JP2011529964A - 抗菌剤としての尿素誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)Tは、H、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であってよく、またはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、−OH、アルコキシル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−O−アリール、−O−アラルキル、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−アリール、−S−アラルキル、−NR1R2、−アルキル−NR1R2および−アルケニル−NR1R2からなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
R1およびR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
R1およびR2は、それぞれが結合するN原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリールを形成し、あるいは
TおよびHは、それぞれが結合するC原子と一緒になって、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であってよく、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
(ii)Xは、O、SまたはNHであり、
(iii)R4およびR5は、水素または(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択され、前記(C1〜C6)アルキルはアリールで置換されており、前記アリールは、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルもしくはヘテロシクリルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、非置換であってよく、またはさらなるアリールで置換されていてもよく、あるいは
R4およびR5は、それぞれが結合するN原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを形成し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルのそれぞれは、Aで置換されており、あるいは
R4およびR5は、それぞれが結合するN原子と一緒になって、構造
式中、Y、Q、ZまたはVは、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2およびC(R6R7)からなる群からそれぞれ独立に選択され、qは0〜1であり、R6およびR7のそれぞれは、H、アルキルおよびアルケニルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
さらに、Mは、NまたはCRであり、Rは、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、OH、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アリール、−O−アラルキル、−O−シクロアルケニル、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクレニル、−O−ヘテロシクリル、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−アリール、−S−アラルキル、−S−シクロアルケニル、−S−シクロアルキル、−S−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクレニルまたは−S−ヘテロシクリルであり、
Aは、−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−C(O)アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−C(O)アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールは、非置換であってよく、またはハロ、ハロアルキル、−N(R1)(R2)、ハロアルコキシル、−アルキル−CN、ヒドロキシアルキル、−OH、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキル、アルケニル、ジアルキルアミノアルコキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよい。
前記フェニルは、非置換であってよく、またはクロロ、ブロモ、−NH2、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシルおよびシアノアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ビフェニルは、非置換であってよく、またはプロピル、フルオロ、ヘテロシクリル、ジメチルアミノエトキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールは、ピリミジニル、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、さらに前記ヘテロアリールは、非置換であってよく、またはハロ、アルキル、−NH2およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される。
R5は(C1〜C2)アルキルであり、前記(C1〜C2)アルキルはフェニルで置換されており、前記フェニルは、非置換であってよく、またはエチニル、ブロモもしくはピラゾリルで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記エチニルは、さらなるアリールで置換されている。
式中、Aはフェニルであり、前記フェニルは、非置換であってよく、またはクロロ、ブロモ、プロピル、フェニル−エチニル−フェニル、フェニル−C(O)ベンジル、エチニル−フェニル、ビフェニルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、前記ビフェニルは、非置換であってよく、またはプロピルで置換されていてもよい。
式中、Aは、フェニル−エチニルまたはフェニルであり、前記フェニル−エチニルまたはフェニルの前記フェニルは、ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、
式中、Aは、ビフェニルまたはフェニル−エチニル−フェニルであり、前記ビフェニルおよびフェニル−エチニル−フェニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはピペラジニルで置換されていてもよい。
