CN1512991A - 吡咯烷双环化合物 - Google Patents

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Abstract

N－[1－氧－(任选2－氮杂)－2－烃基－3－(羧基或硫羟基或羟基氨基羰基或N－羟基甲酰氨基)－丙基]－(芳基或杂芳基)－氮杂环4－7烷或硫杂氮杂环4－7烷、其盐或其前药，具有重要的性质，例如治疗或预防可用肽脱甲酰基酶抑制剂治疗的疾病，如治疗细菌感染。

Description

吡咯烷双环化合物
本发明涉及新的吡咯烷双环化合物、这些化合物作为药物的应用及含有这些化合物的药物组合物。
宿主生物中微生物感染的治疗要求有在杀灭微生物的同时对宿主的损伤尽可能小的有效手段。因此，针对致病生物特有特征的药物对治疗来说是理想的。青霉素是这类药物的一个极为熟知的例子。青霉素通过抑制细菌细胞壁的生物合成而起作用。由于哺乳动物细胞的存活并不需要细胞壁，对受细菌感染的人给予青霉素会杀灭细菌但却不杀伤人细胞。
但是，抗生素和抗微生物剂的使用也造成了对这些药物的抗性增加。随着细菌对较老的、使用较为广泛的抗微生物剂产生抗性，必须开发新的抗微生物剂以为受微生物感染的人和非人动物提供有效的治疗。
肽脱甲酰基酶(PDF)是一种存在于原核生物如细菌中的金属肽酶。原核生物中的蛋白质合成是以N-甲酰基甲硫氨酸(fMet)开始的。蛋白质合成开始后，甲酰基被PDF脱除。这一活性是蛋白质成熟所必需的。现已证明，PDF对细菌的生长是必需的(Chang等，J.Bacteriol.，Vol.171，pp.4071-4072(1989)；Meinnel等，J.Bacteriol.，Vol.176，No.23，pp.7387-7390(1994)；Mazel等，EMBO J.，Vol.13，No.4，pp.914-923(1994))。由于真核生物的蛋白质合成并不依靠fMet起始，所以能够抑制PDF的药物对开发新的抗微生物药物和抗菌药物来说是诱人的候选药物。原核生物，包括致病原核生物，描述于Balows A.，H.G. Truper，M.Dworkin，W.Harder and K.-H.Schleifer(eds.)，“The Prokaryotes”，2nd ed.，New York：Springer-Verlag(1992)；Holt，J.G.(主编)，“Bergey′s Manual of SystematicBacteriology”，Vols.1-4，Baltimore：Williams & Wilkins(1982，1986，1989)。
PDF属于金属蛋白酶这个大类。虽然PDF明显具有能够表征金属蛋白酶的许多特征，但在许多重要方面不同于该大类的其他成员。首先，活性酶中的金属离子似乎是Fe(II)，也有可能是另一种二价金属阳离子，而不是较为常见的锌离子(Rajagopalan等，J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，pp.12418-12419(1997))。其次，该二价离子似乎不仅在催化方面，而且在蛋白质的结构完整性方面都起到重要的作用。第三，该二价离子的第三个配体是半胱氨酸，而不是其他金属蛋白酶中的组氨酸或谷氨酸，该配体不是位于HEXXH基序的C末端，而是位于氨基酸序列上的远离该基序的N末端。最后，溶液结构表明PDF的二级结构和三级结构与其他原型金属蛋白酶相比有明显的差别(见Meinnel等，J.Mol.Biol.，Vol.262，pp.375-386(1996))。大肠杆菌(E.coli)、噬热脂肪芽孢杆菌(Bacillusstearothermophilus)、噬热栖热菌(Thermus thermophilus)的PDF已得到定性鉴定(见Meinnel等，J.Mol.Biol.，Vol.267，pp.749-761(1997))。Meinnel等人所研究的酶中所含的二价离子是锌离子，从含锌的蛋白质中获得了前面概述的结构特征。该蛋白质的结构已用NMR法测定(见O’Connell等，J.Biomol.NMR，Vol.13，No.4，pp.311-324(1999))。
金属蛋白酶对正常代谢的很多方面都是很关键的。其中称为基质金属蛋白酶(MMP)的一类金属蛋白酶参与重建过程，例如细胞外基质的降解。据信，这些酶在正常的或有益的生物学现象中起作用，如妊娠过程中黄体的形成(见Liu等，Endocrinology，Vol.140，No.11，pp.5330-5338(1999))、伤口愈合(Yamagiwa等，Bone，Vol.25，No.2，pp.197-203(1999))、以及健康儿童的骨骼生长(Bord等，Bone，Vol.23，No.1，pp.7-12(1998))。在许多疾病如癌症、关节炎和自身免疫疾病中都曾并发涉及金属蛋白酶的紊乱。
由于MMP在正常生理过程中的重要性，较为理想的是开发出抑制只存在于原核生物中的金属蛋白酶PDF，同时又避免对MMP有明显抑制的药物。另外，如果抑制PDF的治疗效果胜过由于MMP抑制造成副作用的风险，则也可以使用同时也抑制MMP的PDF抑制剂。
现已开发出许多种化合物作为MMP和其他金属蛋白酶的候选抑制剂，另外也有许多研究工作致力于寻找这些化合物及相关化合物的合成方法(见Izquierdo-Martin等，J.Am.Chem.Soc.，Vol.114，pp.325-331(1992)；Cushman等，Chapter 5，“Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases”，Topics in Molecular Pharmacology，Burgen & Roberts，eds.(1981)；Mohler等，Nature，Vol.370，pp.218-220(1994)；Gearing等，Nature，Vol.370，pp.555-557(1994)；McGeehan等，Nature，Vol.370，pp.558-561(1994)；美国专利4,052,511、4,303,662、4,311,705、4,321,383、4,599,361、4,804,676、5,128,346、5,256,657、5,268,384、5,447,929、5,453,423、5,552,419、5,614,625、5,643,908、5,712,300、5,869,518；欧洲专利公开EP236872、EP274453、EP334244、EP423943、EP489577、EP489579、EP497192、EP574758；PCT国际专利申请公开WO90/05716、WO90/05719、WO91/02716、WO92/13831、WO92/22523、WO93/09090、WO93/09097、WO93/20047、WO93/24449、WO93/24475、WO94/02446、WO94/02447、WO94/21612、WO94/25434、WO94/25435、WO95/33731、WO96/25156、WO96/26918、WO97/30707、WO97/49674、WO98/55449、WO99/02510)。
对PDF抑制剂的研究工作比起MMP抑制剂来要少得多。国际专利申请WO99/39704叙述了N-甲酰基羟胺衍生物。Durand等人(Arch.Biochem.Biophys.，Vol.367，No.2，pp.297-302(1999))叙述了PDF的肽醛抑制剂。Hao等人(Bioehem.，Vol.38，pp.4712-4719(1999))叙述了PDF抑制剂(S)-2-O-(H-膦酰氧基)-L-己酰基-L-亮氨酰-对硝基苯胺。Hu等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.，Vol.8，pp.2479-2482(1998))讨论了PDF的肽基H-膦酸酯抑制剂。Meinnel等人(Biochem.，Vol.38，No.1，pp.4288-4295(1999))介绍了甲酰化肽和假肽是PDF抑制剂。
鉴定出能够作用于对现有抗生素有抗性的细菌的新抗生素是十分重要的，但对PDF抑制剂进行的研究工作却相对较少。有鉴于此，希望开发出可供作为抗菌剂和抗微生物剂评定和使用的新的PDF抑制剂。本发明满足了这一需要。
具体地说，本发明提供一种N-[1-氧-(任选2-氮杂)-2-烃基-3-(羧基或硫羟基或羟基氨基羰基或N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(芳基或杂芳基)-氮杂环4-7烷或硫杂氮杂环4-7烷(本申请中统称为“本发明化合物”)、其盐或其前药，例如式(I)的化合物或其盐或其前药：
Figure A0281099000071
其中
R1为与环氮原子的α位或β位连接的芳基或杂芳基；
R2为氢、卤素或羟基；
R3为氢、卤素、C1-10烃基、C1-10杂烃基，或(R2和R3)共同形成C4-7环烷基，前提是当R3为卤素时，R2不为羟基；
X是-CH2-或-S-；
W是NR5或CR4R5，其中R4是氢、卤素、C1-10烃基或C1-10杂烃基，R5是C1-10烃基，或(R4和R5)共同形成C4-7环烷基，前提是当W是NR5时，R2和R3是氢、C1-10烃基或杂烃基；
Y是-COOH、-SH、-N(OH)-CHO或-CO-NH(OH)，前提是当Y是-N(OH)-CHO或-SH时，R2是氢，R3是氢、C1-10烃基或C1-10杂烃基；
n为0至3，前提是当n是0时，X是-CH2-。
除非特别指明，本申请中使用的下列术语具有以下的含义。
术语“环烷”或“环烷基”是含有3-6个环碳原子的饱和环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“氮杂环4-7烷”含有一个环杂原子，该杂原子为氮。包括该杂原子在内，它含有4-7个、优选5个环原子。
术语“硫杂氮杂环4-7烷”含有二个环杂原子，即氮和硫。包括这两个杂原子在内，它含有4-7个、特别是5个环原子。
氮杂环4-7烷和硫杂氮杂环4-7烷在环氮原子的α位或β位被如下定义的杂芳基或芳基取代。
术语“烃基”指饱和或不饱和脂族基、环烷基、或取代烃基，包括具有1-10个碳原子的直链、支链和环状基团，优选具有1-7个、尤其是1-4个碳原子的饱和低级烃基。烃基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基、环丙基，尤其是正丁基。
术语“取代烃基”指被1个或更多个取代基、优选1-3个取代基取代的烃基，所述取代基包括但不限于诸如卤素、低级烃氧基、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、杂芳基等取代基。取代烃基的实例包括但不限于-CF3、-CF2-CF3、羟甲基、1-或2-羟乙基、甲氧甲基、1-或2-乙氧乙基、羧甲基、1-或2-羧乙基、环戊基乙基等。
术语“芳基”指具有一个单环(包括但不限于诸如苯基等基团)或多个稠合环(包括但不限于诸如萘基或蒽基等基团)的6-14个碳原子的芳香碳环基团，尤其是苯基。芳基可以未被取代或被1个或更多个取代基(优选1-3个取代基)取代，所述取代基包括但不限于诸如低级烃基、卤素和低级烃氧基等基团。
术语“杂芳基”指4-7元单环芳香杂环或由一个4-7元单环芳香杂环和一个稠合苯环组成的双环。该杂芳基在其环内具有至少一个杂原子，优选一或二个杂原子，包括但不限于诸如N、O和S等杂原子。代表性的实例包括但不限于噁唑基、噻唑基、吡啶基和咪唑基、苯并咪唑基、异噁唑基、苯并噻唑基等。杂芳基可以未被取代或被1个或更多个取代基取代，所述取代基包括但不限于低级烃基、卤代低级烃基、卤素、羟基、低级烃氧基、芳基(优选芳基)等。
术语“杂烃基”指具有1-10个碳原子的如上定义的饱和或不饱和烃基，尤其是作为该基团的主链、支链或环链一部分的、含有一个或更多个杂原子的1-4个碳原子的饱和低级杂烃基。杂原子独立地选自-NR-(其中R是氢或烃基)、-S-、-O-和-P-，优选-NR-(其中R是氢或烃基)和/或-O-。杂烃基可以与分子的其余部分在杂原子(如果有可利用的价键)或碳原子处连接。杂烃基的实例包括但不限于诸如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-等基团。
该杂烃基可以未被取代或被1个或更多个取代基、优选1-3个取代基取代，所述取代基包括但不限于烃基、卤素、烃氧基、羟基、巯基、羧基和苯基。该基团上的杂原子及碳原子可以被取代。杂原子也可以是氧化形式。
本申请中所用的术语“烃氧基”是指与氧原子连接的C1-10烃基，优选具有1-7个碳原子的饱和低级烃氧基。烃氧基的实例包括但不限于诸如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和烯丙氧基等基团。
本申请中所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘，尤其是氟。
“保护基”是指具有下列特征的化学基团：1)能够以良好的产率与所期望的官能团选择性反应，生成受保护底物，而该受保护底物对需要保护的预定反应是稳定的；2)可以从受保护底物上选择性脱除，生成所期望的官能团；3)可以被与这些预定反应中存在或生成的其他官能团相容的试剂以良好的产率脱除。适宜的保护基的例子见于Greene等，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork(1991)。优选的氨基保护基包括但不限于苄氧羰基(CBz)、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或适宜的光不稳定性保护基，例如6-硝基藜芦氧羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧羰基、硝基苄基、二甲基二甲氧基苄基、5-溴-7-硝基二氢吲哚基等。优选的羟基保护基包括Fmoc、TBDMS、光不稳定性保护基(例如硝基藜芦氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)。特别优选的保护基包括NPEOC(4-硝基苯乙氧羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙氧基-甲氧羰基)。
