＰＬ
Ｃで精製することにより、標記の化合物を得た。MS(APCI)m/z３７３[M+H]。
【０２２３】 実施例４１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-メチルチオプロピオンアミドの合成
【化１１６】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中のトリフリック無水物（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、
−１５℃で、ピリジン（２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジクロロメタン中の
メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリ
ジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオナート（上記実施例３６
に記載したように調製；１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を濃縮して乾
燥させ、DMFに溶かし、次いでナトリウムチオメトキシドで処理した。水性ワー
クアップ後にシリカゲルで精製して、メチル３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)
-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-メチルチ
オプロピオナートを得た。これをジオキサンに溶かし、５０％ヒドロキシルアミ
ン水溶液で処理し、次いで２ｄ攪拌した。粗の反応混合物を調製用逆相（Ｃ１８
）ＨＰＬＣで精製して、標記の化合物を得た。
【０２２４】 実施例４２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
-ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-メチルチオプロピオンアミドの合成
【化１１７】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中のトリフリック無水物（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、
−１５℃で、ピリジン（２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジクロロメタン中の
メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジ
ン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-ヒドロキシプロピオナート（上記実施例４０に
記載したように調製；１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を濃縮して乾燥
させ、DMFに溶かし、次いでナトリウムチオメトキシドで処理した。水性ワーク
アップ後にシリカゲルで精製して、メチル３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(
tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-１-イル-カルボニル]-２-(Ｓ)-メチルチ
オプロピオナートを得た。これをジオキサンに溶かし、５０％ヒドロキシルアミ
ン水溶液で処理し、次いで２ｄ攪拌した。この粗の反応混合物を調製用逆相（Ｃ
１８）ＨＰＬＣで精製して、標記の化合物を得た。
【０２２５】 実施例４３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(２-シクロヘキス-１-エニ
ルエチル-アミノカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミド
の合成
【化１１８】 工程１ メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリ
ジン-１-イルカルボニル]プロピオナート（１ｍｍｏｌ；モノ-４-メチル２-(Ｒ)
-ブチルコハク酸とＬ-プロリンｔ-ブチルエステルから１工程で調製）に、ジオ
キサン（５ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌを加え、この溶液を４ｈ攪拌した。通常の水
性ワークアップにより、メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(カルボキシ
)ピロリジン-１-イル-カルボニル]プロピオナートを得た。 工程２ ジオキサン（１ｍＬ）中のメチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(カルボ
キシ)ピロリジン-１-イル-カルボニル]プロピオナート（０．２ｍｍｏｌ）に、
２-(１-シクロヘキセニル)-エチルアミン（０．２２ｍｍｏｌ）、DIEA（０．２
２ｍｍｏｌ）およびHATU（０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２ｈ攪拌
した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液を加え（１ｍＬ）、この反応物をさらに
２４ｈ攪拌した。この反応混合物を調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、
標記の化合物を得た。MS(APCI)m/z394[M+H]。
【０２２６】 実施例４４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(フェニルアミノカルボニル
)ピロリジン-１-イルカルボニル]プロピオンアミドの合成
【化１１９】 標記の化合物を、２-(１-シクロヘキセニル)エチルアミンの代わりにアニリン
を用いて、上記実施例４３に記載されているように調製した。
【０２２７】 実施例４５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-アジドプロピオンアミドの合成
【化１２０】 DCM（１０ｍＬ）中のメチル-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブト
キシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオ
ナート（一般的手法Ｇの中間体Ｇ-３、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６ｍ
ｍｏｌ）を添加し、この反応物を−２０℃まで冷却し、次いでトリフリック無水
物（４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１時間攪拌し、通常のワークアップ後、
濃縮し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に再懸濁し、アジ化ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）
で処理した。この反応物を１６ｈ攪拌し、エチルアセタートで希釈し、水、飽和
した重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）
、シリカゲルで精製（エチルアセタート／ヘキサン）して、メチル３-(Ｒ)-(ｎ-
ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニ
ル]-２-(Ｒ)-アジドプロピオナートを得た。ジオキサン（２ｍＬ）中のアジド化
合物（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ）
を加え、この反応物を４８ｈ攪拌した。この粗の反応混合物を調製用逆相（Ｃ１
８）ＨＰＬＣで精製して、標記の化合物を得た。
【数１１】
【０２２８】 実施例４６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-スルホニルオキシプロピオンアミドの合成
【化１２１】 DMF（１０ｍＬ）中のメチル-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブト
キシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオ
ナート（一般的手法Ｇの中間体Ｇ-３、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムス
ルフルトリオキシド（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１ｈ攪拌した。こ
の反応物をエチルアセタートで希釈して、塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮して、メチル３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカ
ルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-スルホニルオキシプロピオ
ナートを得た。このスルホニルオキシ化合物をジオキサンに溶かし、５０％ヒド
ロキシルアミン水溶液（１ｍＬ）で処理し、反応物を４８ｈ攪拌した。この粗の
反応混合物を調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、標記の化合物を得た。
【数１２】
【０２２９】 実施例４７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１２２】 標記の化合物を、メチル-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシ
カルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオナート
（一般的手法Ｈの中間体Ｈ-４）を、５０％ヒドロキシルアミン水溶液で処理し
、調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して調製した。
【数１３】
【０２３０】 実施例４８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１２３】 標記の化合物を、メチル-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブトキシ
カルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオナート
（一般的手法Ｇの中間体Ｇ-４）を、５０％ヒドロキシルアミン水溶液で処理し
、調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して調製した。
【数１４】
【０２３１】 実施例４９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-オキソプロピオンアミドの合成
【化１２４】 DCM（１０ｍＬ）中のメチル-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(tert-ブト
キシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオ
ナート（一般的手法Ｇの中間体Ｇ-３、２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジ
ニウムジクロマート（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２ｈ攪拌した。こ
の反応をメタノールでクエンチし、エチルアセタートで希釈し、水、重炭酸塩水
溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルで精製（エ
チルアセタート／ヘキサン）して、メチル３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[(２-(Ｓ)-(
tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-１-イルカルボニル]-２-オキソ-プロピオ
ナートを得た。ジオキサン（２ｍＬ）中の２-オキソ中間体（０．５ｍｍｏｌ）
の溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ）を加え、この反応物を４
８ｈ攪拌した。この粗の反応混合物を調製用逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して
、標記の化合物を得た。
【数１５】
【０２３２】 実施例５０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ｎ-ブチルアミノカルボニル
)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１２５】 標記の化合物をｎ-ブチルアミンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数１６】
【０２３３】 実施例５１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ベンジルアミノカルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１２６】 標記の化合物をベンジルアミンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数１７】
【０２３４】 実施例５２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(１,１-ジメチルプロピルア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミ
ドの合成
【化１２７】 標記の化合物を１,１-ジメチルプロピルアミンから一般的手法Ｇに従って調製
した。
【数１８】
【０２３５】 実施例５３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(２-シクロヘキス-１-エニル
エチルアミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピ
オンアミドの合成
【化１２８】 標記の化合物を２-(１-シクロヘキセニル)エチルアミンから一般的手法Ｇに従
って調製した。
【数１９】
【０２３６】 実施例５４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(インダン-５-イルアミノカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合
成
【化１２９】 標記の化合物を５-アミノインダンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数２０】
【０２３７】 実施例５５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(４,５-ジメチルチアゾール-
２-イルアミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピ
オンアミドの合成
【化１３０】 標記の化合物を２-アミノ-４,５-ジメチルチアゾールから一般的手法Ｇに従っ
て調製した。
