JP2002505339A - システイン活性依存性酵素のインヒビターとして有用なチアジアゾール化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 システイン活性−依存性酵素及び特に、システインプロテアーゼのインヒビターとして効果的である新規1, 2, 4 −チアジアゾール化合物が提供される。この化合物は、トランスグルタミナ−ゼの阻害によりアクネの、ヒトライノウィルス3Cプロテアーゼの阻害により感冒の、及びカテプシンの阻害により炎症性関節患者の処理において有用である。本発明の化合物は、一般式（I ）の3.5 −ニ置換された1, 2, 4 −チアジアゾールであり、ここでZ は酵素のための認識配列を含む、窒素含有基であり、そしてY は、システイン活性−依存性酵素のチオール基に対するインヒビターの反応性を調節する置換基である。Y 基はまた、認識においても作用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、システインプロテアーゼ及びシステイン活性依存性酵素の阻害によ
るアクネ、感冒、炎症性関節疾患の処理への使用のための新規化合物類及びそれ
らの医薬的に許容できる酸付加塩及び塩基付加塩に関する。特に、本発明は、医
薬的利用性を有する新規化合物類、それらの調製方法、システインプロテアーゼ
及びシステイン活性依存性酵素の阻害による種々の疾病の処理への使用のための
組成物類及びそれらの使用に関する。

【０００２】発明の背景及び従来技術 トランスグルタミナーゼ、ライノウィルス3Cプロテアーゼ、カルパイン（calp
ain ）、インターロイキンβ転換酵素、カテプシンB は、種々の疾患及び/ 又は
疾病、たとえばアクネ、感冒及び関節炎の進行に関与するシステイン活性−依存
性酵素の例である。それらの酵素は、それらの化学構造においてシステイン残基
を含む。

【０００３】 酵素におけるシステイン残基のチオール基は求核物質として作用し、そして基
質の加水分解を引き起こし、従って疾患及び/ 又は疾病の進行を可能にすると思
われる。従って、疾病の進行を阻害するためにそのような酵素の触媒活性を阻害
するためのチオールトラッピング剤を開発する試みが行われてきた。Hagiwaraは
、アルコールデヒドロゲナーゼ、すなわちシステイン活性依存性酵素のインヒビ
ターとしての1, 2, 4 −チアジアゾリンの使用を報告している。

【０００４】 アメリカ特許第5,618,792 号は、セリンプロテアーゼインヒビターである一定
の3 −置換されたオキサジアゾール及び3 −置換されたチアジアゾールペプトイ
ドを開示した。アメリカ特許第4,207,090 号は、殺虫剤としての3 −トリハロメ
チル−[1, 2, 4] −チアジアゾールのアミノエステル誘導体を開示している。ア
メリカ特許第5,677,302 号は、プロトン ポンプとしても知られている、もう１
つのシステイン活性依存性酵素である酵素H ⁺ /K⁺ −ATP アーゼのインヒビター
としての1, 2, 4 −チアジアゾール[4, 5 −a]ベンズイミダゾール及びイミダゾ
[1, 2 −d]−1, 2, 4 −チアジアゾールの使用を開示する。

【０００５】 スルホニルイミノ基を有する縮合されたチアジアゾール誘導体が、カテプシン
B インヒビターであるものとしてアメリカ特許第5,550,138 号に開示されている
。システインプロテアーゼの種々のペプチジルインヒビターが、たんぱく質プロ
フィール、1995、Vol.2,第14版、p.1587-1591 に再考されている。不運なことに
は、ほとんどの努力が、他の求核物質、たとえばアルコール及び生理学的システ
ムにおいて富んでいるアミンと可能性あるインヒビターとの反応性により主とし
て打ち破られて来た。 システイン活性依存性酵素残基のシステインのチオール基に対して選択的反応
性を示す化合物の開発が、この分野において莫大な進歩を示すであろう。

【０００６】発明の要約 システイン活性依存性酵素インヒビターとして活性であり、そして従って、そ
のような酵素及び特に、ヒトトランスグルタミナーゼ、ライノウィルス3Cプロテ
アーゼ及びカテプシンB の活性により引き起こされる疾患及び/ 又は疾病の処理
において有用である新規医薬化合物及びそのような化合物を含む組成物を提供す
ることが本発明の目的である。 そのような化合物の合成のための方法を提供することは、本発明のもう1 つの
目的である。

【０００７】 従って、本発明によれば、下記一般式（I ）：

【化４４】

【０００８】 [ 式中、Z は、下記群から選択され： （a ）−A −W ： （ここで、A は、アミノ酸残基、又は２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチドも
しくはそのイソステリック形であり、そしてW は、式−N(R¹)₂又は−OR¹ の基を
表し、ここでR¹は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニルであり、ここで不飽和結合は、N 又はO 原子から離れた少なくとも１つの
炭素である）； （b ）−X −A −W ：

【０００９】 （ここで、X は、

【化４５】 又は

【化４６】 の基から選択されたスペーサーであり、そしてA 及びW は上記で定義された通り
である）；

【００１０】 （c ）

【化４７】 （ここで、R は、水素、低級アルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、低
級アルコキシカルボニル、低級アリールアルキルオキシカルボニル又はN −保護
基を表し、そしてR¹及びA は上記で定義された通りである）； 但し、基（a ）及び（b ）においては、A のN −末端はそれぞれ、1, 2, 4 −
チアジアゾール環のC5に直接的に結合されるか、又は上記で定義されたようなス
ペーサーX により結合され；そして基（c ）においては、A のカルボキシル末端
は5 −アミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され；そして

【００１１】 Y は、下記群から選択される： （１）低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、低級アリールアルコキシ、ヘ
テロシクリルオキシ、及び低級ヘテロシクリルアルコキシ、ここで前記アルキル
又はアリール環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により
置換され；

【００１２】 （２）低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、低級アリールアルキル、低級アリールアルケニル、低
級ヘテロシクリルアルケニル、ここで前記アルキル又はアリール環は任意には、
アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアル
キルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により置換され； （３）低級アルコキシカルボニル、カルボキシル；

【００１３】 （４）下記式：

【化４８】

【００１４】 （ここで、R²は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアル
キル、ヘテロシクリル、アリール、低級アリールアルキルを表し、ここで前記ア
ルキル又は芳香族環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基に
より置換される）で表されるケトン基；

【００１５】 （５）下記式：

【化４９】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるカルバモイル基； （６）アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ；

【００１６】 （７）下記式

【化５０】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアミド；

【００１７】 （８）下記式：

【化５１】 （式中、A は上記定義された通りであり、そしてA のカルボキシル末端は3 −ア
ミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され、R 及びR¹は上記で
定義された通りである）で表される基；

【００１８】 （９）下記式：

【化５２】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアルコール；

【００１９】 （１０）下記式：

【化５３】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホン；

【００２０】 （１１）下記式：

【化５４】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホキシド；

【００２１】 （１２）下記式：

【化５５】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホンアミド；

【００２２】 （１３）低級アルキルチオ、低級アリールアルキルチオ、アリールチオ； （１４）下記式： −CH₂ −A −W （式中、A は上記で定義された通りであり、そしてA のN −末端はメチレンに直
接的に結合され、そしてW は上記で定義された通りである）で表される基；

【００２３】 （１５）下記式： −CH₂ −NR³R⁴ （式中、R³及びR⁴は独立して、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
シクリルアルキル、であり；R³及びR⁴は、一緒に取られる場合、N −原子と共に
、基ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルから選択された５又は６員環を
形成し、ここで前記ピペラジンのN −４位置は任意には、ピリジル、ヘテロシク
リル、アルキル、アラルキル及びアリールにより置換されている）で表される基
] を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩（但し、Y はトリフルオロメ
チル又はトリクロロメチルではない）が提供される。

【００２４】好ましい態様の記載 本発明の1 つの好ましい化合物は、下記一般式（II）：

【化５６】 [ 式中、A, W及びY は前で定義された通りである] で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩である。

【００２５】 本発明の第２の好ましい化合物は、下記一般式（III ）：

【化５７】 [ 式中、X, A, W 及びY は前で定義された通りである] で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩である。

【００２６】 本発明のさらに好ましい化合物は、下記一般式（IV）：

【化５８】 [ 式中、A, R, R¹及びY は前で定義された通りである] で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩である。

【００２７】 それらのすべての化合物についての作用の機構は確かめられていないが、本発
明の3, 5−ジ置換された1, 2, 4 −チアジアゾールは、ジスルフィド結合を形成
し、従って酵素の活性を阻害するために酵素のシステイン残基と反応する。本発
明の3, 5−ジ置換された1, 2, 4 −チアジアゾールにおけるS −N 結合は、硫黄
原子d 軌道と窒素原子p 軌道との間での非結合された電子反撥に少なくとも一部
起因する高いエネルギー含有を有する。

【００２８】 従って、3, 5−ジ置換された1, 2, 4 −チアジアゾールは、求核性攻撃に対し
ておそらく敏感である。還元剤による1, 2, 4 のS −N 結合解裂が、40年以上も
前に報告されている（Gordeler, Chem. Ber., 1954, 87, 57）。システイン依存
性酵素のチオール基は、還元剤（求核物質）として作用するように思われ、それ
により、化学的に変性されるようになり、酵素活性の阻害をもたらす。

【００２９】 1, 2, 4 −チアジアゾールのC −5 の位置での基Z は、所定のシステイン活性
依存性酵素の活性部位に対して特異的な認識配列を組み込むよう企画され得、そ
してそのC −3 位置での基Y は、隣接する結合を活性化することによって酵素に
対する5 −置換された1, 2, 4 −チアジアゾールの反応性を調節するよう企画さ
れ得る。 システイン活性依存性酵素に対する本発明の化合物の反応性は、N −アセチル
システインとのそれらの反応性により評価され得る。図１は、本発明の式（I ）
の化合物とN −アセチルシステインとの間の反応を例示する。第１段階は、1, 2
, 4 −チアジアゾールのS −N 結合の解裂によりジスルフィド化合物を形成する
。ジスルフィドIXは、式X の化合物を生成するために第２チオールと反応する。

【００３０】 本発明の化合物は、アミノ酸又はペプチド残基側鎖を有する化合物である。側
鎖は、1, 2, 4 −チアジアゾールの位置C3又はC5で結合され得る。本発明に使用
される単環化合物における側鎖としてのアミノ酸又はペプチド残基の使用は、特
にそれが位置5 で核に結合される場合、化合物により阻害される予定である酵素
のための結合親和性を有する適切な基の選択を可能にする。さらにインヒビター
の結合親和性は、調節され、その結果、それは、究極的にはジスルフィド結合を
形成する活性部位システイン残基にきわめて接近して酵素に結合する。

【００３１】 −S −N ＝C −基から離れた位置での化合物上の側鎖としての適切に選択され
た酵素結合又は認識基の存在は、酵素のチオール基の化学的攻撃を高めるために
、選択された酵素の化合物による発現及び結合を可能する。認識側基の存在のた
めに、この性質の化合物は、特定の選択された酵素に対するそれらの攻撃におい
て非常に選択性であり、そしてそれらが生物学的システムにおいて遭遇する他の
チオールに対してはほとんど反応性ではない。

【００３２】 本発明の式（II）の好ましい化合物は、A がグリシル、ロイシル−プロリル及
びイソロイシル−プロリルであり；W が−NH₂ 又は−OHであり；そしてY が低級
アルキル（メチル）、低級アルコキシ（メトキシ、ｎ−ブトキシ）、低級アリー
ル（フェニル）、シンナミル、1 −H −インドール−3 −イル−メチル、−CH₂ −NR³R⁴ （ここでR³及びR⁴は前記で定義された通りである）、−CH₂ −A −W （
ここでA 及びW は前記で定義された通りである）であるそれらの化合物である。

【００３３】 本発明の式（III ）の好ましい化合物は、A がロイシル、ロイシル−プロリル
又はイソロイシル−プロリルであり、そしてZ 及びY が上記で定義された通りで
あるそれらの化合物である。式（III ）の特に好ましい化合物は、Y が低級アル
コキシであるそれらの化合物である。 本発明の式（IV）の好ましい化合物は、A がフェニルアラニル、グリシルであ
り、R¹がH であり、そしてR が前記で定義された通りであるそれらの化合物であ
る。

【００３４】 本発明の好ましい化合物は、特定のシステイン活性依存性酵素に対する特異性
を示し、そして従って、他の可能性ある求核物質、たとえばアルコール又はアミ
ンと非反応性である。 本明細書において使用される場合、たとえば低級アルキルに適用されるように
用語“低級”とは、１〜８個の炭素を意味する。

【００３５】 用語“アリール”とは、単独で又は組合して、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ及び同様のものから選択された１又は複数の置換基を任
意には担持してもよいフェニル又はナフチル基、たとえばp −トリル、4 −メト
キシフェニル、4 −（tert−ブトキシ）フェニル、4 −フルオロフェニル、4 −
クロロフェニル、4 −ヒドロキシフェニル、1 −ナフチル、2 −ナフチル及び同
様のものを意味する。

【００３６】 用語“アリールアルコキシカルボニル”とは、単独で又は組合して、式−C(O)
−0 −アリールアルキルの基を意味し、ここで用語“アリールアルキル”は上記
に与えられた有意性を有する。アリールアルコキシ−カルボニル基の例は、ベン
ジルオキシカルボニルである。 用語“アリールアルキル”とは、１つの水素原子がアリール基により置換され
ているアルキル基、たとえばベンジル、フェニルエチル及び同様のものを意味す
る。 用語“アリールアルケニル”とは、1 つの水素がアリール基により置換されて
いるアルケニル基、たとえば3 −フェニルアリル、2 −フェニルアリル、1 −フ
ェニルアリル及び同様のものを意味する。