应该认识到，本发明的化合物，例如式(I)化合物，可以以旋光异构体、外消旋体或非对映异构体形式存在。例如，R2和R3为不同残基的式(I)化合物是不对称的，因此可以有R或S构型。应该理解，本发明包括所有对映体及其混合物。同样的表述也适用于所提到的具有不对称碳原子的起始原料。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以以游离形式或盐形式存在，例如以可药用盐的形式存在。化合物的“可药用盐”指生理上或药学上可接受的盐，该盐具有母体化合物的所期望的药理活性，并且不产生不良的毒理效应。这类盐包括：
(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸的例子有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者
(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换或者与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配合而形成的盐。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以起前药的作用。“前药”是指在该前药给予哺乳动物对象时能够在体内释放出式(I)的活性母体药物的任何化合物。式(I)化合物的前药的制备方法是：修饰式(I)化合物中存在的官能团，使得该修饰可以在体内裂解而释放出母体化合物。前药包括这样一些式(I)化合物，其中有一个羟基、氨基或巯基与任何可以在体内裂解而分别再生出游离的羟基、氨基或巯基的基团键接。前药的例子包括但不限于式(I)化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)等。
在本发明化合物，例如式(I)化合物中，以下含义本身或在任何亚组合中是优选的：
1.Y是-COOH、-SH、-CO-NH(OH)或-N(OH)-CHO，优选-CO-NH(OH)。
2.X是-CH2-。
3.R2是羟基、氟或氢。
4.R3是氢。
5.W是CR4R5，其中R4是氢，R5是氢或C1-10烃基，优选正丁基。
6.n是1。
7.R1是苯基或杂芳基。
8.作为R1的杂芳基是噁唑基、噻唑基、吡啶基和苯并咪唑基。当杂芳基是噁唑基时，该噁唑基可以被低级烃基尤其是甲基取代。当杂芳基是噻唑基时，该噻唑基可以被一个或二个选自低级烃基和苯基的取代基取代。优选R1是噁唑基或甲基噁唑基。
9.R1优选与式(I)所示的氮杂环烷的α位连接。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以按照有机化学领域公知的方法制备。式(I)化合物可以如下制备：使式II化合物与羟胺化试剂如NH2OH反应，
其中X、R1、R2、R3、W和n如上所限定，Ya是COOH或其官能衍生物，需要时将以游离形式获得的产物化合物转化成盐形式，或者将以盐形式获得的产物化合物转化成游离形式。
作为Ya的COOH的官能衍生物是例如卤化物，例如酰氯、酯或酸酐。
以上反应可以按照本领域已知的方法或反应方案A-K和下面的实施例中所公开的方法进行。
尽管未具体叙述起始原料的制备，但是这些化合物通常是已知的或可以用与本领域已知方法类似的方法或如后面的实施例所公开的方法来制备。
使用以下缩写：
AcOH＝乙酸
BuLi＝正丁基锂
DAST＝二乙氨基三氟化硫
DCC＝二环己基碳二亚胺
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙基酯
DIEA＝二异丙基乙胺
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EDC＝N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EtOAc＝乙酸乙酯
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
LDA＝二异丙基氨基锂
MeOH＝甲醇
NaHMDS＝六甲基二硅胺烷基钠
PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷六氟磷酸鏻
rt＝室温
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
p-TSA＝对甲苯磺酸
TMSCI＝三甲基硅烷基氯
通用方法A：N-羟基-3-氨基羰基丙酰胺
步骤1：于-78℃下，在4-(S)-苄基噁唑烷-2-酮(56mmol)(Aldrich，Milwaukee，WI)的THF溶液中，加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(22.4ml，56mmol)，于-78℃下搅拌反应物2小时。经套管加入酰氯A-1(R＝己酰基，65mmol)在THF中的-78℃溶液，混合物在-78℃下搅拌2小时，然后使其升温至室温，再搅拌过夜。然后用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取，干燥，用硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到N-己酰基-4-(S)-苄基噁唑烷-2-酮(A-2)。
步骤2：于-78℃下，在N-己酰基-4-(S)-苄基噁唑烷-2-酮A-2(7.3mmol)的THF溶液中，加入1.0M NaHMDS(8.8mmol)，于-78℃下搅拌反应物1小时。然后滴加溴乙酸甲酯(8.8mmol)的THF溶液，所得混合物于-78℃下搅拌1小时，然后于室温下搅拌过夜。用NH4Cl停止反应，浓缩，然后悬浮于EtOAc中，用0.5N HCl和盐水洗涤，用硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到3-(R)-正丁基-3-[4-(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基羰基]丙酸甲酯(A-3)。
步骤3：于0℃下，在3-(R)-正丁基-3-[4-(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基羰基]丙酸甲酯A-3的THF/水溶液中，加入30％H2O2(5.76mmol)和固体氢氧化锂(1.44mmol)，于0℃下搅拌反应物3小时。用2.0M Na2SO3停止反应，浓缩，悬浮于EtOAc中，再进行标准的水性后处理。粗产物用硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到3-(R)-正丁基丙酸甲酯(A-4)。
步骤4：在单保护的琥珀酸酯(例如，2-(R)-丁基琥珀酸单-4-甲基酯A-4(1mmol)的DMF溶液中，加入胺A-5(1mmol)、DIEA (0.4ml，2.3mmol)和活化剂(例如EDC、PyBOP、DIC、DCC等，1mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用HCl水溶液(1N)、水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。将滤液浓缩，然后用硅胶(Merck 60；EtOAc/己烷)纯化，得到3-氨基羰基丙酸酯A-6。
步骤5：用二氧杂环己烷(1ml)和羟胺(50％水溶液，2ml)处理3-氨基羰基丙酸酯A-6(0.1mmol)1-3天，然后用制备性反相(C18)HPLC纯化，得到所需的N-羟基-3-氨基羰基丙酰胺(A-7)。
通用方法B：2(S)-羟基-3(R)-[2(S)-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺的合成
步骤1：于0℃下，在二异丙胺(14ml，100mmol)的THF溶液中，于10分钟内加入BuLi(2.5M己烷溶液，40ml，100mmol)。混合物于室温下搅拌30分钟，然后将该混合物经套管加入到-78℃的马来酸二甲酯B-1(7.71g，47.6mmol)在THF(130ml)中的溶液中。使混合物在2小时内升温至-20℃，然后再冷却至-78℃。加入巴豆基溴(8.1g，60mmol)，然后使混合物升温至室温，再搅拌过夜。然后将该溶液冷却至-10℃，再用NH4Cl(10％，100ml)停止反应。除去THF，残余物用EtOAc(2×200ml)萃取。有机层合并后用HCl(1N，3×50ml)、饱和NaHCO3水溶液(3×50ml)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。溶液经过滤和浓缩，得到的残余物用硅胶(EtOAc/己烷1∶4)纯化，得到(2S，3R)-3-(2-丁烯基)-2-羟基琥珀酸二甲酯B-2。
步骤2：在(2S，3R)-3-(2-丁烯基)-2-羟基琥珀酸二甲酯B-2(2.5g)的EtOAc(50ml)溶液中加入10％Pd/C(0.25g)，在氢气氛下搅拌反应物20小时。悬浮液用硅藻土过滤，用EtOAc(3×)洗涤，然后真空浓缩，得到(2S，3R)-3-(正丁基)-2-羟基琥珀酸二甲酯B-3。
步骤3：在(2S，3R)-3-(正丁基)-2-羟基琥珀酸二甲酯B-3的MeOH(28ml)溶液中加入NaOH(2.2g，55mmol)的水(28ml)溶液。24小时后除去MeOH，粗反应物用HCl(6N，12ml)酸化至pH＝1，然后用EtOAc(3×50ml)萃取。有机层合并后干燥(Na2SO4)，浓缩，得到(2S，3R)-3-(正丁基)-2-羟基琥珀酸B-4。
步骤4：在(2S，3R)-3-(正丁基)-2-羟基琥珀酸B-4(300mg，1.58mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(10ml)中的溶液中，加入p-TSA(20mg)，在室温下搅拌反应物16小时。溶液用DCM稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后用硅胶色谱法纯化，得到1.2mmol 2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5。
步骤5：2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5(1.2mmol)的DMF(10ml)溶液中加入双环吡咯烷A-5(1.2mmol)、HATU(1.2mmol)和DIEA(2.5mmol)。混合物搅拌过夜，然后浓缩，用硅胶进行纯化(EtOAc/己烷1∶4)，得到275mg所需酰胺B-6。
步骤6：在冷的B-6二氧杂环己烷溶液(5ml)中，加入50％羟胺水溶液(400μl)，溶液于4℃下搅拌8小时。然后该粗反应混合物用制备性反相(C18)HPLC纯化，得到2(S)-羟基-3(R)-[2(S)-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺B-7。
通用方法C：2-氟-3(R)-(2-S-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺的合成
Figure A0281099000161
步骤1：在2，2-二甲基-5-[2(S)-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基-戊基]-[1，3]二氧戊环-4-酮B-6(5mmol，50％)(5mmol)的MeOH(20ml)溶液中，加入甲醇钠(催化剂，pH调至10)，将溶液搅拌1小时。加入Amberlite IR-120树脂(H+型)，然后将溶液过滤并浓缩，得到2(S)-羟基-3-(2(S)-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸甲酯C-1。
步骤2：于-20℃下，在2(S)-羟基-3-(2(S)-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸甲酯C-1(5mmol)的DCM(5ml)溶液中加入DAST(15mmol)。溶液在室温下搅拌16小时。反应混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，然后用硅胶(EtOAc/己烷)纯化，得到2-(R/S)-氟-3-(2(S)-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸甲酯C-2。
该产物的1H NMR分析表明S/R非对映异构体的比例约为1∶2。用硅胶柱色谱法分离这两种异构体。
步骤3：在中间体C-2(0.15mmol，每种异构体分别处理)的二氧杂环己烷(1ml)溶液中，加入50％羟胺水溶液(0.5ml)，于5℃下搅拌反应物16小时。然后该粗反应混合物用制备性反相(C18)HPLC纯化，得到2-氟-3(R)-(2-S-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺C-3。
通用方法D：N-羟基-N-{2-R-[2-S-(噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}甲酰胺
步骤1：如上所述制备2-正丁基丙烯酸(D-2)(R＝正丁基)。
