CN1291993A - 用作半胱氨酸活性依赖性酶抑制剂的噻二唑化合物 - Google Patents

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T·F·泰姆
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Abstract

本发明提供新的1,2,4－噻二唑化合物,它们是有效的半胱氨酸活性依赖性酶,尤其是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。这些化合物通过抑制转谷氨酰胺酶治疗痤疮,通过抑制人鼻病毒3C蛋白酶治疗感冒以及通过抑制组织蛋白酶治疗炎性关节病。本发明的化合物是通式(Ⅰ)的3,5－二取代的1,2,4－噻二唑,其中Z是具有酶识别序列的含氮基团,Y是调整所述抑制剂与半胱氨酸活性依赖性酶的硫醇基反应性的取代基。Y基团也可用于识别。

Description

用作半胱氨酸活性依赖性酶抑制剂的噻二唑化合物
发明领域
本发明涉及通过抑制半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸活性依赖性酶用于治疗痤疮、感冒、炎性关节病的新化合物及其可药用的酸加成盐和碱加成盐。本发明尤其涉及具有药物实用性的新化合物，涉及它们的制备方法，涉及通过抑制半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸活性依赖性酶治疗各种疾病的组合物和应用。
发明背景和现有技术
转谷氨酰胺酶、鼻病毒3C蛋白酶、(需)钙蛋白酶、β-白介素转化酶和组织蛋白酶B都是半胱氨酸活性依赖性酶的实例，它们涉及各种病症和／或疾病，例如痤疮、感冒和关节炎的发展。这些酶的化学结构中包括半胱氨酸残基。据信酶中半胱氨酸残基的巯基起亲核试剂的作用，造成底物的水解，从而导致病症和／或疾病的发展。因此，为阻止疾病的发展，曾尝试开发捕获巯基的物质以抑制这类酶的催化活性。Hagiwara报道了1，2，4-噻二唑啉作为醇脱氢酶抑制剂(一种半胱氨酸活性依赖性酶)的用途。
美国专利5618792公开了某些3-取代的噁二唑和3-取代的噻二唑类肽，它们是丝氨酸蛋白酶抑制剂。美国专利4207090公开了作为杀虫剂的3-三卤代甲基-[1，2，4]-噻二唑的氨基酯衍生物。美国专利5677302公开了1，2，4-噻二唑[4，5-a]苯并咪唑和咪唑并[1，2-d]-1，2，4-噻二唑作为H+／K+-ATP酶(也称为质子泵，另一种半胱氨酸活性依赖性酶)抑制剂的用途。具有磺酰亚氨基的缩合噻二唑衍生物公开于美国专利5550138中，它们是组织蛋白酶B抑制剂。半胱氨酸蛋白酶的各种肽基抑制剂综述于蛋白质分布(ProteinProfi1e)，1995，第2卷，问题14，第1587-1591。不走运的是，绝大多数努力都大大受挫于潜在抑制剂与其他亲核试剂，例如富含于生理系统中的醇类和胺类的反应性。
开发出对半胱氨酸活性依赖性酶的半胱氨酸残基上的巯基具有选择性反应性的化合物代表着该本领域的巨大进步。
发明概述
本发明的一个目的是提供新的药物化合物和含有这类化合物的组合物，它们具有半胱氨酸活性依赖性酶抑制剂的活性，并因此用于治疗由这类酶，尤其是人转谷氨酰胺酶、鼻病毒3C蛋白酶和组织蛋白酶B活性引起的病症和／或疾病。
本发明的另一个目的是提供这类化合物的合成方法。
因此，本发明提供以下通式(I)化合物或其可药用盐，条件是Y不是三氟甲基或三氯甲基：其中：Z选自基团：(a)-A-W；
其中A是氨基酸残基，或者是含2-3个氨基酸残基的肽或其等排
形式并且W表示式-N(R1)2或-OR1的基团，其中R1独立地是氢、低
级烷基、低级链烯基、低级炔基，其中不饱和键与N或O原子相
距至少一个碳原子；(b)-X-A-W；其中X是选自式 和
Figure 9980356800183
基团的间隔基并且A，W的定义同上；(c)
Figure 9980356800191
其中R表示氢、低级链烷酰基、低级环烷基羰基、低级烷氧羰基、
低级芳基烷氧基羰基或N-保护基并且R1和A的定义同上；
条件是：
在基团(a)和(b)中，A的N-末端分别是直接或是通过如上定义的
间隔基X与1，2，4-噻二唑环的C5相连；并且在基团(c)中，A的
羧基末端与5-氨基-1，2，4-噻二唑的氮原子直接相连；并且Y选自：(1) 低级烷氧基、低级环烷氧基、低级芳烷氧基、杂环氧基和低级杂
环烷氧基，其中的烷基或芳基环可任选地被1-2个取代基取代，
所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二
烷基氨基；(2) 低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳
烷基、低级芳基链烯基、低级杂环基链烯基，其中的烷基或芳基
环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、
羟基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(3) 低级烷氧羰基、羧基；(4) 下式的酮基：
Figure 9980356800192
其中R2表示低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳烷基，其中其中的烷基或芳环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基
氨基、二烷基氨基；(5) 下式的氨基甲酰基：
其中R2定义如上；(6) 氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基；(7) 下式的酰胺基：
其中R2定义如上；(8) 下式的基团：
Figure 9980356800203
其中A定义如上并且A的羧基末端与3-氨基-1，2，4-噻二唑的氮
直接相连。R和R1定义如上；(9) 下式的醇：
Figure 9980356800204
其中R2定义如上；(10)下式的砜：
Figure 9980356800205
其中R2定义如上；(11)下式的亚砜：
Figure 9980356800211
其中R2定义如上；(12)下式的磺酰氨基：
其中R2定义如上；(13)低级烷硫基、低级芳烷硫基、芳硫基；(14)下式的基团：
-CH2-A-W
A定义如上，A的N末端与亚甲基直接相连并且W定义如上；(15)下式的基团：
-CH2-NR3R4
其中R3和R4各自独立地是烷基、芳烷基、杂环基、杂环烷基；R3
和R4与N原子一起形成选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基的五或六
元环，哌嗪的N-4位可任选地被吡啶基、杂环基、烷基、芳烷基
或芳基取代。
附图概述
附图1是本发明的化合物(I)与N-乙酰基半胱氨酸间的化学作用图示。
附图2是式(I)化合物对IL-1诱发的新合成的蛋白聚糖的降解的降低的图示。
优选方案描述
一类优选的本发明化合物是相应于下式(II)的化合物或它们的可药用盐：其中：
A、W和Y如前述所定义。
第二类优选的本发明化合物是通式(III)的化合物或它们的可药用盐：其中：
X、A、W和Y如前述所定义。
另一类优选的本发明化合物是通式(IV)的化合物或它们的可药用盐：
Figure 9980356800223
其中：
A、R、R1和Y如前述所定义。
虽然所有这些化合物的作用机理还未被证实，但据信本发明的3，5-二取代的1，2，4-噻二唑与所述酶的半胱氨酸残基反应形成二硫键，由此抑制所述酶的活性。本发明的3，5-二取代的1，2，4-噻二唑的S-N键是高内能的，该高内能至少部分是源于硫原子d轨道和氮原子p轨道间的未键合电子的排斥作用。因此3，5-二取代的1，2，4-噻二唑可能易于亲核进攻。在四十多年前就有用还原剂裂解1，2，4-噻二唑的S-N键的报道(Gordeler，Chem．Ber．，1954，87，57)。半胱氨酸依赖性酶的巯基可用作还原剂(亲核试剂)，形成化学修饰，由此抑制酶的活性。
1，2，4-噻二唑C-5位上的Z基团被设计为引入特异性识别一种给定半胱氨酸活性依赖性酶的活性位点的识别序列，C-3位上的基团Y的设计用以通过活化相邻的键调节5-取代的1，2，4-噻二唑与酶的反应性。
本发明化合物与半胱氨酸活性依赖性酶的反应性可通过它们与N-乙酰半胱氨酸的反应性进行评价。附图1示例了本发明的式(I)化合物与N-乙酰半胱氨酸之间的反应。第一步通过裂解1，2，4-噻二唑的S-N键形成二硫化物。二硫化物IX与第二种硫醇反应产生式X化合物。
本发明的化合物具有氨基酸或者肽残基侧链。该侧链可与1，2，4-噻二唑的C3位或C5位相连。尤其是当本发明的单环化合物与环在5位相连时，其中的氨基酸或肽残基侧链的应用使得选择对被该化合物抑制的酶具有结合亲和力的适宜基团。并且，抑制剂的结合亲和力可被调节以使其在最近于活性位点半胱氨酸残基处与酶结合，最终形成二硫键。
在远离-S-N=C基团的位置存在适当选择的作为化合物侧链的酶结合或识别基团可筛选化合物并使其与所选择的酶结合，提高了所述酶的巯基的化学攻击。由于存在识别性侧基，具有这种性质的化合物在其进攻特异性、选定酶时具有高度选择性，但对在生物体系中遇到的其他硫醇的反应性则低得多。
优选的本发明式(II)化合物是那些化合物，其中A是甘氨酰基、亮氨酰基-脯氨酰基和异亮氨酰基-脯氨酰基；W是-NH2或-OH；Y是低级烷基(甲基)、低级烷氧基(甲氧基、正丁氧基)、低级芳基(苯基)、肉桂基、1H-吲哚-3-基甲基、-CH2-NR3R4(其中R3和R4如前述所定义)、-CH2-A-W，其中A和W如前面所定义。
优选的本发明式(III)化合物是那些化合物，其中A是亮氨酰基、亮氨酰基-脯氨酰基和异亮氨酰基-脯氨酰基并且Z和Y定义如上。特别优选的式(III)化合物是其中Y是低级烷氧基的那些化合物。
优选的本发明式(IV)化合物是那些化合物，其中A是苯丙氨酰基、甘氨酸基，R1是H并且R如前述所定义。
优选的本发明化合物对特定的半胱氨酸活性依赖性酶表现出特异性，因此不与其他潜在的亲核试剂，例如醇类或胺类进行反应。
在本文中：
术语“低级”，例如用于低级烷基的，是指1-8个碳原子。
术语“芳基”，在单独或联合使用时，均指苯基或萘基，它们可任选地带有一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、和氨基等的取代基，例如苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、1-萘基和2-萘基等。
术语“芳烷氧羰基”，在单独或联合使用时，指式-C(O)-O-芳烷基基团，其中术语“芳烷基”具有上面给出的含义。芳烷氧羰基的实例是苄氧羰基。
术语“芳烷基”是指其中一个氢原子被一个芳基替代的烷基，例如苄基、苯乙基等。
术语“芳基链烯基”是指其中的一个氢原子被芳基替代的链烯基，例如3-苯基烯丙基、2-苯基烯丙基和1-苯基烯丙基等。
术语“环烷羰基”是指由单环或桥连环烷基羧酸衍生的酰基，例如环丙羰基、环己烷羰基、金钢烷羰基等，或者是指由苯并稠合的单环环烷基羧酸衍生物的酰基，它们可任选地被，如烷基氨基取代，例如1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基。
术语“芳基链烷酰基”是指芳基取代的链烷羧酸衍生的基团，例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基、氢化肉桂酰基、4-苯丁酰基、2-萘乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基和4-甲氧基氢化肉桂酰基等。
术语“芳酰基”是指由芳族羧酸衍生的基团。这类基团的实例包括芳族羧酸、可任选取代的苯甲酸或萘甲酸衍生的基团，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-[(苄氧基)-羰基]苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基和6-[(苄氧基)甲酰氨基]-2-萘甲酰基等。
本文中采用的术语“芳环基：除非另有说明，均是指稳定的5-7元单环或双环或者稳定的7-10元双杂环，它们可以是饱和的或不饱和的，由碳原子和一至三个选自N、O和S的杂原子组成，其中的氮和硫杂原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，还包括其中任何上述定义的杂环是与苯环稠合的任何双环基团。杂环可在任何杂原子或碳原子位置相连得到稳定的结构。这类杂环单元，通常称为杂环基的实例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌嗪基(2-oxopiper-azinyl)、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、四氢喹啉基(如，1，2，3，4-四氢-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氢异喹啉基(如，1，2，3，4-四氢-1-氧代异喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜和噁二唑基等。杂环的碳原子或杂原子上可被取代，产生稳定的结构。
“氨基酸残基”是指任何天然存在的、α-、β-和γ-氨基羧酸，包括它们的D和L光学异构体及其外消旋混合物，以及这些氨基酸的N-低级烷基和N-苯基低级烷基衍生物。氨基酸残基通过氨基酸的氮原子或者氨基酸的羧基碳原子键合。可结合到本发明中的天然存在的氨基酸包括，但不限于，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲状腺素、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、β-丙氨酸和γ-氨基丁酸。优选的氨基酸残基包括脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、缬氨酸、甘氨酸和苯基甘氨酸。
“氨基酸残基”还包括通常已知的合成的非天然氨基酸和合理设计的拟肽，其中考虑了氨基酸残基的H-结合元素。合成的非天然氨基酸包括氨基酸，例如4-羟基脯氨酸、0-苄基苏氨酸、4-环己基脯氨酸、3，4，5-三甲基脯氨酸、3，4-二甲基脯氨酸、4，5-二甲基脯氨酸、4-氯苯丙氨酸、八氢吲哚-2-羧酸、八氢异喹啉-3-羧酸、哌啶基-2-羧酸、哌嗪基-2-羧酸、4-苯基脯氨酸、3-苯基脯氨酸、4-环己基脯氨酸、3-环己基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、八氢-环戊烷[b]吡咯-2-羧酸、statone、抑胃酶氨酸(statine)、正抑胃酶氨酸(norstatine)衍生物、4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸、4-氨基-3-氧代-5-苯基戊酸、3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸、2，2-二氟抑胃酶氨酸、环己基丙氨酸和下列氨基酸：
Figure 9980356800261
其中a表示1或2。Ra是氢、烷基、羟基、烷氧羰基氨基。
合理设计的拟肽的代表性实例如下所示：其中Rb、Rc和Rd独立地表示氢和烷基。
除甘氨酸外，所有的α-氨基酸都包含至少一个不对称碳原子。因此，它们是光学活性的，可以D或L构型或者以外消旋混合物形式存在。因此，本发明的有些化合物可以旋光体制备，或者以本文要求保护的化合物的外消旋混合物形式制备。
肽残基含有肽键，肽键可在一个氨基酸的羰基官能团和另一个氨基化合物(可以是另一个氨基酸或胺)间形成。本发明的化合体可以是等排物形式的，如-CH2NH-(还原的)、-COCH2-(酮的)、-CH(OH)CH2-(羟基)、-CH(NH2)CH2-(氨基)、-CH2CH2-或者-CH2CH2CH2-(烃)。本发明化合物的等排物形式优选没有肽的氨基甲酰基。当其等排体形式具有肽的氨基甲酰基时，其等排物形式中具有一个或两个，优选具有一个肽键。
肽残基由氨基酸残基组成，优选由天然构型的氨基酸残基组成。当它们是非天然构型的氨基酸时，优选仅有一个这类非天然构型的氨基酸。本文使用的氨基酸残基包括，例如八氢吲哚-2-羧酸和羟基脯氨酸这样的氨基酸残基。