【数２１】
【０２３８】 実施例５６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(４-フェノキシフェニル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミ
ドの合成
【化１３１】 標記の化合物を４-フェノキシアニリンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数２２】
【０２３９】 実施例５７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(シクロプロピルメチルアミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミド
の合成
【化１３２】 標記の化合物を(アミノメチル)シクロプロパンから一般的手法Ｇに従って調製
した。
【数２３】
【０２４０】 実施例５８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ピリジン-３-イル)アミノカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合
成
【化１３３】 標記の化合物を３-アミノピリジンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数２４】
【０２４１】 実施例５９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ピリジン-４-イルメチル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミ
ドの合成
【化１３４】 標記の化合物を４-(アミノメチル)ピリジンから一般的手法Ｇに従って調製し
た。
【数２５】
【０２４２】 実施例６０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(モルホリン-４-イルカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１３５】 標記の化合物をモルホリンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数２６】
【０２４３】 実施例６１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(３,４-メチレンジオキシフ
ェニルアミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピ
オンアミドの合成
【化１３６】 標記の化合物を３,４-(メチレンジオキシ)アニリンから一般的手法Ｇに従って
調製した。
【数２７】
【０２４４】 実施例６２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(キノリン-３-イルアミノカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合
成
【化１３７】 標記の化合物を３-アミノキノリンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数２８】
【０２４５】 実施例６３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(メチルアミノカルボニル)ピ
ロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１３８】 標記の化合物をメチルアミンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数２９】
【０２４６】 実施例６４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(４-ビフェニル)アミノカル
ボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１３９】 標記の化合物を４-フェニルアニリンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数３０】
【０２４７】 実施例６５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３-フェノキシフェニル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミ
ドの合成
【化１４０】 標記の化合物を３-フェノキシアニリンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数３１】
【０２４８】 実施例６６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３,４-ジクロロフェニル)
アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１４１】 標記の化合物を３,４-ジクロロアニリンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数３２】
【０２４９】 実施例６７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-tert-ブチルフェニル)
アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１４２】 標記の化合物を４-tert-ブチルアニリンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数３３】
【０２５０】 実施例６８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブチルアミノカルボニ
ル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１４３】 標記の化合物をtert-ブチルアミンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数３４】
【０２５１】 実施例６９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((インダン-２-イル)アミノ
カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンアミドの
合成
【化１４４】 標記の化合物を２-アミノインダンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数３５】
【０２５２】 実施例７０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２,２-ジメチルプロピル)
アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１４５】 標記の化合物を２,２-ジメチルプロピルアミンから一般的手法Ｇに従って調製
した。
【数３６】
【０２５３】 実施例７１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-フェニルチアゾール-２
-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピ
オンアミドの合成
【化１４６】 標記の化合物を２-アミノ-４-フェニルチアゾールから一般的手法Ｇに従って
調製した。
【数３７】
【０２５４】 実施例７２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((５-フェニルチアジアゾー
ル-２-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプ
ロピオンアミドの合成
【化１４７】 標記の化合物を２-アミノ-５-フェニルチアジアゾールから一般的手法Ｇに従
って調製した。
【数３８】
【０２５５】 実施例７３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((５-エチルチアジアゾール-
２-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロ
ピオンアミドの合成
【化１４８】 標記の化合物を２-アミノ-５-エチルチアジアゾールから一般的手法Ｇに従っ
て調製した。
【数３９】
【０２５６】 実施例７４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３-トリフルオロメトキシ
フェニル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロ
ピオンアミドの合成
【化１４９】 標記の化合物を３-(トリフルオロメトキシ)アニリンから一般的手法Ｇに従っ
て調製した。
【数４０】
【０２５７】 実施例７５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ベンズチアゾール-２-イル
)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１５０】 標記の化合物を２-アミノベンゾチアゾールから一般的手法Ｇに従って調製し
た。
【数４１】
【０２５８】 実施例７６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２,５-ジメチルフェニル)
アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１５１】 標記の化合物を２,５-ジメチルアニリンから一般的手法Ｇに従って調製した。
【数４２】
【０２５９】 実施例７７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２,５-ジメトキシフェニル
)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｒ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１５２】 標記の化合物を２,５-ジメトキシアニリンから一般的手法Ｇに従って調製した
。
【数４３】
【０２６０】 実施例７８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４,５-ジメチルチアゾール
-２-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロ
ピオンアミドの合成
【化１５３】 標記の化合物を２-アミノ-４,５-ジメチルチアゾールから一般的手法Ｈに従っ
て調製した。
【数４４】
【０２６１】 実施例７９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３,４-ジクロロフェニル)
アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１５４】 標記の化合物を３,４-ジクロロアニリンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数４５】
【０２６２】 実施例８０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ベンズチアゾール-２-イル
)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１５５】 標記の化合物を２-アミノベンゾチアゾールから一般的手法Ｈに従って調製し
た。
【数４６】
【０２６３】 実施例８１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３-フェノキシフェニル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミ
ドの合成
【化１５６】 標記の化合物を３-フェノキシアニリンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数４７】
【０２６４】 実施例８２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２-(ＲＳ)-ヒドロキシブチ
ル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオン
アミドの合成
【化１５７】 標記の化合物を（±）-２-ヒドロキシ-ｎ-ブチルアミンから一般的手法Ｈに従
って調製した。
【数４８】
【０２６５】 実施例８３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-ヒドロキシブチル)アミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミド
の合成
【化１５８】 標記の化合物を４-アミノブタノールから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数４９】
【０２６６】 実施例８４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３,４-メチレンジオキシフ
ェニル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピ
オンアミドの合成
【化１５９】 標記の化合物を３,４-(メチレンジオキシ)アニリンから一般的手法Ｈに従って
調製した。
【数５０】
【０２６７】 実施例８５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((１,４-ベンゾジオキサン-
６-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロ
ピオンアミドの合成
【化１６０】 標記の化合物を１,４-ベンゾジオキサン-６-アミンから一般的手法Ｈに従って
調製した。
【数５１】
【０２６８】 実施例８６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((イソキノリン-３-イル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミ
ドの合成
【化１６１】 標記の化合物を６-アミノイソキノリンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数５２】
【０２６９】 実施例８７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(メチルアミノカルボニル)ピ
ロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１６２】 標記の化合物をメチルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数５３】
【０２７０】 実施例８８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((５-フェニルチアジアゾー
ル-２-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプ
ロピオンアミドの合成
【化１６３】 標記の化合物を２-アミノ-５-フェニルチアジアゾールから一般的手法Ｈに従
って調製した。
【数５４】
【０２７１】 実施例８９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ｎ-ブチルアミノカルボニル
