CN1275951C - 新的苯并噻嗪衍生物、其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作AMPA敏感性谷氨酸受体的调节剂的式I的新苯并噻嗪衍生物，包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗中的应用。

Description

新的苯并噻嗪衍生物、其制备和应用
                     技术领域
本发明涉及用作AMPA敏感性谷氨酸受体调节剂的新的苯并噻嗪衍生物，包含这种化合物的药物组合物和它们在治疗中的应用。
                     背景技术
L-谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质，它活化多种亲离子型和亲代谢型受体亚型。亲离子型受体可以分成三种亚型，通过选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用定义。
AMPA受体由四个已知为GluR1-GluR4的蛋白质亚单位装配，而红藻氨酸受体由亚单位GluR5-GluR7及KA-1和KA-2装配。
AMPA受体与多种疾病和病症有关，如记忆和学习障碍、精神病症、性功能障碍、智力损伤障碍、精神分裂症、抑郁、孤独症、阿尔茨海默氏病、学习缺陷、注意力缺陷、记忆丧失和老年性痴呆，或者由外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病、神经毒性剂、衰老、神经变性疾病、酒精中毒、物质滥用、心脏旁路手术或脑局部缺血导致的病症或疾病。
                     发明概述
本发明的一个目的是提供用作AMPA敏感性谷氨酸受体调节剂的新的苯并噻嗪衍生物。本发明的化合物表现出优异的稳定性，同时不丧失体外或体内活性。实际上，本发明的化合物是有效力的并高度有效地加强AMPA反应，表现良好的亲脂性，因而具有良好的物理化学性能，特别是穿透血/脑屏障的能力。
因此，本发明一方面提供式I的苯并噻嗪衍生物
Figure C0281952400061
其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基；和
R2和R3彼此独立地代表氢、烷基(除了叔丁基之外)、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和/或饱和或部分饱和的单-或双-环杂环；或者
R2和R3与它们所结合的碳原子一起形成饱和或部分饱和的单环(螺)碳环；或者
R2和/或R3与R4和/或R5一起形成饱和或部分饱和的单环碳环；和
R4和R5彼此独立地代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和/或饱和或部分饱和的单-或双-环杂环；或者
R4和R5与它们所结合的碳原子一起形成饱和或部分饱和的单环碳(螺)环；或者
R6代表氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基或烷氧基；和
R7代表氢、烷基、环烷基、羟基烷基、链烯基、炔基或卤素或下式的基团：
-R10-NR9R8、-R10-NO2、-R10-OR8、-R10-SR8、-R10-S(＝O)NR9R8、-R10-S(＝O)R8、-R10-S(＝O)2R8、-R10-S(＝O)2OR8、-R10-S(＝O)2NR9R8、-R10-NR9S(＝O)2R8、-R10-NR11S(＝O)2NR9R8、-R10-CN、-R10-C(＝NR9)R8、-R10-C(＝NNR9)R8、-R10-C(＝NOR9)R8、-R10-C(＝O)R8、-R10-C(＝O)NR9R8、-R10-C(＝S)R8、-R10-C(＝O)OR8、-R10-C(＝S)OR8、-R10-C(＝O)SR8、-R10-C(＝S)SR8、-R10-C(＝O)NR9(OR8)、-R10-C(＝S)NR9(OR8)、-R10-C(＝O)NR9(SR8)、-R10-C(＝S)NR9(SR8)、-R10-CH(CN)2、-R10-C(＝O)NR9R8、-R10-NR9C(＝O)R8、-R10-NR11C(＝O)NR9R8、-R10-C(＝S)NR9R8、-R10-CH[C(＝O)R8]2、-R10-CH[C(＝S)R8]2、-R10-CH[C(＝O)OR8]2、-R10-CH[C(＝S)OR8]2、-R10-CH[C(＝O)SR8]2、-R10-CH[C(＝S)SR8]2或-R10-CH[C(＝S)NR9R8]2；
其中R8、R9和R11彼此独立地代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、羟基、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代一次或多次；或者
R8和R9与它们所结合的原子一起形成杂环，所述杂环可以任选被烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代一次或多次，而R11如以上定义；和
R10不存在或代表选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基的连接基；或者
R7代表单-或多环碳环或杂环基团，所述的碳环或杂环基团可以任选被选自以下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、羟基烷基、链烯基、炔基或卤素或下式的基团：
-R10-NR9R8、-R10-NO2、-R10-OR8、-R10-SR8、-R10-S(＝O)NR9R8、-R10-S(＝O)R8、-R10-S(＝O)2R8、-R10-S(＝O)2OR8、-R10-S(＝O)2NR9R8、-R10-NR9S(＝O)2R8、-R10-NR11S(＝O)2NR9R8、-R10-CN、-R10-C(＝NR9)R8、-R10-C(＝NNR9)R8、-R10-C(＝NOR9)R8、-R10-C(＝O)R8、-R10-C(＝O)NR9R8、-R10-C(＝S)R8、-R10-C(＝O)OR8、-R10-C(＝S)OR8、-R10-C(＝O)SR8、-R10-C(＝S)SR8、-R10-C(＝O)NR9(OR8)、-R10-C(＝S)NR9(OR8)、-R10-C(＝O)NR9(SR8)、-R10-C(＝S)NR9(SR8)、-R10-CH(CN)2、-R10-C(＝O)NR9R8、-R10-NR9C(＝O)R8、-R10-NR11C(＝O)NR9R8、-R10-C(＝S)NR9R8、-R10-CH[C(＝O)R8]2、-R10-CH[C(＝S)R8]2、-R10-CH[C(＝O)OR8]2、-R10-CH[C(＝S)OR8]2、-R10-CH[C(＝O)SR8]2、-R10-CH[C(＝S)SR8]2或-R10-CH[C(＝S)NR9R8]2；
其中R8、R9和R11彼此独立地代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、羟基、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基，三氟甲氧基或硝基取代一次或多次；或者
R8和R9与它们所结合的原子一起形成杂环，所述杂环可以任选被烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基，三氟甲氧基或硝基取代一次或多次，而R11如以上定义；和
R10不存在或代表选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基的连接基。
本发明另一方面提供包含治疗有效量的本发明的苯并噻嗪衍生物或其药学上可接受的加成盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明第三方面提供本发明的苯并噻嗪衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物的应用，所述的疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统的AMPA受体复合体有反应。