步骤2：4-苄基-3-(2-丁基丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮(D-3)
将2-正丁基丙烯酸(9.90g，77.2mmol，1当量)溶解于无水THF(260ml)中，并在氮气夹层下冷却至-78℃。以一定的速度加入Hunig碱(17.5ml，100.4mmol，1.3当量)和新戊酰氯(9.5ml，77.2mmol，1当量)，使温度保持在-60℃以下。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，温热至室温2小时，最后再冷却回-78℃。
在另一个烧瓶中，将(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(13.49g，77.24mmol)溶解于无水THF(150ml)中，并在氮气下冷却至-78℃。于-78℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，30.9ml，77.2mmol，1当量)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将所得的阴离子经套管缓慢转移至原来的反应容器中。使该混合物升温至室温，并于室温下搅拌过夜。用1M KHCO3停止反应，减压除去溶剂。残余物在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状物，经闪式色谱纯化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到标题化合物D-3，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.39-7.20(m，5H)，5.42-5.40(d，J＝7.14Hz，2H)，4.76-4.68(m，1H)，4.29-4.156(m，2H)，3.40-3.35(dd，J＝3.57，13.46Hz，1H)，2.86-2.79(dd，J＝9.34，13.46Hz，1H)，2.42-2.37(t，J＝7.69Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，0.951-0.904(t，J＝7.14Hz，3H).ES-MS：计算值C17H21NO3(287.35)；实测值：288.5 [M+H]。
步骤3：4-苄基-3-[2-(苄氧基氨基甲基)-己酰基]-噁唑烷-2-酮(对甲苯磺酸盐)
将化合物D-3(8.25g，28.7mmol)与O-苄基羟胺(7.07g，57.4mmol，2当量)混合，于氮气下室温搅拌40小时。将该混合物溶解于EtOAc中，加入p-TSA(21.84g，114.8mmol，4当量)，沉淀出白色固体状的过量O-苄基羟胺。滤掉白色固体，浓缩滤液得到粗制黄色油状物。在该粗制黄色油状物中加入过量乙醚，冷却至0℃30分钟，过滤收集所得固体并真空干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体(单个非对映异构体)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.07-8.04(d，J＝8.24Hz，2H)，7.59-7.39(m，10H)，7.18-7.15(d，J＝7.69Hz，2H)，5.49-5.40(q，J＝8.61Hz，2H)，4.65-4.56(m，1H)，4.25-4.08(m，3H)，3.83-3.79(d，J＝13.46Hz，1H)，3.15-3.11(d，J＝13.46Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.83-1.67(m，4H)，1.40(bs，4H)，1.00-0.951(t，J＝6.87，3H).ES-MS：计算值C24H30N2O4*C7H8O3S(582.71)；实测值：411.7[M+H]游离碱。
步骤4：4-苄基-3-[2-(苄氧基氨基甲基)-己酰基]-噁唑烷-2-酮(D-5)
在p-TSA盐(22.9g，39.3mmol)的EtOAc(400ml)溶液中加入1MNa2CO3(200ml，5当量)，室温搅拌30分钟。分开各层，水层用EtOAc萃取。有机层合并后用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为浅色不透明油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.57-7.38(m，10H)，4.98-4.90(m，2H)，4.87-4.79(m，1H)，4.38-4.28(m，3H)，3.64-3.57(dd，J＝9.21，12.64Hz，1H)，3.46-3.36(td，J＝3.76，13.05Hz，2H)，2.68-2.60(dd，J＝10.03，13.46Hz，1H)，1.90-1.88(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.51-1.44(m，4H)，1.10-1.06(t，J＝6.73Hz，3H).ES-MS：计算值C24H30N2O4(410.51)；实测值：411.7[M+H]。
步骤5：N-[2-(4-苄基-2-氧-噁唑烷-3-羰基)-己基]-N-苄氧基-甲酰胺(D-6)
将化合物D-5(5.38g，13.1mmol，1当量)的甲酸(7.4ml，196.6mmol，15当量)溶液在氮气下冷却至0℃。在另一个烧瓶中，将甲酸(7.4ml，196.6mmol，15当量)在氮气下冷却至0℃，滴加乙酸酐(2.47ml，26.2mmol，2当量)。该溶液于0℃下搅拌15分钟。将生成的混合酸酐用注射器缓慢移至原来的反应容器。将该混合物于0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌3小时。浓缩混合物，用DCM吸收，依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，所得的不透明油状物用闪式色谱(先用己烷∶EtOAc＝2∶1，再用DCM∶丙酮＝9∶1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ8.38(s，0.7H)，8.21(s，0.3H)，7.54-7.35(m，10H)，5.0-5.00(m，2H)，4.88-4.81(m，1H)，4.39-4.29(m，4H)，4.07-4.03(m，1H)，3.43-3.39(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，1.89(bs，1H)，1.73(bs，1H)，1.49-1.44(m，3H)，1.10-1.06(t，J＝6.73Hz，3H).ES-MS：计算值C25H30N2O5(438.52)；实测值：439.7[M+H]。
步骤6：2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸(D-7)
将化合物D-6(0.163g，0.372mmol，1当量)溶解于THF(4.5ml)和水(1.5ml)中，并冷却至0℃。滴加过氧化氢(30％水溶液，228μl，2.23mmol，6当量)，然后缓慢加入氢氧化锂(0.019g，0.446mmol，1.2当量)的水(350μl)溶液。所得混合物于0℃下搅拌1.5小时。于0℃下在该碱性反应混合物中加入Amberlite IR-120树脂(H+)至pH4-5。滤出该树脂，用EtOAc冲洗。浓缩该混合物以除去THF，然后用EtOAc吸收。分出水层，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，所得的不透明油状物用闪式色谱(先用DCM∶丙酮＝4∶1，再用丙酮∶甲醇＝99∶1)纯化，得到标题化合物D-7，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)：δ11.2(s，1H)，8.20(s，0.2H)，7.95(s，0.8H)，7.33-7.41(m，5H)，4.87(s，2H)，3.71(bs，2H)，2.50(bs，1H)，1.35-1.45(m，2H)，1.14-1.28(m，4H)，0.857-0.813(t，J＝13.1Hz，3H).ES-MS：计算值C15H21NO4(279.33)；实测值：278.5[M-H]，302.5[M+Na]。
步骤7：1-{2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺
在化合物D-7(0.190g，0.680mmol，1当量)的无水二氧杂环己烷(4ml)溶液中，在氮气下于室温依次加入Hunig碱(391μl，2.24mmol，3.3当量)、化合物A-5(0.748mmol，1.1当量)和HATU(0.284g，0.748mmol，1.1当量)。所得混合物于室温下搅拌22小时。使该混合物在EtOAc和10％柠檬酸之间分配。有机层用盐水和饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用闪式色谱(DCM∶丙酮＝3∶1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
步骤8：1-{2-[(甲酰基羟基氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺(D-8)
于氮气下，在上述化合物(0.550mmol，1当量)在1∶1 EtOAc/乙醇溶液(12ml)中的溶液中，加入Pd-C(0.059g，0.1当量)。混合物在氢气氛下搅拌36小时。用硅藻土过滤除去催化剂。浓缩滤液，残余物用制备性TLC(DCM∶丙酮＝2∶1)纯化，得到标题化合物，为无定形固体。
通用方法E：2-吡咯烷-2-基-噁唑(氢溴酸盐)的合成
Figure A0281099000201
如下制备2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑E-5(X＝CH2，n＝1)。
步骤1：2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(E-2)
在氮气下，将Z-L-Pro-OH E-1(10.0g，40.1mmol，1当量)和亚硫酰氯(30ml，401.2mmol，10当量)在DCM(200ml)中的混合物加热回流20分钟，并真空浓缩。残余油状物与甲苯一起共蒸发3次，浓缩，得到Z-L-Pro-Cl，为不透明油状物。
步骤2：2-(三甲基硅烷基)-2H-[1，2，3]三唑(E-3)
在氮气下，于室温在1H-1，2，3-三唑(4.98g，72.10mmol，1当量)在无水苯(145ml)中的溶液中，加入TEA(11.05ml，79.31mmol，1当量)，然后滴加TMSCl(9.15ml，72.10mmol，1当量)。出现白色沉淀。反应混合物于室温和氮气下搅拌1小时。过滤除去所得沉淀物，并用无水苯充分洗涤。小心地浓缩滤液，以避免高挥发性产物蒸发，得到定量产率的带有少量苯的TMS-三唑。
步骤3：2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(E-4)
在室温和氮气下，在TMS-三唑(14.17g，100.3mmol，1当量)在环丁砜(290ml)中的溶液中，滴加Z-L-Pro-Cl(26.85g，100.3mmol，1当量)在环丁砜(70ml)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后将温度提高到140℃保持3小时。反应混合物冷却至室温后，倒入过量的盐水中，用乙醚萃取。乙醚萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用闪式色谱(DCM∶丙酮＝9∶1)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.79-7.70(s，1H)，7.67-7.47(m，5H)，7.37-7.23(m，1H)，5.42-5.19(m，2H)，3.92-3.69(m，2H)，2.49-2.14(m，5H).ES-MS：计算值C15H16N2O3(272.30)；实测值：273.5[M+H]。
步骤4：2-吡咯烷-2-基-噁唑(氢溴酸盐)(E-5)
在室温下，用HBr(5.7M，33％在AcOH中的溶液，204ml，1162mmol，50当量)处理化合物E-4(6.33g，23.25mmol，1当量)在AcOH(116ml)中的溶液，混合物于室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入过量乙醚，并冷却至0℃保持30分钟，过滤收集所得固体并真空干燥，得到标题化合物，为棕色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(bs，1H)，8.47(s，1H)，7.53(s，1H)，5.14-5.05(m，1H)，3.54-3.46(m，2H)，2.62-2.53(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)，2.28-2.15(m，2H).ES-MS：计算值C7H10N2O*HBr(219.08)；实测值：139.4[M+H]游离碱。
通用方法F：5-烃基-2(S)-吡咯烷-2-基-噁唑的合成
5-甲基-2(S)-吡咯烷-2-基-噁唑(F-5)