【００３７】 用語“シクロアルキルカルボニル”とは、単環又は架橋されたシクロアルカン
カルボン酸から誘導されたアシル基、たとえばシクロプロパンカルボニル、シク
ロヘキサンカルボニル、アダメタンカルボニル及び同様のものを意味し、又は任
意には、たとえばアルキルアミノにより置換されているベンズ−融合された単環
シクロアルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、たとえば1, 2, 3, 4−テト
ラヒドロ−2 −ナフトイル、2 −アセトアミド−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−2
−ナフトイルを意味する。

【００３８】 用語“アロイル”とは、芳香族カルボン酸から誘導されたアシル基を意味する
。そのような基の例は、芳香族カルボン酸、任意に置換された安息香酸又はナフ
トエ酸、たとえばベンゾイル、4 −クロロベンゾイル、4 −カルボキシベンゾイ
ル、4 −[ （ベンジルオキシ）−カルボニル] ベンゾイル、1 −ナフトイル、2
−ナフトイル、6 −カルボキシ−2 −ナフトイル、6 −[ （ベンジルオキシ）ホ
ルムアミド] −2 −ナフトイル及び同様のものを包含する。

【００３９】 用語“ヘテロシクリル”とは、本明細書において使用される場合、飽和又は不
飽和の、そして炭酸原子、及びN, O, S から成る群から選択された１〜３個のヘ
テロ原子から成る、安定した5 −〜7 −員の単又はニ環式基環又は安定した7 −
〜10−員のジ環複素環式環を表し、ここで前記窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に
は、酸化され、そして前記窒素原子は任意には、四級化され、そして上記で定義
された複素環式環のいずれかがベンゼン環に融合されるいずれかのジ環式基を包
含する。複素環式環は、安定した構造体の創造をもたらすいずれかのヘテロ原子
又は炭素原子で結合され得る。

【００４０】 通常ヘテロシクリルとして知られている、そのような複素環式要素の例は、次
のものを包含する：ピペリジニル、ピペラジニル、2 −オキソピペラジニル、2
−オキソピペラ−ジニル、2 −オキソペリジニル、2 −オキソピロリジニル、2
−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4 −ピペリドニル、ピロリジニル
、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル
、イソキサゾリル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジ
ニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、

【００４１】 キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
ピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル
、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロキノリニル
（たとえば、1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−2 −キノリニル、等）、1, 2, 3, 4−
テトラヒドロ−イソキノリニル（たとえば、1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−オ
キソ−イソキノリニル、等）、キノキサリニル、β−カルボリニル、2 −ベンゾ
フランカルボニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモ
ルホリニルスルホン、オキサジアゾリル及び同様のもの。複素環式物は、安定し
た構造体の創造をもたらす１又は複数の炭素原子又はヘテロ原子上で置換され得
る。

【００４２】 “アミノ酸残基”とは、天然に存在するα−、β−及びγ−アミノカルボン酸
のいずれか、たとえばD 及びL 光学異性体及びそのラセミ混合物、及びそれらの
アミノ酸のN −低級アルキル−及びN −フェニル低級アルキル−誘導体を意味す
る。アミノ酸残基は、アミノ酸の窒素又はアミノ酸のカルボキシル炭素を通して
結合される。本発明中に組み込まれ得る天然に存在するアミノ酸は、次のものを
包含するが、但しそれらだけには限定されない：

【００４３】 アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチ
ン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシ
ン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、
トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β−アラニン及びγ−アミノ
酪酸。好ましいアミノ酸残基は、プロリン、リジン、ロイシン、フェニルアラニ
ン、チロシン、イソロイシン、アラニン、γ−アミノ酪酸、バリン、グリシン及
びフェニルグリシンを包含する。

【００４４】 “アミノ酸残基”とはさらに、通常知られている合成非天然のアミノ酸、及び
アミノ酸残基のH −結合要素が考慮されるいずれかの理論的に企画されたペプチ
ド模倣物を包含する。合成非天然アミノ酸は、次のものを包含する：アミノ酸、
たとえば4 −ヒドロキシプロリン、O −ベンジルトレオニン、4 −シクロヘキシ
ルプロリン、3, 4, 5 −トリメチルプロリン、3, 4−ジメチルプロリン、4, 5−
ジメチルプロリン、4 −クロロフェニルアラニン、オクタヒドロ−インドール−
2 −カルボン酸、オクタヒドロ−イソキノリン−3 −カルボン酸、

【００４５】 ピペリジニル−2 −カルボン酸、ピペラジニル−2 −カルボン酸、4 −フェニ
ルプロリン、3 −フェニルプロリン、4 −シクロヘキシルプロリン、3 −シクロ
ヘキシルプロリン、4 −アミノプロリン、オクタヒドロ−シクロペンタン[b] ピ
ロール−2 −カルボン酸、スタトン（statone ）、スタチン（statine ）、ノル
スタチン（norstatine）誘導体、4 −アミノ−3 −ヒドロキシ−5 −フェニル−
ペンタン酸、4 −アミノ−3 −オキソ−5 −フェニル−ペントン酸、3 −アミノ
−2 −ヒドロキシ−4 −フェニル酪酸、2, 2−ジフルオロスタチン、シクロヘキ
シルアラニン及び次のアミノ酸：

【００４６】

【化５９】 （ここで、a は1 又は２を表し、Raは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
カルボニルアミノを表す）。

【００４７】 理論的に企画されたペプチド模倣物の代表的な例は下記に示される：

【化６０】 （ここで、R _b 、R _c 及びR _d は独立して、水素及びアルキルを示す）

【００４８】

【化６１】

【００４９】 グリシンを除くすべてのα−アミノ酸は、少なくとも１つの不斉炭素原子を含
む。結果として、それらは光学的に活性であり、D 又はL 形で又はラセミ混合物
として存在する。従って、本発明の化合物のいくつかは、光学的に活性の形で、
又は本明細書に記載される化合物のラセミ混合物として調製され得る。

【００５０】 ペプチド残基は、アミノ酸のカルボニル官能基と、もう1 つのアミノ酸又はア
ミンであり得るもう1 つのアミノ化合物との間で形成され得るペプチド結合を含
む。本発明の化合物は、イソステリック形、たとえば−CH₂NH −（還元された）
、−COCH₂ −（ケト）、−CH(OH)CH₂ −（ヒドロキシ）、−CH(NH₂)CH₂−（アミ
ノ）、−CH₂CH₂−又は−CH₂CH₂CH₂ −（炭化水素）形で存在することができる。
好ましくは、本発明の化合物は、イソステリック形でのペプチドカルバモイルを
有さない。それがイソステリック形でペプチドカルバモイル基を有する場合、そ
れはイソステリック形で１又は２個、好ましくは１つのペプチド結合を有する。

【００５１】 ペプチド残基は、好ましくは、それらの天然の形状において、アミノ酸残基か
ら成る。非天然の形状でのアミノ酸が存在する場合、好ましくは、非天然の形状
での単一のそのようなアミノ酸が存在する。本明細書において使用されるような
アミノ酸残基は、アミノ酸残基、たとえばオクタヒドロ−インドール−2 −カル
ボン酸及びヒドロキシプロリンを包含する。

【００５２】 用語“R ”とは、“N −保護基として言及される場合”、アミノ保護基である
。R としての保護基の例は、たとえば“Protective Groups in Organic Synthes
isi ”、T. V. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981) 219-287 に開示さえる。そ
れらは次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：アシル、たと
えばアセチル、メトキシスクシニル、ヒドロキシスクシニル、又はたとえばフェ
ニル環上でp −メトキシカルボニル、p −メトキシ又はp −ニトロにより任意に
置換されていてもよいベンゾイル；

【００５３】 アルコキシカルボニル、たとえばｔ−ブチルオキシカルボニル；アリールメト
キシカルボニル、たとえば9 −フルオレニルメトキシカルボニル、又はフェニル
環上でp −メトキシ、p −ニトロ、p −クロロもしくはp −フェニルにより任意
に置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル；アリールメチル、たとえば
芳香族環上でp −メトキシ、p −ニトロもしくはp −クロロにより任意に置換さ
れていてもよいベンジル；又はアリールスルホニル、たとえばp −メチルもしく
はp −メトキシにより任意に置換されたフェニルスルホニル、又は芳香族環上で
アミノもしくはジアルキルアミノにより任意に置換されたナフチルスルホニル。

【００５４】 用語“アリールオキシアルカノイル”とは、式アリール−O −アルカノイルの
アシル基を意味し、そして用語“ヘテロシクリルオキシカルボニル”とは、ヘテ
ロシクリル−O −CO−（ここで、ヘテロシクリルは上記で定義された通りである
）から誘導されたアシル基を意味する。 用語“ヘテロシクリルアルカノイル”とは、ヘテロシクリル−置換されたアル
カンカルボン酸（ここで、ヘテロシクリルは上記と同じ意味を有する）から誘導
されたアシル基を意味する。

【００５５】 用語“ヘテロシクリルアルコキシカルボニル”とは、ヘテロシクリル−置換さ
れたアルキル−O −CO（ここで、ヘテロシクリルは上記と同じ意味を有する）か
ら誘導されたアシル基を意味する。 用語“アミノアルカノイル”とは、アミノ−置換されたアルカンカルボン酸か
ら誘導されたアシル基を意味し、ここで前記アミノ基は、水素、及びアルキル、
アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基、お
よび同様のものから選択された置換基を含む第１、第２、第３アミノ基であり得
る。

【００５６】 “任意の”又は“任意には”とは、結果的には記載される現象又は情況が生じ
ても又は生じなくても良いことを意味し、そしてその記載が、前記現象又は情況
が生じる場合、及びそれが生じない場合を包含することを意味する。たとえば、
“任意に置換されたフェニル”とは、フェニルが置換されても又はされなくても
良く、そしてその記載が置換されていないフェニル及び置換されているフェニル
の両者を包含することを意味する。

【００５７】 本発明の一定の化合物は、キラル中心を有し、そして光学対掌体として存在す
る。本明細書に記載される発明は、個々の鏡像異性体、及びそれらのラセミ変異
体及びラセミ混合物の個々を包含する。 “医薬的に許容できる非毒性塩”とは、親化合物の生物学的活性を保持する本
発明の化合物の医薬的に許容できる塩（たとえば、塩は安定性である）を言及す
る。次の２種の型の塩が本発明の化合物から形成され得る：（１）カルボン酸官
能基を有する式I, II, III及びIVの化合物からの無機及び有機塩基の塩、及び（
２）本発明の多くの化合物のアミン官能基で形成され得る酸付加塩。

【００５８】 無機塩基に由来する医薬的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、マンガン（
II）、アルミニウム、第二鉄、マンガン（III ）塩及び同様のものを包含する。
有機塩基に由来する医薬的に許容できる非毒性塩は、第１、第２及び第３アミン
、置換されたアミン、たとえば天然に存在する置換されたアミン、環状アミン、
及び塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。

【００５９】 そのような塩は次のものにより例示される：たとえば、イソプロポピルアミン
、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン
、エタノールアミン、2 −ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロ
ヘキサミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒド
ラブラミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグル
カミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N −エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂及び同様のもの。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロ
ピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメタミン、
ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。

【００６０】 医薬的に許容できる酸付加塩は、無機酸、たとえばハロ酸、硫酸、硝酸、リン
酸及び同様のもの、及び有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、p −トルエンスルホン酸、サリチル酸及び同様のものにより形
成される。 用語“動物”とは、ヒト及び他の動物種、特に哺乳類（たとえば、イヌ、ネコ
、ウマ、ウシ、ブタ、等）、爬虫類、魚類、昆虫類及び蠕虫類を言及する。

【００６１】 本発明の最も好ましい特定の化合物は下記のものである： 2 −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−アセト
アミド； 2 −（3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−ア
セトアミド； 2 −[3−（3 −フェニルアリル）−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミ
ノ] −アセトアミド； 2 −[3−（１H −インドール−3 −イルメチル）−[1, 2, 4] チアジアゾール
−5 −イルアミノ] −アセトアミド； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−５−イル）−L −ロイシル
−L −プロリン；

【００６２】 N −（3 −ブトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−５−イル）−L −ロイシル
−L −プロリン； N −（3 −フェニル−[1, 2, 4] チアジアゾール−５−イル）−L −ロイシル
−L −プロリン； N −（3 −メチル−[1, 2, 4] チアジアゾール−５−イル）−L −ロイシル−
L −プロリン； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−５−イル）−L −イソロイ
シル−L −プロリン；

【００６３】 下記化学式：

【化６２】 を有するN, N' −｛3 −メチレン−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル｝−ジ
−｛L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル｝；

【００６４】 下記化学式：

【化６３】 を有する｛3 −[4−（2 −ピリジル）ピペラジニルメチル] −1, 2, 4 −チアジ
アゾール−5 −イル｝−ロイシル−プロリン；

【００６５】 5 −｛3 −メトキシ−1, 2, 4 −アジアゾリル｝カルバモイル−ロイシルイソ
アミルアミド； 5 −｛3 −メトキシ−1, 2, 4 −チアジアゾリル｝カルバモイル−イソロイシ
ルイソアミルアミド； ｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝カルバモイル−L
−プロリン； 3 −メトキシ−5 −カルボベンジルオキシ−フェニルアラニンアミド−[1, 2, 4] −チアジアゾール；

【００６６】 下記化学式：

【化６４】 を有する3, 5−ジ−（N −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニンアミド
）−[1, 2, 4] −チアジアゾール。