当术语“R”被称为“N-保护基”是，是氨基保护基。保护基R的实例是例如公开于“有机合成中的保护基”，T．V．Greene，J．Wiley&Sons NY(1980)0 219-287中的。这些基团包括，但不限于，酰基，例如乙酰基、甲氧基琥珀酰基、羟基琥珀酰基或者苯环上可任选地被如对甲氧基羰基、对甲氧基或对硝基取代的苯甲酰基；烷氧羰基，例如叔丁氧羰基；芳基甲氧羰基，例如9-芴基甲氧羰基或苯环上可任选地被对甲氧基、对硝基、对氯或间苯基取代的苄氧羰基；芳甲基，例如芳环上可任选地被对甲氧基、对硝基或对氯取代的苄基；或者芳基磺酰基，例如可任选地被对甲基或对甲氧基取代的苯磺酰基或芳环上可任选地被例如氨基或二烷基氨基取代的萘磺酰基。
术语“芳氧基链烷酰基”是指式芳基-O-链烷酰基的酰基，术语“杂环氧羰基”是指由杂环基-O-CO-衍生的酰基，其中的杂环基定义如上。
术语“杂环基链烷酰基”是指由杂环基-取代的链烷羧酸衍生的酰基，其中的杂环基具有上面给出的含义。
术语“杂环烷氧羰基”是指由杂环基取代的烷基-O-CO-衍生物的酰基，其中的杂环基具有上面给出的含义。
术语“氨基链烷酰基”是指由氨基取代的链烷羧酸衍生的酰基，其中的氨基可以是伯、仲、叔氨基，其上可含有选自氢、和烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基等的取代基。
术语“任选的”或“可任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括了所述的事件或情况发生的例子和所述事件或情况不发生的例子。例如，“可任选被取代的苯基”是指该苯基可以被取代，也可以不被取代，该描述包括了未取代的苯基和取代的苯基。
本发明的某些化合物具有手性中心，可以旋光对映体形式存在。本文描述和要求保护的本发明包括各种单独的对映体以及它们的外消旋修饰物和外消旋混合物。
“可药用的无毒盐”是指本发明化合物的可药用盐，它们保留了母体化合物的生物活性并且在生物学或其他方面有益(例如，盐是稳定的)。本发明的化合物可形成两种类型的盐：(1)具有羧酸官能团的式I、II、III和IV化合物的无机碱或有机碱的盐；和(2)在许多本发明化合物的胺官能团上可形成酸加成盐。
由无机碱衍生的可药用盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、亚铁盐、锌盐、铜盐、二价锰盐、铝盐、三价铁盐和三价锰盐等。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。由有机碱衍生的可药用的无毒盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐；包括天然存在的取代胺的盐；环胺的盐和碱性离子交换树脂的盐。这类盐的实例有，例如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、二环己基胺、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabramine、胆碱、甜菜碱、亚乙基二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、哌啶、氨丁三醇、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
可药用酸加成盐是与无机酸和有机酸形成的盐，无机酸是例如氢卤酸、硫酸、硝酸和磷酸等；有机酸是例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
术语“动物”是指人以及其他动物，尤其是哺乳动物(如狗、猫、马、牛、猪等)、爬行动物、鱼类、昆虫和蠕虫。
最优选的本发明化合物是下列：
2-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-乙酰胺；
2-(3-正丁氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-乙酰胺；
2-[3-(3-苯基烯丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺；
2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺；
N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸；
N-(3-丁氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸；
N-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸；
N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸；
N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸；
N，N’-{3-亚甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基}-二-(L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯)，其化学式如下：
Figure 9980356800301
{3-[4-(2-吡啶基)哌嗪基甲基]-1，2，4-噻二唑-5-基]-亮氨酰基-脯氨酸，其化学式如下：
5-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑基)-氨基甲酰基-亮氨酰基异戊酰胺；
5-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑基)-氨基甲酰基-异亮氨酰基异戊酰胺；
{3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基}氨基甲酰基-L-亮氨酰基-L-脯氨酸；
3-甲氧基-5-苄氧羰基-苯丙氨酰氨基-[1，2，4]-噻二唑；
3，5-二-(N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰氨基)-[1，2，4]噻二唑，其化学式如下：
Figure 9980356800311
本发明提供制备本发明化合物的合成方法。方法的选择很大程度上取决于最终化合物中C3和C5位上所选择的取代基Z和Y。
式II化合物可通过式3化合物与伯胺或仲胺的反应制备。这些胺的实例是2-吡啶基哌嗪和亮氨酰基脯氨酸甲酯。该方法适于制备其中Y是低级烷基、低级烷氧基、杂环基、1-卤代烷基、芳基、二烷基氨基的化合物。
该反应通常在惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜中，在有或没有碱，例如1-3摩尔三乙胺(对于每摩尔化合物3而言)的存在下进行。这些溶剂可单独或者按需以任何比例组合使用。反应温度可在0-150℃范围内进行选择，优选为约10-65℃。反应时间通常为约1-50小时，优选1-8小时。对每摩尔化合物3的胺的用量为1-3摩尔。
式3化合物可在二氯甲烷和氢氧化钠的两相混合物中，于0-25℃下用全氯甲硫醇对相应的脒衍生物处理2-6小时制得。
化合物1的制备方法包括下列文献中报道的方法：美国专利3324141；《有机化学杂志》(J．Org．Chem．)，1962，27，2589；Chem．Ber．，1957，90，182。
其中间隔基X是-NH-CO-CH2的式III化合物通过用胺N-烷基化式(4)化合物制备：
Figure 9980356800321
化合物通过常规方法分离。化合物(4)则通过化合物(5)与溴乙酰溴在惰性溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃中和在碱，如三乙胺的存在下反应制备。化合物(5)由脒(1)与硫氰酸钾(KSCN)在碱，例如氢氧化钠的存在下在惰性溶剂，如丙酮和水中制备。
其中间隔基X是-NH-CO-的式III化合物通过化合物(5)与H-A-W在1，1-羰基二咪唑的存在下在惰性溶剂，如THF或DMF中反应制备。
式(IV)化合物的制备如下：用常规肽偶联试剂，例如1，1-羰基二咪唑或二苯基磷酰叠氮化物在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，化合物(5)与N-保护的氨基酸或N-保护的肽羧酸R-A-OH进行肽偶联反应：
Figure 9980356800323
R-A-OH-般可从Sigma Aldrich Inc．购得，例如苄氧羰基-L-苯丙氨酸、苄氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-丙氨酸(R-A’-OH作为N-保护的氨基酸)、N-t-Boc-3-氨基-2-羟基-5-甲基己酸(R-A’-OH是具有氨基甲酰基形式的肽键的保护的二肽)、N-t-Box-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(R-A’-OH是等排物形式的N-保护的氨基酸)。如果没有市售，这类化合物可按照《合成肽》(Synthetic Peptide，第1卷，George R．Pettit，Van Nostrand Reinhold，1970)中公开的方法制备。
在本发明的制备式(IVA)化合物的另一种途径中，用常规的肽偶联试剂，例如1，1-羰基二咪唑或二苯基磷酰叠氮化物在惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中将式(6)化合物与N-保护的氨基酸或肽酸R-A-OH进行反应。
Figure 9980356800331
本发明的假肽的制备包括使用二-氯衍生物7作为原料。在相转移催化剂，例如四-N-丁基溴化铵的存在下在惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，胺H-A-W与化合物7在室温下反应20-30小时得到化合物8。该反应是温度依赖性的。在较高的温度下，例如70-90℃下，形成二取代的产物化合物IIA。化合物8还与其他胺，例如H-A-W或R3R4NH反应分别得到式IIA和IIB的化合物。
本发明的某些化合物由于存在碱性胺氮原子可转化为其相应的可药用酸加成盐。通过用化学计算过量的适宜有机酸或无机酸，例如磷酸、丙酮酸、盐酸或硫酸等处理游离碱形式的化合物可将这些化合物转化为各种酸加成盐。典型地是，将游离碱溶于极性有机溶剂，例如对二噁烷或二甲氧基乙烷中，往其中加入酸。温度保持在0-50℃。所得的酸加成盐自发沉淀出来，或者通过减少极性溶剂沉淀出来。通常是在水性溶剂的存在下和约0-50℃的温度下，通过用化学计算过量的适宜碱，例如碳酸钾或氢氧化钠处理，这些酸加成盐可分解为相应的游离碱。游离碱通过常规方法分离，例如用有机溶剂萃取。可利用盐的溶解度、酸的挥发性或酸性差异，或者通过用适宜负荷的离子交换树脂进行相互转换本发明化合物的酸加成盐。例如，可通过将式I化合物的盐与稍稍化学计算过量的pKa低于原料盐的酸成分的酸反应进行互换。反应在约0℃至所用溶剂的沸点温度之间进行。
为治疗上文提及的疾病和／或病症，本发明的化合物可以含有常规无毒可药用载体、辅料或赋形剂的制剂形式口服或经非胃肠使用。本文采用的适于非胃肠包括皮下注射或输液技术。除了治疗温血动物，例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等外，本发明的化合物还可有效地治疗人。
用于组合物的常规无毒固体载体包括，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁，也可使用类似的物质。上面定义的活性化合物可配制成液体药用组合物，它们可例如通过将上面定义的活性化合物和可任选的药物辅料混合、溶解、分散于载体，例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等制备成溶液或悬浮液。如果需要，给药的药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂等，如乙酸钠、山梨醇酐一月桂酸酯、三乙醇胺乙酸胺、三乙醇胺油酸酯等。制备这类剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域普通专业人员是显而易见的：例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa，15th Edition，1975。在任何情况下，给药的制剂组合物总是含有有效缓解被治疗对象的症状量的活性化合物。
含有活性成分的药物组合物可以呈适于口服使用的形式，片剂、含片、锭剂、水悬浮液或油悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊和软胶囊，或者糖浆或酏剂。用于口服的组合物可按照本领域已知制备药物组合物的任何方法制备，为提供良好的是适口的制剂，这类组合物含有已知或多种下述物质：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。
片剂含有和适于制片的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。赋形剂的实例有，例如惰性稀释剂，例如磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可通过已知技术包衣以延迟崩解和在胃肠道中的吸收，由此在较长的时间内提供缓释作用。
口服用制剂还可以硬明胶胶囊形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如磷酸钙或高岭土混合；或者以软明胶胶囊形式存在，其中活性成分与水或油性基质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液含有与适于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性成分。这类赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、树胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷酸酯，例如卵磷脂或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙基硬脂酸酯或者氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七氧化乙烯鲸蜡醇或者氧化乙烯与脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨醇酐一油酸酯。水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙基酯；一种或多种着色剂，例如蔗糖或糖精。油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油或矿物油中进行配制，所述植物油是例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油是例如液体石蜡。油性悬浮液还可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂例如是上述的，也可加入芳香剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧剂，例如抗坏血酸防腐。
适于加入水制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒含有与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂可例举上面已经提及的那些。也可存在其他辅剂，例如甜味剂、芳香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油形式的。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油或者矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷酸酯、脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯，例如山梨醇酐一油酸酯及所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐一油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。这类制剂还可含有缓和剂、防腐剂以及矫味剂和着色剂。药物组合物可按照本领域已知的方法，用上面例举的适宜分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌注射剂可以是在无毒的可非胃肠用的稀释剂或溶剂中的无菌溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可药用载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，固化油也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何品牌的固化油，包括合成的一甘油酯或二甘油酯。另外，注射剂中还可使用脂肪酸，例如油酸。