在室温下，用1-氨基-丙-2-酮(1.5当量)的吡啶溶液处理1当量(S)-N-(三氟乙酰基)脯氨酰氯(Aldrich)的DCM溶液5小时。经常规后处理后，得到1-三氟乙酰基-吡咯烷-2-甲酸(2-氧-丙基)-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ4.55-4.50(m，1H)，4.15(s，2H)，3.78-3.69(m，2H)，2.18(s，3H)，2.15-1.85(m，4H)。
在70℃下用POCl3处理该中间体2小时，得到2，2，2-三氟-1-{2(S)-(5-甲基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基}-乙酮。
用2M氨的甲醇溶液处理该物料5小时，得到标题化合物。
MS：m/z＝153.4(M+1)。
通用方法G：2-(烷基化噻唑)-2-吡咯烷的合成
如下制备2-(S)-吡咯烷-2-基-(4，5-二甲基-噻唑)G-4(X＝CH2，n＝1，R2＝R3＝CH3)。
在硫代酰胺G-2(0.11g，1当量)的DME(5ml)溶液中加入3-溴-2-丁酮(0.16ml，3当量)和KHCO3(0.40g，8当量)，并搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后加入吡啶(0.4ml，8.5当量)和三氟乙酸酐(0.32ml，4当量)，混合物于室温下搅拌16小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残余物用硅胶色谱法，用己烷-EtOAc(1∶1)作溶剂梯度进行纯化，得到所需的中间体。
1H NMR(CDCl3)：δ5.18-4.86(m，1H)，3.68-3.43(m，2H)，2.35 & 2.30(每个s，2×3H)，2.15-1.81(m，2H)，2.54-1.45(m，2H)，1.35，(s，9H).ES-MS：计算值C14H22N2O2S(282.14)；实测值：283.3[M+1]。
用4M HCl的二氧杂环己烷溶液处理上述化合物，得到标题化合物。
使硫代酰胺G-2(0.13g，1当量)的DME(5ml)溶液与2-溴-苯乙酮(0.34g，3当量)和KHCO3(0.45g，8当量)反应，再如上所述进行后处理，制得2-(S)-吡咯烷-2-基-(5-苯基-噻唑)G-4(X＝CH2，n＝1，R2＝C6H5，R3＝H)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25-8.15(m，3H)，7.71-7.45(m，3H)，5.39-5.22(dd，J＝2.8Hz，1H)，3.79-3.65(m，2H)，2.59-2.41(m，1H)，2.38-2.22(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，1.551(bs，9H).ES-MS：计算值C18H22N2O2S(330.45)；实测值：331.5[M+1]。用4M HCl的二氧杂环己烷溶液处理上述化合物，得到标题化合物。
通用方法H：2-吡咯烷-2-基-苯并咪唑的合成
在氮气氛下，将N-Cbz-L-脯氨酰胺[X＝CH2，n＝1](4g，16.1mmol)和邻苯二胺(1.7g，15.5mmol)加热至165℃并保持2.5小时，然后将温度提高到220℃并保持40分钟。将反应混合物冷却至室温，溶解于DCM中，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，并蒸发至干。残余物用2∶1异丙醇/水重结晶，再用乙醚/己烷重结晶，得到Cbz保护的苯并咪唑630mg。然后用AcOH(3ml)吸收该受保护物质，并加入33％HBr的AcOH(6ml)溶液。40分钟后加入乙醚，将溶液冷却至0℃，用玻璃滤器收集沉淀物。用甲醇/乙醚重结晶，得到标题化合物的HBr盐。
1H NMR(CDCl3)：δ7.63(dd，J＝3.3，6.3，2H)，7.43(dd，J＝3.0，6.3，2H)，5.13(dd，J＝8.0，8.0，1H)，4.57-3.37(m，2H)，2.64-2.58(m，1H)，2.43-2.04(m，3H).ES-MS：计算值C11H13N3(187.1)；实测值：188.1[M+H]。
通用方法I：
Figure A0281099000242
步骤1：
在氨基酸甲酯盐酸盐I-1(P＝甲基，R1＝H，88mmol)在饱和NaHCO3水溶液(25ml)中的溶液中，在剧烈搅拌下加入2-硝基苯-磺酰氯(77mmol)在THF(50ml)中的溶液。在2小时内再加入一些NaHCO3以维持碱性pH。然后用DCM(500ml)萃取反应混合物，有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，粗产物用2∶1水/异丙醇重结晶，然后用P2O5真空干燥，得到N-2-硝基苯基磺酰基氨基酸甲酯I-2，为无色结晶。在N-2-硝基苯基磺酰基氨基酸甲酯I-2(28mmol)、醇R1OH(25mmol)和三苯膦(28mmol)在THF(10ml)中的0℃溶液中，用5分钟缓慢加入DIAD(28mmol)。使反应升温至室温，然后再搅拌24小时。除去溶剂，粗产物用硅胶(Merck 60；己烷/DCM/THF 12∶6∶1)纯化，得到N-2-硝基苯基磺酰基-N-烃基-氨基酸甲酯I-3。
步骤3：
在N-2-硝基苯基磺酰基-N-烃基-氨基酸甲酯I-3(R2＝2-环戊基乙基，11mmol)和结合了聚合物的1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶(12mmol)在DMF(40ml)中的搅拌悬浮液中，加入苯硫酚(22mmol)。1小时后，反应混合物用乙醚(300ml)稀释，过滤，滤液用盐水(5×50ml)和饱和NaHCO3(50ml)洗涤。碱性洗涤液合并后再用DCM(2×50ml)反萃取，合并DCM层。然后用0.5M HCl(5×25ml)萃取醚相，用固体NaHCO3使水性萃取液呈碱性，然后用NaCl饱和，再用(5×50ml)DCM萃取。合并所有DCM层，干燥(Na2SO4)，用4N HCl的二氧杂环己烷溶液酸化并蒸发，得到仲胺盐酸盐I-4。在另一个烧瓶中，在NaHCO3(1mol)在水(125ml)和醚(200ml)中的剧烈搅拌的0℃悬浮液中，加入光气(20％甲苯溶液；0.11mol)。用30分钟时间向其中滴加仲胺盐酸盐的水(125ml)溶液和另一份光气(0.11mol)。使反应混合物升温至室温，然后再搅拌15分钟。分开各相，有机相用1M HCl(2×75ml)、盐水(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到N-烃基-氨基酸甲酯氨基甲酰氯I-5(2步)。
步骤4：在胺A-5(5.3mmol)在吡啶(4ml)中的0℃溶液中，加入一份溶解于DCM(4ml)中的N-烃基-氨基酸甲酯氨基甲酰氯I-5。30分钟后，反应混合物用乙醚(100ml)稀释，用10％KHSO4(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(NaSO4)并蒸发，得到所需的脲I-6。
在N-[(2-羧基吡咯烷-1-羰基)氨基]氨基酸甲酯I-6(200μmol)在二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中。该溶液用50％羟胺水溶液(1ml)稀释，并搅拌反应物24-36小时。然后用制备性反相(C18)HPLC纯化粗制反应混合物，得到N-羟基-2-[(2-酰氨基吡咯烷)氨基]乙酰胺I-7。
通用方法J：1-[2-S-(噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-R/S-巯基甲基-烃-1-酮的合成
Figure A0281099000261
步骤1：2-丁基-1-(2-S-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-丙烯酮
在2-丁基丙烯酸D-2(1.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，加入双环吡咯烷F-5(1.2mmol)、HATU(1.2mmol)和DIEA(2.5mmol)。混合物搅拌过夜，然后浓缩，再用硅胶(EtOAc/己烷1∶4)纯化，得到所需的酰胺J-1。
步骤2：硫羟乙酸S-{2-R/S-[2-S-(噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}酯
在90°下，将J-1(3mmol)在硫羟乙酸(15ml)中的溶液加热3小时，然后冷却至室温。用EtOAc稀释，用盐水、冷NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用由5％-20％丙酮的DCM溶液组成的溶剂梯度洗脱在硅胶柱上纯化，得到J-2。
步骤3：1-[2-S-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-R/S-巯基甲基-己烷-1-酮
在氩气和搅拌下，将J-2(1mmol)溶解于MeOH(5ml)。加入经过脱气的2M NaOH溶液(6mmol)，混合物搅拌3小时。反应混合物用IR-120(H+)树脂酸化至pH2。过滤除去树脂，滤液经减压浓缩，得到标题J-3，为透明油状物。
通用方法K：2-S-羟基-3-R-(2-S-(噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基)-烃酸的合成
步骤1：5-R-{1-[2-S-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-戊基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮
在双环胺盐(0.852g，2.4mmol，1.1当量)的DMF溶液(7ml)中，加入Hunig碱(2.1ml，12mmol，5.5当量)，并将混合物冷却至0℃。然后于0℃下加入丙酮化合物(500mg，2.17mmol，1.0当量)和HATU(0.913g，2.4mmol，1.1当量)。所得混合物于室温下搅拌16小时。混合物在过量EtOAc和10％柠檬酸之间分配。有机层用盐水和饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到K-1。残余物直接用于最后步骤。
ES-MS：计算值C22H34N2O5(406.25)；实测值：407.5 [M+H]。
步骤2：3-R-[2-S-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-S-羟基庚酸
将丙酮化合物K-1溶解于10％(95∶5 TFA∶H2O)/DCE(10ml)中，室温下搅拌反应物7小时。终产物用制备性HPLC纯化，经冷冻干燥得到最终化合物K-2，为无色粉末。
实施例1：(S)-羟基-3(R)-[2(R/S)-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和市售2-吡咯烷-2-基-吡啶A-5制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ8.6-8.5(m，1H)，7.97-7.92(t，J＝7.4 & 7.1Hz，1H)，7.5-7.3(m，2H)，5.14-4.94(m，1H)，3.96-3.44(m，3H)，3.1-2.9(m，1H)，2.3-1.9(m，6H)，1.3-1.1(m，4H)，0.87-0.9(m，3H).ES-MS：计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值：336.5[M+1]。
实施例2：2(S)-羟基-3(R)-[3(R/S)-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和市售2-吡咯烷-3-基-吡啶A-5制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ8.85-8.8(m，1H)，8.21-8.14(m，2H)，7.8-7.6(m，4H)，4.4-3.9(m，4H)，3.8-3.6(m，2H)，3.09-3.06(d，J＝9.34Hz，1H)，2.5-2.2(m，2H)，1.63(bs，2H)，1.38(bs，4H)，1.06-0.96(m，3H).ES-MS：计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值：336.5[M+1]。
实施例3：2(S)-羟基-3(R)-[2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺(异构体1)
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和市售3-吡咯烷-2-基-吡啶A-5制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ8.61(s，2H)，7.99-7.97(d，J＝7.97Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，5.11-5.07(m，1H)，4.02-3.57(m，3H)，2.99-2.93(m，1H)，2.49-2.24(m，2H)，1.96-1.76(m，4H)，1.37-1.0(m，4H)，-0.98-0.78(m，3H).ES-MS：计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值：336.5[M+1]。