)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１６４】 標記の化合物をｎ-ブチルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数５５】
【０２７２】 実施例９０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((チアゾール-２-イル)アミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミド
の合成
【化１６５】 標記の化合物を２-アミノチアゾールから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数５６】
【０２７３】 実施例９１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-メチルチアゾール-２-
イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオ
ンアミドの合成
【化１６６】 標記の化合物を２-アミノ-４-メチルチアゾールから一般的手法Ｈに従って調
製した。
【数５７】
【０２７４】 実施例９２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-フェニルチアゾール-２
-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピ
オンアミドの合成
【化１６７】 標記の化合物を２-アミノ-４-フェニルチアゾールから一般的手法Ｈに従って
調製した。
【数５８】
【０２７５】 実施例９３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２,２-ジメチルプロピル)
アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１６８】 標記の化合物を２,２-ジメチルプロピルアミンから一般的手法Ｈに従って調製
した。
【数５９】
【０２７６】 実施例９４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３-メチルブチル)アミノカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合
成
【化１６９】 標記の化合物を３-メチルブチルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数６０】
【０２７７】 実施例９５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ｎ-ペンチル)アミノカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１７０】 標記の化合物をアミルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数６１】
【０２７８】 実施例９６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((シクロヘキシル)アミノカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合
成
【化１７１】 標記の化合物をシクロヘキシルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数６２】
【０２７９】 実施例９７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ｎ-プロピル)アミノカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１７２】 標記の化合物をプロピルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数６３】
【０２８０】 実施例９８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((５-メチルチアゾール-２-
イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオ
ンアミドの合成
【化１７３】 標記の化合物を２-アミノ-５-メチルチアゾールから一般的手法Ｈに従って調
製した。
【数６４】
【０２８１】 実施例９９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３,４-ジメトキシベンジル
)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンア
ミドの合成
【化１７４】 標記の化合物を２,４-ジメトキシベンジルアミンから一般的手法Ｈに従って調
製した。
【数６５】
【０２８２】 実施例１００ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ピペリジン-１-イルカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１７５】 標記の化合物をピペリジンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数６６】
【０２８３】 実施例１０１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(アゼチジン-１-イルカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１７６】 標記の化合物をアゼチジンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数６７】
【０２８４】 実施例１０２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((Ｎ-ピリジン-２-イル)メチ
ルアミノカルボニル)-ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオ
ンアミドの合成
【化１７７】 標記の化合物をＮ-メチル-２-アミノピリジンから一般的手法Ｆに従って調製
した。
【数６８】
【０２８５】 実施例１０３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３,４-メチレンジオキシベ
ンジル)-アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロ
ピオンアミドの合成
【化１７８】 標記の化合物をピペロニルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数６９】
【０２８６】 実施例１０４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((アリル)アミノカルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１７９】 標記の化合物をアリルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数７０】
【０２８７】 実施例１０５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２-メチルアリル)アミノカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合
成
【化１８０】 標記の化合物を２-メチルアリルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数７１】
【０２８８】 実施例１０６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(モルホリン-４-イルカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１８１】 標記の化合物をモルホリンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数７２】
【０２８９】 実施例１０７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ピロリジン-１-カルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１８２】 標記の化合物をピロリジンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数７３】
【０２９０】 実施例１０８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((エチル)アミノカルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-フルオロプロピオンアミドの合成
【化１８３】 標記の化合物をエチルアミンから一般的手法Ｈに従って調製した。
【数７４】
【０２９１】 実施例１０９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-フェノキシフェニル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンア
ミドの合成
【化１８４】 標記の化合物を４-フェノキシアニリンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数７５】
【０２９２】 実施例１１０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((フェニル)アミノカルボニ
ル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化１８５】 標記の化合物をアニリンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数７６】
【０２９３】 実施例１１１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((インダン-１-イル)アミノ
カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミド
の合成
【化１８６】 標記の化合物を１-アミノインダンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数７７】
【０２９４】 実施例１１２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２-メトキシエチル)アミノ
カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミド
の合成
【化１８７】 標記の化合物を２-メトキシエチルアミンから一般的手法Ｆに従って調製した
。
【数７８】
【０２９５】 実施例１１３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((インダン-５-イル)アミノ
カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミド
の合成
【化１８８】 標記の化合物を５-アミノインダンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数７９】
【０２９６】 実施例１１４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４,５-ジメチルチアゾール
-２-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプ
ロピオンアミドの合成
【化１８９】 標記の化合物を２-アミノ-４,５-ジメチルチアゾールから一般的手法Ｆに従っ
て調製した。
【数８０】
【０２９７】 実施例１１５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((キノリン-３-イル)アミノ
カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミド
の合成
【化１９０】 標記の化合物を３-アミノキノリンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数８１】
【０２９８】 実施例１１６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ベンズチアゾール-２-イル
)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオン
アミドの合成
【化１９１】 標記の化合物を２-アミノベンゾチアゾールから一般的手法Ｆに従って調製し
た。
【数８２】
【０２９９】 実施例１１７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３,４-ジフルオロフェニル
)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオン
アミドの合成
【化１９２】 標記の化合物を３,４-ジフルオロアニリンから一般的手法Ｆに従って調製した
。
【数８３】
【０３００】 実施例１１８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３,４-ジクロロフェニル)
アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオン
アミドの合成
【化１９３】 標記の化合物を３,４-ジクロロアニリンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数８４】
【０３０１】 実施例１１９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((５-メチルイソキサゾール-
３-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプ
ロピオンアミドの合成
【化１９４】 標記の化合物を３-アミノ-５-メチルイソキサゾールから一般的手法Ｆに従っ
て調製した。
【数８５】
【０３０２】 実施例１２０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３-フェノキシフェニル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンア
ミドの合成
【化１９５】 標記の化合物を３-フェニルオキシアニリンから一般的手法Ｆに従って調製し
た。
【数８６】
【０３０３】 実施例１２１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-フェニルチアゾール-２
-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロ
ピオンアミドの合成
【化１９６】 標記の化合物を２-アミノ-５-フェニルチアゾールから一般的手法Ｆに従って
調製した。
【数８７】
【０３０４】 実施例１２２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２-フルオロフェニル)アミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミ
ドの合成
【化１９７】 標記の化合物を２-フルオロアニリンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数８８】