本发明第四方面提供治疗、预防或缓解活动物体，包括人的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统的AMPA受体复合体有反应，所述方法包括步骤：给有这种需要的活动物体，包括人施用治疗有效量的本发明的苯并噻嗪衍生物。
由以下的详细描述和实施例本领域技术人员将明显看到本发明的其它目的。
                     发明详述
本发明第一方面提供由式I代表的新的苯并噻嗪衍生物
Figure C0281952400091
其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基；和
R2和R3彼此独立地代表氢、除了叔丁基之外的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和/或饱和或部分饱和的单-或双-环杂环；或者
R2和R3与它们所结合的碳原子一起形成饱和或部分饱和的单环(螺)碳环；或者
R2和R3与R4和/或R5一起形成饱和或部分饱和的单环碳环；和
R4和R5彼此独立地代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和/或饱和或部分饱和的单-或双-环杂环；或者
R4和R5与它们所结合的碳原子一起形成饱和或部分饱和的单环碳(螺)环；或者
R4和R5与R2和/或R3一起形成饱和单环碳环；和
R6代表氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基或烷氧基；和
R7代表氢、烷基、环烷基、羟基烷基、链烯基、炔基或卤素或下式的基团：
-R10-NR9R8、-R10-NO2、-R10-OR8、-R10-SR8、-R10-S(＝O)NR9R8、-R10-S(＝O)R8、-R10-S(＝O)2R8、-R10-S(＝O)2OR8、-R10-S(＝O)2NR9R8、-R10-NR9S(＝O)2R8、-R10-NR11S(＝O)2NR9R8、-R10-CN、-R10-C(＝NR9)R8、-R10-C(＝NNR9)R8、-R10-C(＝NOR9)R8、-R10-C(＝O)R8、-R10-C(＝O)NR9R8、-R10-C(＝S)R8、-R10-C(＝O)OR8、-R10-C(＝S)OR8、-R10-C(＝O)SR8、-R10-C(＝S)SR8、-R10-C(＝O)NR9(OR8)、-R10-C(＝S)NR9(OR8)、-R10-C(＝O)NR9(SR8)、-R10-C(＝S)NR9(SR8)、-R10-CH(CN)2、-R10-C(＝O)NR9R8、-R10-NR9C(＝O)R8、-R10-NR11C(＝O)NR9R8、-R10-C(＝S)NR9R8、-R10-CH[C(＝O)R8]2、-R10-CH[C(＝S)R8]2、-R10-CH[C(＝O)OR8]2、-R10-CH[C(＝S)OR8]2、-R10-CH[C(＝O)SR8]2、-R10-CH[C(＝S)SR8]2或-R10-CH[C(＝S)NR9R8]2；
其中R8、R9和R11彼此独立地代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、羟基、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代一次或多次；或者
R8和R9与它们所结合的原子一起形成杂环，所述杂环可以任选被烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代一次或多次，而R11如以上定义；和
R10不存在或代表选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基的连接基；或者
R7代表单-或多环碳环或杂环基团，所述的碳环或杂环基团可以任选被选自以下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、羟基烷基、链烯基、炔基或卤素或下式的基团：
-R10-NR9R8、-R10-NO2、-R10-OR8、-R10-SR8、-R10-S(＝O)NR9R8、-R10-S(＝O)R8、-R10-S(＝O)2R8、-R10-S(＝O)2OR8、-R10-S(＝O)2NR9R8、-R10-NR9S(＝O)2R8、-R10-NR11S(＝O)2NR9R8、-R10-CN、-R10-C(＝NR9)R8、-R10-C(＝NNR9)R8、-R10-C(＝NOR9)R8、-R10-C(＝O)R8、-R10-C(＝O)NR9R8、-R10-C(＝S)R8、-R10-C(＝O)OR8、-R10-C(＝S)OR8、-R10-C(＝O)SR8、-R10-C(＝S)SR8、-R10-C(＝O)NR9(OR8)、-R10-C(＝S)NR9(OR8)、-R10-C(＝O)NR9(SR8)、-R10-C(＝S)NR9(SR8)、-R10-CH(CN)2、-R10-C(＝O)NR9R8、-R10-NR9C(＝O)R8、-R10-NR11C(＝O)NR9R8、-R10-C(＝S)NR9R8、-R10-CH[C(＝O)R8]2、-R10-CH[C(＝S)R8]2、-R10-CH[C(＝O)OR8]2、-R10-CH[C(＝S)OR8]2、-R10-CH[C(＝O)SR8]2、-R10-CH[C(＝S)SR8]2或-R10-CH[C(＝S)NR9R8]2；
其中R8、R9和R11彼此独立地代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、羟基、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基，三氟甲氧基或硝基取代一次或多次；或者
R8和R9与它们所结合的原子一起形成杂环，所述杂环可以任选被烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基，三氟甲氧基或硝基取代一次或多次，而R11如以上定义；和
R10不存在或代表选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基的连接基。
在一个更优选的实施方案中，R1代表氢、烷基或环烷基。
在一个进一步的更优选的实施方案中，R1代表氢。
在另一个优选的实施方案中，R2或R3代表氢，而R2和R3中的另一个代表除了叔丁基之外的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和/或饱和或部分饱和的单-或双-环杂环。
在一个更优选的实施方案中，R2或R3代表环烷基或环烯基，而R2和R3中的另一个代表代表氢或烷基。
在一个甚至更优选的实施方案中，R2或R3代表环烷基；而R2和R3中的另一个代表代表氢。
在第三个优选的实施方案中，R2或R3与它们所结合的碳原子一起形成碳环饱和(螺)环，具有5-7个碳原子。
在一个更优选的实施方案中，R2或R3或者R4或R5分别代表具有N、O和/或S作为杂原子的饱和单-或双-环杂环；而R2和R3或者R4和R5中的另一个分别代表氢、烷基或环烷基。
在一个进一步更优选的实施方案中，R2或R3或者R4或R5分别代表吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；而R2和R3或者R4和R5中的另一个分别代表氢或烷基。
在另一个更优选的实施方案中，R4和R5均代表氢。
在第四个优选的实施方案中，R6代表氢或烷基。
在第五个优选的实施方案中，R7代表-R10-S(＝O)2R8、-R10-S(＝O)2OR8、-R10-S(＝O)2NR9R8或-R10-NR9S(＝O)2R8；其中R8代表氢或烷基；而R9代表氢或烷基；或者R8和R9与它们所结合的氮和/或硫原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪或吗啉环，所述杂环任选被烷基或羟基取代；而R10不存在或代表烷基。