实施例4：2(S)-羟基-3(R)-[2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺(异构体2)
标题化合物是从实施例3所述反应中分离出的另一种异构体。
1H NMR(DMSO)：δ8.86-8.76(m，2H)，8.32-8.3(d，J＝7.97Hz，1H)，7.9-7.88(m，1H)，5.4-5.32(m，1H)，4.3-3.74(m，3H)，3.22-3.16(t，J＝9.34Hz，1H)，2.52-2.46(m，2H)，2.26-1.98(m，3H)，1.63-1.38(m，5H)，1.07-1.01(m，3H).ES-MS：计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值：336.5[M+1]。
实施例5：2(S)-羟基-3(R)-[2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺(异构体1)
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和市售4-吡咯烷-2-基-吡啶A-5制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ8.89-8.87(d，J＝4.7Hz，2H)，7.77-7.75(d，J＝5.8Hz，2H)，5.3-5.25(m，1H)，4.23-3.8(m，3H)，3.33-3.15(m，1H)，2.52-2.43(m，2H)，2.13-1.86(m，3H)，1.56-1.26(m，5H)，1.07-1.05(m，3H).ES-MS：计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值：336.5[M+1]。
实施例6：2(S)-羟基-3(R)-[2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺(异构体2)
标题化合物是从实施例5所述反应中分离出的另一种异构体。
1H NMR(DMSO)：δ8.89-8.85(t，J＝6.32 & 6.6Hz，2H)，7.92-7.68(m，2H)，5.39-5.36(dd，1H)，4.25-3.8(m，3H)，3.25-3.2(t，J＝7.96 & 8.8Hz，1H)，2.56-2.47(m，2H)，2.12-1.62(m，3H)，1.46-1.38(m，5H)，1.07-1.01(m，3H).ES-MS：计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值：336.5[M+1]。
实施例7：2(S)-羟基-3(R)-[3(R/S)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和市售4-吡咯烷-3-基-吡啶A-5制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ8.94(dd，2H)，8.06-8.02(t，J＝4.12 & 6.32Hz，2H)，4.2-3.53(m，6H)，3.1-3.02(dd，1H)，2.7-2.1(m，2H)，1.66-1.28(m，6H)，1.05-0.96(m，3H).ES-MS：计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值：336.5[M+1]。
实施例8：2(S)-羟基-3(R)-[2(R/S)-苯基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸A-5和市售2-苯基-吡咯烷B-5制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ7.6-7.3(m，5H)，5.6-5.57(d，J＝7.14Hz，1H)，5.3-5.24(m，1H)，4.21-3.72(m，4H)，3.2-3.14(t，J＝7.96 & 10.44Hz，1H)，2.4-2.33(m，1H)，2.3-1.85(m，4H)，1.6-1.36(m，5H)，1.04-0.97(m，3H).ES-MS：计算值C18H26N2O4(334.42)；实测值：335.5[M+1]。
实施例9：2(S)-羟基-3(R)-[3(R/S)-苯基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和市售3-苯基-吡咯烷A-5制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ7.56-7.4(m，5H)，4.4-3.4(m，＝6H)，3.09-3.08(d，J＝3.85Hz，1H)，2.49-1.97(m，3H)，1.64-1.34(m，5H)，1.05-1.02(m，3H).ES-MS：计算值C18H26N2O4(334.42)；实测值：335.5[M+1]。
实施例10：2(S)-羟基-3(R)-[3(R/S)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和市售3-吡咯烷-3-基-吡啶A-5制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ8.89-8.76(m，2H)，8.26-8.2(m，1H)，7.79-7.74(t，J＝4.7 & 7.7Hz，1H)，4.1-3.5(m，6H)，3.09-3.07(d，J＝7.42Hz，1H)，2.54-1.37(m，8H)，1.05-0.97(m，3H).ES-MS：计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值：336.5[M+1]。
实施例11：2(S)-羟基-3(R)-[2(S)-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑(其合成描述于方法E)A-5制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.8(s，1H)，7.3(s，1H)，5.45-5.43(t，J＝3.9& 3.8Hz，1H)，4.45(d，J＝2.5Hz，1H)，4.1-3.96(m，2H)，3.54-3.51(t，J＝5.5 & 2.2Hz，1H)，2.5-2.3(m，4H)，1.95-1.91(m，2H)，1.57-1.53(m，4H)，1.12-1.08(t，J＝6.04 & 7.14Hz，3H).ES-MS：计算值C15H23N3O5(325.36)；实测值：326.4[M+1]。
实施例12：2(S)-羟基-3(R)-[2(S)-(5-甲基-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸和5-甲基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑F-5(R1＝H，R2＝CH3；其制备描述于方法F)制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.46(s，1H)，5.36-5.33(m，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.15-3.91(m，2H)，3.58-3.40(m，1H)，2.46(s.3H)，2.40-2.21(m，4H)，1.93-1.83(m，2H)，1.51-1.49(m，4H)，1.08(t，J＝6.9Hz，3H).ES-MS：计算值C16H25N3O5(339.39)；实测值：340.6[M+1]。
实施例13：2(R)-氟-3(R)-(2-S-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺
按照通用方法C制备标题化合物。使2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5与5-甲基-2(S)-吡咯烷-2-基-噁唑A-5(如方法E所述制备)偶合，得到B-6，然后如方法C所述进行后处理，得到标题化合物，为异构体之一。
1H NMR(DMSO)：δ8.16(s，1H)，7.3(s，1H)，5.22-5.18(dd，1H)，5.07-4.9(dd，J＝7.97 & 8.24Hz，1H)，3.9-3.65(m，2H)，3.4-3.35(m，1H)，2.37-2.07(m，4H)，1.78-1.76(d，J＝6.04Hz，2H)，1.42(bs，4H)，1.03(bs，3H).ES-MS：计算值C15H22FN3O4(327.56)；实测值：350.5[M+23]。
实施例14：2(S)-氟-3(R)-[2-S-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
标题化合物是从实施例13所述反应中分离出的另一种异构体。
1H NMR(DMSO)：δ8.16(s，1H)，7.3(s，1H)，5.33-5.29(dd，1H)，4.97-4.78(dd，J＝9.89 & 10.44Hz，1H)，3.94-3.7(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，2.42-2.08(m，6H)，1.54-1.38(m，4H)，1.02-0.99(m，3H).ES-MS：计算值C15H22FN3O4(327.56)；实测值：328.5[M+1]。
实施例15：N-羟基-N-2-[(2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)己基]-甲酰胺
按照通用方法D，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸D-7(R＝正丁基)和2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑E-5(如方法E所述制备)制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，8.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.29(s，1H)，5.28-5.21(m，1H)，3.88-3.45(m，4H)，3.31-3.02(m，1H)，2.4 1-2.27(m，1H)，2.20-2.03(m，4H)，1.57-1.41(m，5H)，1.02(bs，3H).ES-MS：计算值C15H23N3O4(309.36)；实测值：310.6[M+H]，332.5M+Na]。
实施例16：N-羟基-N-[3(R)-(2-R/S-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)己基]-甲酰胺(异构体1)
按照通用方法D，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸D-7(R＝正丁基)和市售2-吡咯烷-2-基-吡啶A-5制备标题化合物。
1H NMR(D2O)：δ8.55(d，J＝4.9，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.78(s，1H)，7.37-7.28(m，2H)，5.02(dd，J＝3.6，3.6，1H)，3.80-3.63(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.32-3.25(m，1H)，2.37-2.09(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.48-1.35(m，1H)，1.36-1.19(m，4H)，0.85-0.81(t，J＝11.8，3H).ES-MS：计算值C18H27N5O4(319.2)；实测值：320.5[M+H]。
实施例17：N-羟基-N-[3(R)-(2-R/S-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)己基]-甲酰胺(异构体2)
标题化合物是从实施例16所述反应中分离出的另一种异构体。
1H NMR(D2O)：δ8.59(d，J＝5.8，1H)，8.41(dd，J＝7.7，7.7 1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.59(s，1H)，7.56-7.49(m，1H)，5.22(dd，J＝4.7，8.8，1H)，4.05-3.89(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.72-3.62(m，1H)，3.54(dd，J＝3.9，14.8，1H)，3.41-3.28(m，1H)，2.53-2.44(m，2H)，2.12-1.94(m，4H)，1.80-1.45(m，2H)，1.40-1.23(m，4H)，0.89(dd，J＝5.5，6.9，3H).ES-MS：计算值C18H27N5O4(319.2)；实测值：320.5[M+H]。
实施例18：2(S)-羟基-3(R)-[2-S-(4，5-二甲基-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和2-(S)-吡咯烷-2-基-(4，5-二甲基-噻唑)G-4(R2＝R3＝CH3，其合成描述于方法G)制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ5.41-5.37(dd，J＝2.5Hz，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.97(d，J＝9Hz，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.44 & 2.39(eachs，2×3H)，2.32-2.11(m，4H)，1.61-1.39(m，6H)，1.03(t，J＝6.0Hz，3H).ES-MS：计算值C17H27N3O4S(369.17)；实测值：370.3[M+1]。