式中、Aは、フェニル−エチニル−フェニルまたはビフェニルであり、前記フェニル−エチニル−フェニルおよびビフェニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはモルホリニルもしくはピペラジニルで任意選択により独立に置換されていてもよい。
Anh. 無水
Aq 水性
BOC tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
℃ 摂氏
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオスレイトール
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h. 時間
1H プロトン
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
M モル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
ml ミリリットル
MS 質量分析
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UV 紫外線
X−Phos ジシクロヘキシル−[2−[2,4,6−トリ(プロパン−2−イル)フェニル]フェニル]ホスファン
NMRスペクトルを、Mercuryplus 400MHzのNMR分光計(Varian)で、CDCl3またはDMSO−d6を溶媒として使用して得た。LC−MSデータを、Agilent 1100シリーズLC/MSD(四重極、API−ES(大気圧インターフェースエレクトロスプレー))を使用して、キャピラリー電圧を3500Vに設定し、ポジティブモードで操作して得た。報告された分析的HPLC(LC/MS)保持時間は、C18(150×4.6mm)逆相カラムを使用して、水〜95:5アセトニトリル:水中0.1%トリフルオロ酢酸の5分または10分の勾配を用いて、流速3mL/分で溶出して得た。
(実施例1A)
0℃の4−(4−ブロモフェニル)ピペリジン(1)(960mg、4.0mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(960mg、4.4mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温に温め、3時間撹拌した。LC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。ジクロロメタン(10mL)を添加し、溶液を1NのHCl(10mL)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)で精製して、化合物2を白色固体として得た(1.36g、収率100%)。HPLC−MS tR=2.50分(UV254nm);式C16H22BrNO2の質量の計算値339.1、LCMSによる実測値m/z284.1(M+H−tBu)。
化合物2(600mg、1.76mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液を、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(4.6mg、17.6μmol)、X−Phos(25mg、52.9μmol)および炭酸セシウム(1.5g、4.59mmol)を入れたシュレンク管に移し、反応混合物を、不活性雰囲気下の室温で25分間撹拌した。フェニルアセチレン(360mg、3.52mmol)を含有するアセトニトリル(2mL)溶液100μLを添加し、反応混合物を90℃で15分間加熱した。フェニルアセチレン溶液(100μL)を、15分毎に添加し、反応混合物を90℃で合計2.5時間加熱した。LC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。水(6mL)を添加し、粗生成物を酢酸エチル(10mL)に抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)で精製して、BOCで保護された化合物3を黄色固体として得た(546mg、収率86%)。HPLC−MS tR=2.70分(UV254nm);式C24H27NO2の質量の計算値361.2、LCMSによる実測値m/z306.2(M+H−tBu)。
化合物8を、実施例1A、パートAに記載の条件を使用して、4−ヨードベンジルアミン(7)から調製した。HPLC−MS tR=2.15分(UV254nm);式C11H14INO2の質量の計算値333.10、LCMSによる実測値m/z278.1(M+H−tBu)。
化合物8(333mg、1.0mmol)、ヨウ化銅(3.8mg、0.02mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.0mg、0.01mmol)のTHF(5mL)中混合物に、フェニルアセチレン(122mg、1.2mmol)およびトリエチルアミン(298μL、2mmol)を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物のLC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル(5mL)を添加し、反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)で精製して、BOCで保護された化合物9を黄色固体として得た(258mg、収率84%)。HPLC−MS tR=2.23分(UV254nm);式C20H21NO2の質量の計算値307.2、LCMSによる実測値m/z330.1(M+Na)。
化合物27を、実施例1C、パートBに記載の薗頭カップリング条件を使用して、化合物26およびヨードベンゼンから調製した。HPLC−MS tR=0.85分(UV254nm);式C13H15Nの質量の計算値185.1、LCMSによる実測値m/z186.1(M+H)。
4−ニトロフェニルクロロホルメート(665mg、3.3mmol)およびDIEA(1.6mL、9mmol)のTHF(10mL)中氷冷溶液に、O−tert−ブチル−L−トレオニンtert−ブチルエステル塩酸塩(28)(803mg、3mmol)のTHF(5mL)中溶液を20分かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。LC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。反応を、飽和NaHCO3を添加することによってクエンチし、EtOAcで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、化合物29を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)に付した(917mg、77%)。HPLC−MS tR=2.22分(UV254nm);式C19H28N2O7の質量の計算値396.2、LCMSによる実測値m/z397.1(M+H)。