【００６７】 本発明は、本発明の化合物を調製するための合成方法を提供する。方法の選択
は、最終化合物におけるC3およびC5位置上の置換基である、選択されたZ 及びY
基に非常に依存する。 式IIの化合物は、下記のように第１又は第２アミンと式３の化合物との反応に
より調製される。それらのアミンの例は、2 −ピリジルピペラジン及びロイシル
−プロリンメチルエステルである。この方法は、Y が低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヘテロシクリル、ノーハロアルキル、アリール、ジアルキルアミノである
化合物のために適切である：

【化６５】

【００６８】 反応は、塩基、たとえば１モルの化合物３当たり１〜３モルのトリエチルの存
在又は不在下で、不活性溶媒、たとえばN, N−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドにおいて
通常行われる。それらの溶媒は、必要により、単独で、又はいずれかの割合での
組み合わせで使用され得る。反応温度は、0 ℃〜150 ℃の範囲にわたって選択さ
れ、好ましくは約10℃〜65℃である。反応時間は通常、約１〜50時間、好ましく
は１〜8 時間である。使用されるアミンの量は、１モルの化合物３当たり１〜３
モルである。

【００６９】 式３の化合物は、ジクロロメタン、及び水酸化ナトリウムの２相混合物におい
て、0 〜25℃で２〜６時間、ペルクロロメチルメルカプタンによりその対応する
アミジン誘導体を処理することによって生成され得る。 化合物１についての調製方法は、アメリカ特許第3,324,141 号；J. Org. Chem
., 1962, 27, 2589; Chem. Ber., 1957, 90, 182に報告されるそれらの方法を包
含する。

【００７０】 スペーサーX が−NH−CO−CH₂ である式III の化合物は、下記のように、アミ
ンにより式（４）の化合物をN −アルキル化することによって調製される：

【化６６】

【００７１】 化合物は従来の手段により単離される。化合物（４）は、塩基、たとえばトリ
エチルアミンの存在下で、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン又はテトラヒドロ
フランにおいて、臭化ブロモアセチルと化合物（５）とを反応せしめることによ
っても調製される。化合物（５）は、不活性溶媒、たとえばアセトン及び水にお
いて、塩基、たとえば水酸化ナトリウムの存在下で、カリウムチオシアネート（
KSCN）とアミジン（１）との反応により調製される。

【００７２】 スペーサーX が−NH−CO−である式III の化合物は、下記のように、不活性溶
媒、たとえばTHF 又はDMF において、１, 1 −カルボニルジイミダゾールの存在
下で、H −A −W と化合物（５）との反応により調製される：

【化６７】

【００７３】 式（IV）の化合物は、下記のように、不活性溶媒、たとえばジメチルホルムア
ミド又はテトラヒドロフランにおいて、従来のペプチドカップリング試薬、たと
えば1, 1−カルボニルジ−イミダゾール又はジフェニルホスホリルアジドを用い
て、化合物（５）とN −保護されたアミノ酸又はN −保護されたペプチドカルボ
ン酸R −A −OHとの間のペプチドカップリングにより生成される：

【００７４】

【化６８】

【００７５】 化合物R −A −OHは一般的に、Sigma −Aldrich Inc., から入手でき、そして
カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニン、カルボベンジルオキシ−L −フ
ェニルアラニル−L −アラニン（N −保護されたアミノ酸としてのR −A'−OH）
、N −ｔ−Boc −3 −アミノ−2 −ヒドロキシ−5 −メチル−ヘキサン酸（カル
バモイル形でペプチド結合を有する保護されたジペプチドとしてのR −A'−OH）
、N −Boc −3 −アミノ−2 −ヒドロキシ−4 −フェニル酪酸（イソステリック
形でのN −保護されたペプチドとしてのR −A'−OH）を包含する。市販されてい
ない場合、そのような化合物は、George R. Pettit, Van Nostrand Reinhold, 1
970 によりSynthetic Peptides, Vol. 1に開示される方法に従って調製され得る
。

【００７６】 本発明の範囲内の式（IV_A ）の化合物の調製のための他の経路においては、式
（６）の化合物は、下記のように、不活性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド
又はテトラヒドロフラン中で、従来のペプチドカップリング試薬、たとえば1, 1
−カルボニルジ−イミダゾール又はジフェニルホスホリルアジドを用いて、N −
保護されたアミノ酸又はペプチド酸R −A −OHにより反応せしめられる：

【００７７】

【化６９】

【００７８】 本発明の範囲内のプソイドペプチド（pseudopeptide ）の調製は、出発材料と
してのビス−クロロ誘導体７の使用を包含する。アミンH −A −W は、不活性溶
媒、たとえばジメチルホルムアミド中で、相転移触媒、たとえばテトラ−N −ブ
チルアンモニウムブロミドの存在下で、室温で20〜30時間、化合物７と反応し、
化合物８を付与する。この反応は、温度依存性である。高温、好ましくは70〜90
℃で、分布された生成物化合物II_A が形成される。化合物８はまた、他のアミン
、たとえばH −A −W 又はR³R⁴NHと反応し、それぞれ式II_A 及びII_B の化合物を
付与する。

【００７９】

【化７０】

【００８０】 本発明の一定の化合物は、塩基性アミン窒素の存在により、それらの対応する
医薬的に許容できる酸付加塩に転換され得る。それらの化合物は、理論的過剰量
の適切な有機又は無機酸、たとえばリン酸、ピルビン酸、塩酸、又は硫酸及び同
様のものにより処理することによって、種々の酸付加塩に、その遊離塩基形から
転換され得る。典型的には、遊離塩基は、極性有機溶媒たとえばp −ジオキサン
又はジメトキシエタンに溶解され、そして酸がそれらに添加される。温度は0 ℃
〜50℃の間に維持される。得られる酸付加塩は、自発的に沈殿し、又は低い極性
溶媒による溶液から沈殿せしめられ得る。

【００８１】 それらの酸付加塩は、典型的には、水性溶媒の存在下で、及び0 ℃〜50℃の温
度で、理論量の適切な塩基、たとえば炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムにより
処理することによって、その対応する遊離塩基に分解され得る。遊離塩基形は、
従来の手段、たとえば有機溶媒による抽出により単離される。本発明の化合物の
酸付加塩は、塩の異なった溶解性、酸の揮発性又は酸性度を利用することによっ
て、又は適切に負荷されたイオン交換樹脂により処理することによって、相互交
換され得る。たとえば、相互交換は、出発塩の酸成分より低い、pKa のわずかに
過剰理論量の酸と式I の化合物の塩との反応によりもたらされる。これは、約0
℃〜使用される溶媒の沸点の温度で行われる。

【００８２】 上記に言及される疾病及び/ 又は疾患の処理のためには、本発明の化合物は、
従来の非毒性の医薬的に許容できるキャリヤー、アジュバント及びビークルを含
む製剤の形で、経口又は非経口的に使用され得る。用語、非経口とは、本明細書
において使用される場合、皮下注射又は注入技法を包含する。温血動物、たとえ
ばマウス、ラット、ウマ、羊、犬、ネコ、等の処理の他に、本発明の化合物は、
ヒトの処理において効果的である。

【００８３】 組成物に関しては、従来の非毒性固体キャリヤーは、たとえば医薬品種のマン
ニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッ
カリン、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム及び
同様のものを包含する。上記で定義されたような活性化合物は、上記で定義され
た活性化合物を、キャリヤー、たとえば水、塩溶液、水性デキストロース、グリ
セロール、エタノール及び同様のものにおいて任意の医薬的アジュバントと共に
混合し、溶解し、分散し、又は同様にし、それにより溶液又は懸濁液を形成する
ことによって調製することにより、医薬的に投与できる液体組成物として配合さ
れ得る。

【００８４】 所望により、投与さえるべき医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質、たと
えば湿潤剤又は乳化剤及び同様のもの、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモ
ノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオ
レエート、等も含むことができる。そのような投与形を調製するための実際の方
法は知られており、又は当業者に明らかである；たとえば；Remington's Pharma
ceutical Sciences, Mack Publishinng Company, Easton, Pa, 15 ^th Edition,
1975を参照のこと。いずれにせよ、投与されるべき配合組成物は、処理される対
象の症状を緩和するのに効果的な量の多量の活性化合物を含むであろう。

【００８５】 活性成分を含む医薬組成物は、経口使用のために適切な形、たとえば錠剤、ト
ローチ、ロゼンジ、水性又は油状緩衝液、分散性粉末又は粒質物、エマルジョン
、硬質及び軟質カプセル、又はシロップ又はエリキシルの形で存在することがで
きる。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造について当業界
において知られているいずれかの方法に従って調製され得、そしてそのような組
成物は、医薬的に高品質で且つ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、風味剤
、着色剤及び保存剤から成る群からの１又は複数の剤を含む。

【００８６】 錠剤は、活性成分、並びに錠剤の製造のために適切である医薬的に許容できる
非毒性賦形剤を含む。賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえばリン酸カルシ
ウム；顆粒化及び粉砕剤、たとえばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、
たとえばスターチ、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、たとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、胃腸において分解及
び吸収を遅延するために、既知の技法により被覆され得、そしてそれにより、長
期間にわたっての持効性作用を提供する。

【００８７】 経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルとして（ここで、活性成
分は、不活性固体希釈剤、たとえばリン酸カルシウム又はカオリンと共に混合さ
れる）、又は硬質ゼラチンカプセルとして（ここで、活性成分は、水又は油状媒
体、たとえばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合される）
、提供され得る。

【００８８】 水性懸濁液は、活性物質、及び水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤を含む
。そのような賦形剤は、懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、ガム及びアカシアガムであり；分散又は湿潤剤
は、天然に存在するホスフェート、たとえばレシチン、又は酸化アルケンと脂肪
酸の縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、又は酸化エチレン
と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカチル−エネオキシ
セタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エ
ステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり
得る。

【００８９】 水性懸濁液はまた、１又は複数の保存剤、たとえばエチル、又はｎ−プロピル
、p −ヒドロキシ−ベンゾエート、１又は複数の着色剤、たとえばスクロース又
はサッカリンを含むことができる。油状懸濁液は、植物油、たとえばアラキス（
arachis ）油、オリーブ油、ごま油又はヤシ油において、又は鉱油、たとえば液
体パラフィンにおいて、活性成分を懸濁することによって配合され得る。その油
状懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含
むことができる。甘味剤、たとえば上記に示されたそれらのもの、及び風味剤が
、経口製剤を提供するために添加され得る。それらの組成物は、酸化防止剤、た
とえばアスコルビン酸の添加により保存され得る。

【００９０】 水の添加による水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び粒質物は、活
性成分、及び分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は複数の保存剤を提供する。適切
な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上記ですでに言及されたそれらのものにより
例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、風味剤及び着色剤もまた、存在す
ることができる。

【００９１】 本発明の医薬組成物はまた、水中油形エマルジョンの形でも存在することがで
きる。油相は、植物油、たとえばオリーブ油又はアラキス油、又は鉱物油、たと
えばそれらの液体パラフィン又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、
天然に存在するホスフェート、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されたエス
テル、たとえばソルビタンモノオレート、及び前記部分エステルと酸化エチレン
との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり
得る。そのエマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤も含むことができる。

【００９２】 シロップ及びエリキシルは、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリ
コール、ソルビトール又はスクロースと共に配合され得る。そのような配合物は
また、粘滑剤、保存剤、及び風味剤及び着色剤も含むことができる。医薬組成物
は、上記で言及されたそれらの適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当業
界において知られている方法に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非
経口的に許容できる非毒性希釈剤又は溶媒における無菌注射用溶液又は懸濁液、
たとえば1, 3−ブタンジオールにおける溶液であり得る。

【００９３】 使用され得る許容できるビークル及び溶媒の中で、水、リンガー溶液及び等張
塩化ナトリウム溶液が好ましい。さらに、固定された油が、通常、溶媒又は懸濁
媒体として使用される。この目的のためには、いずれのブランドの固定された油
でも、たとえば合成モノ−又はジグリセリドでも使用され得る。さらに、脂肪酸
、たとえばオレイン酸が、注射用製剤に使用される。

【００９４】 非経口投与は一般的に、皮下、筋肉内又は静脈内注射により特徴づけられる。
注射可能薬物は、注射の前、液体における溶液又は懸濁液として、又はエマルジ
ョンとして、従来の形で調製され得る。適切な賦形剤は、たとえば水、塩溶液、
デキストロース、グリセロール、エタノール又は同様のものである。さらに、所
望により、投与されるべき医薬組成物はまた、少量の非毒性助剤物質、たとえば
湿潤又は乳化剤、pH緩衝剤及び同様のもの、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタ
ンモノラウレート、トリエタトルアミンオレエート、等も含むことができる。

【００９５】 単一投与形を生成するためにキャリヤー材料と組み合わされ得る活性成分の量
は、処理される宿主に非常に依存し、そしてヒト投与の特定態様は、合計組成物
の約５〜約95% まで変化することができる適切な量のキャリヤーと共に配合され
る、0.5mg 〜5mg の活性剤を含むことができる。用量単位形は一般的に、約1mg
〜約500mg の活性成分を含むであろう。 しかしながら、いずれかの特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要
因、たとえば使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食
事、投与の時期、薬物の組み合わせ、及び治療を受ける特定の疾病の重症度に依
存するであろう。

【００９６】 本発明は、さらに、次の特定の例で記載され、そして例示される。 実施例例１ ． A.アミド、すなわち式１の化合物の調製 選択されたアミドは、市販源（Aldrich 及び/ 又はLancaster ）からであった
。市販されていないそれらのものは、公開されている方法に従って調製された。
[Sandler, S. R. and Karo, W. in Organic Functional Group Preparation, 2 ^nd Ed., Academic Press, Inc., Toronto, Volume II, Chapter 7, 1986 and Vo
lume III, Chapter 6, 1989,及びそこに引用される文献；Macleod, A. M.など.,
in J. Med. Chem. 1990, 33, 2052-2059] 。