非胃肠给药通常是以皮下、肌内或静脉注射为特征。注射剂可在注射前制成常规形式，例如液体溶液或悬浮液或者乳液。适宜的赋形剂是，例如，水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇等。此外，如果需要，给药的药物组合物还可含有少量无毒的辅助物质，例如润温剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨醇酐一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。
与载体结合制备单剂的活性成分的量将根据治疗的对象和对人给药的特定方式发生变化，可含有0．5毫克-5毫克的活性化合物和适宜的常规量的载体，载体可占组合物总量的约5％-约95％。单位剂型通常含有约1毫克-约500毫克的活性成分。
然而，应该清楚，对任一具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、联合用药和所治疗疾病的严重程度。
下面的具体实施例进一步描述和说明了本发明。
实施例1A、式I化合物，脒的制备
从市售来源(Aldrich和／或Lancaster)获得选择的脒。按照公开的方法制备没有市售的化合物[Sandler，S．R．和Karo，W．，OrganicFunctional Group Preparations，2nd Ed．，Academic Press，Inc．，Toronto，Volume II，Chapter 7，1986和Volume III，Chapter 6，1989及其中引用的参考文献；Macleod，A．M．et al，J．Med．Chem．1990，33，2052-2059]。B、2-(3-氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙脒盐酸盐的制备
往亚硫酸氢钠(27．66g，0．266mol)的水(120ml)溶液中加入3-氯苯甲醛(25．0g，0．178mol)。搅拌20分钟后，滴加氰化钠(12．4g，0．2525mol)的水(80ml)溶液。加入乙酸乙酯(50ml)，将所得混合物再搅拌3小时。收集有机层，用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷(200ml)并在冰中冷却。然后顺序加入二氢吡喃(20．62g，0．2451mol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(6．5g，25．9mmol)，将该混合物在室温搅拌16小时。有机层顺序用水(50ml)、5％亚硫酸氢钠溶液(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机馏分干燥(硫酸钠)、过滤并蒸发得到油状物。经硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯(95／5)的混合液作为洗脱剂纯化，得到31．5g(70％)透明油状的2-(3-氯苯基)-2-[(四氢吡喃-2-基氧)]乙腈(非对映异构体的混合物)，其中含有＜5％的3-氯苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ7．30-7．60(m，4H，Ar-H)，5．59(s，0．3H，αH) 和 5．41(s，0．7H，αH)，5．12(t，J=2．9Hz，0．3H，OCHO)和4．77(t，J=2．9Hz，0．7H，OCHO)，3．60-4．05(m，2H，CH2O)，1．50-2．06(m，6H，3CH2)。在正压的氮气和室温下，将小片的钠(192mg，7．9mmol)加到无水乙醇(200ml)中。待所有的钠溶解后，均匀地加入2-(3-氯苯基)-2-[(四氢吡喃-2-基氧)]乙腈(19．54g，77．6mmol)，将烧瓶的内容物用乙醇(20ml)漂洗并加到该反应混合物中。用己烷和乙酸乙酯(1／1)的混合液作为溶剂系统通过TLC检测反应进程。搅拌16小时后，将反应混合物冷却到约-40℃(干冰-甲醇-水)。并快速加入氨的乙醇溶液(77．6ml 2M溶液，0．1552mol)，然后加入固体氯化铵(4．02g，75．15mmol)。使反应混合物温热到室温过夜。将反应混合物滤过硅藻土滤垫。收集滤液并蒸发至干，然后高真空下干燥，以几乎定量的产率得到白色泡沫状的2-(3-氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙脒盐酸盐(23g)。1H-NMR
(CDCl3)δ9．00-9．80(br．，1H，NH)，8．00-8．80(br．，1H，NH)，7．30-7．64(m，3H，
Ar-H)，5．85(s，0．4H，αH)和5．75(s，0．6H，αH)，4．84(t，J=3．3Hz，0．4H，
OCHO)和4．57(t，J=3．3Hz，0．6H，OCHO)，3．41-3．83(m，2H，CH2O)，2．20-
2．60(br．，1H，NH)，1．46-1．86(m，6H，3CH2)。C、以类似方式，制备橙色泡沫状的2-吡啶基-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙脒盐酸盐(粗品产率96．0％)。1H-
NMR(CDCl3)δ9．00-9．80(br．，1H，NH)，8．00-8．80(br．，1H，NH)，8．56-8．61(d，
J=4．4Hz，1H，Py-H)，7．28-7．84(m，3H)，5．75(s，0．4H，αH)和5．67(s，0．6H，
αH)，4．93(t，J=2．5Hz，0．4H，OCHO)和4．71(t，J=2．5Hz，0．6H，OCHO)，
3．49-3．93(m，2H，CH2O)，1．53-1．92(m，6H，3CH2)。
实施例2A、5-氯-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑的制备
用45分钟的时间，往冰冷却的O-甲基异脲盐酸盐(11．06g，0．1mol)在氯仿(150ml)中的混合物中滴加全氯甲基硫醇(11．0ml，0．1mol)的氯仿(50ml)溶液。然后滴加冷的氢氧化钠溶液(16g，0．4mol在30ml水中的溶液)，同时使反应温度保持＜5℃。用己烷和乙酸乙酯(9／1)的混合液作为洗脱剂经TLC检测反应进程。室温3小时后，收集有机层，干燥(硫酸钠)、过滤，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯(100／0，95／5，然后9／1)的溶剂洗脱纯化，得到浅黄色油状的5-氯-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑(6．01g，39．9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4．02(s，OMe，3H)；13C-NMR(CDCl3)d
173．56(C3)，169．68(C5)，57．07(OMe)；MS(APCl)m／z151．1(M++1)，108．0，
94．0，73．0，58．0。B、以类似方式，制备下列化合物：3-丁氧基-5-氯-[1，2，4]噻二唑，浅黄色油状，产率50．9％。1H-NMR
(CDCl3)δ4．35(t，J=6．6Hz，2H，CH2)，1．75(m，2H，CH2)，1．44(m，2H，CH2)，
0．93(t，J=7．1Hz，3H，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ173．27(C3)，169．37(C5)，
70．17(C1’)，30．70(C2’)，18．96(C3’)，13．67(C4’)。N-(5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-基)-乙酰胺或3-乙酰氨基-5-氯-1，2，4噻二唑，经放置为浅黄色固体，产率(34．8％)。1H-NMR(CDCl3)δ
2．50(s，Me)；13C-NMR(CDCl3)δ173．97(C3)，171．86(CO)，164．07(C5)，
22．54(CH3)。3-(5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-基甲基)-1H-吲哚或5-氯-3-{1H-吲哚-3-基甲基}-1，2，4-噻二唑，浅棕色固体，产率(28％)。1H-NMR(CDCl3)
δ8．29(br．s，1H，NH)，7．68(d，J=7．8Hz，1H，CHNH)，7．11-7．33(m，4H，Ar-
H)，4．48(s，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ175．50(C3)，173．00(C5)，136．31，
127．13，123．19，122．26，119．70，119．05，111．41，110．55，29．97(CH2)；MS
m／z249．7(M+)，130．1，117．1。实施例3A、5-氯-3-[3-氯苯基-1-(四氢吡喃-2-基氧)甲基]-[1，2，4]噻二唑的制备
用35分钟的时间，往冰冷却的2-(3-氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙脒盐酸盐(12．0g，39．51mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液和氢氧化钠(9．49g，0．237moL，溶于60ml水中)加入全氯甲基硫醇(9．18g，49．46mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。将该反应混合物在冰冷的温度下再搅拌1小时，收集有机层、干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩。经硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯(94／6)的混合液洗脱纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(8．4g，61．5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7．56(d，J=6．9Hz，1H，Ar-H)，7．39-7．44
(m，1H，Ar-H)，7．28-7．32(m，2H，Ar-H)，6．08和6．03(s，0．5H各，α-H)，
4．84和4．72(t，J=3．1Hz，0．5H各，OCHO)，3．49-3．92(m，2H，OCH2)，
1．55-1．94(m，6H，3CH2)。B、以类似方式，制备下列化合物：3-[(5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-基)-(四氢吡喃-2-基氧)甲基]-吡啶，棕色油状物，产率28．7％(非对映异构体的混合物)。1H-NMR(CDCl3)δ8．55
和8．52(d，J=4．5Hz，0．67和0．33H各)，7．69-7．81(m，2H)，7．18-7．28
(m，1H)，6．20和6．15(s，0．33和0．67H各，ArCHO)，4．81-4．87(m，1H，
OCHO)，3．84-3．90(m，1H，OCH)，3．44-3．54(m，1H，OCH)，1．90-1．96(m，1H)，
1．75-1．80(m，2H)，1．51-1．60(m，3H)；MS m／z312．1(M++1)，228，210，85．5-氯-3-氯甲基-[1，2，4]噻二唑，棕色油，产率83．6％。1H-NMR
(CDCl3)δ4．70(s)；13C-NMR(CDCl3)δ174．33(C3)，170．56(C5)，40．17(CH2)。
实施例42-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)乙酰胺的制备
往甘氨酰胺盐酸盐(0．55g，5mmol)在DMF(10ml)的悬浮液中加入三乙胺(1．7ml，12mmol)，将所得混合物在室温搅拌15分钟。将其加到5-氯-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑(0．38g，2．5mmol，按照Goerdeler，J．et al．Chem．Ber．1955，88，843中描述的方法制备)的DMF(15ml)溶液中。然后，加入四丁基溴化铵(50mg)并将所得悬浮液在80-85℃加热1．5小时。冷却到室温后，反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。收集有机层，用盐水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩。经柱色谱用二氯甲烷和甲醇(95／5和9／1)的混合溶剂洗脱纯化，得到白色固体的2-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-乙酰胺(75mg，16％)。
1H-NMR(MeOD)δ4．03(s，2H，NCH2)，3．94(s，3H，OMe)；13C-NMR(MeOD)δ182．0，173．3，170．0，56．7(MeO)，47．9；MS(m／z)189(M++1)，172，144，87。
实施例5A、(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-乙酸甲酯或N-{3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基}-甘氨酸甲酯的制备
以类似于实施例4描述的方式，将甘氨酸甲酯盐酸盐(0．63g，5mmol)在DMF(10ml)的悬浮液中加到三乙胺(1．7ml，12mmol)中，将所得混合物在室温搅拌15分钟。将其加到5-氯-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑(0．38g，2．5mmol)的DMF(15ml)溶液中。然后，加入四丁基溴化铵(50mg)并将所得悬浮液在80-85℃加热1．5小时。冷却到室温后，反应混合物如常进行后处理，产物经柱色谱用己烷和乙酸乙酯(6／4)的混合溶剂洗脱纯化，得到白色固体的(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-乙酸甲酯(310mg，60．1％)。1H-NMR(CDCl3)δ
7．20 (br．s，1H，NH)，4．12(br．s，2H，NCH2)，3．91(s，3H，OMe)，3．74(s，3H，
OMe)；13C-NMR(CDCl3)d182．5(C3)，170．0(C=O)，168．1(C5)，56．2(OMe)，
52．6(OMe)，46．1(CH2)。B、以类似于实施例5A的方式，制备下列化合物：(3-正丁氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-乙酸甲酯或N-{3-正丁氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}甘氨酸甲酯，经放置为灰白色固体，产率65％。
1H-NMR(CDCl3)δ6．98(br．s，1H，NH)，4．29(t，J=5．0Hz，2H，
OCH2)，4．18(br．s，2H，NCH2)，3．80(s，3H，OMe)，1．75(m，2H，OCH2CH2)，
1．46(m，2H，CH2CH3)，0．94(t，J=7．1Hz，3H，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ182．1