化合物29(291mg、0.72mmol)およびDIEA(0.21mL、1.2mmol)のTHF(5mL)中溶液に、アミンビルディングブロック(164mg、0.6mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応を、1NのHClを添加することによってクエンチし、EtOAcで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、化合物30を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)に付した(300mg、92%)。HPLC−MS tR=2.82分(UV254nm);式C32H42N2O4の質量の計算値518.3、LCMSによる実測値m/z519.2(M+H)。
トリフルオロ酢酸(5mL)を化合物30に添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC−MS分析によって、加水分解が完了したことが示された。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を1:1のMeCN/水混合物(10mL)に再溶解し、18時間凍結乾燥させて、粗化合物31を得た。HPLC−MS tR=1.94分(UV254nm);式C24H26N2O4の質量の計算値406.2、LCMSによる実測値m/z407.1(M+H)。
化合物31(15mg、0.037mmol)およびHATU(17mg、0.044mmol)のDMF(2mL)中溶液に、DIEA(19μL、0.11mmol)およびO−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(6.5mg、0.044mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。LC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を分取HPLCによって精製して、化合物32(9.2mg、60%)をオフホワイト色固体として得た。
化合物47(280mg、68%)を、実施例2、パートBに記載の条件を使用して、化合物29(363mg、0.92mmol)と1−(4−ブロモフェニル)ピペリジンの反応から調製した。HPLC−MS tR=2.32分(UV254nm);式C24H37BrN2O4の質量の計算値496.2、LCMSによる実測値m/z497.2(M+H)。
化合物47(71mg、0.14mmol)、リン酸カリウム(91mg、0.43mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(10.5mg、0.014mmol)のジオキサン(2mL)中混合物に、フェニルボロン酸(34mg、0.28mmol)を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応物のLC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル(5mL)を添加し、沈殿物を、セライトプラグを通過させることによって除去した。濾液を濃縮し、粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)で精製して、化合物48を白色固体として得た(61mg、収率86%)。HPLC−MS tR=2.38分(UV254nm);式C30H42N2O4の質量の計算値494.3、LCMSによる実測値m/z495.2(M+H)。
化合物49を、実施例2、パートCに記載の加水分解条件を使用して、化合物48から調製した。HPLC−MS tR=1.55分(UV254nm);式C21H25N3O4の質量の計算値383.2、LCMSによる実測値m/z384.2(M+H)。
化合物50を、実施例2、パートDに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物49から調製した。
化合物54(130mg、95%)を、実施例2、パートBに記載の条件を使用して、化合物29(100mg、0.25mmol)と1−(4−ヨードフェニル)ピペリジンの反応から調製した。HPLC−MS tR=2.50分(UV254nm);式C24H37IN3O4の質量の計算値544.2、LCMSによる実測値m/z545.2(M+H)。
化合物55(40mg、85%)を、実施例3、パートBに記載の条件を使用して、化合物54(50mg、0.092mmol)と3−フルオロフェニルボロン酸の反応から調製した。HPLC−MS tR=2.43分(UV254nm);式C29H40FN3O4の質量の計算値513.3、LCMSによる実測値m/z514.3(M+H)。
化合物56を、実施例2、パートCに記載の加水分解条件を使用して、化合物55から調製した。HPLC−MS tR=1.60分(UV254nm);式C21H24FN3O4の質量の計算値401.2、LCMSによる実測値m/z402.2(M+H)。
化合物57を、実施例2、パートDに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物56から調製した。
L−トレオニンメチルエステル塩酸塩(74)(1.7g、10mmol)およびDIEA(3.83mL、22mmol)のTHF(20mL)中氷冷溶液に、ベンジルクロロホルメート(1.55mL、11mmol)のTHF(10mL)中溶液を5分かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。LC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。反応を、1NのHClを添加することによってクエンチし、EtOAcで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物75を白色固体として得た(2.67g、100%)。HPLC−MS tR=1.31分(UV254nm);式C13H17NO5の質量の計算値267.1、LCMSによる実測値m/z268.1(M+H)。
化合物75(561mg、2.1mmol)、イミダゾール(172mg、2.5mmol)およびtert−ブチルジメチルシリル塩化物(348mg、2.3mmol)のDMF(5mL)中溶液を、室温で18時間撹拌した。LC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物76を無色油として得た(759mg、95%)。HPLC−MS tR=2.70分(UV254nm);式C19H31NO5Siの質量の計算値381.2、LCMSによる実測値m/z382.1(M+H)。
化合物76(759mg、2mmol)およびパラジウム/C(10%)のEtOAc(10mL)中溶液を、18時間水素化した。LC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、蒸発させて、粗化合物77を無色油として得た(400mg、81%)。HPLC−MS tR=1.15分(UV254nm);式C11H25NO3Siの質量の計算値247.2、LCMSによる実測値m/z248.1(M+H)。
化合物78(505mg、76%)を、実施例2、パートAに記載の条件を使用して、化合物77(400mg、1.62mmol)から調製した。HPLC−MS tR=2.65分(UV254nm);式C18H28N2O7Siの質量の計算値412.2、LCMSによる実測値m/z413.2(M+H)。