【００９７】 B. 2−（3 −クロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−2 −イルオキシ ）アセトアミド塩酸塩の調製 水（120ml ）中、亜硫酸水素ナトリウム（27.66g, 0.266 モル）の溶液に、3
−クロロベンズアルデヒド（25.0g, 0.178モル）を添加した。20分間の撹拌の後
、水（80ml）中、シアン化ナトリウム（12.4g, 0.2525 モル）の溶液を滴下した
。酢酸エチル（50ml）を添加し、そしてその得られる混合物をさらに３時間撹拌
した。有機層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、
濾過し、そして蒸発乾燥せしめた。残留物をジクロロメタン（200ml ）に溶解し
、そして氷において冷却した。

【００９８】 次にジヒドロピラン（20.62g, 0.2451モル）及びピリジニウムp −トルエンス
ルホネート（6.5g, 25.9m モル）を連続的に添加し、そしてその混合物を室温で
16時間撹拌した。有機層を、水（50ml）、5%亜硫酸水素ナトリウム（２×50ml）
及びブライン（50ml）により連続的に洗浄した。有機画分を乾燥せしめ（硫酸ナ
トリウム）、濾過し、そして蒸発し、油状物を得た。

【００９９】 溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチル（95/5）の混合物を用いてのシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィーによる精製は、５％以下の3 −クロロベンズア
ルデヒドにより汚染された透明な油状物としての31g(70％) の2 −（3 −クロロ
フェニル）−2 −[ （テトラヒドロピラン−2 −イルオキシ）] アセトニトリル
（ジアステレオマーの混合物）を得た。¹H-NMR (CDCl₃)δ7.30-7.60 (m, 4H, Ar
-H), 5.59 (s, 0.3H, αH)及び5.41 (s, 0.7H,αH), 5.12 (t, J=2.9Hz, 0.3H,
OCHO) 及び4.77 (t, J=2.9Hz, 0.7H, OCHO), 3.60-4.05 (m, 2H, CH₂O), 1.50-2
.06 (m, 6H, 3CH2) 。

【０１００】 小片のナトリウム（192mg, 7.9m モル）を、室温で、窒素の正の圧力下で、無
水エタノール（200ml ）に添加した。すべてのナトリウムを溶離した後、2 −（
3 −クロロフェニル）−2 −[ （テトラヒドロピラン−2 −イルオキシ）] アセ
トニトリル（19.54g, 77.6m モル）を添加し、そしてフラスコの内容物をエタノ
ール（20ml）によりすすぎ、そして反応混合物に添加した。反応の進行を、溶媒
システムとしてヘキサン及び酢酸エチル（1/1 ）の混合物を用いて、TLC により
モニターすることができる。

【０１０１】 16時間の撹拌の後、反応混合物を約−40℃に冷却し（ドライアイス−メタノー
ル−水）、そしてアンモニア（2Mの溶液77.6ml, 0.1552モル）のエタノール溶液
をすばやく添加し、続いて固体塩化アンモニウム（4.02g, 75.15m モル）を添加
した。反応混合物を一晩、室温に暖めた。反応混合物を、セライトのパット上で
濾過した。濾液を集め、そして蒸発乾燥せしめ、そして次に、高い真空下でポン
プで吸い上げ、ほとんど定量的収率で、白色発泡体として2 −（3 −クロロフェ
ニル）−2 −（テトラヒドロピラン−2 −イルオキシ）アセトアミジン塩酸塩（
23g ）を得た。

【０１０２】 ¹H-NMR (CDCl₃)σ9.00-9.80 (br., 1H, NH), 8.00-8.80 (br., 1H, NH), 7.30
-7.64 (m, 3H, Ar-H), 5.85 (s, 0.4H, αH), 及び5.75 (s, 0.6H,αH), 4.84 (
t, J=3.3Hz, 0.4H, OCHO) 及び4.57 (t, J=3.3Hz, 0.6H, OCHO), 3.41-3.83 (m, 2H, CH₂O), 2.20-2.60 (br., 1H, NH), 1.46-1.86 (m, 6H, 3CH₂)。

【０１０３】 C.類似する態様で、2 −ピリジル−2 −（テトラヒドロピラン−2 −イルオキ シ）アセトアミジン塩酸塩 を、オレンジ色の発泡体として調製した（粗収率96.0
％）。¹H-NMR (CDCl₃)σ9.00-9.80 (br., 1H, NH), 8.00-8.80 (br., 1H, NH),
8.56-8.61 (d, J=4.4Hz, 1H, Py-H), 7.28-7.84 (m, 3H), 5.75 (s, 0.4H, αH)
及び5.67 (s, 0.6H,αH), 4.93 (t, J=2.5Hz, 0.4H, OCHO) 及び4.71 (t, J=2.5
Hz, 0.6H, OCHO), 3.49-3.93 (m, 2H, CH₂O), 1.53-1.92 (m, 6H, 3CH₂) 。

【０１０４】例２ ． A. 5−クロロ−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾールの調製 クロロホルム（150ml ）中、O −メチルイソウレア塩酸塩（11.06g, 0.1 モル
）の氷冷却された混合物に、クロロホルム（50ml）中、ペルクロロメチルメルカ
プタン（11.0ml, 0.1 モル）の溶液を、45分間にわたって滴下した。次に、水酸
化ナトリウム（16g, 30ml の水において0.4 モル）の冷溶液を、反応温度を5 ℃
以下に維持しながら、滴下した。反応の進行を、溶離剤としてヘキサン及び酢酸
エチル（9/1 ）の混合物を用いて、TLC によりモニターした。

【０１０５】 室温で3 時間後、有機層を集め、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そ
して次に真空下で濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの混合物の溶媒グラジエン
ト（100/0, 95/5,次に9/1 ）を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィーによる精製により、淡黄色油状物として、5 −クロロ−3 −メトキシ−[1,
2, 4] チアジアゾール（6.01g, 39.9 ％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃)σ4.20 (s, O
Me, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃)d 173.56 (C3), 169.68 (C5), 57.07 (OMe); MS (APC
l) m/z 151.1 (M ⁺ +1), 108.0, 94.0, 73.0, 58.0。

【０１０６】 B.類似する態様で、次の化合物を調製した： 3 −ブトキシ−5 −クロロ−[1, 2, 4] チアジアゾール 淡黄色の油状物、収率（50.9％）。¹H-NMR (CDCl₃)σ4.35 (t, J=6.6Hz, 2H,
CH₂), 1.75 (m, 2H, CH₂), 1.44 (m, 2H, CH₂), 0.93 (t, J=7.1Hz, 3H, CH₃); ¹³ C-NMR (CDCl₃) σ 173.27 (C3), 169.37 (C5), 70.17 (C1'), 30.70 (C2'), 1
8.96 (C3'), 13.67 (C4') 。

【０１０７】 N −（5 −クロロ−[1, 2, 4] チアジアゾール−3 −イル）−アセトアミド又 は3 −アセトアミド−5 −クロロ−1, 2, 4 −チアジアゾール 放置すると淡黄色固体、収率（34.8％）。¹H-NMR (CDCl₃)σ2.50 (s, Me); ¹³ C-NMR (CDCl₃) σ173.97 (C3), 171.86 (CO), 164.07 (C5), 22.54 (CH₃)。 3 −（5 −クロロ−[1, 2, 4] チアジアゾール−3 イルメチル−１H −インド ール又は5 −クロロ−3 −[ １H −インドール−3 −イル−メチル] −1, 2, 4 −チアジアゾール 淡褐色固体、収率（28％）。¹H-NMR (CDCl₃)σ8.29 (br. S, 1H, NH), 7.68 (
d, J=7.8Hz, 1H, CHNH), 7.11-7.33 (m, 4H, Ar-H), 4.48 (s, 2H, CH₂); ¹³C-N
MR (CDCl₃)σ175.50 (C3), 173.00 (C5), 136.31, 127.13, 123.19, 122.26, 11
9.70, 119.05, 111.41, 110.55, 29.97 (CH₂); MS m/z 249.7 (M⁺ ), 130.1, 11
7.1 。

【０１０８】例３ ． A. 5−クロロ−3 −[3−クロロフェニル−1 −（テトラヒドロピラン−2 −イ ルオキシ）メチル] −[1, 2, 4] チアジアゾールの調製 ジクロロメタン（20ml）及び水酸化ナトリウム（9.49g, 0.237モル、水60mlの
溶解された）中、2 −（3 −クロロフェニル）−2 −（テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ）アセトアミジン塩酸塩（12.0g, 39.51m モル）の氷冷却された溶
液に、ジクロロメタン（50ml）中、ペルクロロメチルメルカプタン（9.18g, 49.
46m モル）の溶液を、35分間にわたって添加した。反応混合物を、氷冷却温度で
さらに１時間撹拌し、そして有機層を集め、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾
過し、そして真空下で濃縮した。

【０１０９】 ヘキサン及び酢酸エチル（94/6）の混合物を用いてのシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーによる精製は、淡黄色油状物（8.4g, 61.5％）として標記化
合物をもたらした。¹H-NMR (CDCl₃)σ7.56 (d, J=6.9Hz, 1H, Ar-H), 7.39-7.44
(m, 1H, Ar-H), 7.28-7.32 (m, 2H, Ar-H), 6.08 及び6.03 (s,それぞれ0.5H,
α-H), 4.84 及び4.72 (t, J=3.1Hz, それぞれ0.5H, OCHO), 3.40-3.92 (m, 2H,
OCH₂), 1.55-1.94 (m, 6H, 3CH₂) 。

【０１１０】 B.類似する態様で、次の化合物を調製した： 3 −[ （5 −クロロ−[1, 2, 4] チアジアゾール−3 −イル）−（テトラヒド ロピラン−2 −イルオキシ）メチル] −ピリジン 褐色の油状物、28.7％の収率（ジアステレオマーの混合物）。¹H-NMR (CDCl₃)
σ8.55及び8.52 (d, J=4.5Hz, それぞれ 0.67 及び0.33H), 7.69-7.81 (m, 2H),
7.18-7.28 (m, 1H), 6.20及び6.15 (s,それぞれ0.33及び0.67H, ArCHO), 4.81-
4.87 (m, 1H, OCHO), 3.84-3.90 (m, 1H, OCH), 3.44-3.54 (m, 1H, OCH), 1.90
-1.96 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 3H); MS m/z 312.1 (M⁺ +1
), 228, 210, 85 。 5 −クロロ−3 −クロロメチル−[1, 2, 4] チアジアゾール 褐色の油状物、83.6% の収率。¹H-NMR (CDCl₃)σ4.70 (s); ¹³C-NMR (CDCl₃)
σ174.33 (C3), 170.55 (C5), 40.17 (CH₂) 。

【０１１１】例４ ． 2 −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−アセト アミドの調製 DMF （10ml）中、グリシンアミド塩酸塩（0.55g, 5m モル）の懸濁液に、トリ
エチルアミン（1.7ml, 12mモル）を添加し、そして得られる混合物を室温で15分
間撹拌した。これを、DMF （15ml）中、5 −クロロ−3 −メトキシ−[1, 2, 4]
チアジアゾール（0.38g, 2.5m モル, Goerdeler, J. など, in Chem. Ber. 1955
, 88, 843 に従って調製さえた）の溶液に添加した。次に、テトラ−ブチルアン
モニウムブロミド（50mg）を添加し、そしてその得られる懸濁液を80〜85℃で1.
5 時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水及び酢酸エチルにより希釈
した。

【０１１２】 有機層を集め、ブライン、塩、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインにより洗浄
し、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。ジクロ
ロメタン及びメタノール（95/5及び9/1 ）の溶媒混合物を用いてのシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィーによる精製は、白色固体として、2 −（3 −メト
キシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−アセトアミド（75mg, 16
％）を得た。¹H-NMR (MeOD) σ4.03 (s, 2H, NCH2), 3.94 (s, 3H, OMe); ¹³C-N
MR (MeOD) σ182.0, 173.3, 170.0, 56.7 (MeO), 47.9; MS (m/z) 189 (M⁺ +1),
172, 144, 87 。

【０１１３】例５ ． A.（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−酢酸メチ ルエステル又はN −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル｝− グリシンメチルエステルの調製 例４に記載されるのと類似する態様で、DMF （10ml）中、グリシンメチルエス
テル塩酸塩（0.63g, 5m モル）の懸濁液に、トリエチルアミン（1.7ml, 12mモル
）を添加し、そして得られる混合物を室温で15分間撹拌した。これを、DMF （15
ml）中、5 −クロロ−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール（0.38g, 2.5m
モル）の溶液に添加した。

【０１１４】 次に、テトラ−ブチルアンモニウムブロミド（50mg）を添加し、そしてその得
られる懸濁液を80〜85℃で1.5 時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を
通常どうりに作用せしめ、そして生成物を、ヘキサン及び酢酸エチル（6 ／4 ）
の溶媒混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによリ精製
し、白色固体として、（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルア
ミノ）−酢酸メチルエステル（310mg, 60.1 ％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃)σ7.20
(br.s, 1H, NH), 4.12 (br.s, 2H, NCH₂), 3.91 (s, 3H, OMe), 3.74 (s, 3H,
OMe); ¹³C-NMR (CDCl₃) σ182.5 (C3), 170.0 (C=O), 168.1 (C5), 56.2 (OMe),
52.6 (OMe), 46.1 (CH₂) 。