【０３０５】 実施例１２３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３-フルオロフェニル)アミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミ
ドの合成
【化１９８】 標記の化合物を３-フルオロアニリンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数８９】
【０３０６】 実施例１２４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-フルオロフェニル)アミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミ
ドの合成
【化１９９】 標記の化合物を４-フルオロアニリンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数９０】
【０３０７】 実施例１２５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((Ｎ-フェニル-Ｎ-メチルア
ミノ)カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンア
ミドの合成
【化２００】 標記の化合物をＮ-メチルアニリンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数９１】
【０３０８】 実施例１２６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((エチル)アミノカルボニル)
ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２０１】 標記の化合物をエチルアミンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数９２】
【０３０９】 実施例１２７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２-プロピル)アミノカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２０２】 標記の化合物を２-アミノプロパンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数９３】
【０３１０】 実施例１２８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２,２-ジメチルプロピル)
アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオン
アミドの合成
【化２０３】 標記の化合物を２,２-ジメチルプロピルアミンから一般的手法Ｆに従って調製
した。
【数９４】
【０３１１】 実施例１２９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((１,１-ジメチルプロピル)
アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオン
アミドの合成
【化２０４】 標記の化合物を１,１-ジメチルプロピルアミンから一般的手法Ｆに従って調製
した。
【数９５】
【０３１２】 実施例１３０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((シクロヘキシル)アミノカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの
合成
【化２０５】 標記の化合物をシクロヘキシルアミンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数９６】
【０３１３】 実施例１３１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((チアゾール-２-イル)アミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミ
ドの合成
【化２０６】 標記の化合物を２-アミノチアゾールから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数９７】
【０３１４】 実施例１３２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-メチルチアゾール-２-
イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピ
オンアミドの合成
【化２０７】 標記の化合物を２-アミノ-４-メチルチアゾールから一般的手法Ｆに従って調
製した。
【数９８】
【０３１５】 実施例１３３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((２-フェニルプロピル)アミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミ
ドの合成
【化２０８】 標記の化合物を１-アミノ-２-フェニルプロパンから一般的手法Ｆに従って調
製した。
【数９９】
【０３１６】 実施例１３４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ｎ-プロピル)アミノカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２０９】 標記の化合物をプロピルアミンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１００】
【０３１７】 実施例１３５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((Ｎ-ブチル-Ｎ-メチルアミ
ノ)カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミ
ドの合成
【化２１０】 標記の化合物をＮ-エチル-ｎ-ブチルアミンから一般的手法Ｆに従って調製し
た。
【数１０１】
【０３１８】 実施例１３６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((tert-ブチル)アミノカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２１１】 標記の化合物をt-ブチルアミンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１０２】
【０３１９】 実施例１３７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((n-ペンチル)アミノカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２１２】 標記の化合物をｎ-ペンチルアミンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１０３】
【０３２０】 実施例１３８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３-メチルブチル)アミノカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの
合成
【化２１３】 標記の化合物を３-メチル-１-ブチルアミンから一般的手法Ｆに従って調製し
た。
【数１０４】
【０３２１】 実施例１３９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ベンジル)アミノカルボニ
ル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２１４】 標記の化合物をベンジルアミンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１０５】
【０３２２】 実施例１４０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ピリジン-２-イル)アミノ
カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミド
の合成
【化２１５】 標記の化合物を２-アミノピリジンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１０６】
【０３２３】 実施例１４１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((チアゾリジン-１-イル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンア
ミドの合成
【化２１６】 標記の化合物をチアゾリジンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１０７】
【０３２４】 実施例１４２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((チアジアゾリジン-５-イル
)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオン
アミドの合成
【化２１７】 標記の化合物を２-アミノチアジアゾールから一般的手法Ｆに従って調製した
。
【数１０８】
【０３２５】 実施例１４３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((５-フェニルチアジアゾリ
ジン-２-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキ
シプロピオンアミドの合成
【化２１８】 標記の化合物を２-アミノ-５-フェニルチアジアゾールから一般的手法Ｆに従
って調製した。
【数１０９】
【０３２６】 実施例１４４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-３-メチルブチル)-３-[２-(Ｓ)-(tert-ブトキシカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの
合成
【化２１９】 標記の化合物を３-メチル-１-ブロモ-２-ブテンおよびプロリン-Ｏ-ｔ-ブチル
エステルから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１１０】
【０３２７】 実施例１４５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-メチルチアゾール-２-
イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]プロピオンアミドの合成
【化２２０】 標記の化合物を２-アミノ-４-メチルチアゾールから一般的手法Ｅに従って調
製した。
【数１１１】
【０３２８】 実施例１４６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((５-フェニルチアジアゾー
ル-２-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]プロピオンアミドの
合成
【化２２１】 標記の化合物を２-アミノ-５-フェニルチアジアゾールから一般的手法Ｅに従
って調製した。
【数１１２】
【０３２９】 実施例１４７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４,５-ジメチルチアゾール
-２-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]プロピオンアミドの合
成
【化２２２】 標記の化合物を２-アミノ-４,５-ジメチルチアゾールから一般的手法Ｅに従っ
て調製した。
【数１１３】
【０３３０】 実施例１４８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３-フェノキシフェニル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]プロピオンアミドの合成
【化２２３】 標記の化合物を３-フェノキシアニリンから一般的手法Ｅに従って調製した。
【数１１４】
【０３３１】 実施例１４９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((３,４-メチレンジオキシベ
ンジル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]プロピオンアミドの合成
【化２２４】 標記の化合物をピペロニルアミンから一般的手法Ｅに従って調製した。
【数１１５】
【０３３２】 実施例１５０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｓ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ベンズチアゾール-２-イル
)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]プロピオンアミドの合成
【化２２５】 標記の化合物を２-アミノベンゾチアゾールから一般的手法Ｅに従って調製し
た。ES-MS：理論値Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓ（４１８．１７）；実測値４１９．４[Ｍ＋
１]。
【０３３３】 実施例１５１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-フェニルチアゾール-２
-イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]プロピオンアミドの合成
【化２２６】 標記の化合物を２-アミノ-４-フェニルチアゾールから一般的手法Ｅに従って
調製した。ES-MS：理論値Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓ（４４４．１８）；実測値４４５．
５[Ｍ＋１]。
【０３３４】 実施例１５２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ピペラジン-１-イルカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２２７】 標記の化合物をピペラジンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１１６】
【０３３５】 実施例１５３ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ピペリジン-１-イルカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２２８】 標記の化合物をピペリジンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１１７】
【０３３６】 実施例１５４ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(アゼチジン-１-イルカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２２９】 標記の化合物をアゼチジンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１１８】
【０３３７】 実施例１５５ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ホモピペラジン-１-イルカ
ルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの
合成
【化２３０】 標記の化合物をヘキサメチレンイミンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１１９】
【０３３８】 実施例１５６ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ピリミジン-２-イル)アミノ
カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミド
の合成
【化２３１】 工程１ DCM（１００ｍＬ）中のCbz-保護化-Ｌ-プロリン（２０ｍｍｏｌ）に、チオニ
ルクロリド（２００ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を熱して２０分間還流させた。
この反応物を濃縮し乾燥させ、残留物をDCMと共に２回共蒸発させた。DCM（３ｍ
Ｌ）中の分注量（６．７ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中の２-アミノピリミ
ジンの０℃溶液に加え、この反応物を一晩攪拌した。この反応物を濃縮し、残留
物をエチルアセタートに溶解し、次いで水、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3
およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、Ｎ-Cbz-(２-(Ｓ)-ピリミ
ジン-２-イルアミノカルボニル)ピロリジンを得て、これはさらに精製すること
なく使用された。 工程２ HOAc（１０ｍＬ）中のＮ-Cbz-(２-(Ｓ)-ピリミジン-２-イルアミノカルボニル
)ピロリジン（５．０ｍｍｏｌ）に、酢酸中の３０％ＨＢｒを添加し、この溶液
を４０分間攪拌した。この反応物を１００ｍＬのエチルエーテルを添加してクエ
ンチし、得られた沈降物を回収し、MeOH/Et2Oから再結晶化して、３．５ｍｍｏ
ｌの２-(Ｓ)-(ピリミジン-２-イルアミノカルボニル)ピロリジンヒドロブロマイ
ド塩（７０％）を得た。 工程３ DMF（２ｍＬ）中の２-(Ｓ)-(ピリミジン-２-イルアミノカルボニル)ピロリジ
ンヒドロブロマイド（２００μｍｏｌ）に、DIEA（５００μｍｏｌ）、化合物Ｇ
-１（一般的手法Ｇ、２００μｍｏｌ）および固形HATU（２００μｍｏｌ）を加
え、この反応物を４ｈ攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、５０％ヒドロキ
シルアミン水溶液（６００μＬ）で希釈し、４ｈ攪拌し、次いで、調製用逆相（
Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製して、標記の化合物を得た。
【数１２０】
【０３３９】 実施例１５７ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(４-メチルピペラジン-１-イ
ルカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミ
ドの合成
【化２３２】 標記の化合物をＮ-メチルピペラジンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１２１】
【０３４０】 実施例１５８ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((４-メチルピリミジン-２-
イル)アミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピ
オンアミドの合成
【化２３３】 標記の化合物を４-メチル-２-アミノピリミジンから一般的手法Ｆに従って調
製した。
【数１２２】
【０３４１】 実施例１５９ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ピリミジン-４-イル)アミ
ノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミ
ドの合成
【化２３４】 標記の化合物を４-アミノピリミジンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１２３】
【０３４２】 実施例１６０ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((ピラジン-２-イル)アミノ
カルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミド
の合成
【化２３５】 標記の化合物をアミノピラジンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１２４】
【０３４３】 実施例１６１ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-(ピロリジン-１-イルカルボ
ニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
【化２３６】 標記の化合物をピロリジンから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１２５】
【０３４４】 実施例１６２ Ｎ-ヒドロキシ-３-(Ｒ)-(ｎ-ブチル)-３-[２-(Ｓ)-((イミダゾール-２-イル)ア
ミノカルボニル)ピロリジン-１-カルボニル]-２-(Ｓ)-ヒドロキシプロピオンア
ミドの合成
【化２３７】 標記の化合物を２-アミノ-イミダゾールから一般的手法Ｆに従って調製した。
【数１２６】
【０３４５】 製剤例 以下は、式（I）の化合物を含む代表的な薬学的製剤である。 実施例１ 錠剤製剤 以下の成分を完全に混合し、単一の錠剤にプレスする。 錠剤当たりの量 成分 ｍｇ 本発明の化合物 ４００ コーンスターチ ５０ croscarmelloseナトリウム ２５ ラクトース １２０ ステアリン酸マグネシウム ５
【０３４６】 実施例２ カプセル製剤 以下の成分を完全に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。 カプセル当たりの量 成分 ｍｇ 本発明の化合物 ２００ ラクトース、噴霧乾燥 １４８ ステアリン酸マグネシウム ２
【０３４７】 実施例３ 懸濁液製剤 以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を調製する。 成分 量 本発明の化合物 １．０ｇ フマル酸 ０．５ｇ 塩化ナトリウム ２．０ｇ メチルパラベン ０．１５ｇ プロピルパラベン ０．０５ｇ 顆粒糖 ２５．０ｇ ソルビトール（７０％溶液） １３．００ｇ Veegum K(Vanderbilt Co.) １．０ｇ 香料 ０．０３５ｍｌ 着色料 ０．５ｍｇ 蒸留水 全体を１００mlとする量
【０３４８】 実施例４ 注入製剤 以下の成分を混合して、注入製剤を調製する。 成分 量 本発明の化合物 ０．２−２０ｍｇ 酢酸ナトリウム緩衝液,０．４Ｍ ２．０ｍｌ ＨＣｌ(１Ｎ)またはＮａＯＨ(１Ｎ) 適切なｐＨとする量 水（蒸留、無菌） 全体を２０mlとする量
【０３４９】 実施例５ 坐薬製剤 本発明の化合物をWitepsol（登録商標）H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセ
リド；Riches-Nelson, Inc., New York)と混合することにより、全重量２．５ｇ
の坐薬を調製する。これは以下の組成を有する。 本発明の化合物 ５００ｍｇ Witepsol（登録商標）H-15 バランス
【０３５０】 生物学的例 実施例１ ペプチドデホルミラーゼ(deformylase)活性の阻害 ＰＤＦ／ＦＤＨ連合アッセイ(lazennec,C.&Meinnel,T.,Anal.Biochem.224:180
-182(1997))を用いた。この連合アッセイでは、ＰＤＦによりその基質であるfMA
Sから放出されたホルマートが、連合酵素ＦＤＨによって酸化され、一分子のＮ
ＡＤ＋をＮＡＤＨへと還元し、これによって３４０ｎｍにおける吸収を増大する
。全アッセイを、室温で、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡのバッファー中で、９６ウェルミクロタイタープ
レート(Corning)の半分の領域で行った。この反応を、０．５ユニット／ｍＬの
ＦＤＨ、１ｍＭのＮＡＤ＋、および所望の濃度のfMASの混合物を添加することに
よって開始した。ＩＣ50（酵素活性の５０％を阻害するのに必要な濃度）値を決
定するために、ＰＤＦを種々の濃度のアクチノニンで１０分間プレインキュベー
トし、デホルミレーション反応を、４ｍＭのfMASを含む反応混合物の添加により
開始した。最初の反応速度ｙを、３４０ｎｍにおける吸収増大の初速度として、
SpectraMaxプレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を用いて測定
した。５０％の酵素活性が阻害される阻害剤濃度[In]、ＩＣ50を、以下の式を用
いて計算した。 ｙ＝ｙ0／（１＋[In]／ＩＣ50） ここで、ｙ0は阻害剤がない場合の反応速度である。この等式をＩＣ50について
解くと、ｙ＝ｙ0／２の[In]においてＩＣ50を与える。ＩＣ50は、商業的ソフト
ウェアパッケージ(DeltaGraph4.0)を用いて適合化された非線形最小自乗回帰に
基づいて計算された。 このアッセイを用いて、種々の化合物のＩＣ50を決定した。種々の化合物のＩ
Ｃ50は、金属イオンとしてニッケルまたは亜鉛を含むデホルミラーゼ酵素に対し
て調べられた。試験した化合物は、金属イオンとしてニッケルを含むデホルミラ
ーゼ酵素に対して２μＭ未満、および金属イオンとして亜鉛を含むデホルミラー
ゼ酵素に対して９μＭ未満のＩＣ50を有していた。
【０３５１】 実施例２ 抗菌活性を調べるアッセイ 最小阻害濃度（MIC）を、９６ウェルフォーマットプレートにおいて微量希釈(
microdilution)法を用いて調べた。化合物を、ＤＭＳＯ中に５または１０ｍｇ／
ｍｌで懸濁し、使用時まで４℃に貯蔵した。これらをMueller-Hinton Broth(MHB
)またはTrypticase Soy Broth(TSB)で希釈し、MICを調べるために用いた。試験
した濃度の範囲は、倍数希釈システムを用いて、６４−０．０６２５Ｔｇ／ｍｌ
の終濃度であった。 接種物を、Trypticase Soy Agar(TSA)で生育し、３５℃で一晩インキュベート
した細胞から調製し、５から１０コロニーを用いてＭＨＢまたはＴＳＢブロスに
接種し、この培養物を３５℃で一晩インキュベートした。この培養物を１：１０
に希釈し、３５℃で１時間インキュベートし、適切な接種サイズまで希釈し、ブ
ロスおよび試験化合物を含むウェルに適用した。接種サイズは２ｘ１０4ＣＦＵ
／ｍｌであった。 プレートを３５℃で４８時間インキュベートし、MICを細菌のインキュベーシ
ョンの１８時間後に記録した。MICは、インキュベーション後に目に見える増殖
を生じない化合物の最も低い濃度として定義される。 H.influenzaおよびS.aureusに対する種々の化合物の最小阻害濃度は、約６４
μg/mＬ以下であった。S.aureus、S.epidermidis、E.faecium、S.pneumoniae、H
.influenzae、H.influenzae acr、M.catarrhalis、E.coli、およびE.coli acrに
対する本発明の一部の化合物の最小阻害濃度は、約６４μｇ／ｍＬ以下であった
。
【０３５２】 実施例３ MMP-7(マトリリシン)と比較したＰＤＦの選択的阻害の証明 以前から、マトリックスメタロプロテイナーゼにわたるペプチジルデホルミラ
ーゼに選択的な阻害剤が、副作用を避けるために所望されている。 マトリックスメタロプロテイナーゼに対する可能性のある阻害効果について本
発明の化合物を調べるために、MMP−７（マトリリシン）について以下のアッセ
イを用いた。 MMP-7（マトリリシン）アッセイ： マトリリシン活性を、基質としてチオペプチド（Pro-Leu-Gly-S-Leu-Gly）を
用いてアッセイする。酵素加水分解の際に、チオラートが産物として放出される
。かくして生成したチオラートは、DTNB(ジチオニトロベンゼン)と反応して、４
０５ｎｍでモニタされる黄色を生じる。このアッセイを室温で実施する；９６ウ
ェルミクロタイタープレートの半分の領域で、アッセイバッファーは５０ｍＭの
トリシン(Tricine)、ｐＨ７．５、０．２Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、お
よび０．０５％のBrijを含む。この反応は、バッファー中の２００ＴＭ DTNBと
１００ＴＭ チオペプチドの混合物を添加することによって開始される。ＩＣ50
（酵素活性の５０％を阻害するのに必要な濃度）値を決定するために、MMP-7を
種々の濃度の化合物で１０分間プレインキュベートし、チオペプチドとDTNBを含
む反応混合物の添加により加水分解を開始した。この反応速度を、３０分にわた
るＯＤ405の吸収増加として、SpectraMaxプレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を用いて測定した。５０％の酵素活性が阻害される阻害剤濃度[
In]、ＩＣ50を、以下の式を用いて計算した。 ｙ＝ｙ0／（１＋[In]／ＩＣ50） ここで、ｙ0は阻害剤がない場合の反応速度である。この等式をＩＣ50について
解くと、ｙ＝ｙ0／２の[In]においてＩＣ50を与える。 このアッセイを用いて、種々の化合物のＩＣ50を決定した。試験した本発明の
化合物は、MMP-7よりもＰＤＦについて少なくとも約８００倍選択的であった。M
MP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13、MT-MMP-1、およい組織壊死因子変換酵素
にわたるペプチジルデホルミラーゼに対する化合物の同様の選択性が観察された
。同様の選択性は、アンギオテンシン変換酵素のような他のメタロプロテイナー
ゼにわたっても観察された。
【０３５３】 実施例４ 不連続なＰＤＦアッセイ ＰＤＦの遺伝子を、ＰＣＲ増幅によりS.aureusおよびE.coliからクローン化し
た。ＰＤＦタンパクを、E.coliで過剰発現させた。天然のＦｅ2+含有ＰＤＦまた
はそのより安定な代理物であるＮｉ2+含有ＰＤＦを、Wagnerら(1998) Biochemic
al & Biophysical Research Communications 246:342-6に従って調製した。刊行
物に記載されているように、両方の酵素が同様の活性を有する。不連続アッセイ
を、１０ｍＭ ＮａＣｌおよび５０ｍＭ HEPES、ｐＨ７．２のバッファーにおい
て実施した。通常、２ｎＭのＰＤＦを、阻害剤と共に３０分間インキュベートし
た後に、４ｍＭ fMAS基質を加える。デホルミレーションを、室温で３０分間実
施した。この酵素活性は、直接的に、放出されたホルマートの量に比例し、これ
は、１ｍＭのＮＡＤ+および０．５Ｕ／ｍｌのホルマートデヒドロゲナーゼを添
加した後の３４０ｎｍにおける吸収の増加を観測することによって定量できる。
【０３５４】 実施例５ in vivoでの効率を調べるためのマウス敗血症モデル １８−２２グラムのＣＤ１のメスのアウトブレッド(out-bred)マウス(Charles
River Laboratories)に、７％のブタの胃粘膜（胃粘素）中の５ｘ１０7cfuのS.