在一个更优选的实施方案中，R7代表N，N-二甲基胺-1-磺酰基、哌啶-1-磺酰基、4-甲基-哌嗪-1-磺酰基、吗啉-4-磺酰基或4-羟基哌啶-1-磺酰基。
在一个更优选的实施方案中，苯并噻嗪衍生物为
(3RS)-3-环己基-7-(哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-7-(哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环己基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(N，N-二甲基胺-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-7-(N，N-二甲基胺-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-7-(吗啉-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
[1-(3-环戊基-1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-7-磺酰基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺；
或者任何在实施例17中公开的作为化合物号33a-I的螺化合物；
或者它们的药学上可接受的盐。
取代基定义
在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的上下文中，卤代烷基指一价饱和直链或支链烃链(即烷基)，所述烃链被卤素取代一次或多次。优选的本发明的卤代烷基包括三卤代甲基。因此，三卤代甲基代表例如三氟甲基、三氯甲基和类似的三卤素取代的甲基。
在本发明的上下文中，烷基指一价饱和直链或支链烃链。烃链优选包含1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选包含1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明的另一个优选的实施方案中，烷基代表C1-3-烷基，它可以具体是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，链烯基指含有一个或多个双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在一个优选的实施方案中，本发明的链烯基包含2-8个碳原子(C2-8-链烯基)，更优选包含2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少一个双键。在一个最优选的实施方案中，本发明的链烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基或1，3，5-己三烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1，3-辛二烯基或1，3，5-辛三烯基或1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明的上下文中，炔基指含有一个或多个三键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在一个优选的实施方案中，本发明的炔基包含2-8个碳原子(C2-8-炔基)，更优选2-6个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一个三键。在它的最优选的实施方案中，本发明的炔基是乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基或1，3-庚二炔基或1，3，5-庚三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或1，3-辛二炔基或1，3，5-辛三炔基或1，3，5，7-辛四炔基。
在本发明的上下文中，环烷基指环状烷基，优选包含3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烯基指环状烯基，优选包含3-7个碳原子(C3-7-环烯基)，包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
在本发明的上下文中，烷氧基指“烷基-O-”基团，其中烷基如以上定义。
在本发明的上下文中，羟基烷基指“HO-烷基-”基团，其中烷基如以上定义。优选的本发明的羟基烷基包括羟基甲基、1-羟基-乙基和2-羟基-乙基。
在本发明的上下文中，饱和或部分饱和的单环(螺)碳环指仅具有碳作为环原子的单环碳环。环结构可以为饱和或部分饱和的。优选的本发明的饱和碳环(环烷基)基团包括环戊基、环己基、环庚基和降冰片烷(二环[2.2.1]庚烷)。优选的本发明的部分饱和的碳环包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和降冰片烯(二环[2.2.1]庚-2-烯)。
在本发明的上下文中，饱和或部分饱和的单环碳环指仅具有碳作为环原子的单环碳环。本发明的优选的饱和碳环基团包括环戊基、环己基、环庚基和降冰片烷(二环[2.2.1]庚烷)。本发明的优选的部分饱和的碳环基团包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和降冰片烯(二环[2.2.1]庚-2-烯)。
在本发明的上下文中，饱和或部分饱和的单-或双-环杂环指在它的环结构中具有一个或多个杂原子的单-或双-环。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。环可以具体为完全饱和或部分饱和的。
优选的饱和单环杂环包括吡咯烷酮、1，3-二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶，高哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和高哌嗪。
优选的饱和双环杂环包括托烷。
优选的部分饱和的双环杂环包括托烯。
在本发明的上下文中，芳基指单环或多环芳香烃基。本发明的优选的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本发明的上下文中，杂芳基指芳香单-、双-或多-杂环基团，它在它的环结构中具有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。本发明的优选的杂环单环基团包括5-和6元杂环单环基团。优选的本发明的芳香单环杂芳基的实例包括呋喃基，特别是2-或3-呋喃基；噻吩基，特别是2或3-噻吩基；吡咯基(azolyl)，特别是1、2或3-吡咯基；噁唑基，特别是噁唑-2、4或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2、4或5-基；咪唑基，特别是1、2或4-咪唑基；吡唑基，特别是1、3或4-吡唑基；异噁唑基，特别是异噁唑-3、4或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3、4或5-基；噁二唑基，特别是1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑-3、4或5-基；三唑基，特别是1，2，3-、1，2，4-、2，1，3-或4，1，2-三唑基；噻二唑基，特别是噻二唑-3、4或5-基；吡啶基，特别是2、3或4-吡啶基；哒嗪基，特别是3或4-哒嗪基；嘧啶基，特别是2、4或5-嘧啶基；吡嗪基，特别是2或3-吡嗪基；三嗪基，特别是1，2，3-、1，2，4-或1，3，5-三嗪基；和四唑基，特别是1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基。
本发明的最优选的单环杂芳基包括1、2或3-吡咯基(azolyl)；1-、2-或3-吡啶基；和2、4或5-嘧啶基。