【０１１５】 B.例５A に記載されるのと類似する態様に従って、次の化合物を調製した： （3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−酢酸メ チルエステル又はN −｛3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 − イル｝−グリシンメチルエステル 静置に基づいてオフホワイト色の固体、65% の収率。¹H-NMR (CDCl₃)σ6.98 (
br.s, 1H, NH), 4.29 (t, J=5.0Hz, 2H, OCH₂), 4.18 (br.s, 2H, NCH₂), 3.80
(s, 3H, OMe), 1.75 (m, 2H, OCH₂CH₂), 1.46 (m, 2H, CH₂CH₃), 0.94 (t, J=7.
1Hz, 3H, CH₃); ¹³C-NMR (CDCl₃)σ182.1 (C3), 170.0 (C=O), 167.8 (C5), 69.
0 (OCH₂), 52.7 (OMe), 46.1 (NCH₂), 30.9, 19.0, 13.7 。

【０１１６】 [3−（3 −フェニル−アリル）−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ ] −酢酸メチルエステル又はN −｛3 −シンナミル−[1, 2, 4] −チアジアゾー ル−5 −イル｝−グリシンメチルエステル オフホワイト色の固体、68% の収率。¹H-NMR (CDCl₃) σ7.18-7.40 (m, 6H,
Ar-H及びNH), 6.42-6.55 (m, 2H, HC=CH), 4.12 (br.s, 2H, NCH₂), 3.75 (s,
3H, OMe), 3.66 (d, J=6.0Hz, 2H, C=CCH₂); ¹³C-NMR (CDCl₃) σ183.6 (C3),
172.0 (C5), 170.0 (C=O), 137.2, 132.3, 128.5 (C- オルト), 127.3, 126.3
(C- メタ), 125.2, 52.6 (OMe), 46.7 (NCH₂), 36.8 (C=CCH₂)。

【０１１７】 [3−（１H −インドール−3 −イルメチル）−[1, 2, 3] チアジアゾール−5 −イルアミノ] −酢酸メチルエステル又はN −｛3 −（１H −インドール−3 − イルメチル）−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−グリシンメチルエス テル 淡褐色の固体、71.4% の収率。¹H-NMR (CDCl₃) d( ロタマー) 8.36 (br.s, 1H
, NH), 7.72 及び7.64 (d, J=7.7hz, それぞれ0.25H 及び0.75H, C=CH), 6.93-7
.28 (m, 5H, Ar-H及びNH), 4.22 及び4.19 (s,それぞれ0.6H及び1.4H, In-CH₂),
3.87 (s, 2H, NCH₂), 3.71 (s, 3H, OMe); ¹³C-NMR (CDCl₃) σ183.6 (C3), 17
2.0 (C5), 169.8 (C=O), 136.3, 127.3, 123.0, 121.9, 119.3, 119.2, 111.4,
111.3, 52.6 (OMe), 46.5 (NCH₂), 29.7 (InCH₂)。

【０１１８】 ｛3 −[1−フェニル−1 −（テトラヒドロピラン−2 −イルオキシ）−メチル ] − [1, 2, 4]チアジアゾール−5 −イルアミノ｝−酢酸メチルエステル又はN −｛3 −[1−フェニル−1 −（テトラヒドロピラン−2 −イルオキシ）−メチル ] −[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝グリシンメチルエステル 無色の油状物、89% の収率。¹H-NMR (CDCl₃)σ( ジアステレオマー) 7.45-7.5
5 (m, 2H, Ar-H), 7.23-7.40 (m, 3H, Ar-H), 7.00及び6.65 (br.s, それぞれ0.
5H及び0.5H, NH), 5.91 及び5.87 (s,それぞれ0.5H及び0.5H, aH), 4.85 及び4.
66 (t,それぞれ0.5H及び0.5H, OCHO), 4.06 (s, 2H, NCH₂), 3.78 (s, 3H, OMe)
, 3.52-4.05 (m, 2H, OCH₂), 1.56-1.92 (m, 6H, 3CH₂)。

【０１１９】 C.例５A に記載されるのと類似する態様に従って、次の化合物を調製する： N −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−ロイシンメ
チルエステル； N −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−イソロイシ
ンメチルエステル； N −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−アラニンメ
チルエステル； N −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−プロリンメ
チルエステル； N −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−フェニルア
ラニンメチルエステル；

【０１２０】 N −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−チロシンメ
チルエステル； N −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−セリンメチ
ルエステル； N −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−トレオニン
メチルエステル。

【０１２１】 D. N−（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル−）−L −プロ リンメチルエステルの調製 DMF （15ml）中、L −プロリンメチルエステル塩酸塩（311mg, 2m モル）の懸
濁液に、トリエチルアミン（0.56ml, 4mモル）を添加し、そして得られる混合物
を室温で10分間、撹拌した。次に、DMF （5ml ）中、5 −クロロ−3 −メトキシ
−[1, 2, 4] チアジアゾール（151mg, 1m モル）の溶液を滴下した。得られる反
応混合物を室温で16時間、撹拌した。その混合物を水及び酢酸エチルにより希釈
した。

【０１２２】 有機層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過
し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチル（1/1 ）の溶媒混合物を
用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製は、淡黄色の油
状物としてN −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −
プロリンメチルエステル（210mg, 86.4 ％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃)σ4.50(m,
1H, CHCO₂), 3.96(s, 3H, OMe), 3.75(s, 3H, OMe), 3.55(m, 1H, NCHpro), 3.4
0(m, 1H, NCHpro), 2.11-2.35(m, 4H, 2CH₂pro) 。

【０１２３】例６ ． A. 2−（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−アセ トアミド又はβ−N −｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル ｝−グリシンアミドの調製 前記エステル（101mg, 0.5m モル）を、水性アンモニア（28〜30％溶液0.5ml
）と共に30分間撹拌した。アセトニトリル（15ml）を添加し、そして揮発性材料
を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタン及びメタノール（9/1 ）の溶媒
混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白
色固体として2 −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ
）−アセトアミド（92mg, 98％）を得た。

【０１２４】 B.例６A に記載されるのと類似する態様で、次の化合物を調製した： 2 −（3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−ア セトアミド又はβ−N −｛3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−グリシンアミド 白色固体、95.7% の収率。M.P.＝148.5 〜149.5 ℃；¹H-NMR (DMSO) σ8.51(b
r. s, 1H, NH), 7.51 (br. s, 1H, NH), 7.14 (br. s, 1H, NH), 4.18 (t, J=6.
6Hz, 2H, OCH₂), 3.88 (br. d, J=2.8Hz, 2H, NCH₂), 1.63 (m, 2H, OCH₂CH₂),
1.38(m, 2H, CH₂CH₂), 0.90 (t, J=7.2Hz, 3H, CH₃); ¹³C-NMR (DMSO) σ181.6
(C3), 169.9 (C=O), 167.1 (C5), 67.9 (OCH₂), 46.8 (NCH₂), 30.5, 18.6, 13.
6; MS (m/z) 231 (M⁺ +1), 253, 231, 201, 175, 99, 83, 61 。

【０１２５】 2 −[3−（3 −フェニルアリル）−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミ ノ] −アセトアミド又はβ−N −｛3 −シンナミル−[1, 2, 4] −チアジアゾー ル−5 −イル｝−グリシンアミド 白色固体、85% の収率。M.P.＝150.0 〜152.5 ℃； ¹H-NMR (MeOD)σ7.37-7.3
9 (m, 2H, Ar-H), 7.27-7.31 (m, 2H, Ar-H), 7.18-7.22 (m, 1H, Ar-H), 6.42-
6.55 (m, 2H, HC=CH), 4.09 (s, 2H, NCH₂), 3.59 (d, J=6.2Hz, 2H, C=CCH₂);
MS (m/z) 275 (M ⁺ +1O, 258, 230, 189, 152, 117, 91。

【０１２６】 2 −[3−（１H −インドール−3 −イルメチル）−[1, 2, 4] チアジアゾール −5 −イルアミノ] −アセトアミド又はβ−N −｛3 −3 −（１H −インドール −3 −イルメチル）−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−グリシンアミ ド オフホワイト色の固体、94,0% の収率。M.P.＝200.0 〜200.5 ℃； ¹H-NMR (D
MSO)σ8,46 (t, J=5.4Hz, 1H, NH), 7.58 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.53 (br.s, 1H,
NH), 7.35 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.20 (br.s, 1H), 7.07 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.97
(t, J=7.5Hz, 1H), 4.04 (s, 2H, In-CH₂), 3.94 (d, J=5.4Hz, 2H, NCH₂); ¹³ C-NMR (DMSO)σ182.9 (C3), 171.7 (C5), 170.2 (C=O), 136.2, 127.2, 123.4,
120.9, 118.9, 118.3, 111.3, 110.5, 47.3(NCH₂), 29.3 (InCH₂); MS (m/z) 28
8 (M⁺ +1), 271, 243, 184, 155, 130。

【０１２７】 2 −｛3 −[ フェニル−（テトラヒドロピラン−2 −イルオキシ）−メチル] −[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ｝−アセトアミド又はβ−N −｛ 3 −[ フェニル−（テトラヒドロピラン−2 −イルオキシ）−メチル] −[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−グリシンアミド 白色固体、80.2% の収率。M.P.＝147.5 −148.5 ℃；¹H-NMR (CDCl₃)σ( ジア
ステレオマー)7.50-7.52 (m, 3H, Ar-H), 7.28-7.38 (m, 2H, Ar-H), 6.82 及び
6.68 (br.t, それぞれ0.5H及び0.5H, NHCH₂), 6.08及び5.98 (br.s, それぞれ0.
5H及び0.5H, NH), 5.92 及び5.87 (s,それぞれ0.5H及び0.5H, αH), 5.68 (br.s
, 1H, NH), 4.86 及び4.65 (t, J=3.7Hz, それぞれ0.5H及び0.5H, OCHO), 3.99
(t, J=6.5Hz, 2H, NCH₂), 3.52-4.05 (m, 2H, OCH₂), 1.52-1.80 (m, 6H, 3CH₂)
。

【０１２８】 C.例６A に記載されるのと類似する態様で、次の化合物を調製した： β−N −｛3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−ア
ラニンアミド； β−N −｛3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−フ
ェニルアラニンアミド； β−N −｛3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−ロ
イシンアミド； β−N −｛3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−イ
ソロイシンアミド； β−N −｛3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−チ
ロシンアミド

【０１２９】例７ ． A. N−（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシ ル−プロリンメチルエステルの調製 DMF （60ml）中、Jones, J. B.など, in J. Med. Chem. 1995, 38. 3078 によ
る方法に従って調製されたN −L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル塩酸
塩（5.6g, 20m モル）及びトリエチルアミン（5.6ml, 40mモル）の溶液を、室温
で15分間撹拌した。次に、DMF （10ml）中、5 −クロロ−3 −メトキシ−[1, 2,
4] チアジアゾール（1.51g, 10mモル）の溶液を添加し、そして得られる混合物
を室温で24時間撹拌した。その反応混合物を水により急冷し、そして酢酸エチル
により抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインにより洗
浄し、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。

【０１３０】 ヘキサン及び酢酸エチル（7/3 及び6/4 ）の混合物を用いてのシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーによる精製は、オフホワイト色の発泡体として、N
−（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル−L
−プロリンメチルエステル（1.92g, 53.9%）を得た。¹H-NMR (CDCl₃)σ7.10 (d,
J=8.5Hz, 1H, NHCH), 4.74 (m, 1H, NHCH), 4.57 (dd, J=8.6, 4.6Hz, 1H, CHC
O₂), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H, OMe), 3.62 (m, 1H), 2
.17-2.23 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 4H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.59-1.66 (m, 1H
), 0.97 (d, J=6.5Hz, 3H, Me), 0.94 (d, J=6.7Hz, 3H, Me); MS (m/z) 357 (M ⁺ +1), 228, 200, 130, 101, 70 。

【０１３１】 B.類似する態様で、次の化合物を調製した： N −（3 −ブトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル −L −プロリンメチルエステル 淡黄色の油状物、20.3% の収率。¹H-NMR (CDCl₃)σ7.25 (d, J=8.8Hz, 1H, NH
CH), 4.75 (m, 1H, NHCH), 4.58 (dd, J=8.6, 4.6Hz, 1H, CHCO₂), 4.23 (t, J=
6.8Hz, 2H, OCH₂), 3.92 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H, OMe), 2.
20-2.25 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 3H), 1.63-1.82 (m, 5H), 1.39-1.45 (m, 2H)
, 0.90-0.97 (m, 9H, 3Me)。

【０１３２】 N −（3 −フェニル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル −L −プロリンメチルエステル 白色固体、85% の収率、M.P.＝154.0 〜154.5 ℃； ¹H-NMR (CDCl₃)d 8.14-8.
16 (m, 2H, Ar-H), 7.83 (d, J=8.7Hz, 1H, NHCH), 7.40-7.42 (m, 3H, Ar-H),
5.02 (m, 1H, NHCH), 4.68 (dd, J=8.6, 4.6Hz, 1H, CHCO₂), 4.09-4.14 (m, 1H
), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H, OMe), 1.72-2.29 (m, 7H), 1.09 (d, J=6
.5Hz, 3H, Me), 0.98 (d, J=6.6Hz, 3H, Me)。

【０１３３】 N −（3 −メチル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル− L −プロリンメチルエステル 白色固体、30% の収率、M.P.＝88〜89℃；¹H-NMR (CDCl₃)σ7.80 (d, J=8.6Hz
, 1H, NHCH), 4.68 (m, 1H, NHCH), 4.58 (dd, J=8.6, 4.6Hz, 1H, CHCO₂), 3.9
4-3.98 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H, OMe), 2.31 (s, 3H, Me),
2.07-2.22 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 3H), 1.69-1.79 (m, 4H), 0.96 (d, J=6.6H
z, 3H, Me), 0.94 (d, J=6.7Hz, 3H, Me) 。