(C3)，170．0(C=O)，167．8(C5)，69．0(OCH2)，52．7(OMe)，46．1(NCH2)，30．9，
19．0， 13．7。[3-(3-苯基烯丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基]-乙酸甲酯或N-{3-肉桂基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-甘氨酸甲酯，灰白色固体，产率68％。
1H-NMR(CDCl3)δ7．18-7．40(m，6H，Ar-H和NH)，6．42-6．55(m，2H，HC=CH)，
4．12(br．s，2H，NCH2)，3．75(s，3H，OMe)，3．66(d，J=6．0Hz，2H，C=CCH2)；13C-
NMR(CDCl3)δ183．6(C3)，172．0(C5)，170．0(C=O)，137．2，132．3，128．5(C-
ortho)，127．3，126．3(C-meta)，125．2，52．6(OMe)，46．7(NCH2)，36．8(C=CCH2)，{3-(1H-吲哚-3-基甲基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基}-乙酸甲酯或N-{3-(1H-吲哚-3-基甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基}-甘氨酸甲酯；浅棕色固体，产率71．4％。1H-NMR(CDCl3)d(旋转异构体)8．36(br．s，1H，NH)，
7．72和7．64(d，J=7．7Hz，0．25H和0．75H各，C=CH)，6．93-7．28(m，5H，
Ar-H和NH)，4．22和4．19(s，0．6H和1．4H各，ln-CH2)，3．87(s，2H，
NCH2)，3．71(s，3H，OMe)；13C-NMR(CDCl3)δ183．6(C3)，172．0(C5)，169．8
(C=O)，136．3，127．3，123．0，121．9，119．3，119．2，111．4，111．3，52．6(OMe)，
46．5(NCH2)，29．7(lnCH2)。{3-(1-苯基-1-(四氢吡喃-2-基氧)甲基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基}-乙酸甲酯或N-{3-(1-苯基-1-(四氢吡喃-2-基氧)甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基}-甘氨酸甲酯；无色油状物，产率89％。
1H-NMR(CDCl3)δ(非对映异构体)7．45-7．55(m，2H，Ar-H)，7．23-7．40(m，
3H，Ar-H)，7．00和6．65(br．s，0．5H和0．5H各，NH)，5．91和5．87(s，
0．5H和0．5H各，aH)，4．85和4．66(t，0．5H和0．5H各，OCHO)，
4．06(s，2H，NCH2)，3．78(s，3H，OMe)，3．52-4．05(m，2H，OCH2)，1．56-1．92
(m，6H，3CH2)。C、以类似于实施例5A所述的方法，制备下列化合物：N-{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-亮氨酸甲酯；N-{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-异亮氨酸甲酯；N-{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-丙氨酸甲酯；N-{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-脯氨酸甲酯；N-{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-苯丙氨酸甲酯；N-{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-酪氨酸甲酯；N-{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-丝氨酸甲酯；N-{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-苏氨酸甲酯。D、N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-脯氨酸甲酯的制备
往L-脯氨酸甲酯盐酸盐(331mg，2mmol)在DMF(15ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0．56ml，4mmol)。将所得混合物在室温搅拌10分钟。然后，滴加5-氯-3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑(151mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液。将所得混合物在室温搅拌16小时。混合物用水和乙酸乙酯稀释。收集有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯(1／1)混合溶剂洗脱纯化，得到浅黄色油状的N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑(thiadiazo)-5-基)-L-脯氨酸甲酯(210mg，86．4％)。1H-NMR(CDCl3)δ4．50(m，1H，CHCO2)，3．96(s，3H，OMe)，
3．75(s，3H，OMe)，3．55(m，1H，NCHpro)，3．40(m，1H，NCHpro)，2．11-2．35
(m，4H，2CH2pro)。
实施例6A、2-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-乙酰胺或b-N-{3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基}-甘氨酰胺的制备
将上述的酯(101mg，0．5mmol)与氨水(0．5ml 28-30％溶液)搅拌30分钟。加入乙腈(15ml)并真空除去挥发性物质。残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷和甲醇(9／1)的混合溶剂纯化，得到白色固体的2-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基)-乙酰胺(92mg，98％)。B、以类似于实施例6A的方式，制备下列化合物：2-(3-正丁氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-乙酰胺或β-N-(3-正丁氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)甘氨酰胺，白色固体，产率95．7％。熔点：148．5-149．5℃；1H-NMR(DMSO)δ8．51(br．s，1H，NH)，7．51(br．s，1H，NH)，7．14
(br．s，1H，NH)，4．18(t，J=6．6Hz，2H，OCH2)，3．88(br．d，J=2．8Hz，2H，NCH2)，
1．63(m，2H，OCH2CH2)，1．38(m，2H，CH2CH3)，0．90(t，J=7．2Hz，3H，CH3)；
13C-NMR(DMSO)δ181．6(C3)，169．9(C=O)，167．1(C5)，67．9(OCH2)，46．8
(NCH2)，30．5，18．6，13．6；MS(m／z)231(M++1)，253，231，202，175，99，83，
61。2-[3-(3-苯基烯丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺或β-N-{3-肉桂基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-甘氨酰胺，白色固体，产率85％。熔点：150．0-152．5℃；1H-NMR(MeOD)δ7．37-7．39(m，2H，Ar-H)，7．27-7．31(m，
2H，Ar-H)，7．18-7．22(m，1H，Ar-H)，6．42-6．55(m，2H，HC=CH)，4．09(s，2H，
NCH2)，3．59(d，J=6．2Hz，2H，C=CCH2)；MS(m／z)275(M++1)，258，230，189，
152，117，91。2-{3-(1H-吲哚-3-基甲基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基}-乙酰胺或β-N-{3-(1H-吲哚-3-基甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基}-甘氨酰胺；灰白色固体，产率94．0％。熔点：200．0-200．5℃；
1H-NMR (DMSO)δ8．46(t，J=5．4Hz，1H，
NH)，7．58(d，J=7．9Hz，1H)，7．53(br．s，1H，NH)，7．35(d，J=8，1Hz，1H)，
7．20(br．s，1H)，7．07(t，J=7．3Hz，1H)，6．97(t，J=7．5Hz，1H)，4．04(s，2H，ln-
CH2)，3．94(d，J=5．4Hz，2H，NCH2)；13C-NMR(DMSO)δ182．9(C3)，171．7
(C5)，170．2(C=O)，136．2，127．2，123．4，120．9，118．9，118．3，111．3，110．5，
47．3(NCH2)，29．3(lnCH2)；MS(m／z)288(M++1)，271，243，184，155，130。2-{3-(苯基-(四氢吡喃-2-基氧)甲基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基}-乙酰胺或β-N-{3-(苯基-(四氢吡喃-2-基氧)甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基}-甘氨酰胺；白色固体，产率80．2％。熔点：147．5-148．5℃；
1H-NMR(CDCl3)δ(非对映异构体)7．50-7．52(m，3H，Ar-H)，7．28-7．38(m，
2H，Ar-H)，6．82和6．68(br．t，0．5H和0．5H各，NHCH2)，6．08和5．98
(br．s，0．5H和0．5H各，NH)，5．92和5．87(s，0．5H和0．5H各，αH)，
5．68(br．s，1H，NH)，4．86和4．65(t，J=3．7Hz，0．5H和0．5H各，OCHO)，
3．99(t，J=6．5Hz，2H，NCH2)，3．52-4．05(m，2H，OCH2)，1．52-1．80(m，6H，
3CH2)；C、以类似于实施例6A所述的方法，制备下列化合物：β-N-(3-正丁氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-丙氨酰胺；β-N-(3-正丁氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-苯丙氨酰胺；β-N-(3-正丁氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-亮氨酰胺；β-N-(3-正丁氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-异亮氨酰胺；β-N-(3-正丁氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-酪氨酰胺；
实施例7A、N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯的制备
将N-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(6．6g，20mmol)，按照Jones，J．B．等在J．Med．Chem．，1995，38，3078中描述的方法制备)和三乙胺(5．6ml，40mmol)的DMF(60ml)溶液在室温搅拌15分钟。然后，加入5-氯-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑(1．51g，10mmol)的DMF(10ml)溶液和四丁基溴化铵(150mg)，并将所得混合物在室温搅拌24小时。用水使反应混合物停止反应并将其萃取到乙酸乙酯中。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经柱色谱用己烷和乙酸乙酯(7／3和6／4)的混合溶剂洗脱纯化，得到灰白色泡沫状的N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯(1．92g，53．9％)。1H-NMR(CDCl3)δ7．10(d，J=8．5Hz，1H，
NHCH)，4．74(m，1H，NHCH)，4．57(dd，J=8．6，4．6Hz，1H，CHCO2)，3．92(s，
3H，OMe)，3．85(m，1H)，3．69(s，3H，OMe)，3．62(m，1H)，2．17-2．23(m，1H)，
1．95-2．07(m，4H)，1．77-1．82(m，1H)，1．59-1．66(m，1H)，0．97(d，J=6．5Hz，
3H，Me)，0．94(d，J=6．7Hz，3H，Me)；MS(m／z)357(M++1)，228，200，130，
101，70。B、以类似方式，制备下列化合物：N-(3-丁氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯，浅黄色油状物，产率20．3％。1H-NMR(CDCl3)δ7．25(d，J=8．8Hz，1H，NHCH)，4．75(m，
1H，NHCH)，4．58(dd，J=8．6，4．6Hz，1H，CHCO2)，4．23(t，J=6．8Hz，2H，
OCH2)，3．92(m，1H)，3．61-3．72(m，1H)，3．69(s，3H，OMe)，2．20-2．25(m，
1H)，1．98-2．06(m，3H)，1．63-1．82(m，5H)，1．39-1．45(m，2H)，0．90-0．97(m，
9H，3Me)。N-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯，白色固体，产率85％。熔点：154．0-154．5℃；
1H-NMR(CDCl3)d 8．14-8．16(m，2H，Ar-H)，
7．83(d，J=8．7Hz，1H，NHCH)，7．40-7．42(m，3H，Ar-H)，5．02(m，1H，NHCH)，
4．68(dd，J=8．6，4．6Hz，1H，CHCO2)，4．09-4．14(m，1H)，3．77-3．82(m，1H)，
3．76(s，3H，OMe)，1．72-2．29(m，7H)，1．09(d，J=6．5Hz，3H，Me)，0．98(d，
J=6．6Hz，3H，Me)。N-{3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯，白色固体，产率30％。熔点：88-89℃；
1H-NMR(CDCl3)δ7．80(d，J=8．6Hz，1H，NHCH)，
4．68(m，1H，NHCH)，4．58(dd．J=8．6，4．6Hz，1H，CHCO2)，3．94-3．98(m，1H)，
3．62-3．68(m，1H)，3．68(s，3H，OMe)，2．31(s，3H，Me)，2．07-2．22(m，1H)，
1．96-2．07(m，3H)，1．69-1．79(m，4H)，0．96(d，J=6．6Hz，3H，Me)，0．94(d，
J=6．7Hz，3H，Me)。C、以类似于实施例7A所述的方法，制备下列化合物：N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-八氢(3aS，6aS)-环戊二烯并[b](cyclopentan[b])吡咯-2(S)-羧基甲酯；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-{4-叔丁氧羰基}哌嗪-2(R或S)-羧基甲酯；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-十氢(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-羧基甲酯；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-八氢吲哚-2-羧基甲酯；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-二氢吲哚-2-羧基甲酯；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-八氢吲哚-2-羧基甲酯；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-L-八氢(3aS，6aS)-环戊二烯并[b]吡咯-2(S)-羧基甲酯。