本发明的优选的双环芳香杂芳基的实例包括中氮茚基，特别是2、5或6-中氮茚基；吲哚基，特别是2、5或6-吲哚基；异吲哚基，特别是2、5或6-异吲哚基；苯并呋喃基，特别是2、5或6-苯并呋喃基；苯并噻吩基，特别是2、5或6-噻吩基；苯并咪唑基，特别是2、5或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5或6-苯并噻唑基；嘌呤基，特别是2或8-嘌呤基；喹啉基，特别是2、3、6或7-喹啉基；异喹啉基，特别是3、6或7-异喹啉基；噌啉基，特别是6或7-噌啉基；酞嗪基，特别是6或7-酞嗪基；喹唑啉基，特别是2、6或7-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2或6-喹喔啉基；1，8-二氮杂萘基，特别是1，8-二氮杂萘-2、3、6或7-基；和蝶啶基，特别是2、6或7-蝶啶基。
本发明的最优选的双环杂芳基包括2、3、6或7-喹啉基；和3、6或7-异喹啉基。
本发明的优选的三环芳香杂芳基的实例包括吖啶基，特别是2、3、6或7-吖啶基；咔唑基，特别是2、3、6或7-咔唑基；吩嗪基，特别是2、3、7或8-吩嗪基；吩噻嗪基，特别是2、3、7或8-吩噻嗪基；和吩噁嗪基，特别是2、3、7或8-吩噁嗪基。
药学上可接受的盐
本发明的苯并噻嗪衍生物可以以任何适于目标给药的形式提供。适宜的形式包括药学上(即生理学上)可接受的盐，和本发明化合物的前药形式。
药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒的无机和有机酸加成盐，如由盐酸衍生的盐酸盐、由氢溴酸衍生的氢溴酸盐、由硝酸衍生的硝酸盐，由高氯酸衍生的高氯酸盐、由磷酸衍生的磷酸盐、由硫酸衍生的硫酸盐、由甲酸衍生的甲酸盐、由乙酸衍生的乙酸盐、由乌头酸衍生的乌头酸盐、由抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、由苯磺酸衍生的苯磺酸盐、由苯甲酸衍生的苯甲酸盐、由肉桂酸衍生的肉桂酸盐、由柠檬酸衍生的柠檬酸盐、由双羧萘酸衍生的双羧萘酸盐、由庚酸衍生的庚酸盐、由富马酸衍生的富马酸盐、由谷氨酸衍生的谷氨酸盐、由乙醇酸衍生的乙醇酸盐、由乳酸衍生的乳酸盐、由马来酸衍生的马来酸盐、由丙二酸衍生的丙二酸盐、由扁桃酸衍生的扁桃酸盐、由甲磺酸衍生的甲磺酸盐、由萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、由邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐、由水杨酸衍生的水杨酸盐、由山梨酸衍生的山梨酸盐、由硬脂酸衍生的硬脂酸盐、由琥珀酸衍生的琥珀酸盐、由酒石酸衍生的酒石酸盐、由对甲苯磺酸衍生的甲苯-对磺酸盐等。这些盐可以通过本领域中已知和描述的方法制备。
其它可能不被认为是药学上可接受的酸如草酸，可以用于制备用作获得本发明的苯并噻嗪衍生物及其药学上可接受的酸加成盐的中间产物的盐。
本发明的苯并噻嗪衍生物的金属盐包括碱金属盐，例如含有羧基的本发明化合物的钠盐。
在本发明的上下文中，含氮化合物的“鎓盐”也被认为是药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基鎓盐、环烷基鎓盐和环烷基烷基鎓盐。
立体异构体
本发明的苯并噻嗪衍生物可以以(+)和(-)形式以及外消旋形式(±)存在。这些异构体的外消旋物和各异构体本身在本发明的范围内。
可以通过已知的方法和技术将外消旋形式拆分成光学对映体。一种分离非对映体盐的方法是使用光学活性酸，并通过用碱处理而释放光学活性胺化合物。另一种将外消旋物拆分成光学对映体的方法基于在光学活性基质上进行色谱处理。本发明的外消旋化合物由此可以拆分成为它们的光学对映体，例如，通过分级结晶d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐。
还可以通过以下方法拆分本发明的苯并噻嗪衍生物：使本发明的化合物与光学活性活化的羧酸(如由(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸所衍生的)反应形成非对映体酰胺，或者使本发明的化合物与光学活性氯甲酯等反应形成非对映体氨基甲酸酯。
拆分光学异构体的其它方法在本领域中是已知的。这些方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″ Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)所述的方法。
光学活性化合物还可以由光学活性原料制备。
制备方法
本发明的苯并噻嗪衍生物可以通过用于化学合成的常规方法，如在操作实施例中所述的方法制备。用于本申请所述的方法的原料是已知的，或者可以容易地通过常规方法由可商购得到的化学物质制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
这里所述的本发明的终产物可以通过常规技术分离，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱处理等。
药物组合物
本发明另一方面提供包含治疗有效量的本发明的苯并噻嗪衍生物的新的药物组合物。
虽然用于治疗的本发明的化合物可以原料化合物的形式给药，但优选这样引入活性成分，所述活性成分任选为生理学上可接受的盐的形式，处在同时含有一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药学助剂的药物组合物中。
在一个优选的实施方案中，本发明提供包含本发明的苯并噻嗪衍生物或其药学上可接受的盐或衍生物，以及一种或多种用于其的药学上可接受的载体，并任选包含本领域中已知的其它治疗和/或预防成分的药物组合物。所述的载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并对它的接受者无害。
本发明的药物组合物可以通过任何适于目标治疗的便利途径给药。优选的给药途径包括口服(特别是作为片剂、胶囊、糖衣丸、粉剂或液体形式)，以及肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。本发明的药物组合物可以由任何本领域技术人员使用适于目标制剂的标准方法和常规技术制备。如果需要的话，可以使用适于施用持续释放活性成分的组合物。
关于制剂和给药的其它细节可以见于最新版的 Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
实际的剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，并在医师的判断范围之内，且可以通过根据本发明的特定情境滴定剂量而改变，以产生目标治疗作用。但是，目前认为单个剂量包含大约0.1至大约500mg活性成分，优选大约1至大约100mg，最优选大约1至大约10mg的药物组合物适于治疗。
活性成分可以每天以一或多个剂量给药。在某些情况下，可以在低至0.1μg/kg静脉内和1μg/kg口服的剂量下实现满意的结果。目前认为剂量范围的上限为大约10mg/kg静脉内和100mg/kg口服。优选的范围为大约0.1μg/kg至大约10mg/kg/天静脉内，和大约1μg/kg至大约100mg/kg/天口服。
治疗方法
本发明的另一方面提供一种治疗、预防或缓解活动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统的AMPA受体复合体有反应，所述方法包括给有这种需要的这种活动物体，包括人施用有效量的本发明的苯并噻嗪衍生物。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供一种治疗选自以下的疾病、障碍或病症的方法：记忆和学习障碍、精神病症、性功能障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、智力损伤障碍、精神分裂症、抑郁、孤独症、阿尔茨海默氏病、学习缺陷、注意涣散多动症(ADHD)、记忆丧失、老年性痴呆、由外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病、神经毒性剂、衰老、神经变性病症、酒精中毒、物质滥用、心脏旁路手术和脑局部缺血导致的障碍或疾病。