【０１３４】 C.例７A に記載されるのと類似する態様に従って、次の化合物を調製する： N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−L −オクタヒドロ−（3aS, 6aS）−シクロペンタン[b] ピロール−2 （S ）−
カルボン酸メチルエステル； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−｛4 −tert−ブトキシカルボニル｝ピペラジン−2 （R 又はS ）−カルボン酸
メチルエステル； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−デカヒドロ−（4aR, 8aS）−イソキノリン−3 （S ）−カルボン酸メチルエス
テル；

【０１３５】 N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−L −オクタヒドロインドール−2 −カルボン酸メチルエステル； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−L −インドリン−2 −カルボン酸メチルエステル； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −イソロイ
シル−L −オクタヒドロインドール−2 −カルボン酸メチルエステル； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −イソロイ
シル−L −オクタヒドロ−（3aS, 6aS）−シクロペンタン[b] ピロール−2 （S
）−カルボン酸メチルエステル。

【０１３６】例８ ． N −（3 −クロロメチル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイ シル−L −プロリンメチルエステルの調製 DMF （50ml）中、N −L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル塩酸塩（2.
22g, 8m モル）及びトリエチルアミン（2.8ml, 20mモル）の溶液を室温で15分間
、撹拌した。次に、DMF （10ml）中、3 −クロロメチル−5 −クロロ−[1, 2, 4
] チアジアゾール（0.34g, 2m モル）及びテトラ−ブチルアンモニウムブロミド
（100mg ）の溶液を添加し、そしてその得られる混合物を室温で24時間、撹拌し
た。反応混合物を水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。

【０１３７】 有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥せしめ（
硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空化で濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチル
（7/3, 6/4及び1/1 ）の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィーによる精製は、白色発泡体としてN −（3 −クロロメチル−[1, 2, 4] チア
ジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル（0.49g,
65.3%の収率）を得た。¹H-NMR (CDCl₃)σ7.56 (d, J=8.2Hz, 1H, NHCH), 4.78
(m, 1H, NHCH), 4.60 (dd, J=8.5, 4.6Hz, 1H, CHCO₂), 4.46 (s, 2H, CH₂Cl),
4.09 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H, OMe), 2.25-2.30 (m, 1H), 1
.68-2.11 (m, 6H), 0.99-1.03 (2d, 6H, 2Me); MS (m/z) 375 (M⁺ +1), 357, 30
5, 426, 218, 162, 150, 130。

【０１３８】例９ ． N −｛3 −[1−[4−（2 −ピリジル）ピペラジニル] −メチル] −[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝−L −ロイシル−L −プロリンメチルエステルの 調製 DMF （20ml）中、N −（3 −クロロメチル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −
イル）−L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル（0.45g, 1.2m モル）、1
−（2 −ピリジル）ピペラジン（0.62ml, 4mモル）、トリエチルアミン（1.2ml,
8m モル）及びテトラ−ブチルアンモニウムブロミド（100mg ）の混合物を、室
温で24時間撹拌した。その反応混合物を水及び酢酸エチルにより希釈した。有機
層を集め、水により洗浄し、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真
空下で濃縮し、淡黄色の油状物を付与した。

【０１３９】 ジクロロメタン中、5%メタノールの溶媒混合物を用いてのシリカゲル上でのカ
ラムクロマトグラフィーによる精製は、白色発泡体として、N −｛3 −[1−[4−
（2 −ピリジル）ピペラジニル] −メチル] −[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −
イル｝−L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル（0.55g, 91.7%）を得た。 ¹ H-NMR (CDCl₃)σ8.19 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.14 (br.m, 1H, NH), 6.
64-6.67 (m, 2H), 4.67 (m, 1H, CHCO), 4.57 (dd, J=8.4及び4.6Hz, 1H, CHCO₂ ), 3.92 (m, 1H, NCHpro), 3.62-3.78 (m, 10H, OMe, NCHpro, N=CCH₂, 2NCH₂),
2.83 (m, 4H, 2NCH₂), 1.62-2.30 (m, 6H, 2CH₂pro 及びCH₂), 0.90-1.03 (2d,
J=6.5及び6.6Hz, 7H, 2Me及び1CH); MS (m/z) 502 (M ⁺ +1), 459, 408, 382,
300, 253, 225, 176, 147, 121, 95。

【０１４０】例１０ ． N, N' −[3−メチレン−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル] −ジ−｛L − ロイシル−プロリンメチルエステル｝の調製 DMF （50ml）中、N −L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル塩酸塩（2.
22g, 8m モル）及びトリエチルアミン（2.8ml, 20mモル）の溶液を室温で15分間
、撹拌した。次に、DMF （10ml）中、3 −クロロメチル−5 −クロロ−[1, 2, 4
] チアジアゾール（0.34g, 2m モル）及びテトラ−ブチルアンモニウムブロミド
（100mg ）の溶液を添加し、そしてその得られる混合物を75−78℃で19時間、加
熱した。

【０１４１】 反応混合物を水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、
水により洗浄し、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空化で褐色
固体に濃縮した。ジクロロメタン及び酢酸エチル（1/1 ）の混合物、続いてジク
ロロメタン及びメタノール(95 ／5)の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィーによる精製は、淡黄色の半−固体としてN, N' −[3−メチレン
−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル] −ジ−｛L −ロイシル−プロリンメチ
ルエステル｝（0.43g, 37.1%の収率）を得た。

【０１４２】 ¹H-NMR (CDCl₃)σ6.83 (d, J=6.8Hz, 1H, SCNH), 4.78 (m, 1H, CHCO), 4.61
(dd, J=8.7及び4.8Hz, 1H, CHCO₂), 4.59 (m, 1H, CHCO), 4.42 (dd, J=8.3, 4
.1Hz, 1H, CHCO₂), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.71 (s, 3H, OMe), 3.68 (m, 2H, N=C
CH₂), 3.38-3.70 (m, 5H, 2NCH₂pro及びNH), 1.38-2.40 (m, 12H, 4CH₂pro 及び
2CH₂), 0.85-1.05 (4d, J=6.5, 6.7, 6.7 及び6.4Hz, 14H, 4Me 及び2CH); MS (
m/z) 581 (M ⁺ +1), 549, 452, 424, 392, 295, 267, 211, 130 。

【０１４３】例１１ ． A. N−（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシ ル−L −プロリンの調製 メタノール（10ml）中、N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5
−イル）−L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル（0.68g, 1.91mモル）の
氷冷却された溶液に、１N の水酸化ナトリウムの溶液（2.4ml, 2.4m モル）を添
加した。得られる混合物を、氷中で3 時間、次に室温で16時間撹拌した。揮発性
材料を真空下で除去し、そして残留物を水（10ml）に溶解し、そして酢酸エチル
により洗浄した。水性層を集め、そして１N のHCl 溶液（pH約5.6 ）により酸性
化し、多量の白色沈殿物を分離した。

【０１４４】 混合物を酢酸エチル（6 ×25ml）により抽出し、そして組み合わされた有機層
を乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮し、淡黄色の発泡体を得
た。ジエチルエーテルによる粉砕は、白色固体として、N −（3 −メトキシ−[1
, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル−L −プロリン（0.58g, 8
9%）をもたらした。M.P.＝78℃で発泡し、そして89.0〜92.0℃で溶融した；¹H-N
MR (CDCl₃)σ7.65 (br.s, 1H, NHCH), 4.70 (br.t, 1H, NHCH), 4.49 (t, J=5.3
Hz, 1H, CHCO₂), 3.97 (s, 3H, OMe), 3.56-3.58 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 3H),
1.60-1.76 (m, 3H), 0.76-0.99 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.5Hz, 3H, Me), 0.96 (
d, J=6.2Hz, 3H, Me); MS (m/z) 343 (M⁺ +1), 228, 200, 1.2, 83。

【０１４５】 B.類似する態様で、次の化合物を調製した： N −（3 −ブトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル −L −プロリン 白色固体、95.8% の収率。M.P.＝78℃で発泡し、そして110.0 〜113.0 ℃で溶
融した； ¹H-NMR (CDCl₃) σ7.90 (br.s, 1H, NHCH), 4.50-4.70 (m, 1H, NHCH)
, 4.45 (dd, J=7.1, 3.4Hz, 1H, CHCO₂), 4.26 (t, J=6.7Hz, 2H, OCO₂), 3.92
(m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 1.85-2.35 (m, 5H), 1.67-1.76 (m, 3H), 1.55-1
.62 (m, 1H),1.39-1.48(m, 2H),0.85-0.97(m, 10H, 3Me及び1CH); MS (m/z) 385
(M ⁺ +1), 329, 270, 242, 214, 116, 70。

【０１４６】 N −（3 −フェニル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル −L −プロリン 白色固体、91.8% の収率。M.P.＝112 ℃で発泡し、そして136.0 〜138.0 ℃で
溶融した；¹H-NMR (CDCl₃)σ8.08-8.12(m, 2H, Ar-H), 7.58 (br.s, 1H, NHCH),
7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 4.90 (m, 1H, NHCH), 4.53 (m, 1H, CHCO₂), 4.09-
4.14 (m, 1H), 3.52-3.62(m, 1H), 2.00-2.32 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.
55-1.64 (m, 1H),1.04(d, J=5.9Hz, 3H, Me), 0.99(d, J=6.0Hz, 3H, Me), 0.85
-0.92(m, 1H) ; MS (m/z) 389 (M⁺ +1),333, 274, 246, 190, 116, 70 。

【０１４７】 N −（3 −メチル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル− L −プロリン 白色固体、80% の収率。M.P.＝81℃で発泡し、そして112 〜115 ℃で溶融した
； ¹H-NMR (CDCl₃) σ7.30 (br.s, NHCH), 4.42-4.60 (m, 1H, NHCH),3.80-4.00
(m, 1H, CHCO₂),3.54-3.65 (m, 1H), 2.37 (s, 3H, Me), 2.07-2.42 (m, 5H),
1.50-1.90 (m, 4H), 0.96-1.10(m, 5H, 2Me), 0.80-0.95(m, 1H); MS (m/z) 327
(M⁺ +1), 271, 212, 184, 116, 70 。

【０１４８】 N −｛3 −[1−（4 −（2 −ピリジル）ピペラジン−1 −イル）−メチル] − [1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル｝−L −ロイシル−L −プロリン 淡黄色の固体、70.7% の収率。M.P.＝163.5 〜166.0 ℃； ¹H-NMR (CDCl₃) σ
8.21(m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H),6.69-6.65 (m, 2H), 4.20-4.70 (m, 2H, CHCO
及びCHCO₂),3.80 (m, 1H, NCHpro), 3.40-3.75 (m, 7H, NCHpro, N=CCH₂, 2NCH ₂ ), 2.72(m, 4H, 2NNCH₂), 1.60-2.05(m, 6H, 2CH₂pro 及びCH₂), 0.90-1.03 (2
d, J=5.5及び5.7Hz, 7H, 2M 及び1CH); MS (m/z) 488 (M ⁺ +1), 422, 368, 345
, 297, 253, 225, 176, 147, 121。

【０１４９】 N, N' −｛3 −メチレン−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル｝−ジ−｛L −ロイシル−L −プロリン｝ 淡黄色の固体（84.2% ）。¹H-NMR (CDCl₃)σ6.83 (d, J=6.8Hz, 1H, SCNH), 4
.78 (m, 1H, CHCO), 4.61 (dd, J=8.7及び4.8Hz, 1H, CHCO₂), 4.59 (m, 1H, CH
CO), 4.42 (dd, J=8.3, 4.1Hz, 1H, CHCO₂), 3.68 (m, 2H, N=CCH₂), 3.38-3.70
(m, 5H, 2NCH₂pro 及びNH), 1.38-2.40 (m, 12H, 4C₂H_pro 及び2C₂H), 0.85-1.
05 (4d, J=6.5, 6.7, 6.7 及び6.4Hz, 14H, 4Me 及び2CH); MS (m/z) 553。

【０１５０】 C.類似する態様に従って、次の化合物を製造した： N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−L −オクタヒドロ−（3aS, 6aS）−シクロペタン[b] ピロール−2[S]−カルボ
ン酸； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−｛4 −tert−ブトキシカルボニル｝ピペラジン−2 （R 又はS ）−カルボン酸
； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−デカヒドロ−（4aR, 8aS）−イソキノリン−3 （S ）−カルボン酸；

【０１５１】 N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−L −オクタヒドロインドール−2 −カルボン酸； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル
−L −インドリン−2 −カルボン酸； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −イソロイ
シル−L −オクタヒドロインドール−2 −カルボン酸； N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −イソロイ
シル−L −L −オクタヒドロ−（3aS, 6aS）−シクロペンタン[b] ピロール−2
（S ）−カルボン酸。

【０１５２】例１２ ． A. N−（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −イソ− ロイシル−L −プロリンメチルエステルの調製 DMF （50ml）中、Jones, J. B.など, in J. Med. Chem. 1995, 38, 3078 によ
り報告される方法に従って調製されたN −L −イソ−ロイシル−L −プロリンメ
チルエステル塩酸塩（5.58g, 20mモル）の溶液に、トリエチルアミン（5.6ml, 4
0mモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.4g）及び5 −クロロ−3 −メ
トキシ−1, 2, 4 −チアジアゾール（1.51g, 10mモル）を添加した。得られる混
合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルにより希釈した。
有機層を集め、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮し
た。