实施例8N-(3-氯甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯的制备
将N-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(2．22g，8mmol)和三乙胺(2．8ml，20mmol)的DMF(50ml)溶液在室温搅拌15分钟。然后，加入3-氯甲基-5-氯-[1，2，4]噻二唑(0．34g，2mmol)的DMF(10ml)溶液和四丁基溴化铵(100mg)，并将所得混合物在室温搅拌24小时。用水使反应混合物停止反应并将其萃取到乙酸乙酯中。有机层用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经柱色谱用己烷和乙酸乙酯(7／3、6／4和1／1)的混合溶剂洗脱纯化，得到白色泡沫状的N-(3-氯甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯(0．49g，产率65．3％)。1H-NMR(CDCl3)δ7．56(d，J=8．2Hz，1H NHCH)，
4．78(m，1H，NHCH)，4．60(dd，J=8．5，4．6Hz，1H，CHCO2)，4．46(s，2H，
CH2Cl)，4．09(m，1H)，3．69-3．73(m，1H)，3．74(s，3H，OMe)，2．25-2．30(m，
1H)，1．68-2．11(m，6H)，0．99-1．03(2d，6H，2Me)；MS(m／z)375(M++1)，357，
305，246，218，162，150，130。
实施例9N-{3-[1-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基]-[1，2，4]噻二唑-5-基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯的制备
将N-(3-氯甲基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯(0．45g，1．2mmol)、1-(2-吡啶基)哌嗪(0．62ml，4mmol)、三乙胺(1．2ml，mmol)和四丁基溴化铵(100mg)的混合物在室温搅拌24小时。该反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。收集有机层并用水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到浅黄色油状物。经柱色谱用5％甲醇的二氯甲烷混合溶剂洗脱纯化，得到白色泡沫状的N-{3-[1-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基]-[1，2，4]噻二唑-5-基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯(0．55g，产率91．7％)。1H-NMR(CDCl3)δ8．19(m，
1H)，7．48-7．52(m，1H)，7．14(br．m，1H，NH)，6．64-6．67(m，2H)，4．67(m，1H，
CHCO)，4．57(dd，J=8．4和4．6Hz，1H，CHCO2)，3．92(m，1H，NCHpro)，
3．62-3．78(m，10H，OMe，NCHpro，N=CCH2，2NCH2)，2．83(m，4H，2NCH2)，
1．62-2．30(m，6H，2CH2pro和CH2)，0．90-1．03(2d，J=6．5和6．6Hz，7H，
2Me和1CH)；MS(m／z)502(M++1)，459，408，382，300，253，225，176，147，
121，95。实施例10N，N’-(3-亚甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-二-{L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯}的制备
将N-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(2．22g，8mmol)和三乙胺(2．8ml，20mmol)的DMF(50ml)溶液在室温搅拌15分钟。然后，加入3-氯甲基-5-氯-[1，2，4]噻二唑(0．34g，2mmol)的DMF(10ml)溶液和四丁基溴化铵(100mg)，并将所得混合物在75-78℃下加热19小时。用水使反应混合物停止反应并将其萃取到乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经柱色谱用二氯甲烷和乙酸乙酯(1／1)，然后用二氯甲烷和甲醇(95／5)的混合溶剂洗脱纯化，得到浅黄色半固体状的N，N’-(3-亚甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-二-{L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯}(0．43g，产率37．1％)。1H-NMR(CDCl3)δ6．83(d，J=6．8Hz，1H，SCNH)，4．78(m，1H，CHCO)，4．61(dd，J=8．7and4．8Hz，1H，CHCO2)，4．59(m，1H，CHCO)，4，42(dd，J=8．3和4．1Hz，1H，CHCO2)，3．73(s，3H，OMe)，3．71(s，3H，OMe)，3．68(m，2H，N=CCH2)，3．38-3．70(m，5H，2NCH2pro和NH)，1．38-2．40(m，12H，4CH2pro和2CH2)，0．85-1．05(4d，J=6．5，6．7，6．7和6．4Hz，14H，4Me和2CH)；MS(m／z)581(M++1)，549，452，424，392，295，267，211，130。
实施例11A、N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸的制备
将冰冷却的N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯(0．68g，1．91mmol)的甲醇(10ml)溶液加到1N氢氧化钠溶液(2．4ml，24mmol)。将所得混合物在冰中搅拌3小时，然后在室温搅拌16小时。真空除去挥发性物质后，残余物溶于水(10ml)中并用乙酸乙酯洗涤。收集水层并用1N盐酸酸化(pH约5．6)，结果分离出大量白色沉淀。将该混合物用乙酸乙酯萃取(6x25ml)，将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到浅黄色泡沫。用乙醚研制，得到白色固体的N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸(0．58g，89％)。熔点：在78℃泡沫化，在89．2-92．0℃熔化；
1H-NMR(CDCl3)δ7．65(br．s，
1H，NHCH)，4．70(br．t，1H，NHCH)，4．49(t，J=5．3Hz，1H，CHCO2)，3．97(s，
3H，OMe)，3．56-3．58(m，2H)，2．03-2．21(m，3H)，1．60-1．76(m，3H)，0．76-0．99
(m，1H)，0．99(d，J=6．5Hz，3H，Me)，0．96(d，J=6．2Hz，3H，Me)；MS(m／z)343
(M++1)，228，200，102，83。B、以类似方式，制备下列化合物：N-(3-丁氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸，白色固体，产率95．8％。熔点：在78℃泡沫化，在110．0-113．0℃熔化。
1H-NMR(CDCl3)δ7．90(br．
s，1H，NHCH)，4．50-4．70(m，1H，NHCH)，4．45(dd，J=7．1，3．4Hz，1H，CHCO2)，
4．26(t，J=6．7Hz，2H，OCH2)，3．92(m，1H)，3．53-3．61(m，1H)，1．85-2．35(m，5H)，
1．67-1．76(m，3H)，1．55-1．62(m，1H)，1．39-1．48(m，2H)，0．85-0．97(m，10H，3Me
和1CH)；MS(m／z)385(M++1)，329，270，242，214，116，70。N-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸，白色固体，产率91．8％。熔点：在112℃泡沫化，在136．0-138．0℃熔化。
1H-NMR(CDCl3)δ8．08-
8．12(m，2H，Ar-H)，7．58(br．s，1H，NHCH)，7．38-7．42(m，3H，Ar-H)，4．90(m，
1H，NHCH)，4．53(m，1H，CHCO2)，4．09-4．14(m，1H)，3．52-3．62(m，1H)，2．00-
2．32(m，4H)，1．75-1．95(m，2H)，1．55-1．64(m，1H)，1．04(d，J=5．9Hz，3H，Me)，
0．99(d，J=6．0Hz，3H，Me)，0．85-0．92(m，1H)；MS(m／z)389(M++1)，333，274，
246，190，116，70。N-{3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸，白色固体，产率80％。熔点：在81℃泡沫化，在112-115℃熔化。
H-NMR(CDCl3)d7．30(br．s，NHCH)，
4．42-460(m，1H，NHCH)，3．80-4．00(m，1H，CHCO2)，3．54-3．65(m，1H)，2．37(s，
3H，Me)，2．07-2．42(m，5H)，1．50-1．90(m，4H)，0．96-1．10(m，6H，2Me)，0．80-
0．95(m，1H)；MS(m／z)327(M++1)，271，212，184，116，70。N-{3[1-(4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基)甲基]-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸，浅黄色固体，产率70．7％。熔点：163．5-166．0℃。1H-NMR(CDCl3)δ
8．21(m，1H)，7．46-7．49(m，1H)，6．60-6．65(m，2H)，4．20-4．70(m，2H，CHCO and
CHCO2)，3．80(m，1H，NCHpro)，3．40-3．75(m，7H，NCHpro，N=CCH2，2NCH2)，
2．72(m，4H，2NCH2)，1．60-2．05(m，6H，2CH2pro和CH2)，0．90-1．03(2d，J=5．5
和5．7Hz，7H，2Me和1CH)；MS(m／z)488(M++1)，442，368，345，297，253，
225，176，147，121。N，N’-{3-亚甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}-二{L-亮氨酰基-L-脯氨酸}浅黄色固体，产率84．2％。熔点：
1H-NMR(CDCl3)δ6．83(d，J=6．8Hz，1H，SCNH)，4．78(m，1H，
CHCO)，4．61(dd，J=8．7和4．8Hz，1H，CHCO2)，4．59(m，1H，CHCO)，4．42
(dd，J=8．3和4．1Hz，1H，CHCO2)，3．68(m，2H，N=CCH2)，3．38-3．70(m，5H，
2NCH2pro和NH)，1．38-2．40(m，12H，4C2Hpro和2C2H)，0．85-1．05(4d，
J=6．5，6．7，6．7和6．4Hz，14H，4Me和2CH)；MS(m／z)553(M++1)。C、以类似方法，制备下列化合物：N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-八氢(3aS，6aS)-环戊二烯并[b]吡咯-2(S)-羧酸；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-{4-叔丁氧羰基}哌嗪-2(R或S)-羧酸；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-十氢(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酸；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-八氢吲哚-2-羧酸；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-二氢吲哚-2-羧酸；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-八氢吲哚-2-羧酸；N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-八氢(3aS，6aS)-环戊二烯并[b]吡咯-2(S)-羧酸。
实施例12A、N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯的制备
往N-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(5．58g，20mmol，按照Jones，J．B．等在J．Med．Chem．，1995，38，3078中描述的方法制备)的DMF(50ml)溶液中加入三乙胺(5．6ml，40mmol)、四丁基溴化铵(0．4g)和5-氯-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑(1．51g，10mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。收集有机层，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物经柱色谱用己烷和乙酸乙酯(7／3和6／4)的混合溶剂洗脱纯化，得到浅黄色油状的标题化合物。用己烷研制并过滤，得到白色固体的N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯(3．1g，87．1％)。熔点：129-130℃；1H-NMR(CDCl3)
δ7．90(d，J=9．2Hz，1H，NHCH)，4．61-4．65(m，2H，NHCH和CHCO2)，3．96-
4．00(m，1H)，3．92(s，3H，OMe)，3．69-3．72(m，1H)，3．72(s，3H，OMe)，2．21-2．24
(m，1H)，1．82-2．05(m，4H)，1．62-1．66(m，1H)，1．18-1．24 (m，1H)，1．03(d，J=6．8
Hz，3H，Me)，0．88(t，J=7．2Hz，3H，Me)。B、以类似方式，制备N-[3-(1-苯基-1-四氢吡喃-2-基氧)甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基]-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯，白色泡沫，产率54．7％。
1H-NMR(CDCl3)δ7．46-7．50(m，2H)，7．26-7．36(m，4H，Ar-
H和NH)，5．79-5．85(m，1H，αH)，4．58-4．95(m，1H，OCHO)，4．38-4．51(m，2H)，
3．81-4．02(m，2H)，3．74(s，3H，OMe)，3．60-3．70(m，1H)，3．45-3．55(m，1H)，
1．45-2．10(m，12H)，1．04(d，J=6．6Hz，3H，Me)，0．90(t，J=7．3Hz，3H，Me)。