化合物79(542mg、79%)を、実施例2、パートBに記載の条件を使用して、化合物78(505mg、1.23mmol)と1−(4−ヨードフェニル)ピペラジン塩酸塩との反応から調製した。HPLC−MS tR=2.80分(UV254nm);式C22H36IN3O4Siの質量の計算値561.2、LCMSによる実測値m/z562.2(M+H)。
化合物79(550mg、0.98mmol)および水酸化リチウム(1M、1.2mL、1.2mmol)を含有するTHF(10mL)および水(5mL)溶液を、55℃で2時間加熱した。LC−MS分析によって、加水分解が完了したことが示された。反応混合物を、1NのHClでpH4.0の酸性にし、粗生成物をEtOAc(2×10mL)に抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、化合物80を黄色固体として得た(506mg、94%)。HPLC−MS tR=2.60分(UV254nm);式C21H34IN3O4Siの質量の計算値547.1、LCMSによる実測値m/z548.1(M+H)。
化合物81(400mg、63%)を、実施例2、パートDに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物80(506mg、0.93mmol)とO−トリチルヒドロキシルアミンの反応から調製した。O−tert−ブチルジメチルシリル保護基を、やはりこれらの条件下で加水分解した。HPLC−MS tR=2.29分(UV254nm);式C34H35IN4O4の質量の計算値690.2、LCMSによる実測値m/z691.1(M+H)。
化合物81(30mg、0.043mmol)、ヨウ化銅(0.57mg、0.003mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.06mg、0.0015mmol)のTHF(2mL)中混合物に、2−エチニルピリジン(6.73mg、0.065mmol)およびトリエチルアミン(14μL、0.1mmol)を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物のLC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル(5mL)を添加し、沈殿物を、セライトプラグを通過させて除去した。濾液を濃縮し、DCM(3mL)中5%トリフルオロ酢酸を使用して、粗残渣を室温で5分間、酸加水分解した。完全な加水分解が、LC−MS分析によって確認された。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を分取HPLCによって精製して、化合物82をオフホワイト色固体として得た。
化合物98(345mg、66%)を、実施例5、パートHに記載の薗頭カップリング条件を使用して、化合物29(550mg、0.98mmol)とトリメチルシリルアセチレン(177μL、1.27mmol)の反応から調製した。HPLC−MS tR=3.05分(UV254nm);式C27H45N3O4Si2の質量の計算値531.3、LCMSによる実測値m/z532.3(M+H)。
化合物98(345mg、0.65mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、1.36mL、1.36mmol)を含有するTHF(10mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。LC−MS分析によって、加水分解が完了したことが示された。反応混合物を、飽和NH4Clを添加することによってクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物99を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)に付した(218mg、97%)。HPLC−MS tR=1.65分(UV254nm);式C18H23N3O4の質量の計算値345.2、LCMSによる実測値m/z346.3(M+H)。
化合物100(15mg、41%)を、実施例5、パートHに記載の薗頭カップリング条件を使用して、化合物99(30mg、0.09mmol)とヨードピラジン(13μL、0.13mmol)の反応から調製した。HPLC−MS tR=1.35分(UV254nm);式C22H25N5O4の質量の計算値423.2、LCMSによる実測値m/z424.1(M+H)。
化合物101(14mg、100%)を、実施例5、パートFに記載の鹸化条件を使用して、化合物100(15mg、0.035mmol)から調製した。HPLC−MS tR=1.40分(UV254nm);式C21H23N5O4の質量の計算値409.2、LCMSによる実測値m/z410.1(M+H)。
化合物102(6.0mg、43%)を、実施例2、パートDに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物101(14mg、0.035mmol)から調製した。分取HPLCによって精製して、化合物102をオフホワイト色固体として得た。
0℃の(S)−(+)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸(115)(1.05g、7.90mmol)の2MのNaOH(8mL)中溶液に、ベンジルクロロホルメート(1.11mL、7.90mmol)のジオキサン(13mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。反応混合物を、1NのHClを用いてpH4.0の酸性にし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物116を無色油として得た(1.81g、86%)。HPLC−MS tR=1.20分(UV254nm);式C13H17NO5の質量の計算値267.1、LCMSによる実測値m/z268.1(M+H)。
化合物116(956mg、3.58mmol)のMeCN(10mL)およびMeOH(10mL)中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(trimethylsilydiazomethane)(1.8mL、3.58mmol)を添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、濃縮して、粗化合物117を黄色油として得た(1.05g、100%)。HPLC−MS tR=1.43分(UV254nm);式C14H19NO5の質量の計算値281.1、LCMSによる実測値m/z282.1(M+H)。
0℃の化合物117(500mg、1.78mmol)のDCM(5mL)中溶液に、DIEA(372μL、1.78mmol)および2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(312μL、1.78mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、次いで60℃で3.5時間加熱した。濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)で精製して、化合物118を無色油として得た(383mg、52%)。HPLC−MS tR=2.48分(UV254nm);式C20H33NO6Siの質量の計算値411.2、LCMSによる実測値m/z434.1(M+Na)。
