JP2011529964A5

JP2011529964A5 -

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Publication number: JP2011529964A5
Application number: JP2011522114A
Authority: JP
Filing date: 2009-07-28
Publication date: 2012-08-30

Description

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）によって表される化合物

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、
（ｉ）Ｔは、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であってよく、またはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、−ＯＨ、アルコキシル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アラルキル、−ＮＲ ^１Ｒ ^２、−アルキル−ＮＲ ^１Ｒ ^２および−アルケニル−ＮＲ ^１Ｒ ^２からなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
Ｒ ^１およびＲ ^２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ ^１およびＲ ^２は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリールを形成し、あるいは
ＴおよびＨは、それぞれが結合するＣ原子と一緒になって、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であってよく、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
（ｉｉｉ）Ｒ ^４およびＲ ^５は、水素または（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルからなる群から独立に選択され、前記（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルはアリールで置換されており、前記アリールは、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルもしくはヘテロシクリルで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、非置換であってよく、またはさらなるアリールで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ ^４およびＲ ^５は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを形成し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルのそれぞれは、Ａで置換されており、あるいは
Ｒ ^４およびＲ ^５は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、構造

によって表される複素環構造を形成し、
式中、Ｙ、Ｑ、ＺまたはＶは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） _２およびＣ（Ｒ ^６Ｒ ^７）からなる群からそれぞれ独立に選択され、ｑは０〜１であり、Ｒ ^６およびＲ ^７のそれぞれは、Ｈ、アルキルおよびアルケニルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
さらに、Ｍは、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニルまたは−Ｓ−ヘテロシクリルであり、
Ａは、−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールは、非置換であってよく、またはハロ、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ ^１）（Ｒ ^２）、ハロアルコキシル、−アルキル−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキル、アルケニル、ジアルキルアミノアルコキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよい］。
（項目２）
Ｔがヒドロキシアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＸがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記Ｒ ^４およびＲ ^５のそれぞれが、独立に、水素または（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルであり、前記（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルがアリールで置換されており、前記アリールが、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロもしくはヘテロアリールで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニルが、さらなるアリールで置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルが、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルであってよい、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記アルキルが、メチル、エチルまたは分枝鎖エチルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記アルキニルがエチニルである、項目４に記載の化合物。
（項目８）
前記ハロがブロモである、項目４に記載の化合物。
（項目９）
前記ヘテロアリールがＮ−ピラゾールである、項目４に記載の化合物。
（項目１０）
前記Ｒ ^４およびＲ ^５が、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、Ａで置換されているヘテロシクリルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ａが、フェニル−エチニル−フェニル、エチニル−フェニル、フェニル−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、フェニル、ビフェニル、フェニル−ヘテロアリール、フェニル−ヘテロアリール−ヘテロシクリルまたはフェニル−エチニル−ヘテロアリールであり、
前記フェニルが、非置換であってよく、またはクロロ、ブロモ、−ＮＨ _２、ジアルキルアミノ、トリハロアルキル、−Ｏ−トリハロアルキルおよびシアノアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ビフェニルが、非置換であってよく、またはプロピル、フルオロ、ヘテロシクリル、ジメチルアミノエトキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールが、ピリミジニル、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、さらに前記ヘテロアリールが、非置換であってよく、またはハロ、アルキル、−ＮＨ _２およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
前記ヘテロアリールが、５−ピリミジニル、４−ピリジニル、３−チオフェニル、５−チアゾリル、２−ピラジニルおよび５−ピラゾリルからなる群から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記ヘテロシクリルが、４−モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
前記ビフェニルが、４−モルホリニルエトキシルで置換されている、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）

からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目１７）
純粋な形態の、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
項目１に記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
（項目１９）
少なくとも１つの追加の薬剤、薬物、医薬品、抗体および／または阻害剤をさらに含む、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）受容体媒介性疾患を治療するための、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）に関連する障害を治療する方法であって、かかる治療を必要としている患者に項目１８に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
（項目２１）
前記障害が微生物感染症である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記微生物感染症が細菌または真菌感染症である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記微生物感染症がグラム陰性感染症である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記微生物感染症がグラム陽性感染症である、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
１つまたは複数の追加の抗菌剤を投与するステップをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記追加の抗菌剤がグラム陰性菌に対して活性である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記追加の抗菌剤がグラム陽性菌に対して活性である、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記微生物感染症が、