目前认为活性药物成分(API)的适宜剂量在大约0.1至大约1000mgAPI/天范围之内，更优选为大约10至大约500mgAPI/天，最优选为大约30至大约100mgAPI/天，但它取决于确切的给药模式，所给予的形式，考虑的适应症，受试者，特别是所涉及的受试者的体重，和主管的医师或兽医的优选和实践经验。
                         附图的简要说明
参考附图进一步例示本发明，其中：
图1显示相对于由环己氯噻嗪(CT，30μM)诱导的AMPA反应增强表示的受试物质(●Cmp.26；■Cmp.27a；Cmp.28；○Cmp.30；□Cmp.31)对AMPA反应的增强；
图2显示化合物21(15μM)的电生理反应；
图3显示化合物22(10μM)的电生理反应；
图4显示化合物23a(分别10、30和100μM)的电生理反应；
图5显示化合物24(10μM)的电生理反应；
图6显示化合物25(10μM)的电生理反应；
图7显示化合物26(3μM)的电生理反应；和
图8显示化合物27a(分别0.1、0.3、1、3、10、30和100μM)的电生理反应；
                          实施例
参照以下实施例进一步例示本发明，这些实施例不意在以任何方式限定所要求保护的本发明的范围。
实施例1
构件类型3的形成：
Figure C0281952400201
                          方案1
步骤1
将羧酸1(200mmol)、SOCl2(16ml，220mmol)和DMF(催化量)的搅拌溶液回流2小时。通过蒸馏分离产物2。
步骤2
往-5℃下在水(150ml)中的K2CO3(36g，260mmol)的搅拌溶液加入MeONHMe，HCl(14.6g，150mmol)和叔丁基甲基醚(150ml)。将酰基氯2(200mmol)加到剧烈搅拌的反应混合物，使内部温度不超过0℃。然后将反应混合物温至RT，并剧烈搅拌45分钟。分离有机相，并用Et2O萃取水相。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。通过蒸馏纯化产物3以得到通常65-75％的产率。
实施例2
构件类型7的形成：
                           方案2
步骤3
将4-哌啶酮鎓氯化物一水合物(4)(100g，650mmol)、Ac2O(237ml，3250mmol)和CHCl3(300ml)的悬浮液回流60小时。将反应混合物蒸发至干，倾入冷(0℃)浓NH3(水溶液，500ml)，并搅拌1小时。用CH2Cl2(10×150ml)萃取水相，并将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干得到83g(90％)N-乙酰基-4-哌啶酮(5)。
步骤4
将胺或它的盐酸盐(1050mmol)溶于MeOH(200ml)，并分别用浓HCl(水溶液)或10M NaOH(水溶液)将pH调节至8.0。加入在MeOH(150ml)中的5(24.7g，175mmol)的溶液，然后加入NaBH3CN(7.9g，125mmol)，并将pH调节至8.0。将混合物于室温下搅拌过夜。将含有4M NaOH(水溶液)的洗涤器连接到反应装置，并用浓HCl(水溶液)小心地将反应混合物的pH调节至1.5。将反应混合物搅拌2小时，同时保持pH为1.5。将反应混合物蒸发至稠厚的悬浮液，然后加入水(100ml)。用CH2Cl2(3×50ml)洗涤水相，用10M NaOH调节pH至11，然后用CH2Cl2(8×125ml)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干得到60-70％产率的6。
步骤5
往在水(21ml)中的6(111mmol)的搅拌混合物滴加浓HCl(21ml)。将混合物加热至60℃过夜，蒸发至干，加入99％EtOH，通过过滤分离作为7的二盐酸盐的产物。通常所得的产率为70-80％。
实施例3
化合物类型15的形成：
                        方案3
步骤6
往0℃下在CHCl3(40ml)中的2-氯-间二甲苯(27ml，200mmol)的溶液加入HSO3Cl(40ml，600mmol)，使内部温度不超过5℃。使反应混合物温至RT，并将其搅拌。当停止放出气体时，将反应混合物再搅拌2小时，然后小心地倾到冰上。用EtOAc(2×100ml)萃取水相，并用水(100ml)洗涤合并的有机级分，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将所得的油溶于叔丁基甲基醚(50ml)，并加到K2CO3(50g)、水(200ml)、t-BuNH2(47ml，500mmol)和叔丁基甲基醚(50ml)的溶液。将混合物剧烈搅拌1小时，并通过蒸发除去有机溶剂。通过过滤分离形成的沉淀，并用MeOH/水重结晶得到38.1g(69％)产率的9。
步骤7
将s-BuLi(1.3M，在环己烷中，92ml，120mmol)的溶液缓慢加入-40℃下在无水THF(150ml)中的9(15.2g，55mmol)和TMEDA(17ml，110mmol)的溶液。将暗红色溶液于-5℃下搅拌40分钟，然后加入3(60mmol)。除去冷却浴，并将反应混合物于RT下搅拌2小时。然后用饱和NH4Cl(水溶液，100ml)终止反应，并用EtOAc(3×100ml)萃取混合物。用0.5M HCl(水溶液，100ml)洗涤合并的有机级分，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将所得的油溶于MeOH(150ml)并加热回流。加入水直至溶液变混浊。将混合物冷却，置于冰浴，并通过过滤分离产物10。通常所得的产率为60-70％。
步骤8
将在三氟乙酸(80ml)中的10(82mmol)的溶液于RT下搅拌2小时。往反应混合物中加入水(500ml)，并通过过滤以定量产率分离产物11。
步骤9
往在三氟乙酸(100ml)中的11(50mmol)的溶液加入Et3SiH(9.6ml，60mmol)，并将混合物于RT下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，加入10％Na2CO3(水溶液，50ml)，用EtOAc(3×150ml)萃取。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将所得的油溶于最少量MeOH，并加热回流。加入水直至溶液变混浊。将混合物冷却，置于冰浴，并过滤分离产物12。通常所得的产率为80-90％。
步骤8，9
步骤8和9还可以作为单罐反应进行。
步骤10
在1小时内往在三氟乙酸(15ml)和H2SO4(1.5ml)中的12(20mmol)的搅拌溶液分小部分加入NBS(3.6g，20mmol)。将反应混合物搅拌3.5小时，然后加入少部分的NBS(加入总共4.8g，26.8mmol)直至GCMS指示12完全转化。将反应混合物倾入水，并通过过滤分离粗产物。用MeOH(100ml)将粗产物重结晶得到通常产率为65-75％的13。
步骤8，9，10
步骤8、9和10还可以作为单罐反应进行。
步骤11
在-78℃下将n-BuLi(2.5M，在己烷中，11.2ml，28mmol)的溶液缓慢地加到在无水THF(100ml)中的13(13.2mmol)的搅拌溶液，使内部温度不超过-65℃。将反应混合物于-78℃下搅拌15分钟，然后缓慢加入在无水THF(25ml)中的饱和SO2(g)溶液。可选择地，使SO2(g)冒泡通过反应混合物。将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后加入SO2Cl2(2.25ml，28mmol)。移出冷却浴，使反应混合物升温，并在RT下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入K2CO3(50g)、水(200ml)、叔丁基甲基醚(50ml)和适宜的胺(100mmol)的溶液。将混合物剧烈搅拌1.5小时，并通过蒸发除去有机溶剂。将形成的沉淀滤出，用水洗涤，并用MeCN/水再沉淀得到通常产率为30-50％的14。