【０１５３】 残留物を、ヘキサン及び酢酸エチル（7/3 及び6/4 ）の溶媒混合物を用いての
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油状物とし
て標記化合物を付与した。ヘキサンによる粉砕及び濾過は、白色固体としてN −
（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −イソ−ロイシル
−L −プロリンメチルエステル（31.g, 87.1% ）をもたらした。M.P.＝129 〜13
0 ℃； ¹H-NMR (CDCl₃)σ7.90 (d, J=9.2Hz, 1H, NHCH), 4.61-4.65 (m, 2H, N
HCH 及びCHCO), 3.96 −4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.69-3.72 (m, 1H)
,3.72 (s,3H, OMe), 2.21-2.24 (m, 1H), 0.82-2.05 (m, 4H), 1.62-1.66(m, 1H
), 1.18-1.24(m, 1H), 1.03(d, J=6.8Hz, 3H, Me), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H, Me)
。

【０１５４】 B.類似する態様で、N −[3−（1 −フェニル−1 −テトラヒドロピラン−2 − イルオキシ）メチル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル] −L −イソ−ロイ シル−L −プロリンメチルエステル を、白色発泡体として54.7% の収率で調製し
た。¹H-NMR (CDCl₃)σ7.46-7.50(m, 2H), 7.26-7.36(m, 4H, Ar-H 及びNH), 5.7
9-5.85(m, 1H, αH), 4.58-4.95(m, 1H, OCHO), 4.38-4.51(m, 2H), 3.81-4.02(
m, 2H), 3.74(s, 3H, OMe), 3.69-3.79(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 1.45-2.10(
m, 12H), 1.04(D, J=6.6Hz, 3H, Me), 0.90(t, J=7.3Hz, 3H, Me) 。

【０１５５】例１３ ． N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −イソ−ロ イシル−L −プロリンの調製 類似する態様で、N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル
）−L −イソ−ロイシル−L −プロリンメチルエステルの塩基性鹸化、続く酸性
化により、白色固体として、N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−
5 −イル）−L −イソ−ロイシル−L −プロリン（93.3% の収率）を得た。M.P.
＝85℃で発泡し、そして112 〜114 ℃で溶融した；

【０１５６】 ¹H-NMR (CDCl₃) σ7.40-7.90 (br, 1H, NHCH), 4.50-4.60 (m, 2H, NHCH及び
CHCO₂),3.90-4.10 (m, 1H),3.96 (s, 3H, OMe), 3.69-3.72 (m, 1H), 1.82-2.25
(m, 4H), 1.62-1.75(m, 1H), 1.15-1.32(m, 1H), 1.02(d, J=6.7Hz, 3H, Me),
0.88(t, J=6.6Hz, 3H, Me); MS (m/z) 343 (M ⁺ +1), 287, 228, 200, 118, 70
。

【０１５７】例１４ ． A. N−[3−（1 −フェニル−1 −ヒドロキシ）メチル−[1, 2, 4] チアジアゾ ール−5 −イル] −L −イソ−ロイシル−L −プロリンメチルエステルの調製 A.メタノール（5ml ）及び3NのHCl （10ml）中、N −[3−（1 −フェニル−1
−（テトラヒドロピラン−2 −イルオキシ））メチル−[1, 2, 4] チアジアゾー
ル−5 −イル] −L −イソ−ロイシル−L −プロリンメチルエステル（0.9g, 1.
74m モル）の溶液を、室温で5 分間撹拌した。メタノールを、減圧下で減じた。
反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そして3Nの水酸化ナトリウム溶液（pH
約10）により塩基性にした。

【０１５８】 有機層を集め、水により洗浄し、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そ
して真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（60% ErOAt ：ヘ
キサン）により精製し、白色発泡体4690 (br, 1H, NHCH), 4.50-4.60 (m, 2H, N
HCH 及びCHCO₂),3.90-4.10 (m, 1H),3.96 (m, 6H, 5Ar-H 及びNH), 5.75-5.85 (
m, 1H,αH), 4.40-4.60 (m, 2H), 3.58-3.95(m, 3H), 3.72(s, 3H, OMe), 1.85-
2.20(m, 4H), 1.62-1.82(m, 2H), 1.14-1.32(m, 1H), 1.04(d, J=6.3Hz, 3H, Me
), 0.91(t, J=7.0Hz, 3H,Me)。

【０１５９】 B.類似する態様で、次の化合物を調製した： N −[3−（1 −フェニル−1 −ヒドロキシ）メチル−[1, 2, 4] チアジアゾー ル−5 −イル] −L −イソ−ロイシル−L −プロリン 白色固体、76% の収率。M.P.＝100 ℃で発泡し、そして163 〜166 ℃で溶融す
る； ¹H-NMR (CDCl₃) σ7.79 (br, 1H, NH), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.26-7.36 (m
, 3H, Ar-H), 5.69-5.74 (m, 1H,αH), 3.50-4.50 (m, 3H), 1.80-2.20 (m, 6H)
, 1.60-1.78 (m, 1H), 1.10-1.30 (m, 1H), 0.91 (d, J=5.7Hz, 3H, Me), 0.87
(t, J=7.5Hz, 3H, Me); MS (m/z) 419 (M⁺ +1), 401, 349, 304, 242, 218, 16
3, 107, 83。

【０１６０】例１５ ． A. N−（3 −ベンゾイル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −イソ −ロイシル−L −プロリンメチルエステルの調製 アセトン（10ml）中、例１４A の化合物（0.65g, 1.25mモル）の氷冷却された
懸濁液に、水（10ml）に溶解された三酸化クロム（0.15g, 1.5m モル）の溶液及
び濃硫酸（0.13ml）を、約10分間にわたって滴下した。得られる混合物を、室温
に暖め、そして16時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml ）により希
釈し、次に3Nの水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性（pH＝約10）にした。

【０１６１】 有機層を集め、水により洗浄し、乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そ
して真空下で濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチル（6/4 及び4/6 ）の混合物の溶
媒グラジエントを用いてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製
は、無色の油状物として標記化合物（0.63g, 92.3%）をもたらした。 ¹H-NMR (C
DCl₃) σ8.16 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4Hz, 1H, NH), 7.59 (t, J=7.2
Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.62-4.66 (m, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 3.
76 (s, 3H, OMe), 3.75-3.80 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 5H)
, 1.76-1.78 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.l6Hz, 3H, Me), 0.96
(t, J=7.4Hz, 3H, Me) 。

【０１６２】 B.類似する態様で、次の化合物を調製した。 2 −（3 −ベンゾイル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−アセ トアミド又はβ−N −｛3 −ベンゾイル−1, 2, 4 −チアジアゾール−5 −イル ｝−グリシンアミド 白色固体、46.2％の収率。M.P.＝227 〜228 ℃； ¹H-NMR (DMSO)σ8.84 (br.s
, 1H, NH), 8.03-8.05 (m, 2H), 7.69 (t, J=6.8Hz, 1H, NHCH₂), 7.54-7.57 (m
, 3H), 7.19 (br.s, 1H, NH), 4.02 (d, J=5.3Hz, 2H, NCH₃); NS (m/z) 263 (M ⁺ +1), 246, 218, 185, 158, 140, 105 。

【０１６３】例１６ ． N −（3 −ベンゾイル−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル）−L −イソ− ロイシル−L −プロリンの調製 例１１に記載されるのと類似する態様に従って、例１５A からのエステルの鹸
化、続く酸性化により、白色固体としてN −（3 −ベンゾイル−[1, 2, 4] チア
ジアゾール−5 −イル）−L −イソ−ロイシル−L −プロリン（93.8% の収率）
を得た。M.P.＝103 ℃で発泡し、そして132 〜134 ℃で溶融した；¹H-NMR (CDCl ₃ )σ8.15 (br.s, 1H, NH), 8.13(d, J=7.6Hz, 2H), 7.55(t, J=7.0Hz, 1H), 7.
42(t, J=7.8Hz, 2H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.55 (dd, J=7.6, 4.0Hz, 1H), 4.18
-4.22 (m, 1H), 3.3.63 (m, 1H), 1.92-2.2 (m, 6H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.21-
1.30 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.8Hz, 3H, Me), 0.90(t, J=7.4Hz, 3H, Me); MS (m
/z) 417 (M ⁺ +1),371, 302, 274, 206, 116, 70 。

【０１６４】例１７ ． ｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル｝カルバモイル−L − ロイシル−L −プロリンメチルエステルの調製 ジクロロメタン（15ml）中、5 −アミノ−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジア
ゾール（1.31g, 10mモル）の溶液に、1, 1' −カルボニルジイミダゾール（CDI
）（1.78g, 11mモル）、続いてトリエチルアミン（2.1ml, 15mモル）を、室温で
添加した。その得られる懸濁液を窒素下で2.5 時間、撹拌した。揮発物質を真空
下で除去し、そして残留物をDMF （20ml）に溶解した。次に、後者を、DMF （25
ml）中、L −ロイシン−L −プロリンメチルエステル塩酸塩（4.18g, 15mモル）
及びトリエチルアミン（2.1ml, 15.1mモル）の溶液に添加した。

【０１６５】 得られる混合物を、120 ℃で2 時間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、揮
発物質を真空下で除去し、そして残留物を酢酸エチル（250ml ）及び水（100ml
）により希釈した。水性層を酢酸エチル（2 ×100ml ）により抽出した。組み合
わされた有機層を乾燥せしめ（硫酸のトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮
した。ヘキサン及び酢酸エチル（1/1 及び2/3 ）の溶媒混合物を用いてのシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製は、淡黄色の発泡体として、｛
3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル｝カルバモイル−L −ロイ
シル−L −プロリンメチルエステル（3.2g, 76.6% ）をもたらした。

【０１６６】 M.P.＝88〜90℃；¹H-NMR (CDCl₃)σ12.75 (s, 1H, NH), 6.70(d, J=12.0Hz, 1
H, NH),4.79-4.87(m, 1H, NCHpro), 4.54-4.59(dd, J=11.8, 6.0Hz, 1H, NCH),
4.12 (s, 3H, OMe), 3.64-3.90(m, 2H, NCH₂pro), 1.56-2.26 (m, 6H, 3CH₂), 0
.94-1.12(2つのd, J=9.7Hz, 7H, 2CH₃+CH); ¹³C-NMR (CDCl₃) σ178.3 (C3), 17
2.3, 171.1 (CO₂), 165.9 (C5), 153.7 (NHC=ONH), 58.8, 56.6, 52.2, 49.8, 4
7.0(CH₂),42.0(CH₂), 29.0(CH₂), 24.8(CH₂), 24.5, 23.2, 22.0; MS (m/z) 400
(M ⁺ +1),326, 271, 243, 209, 158, 130, 87。

【０１６７】例１８ ． ｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル｝カルバモイル−L − ロイシル−L −プロリンの調製 類似する態様で、１N の水酸化ナトリウム溶液を用いての、3 −メトキシ−5
−（N −L −ロイシン−L −プロリン）カルバモイル−[1, 2, 4] チアジアゾー
ルメチルエステルの塩基性鹸化、続く１N のHCl 溶液を用いての酸性化により、
白色固体として、｛3 −メトキシ−[1, 2, 4] −チアジアゾール−5 −イル｝カ
ルバモイル−L −ロイシン−L −プロリン（55% ）を得た。M.P.＝209 〜211 ℃
；¹H-NMR (MeOD) σ4.64-4.67(dd, J=8.1, 2.3Hz, 1H, NCH),4.44-4.45(m, 1H,
NCHpro), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.60-3.86(m, 2H, NCH₂pro), 1.54-2.27(m, 6H,
3CH₂), 0.94-1.01(2つのd, J=6.4Hz, 7H, 2CH₃+CH); MS (m/z) 386(M⁺ +1)271,
229, 158, 116, 86 。

【０１６８】例１９ ． 3 −メトキシ−5 −（N −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニル−L −アラニンアミド）−[1, 2, 4] チアジアゾールの調製 DMF （25ml）中、5 −アミノ−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール（0.
37g, 2.8m モル）及びN −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニル−L −
アラニン（N −Cbz −Phe −Ala −OH）（1.0g, 2.7mモル）の溶液に、1, 3−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC ）（0.56g, 2.7m モル）を添加した。30分
間の撹拌の後、1 −ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）（0.36g, 2.7
m モル）を添加し、そしてその得られる混合物を室温で20時間撹拌した。

【０１６９】 揮発物質を真空下で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール
（96/4）の溶媒混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
より精製し、白色固体として標記化合物（1.2g）を付与した。結晶化及びシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー処理によるさらなる精製は、3 −メトキシ−5 −
（N −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニル−L −アラニンアミド）−
[1, 2, 4] チアジアゾール（0.87g, 67%の収率）をもたらした。

【０１７０】 M.P.＝161 〜162 ℃；¹H-NMR (CDCl₃)σ7.14-7.38 (m, 12H, 10Ar-H及び2 NH
), 5.29(br. s, 1H, NH), 5.06(s, 2H,OCH₂), 4.38(m, 1H, CHCH₂Ar), 4.00 (m,
1H, CHXH₃), 3.97(s, 3H,OMe), 3.00-3.08 (m, 2H, CHCH₂Ar), 1.34(d, J=8.9H
z, 3H, Me); MS (m/z) 484 (M ⁺ +1),416, 361, 316, 285, 185, 132, 75。後者
の化合物をまた、DCC/HOBTの代わりにジフェニルホスホリルアジド及びトリエチ
ルアミンを用いることによって調製した（27.7% の収率）。