实施例13N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸的制备
以类似于实施例18A的方法，用碱皂化N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯，然后酸化，得到白色固体的N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸(93．3％)。熔点：在85℃泡沫化，在112-114℃熔化；
1H-NMR(CDCl3)δ7．40-7．90 (br，1H，NHCH)，4．50-4．60(m，2H，NHCH和
CHCO2)，3．90-4．10(m，1H)，3．96(s，3H，OMe)，3．69-3．72(m，1H)，1．82-2．25(m，
4H)，1．62-1．75(m，1H)，1．15-1．32(m，1H)，1．02(d，J=6．7Hz，3H，Me)，0．88(t，
J=6．6Hz，3H，Me)；MS(m／z)343(M++1)，287，228，200，116，70。
实施例14A、N-[3-(1-苯基-1-羟基)甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基]-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯的制备
将N-[3-(1-苯基-1-(四氢吡喃-2-基氧))甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基]-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯(0．9g，1．74mmol)的甲醇(5m)的溶液和3N盐酸(10ml)在室温搅拌5分钟。减压除去甲醇。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用3N氢氧化钠溶液(pH约10)碱化。收集有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物经柱色谱(60％乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0．72g，95．6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7．28-7．46(m，6H，
5Ar-H和NH)，5．75-5．85(m，1H，αH)，4．40-4．60(m，2H)，3．58-3．95(m，3H)，
3．72(s，3H，OMe)，1．85-2．20(m，4H)，1．62-1．82(m，2H)，1．14-1．32(m，1H)，1．04
(d，J=6．3Hz，3H，Me)，0，91(t，J=7．0Hz，3H，Me)。B、以类似方式，制备下列化合物：
N-[3-(1-苯基-1-羟基)甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基]-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸，白色固体，产率76％。熔点：在100℃泡沫化，在163-166℃熔化；1H-
NMR(CDCl3)δ7．79(br，1H，NH)，7．38-7．48(m，2H)，7．26-7．36(m，3H，Ar-H)，
5．69-5．74(m，1H，αH)，3．50-4．50(m，3H)，1．80-2．20(m，6H)，1．60-1．780(m，1H)，
1．10-1．30(m，1H)，0．91(d，J=5．7Hz，3H，Me)，0．87(t，J=7．5Hz，3H，Me)；MS
(m／z)419(M++1)，401，349，304，242，218，163，107，83。
实施例15A、N-[3-苯甲酰基-[1，2，4]噻二唑-5-基]-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯的制备
用约10分钟的时间，往冰冷的实施例14A的化合物(0．65g，1．25mmol)的在丙酮(10ml)中的悬浮液中滴加溶于水(10ml)和浓硫酸(0．13ml)中的三氧化铬(0．15g，1．5mmol)溶液。使所得混合物温热到室温并搅拌16稀释。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)后，加入3N氢氧化钠溶液使其呈碱性(pH约10)。收集有机层，用水洗涤、硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯(6／4和4／6)的溶剂梯度洗脱纯化，得到无色油状的标题化合物(0．63mg，92．3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8．16(d，J=7．5Hz，2H)，8．08
(d，J=8．4Hz，1H，NH)，7．59(t，J=7．2Hz，1H)，7．44(t，J=7．6Hz，2H)，4．62-
4．66(m，2H)，4．30-4．32(m，1H)，3．76(s，3H，OMe)，3．75-3．80(m，1H)，2．24-
2．30(m，1H)，1．95-2．10(m，5H)，1．76-1．78(m，1H)，1．28-1．34(m，1H)，1．13
(d，J=6．6Hz，3H，Me)，0．96(t，J=7．4Hz，3H，Me)。B、以类似方式，制备下列化合物：2-[3-苯甲酰基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺或β-N-(3-苯甲酰基-1，2，4-噻二唑-5-基)-甘氨酰胺，白色固体，产率46．2％。熔点：227-228℃；1H-
NMR(DMSO)δ8．84(br．s，1H，NH)，8．03-8．05(m，2H)，7．69(t，J=6．8Hz，1H，
NHCH2)，7．54-7．57(m，3H)，7．19(br．s，1H，NH)，4．02(d，J=5．3Hz，2H，
NCH3)；MSm／z263(M++1)，246，218，185，158，140，105。实施例16N-(3-苯甲酰基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸的制备
以类似于实施例11描述的方法，皂化实施例15A的酯，然后酸化，得到白色固体的N-(3-苯甲酰基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸(93．8％)。熔点：在103℃泡沫化，在132-134℃熔化；
1H-NMR
(CDCl3)δ8．15(br．s，1H，NH)，8．13(d，J=7．6Hz，2H)，7．55(t，J=7．0Hz，1H)，
7．42(t，J=7．8Hz，2H)，4．58-4．62(m，1H)，4．55(dd，J=7．6，4．0Hz，1H)，4．18-
4．22(m，1H)，3．58-3．63(m，1H)，1．92-2．2(m，6H)，1．65-1．75(m，1H)，1．21-
1．30(m，1H)，0．98(d，J=6．8Hz，3H，Me)，0．90(t，J=7．4Hz，3H，Me)；MSm／z
417(M++1)，371，302，274，206，116，70。
实施例17(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)氨基甲酰基-L-亮氨酸-L-脯氨酸甲酯的制备
在室温下，往5-氨基-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑(1．31g，10mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑，CDI(1．78g，11mmol)，然后加入三乙胺(2．1ml，15mmol)。将所得悬浮液在氮气下搅拌2．5小时。真空除去挥发性物质，将残余物溶于DMF(20ml)。将后者加到L-亮氨酸-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(4．18g，15mmol)和三乙胺(2．1ml，15．1mmol)的DMF(25ml)溶液中。所得的化合物在120℃下加热2小时后，使其冷却到室温。真空除去挥发性物质，残余物用乙酸乙酯(250ml)和水(100ml)稀释。水层用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯(1／1和2／3)混合溶剂洗脱纯化，得到浅黄色泡沫状的(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)氨基甲酰基-L-亮氨酸-L-脯氨酸甲酯(3．2g，76．6％)。熔点：88-90℃；
1H-NMR(CDCl3)δ12．75
(s，1H，NH)，6．70(d，J=12．0Hz，1H，NH)，4．79-4．87(m，1H，NCHpro)，4．54-
4．59(dd，J=11．8，6．0Hz，1H，NCH)，4．12(s，3H，OMe)，3．64-3．90(m，2H，
NCH2pro)，1．56-2．26(m，6H，3CH2)，0．94-1．12(two d，J=9．7Hz，7H，2CH3+
CH)；13C-NMR(CDCl3)δ178．3(C3)，172．3，171．1(CO2)，165．9(C5)，153．7
(NHC=ONH)，58．8，56．6，52．2，49．8，47．0(CH2)，42．0(CH2)，29．0(CH2)，24．8
(CH2)，24．5，23．2，22．0；MS (m／z)400(M++1)，326，271，243，209，158，130，
87。
实施例18{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}氨基甲酰基-L-亮氨酸-L-脯氨酸的制备
以类似于实施例18的方式，用1N氢氧化钠溶液碱皂化3-甲氧基-5-(N-L-亮氨酸-L-脯氨酸)氨基甲酰基-[1，2，4]-噻二唑甲酯，然后用1N盐酸酸化，得到白色固体的{3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基}氨基甲酰基-L-亮氨酸-L-脯氨酸(55％)。熔点：209-211℃；
1H-NMR(MeOD)δ4．64-4．67
(dd，J=8．1，2．3Hz，1H，NCH)，4．44-4．45(m，1H，NCHpro)，3．94(s，3H，OMe)，
3．60-3．86(m，2H，NCH2pro)，1．54-2．27(m，6H，3CH2)，0．94-1．01(two d，J=6．4
Hz，7H，2CH3+CH)；MS(m／z)386(M++1)，271，229，158，116，86。
实施例193-甲氧基-5-(N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-丙氨酰氨基)-[1，2，4]-噻二唑的制备
往5-氨基-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑(0．37g，2．8mmol)和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-丙氨酸，N-Cbz-Phe-Ala-OH(1．0g，2．7mmol)的DMF(25ml)溶液中加入1，3-二环己基碳二亚胺，DCC(0．56g，2．7mmol)。搅拌30分钟后，加入1-羟基苯并三唑，HOBT(0．36g，2．7mmol)，将所得混合物在室温搅拌20小时。真空除去挥发性物质，残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷和甲醇(96／4)混合溶剂洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(1．2g)。通过结晶和硅胶色谱进一步纯化，得到3-甲氧基-5-(N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-丙氨酰氨基)-[1，2，4]-噻二唑(0．87g，67％)。
M．p．161-162℃；1H-NMR(CDCl3)δ7．14-7．38(m，12H，10Ar-H
和2NH)，5．92(br．s，1H，NH)，5．06(s，2H，OCH2)，4．38(m，1H，CHCH2Ar)，
4．00(m，1H，CHCH3)，3．97(s，3H，OMe)，3．00-3．08(m，2H，CHCH2Ar)，1．34
(d，J=8．9Hz，3H，Me)；MS(m／z)484(M++1)，416，361，316，285，185，132，75。后一种化合物还可用二苯基磷酰叠氮化物和三乙胺代替DCC／HOBT制备，产率27．7％。
实施例203-甲氧基-5-(N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰氨基)-[1，2，4]-噻二唑的制备
往冰冷的5-氨基-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑(1．31g，10mmol)和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸，(Cbz-L-Phe-0H，2．99g，10mmol)的DMF(100ml)溶液中加入1，3-二环己基碳二亚胺(2．06g，10mmol)，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(1．35g，10mmol)，将所得混合物在室温搅拌16小时。该化合物用乙酸乙酯(250ml)和水(200m)稀释。收集有机层并顺序用1N盐酸溶液(15ml)、水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经柱色谱用己烷和乙酸乙酯(3／1)混合溶剂洗脱纯化，得到无色油状的3-甲氧基-5-(N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰氨基)-[1，2，4]-噻二唑。用乙醚和己烷结晶，得到白色固体的产物(1．1g，26．7％)。1H-NMR
(CDCl3)δ12．50(s，1H，NH)，7．06-7．35(m，10H，Ar-H)，6．02(br．d，J=7．6Hz，
1H，NH)，5．19-5．22(m，1H，CH)，5．11(s，2H，OCH2)，4．05(s，3H，OMe)，3．11-
3．20(m，2H，CHCH2Ar)；MS(m／z)413(M++1)，369，222，210，132，91。
实施例213，5-二-(N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰氨基)-[1，2，4]-噻二唑的制备
往冰冷的3，5-二氨基-[1，2，4]噻二唑(1．16g，10mmol，按照Kurzer，F．在J．Chem．Soc．，1955，1中报道的方法制备)和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸，(Cbz-L-Phe-OH，4．98g，20mmol)的DMF(100ml)溶液中加入1，3-二环己基碳二亚胺(4．12g，20mmol)，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(2．70g，20mmol)，将所得混合物在室温搅拌16小时。该化合物用乙酸乙酯和水稀释。收集有机层并顺序用1N盐酸溶液、盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到浅黄色固体。经柱色谱用己烷和乙酸乙酯(7／3和6／4)的混合溶剂洗脱纯化，得到白色固体的3，5-二-(N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰氨基)-[1，2，4]-噻二唑。用乙酸乙酯和己烷结晶，得到白色固体的产物(3．5g，51．5％)。M．p．192-194℃；1H-
NMR(CDCl3)δ13．3(s，1H，NH)，11．1(s，1H，NH)，7．95(d，J=7．5Hz，1H，
NHCH)，7．68(d，J=8．4Hz，1H，NHCH)，7．19-7．39(m，20H，Ar-H)，4．98(s，4H，
2OCH2)，4．58-4．64(m，2H，2CHCH2)，3．03-3．12(m，2H，PhCH2CH)，2．77-2．92