步骤12
将在96％EtOH(200ml)和THF(50ml)中的14(4.2mmol)和10％Pd/C(催化剂)的悬浮液于1atm下氢化18小时。使反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发至干。用MeCN/水再沉淀粗产物得到产率为75-90％的15。
盐的形成
当产物15含有脂族胺部分时，通过温和加热在3M HCl的99％EtOH溶液(20ml)中的15(2.2mmol)的溶液制备盐酸盐。将混合物冷却至RT，置于冰上，并过滤分离15的盐酸盐。通常得到的产率为75-90％。
实施例4
化合物类型20的形成
Figure C0281952400251
                        方案4
步骤13
往0℃下在CHCl3(250ml)中的4-溴甲苯(16)(102g，600mmol)的溶液加入HSO3Cl(134ml，2000mmol)，使内部温度不超过5℃。使反应混合物温至RT，并进行搅拌。当气体产生停止时，将反应混合物再搅拌2小时，然后小心地倾到冰上(300g)。分离有机相，并用CH2Cl2(2×250ml)萃取水相。用水(100ml)洗涤合并的有机级分，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将所得的油溶于THF(150ml)，并加到K2CO3(138g)、水(300ml)、t-BuNH2(86ml，800mmol)和THF(150ml)的溶液。将混合物剧烈搅拌过夜，并通过蒸发除去有机溶剂。通过过滤分离形成的沉淀，并用水洗涤产生99.8g(54％)的17。
步骤14
-78℃下将n-BuLi(2.5M，在己烷中，19ml，47.5mmol)的溶液缓慢加到在无水THF(100ml)中的17(20mmol)的搅拌溶液，使内部温度不超过-70℃。将反应混合物于-78℃下搅拌20分钟。用SO2(g)终止反应，使其冒泡通过反应混合物。将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后加入SO2Cl2(3.3ml，40mmol)。移出冷却浴，使反应混合物升温，并在RT下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入在无水THF(150ml)中的适宜的胺(300mmol)的溶液，以得到黄色悬浮液。将悬浮液于RT下搅拌1小时，并通过蒸发将体积减至一半大小。往悬浮液中加入水(100ml)和4M HCl(30ml)，然后用EtOAc(4×100mL)萃取。用NaHCO3(100ml)洗涤合并的有机级分，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。用MeOH/水沉淀分离的油，以得到产率为30-50％的18，为一种白色固体。
步骤14
可选择地，将反应混合物倾入适宜的胺的溶液，可以类似于步骤11所述的方法，即使用K2CO3、水、叔丁基甲基醚和适宜的胺，使磺酰氯反应成为磺酰胺。
步骤15
在-25℃下将s-BuLi(1.3M，在环己烷中，16.6ml，21.5mmol)的溶液缓慢加到在无水THF(36ml)中的18(3.6g，10.8mmol)和TMEDA(3.3ml，21.6mmol)的溶液。将溶液于-10℃下搅拌1小时，然后加入3(12.6mmol)。移出冷却浴，并将反应混合物于RT下搅拌2小时。加入饱和NH4Cl(水溶液，10ml)和水(10ml)终止反应，并用EtOAc(3×60ml)萃取混合物。用饱和NaHCO3(水溶液，50ml)洗涤合并的有机级分，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干得到产率为70-90％的产物19。
步骤16
将在三氟乙酸(33ml)中的19的溶液于RT下搅拌过夜。往反应混合物中加入Et3SiH(1.72ml，10.7mmol)，并再搅拌1小时。往反应混合物中加入10％Na2CO3(水溶液，65ml)和水，并通过过滤分离形成的沉淀。用MeCN/水再沉淀粗产物以得到通常产率为30-60％的20。
盐的形成
当产物20含有脂族胺部分时，通过温和加热在最少量的3M HCl的99％EtOH溶液中的20的溶液而制备盐酸盐。将混合物冷却至RT，置于冰上，并通过过滤分离20的盐酸盐。通常所得的产率为70-90％。
实施例5
(3RS)-3-环己基-7-(哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪 -1，1-二氧化物(化合物21)
使用通用方法，得到标题化合物。
Figure C0281952400271
M.p.：200-201℃
MS(FAB+)：413(M+1)
实施例6
(3RS)-3-环戊基-7-(哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪 -1，1-二氧化物(化合物22)
使用通用方法，得到标题化合物。
Figure C0281952400281
M.p.：211-213℃
MS(FAB+)：399(M+1)
实施例7a
(3RS)-3-环戊基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并 [e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物(化合物23a)
使用通用方法，得到标题化合物。
M.p.：223-225℃
MS(FAB+)：414(M+1)
实施例7b
(3RS)-3-环戊基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并 [e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物，盐酸盐(化合物23b)
使用通用方法，得到标题化合物。
M.p.：234-236℃。
实施例8
(3RS)-3-环己基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并 [e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物(化合物24)
使用通用方法，得到标题化合物。
M.p.：221-224℃
MS(FAB+)：428(M+1)
实施例9
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并 [e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物(化合物25)
使用通用方法，得到标题化合物。
Figure C0281952400292
M.p.：178-180℃
MS(FAB+)：413(M+1)
实施例10
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并 [e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物(化合物26)
使用通用方法，得到标题化合物。
M.p.：213-216℃
MS(FAB+)：415(M+1)
实施例11a
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H- 苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物(化合物27a)
使用通用方法，得到标题化合物。
M.p.：101-103℃
MS(FAB+)：428(M+1)
实施例11b
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H- 苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物，盐酸盐(化合物27b)
使用通用方法，得到标题化合物。
M.p.：251℃(dec.)