实施例19：2(S)-羟基-3(R)-[2-S-(4-苯基-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和2-(S)-吡咯烷-2-基-(4-苯基-噻唑)G-4(R2＝C6H5，R3＝H，其合成描述于方法G)制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ8.18-8.10(m，3H)，7.64-7.49(m，3H)，5.59-5.58(dd，J＝2.8Hz，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.95(d，J＝7Hz，1H)，3.91-3.89(m，1H)，3.18-3.14(m，1H)，2.41-2.19(m，4H)，1.64-1.37(m，6H)，1.01(t，J＝6.0Hz，3H).ES-MS：计算值C21H27N3O4S(417.52)；实测值：418.5[M+1]。
实施例20：2(S)-羟基-3(R)-[2-S-(4-甲基-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和2-(S)-吡咯烷-2-基-(4-甲基-噻唑)G-4(R2＝CH3，R3＝H，其制备描述于方法G)制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.49-7.6(dd，1H)，7.05(bs，1H)，5.71-5.69(d，J＝6.04Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.08-3.94(d，2H)，3.51(bs，1H)，2.67-2.63(t，3H)，2.3 9bs，4H)，1.96(bs，2H)，1.57(bs，4H)，1.12-1.10(d，3H).ES-MS：计算值C16H25N3O4S(355.47)；实测值：356.3[M+1]。
实施例21：2(S)-羟基-3(R)-[2-S-(苯并咪唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸B-5和2-(S)-吡咯烷-2-基-(苯并咪唑)G-4(其合成描述于方法G)制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ7.78-7.66(m，2H)，7.51-7.37(m，2H)，5.41-5.37(m，1H)，5.25-5.21(t，J＝6.32Hz，1H)，3.8-3.52(m，2H)，3.02-2.9(m，1H)，2.38-2.06(m，4H)，1.47-1.03(m，6H)，0.87-0.70(m，3H).ES-MS：计算值C19H26N4O4(374.44)；实测值：375.3[M+1]。
实施例22：N-羟基-2-[N-(2-环戊基乙基)-N]-[2-S-(4-苯基)-噻唑-2-基-吡咯烷]-乙酰胺
按照通用方法I-4，由I-5和2-(S)-吡咯烷-2-基-(5-苯基-噻唑)G-4(R2＝C6H5，R3＝H)制备标题化合物。
1H NMR(D6DMSO)：δ7.93-7.91(m，3H)，8.41(dd，J＝7.1，7.1 2H)，7.35-7.30(m，1H)，5.31(dd，J＝6.9，6.9 1H)，3.89(d，J＝16.2 1H)，3.62(d，J＝16.2 1H)，3.58-3.40(m，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.42-2.39(m，1H)，1.96-1.83(m，3H)，1.69-1.60(m，3H)，1.54-1.43(m，6H)，1.07-0.96(m，2H).ES-MS：计算值C23H30N4O3S(442.2)；实测值：465.3[M+Na]。
实施例23：N-羟基-2-[N-(2-环戊基乙基)-N]-[2-(2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)己基]-乙酰胺
按照通用方法I-4，由I-5和5-甲基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑E-5(如方法E所述制备)制备标题化合物。
1H NMR(D6 DMSO)：δ7.97(s，1H)，7.09(s，1H)，5.07(dd，J＝7.1，7.11H)，3.81(d，J＝16.2 1H)，3.47-3.39(m，2H)，3.25-2.99(m，2H)，2.26-2.22(m，1H)，1.98-1.81(m，3H)，1.69-1.60(m，3H)，1.78-1.42(m，7H)，1.04-1.02(m，2H).ES-MS：计算值C17H26N4O4(350.2)；实测值：373.4[M+Na]。
实施例24：2(S)-羟基-3(R)-[2(S)-(5-叔丁基-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸和5-叔丁基-2(S)-吡咯烷-2-基-噁唑F-5(R1＝H，R2＝叔丁基)制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ6.87-6.85(d，J＝5.22Hz，1H)，5.25-5.21(dd，J＝3.02 & 2.74Hz，1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.13-3.07(t，J＝9.06 & 9.9 1Hz)，2.35-2.28(m，2H)，2.26-2.05(m，2H)，1.59-1.37(m，6H)，1.013-0.997(t，J＝4.8 & 6.32Hz，3H)；ES-MS：计算值C19H31N3O5(381.47)；实测值：382.4[M+H]。
如下所述制备5-叔丁基-2(S)-吡咯烷-2-基-噁唑：
1-氨基-频哪酮
于0℃下，在1-溴-频哪酮(5.4g，1当量)的DMF(30ml)溶液中，加入叠氮化钠(4g，5当量)，于0℃下搅拌1小时，然后再在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(150ml)稀释，用冷水洗涤，用硫酸钠干燥。用10％Pd-C在乙醇-浓HCl中的悬浮液处理该叠氮化合物，得到相应的标题化合物。
5-叔丁基-2-S-吡咯烷-2-基-噁唑
于室温下，用1-氨基-频哪酮(1.2当量)的吡啶溶液处理Z-L-Pro氯(1当量)的DCM溶液5小时。经常规后处理后，所得的酰胺中间体于70℃下用POCl3处理2小时，得到Z-N-保护的双环化合物。用HBr-AcOH处理得到标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ9.51(bs，1H)，5.04(bs，1H)，3.49(bs，2H)，2.54-2.21(m，4H)，1.45(bs，9H).ES-MS：计算值C11H18N2O(194.14)；实测值：195.3[M+H]。
实施例25：2(S)-羟基-3(R)-[2(S)-(5-苯基-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑F-5(R1＝H，R2＝苯基)制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ7.86-7.83(m，1H)，7.77(bs，1H)，7.76-7.62(m，3H)，7.56-7.52(m，1H)，5.6-5.58(d，J＝6.32Hz，1H)，5.32-5.29(d，J＝6.59Hz，1H)，4.07-3.92(m，2H)，3.14-3.11(m，1H)，2.42-2.18(m，4H)，1.56-1.37(m，6H)，0.882(bs，3H).ES-MS：计算值C21H27N3O5(401.46)；实测值：402.2[M+H]。
按照与实施例24所述相同的方法，由2-溴苯乙酮制备胺。
实施例26：2(S)-羟基-3(R)-[2(S)-(5-异丁基-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸和5-异丁基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑F-5(R1＝H，R2＝异丁基)制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ6.93(bs，1H)，5.23-5.19(dd，J＝3.57 & 3.02Hz，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.83-3.78(dd，J＝6.87 & 7.14Hz，1H)，3.13-3.07(t，J＝9.34 & 8.42Hz，1H)，2.7-2.57(m，2H)，2.47-1.97(m，5H)，1.58-1.35(m，6H)，1.13-0.99(m，9H)；ES-MS：计算值C19H31N3O5(381.47)；实测值：382.3[M+H]。
使4-甲基-2-丁酮溴化，得到所需的溴代化合物(主产物)，同时以低产率得到其他位置异构体。按照与实施例24所述相同的方法，由该溴化物制备胺。
实施例27：2(S)-羟基-3(R)-[2(S)-(4，5-二甲基-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺
按照通用方法B，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸和4，5-二甲基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑F-5(R1＝Me，R2＝Me)制备标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ5.17-5.13(dd，J＝3.57 & 3.02Hz，1H)，4.06-3.92(m，2H)，3.86-3.82(dd，J＝7.42 & 4.12Hz，1H)，3.12-3.06(t，J＝8.79& 8.06Hz，1H)，2.56-2.26(m，2H)，2.35(bs，3H)，2.18-2.05(m，2H)，2.14(bs，3H)，1.57-1.35(m，6H)，1.04-1.02(d，J＝6.043Hz，3H).ES-MS：计算值C17H27N3O5(353.41)；实测值：354.63[M+H]。
如下制备4，5-二甲基-2(S)-吡咯烷-2-基-噁唑：
2-氨基丁-3-酮
在氩气氛下，在亚氨基甲酸二叔丁基酯(28g，1当量)的DMF溶液中，加入Cs2CO3(134g，3当量)和碘化四丁铵(154g，3当量)。1小时后，在反应混合物中加入2-氯-丁-3-酮(40ml，3当量)，混合物在室温下搅拌72小时，用EtOAc稀释，用硅藻土过滤除去无机物。滤液用NaHCO3、水、10％柠檬酸水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，得到Boc保护的化合物。用4M HCl处理该中间体16小时，蒸发溶剂后得到2-氨基丁-3-酮。
4，5-二甲基-2-S-吡咯烷-2-基-噁唑
在室温下，用2-氨基丁-3-酮(1.5当量)的吡啶溶液处理Z-L-Pro氯(1当量)的DCM溶液5小时。经常规后处理后，所得的酰胺中间体于70℃下用POCl3处理2小时，得到Z-N-保护的双环中间体。用HBr-AcOH处理该物质得到标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ4.99-4.94(t，J＝7.32 & 6.7Hz，1H)，3.49-3.42(m，2H)，2.56-2.1(m，10H)；ES-MS：计算值C9H14N2O(166.11)；实测值：167.3[M+H]。
实施例28：2-S-羟基-3-R-(2-S-噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸
按照通用方法K，由2-(2，2-二甲基-4-氧-1，3-二氧戊环-5-基)己酸和5-叔丁基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑F-5(R1＝H，R2＝叔丁基)制备标题化合物，然后用90％ TFA-DCE水溶液处理。
1H NMR(DMSO)：δ6.48(s，1H)，5.21-5.18(dd，J＝3.65 & 3.3Hz，1H)，4.15-3.92(m，3H)，3.80-3.74(m，1H)，2.92-2.86(m，2H)，2.32-2.28(m，1H)，2.14-2.03(m，3H)，2.02-1.36(m，15H)，1.012-0.973(t，J＝6.6 & 5.22Hz，3H)；ES-MS：计算值C19H30N2O5(366.46)；实测值：367.5[M+H]。
实施例29：1-[2-S-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-R/S-巯基甲基-己-1-酮