(m，2H，PhCH2CH)；MS(m／z)679．5(M++1)，635，591，488，445，398，354，
297，210，117。
实施例225-溴乙酰氨基-3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑的制备
往冰冷的5-氨基-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑(1．31g，10mmol)的THF(25ml)溶液中加入三乙胺(2．22g，11mmol)，然后滴加溴乙酰溴(1．52g，15mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。该化合物用乙酸乙酯(25ml)和水(50m)稀释。水层用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经硅胶柱色谱用二氯甲烷和甲醇(98／2、97／3和96／4)梯度溶剂纯化，得到白色固体的3-甲氧基-5-溴乙酰氨基-[1，2，4]-噻二唑(1．26g，50％)。M．p．198-
199℃；1H-NMR(CDCl3)δ13．10(br．s，1H，NH)，4．28(s，2H，CH2)，4．11(s，
3H，OMe)；13C-NMR(CDCl3)δ176．8(C3)，166．9(C5)，166．6(C=O)，56．9
(OMe)，25．9(CH2)。B、类似地，用氯乙酰氯制备时，得到5-氯乙酰氨基-3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑，白色固体(52％)。M．p．207-208℃；1H-NMR(CDCl3)δ12．04(br．s，1H，NH)，4．45(s，2H，CH2)，4．11(s，3H，OMe)。
实施例23N-{[(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]甲基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯的制备
往5-溴乙酰氨基-3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑(0．76g，3mmol)和L-亮氨酸-L-脯氨酸甲酯(0．97g，4mmol)的溶液中加入固体碘化钠(45mg，0．3mmol)、四丁基溴化铵(97mg，0．3mmol)和三乙胺(0．7ml，5mmol)。将所得混合物搅拌3小时，然后用盐水使反应停止，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯(1／1)，然用二氯甲烷和甲醇(96／4)洗脱，得到N-{[(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]甲基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯(1．09g，88％)。M．p．154-155℃；MS(m／z)414(M++1)，382，340，257，199，130，75。
实施例24N-{[(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]甲基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸的制备
类似于实施例3h(B)，用1N氢氧化钠溶液碱皂化N-{[(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]甲基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯，然后用1N盐酸溶液酸化，得到N-{[(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]甲基}-L-亮氨酰基-L-脯氨酸(产率80％)。熔点：195-197℃(分解)。1H-NMR(MeOD)δ4．63(d，J=16．9Hz，1H，
COCH2)，4．41(br．dd，1H，CHCO2H)，4．17(d，J=17．1Hz，1H，COCH2)，4．05
(m，1H，CHCH2)，4．00(s，3H，OMe)，3．48-3．70(m，2H，CH2pro)，1．72-2．40(m，
6H，3CH2)，0．92-1．03(m，7H，2CH3+CH)；MS(m／z)400(M++1)。
实施例25A、式I化合物的酸加成盐的制备
往冰冷的β-N-(3-(α-羟基苄基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-甘氨酰胺(60mg，0．22mmol)在甲醇(10ml)中的悬浮液中通入约2分钟的氯化氢气，得到浅黄色溶液。通过旋转蒸发使反应混合物的体积减少到约2ml，加入乙醚。过滤收集大量黄色沉淀盐酸盐并在真空下50℃干燥3小时，得到白色固体的(67mg，99．1％)2-[3-(1-羟基-1-苯甲基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺盐酸盐或者β-N-[3-(α-羟基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-甘氨酰胺盐酸盐。1H-NMR(MeOD)δ7．47-7．51(m，2H)，7．30-7．40(m，3H)，5．81(s，1H，αH)，4．19(s，2H，NCH2)。B、以类似方式，制备下列化合物：2-[3-(3-苯基烯丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺盐酸盐或β-N-(3-肉桂基-1，2，4-噻二唑-5-基)-甘氨酰胺盐酸盐，白色固体，产率99％。熔点：209．0-210．5℃(分解)。2-[3-(1-羟基-1-苯甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺盐酸盐或β-N-{3-(α-羟基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基}-甘氨酰胺盐酸盐，白色固体，收率99．1％。1H-NMR(MeOD)d7．47-7．51(m，2H)，7．30-7．40(m，3H)，5．81(s，1H，aH)，4．19(s，2H，NCH2)。2-[3-正丁氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺盐酸盐或β-N-(3-正丁氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-甘氨酰胺盐酸盐，白色固体，产率86．5％。熔点：124℃泡沫化，178-190℃熔化(分解)。2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺盐酸盐，白色固体，产率97．8％。熔点：在125℃泡沫化，在209．0-210．5℃熔化(分解)；
实施例26式I化合物对人鼻病毒蛋白酶(3C P)的抑制
将人鼻病毒蛋白酶(3Cp)以0．13mg／ml的浓度溶于pH7．5的50mM磷酸钾、0．25mM EDTA、10％甘油中。总分析体积为500微升，分析在23℃的室温下进行。分析缓冲液含有50mM TRIS／HCl(pH 7．0)、1mMEDTA、100mM NaCl、0．005mM DTT。将人鼻病毒3Cp底物(3CpS：BachemM-2075，Abz-Glu-Thr-Leu-Phe-Gln-Gly-Pro-Vla-对硝基-Phe-NH2)溶于80mM NaHCO3、15％DMSO中。将各种抑制剂溶于DMSO中达20mM。所有抑制剂都在临分析前进行溶解。将酶3Cp加到分析缓冲液中达到0．007mg／ml或0．3microM。该混合物在室温培养10-15分钟。通过加入3Cp达0．03mM引发反应。当分析抑制剂时，在加入3Cp后立即将它们加入。以1秒间隔记录荧光读数，记录600秒。将数据下载到磁盘上，以文本文件存储并转化为dF对时间的值。将数据转移到程序MacCurveFit中，代入线性方程y=mx+b，其中y-dF，x=时间并且m=比率(dF／s)。R2＞0．97。V0=不存在抑制剂的稳态速率(dF／s)。V1=存在抑制剂的稳态速率(dF／s)。％抑制率=1-V1／V0。N-{3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基}-甘氨酰胺；IC50=62μM。
实施例271，2，4-噻二唑对组织蛋白酶B的抑制。酶分析和动力学测定。
上述实验的条件记载于下列文献中：Menard R．等，30Biochemistry 1990，29，6706-6713；Fox T．等，Biochemistry 1992，31，12571-12576；Cannona E．等，Biochemistry 1996，35，8149-8157。典型的实验包括选择抑制剂的浓度，以便在2小时内可获得最大抑制，监测完全的渐进曲线(即，荧光指对时间)并分析数据。分析得到两种参数：刚达到稳态时的％抑制率和表示达到稳态速率的速率常数。通常，酶活性随时间而降低直至达到最大的抑制水平(即，稳态)，此时酶活性保持恒定。由于在稳态仍可测得明显水平的活性(即，抑制不完全)，将数据代入方程(1)，该方程常用于缓慢结合的可逆性抑制剂。[P]=v0．t+{(V1-V0．)[1-e-k obs’]}／kobs    (1)％抑制=(1．-V1／V0)·100    (2)在该方程中，[P]表示产物的浓度(由荧光读数获得)，Kobs是达到稳态的一级速率常数，V0是对应于没有抑制剂存在的速率的起始速率，V1是稳态时抑制的酶的速率。％抑制率应用方程(2)获得，其中在没有抑制剂存在下测得的速率用于V0。下面给出这种方法的一种简单机理：
Figure 9980356800621
在该机理中，实验测得的Kobs值对应于：kobs．=kon[inh]+koffKoff随抑制剂浓度的不同发生变化。Koff通常较Kon[inh]慢得多并且Kobs／[inh]可用于估测Kon。该研究中采用此方法和结果如下所示：3-甲氧基-5-(苄氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-丙氨酰氨基)-1，2，4-噻二唑，400mM的抑制率为65％，Kobs／[inh]=38M-1s-1。N-[3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基]-(L-亮氨酰基-L-脯氨酸)，60mM为85％抑制，Kobs／[inh]=170M-1s-1。
实施例28式I化合物对转谷氨酰胺酶的抑制(酶分析)。
采用异羟肟酸酯比色法(J．Biol．Chem．，1971，246，1093)测定转谷氨酰胺酶的活性。将测试化合物溶于甲醇中，将其加到纯化转谷氨酰胺酶的缓冲溶液中，使其终浓度为0．1mM(10％MeOH)。培养1个小时后，用标准活性分析法分析溶液中残留的活性。3-甲氧基-5-(苄氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-丙氨酰氨基)-1，2，4-噻二唑在100μM下对酶完全抑制。
实施例29可药用盐的制备。
将三(羟甲基)甲胺(61mg，0．5mmol)在2ml水中的溶液滴加到N-[(3-甲氧基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基]-L-亮氨酰基-L-脯氨酸(171mg，0．5mmol)在10ml甲醇中的溶液中。将所得澄明溶液在室温搅拌1小时。真空除去挥发性物质，残余的白色泡沫物在室温下真空干燥16小时(225mg，产率97．1％)。熔点：在49℃泡沫化，在127-128℃熔化。1H-NMR(MeOD)δ4．80(m，1H，CHN)，4．30(m，1H，CHCO2)，3．93(s，2H)，3．91(s，2H)，3．90(s，2H)，3．62(s，3H，OMe)，3．50-3．60(m，2H)，2．00-2．20(m，3H)，1．60-1．85(m，3H)，0．94-1．05(m，7H，2Me和2CH)。
实施例30N-[(3-甲氧基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基]-L-亮氨酰基-L-脯氨酸的三(羟甲基)甲胺盐(Apo501)对IL-1诱导的蛋白多糖降解的作用
体外观察Apo501对IL-1诱导的正常小牛关节的关节软骨的蛋白多糖降解的影响。从不足6月龄小牛的远端前肢关节上无菌切下关节软骨薄片。关节没有显示出骨骼疾病的临床迹象。用无菌活检钻取直径为3．5mm的相当的厚度软骨。将收集的钻取的软骨进行洗涤并于37℃在20ml含5％FBS和3％抗生素的Ham’s F12培养基中培养72小时以回收。
将回收的分离块进行洗涤并置换新鲜培养基。加入20微升(10μCi／ml)硫酸钠[35S]并将软骨分离块在37℃下培养72小时以放射性标记蛋白多糖。彻底洗涤分离块(5次)，以除去游离的放射性同位素并在不含血清的F-12培养基(3％Ab)中培养过夜。然后将分离块分四份在新鲜的含不同浓度Apo-501(10-7、10-6、10-5和10-4)的不含血清的培养基中培养24小时。第二天，将每份软骨洗涤并转移到24孔板的孔中，往各孔中加入1ml新鲜制备的含相应浓度的Apo-501和50ngIL-β的培养基(不含血清的，3％Ab)。将分离块在37℃培养72小时。采用液体闪烁计数法测量[35S]硫酸盐-糖胺聚糖的放射性来测定用不同浓度的Apo501处理的各份软骨中的蛋白多糖降解的程度。将100微升培养基样品加到5ml闪烁混合物(Ready Safe，Beckmann)中并计数。蛋白多糖的降解表示为每毫克软骨(干重)释放到培养基中的放射性标记的糖胺聚糖(每分钟每毫升的计数)。
如附图2所示，Apo501证明了对IL-1诱导的蛋白多糖降解具有抑制作用。Apo501在1x10-6M下导致IL-1(50ng／ml)诱导的新合成的蛋白多糖的降解(p=0．023)明显减少(60％)。

Claims (42)

1、3，5-二取代的1，2，4-噻唑化合物，具有通式(I)的结构，或其可药用盐：其中：Z选自(a)-A-W；
其中A是氨基酸残基，或者是含2-3个氨基酸残基的肽或其等排
体并且W表示式-N(R1)2或-OR1的基团，其中R1独立地是氢、低级
烷基、低级链烯基、低级炔基，其中不饱和键与N或O原子相距
至少一个碳原子；(b)-X-A-W；其中X是选自式 和 基团的间隔基并且A，W的定义同上；(c) 其中R表示氢、低级链烷酰基、低级环烷基羰基、低级烷氧羰基、低级芳基烷氧基羰基或N-保护基并且R1和A的定义同上；
条件是：
在基团(a)和(b)中，A的N-末端分别是直接或是通过如上定义的
间隔基X与1，2，4-噻二唑环的C5相连；并且在基团(c)中，A的
羧基末端与5-氨基-1，2，4-噻二唑的氮原子直接相连；并且Y选自：(1)低级烷氧基、低级环烷氧基、低级芳烷氧基、杂环氧基和低级杂环烷氧基，其中的烷基或芳基环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；(2)低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳烷基、低级芳基链烯基、低级杂环基链烯基，其中的烷基或芳基环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(3)低级烷氧羰基、羧基；(4)下式的酮基：
Figure 9980356800031
其中R2表示低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳烷基，其中其中的烷基或芳环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；(5)下式的氨基甲酰基：
Figure 9980356800032
其中R2定义如上；(6)氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基；(7)下式的酰胺基：其中R2定义如上；(8)下式的基团：其中A定义如上并且A的羧基末端与3-氨基-1，2，4-噻二唑的氮直接相连。R和R1定义如上；(9)下式的醇：
Figure 9980356800043
其中R2定义如上；(10)下式的砜：
Figure 9980356800044
其中R2定义如上；(11)下式的亚砜：
其中R2定义如上；(12)下式的磺酰氨基：