aureus（Smith株）を含む０．５ｍｌの懸濁液を腹膜内注射した。これらのマウ
スを、注射から１時間および５時間後に、皮下（ＳＣ）、静脈（ＩＶ）または経
口（ＰＯ）のいずれかで処理した。それぞれ６匹のマウスの６つのグループに、
各化合物の倍数希釈を示す種々の投与レベルを与えた（１００ｍｇ／ｋｇ−０．
１ｍｇ／ｋｇの範囲）。コントロールの抗生物質としてバンコマイシンを用い、
ＳＣで投与した。化合物をＰＢＳに調合し、未処理のコントロールをビヒクルの
みで投与した。 各グループにおける死亡を６日間毎日観察し、累積的な死亡数を用いて、５０
％保護投与量（ＰＤ50）を調べた。これは、ReedとMuenchの方法を用いて計算さ
れた。 以上の発明は、明確および理解を目的として、例示および実施例として一部詳
細に記載されている。当業者であれば、変更および修正を、添付のクレームの範
囲内で実施してもよいことは明らかであろう。ゆえに、上記記載は例示であって
制限するものではないと解釈すべきである。よって本発明の範囲は、上記記載に
関連して決定されるのではなく、添付のクレームに関して、かかるクレームに認
められる均等の範囲に沿って決定されるべきである。 本願明細書に引用されている全ての特許、特許出願および刊行物を、各特許、
特許出願、または刊行物が個別に記載されているかのように、あらゆる目的でそ
の全てをここに参考として含める。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/427 31/427 31/433 31/433 31/435 31/435 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/454 31/454 31/496 31/496 31/497 31/497 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 207/16 207/16 211/60 211/60 217/26 217/26 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ツィ−ジィー・ニー アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94555・フレモント・ウィンスロー・テラ ス・34497 (72)発明者 ディネシュ・ヴィ・パテル アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94539・フレモント・クーガー・サーク ル・45109 (72)発明者 ツェンギュ・ユアン アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94536・フレモント・ビーチング・レイ ン・35645 Ｆターム(参考） 4C034 AM20 AN01 4C054 AA02 AA05 CC04 DD04 DD33 EE04 EE38 FF01 4C063 AA01 BB09 CC03 CC10 CC12 CC14 CC15 CC25 CC29 CC34 CC51 CC62 CC67 CC81 CC82 DD02 DD03 EE01 4C069 AA01 AA05 AA12 AA17 AA20 BB02 BB16 BB34 BB52 BB54 BC04 BC05 BC24 BC34 BD03 BD06 CC15 4C086 AA01 AA03 BC07 BC17 BC21 BC28 BC30 BC38 BC42 BC50 BC52 BC58 BC67 BC73 BC82 BC84 BC85 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 ZB35

Claims (48)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩： 【化１】 [式中、 R1は水素、ハロ、-OH、-R8OR9、-R9、-OR9、-SH、-SR9、-NH2、-NHR9、-NR9R1 0 、-NHC(=O)H、-NR9C(=O)H、-NHC(=O)R9、-NR9C(=O)R10、-NHC(=O)NH2、-NR9C(=
    O)NH2、-NHC(=O)NHR9、-NHC(=O)NR9R10、-NR9C(=O)NR9aR10、-NHC(=O)OR9、-NR9 C(=O)OR10、-NHS(=O)2R9、-NR9S(=O)2R10、-NHS(=O)2OR9、または-NR9S(=O)2OR1 0 であり、ここでR8は、-C1-C12アルキレン、置換されたアルキレンまたはヘテロ
    アルキレン、-C1-C12アルケニレン、置換されたアルケニレンまたはヘテロアル
    ケニレン、-C1-C12アルキニレン、置換されたアルキニレンまたはヘテロアルキ
    ニレン、及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたアルキレン)n1-(C3-C12アリー
    レンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n2で
    あって、n1及びn2が独立に０または１であるものからなる群から選択され；並び
    にR9、R9a及びR10は独立に、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテ
    ロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニ
    ル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、及び-
    (C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n3-(C3-C12アリーレンまたはヘテロ
    アリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n4であって、n3及びn4
    が独立に０または１であるものからなる群から選択され； R2は独立に、水素または-R9であり、ここでR9は前述のように定義され； R3は水素、ハロ、−R11、-OH、-OR11、-R12OR11、-SH、-SR11、-NH2、-NHR11
    、-NR11R13、-NHC(=O)H、-NR11C(=O)H、-NHC(=O)R11、-NR11C(=O)R13、-NHC(=O)
    NH2、-NR11C(=O)NH2、-NHC(=O)NHR11、-NHC(=O)NR11R13、-NR11C(=O)NR11aR13、
    -NHC(=O)OR11、-NR11C(=O)OR13、-NHS(=O)2R13、-NR11S(=O)2R13、-NHS(=O)2OR1 1 、または-NR11S(=O)2OR13であり、ここでR12は、-C1-C12アルキレン、置換され
    たアルキレンまたはヘテロアルキレン、-C1-C12アルケニレン、置換されたアル
    ケニレンまたはヘテロアルケニレン、-C1-C12アルキニレン、置換されたアルキ
    ニレンまたはヘテロアルキニレン、及び-(C1-C8アルキレンまたは置換されたア
    ルキレン)n5-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまた
    は置換されたアルキル)n6であって、n5及びn6が独立に０または１であるものか
    らなる群から選択され；並びにR11、R11a及びR13は独立に、-C1-C12アルキル、
    置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-C1-C12アルケニル、置換されたア
    ルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12アルキニル、置換されたアルキニル
    またはヘテロアルキニル、及び-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n7-(
    C3-C12アリーレンまたはヘテロアリーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたア
    ルキル)n8であって、n7及びn8が独立に０または１であるものからなる群から選
    択され； R4は独立に、水素または-R11であり、ここでR11は前述のように定義され； nは１から５の整数であり； ゼロまたは一つのYが、-O-、-NR11-、ここでR11は前述のように定義される、
    及び-S-よりなる群から選択され、全ての残りのYは、-CR6R7-であり、ここでR6
    及びR7は互いに独立に、水素、−R14、-OH、-OR14、-SH、-SR14、-NH2、-NHR14
    、-NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)R14、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR14、-C(=O)NR14R15、-
    C(=O)OH、-C(=O)OR14、-C(=O)SH、-C(=O)SR14、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2R14、-C(=
    O)CHR14R15、-C(=O)CR14R15R16、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2R14、-C(=O)OCHR14R15 、-C(=O)OCR14R15R16、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR14、-S(=O)2NR14R15、-NHC(=O)H
    、-N(R14)C(=O)H、-NHC(=O)R15、-N(R14)C(=O)R15、-NHC(=O)OR14、-NHS(=O)2H
    、-N(R14)S(=O)2H、-NHS(=O)2OR15、-N(R14)S(=O)2OR15、-N(H)S(=O)2R15、-N(R14 )S(=O)2R15からなる群から選択され、及び二つの隣接するR6またはR7基は、置
    換されたまたは非置換の-C4-C10環状アルキル、環状へテロアルキル、アリール
    またはヘテロアリール基を形成するように組み合い、ここでR14、R15及びR16は
    互いに独立に、-C1-C12アルキル、置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、-
    C1-C12アルケニル、置換されたアルケニルまたはヘテロアルケニル、-C1-C12ア
    ルキニル、置換されたアルキニルまたはヘテロアルキニル、アルコキシ、及び-(
    C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロア
    リーレン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10
    が独立に０または１であるものからなる群から選択され；またはR14及びR15は、
    窒素原子に結合する場合、それらは置換されたまたは置換されていない-C4-C10
    環状アルキル、環状ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成す
    るように組み合う]。
  2. 【請求項２】 R1はハロである、請求項２記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R1がフルオロである、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R2とR4が水素である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R3がアルキルである、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 以下の式： 【化２】 基が以下の式： 【化３】 [式中、 nは１であり；並びに R7が、−C(=O)NR14R15であり、ここでR14とR15は独立に、水素、-(C1-C12)ア
    ルキル、置換されたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル
    、置換されたアルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、
    置換されたアルキニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、及び-(C1-C8
    アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリー
    レン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独
    立に０または１であるものからなる群から選択され；またはR14とR15は組合わさ
    って置換されたまたは非置換の-(C4-C10)環状アルキル、環状へテロアルキル、
    アリール、またはヘテロアリール基を形成する] の基である、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 以下の式： 【化４】 基が以下の式： 【化５】 [式中、 nは１であり；並びに R7は、-C(=O)NR14R15であり、R14とR15は互いに独立して、水素、または-(C1-
    C12)アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールであり、またはR14とR15 が同じ炭素に結合した場合、組合わさって環状へテロアルキル、アリール、また
    はヘテロアリール基を形成する] の基である、請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】 以下の式： 【化６】 基が以下の式： 【化７】 [式中、 nが１であり；並びに R7は−C(=O)NHR15であり、R15はHまたは-(C1-C12)アルキル、アリール、また
    はヘテロアリールであり、あるいは−C(=O)NR14R15であり、R14とR15は置換され
    たまたは非置換の-(C4-C10)環状へテロアルキルを形成する] の基である、請求項５記載の化合物。
  9. 【請求項９】 以下の式： 【化８】 基が以下の式： 【化９】 [式中、 nが１であり；並びに R7はn-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、ベンジルア
    ミノカルボニル、1,1-ジメチルプロピルアミノカルボニル、2-(シクロヘキセン-
    1-イル)-エチルアミノカルボニル、インダン-5-イルアミノカルボニル、4,5-ジ
    メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-フェノキシフェニルアミノカル