实施例12
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(N，N-二甲基胺-1-磺酰基)-3，4-二氢 -2H-苯并[e][1，2]噻嗪－1，1-二氧化物(化合物28)
使用通用方法，得到标题化合物。
M.p.：182-185℃
MS(FAB+)：373(M+1)
实施例13
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H- 苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物(化合物29)
使用通用方法，得到标题化合物。
Figure C0281952400303
M.p.：120-140℃
MS(FAB+)：429(M+1)
实施例14
(3RS)-3-环基-7-(N，N-二甲基胺-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并 [e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物(化合物30)
使用通用方法，得到标题化合物。
Figure C0281952400311
M.p.：203℃(dec.)
MS(FAB+)：359(M+1)
实施例15
(3RS)-3-环戊基-7-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪 -1，1-二氧化物(化合物31)
使用通用方法，得到标题化合物。
Figure C0281952400312
M.p.：186-196℃(dec.)
MS(FAB+)：401(M+1)
实施例16
[1-(3-环戊基-1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-7-磺 酰基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺(化合物32)
使用通用方法，得到标题化合物。
Figure C0281952400321
实施例17
螺环化合物(化合物33a-I)
Figure C0281952400322
在步骤7(方案3)或步骤15(方案4)中使用环酮制备其中存在螺环的类型33的化合物。通过用酸如H2SO4处理，使用其它脱水条件如Mitsunobu条件，或者使用P2O5或多磷酸，将如此产生的中间醇进行环闭合得到化合物类型33。可选择地，通过以下方法进行环封合，将醇转化成为氯化物、溴化物或甲苯磺酸盐：分别用SO2Cl2、SO2Br2(或Ph3P/Br2，NEt3)或TsCl处理，然后加热，例如在碱如三乙胺存在下加热。
使用这种方法制备以下的化合物：
Figure C0281952400323
Figure C0281952400331
实施例18
AMPA诱导的GABA释放
在此实施例中，测定AMPA诱导的培养的皮层神经元释放[3H]GABA的增强。
[ 3 H]GABA释放：将15-16日龄的NMRI小鼠胚胎的大脑皮层切成0.4×0.4mm立方体，并通过温和的胰蛋白酶消化(0.1％(wt/vol)胰蛋白酶，37℃，10分钟)解离组织。然后将细胞悬浮液(3mill/ml)接种到含有补充对氨基苯甲酸(7μM)，胰岛素(100mU/L)和10％(vol/vol)马血清的稍微改动的DMEM(24.5mMKCl)的聚-L-赖氨酸涂布的30mm陪替氏培养皿(3ml/皿)。将细胞维持培养5-7天，并从第2天开始在体外加入抗有丝分裂剂阿糖胞苷(5μM)以防止神经胶质增殖。
使用Drejer等人(Drejer等人 Life Sci.1986 38 2077)所述的模型进行释放实验。在实验前1小时往在陪替氏培养皿(30mm)中培养的大脑皮层神经元加入100mM γ-乙烯基-GABA，以抑制神经元中GABA的降解。在实验前30分钟，将5μCi 3H-GABA加到每份培养物。在此预负荷期之后，用一块尼龙网状物覆盖培养皿底部的细胞单层，以保护细胞免受机械损害，并促进培养基分散遍及细胞层。
取出预负荷的培养基，并将陪替氏培养皿置于由连续地将恒温的37℃倾注培养基(HEPES缓冲盐水(HBS)：10mM HEPES，135mMNaCl，5mM KCl，0.6mM MgSO4，1.0mM CaCl2和6mM D-葡萄糖；pH7.4)从贮器递送至微倾斜的陪替氏培养皿的顶部的蠕动泵组成的倾注系统中。从培养皿的下部连续地收集培养基，并递送至分部收集器。最初用HBS将细胞倾注30分钟(流速2ml/分)。然后在不存在或存在调节剂的情况下，通过将倾注培养基由HBS改变成为相应的含有5μM AMPA的培养基，每4分钟刺激细胞30秒。将诱导的3H-GABA释放(cpm)相对于刺激之前和之后的平均基线释放(cpm)进行校正，并用于计算试验值。
这些实验的结果如图1所示。
将由试验物质导致的AMPA反应增强相对于由环己氯噻嗪(30μM)诱导的AMPA反应增强进行表示。
实施例19
电生理膜片钳实验
基本上如Mathiesen等人(Mathiesen C，Varming T & Jensen LH：In vivo and in vitro evaluation of AMPA receptor antagonists inrat hippocampal neurones and cultured mouse cortical neurons； Eur. J.Pharmacol.19983 53 159-167)所述，使用常规全细胞膜片钳法(参见Hamill O P，Marty A，Neher E，Sakmann B & Sigworth F J：Improved patch-clamp techniques for high-resolution currentrecording from cells and cell-free membrane patches； Pflügers Arch.1981 39 85-100)在电压钳中进行实验。
用到下列盐溶液(mM)：NaCl(140)，KCl(4)，CaCl2(2)，MgCl2(1)，蔗糖(30；购自Fluka Chemie，Buchs，Switzerland)，河豚毒素(0.0003；购自Alomone Labs，Jerusalem，Israel)，甲碘化比扣扣灵碱(0.005，购自RBI，MA，USA))和HEPES(10，pH7.4)。
胞内溶液(mM)：CsCl(120)，CsF(20)，MgCl2(2)，EGTA(10)，ATP(4)，HEPES(10，pH7.2)。
细胞培养
基本上如Drejer等人所述(Drejer J，Honore T & Schousboe A：Excitatory amino acid-induced release of 3H-GABA from culturedmouse cerebral cortex interneurons；J.Neurosci.1987 7 2910-2916)培养小鼠的新皮质神经元。