按照通用方法J，由2-丁基丙烯酸(D-2)和5-叔丁基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑F-5(R1＝H，R2＝叔丁基)制备标题化合物，然后在90℃下用硫羟乙酸处理3小时，得到S-乙酰基化合物。用2N氢氧化钠的甲醇溶液脱除乙酰基，得到标题硫代化合物的异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)：δ6.62(s，0.6H)，6.55(s，0.4H)，4.09-4.04(m，0.6H)，3.72-3.74(m，2H)，3.62-3.53(m，0.4H)，2.95-2.73(m，2H)，2.61-2.40(m，0.6H)，2.38-2.30(m，0.4H)2.27-2.00(m，6H)，1.71-1.64(m，4H)，1.56-1.44(m，1H，SH)，1.26(bs，9H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)，0.74(t，J＝7Hz，3H)；ES-MS：计算值C18H30N2O2S(338.51)；实测值：339.5[M+H]。
本发明的优选化合物为例如实施例11至15的化合物。
游离形式的本发明化合物，例如式(I)化合物，或其可药用盐形式或其前药，具有重要的药理性质，例如如体外和体内试验所表明的那样具有抗感染剂的性质，因此可用于治疗。
A.肽脱甲酰基酶活性的抑制
采用PDF/FDH偶合试验(Lazennec，C. & Meinnel，T.，Anal.Biochem.，Vol.224，pp.180-182(1997))。在该偶合试验中，由PDF从其底物fMAS中释放出的甲酸被偶合酶FDH氧化，将一分子的NAD+还原为NADH，从而引起340nm处的光吸收增加。所有试验都在室温下，在50mM HEPES，pH7.2，10mM NaCl，0.2mg/ml BSA缓冲液中，在半面96孔微量滴定板(Corning)上进行。加入0.5单位/ml FDH、1mM NAD+、以及所需浓度的fMAS的混合物使反应起始。为测定IC50(抑制50％酶活性所需的浓度)值，使PDF与不同浓度的actinonin预温育10分钟，加入含有4mM fMAS的反应混合物使脱甲酰基反应起始。使用SpectraMax读板仪(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)测定340nm处光吸收增加的初始速率，得到初始反应速率y。使用以下公式计算抑制50％酶活性的抑制剂浓度[In]，即IC50：y＝yo/(1+[In]/IC50)
其中yo是不加抑制剂时的反应速率。在y＝yo/2的[In]下解这个关于IC50的方程，求出IC50。使用商业软件包(Deltapoint，Inc.，Chicago，IL.)，按照非线性最小二乘法回归拟合法计算出IC50。
利用这一测定法，测定各种本发明化合物的IC50。各种化合物的IC50是用含有镍和锌作为金属离子的脱甲酰基酶测定的。用含锌脱甲酰基酶测定的优选式(I)化合物的IC50值在约0.585μM至约0.004μM的范围。用含镍脱甲酰基酶测定的优选式(I)化合物的IC50值在约0.06μM至约0.0001μM的范围。
B.测试抗微生物活性的测定方法
利用在96孔平板中进行的微量稀释法测定最低抑制浓度(MIC)。将化合物以5或10mg/ml悬浮在DMSO中，于4℃下贮存备用。将化合物稀释在Mueller-Hinton Broth(MHB)或胰胨豆胨培养液(TSB)中，用于MIC测定。用二倍稀释体系测试的浓度范围为64-0.0625μg/ml终浓度。
由培养在胰胨豆胨琼脂(TSA)上的细胞制备接种物，并于35℃下培养过夜。用5-10个菌落接种MHB或TSB液体培养基，该培养物于35℃下培养过夜。将该过夜培养物按1∶10稀释，于35℃下培养1小时，稀释至适当的接种量，加到盛有液体培养基和受试化合物的小孔中。接种量为2×104CFU/ml。
将平板于35℃下培养48小时，培养细菌18小时后记录MIC。MIC定义为化合物在培养后不产生可见生长的最低浓度。
各种优选式(I)化合物的最低抑制浓度对流感嗜血菌(H.influenza)(四个菌株)在约0.125μg/ml至约2.0μg/ml的范围，对金黄色葡萄球菌(S.aureus)(四个菌株)在约0.25μg/ml至大于64μg/ml的范围，对肺炎链球菌(S.pneumonia)(三个菌株)在约2μg/ml至约16μg/ml的范围，对M.catarrhalis在约0.125μg/ml至约2μg/ml的范围。脱甲酰基酶得自大肠杆菌(E.coli)。
C.PDF相对于MMP-7(基质金属蛋白酶-7)的选择性抑制的阐释
如前面所述，为避免副作用，需要相对于MMP对肽脱甲酰基酶具有选择性的抑制剂。
为测试本发明化合物对基质金属蛋白酶的可能抑制效应，使用以下MMP-7(基质金属蛋白酶-7)测定法。
MMP-7(基质金属蛋白酶-7)测定法：使用硫肽(Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly)作底物测定基质金属蛋白酶-7活性。经酶水解，释放出硫醇化物产物。所生成的硫醇化物与DTNB(二硫代硝基苯)反应，所生成的黄色在405nM处进行监测。在室温下在半面96孔微量滴定板中进行测定，测定缓冲液含有50mM三(羟甲基)甲基甘氨酸，pH7.5、0.2M NaCl、10mM CaCl2和0.05％Brij。加入200 TM DTNB和100 TM硫肽在缓冲液中的混合物启动反应。为测定IC50(抑制50％酶活性所需的浓度)值，使MMP-7与不同浓度的化合物预温育10分钟，加入含有硫肽和DTNB的反应混合物使水解反应起始。使用SpectraMax读板仪(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)记录反应速率，即30分钟内OD405的光吸收增加。使用以下公式计算抑制50％酶活性的抑制剂浓度[In]，即IC50：
y＝yo/(1+[In]/IC50)
其中yo是不加抑制剂时的反应速率。在y＝yo/2的[In]下解这个关于IC50的方程，求出IC50。
利用这一测定法，测定各种化合物的IC50。各种优选式(I)化合物对MMP-7的IC50为约100μM，而这些化合物对含锌PDF的IC50在约0.004μM至约0.585μM的范围，对含镍PDF的IC50在约0.001μM至约0.006μM的范围。因此可以看出，本发明提供的化合物相对于其对MMP-7的活性对PDF具有优异的选择性。观察到这些化合物相对于MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13、MT-MMP-1和组织坏死因子转化酶对肽脱甲酰基酶具有类似的选择性。相对于其他金属蛋白酶如血管紧张素转化酶也观察到类似的选择性。
D.用于测定体内效力的小鼠败血病模型
取每只重18-22g的CD1雌性远系繁殖小鼠(Charles RiverLaboratories)，腹膜内注射0.5ml含有5×107cfu金黄色葡萄球菌(Smith菌株)和7％猪胃粘膜(胃粘蛋白)的悬浮液。注射1小时和5小时后对小鼠进行皮下、静脉或口服处理。将小鼠分为六组，每组六只小鼠，给予不同剂量的每种化合物的二倍稀释液(100-0.1mg/kg的范围)。用万古霉素作为对照抗生素，并皮下给予。化合物配制在PBS中，未处理的对照组只给予载体。
在6天内每天监测每组的死亡数，用累计死亡率，采用Reed和Muench的方法求出50％保护剂量(PD50)。若干种优选式(I)化合物在小鼠体内对金黄色葡萄球菌的ED50(皮下)在约3.45mg/kg至大于10mg/kg的范围。这些式(I)化合物在小鼠体内对金黄色葡萄球菌的PD50(口服)在7.06mg/kg至约10.83mg/kg的范围。
E.PDF抑制剂在小鼠体内的药代动力学研究
在体重20-25g的CD1雌性远系繁殖小鼠(Charles River Laboratories)中测定PDF化合物的药代动力学。在20％环糊精(Aldrich)中配制PDF化合物，并通过0.22μm滤膜过滤除菌。以10ml/kg的浓度静脉内和口服给予单一化合物或4-6种化合物的混合物。每种化合物的剂量在3-15mg/kg的范围。在给药后的0.083、0.25、0.5、1、2、4和7小时，通过在麻醉下心脏穿刺采集血清样品。每个时间点使用不同组的小鼠，每组四只小鼠。血清样品于-80℃储存待分析。
加入乙腈使血清蛋白沉淀。蛋白沉淀后的样品用LC/MS/MS法进行分析。对每种化合物制作标准曲线，用于测定血清中的化合物浓度。按照标准方法计算出药代动力学参数，包括最大浓度时间(Tmax)、最大浓度(Cmax)、终末半寿期(t1/2)和曲线下面积(AUC)。以口服给予的AUC相对于静脉给予的AUC的比例计算出口服生物利用度。优选式(I)化合物的生物利用度大于35％。
所以，本发明化合物可用于抑制细菌或治疗和/或预防由各种细菌或原核生物引起的感染性疾病。细菌的实例包括但不限于革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧细菌和厌氧细菌，包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)；肠球菌(Enterococci)，例如粪肠球菌(E.faecalis)和(E.faecium)；链球菌(Streptococci)，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)；嗜血菌(Haemophilus)，例如流感嗜血菌(H.influenza)；莫拉氏菌(Moraxella)，例如M.catarrhalis；拟杆菌(Bacteroides)，例如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)；梭菌(Clostridium)，例如艰难梭菌(Clostridiumdifficile)；奈瑟氏球菌(Niesseria)，例如脑膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitidis)和淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoae)；Legionella和埃希氏菌(Escherichia)，例如大肠杆菌(E.coli)。其他实例包括分枝杆菌(Mycobacteria)，例如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)；胞间微生物，例如衣原体(Chlamydia)和立克次氏体(Rickettsiae)；支原体(Mycoplasma)，例如肺炎支原体(M.pneumoniae)；假单胞菌(Pseudomonas)，例如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)；Helicobacterpylori；以及寄生虫，例如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)。
本申请中所用的“感染性疾病”一词是指以存在微生物感染例如存在细菌感染为特征的任何疾病。这种感染性疾病包括，例如，中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、硬膜窦感染、眼感染、口腔感染(例如牙齿、牙龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿系感染、胃肠道感染、妇科感染、败血病、骨和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、外科手术抗菌预防、免疫抑制患者(例如接受癌症化疗的患者)或器官移植患者的抗菌预防，以及由感染性生物引起的慢性疾病(如动脉硬化)。
这些化合物可用于对某种宿主进行处理，以治疗、预防感染和/或降低感染的严重程度。宿主包括动物、植物、血液制品、培养物以及医疗或科研设备(例如玻璃、针头、外科设备和管道以及准备临时或永久植入机体的物品)的表面。优选的动物包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、狗、牛、羊、猪、马、猪、灵长类(例如猕猴、黑猩猩、大猩猩，最优选的是人)。对宿主的处理包括但不限于预防、减少和/或消除由微生物对宿主的感染引起的临床症状；预防、减少和/或消除微生物对宿主的感染；或预防、减少和/或消除微生物对宿主的污染。所涉及的微生物优选为原核生物，更为优选的是细菌。
对于以上用途，所需的剂量当然会随给药方式、特别是所要治疗的症状和所需的疗效而变化。组合物可以含有例如约0.1％至约99％(重量)(例如约10-60％(重量))的活性物质，这取决于给药方法。如果组合物含有剂量单位，每个单位含有例如约1-1000mg活性成分，例如1-500mg活性成分。成人治疗所采用的剂量在例如每天约1-3000mg的范围，例如每天约1500mg，这取决于给药途径和给药频率。这样的剂量相当于每天约0.015-50mg/kg。适宜的是，该剂量为每天约5-20mg/kg。适宜的口服单位剂型包含约0.25-1500mg活性成分。
“可药用载体”是指用于制备药物组合物的赋形剂，通常安全、无毒，在生物学和其他方面都无不良效应，包括兽用赋形剂和人药用赋形剂。本说明书和权利要求书中所用的“可药用载体”既包括一种也包括一种以上这样的载体。
这些化合物可以以任何常规途径给药，例如局部给药或全身性给药，例如口服给药、局部给药、肠胃外给药、皮下给药或吸入给药，并可用于治疗宿主的细菌感染，如动物、优选哺乳动物、更优选的是人的细菌感染。
组合物可以以本领域已知的任何常规途径给药，例如皮下给药、吸入给药、口服给药、局部给药或肠胃外给药，并可用于治疗宿主的细菌感染，如动物、优选哺乳动物、更优选的是人的细菌感染。