化合物119(200mg、83%)を、実施例5、パートCに記載の水素化条件を使用して、化合物118から調製した。HPLC−MS tR=1.24分(UV254nm);式C12H27NO4Siの質量の計算値277.2、LCMSによる実測値m/z278.2(M+H)。
化合物120(167mg、58%)を、実施例2、パートAに記載の条件を使用して、化合物119から調製した。
化合物121(40mg、67%)を、実施例2、パートBに記載の条件を使用して、化合物120(50mg、1.12mmol)と1−ビフェニル−4−イル−ピペラジンの反応から調製した。HPLC−MS tR=2.57分(UV254nm);式C29H43N3O5Siの質量の計算値541.3、LCMSによる実測値m/z542.2(M+H)。
化合物121(40mg、0.074mmol)およびジオキサン中4NのHCl(2mL)の混合物を、50℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮して、粗化合物122を白色固体として得た(30mg、100%)。HPLC−MS tR=1.93分(UV254nm);式C23H29N3O4の質量の計算値411.3、LCMSによる実測値m/z412.3(M+H)。
化合物123(34mg、100%)を、実施例5、パートFに記載の鹸化条件を使用して、化合物122から調製した。HPLC−MS tR=1.93分(UV254nm);式C22H27N3O4の質量の計算値397.2、LCMSによる実測値m/z398.3(M+H)。
化合物124(6mg、19%)を、実施例2、パートDに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物123(34mg、0.078mmol)から調製した。分取HPLCによって精製して、化合物124をオフホワイト色固体として得た。
化合物130(21mg、81%)を、実施例2、パートBに記載の条件を使用して、化合物129(20mg、0.052mmol)と化合物3の反応から調製した。HPLC−MS tR=2.23分(UV254nm);式C29H35N3O5の質量の計算値505.3、LCMSによる実測値m/z506.3(M+H)。
化合物131(20mg、100%)を、実施例5、パートFに記載の鹸化条件を使用して、化合物130から調製した。HPLC−MS tR=2.10分(UV254nm);式C28H33N3O5の質量の計算値491.2、LCMSによる実測値m/z492.2(M+H)。
化合物132(5mg、24%)を、実施例2、パートDに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物131(20mg、0.042mmol)から調製した。BOC保護基を、トリフルオロ酢酸(2mL)を用いて室温で1分間撹拌することによって加水分解した。揮発性物質を真空中で除去し、粗残渣を分取HPLCによって精製して、化合物132をオフホワイト色固体として得た。
トリチルブロミド(1.59g、4.92mmol)のクロロホルム(20mL)中溶液を、H−allo−トレオニンメチルエステル塩酸塩(1.0g、5.89mmol)およびDIEA(2.57mL、17.67mmol)のクロロホルム(30mL)中撹拌混合物に、室温でゆっくり添加した。反応混合物を18時間撹拌した。LC−MS分析によって、反応が完了したことを確認した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をEtOAcに再溶解し、0.1NのHClで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物134を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)に付した(1.54g、70%)。HPLC−MS tR=2.11分(UV254nm);式C24H25NO3の質量の計算値375.2、LCMSによる実測値m/z378.2(M+Na)。
化合物134(1.54g、4.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.08g、4.1mmol)のTHF(15mL)中氷冷溶液に、THF(3mL)中ジエチルアゾジカルボキシレート(1.08mL.6.6mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド(2.4mL、11.1mmol)のTHF(2mL)中溶液を添加し、反応混合物を室温に温め、さらに18時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)にかけて、化合物135を黄色油として得た(1.30g、80%)。
化合物135(518mg、1.3mmol)、トリフェニルホスフィン(680mg、2.6mmol)および水(100μL)のTHF(5mL)中混合物を、60℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3を添加してクエンチした。EtOAc(2×10mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物136を遊離アミンとして得た。この残渣を、DCM(5mL)に再溶解し、DIEA(677μL、3.9mmol)およびジ−tert−ブチルカーボネート(339mg、1.56mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LC−MS分析によって、反応が完了したことを確認した。反応混合物を0.1NのHClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物136を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離(0〜100%)に付した(450mg、73%)。HPLC−MS tR=2.55分(UV254nm);式C29H34N2O4の質量の計算値474.3、LCMSによる実測値m/z497.2(M+Na)。
化合物136(507mg、1.07mmol)および水酸化パラジウム/C(20%)のEtOAc(10mL)およびMeOH(10mL)混合物中溶液を、45psiで18時間、水素化した。LC−MS分析によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、セライトを通過させることによって濾過し、蒸発させて、粗化合物137を無色油として得た(248mg、100%)。HPLC−MS tR=0.85分(UV254nm);式C10H20N2O4の質量の計算値232.1、LCMSによる実測値m/z233.1(M+H)。
化合物138(101mg、20%)を、実施例2、パートAに記載の条件を使用して、化合物137から調製した。HPLC−MS tR=1.81分(UV254nm);式C17H23N3O8の質量の計算値397.1、LCMSによる実測値m/z398.1(M+H)。