简单来说，在无菌条件下将前脑从NMRI鼠胚胎(E17)取出。从Bomholtgaard Breeding and Research Center，Ry，Denmark得到怀孕(9天)NMRI小鼠。将组织切成0.4mm见方的小块，并与胰蛋白酶(12.5μg/ml)和DNAse(2.5μg/ml)一起在37℃下研磨15分钟。将细胞以1×106细胞/ml浓度悬浮于稍微改变的DMEM中，其中含有马血清(10％(v/v))、青霉素(333U/ml)、对氨基苯甲酸(1μg/ml)、L-谷氨酰胺(0.5mM)，胰岛素(0.08U/ml)和KCl(23.8mM)。马血清、N2补充物和培养基购自Life Technologies(GIBCO)，Roskilde，Denmark。
接着，将细胞悬浮液接种到聚-L-赖氨酸包被的35mm陪替氏培养皿(2ml/皿)中，在包被前将玻璃盖片(3.5mm)放入皿中。培养24小时后用新鲜制备的含有代替血清的1％N2补充物的培养基替换上述培养基。
实验进行前将细胞在37℃(5％CO2/95％O2)培养7至14天。
电子学、程序和数据获取：所用放大器是通过ITC-16界面由Power Macintosh G3计算机运行的EPC-9(HEKA-electronics，Lambrect，德国)。实验条件由与放大器配合使用的Pulse软件设置。数据经过低通滤波以截止频率3倍的速率直接采样到硬盘上。
吸管和电极：用水平电极拉出器(Zeitz-Instrumente，Augsburg，Germany)从硼硅酸盐玻璃(Modulohm，哥本哈根，丹麦)中拉出。在实验所用盐溶液中吸管的阻抗为1.7-2.4MΩ。吸管电极是一根氯化银导线，参比电极是固定在实验箱上的氯化银pellet电极(In Vivo Metric，海尔斯堡，美国)。封口前即刻用开口的吸管在浴中对电极进行调零。
实验步骤：将盖片转移到安装在装有Nomarski光学镜头的倒置显微镜(IMT-2，奥林巴斯)平台上的15μl实验箱中。用胞外盐水以2.5ml/分的流速连续倾注神经元。吉咖封口形成后(1-5GΩ，success-rate约90％)通过抽吸得到整个细胞构型。
将细胞保持在-60mV保持电压，在每个实验开始时连续测量电流至少30秒钟以保证稳定的漏电流。
将含有AMPA的溶液通过一个定制的重力驱动的流管送到实验箱中，流管尖头距离细胞约50μm。当Pulse软件控制的阀门压缩连接到流管的管道时触发应用。每45秒钟应用AMPA(30μM)1秒。
在得到可重复放大的响应后将待测化合物放到实验箱和含AMPA的溶液中。化合物一直存在直到得到新的可重复响应。
所有实验中的采样间隔为310μ秒。
所有实验在室温(20-25℃)下进行。
除非另外指出，试剂购自Sigma，USA。
结果
这些实验的结果如以下图2-8所示。化合物21、化合物22、化合物23a、化合物24、化合物25、化合物26和化合物27a均增强应用30μM AMPA(细水平线)诱导的电流。
可以看出每种情况下的增强是可逆的。化合物的作用是浓度依赖性的，例如化合物23a和化合物27a。在化合物27a的实验中，将其作用与100μM环己氯噻嗪的作用进行比较。在所有的实验中，AMPA刺激之间的时间为45秒。

Claims (9)

1.式I的苯并噻嗪衍生物
Figure C028195240002C1
其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1代表氢、C1-6-烷基或C3-7-环烷基；和
R2或R3代表C3-7-环烷基或C3-7-环烯基；和
R2和R3中的另一个代表氢或C1-6-烷基；和
R4和R5都代表氢；和
R6代表氢或C1-6-烷基；和
R7代表-R10-S(＝O)2R8、-R10-S(＝O)2OR8、-R10-S(＝O)2NR9R8或-R10-NR9S(＝O)2R8；
其中R8和R9代表C1-6-烷基；或者
R8和R9与它们所结合的氮和/或硫原子一起形成吡咯烷-、哌啶-、哌嗪-、高哌嗪-、或吗啉环，所述杂环可以任选被C1-6-烷基或羟基取代；和
R10不存在或代表C1-6-烷基。
2.权利要求1的苯并噻嗪衍生物，其中R1代表氢。
3.权利要求1的苯并噻嗪衍生物，其中R2或R3代表C3-7-环烷基；而R2和R3中的另一个代表氢。
4.权利要求1-3中任一项的苯并噻嗪衍生物，其中R7代表N，N-二甲基胺-1-磺酰基、哌啶-1-磺酰基、4-甲基-哌嗪-1-磺酰基、吗啉-4-磺酰基、或4-羟基哌啶-1-磺酰基。
5.权利要求1的苯并噻嗪衍生物，所述衍生物为
(3RS)-3-环己基-7-(哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-7-(哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环己基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(N，N-二甲基胺-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-6-甲基-7-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
(3RS)-3-环戊基-7-(N，N-二甲基胺-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；或者
(3RS)-3-环戊基-7-(吗啉-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物；
或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-5之任一项的苯并噻嗪衍生物或其药学上可接受的加成盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
7.权利要求6的药物组合物，所述组合物用于治疗、预防或缓解对调节中枢神经系统的AMPA受体复合体有反应的疾病或障碍或病症。
8.权利要求1-5之任一项的苯并噻嗪衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物的应用，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统的AMPA受体复合体有反应。
9.根据权利要求8的应用，其中所述的疾病、障碍或病症选自：记忆和学习障碍、精神病症、性功能障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、智力损伤障碍、精神分裂症、抑郁、孤独症、阿尔茨海默氏病、学习缺陷、注意涣散多动症(ADHD)、记忆丧失、老年性痴呆、由外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病、神经毒性剂、衰老、神经变性病症、酒精中毒、物质滥用、心脏旁路手术和脑局部缺血导致的障碍或疾病。
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