本发明化合物可以类似于其他抗生素那样以任何方便用于人类医学或兽医学的方式配制成给药形式。这些方法是本领域已知的(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Easton，PA：Mack Publishing Co.)，在此不再赘述。
这些化合物可以是本领域已知的任何剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖锭剂、霜剂或液体制剂，例如口服或无菌非肠胃用溶液或混悬剂。这些化合物还可以以脂质体制剂给药。这些化合物还可以作为前药给药，此时所给予的前药会在所治疗的哺乳动物体内经过生物转化而成为生物活性形式。
本发明的局部制剂可以是例如软膏剂、霜剂或洗剂、溶液剂、油膏剂、乳剂、硬膏剂、眼药膏和滴眼液或滴耳液、浸渍敷料和气雾剂，可以含有适当的常规添加剂如防腐剂、帮助药物穿透的溶剂，以及软膏和霜剂中的润肤剂。
这些制剂还可含有相容性的常规载体，例如霜剂或软膏基料，以及用于洗剂的乙醇或油醇。这些载体在制剂中的含量可以是例如约1％至约99％。例如，这些载体可以占制剂的高达约80％。
口服片剂和胶囊剂可以是单位剂型，并可以含有常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，例如月桂基硫酸钠。片剂可以按照标准药学实践中公知的方法进行包衣。
口服液体制剂的剂型可以是例如水混悬剂或油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，也可以是供用水或另一种适宜载体在使用前复制的干产品。这些液体制剂可以含有常规添加剂，例如：悬浮剂，例如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；需要时还可含有常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药，利用化合物和无菌载体(优选水)制备液体单位剂型。化合物既可以悬浮也可以溶解在载体或其他适宜溶剂中，这取决于所用的载体和浓度。在制备溶液时，可以将化合物溶解于注射用水中，并在装入适宜的小瓶或安瓿中之前过滤除菌，然后再密封。有利的是，可以将诸如局部麻醉剂保存剂和缓冲剂溶解于载体中。为增强稳定性，可以在将组合物装入小瓶后将其冷冻并真空除水。然后将冻干粉密封在小瓶中，并另提供一瓶注射用水以供在使用前复制出液体。肠胃外用悬浮液以基本相同的方式制备，所不同的是化合物是悬浮在载体中而不是溶解在载体中，并且不能用过滤法除菌。可以通过与氧化乙烯接触将化合物灭菌，然后再悬浮于无菌载体中。有利的是，在组合物中加入表面活性剂或润湿剂，以利于化合物的均匀分布。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以以游离形式或如上所述的可药用盐形式给药。这些盐可以以常规形式制备，并且具有与游离化合物相同等级的活性。
按照前述内容，本发明进一步提供：
1.1一种治疗和/或预防宿主如人或其他动物宿主的感染性疾病的方法，该方法包括：给予所述宿主有效量的本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药。
1.2一种抑制宿主中的肽脱甲酰基酶的方法，该方法包括：给予所述宿主有效肽脱甲酰基酶抑制量的本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药。
2.一种游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，例如式(I)化合物，该化合物用作药物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法用作药物。
3.一种药物组合物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法使用的药物组合物，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，例如式(I)化合物，及其可药用稀释剂或载体。
4.一种本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药，该化合物用作药物或用于药物组合物的制备，该药物和药物组合物用于前面1.1或1.2所示的任何方法。
疾病的“治疗”和“处理”包括：
(a)预防疾病，即，使疾病的临床症状在可能已接触该疾病或易患该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的宿主(如哺乳动物)体内不发展；
(b)抑制疾病，即，阻滞或减轻该疾病或其临床症状的发展；或
(c)缓解疾病，即，使该疾病或其临床症状退行。
“有效肽脱甲酰基酶抑制量”是指化合物、其可药用盐或其前药的量在给予宿主以治疗对肽脱甲酰基酶的抑制有反应的感染性疾病或用于抑制肽脱甲酰基酶时，足以抑制肽脱甲酰基酶。“有效肽脱甲酰基酶抑制量”的变化取决于所用的化合物、其盐或其前药、宿主体内受抑制的微生物、治疗宿主的年龄、体重、性别、医学状况、种属、疾病及其严重程度、以及给药途径，但这一量很容易由本领域技术人员来确定。
本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药，既可以单独给药也可以与另一种治疗剂联合给药。这类治疗剂的实例包括但不限于其他抗菌剂，例如：β-内酰胺类，如青霉素类；头孢菌素类；碳青霉烯类；酮内酯类；喹诺酮类，例如氟喹诺酮类；大环内酯类；例如克拉霉素、阿奇霉素或万古霉素；利福霉素类；单环内酰胺类；异烟肼；licosamides；莫匹罗星；磺胺类；苯丙醇类；磷霉素；糖肽类；四环素类；链阳性菌素类；氯霉素；以及噁唑烷酮类，抗炎剂，例如皮质类固醇类或NSAID；止痛剂，例如麻醉性止痛剂或非麻醉性止痛剂。
根据上述内容，本发明的另一方面提供：
5.一种如上所限定的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物(例如式(I)化合物)、其可药用盐或其前药和第二药物联合给药，例如同时或顺序给药。
6.一种治疗联合体，例如一种药盒，该联合体包括：a)本发明化合物(例如式(I)化合物)、其可药用盐或其前药；b)至少一种第二活性剂。组分a)和组分b)可以同时或顺序使用。该试剂盒可以包括其给药说明书。
以下是含有式(I)化合物的代表性药物制剂。
实施例A：片剂
将以下成分紧密混合并压制成单刻痕片剂：
    成分                        每片的量
                                  (mg)
    本发明化合物                  400
    玉米淀粉                      50
    交联羧甲基纤维素钠            25
    乳糖                          120
    硬脂酸镁                      5
实施例B：胶囊剂
将以下成分紧密混合并装入硬壳明胶胶囊中：
成分                           每胶囊的量(mg)
本发明化合物                   200
喷雾干燥乳糖                   148
硬脂酸镁                       2
实施例C：混悬剂
将以下成分混合制成口服混悬剂：
成分                             量
本发明化合物                     1.0g
富马酸                           0.5g
氯化钠                           2.0g
对羟基苯甲酸甲酯                 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯                 0.05g
粒状糖                           25.0g
山梨糖醇(70％溶液)               13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.)         1.0g
调味剂                           0.035ml
着色剂                           0.5mg
蒸馏水                           加至100ml
实施例D：注射剂
将以下成分混合制成注射剂：
成分                             量
本发明化合物                     0.2-20mg
乙酸钠缓冲液(0.4M)               20ml
HCl(1N)或NaOH(1N)                加至适宜的pH
无菌蒸馏水                       加至20ml
实施例E：栓剂
将本发明化合物与WitepsolH-5(饱和植物脂肪酸的甘油三酯，Riches-Nelson，Inc.，New York制造)混合，制得总重量为2.5g的栓剂，其组成如下：
本发明化合物                      500mg
WitepsolH-15                    余量
本发明并不仅仅限于本发明化合物的临床应用，即在治疗宿主的感染中的应用。本发明化合物可用于在任何需要抑制细菌的场合抑制细菌，方法是使细菌与一种或更多种本发明化合物接触。本发明化合物由于能够抑制细菌，特别可用于防止细胞培养物的污染。这里所使用的术语“抑制”是指遏制、控制、阻滞或杀伤细菌。出于各种原因，例如为了能够生产各种物质如蛋白质，常常需要培养真核细胞尤其是动物细胞。这些细胞的实例包括中国仓鼠卵细胞(CHO细胞)、非洲绿猴肾细胞、通过使母本细胞(骨髓瘤等)与产生有用物质的正常细胞(淋巴细胞等)融合而构建的杂交瘤等。一般来说，本发明化合物以细菌抑制量加入到细胞培养基中，例如浓度为约0.0001-10微克/ml，优选约0.0001-1微克/ml，更为优选的是约0.001-0.1微克/ml。可以使用本领域已知的任何常规细胞培养基。
根据上述内容，本发明的另一方面提供：
7.一种防止细胞培养基的细菌感染的方法，该方法包括：在所述细胞培养基中加入细菌抑制量的本发明化合物，例如式(I)化合物，或其可药用盐。
8.一种细胞培养基，该培养基包含细菌抑制量的本发明化合物，例如式(I)化合物，或其可药用盐。
为清楚和易于理解起见，上述发明已通过举例而详细叙述。对本领域技术人员显而易见的是，可以在所附的权利要求的范围内做出改变和修改。因此，应该理解，上述说明只是说明性的而非限制性的。所以，本发明的范围并非由上述说明来确定，而是由所附的权利要求书及各项权利要求的完整等同范围来确定。
就所有目的而言，本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物在此通过引用而全文并入本说明书，其效力等同于每篇具体的专利、专利申请和出版物。

Claims (12)

1.一种N-[1-氧-(任选2-氮杂)-2-烃基-3-(羧基或硫羟基或羟基氨基羰基或N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(芳基或杂芳基)-氮杂环4-7烷或硫杂氮杂环4-7烷、其盐或其前药。
2.权利要求1的化合物或其盐或其前药，所述化合物具有式(I)：
其中
R1为与环氮原子的α位或β位连接的芳基或杂芳基；
R2为氢、卤素或羟基；
R3为氢、卤素、C1-10烃基、C1-10杂烃基，或(R2和R3)共同形成C4-7环烷基，前提是当R3为卤素时，R2不为羟基；
X是-CH2-或-S-；
W是NR5或CR4R5，其中R4是氢、卤素、C1-10烃基或C1-10杂烃基，R5是C1-10烃基，或(R4和R5)共同形成C4-7环烷基，前提是当W是NR5时，R2和R3是氢、C1-10烃基或杂烃基；
Y是-COOH、-SH、-N(OH)-CHO或-CO-NH(OH)，前提是当Y是-N(OH)-CHO或-SH时，R2是氢，R3是氢、C1-10烃基或C1-10杂烃基；n为0至3，前提是当n是0时，X是-CH2-。
3.权利要求2的化合物，其中Y是-CO-NH(OH)或-N(OH)-CHO。
4.权利要求2或3的化合物，其中W是CR4R5，R4是氢，R5是C1-10烃基。
5.权利要求2-4中任一项的化合物，其中X是-CH2-，n是1。
6.权利要求2-5中任一项的化合物，其中R2是羟基、氟或氢，R3是氢。
7.权利要求2-6中任一项的化合物，其中R1是杂芳基，优选噁唑基、甲基噁唑基或吡啶基。
8.一种药物组合物，该组合物包含一种权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐或其前药。
9.一种权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐或其前药，该化合物或其可药用盐或其前药用作药物。
10.一种治疗和/或预防宿主的感染性疾病的方法，该方法包括：给予所述宿主有效量的权利要求1或2的化合物或其可药用盐或其前药。
11.一种防止细胞培养基的细菌感染的方法，该方法包括：在所述细胞培养基中加入细菌抑制量的权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐。
12.一种细胞培养基，该培养基包含细菌抑制量的权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐。
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