化合物139(20mg、38%)を、実施例2、パートBに記載の条件を使用して、化合物139(40mg、0.1mmol)と化合物6の反応から調製した。HPLC−MS tR=2.26分(UV254nm);式C29H36N4O5の質量の計算値520.3、LCMSによる実測値m/z521.3(M+H)。
化合物140(19mg、100%)を、実施例5、パートFに記載の鹸化条件を使用して、化合物139から調製した。HPLC−MS tR=2.10分(UV254nm);式C28H34N4O5の質量の計算値506.3、LCMSによる実測値m/z507.3(M+H)。
化合物141(9.1mg、57%)を、実施例2、パートDに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物140(19mg、0.038mmol)から調製した。BOC保護基を、トリフルオロ酢酸(2mL)を用いて室温で1分間撹拌することによって加水分解した。揮発性物質を真空中で除去し、粗残渣を分取HPLCによって精製して、化合物141をオフホワイト色固体として得た。
化合物145(1.1g、5.54mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、濃H2SO4(4mL)を添加した。反応混合物を18時間還流し、次いで室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、飽和NaHCO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物146を無色油として得た(800mg、82%)。HPLC−MS tR=1.0分(UV254nm);式C6H12N2O4の質量の計算値176.1、LCMSによる実測値m/z177.1(M+H)。
化合物147(500mg、20%)を、実施例2、パートAに記載の条件を使用して化合物146から調製した。
化合物148(85mg、14%)を、実施例2、パートBに記載の条件を使用して、化合物147(450mg、1.32mmol)と1−ビフェニル−4−イル−ピペラジンの反応から調製した。HPLC−MS tR=2.25分(UV254nm);式C23H28N4O5の質量の計算値440.2、LCMSによる実測値m/z442.2(M+2H)。
化合物148(30mg、0.068mmol)およびラネーニッケルのEtOH(10mL)中混合物を、1気圧で18時間、水素化した。反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、化合物149を白色固体として得た(5mg、18%)。HPLC−MS tR=3.41分(UV254nm);式C23H30N4O3の質量の計算値410.2、LCMSによる実測値m/z412.2(M+2H)。
化合物149(30mg、0.073mmol)およびDIEA(38μL、0.219mmol)のDCM(3mL)中氷冷溶液に、ベンジルクロロホルメート(10μL、0.177mmol)を添加した。反応混合物を60℃で18時間加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈し、1NのHClで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物150を無色油として得た(35mg、88%)。HPLC−MS tR=2.32分(UV254nm);式C31H36N4O5の質量の計算値544.3、LCMSによる実測値m/z546.2(M+2H)。
化合物151(33mg、100%)を、実施例5、パートFに記載の鹸化条件を使用して、化合物150から調製した。HPLC−MS tR=2.14分(UV254nm);式C30H34N4O5の質量の計算値530.3、LCMSによる実測値m/z532.3(M+2H)。
化合物152(20mg、25%)を、実施例2、パートDに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物151(67mg、0.126mmol)とO−ベンジルヒドロキシルアミンの反応から調製した。HPLC−MS tR=2.31分(UV254nm);式C37H41N5O5の質量の計算値635.3、LCMSによる実測値m/z637.3(M+2H)。
化合物153(19mg、15%)を、実施例9、パートDに記載の水素化条件を使用して、化合物152から調製した。粗残渣を分取HPLCによって精製して、化合物151をオフホワイト色固体として得た。
Claims (29)
- 式(I)によって表される化合物
(i)Tは、H、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であってよく、またはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、−OH、アルコキシル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−O−アリール、−O−アラルキル、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−アリール、−S−アラルキル、−NR1R2、−アルキル−NR1R2および−アルケニル−NR1R2からなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
R1およびR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
R1およびR2は、それぞれが結合するN原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリールを形成し、あるいは
TおよびHは、それぞれが結合するC原子と一緒になって、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であってよく、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
(ii)Xは、O、SまたはNHであり、
(iii)R4およびR5は、水素または(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択され、前記(C1〜C6)アルキルはアリールで置換されており、前記アリールは、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルもしくはヘテロシクリルで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、非置換であってよく、またはさらなるアリールで置換されていてもよく、あるいは
R4およびR5は、それぞれが結合するN原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを形成し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルのそれぞれは、Aで置換されており、あるいは
R4およびR5は、それぞれが結合するN原子と一緒になって、構造