Figure 9980356800051
其中R2定义如上；(13)低级烷硫基、低级芳烷硫基、芳硫基；(14)下式的基团：
-CH2-A-W
A定义如上，A的N末端与亚甲基直接相连并且W定义如上；(15)下式的基团：
-CH2-NR3R4
其中R3和R4各自独立地是烷基、芳烷基、杂环基、杂环烷基；R3
和R4与N原子一起形成选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基的五或六
元环，哌嗪的N-4位可任选地被吡啶基、杂环基、烷基、芳烷基
或芳基取代。
2、3，5-二取代的1，2，4-噻二唑化合物，具有通式(II)的结构或其可药用盐：
Figure 9980356800052
其中A是氨基酸残基，或者是含2-3个氨基酸残基的肽或其等排物，其中A的N末端与1，2，4-噻二唑环的C5位直接相连；并且W表示式-N(R1)2或-OR1的基团，其中R1独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基，其中不饱和键与N或O原子相距至少一个碳原子；并且Y选自：(1)低级烷氧基、低级环烷氧基、低级芳烷氧基、杂环氧基和低级杂环烷氧基，其中的烷基或芳基环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；(2)低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳烷基、低级芳基链烯基、低级杂环基链烯基，其中的烷基或芳基环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(3)低级烷氧羰基、羧基；(4)下式的酮基：
Figure 9980356800061
其中R2表示低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳烷基，其中的烷基或芳环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；(5)下式的氨基甲酰基：
Figure 9980356800062
其中R2定义如上；(6)氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基；(7)下式的酰胺基：
Figure 9980356800063
其中R2定义如上；(8) 下式的基团：
Figure 9980356800071
其中A定义如上并且A的羧基末端与3-氨基-1，2，4-噻二唑的氮
直接相连。R和R1定义如上；(9) 下式的醇：
Figure 9980356800072
其中R2定义如上；(10)下式的砜：
其中R2定义如上；(11)下式的亚砜：
其中R2定义如上；(12)下式的磺酰氨基：
Figure 9980356800075
其中R2定义如上；(13)低级烷硫基、低级芳烷硫基、芳硫基；(14)下式的基团：
-CH2-A-W
A定义如上，A的N末端与亚甲基直接相连并且W定义如上；(15)下式的基团：
-CH2-NR3R4
其中R3和R4各自独立地是烷基、芳烷基、杂环基、杂环烷基；R3
和R4与N原子一起形成选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基的五或六
元环，哌嗪的N-4位可任选地被吡啶基、杂环基、烷基、芳烷基
或芳基取代。
3、3，5-二取代的1，2，4-噻二唑化合物，具有通式(III)的结构，或其可药用盐：
Figure 9980356800081
其中A是氨基酸残基，或者是含2-3个氨基酸残基的肽或其等排物，其中A的N末端通过间隔基X与1，2，4-噻二唑的C5位相连；X是选自式
Figure 9980356800082
和
Figure 9980356800083
基团的间隔基并且W表示式-N(R1)2或-OR1的基团，其中R1独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基，其中不饱和键与N或O原子相距至少一个碳原子；并且Y选自：(1)低级烷氧基、低级环烷氧基、低级芳烷氧基、杂环氧基和低级杂环烷氧基，其中的烷基或芳基环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；(2)低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳
烷基、低级芳基链烯基、低级杂环基链烯基，其中的烷基或芳基
环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、
羟基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(3) 低级烷氧羰基、羧基；(4) 下式的酮基：
Figure 9980356800091
其中R2表示低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳
基、低级芳烷基，其中其中的烷基或芳环可任选地被1-2个取代
基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基
氨基、二烷基氨基；(5) 下式的氨基甲酰基：
其中R2定义如上；(6) 氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基；(7) 下式的酰胺基：
其中R2定义如上；(8) 下式的基团：
Figure 9980356800094
其中A定义如上并且A的羧基末端与3-氨基-1，2，4-噻二唑的氮
直接相连。R和R1定义如上；(9) 下式的醇：
其中R2定义如上；(10)下式的砜：
Figure 9980356800102
其中R2定义如上；(11)下式的亚砜：
R2-S-(11)下式的亚砜：
其中R2定义如上；(12)下式的磺酰胺基：
其中R2定义如上；(13)低级烷硫基、低级芳烷硫基、芳硫基；(14)下式的基团：
-CH2-A-W
A定义如上，A的N末端与亚甲基直接相连并且W定义如上；(15)下式的基团：
-CH2-NR3R4
其中R3和R4各自独立地是烷基、芳烷基、杂环基、杂环烷基；R3
和R4与N原子一起形成选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基的五或六
元环，哌嗪的N-4位可任选地被吡啶基、杂环基、烷基、芳烷基
或芳基取代。
4、3，5-二取代的1，2，4-噻二唑化合物，具有通式(IV)的结构，或其可药用盐：
Figure 9980356800111
其中A是氨基酸残基，或者是含2-3个氨基酸残基的肽，A的羧基末
端与5-氨基-1，2，4-噻二唑的氮原子直接相连，并且R和R1如权
利要求1中所定义；并且Y选自：(1) 低级烷氧基、低级环烷氧基、低级芳烷氧基、杂环氧基和低级杂
环烷氧基，其中的烷基或芳基环可任选地被1-2个取代基取代，
所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二
烷基氨基；(2) 低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳
烷基、低级芳基链烯基、低级杂环基链烯基，其中的烷基或芳基
环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、
羟基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(3) 低级烷氧羰基、羧基；(4) 下式的酮基：
其中R2表示低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳
基、低级芳烷基，其中的烷基或芳环可任选地被1-2个取代基取
代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、
二烷基氨基；(5) 下式的氨基甲酰基：
Figure 9980356800121
其中R2定义如上；(6) 氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基；(7) 下式的酰胺基：
Figure 9980356800122
其中R2定义如上；(8) 下式的基团：
Figure 9980356800123
其中A定义如上并且A的羧基末端与3-氨基-1，2，4-噻二唑的氮
直接相连。R和R1定义如上；(9) 下式的醇：
Figure 9980356800124
其中R2定义如上；(10)下式的砜：
Figure 9980356800131
其中R2定义如上；(11)下式的亚砜：
Figure 9980356800132
其中R2定义如上；(12)下式的磺酰胺基：
其中R2定义如上；(13)低级烷硫基、低级芳烷硫基、芳硫基；(14)下式的基团：
-CH2-A-W
A定义如上，A的N末端与亚甲基直接相连并且W定义如上；(15)下式的基团：
-CH2-NR3R4
其中R3和R4各自独立地是烷基、芳烷基、杂环基、杂环烷基；R3
和R4与N原子一起形成选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基的五或六
元环，哌嗪基的N-4位可任选地被吡啶基、杂环基、烷基、芳烷
基或芳基取代。
5、权利要求1或2的3，5-二取代的1，2，4-噻二唑化合物，其中A是甘氨酰基，W是-NH2并且Y如权利要求1所定义。
6、权利要求5的化合物，其中Y是甲氧基，该化合物是N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基)-乙酰胺。
7、权利要求5的化合物，其中Y是正丁氧基，该化合物是N-(3-正丁氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基)-乙酰胺。
8、权利要求5的化合物，其中Y是肉桂基，该化合物是N-(3-苯基烯丙基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基]-乙酰胺。
9、权利要求5的化合物，其中Y是1H-吲哚-3-基甲基，该化合物是N-{3-(1H-吲哚-3-基甲基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基氨基}-乙酰胺。
10、权利要求1或2的3，5-二取代的1，2，4-噻二唑化合物，其中A是亮氨酰基-脯氨酰基或异亮氨酰基-脯氨酰基，W是-OH并且Y如权利要求1所定义。
11、权利要求10的化合物，其中A是亮氨酰基-脯氨酰基，W是-OH并且Y如权利要求1所定义。
12、权利要求10的化合物，其中A是异亮氨酰基-脯氨酰基，W是-OH并且Y如权利要求1所定义。
13、权利要求11的化合物，其中Y是甲氧基，该化合物是N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸。
14、权利要求11的化合物，其中Y是正丁氧基，该化合物是N-(3-丁氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸。
15、权利要求11的化合物，其中Y是甲基，该化合物是N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸。
16、权利要求11的化合物，其中Y是苯基，该化合物是N-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-亮氨酰基-L-脯氨酸。
17、权利要求12的化合物，其中Y是甲氧基，该化合物是N-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-L-异亮氨酰基-L-脯氨酸。
18、权利要求10的化合物，它是N，N’-{3-亚甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基]-二-(L-亮氨酰基-L-脯氨酸)。
19、权利要求10的化合物，它是{3-[4-(2-吡啶基)哌嗪基甲基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-亮氨酰基-脯氨酸。
20、权利要求10的化合物，它是N，N’-{3-亚甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基}-二-(L-亮氨酰基-L-脯氨酸甲酯)。
21、权利要求1或3的化合物，其中X是
Figure 9980356800151
，A、W和Y如权利要求1所定义。
22、权利要求1或3的化合物，其中X是
Figure 9980356800152
，A、W和Y
如权利要求1所定义。
23、权利要求21的化合物，其中A是亮氨酰基并且W和Y如权利要求1所定义。
24、权利要求23的化合物，其中W是NH-异戊基并且Y如权利要求1所定义。
25、权利要求24的化合物，其中Y是甲氧基，该化合物是5-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑基)-氨基甲酰基-亮氨酰基异戊酰胺。
26、权利要求22的化合物，其中A是亮氨酰基-脯氨酰基并且W和Y如权利要求1所定义。
27、权利要求26的化合物，其中W是OH并且Y如权利要求1所定义。
28、权利要求27的化合物，其中W是甲氧基，该化合物是N-{(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)氨基甲酰基甲基}-L-亮氨酸-L-脯氨酸。
29、权利要求1或4的化合物，其中A是苯丙氨酰基，R1是氢，R是苄氧羰基并且Y如权利要求1所定义。
30、权利要求29的化合物，其中Y是甲氧基，该化合物是5-(N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰氨基)-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑。
31、权利要求29的化合物，其中Y是苄氧羰基-苯丙氨酰氨基，该化合物是N，N’-{3，5-二-(N-苄氧羰基-L-苯丙氨酰氨基)}-[1，2，4]-噻二唑。
32、一种药物组合物，含有权利要求1的化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体。
33、一种药物组合物，含有权利要求2的化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体。
34、一种药物组合物，含有权利要求3的化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体。
35、一种药物组合物，含有权利要求4的化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体。
36、一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症通过抑制至少一种半胱氨酸活性依赖性酶得到缓解，该方法包括施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
37、一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症通过抑制至少一种半胱氨酸活性依赖性酶得到缓解，该方法包括施用有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
38、一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症通过抑制至少一种半胱氨酸活性依赖性酶得到缓解，该方法包括施用有效量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
39、一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症通过抑制至少一种半胱氨酸活性依赖性酶得到缓解，该方法包括施用有效量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
40、权利要求36-39的方法，其中的病症是痤疮。
41、权利要求36-39的方法，其中的疾病是感冒。
42、权利要求36-39的方法，其中的疾病是炎性关节病。
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