からなる群から選択される少なくとも１つの生物体によって引き起こされる、項目２１に記載の方法。
（項目２９）
前記微生物感染症が、

からなる群から選択される、項目２２に記載の方法。
本発明は、その多くの実施形態において、ＬｐｘＣの阻害剤としての新しい種類の化合物、かかる化合物の調製方法、１つまたは複数のかかる化合物を含む医薬組成物、１つまたは複数のかかる化合物を含む医薬製剤の調製方法、およびかかる化合物または医薬組成物を使用してＬｐｘＣに関連する１つまたは複数の疾患を治療、予防、阻害または緩和する方法を提供する。

Claims

式（Ｉ）によって表される化合物

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、
（ｉ）Ｔは、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であってよく、またはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、−ＯＨ、アルコキシル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アラルキル、−ＮＲ^１Ｒ^２、−アルキル−ＮＲ^１Ｒ^２および−アルケニル−ＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリールを形成し、あるいは
ＴおよびＨは、それぞれが結合するＣ原子と一緒になって、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であってよく、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
（ｉｉｉ）Ｒ^４およびＲ^５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立に選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルはアリールで置換されており、前記アリールは、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルもしくはヘテロシクリルで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、非置換であってよく、またはさらなるアリールで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを形成し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルのそれぞれは、Ａで置換されており、あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、構造

によって表される複素環構造を形成し、
式中、Ｙ、Ｑ、ＺまたはＶは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２およびＣ（Ｒ^６Ｒ^７）からなる群からそれぞれ独立に選択され、ｑは０〜１であり、Ｒ^６およびＲ^７のそれぞれは、Ｈ、アルキルおよびアルケニルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
さらに、Ｍは、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニルまたは−Ｓ−ヘテロシクリルであり、
Ａは、−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールは、非置換であってよく、またはハロ、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）、ハロアルコキシル、−アルキル−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキル、アルケニル、ジアルキルアミノアルコキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよい］。
Ｔがヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれが、独立に、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルがアリールで置換されており、前記アリールが、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロもしくはヘテロアリールで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニルが、さらなるアリールで置換されている、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルであってよい、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記アルキルが、メチル、エチルまたは分枝鎖エチルである、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記アルキニルがエチニルである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記ハロがブロモである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記ヘテロアリールがＮ−ピラゾールである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、Ａで置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルである、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
Ａが、フェニル−エチニル−フェニル、エチニル−フェニル、フェニル−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、フェニル、ビフェニル、フェニル−ヘテロアリール、フェニル−ヘテロアリール−ヘテロシクリルまたはフェニル−エチニル−ヘテロアリールであり、
前記フェニルが、非置換であってよく、またはクロロ、ブロモ、−ＮＨ_２、ジアルキルアミノ、トリハロアルキル、−Ｏ−トリハロアルキルおよびシアノアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ビフェニルが、非置換であってよく、またはプロピル、フルオロ、ヘテロシクリル、ジメチルアミノエトキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールが、ピリミジニル、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、さらに前記ヘテロアリールが、非置換であってよく、またはハロ、アルキル、−ＮＨ_２およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記ヘテロアリールが、５−ピリミジニル、４−ピリジニル、３−チオフェニル、５−チアゾリル、２−ピラジニルおよび５−ピラゾリルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記ヘテロシクリルが、４−モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
前記ビフェニルが、４−モルホリニルエトキシルで置換されている、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
純粋な形態の、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
少なくとも１つの追加の薬剤、薬物、医薬品、抗体および／または阻害剤をさらに含む、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）受容体媒介性疾患を治療するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）に関連する障害を治療するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
前記障害が微生物感染症である、請求項２０に記載の医薬組成物。
前記微生物感染症が細菌または真菌感染症である、請求項２１に記載の医薬組成物。
前記微生物感染症がグラム陰性感染症である、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記微生物感染症がグラム陽性感染症である、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、１つまたは複数の追加の抗菌剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記追加の抗菌剤がグラム陰性菌に対して活性である、請求項２５に記載の医薬組成物。
前記追加の抗菌剤がグラム陽性菌に対して活性である、請求項２５に記載の医薬組成物。
前記微生物感染症が、

からなる群から選択される少なくとも１つの生物体によって引き起こされる、請求項２１に記載の医薬組成物。
前記微生物感染症が、

からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。