    ボニル、シクロプロピルメチル-アミノカルボニル、ピリジン-2-イルアミノカル
    ボニル、ピリジン-3-イルアミノカルボニル、ピリジン-4-イルメチルアミノカル
    ボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、3,4-メチレンジオキシ-フェニルアミノ
    カルボニル、キノリン-3-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、4-
    ジフェニルアミノカルボニル、3-フェノキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジ
    クロロフェニル-アミノカルボニル、、4-tert-ブチルフェニルアミノカルボニル
    、4-tert-ブチルアミノカルボニル、インダン-2-イルアミノカルボニル、2,2-ジ
    メチルプロピルアミノカルボニル、4-フェニルチアゾール-2-イルアミノカルボ
    ニル、5-フェニルチアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、5-エチルチアジア
    ゾール-3-イルアミノカルボニル、チアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-
    トリフルオロメトキシフェニル-アミノカルボニル、2,5-ジメチルフェニルアミ
    ノカルボニル、2,5-ジメトキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジクロロフェニ
    ルアミノカルボニル、ベンズチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-フェノキ
    シフェニルアミノカルボニル、2-ヒドロキシブチルアミノカルボニル、4-ヒドロ
    キシブチルアミノカルボニル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イルアミノカルボニル
    、イソキノリン-6-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、チアゾー
    ル-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-
    メチルブチルアミノカルボニル、n-フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシル
    アミノカルボニル、5-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチ
    アゾール-2-イルアミノカルボニル、2,4-ジメトキシフェニルアミノカルボニル
    、3,4-メチレンジオキシフェン-5-イルメチルアミノカルボニル、アリルアミノ
    カルボニル、2-メチルアリルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル
    、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、インダン-1-イルアミ
    ノカルボニル、2-メトキシエチルアミノカルボニル、インダン-5-イルアミノカ
    ルボニル、3,4-ジフルオロフェニルアミノカルボニル、5-メチルイソキサゾール
    -5-イルアミノカルボニル、3-フルオロフェニルアミノカルボニル、4-フルオロ
    フェニルアミノカルボニル、N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル、2-プロピ
    ルアミノカルボニル、2-フェニルプロピルアミノカルボニル、n-プロピルアミノ
    カルボニル、N-エチル-N-(n-ブチル)アミノカルボニル、ベンジルアミノカルボ
    ニル、チアゾリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピペリ
    ジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、ホモピペリジン-1-イ
    ルカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イ
    ルカルボニル、4-メチルピリミジン-2-イルアミノカルボニル、ピリミジン-4-イ
    ルアミノカルボニル、ピラジン-2-イルアミノカルボニル、イミダゾール-2-イル
    アミノカルボニルである] の基である、請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 以下の式： 【化１０】 基が以下の式： 【化１１】 [式中、 nが１であり；並びに R7は、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、エチル
    アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノカル
    ボニル、またはチアゾール-2-イルアミノカルボニルであり；ピロリジン環のC2
    炭素原子、即ちR7基を有する炭素での立体化学は(S)であり；R3がn-ブチルであ
    る] の基である、請求項５記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 以下の式： 【化１２】 基が以下の式： 【化１３】 [式中、 nが１であり；並びに R7が-C(=O)OR14であり、R14が水素または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、ア
    リール、またはヘテロアリールである] の基である、請求項５記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 以下の式： 【化１４】 基が以下の式： 【化１５】 [式中、 nが１であり；並びに R7が-C(=O)OR14であり、R14がアルキルであり；及びピロリジン環のC2炭素原
    子での立体化学は(S)である] の基である、請求項５記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 以下の式： 【化１６】 基が以下の式： 【化１７】 [式中、 nは１であり；並びに R7が、−C(=O)NR14R15であり、ここでR14とR15は独立に、水素、-(C1-C12)ア
    ルキル、置換されたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル
    、置換されたアルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、
    置換されたアルキニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、及び-(C1-C8
    アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリー
    レン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独
    立に０または１であるものからなる群から選択され；またはR14とR15は組合わさ
    って置換されたまたは非置換の-(C4-C10)環状アルキル、環状へテロアルキル、
    アリール、またはヘテロアリール基を形成する] の基である、請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 以下の式： 【化１８】 基が以下の式： 【化１９】 [式中、 nが１であり；並びに] R7は、-C(=O)NR14R15であり、R14とR15は互いに独立して、水素、または-(C1-
    C12)アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールであり、またはR14とR15 が同じ炭素に結合した場合、組合わさって環状へテロアルキル、アリール、また
    はヘテロアリール基を形成する] の基である、請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 以下の式： 【化２０】 基が以下の式： 【化２１】 [式中、 nが１であり；並びに R7は−C(=O)NHR15であり、R15はHまたは-(C1-C12)アルキル、アリール、また
    はヘテロアリールであり、あるいは−C(=O)NR14R15であり、R14とR15は置換され
    たまたは非置換の-(C4-C10)環状へテロアルキルを形成する] の基である、請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 以下の式： 【化２２】 基が以下の式： 【化２３】 [式中、 nが１であり；並びに R7はn-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、ベンジルア
    ミノカルボニル、1,1-ジメチルプロピルアミノカルボニル、2-(シクロヘキセン-
    1-イル)-エチルアミノカルボニル、インダン-5-イルアミノカルボニル、4,5-ジ
    メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-フェノキシフェニルアミノカル
    ボニル、シクロプロピルメチル-アミノカルボニル、ピリジン-2-イルアミノカル
    ボニル、ピリジン-3-イルアミノカルボニル、ピリジン-4-イルメチルアミノカル
    ボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、3,4-メチレンジオキシ-フェニルアミノ
    カルボニル、キノリン-3-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、4-
    ジフェニルアミノカルボニル、3-フェノキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジ
    クロロフェニル-アミノカルボニル、、4-tert-ブチルフェニルアミノカルボニル
    、4-tert-ブチルアミノカルボニル、インダン-2-イルアミノカルボニル、2,2-ジ
    メチルプロピルアミノカルボニル、4-フェニルチアゾール-2-イルアミノカルボ
    ニル、5-フェニルチアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、5-エチルチアジア
    ゾール-3-イルアミノカルボニル、チアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-
    トリフルオロメトキシフェニル-アミノカルボニル、2,5-ジメチルフェニルアミ
    ノカルボニル、2,5-ジメトキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジクロロフェニ
    ルアミノカルボニル、ベンズチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-フェノキ
    シフェニルアミノカルボニル、2-ヒドロキシブチルアミノカルボニル、4-ヒドロ
    キシブチルアミノカルボニル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イルアミノカルボニル
    、イソキノリン-6-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、チアゾー
    ル-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-
    メチルブチルアミノカルボニル、n-フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシル
    アミノカルボニル、5-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチ
    アゾール-2-イルアミノカルボニル、2,4-ジメトキシフェニルアミノカルボニル
    、3,4-メチレンジオキシフェン-5-イルメチルアミノカルボニル、アリルアミノ
    カルボニル、2-メチルアリルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル
    、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、インダン-1-イルアミ
    ノカルボニル、2-メトキシエチルアミノカルボニル、インダン-5-イルアミノカ
    ルボニル、3,4-ジフルオロフェニルアミノカルボニル、5-メチルイソキサゾール
    -5-イルアミノカルボニル、3-フルオロフェニルアミノカルボニル、4-フルオロ
    フェニルアミノカルボニル、N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル、2-プロピ
    ルアミノカルボニル、2-フェニルプロピルアミノカルボニル、n-プロピルアミノ
    カルボニル、N-エチル-N-(n-ブチル)アミノカルボニル、ベンジルアミノカルボ
    ニル、チアゾリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピペリ
    ジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、ホモピペリジン-1-イ
    ルカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イ
    ルカルボニル、4-メチルピリミジン-2-イルアミノカルボニル、ピリミジン-4-イ
    ルアミノカルボニル、ピラジン-2-イルアミノカルボニル、イミダゾール-2-イル
    アミノカルボニルである] の基である、請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 以下の式： 【化２４】 基が以下の式： 【化２５】 [式中、 nが１であり；並びに R7は、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、エチル
    アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノカル
    ボニル、またはチアゾール-2-イルアミノカルボニルであり；ピロリジン環のC2
    炭素原子、即ちR7基を有する炭素での立体化学は(S)である] の基である、請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 以下の式： 【化２６】 基が以下の式： 【化２７】 [式中、 nが１であり；並びに R7が-C(=O)OR14であり、R14が水素または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、ア