式中、Y、Q、ZまたはVは、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2およびC(R6R7)からなる群からそれぞれ独立に選択され、qは0〜1であり、R6およびR7のそれぞれは、H、アルキルおよびアルケニルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
さらに、Mは、NまたはCRであり、Rは、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、OH、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アリール、−O−アラルキル、−O−シクロアルケニル、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクレニル、−O−ヘテロシクリル、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−アリール、−S−アラルキル、−S−シクロアルケニル、−S−シクロアルキル、−S−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクレニルまたは−S−ヘテロシクリルであり、
Aは、−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−C(O)アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−C(O)アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールは、非置換であってよく、またはハロ、ハロアルキル、−N(R1)(R2)、ハロアルコキシル、−アルキル−CN、ヒドロキシアルキル、−OH、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキル、アルケニル、ジアルキルアミノアルコキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよい]。 - Tがヒドロキシアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- XがOである、請求項1に記載の化合物。
- 前記R4およびR5のそれぞれが、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、前記(C1〜C6)アルキルがアリールで置換されており、前記アリールが、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロもしくはヘテロアリールで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニルが、さらなるアリールで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 前記(C1〜C6)アルキルが、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルであってよい、請求項4に記載の化合物。
- 前記アルキルが、メチル、エチルまたは分枝鎖エチルである、請求項5に記載の化合物。
- 前記アルキニルがエチニルである、請求項4に記載の化合物。
- 前記ハロがブロモである、請求項4に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールがN−ピラゾールである、請求項4に記載の化合物。
- 前記R4およびR5が、それぞれが結合するN原子と一緒になって、Aで置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルである、請求項10に記載の化合物。
- Aが、フェニル−エチニル−フェニル、エチニル−フェニル、フェニル−C(O)−ベンジル、フェニル、ビフェニル、フェニル−ヘテロアリール、フェニル−ヘテロアリール−ヘテロシクリルまたはフェニル−エチニル−ヘテロアリールであり、
前記フェニルが、非置換であってよく、またはクロロ、ブロモ、−NH2、ジアルキルアミノ、トリハロアルキル、−O−トリハロアルキルおよびシアノアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ビフェニルが、非置換であってよく、またはプロピル、フルオロ、ヘテロシクリル、ジメチルアミノエトキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールが、ピリミジニル、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、さらに前記ヘテロアリールが、非置換であってよく、またはハロ、アルキル、−NH2およびヘテロシクリルからなる群から選択される1つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。 - 前記ヘテロアリールが、5−ピリミジニル、4−ピリジニル、3−チオフェニル、5−チアゾリル、2−ピラジニルおよび5−ピラゾリルからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクリルが、4−モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
- 前記ビフェニルが、4−モルホリニルエトキシルで置換されている、請求項12に記載の化合物。
- 純粋な形態の、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の薬剤、薬物、医薬品、抗体および/または阻害剤をさらに含む、UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル)−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)受容体媒介性疾患を治療するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル)−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)に関連する障害を治療する方法であって、かかる治療を必要としている患者に請求項18に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記障害が微生物感染症である、請求項20に記載の方法。
- 前記微生物感染症が細菌または真菌感染症である、請求項21に記載の方法。
- 前記微生物感染症がグラム陰性感染症である、請求項22に記載の方法。
- 前記微生物感染症がグラム陽性感染症である、請求項22に記載の方法。
- 1つまたは複数の追加の抗菌剤を投与するステップをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記追加の抗菌剤がグラム陰性菌に対して活性である、請求項25に記載の方法。
- 前記追加の抗菌剤がグラム陽性菌に対して活性である、請求項25に記載の方法。
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