    リール、またはヘテロアリールである] の基である、請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 以下の式： 【化２８】 基が以下の式： 【化２９】 [式中、 nが１であり；並びに R7が-C(=O)OR14であり、R14がアルキルであり；及びピロリジン環のC2炭素原
    子での立体化学は(S)である] の基である、請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 R2とR4が水素である、請求項１３から１９のいずれか一項
    記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 R1がハロロである、請求項２０記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 R3がアルキルである、請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 R1がフルオロである、請求項２２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 R3がn-ブチルである、請求項２２記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 R1がハロである、請求項１３から１９のいずれか一項記載
    の化合物。
  26. 【請求項２６】 R1がフルオロであり、R2とR4が水素である、請求項２５記
    載の化合物。
  27. 【請求項２７】 R3がアルキルである、請求項２６記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 R1がヒドロキシである、請求項１９記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 R3がアルキルである、請求項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 R3がn-ブチルである、請求項２９記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 R1がヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 R2とR4が水素であり、R3がアルキルである、請求項３１記
    載の化合物。
  33. 【請求項３３】 以下の式： 【化３０】 基が以下の式： 【化３１】 [式中、 nは１であり；並びに R7が、−C(=O)NR14R15であり、ここでR14とR15は独立に、水素、-(C1-C12)ア
    ルキル、置換されたアルキル、若しくはヘテロアルキル、-(C1-C12)アルケニル
    、置換されたアルケニル、若しくはヘテロアルケニル、-(C1-C12)アルキニル、
    置換されたアルキニル、若しくはへテロアルキニル、アルコキシ、及び-(C1-C8
    アルキルまたは置換されたアルキル)n9-(C3-C12アリーレンまたはヘテロアリー
    レン)-(C1-C8アルキルまたは置換されたアルキル)n10であって、n9及びn10が独
    立に０または１であるものからなる群から選択され；またはR14とR15は組合わさ
    って置換されたまたは非置換の-(C4-C10)環状アルキル、環状へテロアルキル、
    アリール、またはヘテロアリール基を形成する] の基である、請求項３１記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 以下の式： 【化３２】 基が以下の式： 【化３３】 [式中、 nは１であり；並びに R7は、-C(=O)NR14R15であり、R14とR15は互いに独立して、水素、または-(C1-
    C12)アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールであり、またはR14とR15 が同じ炭素に結合した場合、組合わさって環状へテロアルキル、アリール、また
    はヘテロアリール基を形成する] の基である、請求項３１記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 以下の式： 【化３４】 基が以下の式： 【化３５】 [式中、 nが１であり；並びに R7は−C(=O)NHR15であり、R15はHまたは-(C1-C12)アルキル、アリール、また
    はヘテロアリールであり、あるいは−C(=O)NR14R15であり、R14とR15は置換され
    たまたは非置換の-(C4-C10)環状へテロアルキルを形成する] の基である、請求項３１記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 以下の式： 【化３６】 基が以下の式： 【化３７】 [式中、 nが１であり；並びに R7はn-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、ベンジルア
    ミノカルボニル、1,1-ジメチルプロピルアミノカルボニル、2-(シクロヘキセン-
    1-イル)-エチルアミノカルボニル、インダン-5-イルアミノカルボニル、4,5-ジ
    メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-フェノキシフェニルアミノカル
    ボニル、シクロプロピルメチル-アミノカルボニル、ピリジン-2-イルアミノカル
    ボニル、ピリジン-3-イルアミノカルボニル、ピリジン-4-イルメチルアミノカル
    ボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、3,4-メチレンジオキシ-フェニルアミノ
    カルボニル、キノリン-3-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、4-
    ジフェニルアミノカルボニル、3-フェノキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジ
    クロロフェニル-アミノカルボニル、、4-tert-ブチルフェニルアミノカルボニル
    、4-tert-ブチルアミノカルボニル、インダン-2-イルアミノカルボニル、2,2-ジ
    メチルプロピルアミノカルボニル、4-フェニルチアゾール-2-イルアミノカルボ
    ニル、5-フェニルチアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、5-エチルチアジア
    ゾール-3-イルアミノカルボニル、チアジアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-
    トリフルオロメトキシフェニル-アミノカルボニル、2,5-ジメチルフェニルアミ
    ノカルボニル、2,5-ジメトキシフェニルアミノカルボニル、3,4-ジクロロフェニ
    ルアミノカルボニル、ベンズチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-フェノキ
    シフェニルアミノカルボニル、2-ヒドロキシブチルアミノカルボニル、4-ヒドロ
    キシブチルアミノカルボニル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イルアミノカルボニル
    、イソキノリン-6-イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、チアゾー
    ル-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、3-
    メチルブチルアミノカルボニル、n-フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシル
    アミノカルボニル、5-メチルチアゾール-2-イルアミノカルボニル、4-メチルチ
    アゾール-2-イルアミノカルボニル、2,4-ジメトキシフェニルアミノカルボニル
    、3,4-メチレンジオキシフェン-5-イルメチルアミノカルボニル、アリルアミノ
    カルボニル、2-メチルアリルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル
    、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、インダン-1-イルアミ
    ノカルボニル、2-メトキシエチルアミノカルボニル、インダン-5-イルアミノカ
    ルボニル、3,4-ジフルオロフェニルアミノカルボニル、5-メチルイソキサゾール
    -5-イルアミノカルボニル、3-フルオロフェニルアミノカルボニル、4-フルオロ
    フェニルアミノカルボニル、N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル、2-プロピ
    ルアミノカルボニル、2-フェニルプロピルアミノカルボニル、n-プロピルアミノ
    カルボニル、N-エチル-N-(n-ブチル)アミノカルボニル、ベンジルアミノカルボ
    ニル、チアゾリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピペリ
    ジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、ホモピペリジン-1-イ
    ルカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イ
    ルカルボニル、4-メチルピリミジン-2-イルアミノカルボニル、ピリミジン-4-イ
    ルアミノカルボニル、ピラジン-2-イルアミノカルボニル、イミダゾール-2-イル
    アミノカルボニルである] の基である、請求項３１記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 以下の式： 【化３８】 基が以下の式： 【化３９】 [式中、 nが１であり；並びに R7は、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、エチル
    アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリミジン-2-イルアミノカル
    ボニル、またはチアゾール-2-イルアミノカルボニルであり；ピロリジン環のC2
    炭素原子、即ちR7基を有する炭素での立体化学は(S)である] の基である、請求項３１記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 以下の式： 【化４０】 基が以下の式： 【化４１】 [式中、 nが１であり；並びに R7が-C(=O)OR14であり、R14が水素または-(C1-C12)アルキル、アルコキシ、ア
    リール、またはヘテロアリールである] の基である、請求項３１記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 以下の式： 【化４２】 基が以下の式： 【化４３】 [式中、 nが１であり；並びに R7が-C(=O)OR14であり、R14がアルキルであり；及びピロリジン環のC2炭素原
    子での立体化学は(S)である] の基である、請求項３１記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 R3がn-ブチルである、請求項３２から３８のいずれか一項
    記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 R2とR4が水素である、請求項１３から１９のいずれか一項
    記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 R1がヒドロキシである、請求項４１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 R3がアルキルである、請求項４２記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 R3がn-ブチルである、請求項４１記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 以下の化合物： N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-1,1-ジメチルエチルオキシカルボニ
    ル)-ピロリジン-1-カルボニル)]-2-(S)フルオロプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-ピリジン-1-イルカルボニル)-ピロ
    リジン-1-カルボニル)]-2-(S)-フルオロプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-アゼチジン-1-イルカルボニル)-ピ
    ロリジン-1-カルボニル)]-2-(S)-フルオロプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-エチルアミノカルボニル)-ピロリジ
    ン-1-カルボニル)]-2-(S)-フルオロプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-フェニルアミノカルボニル)-ピロリ
    ジン-1-カルボニル)]-2-(S)-ヒドロキシプロピオンアミド； N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-ピリミジン-2-イルアミノカルボニ
    ル)-ピロリジン-1-カルボニル)]-2-(S)-ヒドロキシプロピオンアミド；及び N-ヒドロキシ-3-[(S)-(n-ブチル)-3-(2-(S)-チアゾール-2-イルアミノカルボニ
    ル)-ピロリジン-1-カルボニル)]-2-(S)フルオロプロピオンアミド。 からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 治療上の有効量の請求項１から４５のいずれか一項記載の
    化合物と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む製薬組成物。
  47. 【請求項４７】 治療上の有効量の請求項１から４５のいずれか一項記載の
    化合物と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む製薬組成物の投与を含む、ペプ
    チジルデホルミラーゼインヒビターの投与によって感受性である哺乳動物におけ
    る疾患の治療方法。
  48. 【請求項４８】 前記疾患が細菌性疾患である、請求項４７記載の方法。
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