【０１７１】例２０ ． 3 −メトキシ−5 −（N −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニンアミ ド）−[1, 2, 4] チアジアゾールの調製 DMF （100ml ）中、5 −アミノ−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール（
1.31g, 10mモル）及びN −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニン（Cbz
−L −phe −OH, 2.99g, 10mモル）の氷冷却された溶液に、1, 3−ジクロロヘキ
シルカルボジイミド（2.06g, 10mモル）、続いて1 −ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（1.35g, 10mモル）を添加した。得られる混合物を室温で16時間撹拌
した。その混合物を、酢酸エチル（250ml ）及び水（200ml ）により希釈した。

【０１７２】 有機層を集め、そして１N のHCl 溶液（15ml）、水、炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液、及び水により連続的に洗浄した。有機層を乾燥せしめ（硫酸ナトリウム
）、濾過し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチル（3/1 ）の溶媒
混合物を用いてのカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物と
して、3 −メトキシ−5 −（N −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニン
アミド）−[1, 2, 4] チアジアゾール（1.2g, 26,7% ）を得た。¹H-NMR (CDCl₃)
σ12.56(s, 1H, NH), 7.06-7.35(m, 10H, Ar-H), 6.02(br. d, J=7.6Hz, 1H, NH
), 5.19-5.22(m, 1H, CH), 5.11(s, 2H, OCH₂), 4.05(s, 3H,OMe), 3.11-3.20(m
, 2H, CHCH₂Ar); MS (m/z) 413 (M ⁺ +1),369, 222, 210, 132, 91。

【０１７３】例２１ ． 3, 5−ジ−（N −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニンアミド）−[1 , 2, 4] チアジアゾールの調製 DMF （100ml ）中、Kurzer, F. in J. Chem. Soc. 1955, 1 により報告される
方法に従って調製された3 ，5 −ジアミノ−[1, 2, 4] チアジアゾール（1.16g,
10mモル）及びN −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニン（Cbz −L −
phe −OH, 4.98g, 20mモル）の氷冷却された溶液に、1, 3−ジクロロヘキシルカ
ルボジイミド（4.12g, 20mモル）、続いて1 −ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（2.70g, 20mモル）を添加した。得られる混合物を室温で16時間撹拌した。
その混合物を、酢酸エチル及び水により希釈した。

【０１７４】 有機層を集め、そして１N のHCl 溶液、ブライン、炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液により連続的に洗浄した。有機層を乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し
、そして真空下で濃縮し、淡黄色の固体を得た。ヘキサン及び酢酸エチル（7 ／
3 及び6 ／4 ）の溶媒混合物を用いてのカラムクロマトグラフィーによる精製は
、白色の固体として、生成物（3.5g, 51.5% ）をもたらした。M.p.=192〜194 ℃
；¹H-NMR (CDCl₃)σ13.3(s, 1H, NH), 11.1(s, 1H, NH), 7.95(d, J=7.5Hz, 1H,
NHCH), 7.68(d, J=8.4Hz, 1H, NHCH), 7.19-7.39(m, 20H, Ar-H), 4.98(s, 4H,
2OCH₂), 4.58-4.64(m, 2H, 2CHCH₂), 3.03-3.12(m, 2H, PhCH₂CH), 2.77-2.92(
m, 2H, PhCH₂CH); MS (m/z) 679.5(M ⁺ +1),635, 591, 488, 445, 398, 354, 29
7, 210, 117 。

【０１７５】例２２ ． A. 5−ブロモアセトアミド−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾールの調製 THF （25ml）中、5 −アミノ−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール（1.
31g, 10mモル）の氷冷却された溶液に、トリエチルアミン（1.22g, 11mモル）、
続いてブロモセチルブロミド（1.52g, 15mモル）を滴下した。得られる混合物を
室温で16時間撹拌した。混合物を、水（25ml）及び酢酸エチル（50ml）により希
釈した。酢酸エチル（3 ×50ml）により抽出した。

【０１７６】 組み合わされた有機層を乾燥せしめ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空
下で濃縮した。ジクロロメタン及びメタノール（98/2, 97/3及び96/4）の混合物
の溶媒グラジエントを用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ
る精製は、白色固体として、3 −メトキシ−5 −ブロモアセトアミド−[1, 2, 4
] チアジアゾール（1.26g, 50%）を付与した。M.P.＝198 〜199 ℃；¹H-NMR (CD
Cl₃)σ13.10(br. s, 1H, NH), 4.28(s, 2H, CH₂), 4.11(s, 3H, OMe); ¹³C-NMR
(CDCl₃) σ176.8 (C3), 166.9 (C5), 166.6 (C=O), 56.9 (OMe), 25.9 (CH₂) 。

【０１７７】 B.同様に、クロロアセチルクロリドが使用される場合、5 −クロロアセトアミ ド−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール が、白色固体として得られた（52
% ）。M.P. 207-208℃；¹H-NMR (CDCl₃)σ12.04(br. s, 1H, NH), 4.45(s, 2H,
CH₂), 4.11(s, 3H, OMe)。

【０１７８】例２３ ． N −｛[ （3 −メトキシ−1, 2, 4 −チアジアゾール−5 −イル）カルバモイ ル] メチル｝−L −ロイシル−L −プロリンメチルエステルの調製 5 −ブロモアセトアミド−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール（0.76g,
3m モル）及びL −ロイシン−L −プロリンメチルエステル（0.97g, 4m モル）
の溶液に、固体ヨウ化ナトリウム（45mg, 0.3mモル）、テトラブチルアンモニウ
ムブロミド（97mg, 0.3mモル）及びトリエチルアミン（0.7ml, 5m モル）を添加
した。得られる混合物を3 時間撹拌し、次にブラインにより急冷し、そして酢酸
エチルにより抽出した。

【０１７９】 有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインにより洗浄し、濾過し、
そして真空下で濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチル（1/1 ）の溶媒混合物、続い
て、ジクロロメタン及びメタノール（96/4）の混合物を用いてのシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーによる精製は、オフホワイト色の固体としてN −｛
[ （3 −メトキシ−1, 2, 4 −チアジアゾール−5 −イル）カルバモイル] メチ
ル｝−L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル（1.09g, 88%）をもたらした
。M.P.＝154 〜155 ℃；MS (m/z) 414(M⁺ +1), 382, 340, 257, 199, 130, 75。

【０１８０】例２４ ． N −｛[ （3 −メトキシ−1, 2, 4 −チアジアゾール−5 −イル）カルバモイ ル] メチル｝−L −ロイシル−L −プロリンの調製 １N の水酸化ナトリウム溶液によるN −｛[ （3 −メトキシ−1, 2, 4 −チア
ジアゾール−5 −イル）カルバモイル] メチル｝−L −ロイシル−L −プロリン
メチルエステルの塩基性鹸化、続く１N のHCl 溶液による酸性化は、N −｛[ （
3 −メトキシ−1, 2, 4 −チアジアゾール−5 −イル）カルバモイル] メチル｝
−L −ロイシル−L −プロリンメチルエステル（80% の収率）をもたらした。M.
P.＝195 〜197 ℃（分解による）；¹H-NMR (MeOD) σ4.63(d, J=16.9Hz, 1H, CO
CH₂), 4.41(br. dd, 1H, CHCO₂H), 4.17(d, J=17.1Hz, 1H, COCH₂), 4.05(m, 1H
, CHCH₂), 4.00(s, 3H, OMe), 3.48-3.70(m, 2H, CH₂pro), 31.72-2.40(m, 6H,
3CH₂), 0.92-1.03(m, 7H, 2CH₃+CH); MS (m/z) 400(M⁺ +1) 。

【０１８１】例２５ ． A.式I の化合物の酸付加塩の調製 メタノール（10ml）中、β−N −｛3 −ヒドロキシベンジル｝−1, 2, 4 −チ
アジアゾール−5 −イル｝−グリシンアミド（60mg, 0.22m モル）の氷冷却され
た懸濁液に、HCl ガスを約2 時間、吹き込み、淡黄色溶液を得た。反応混合物の
体積を、回転蒸発により約2ml に減じ、そしてジエチルエーテルを添加した。塩
酸塩の多量の黄色の沈殿物を濾過により集め、そして真空下で50℃で3 時間、乾
燥せしめた（76mg, 99.1% ）。

【０１８２】 2 −[3−（1 −ヒドロキシ−１−フェニルメチル）−[1, 2, 4] チアジアゾー
ル−5 −イルアミノ] −アセトアミド塩酸塩又はβ−N −｛3 −（α−ヒドロキ
シベンジル）−1, 2, 4 −チアジアゾール−5 −イル｝−グリシンアミド塩酸塩
（白色固体）を得た。¹H-NMR (MeOD) σ7.47-7.51 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H)
, 5.81 (s, 1H,αH), 4.19 (s, 2H, NCH₂)。

【０１８３】 B.類似する態様で，次の化合物を製造した： 2 −[3−（3 −フェニルアリル）−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミ
ノ] −アセトアミド塩酸塩又はβ−N −｛3 −シンナミル−1, 2, 4 −チアジア
ゾール−5 −イル｝グリシンアミド塩酸塩、白色固体、99% の収率、M.p.＝209.
0 〜210.5 ℃（分解による）。 2 −[3−（1 −ヒドロキシ−1 −フェニルメチル）−[1, 2, 4] チアジアゾー
ル−5 −イルアミノ] −アセトアミド塩酸塩又はβ−N −｛3 −（α−ヒドロキ
シベンジル）−1 ，2 ，4 −チアジアゾール−5 −イル｝−グリシンアミド塩酸
塩、白色固体、99.1% の収率。¹H-NMR (MeOD) σ7.47-7.51 (m, 2H), 7.30-7.40
(m, 3H), 5.81 (s, 1H,αH), 4.19 (s, 2H, NCH₂)。

【０１８４】 2 −（3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イルアミノ）−ア
セトアミド塩酸塩、又はβ−N −｛3 −ｎ−ブトキシ−1, 2, 4 −チアジアゾー
ル−5 −イル｝−グリシンアミド塩酸塩、白色固体、86.5% の収率、M.p.＝124
℃で発泡し、そして178 〜190 ℃で溶解した（分解）。 2 −[3−（１H −インドール−3 −イルメチル）−[1, 2, 4] チアジアゾール
−5 −イルアミノ] −アセトアミド塩酸塩、白色固体、97.8% の収率、M.p.＝12
5 ℃で発泡し、そして209.2 〜210.5 ℃で溶解した（分解）。

【０１８５】例２６ ． 式I の化合物によるヒトライノウィルスプロテアーゼ（3Cp ）の阻害 ヒトライノウィルスプロテアーゼ（3Cp ）を、50mMのリン酸カリウム（pH7.5
），0.25mMのEDTA、10% のグリセロール溶液に、0.13mg/ml で溶解した。合計の
アッセイ体積は500 μl であり、そしてアッセイを、23℃の室温で行った。アッ
セイ緩衝液は、50mMのトリス/HCl, pH7.0, 1M のEDTA，100mM のNaCl, 0.005mM
のDTT を含んだ。ヒトライノウィルス3Cp 基質（3CpS：Bachem M-2075, Abz-Glu
-Thr-Leu-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-p- ニトロ-Phe-NH₂）を、80mMのNaHCO₃、15%DMS
O に溶解した。

【０１８６】 すべてのインヒビターを、20mMまで、DMSOに溶解した。すべてのインヒビター
を、それらのアッセイの直前に溶解した。酵素3Cp を、0.007mg/ml又は0.3 μM
まで、アッセイ緩衝液に添加した。その混合物をRTで10〜15分間インキュベート
した。反応を、3Cp を0.03mMまで添加することによって開始した。インヒビター
がアッセイされる場合、それらは、3Cp の添加の直後に添加された。蛍光読み取
りを、600 秒間、1 秒間隔で記録した。データは、ディスクにダウンロードされ
、テキストファイルとしてアップロードされ、そしてｄF 対時間値に転換された
。

【０１８７】 データは、プログラムMacCurveFit に移行され、そして一次方程式ｙ＝mx＋ｂ
（個々で、ｙ＝ｄF であり、ｘは時間であり、そしてｍ＝速度（dF/s）である）
に適応せしめられた。R2＞0.97。V₀＝インヒビターなしでの定常速度（dF/s）。
V _i ＝インヒビターを伴って定常速度（dF/s）。％阻害率＝１−V _i /V₀ 。 N −｛3 −メトキシ−1, 2, 4 −チアジアゾール−5 −イル｝−グリシンアミ
ド；IC₅₀＝62μM 。例２７ ． 1, 2, 4 −チアジアゾールによるカテプシンB の阻害、酵素アッセイ及び動態 的測定 上記実験についての条件は、次の文献に見出され得る：Menard R. など., 30
Biochemistry 1990, 29, 6706-6713; Fox T.など., Biochemistry 1992, 31, 12
571-12576; Cannona E. など., Biochemistry 1996, 35, 8149-8157 。典型的な
実験は、最大の阻害が2 時間以下で達成され得るようなインヒビター濃度の選択
、完全な進行曲線（すなわち、蛍光対時間）のモニターリング、及びデータの分
析から成る。

【０１８８】 分析は2 種のパラメーターを生成する：定常状態に達したすぐ後での％阻害率
、及びこの定常状態に達した速度を表す速度定数。典型的には、酵素活性は、阻
害の最大レベルに達するまで（すなわち、定常状態）（酵素活性が一定である）
、時間と共に低下する、有意レベルの活性が定常状態で検出されるので（すなわ
ち、阻害が完全ではない）、データは、通常、遅い結合可逆性インヒビターのた
めに使用される等式（１）に適応された。

【０１８９】

【数１】

【０１９０】 この等式において、[P] は、生成物の濃度（蛍光読み取りから得られた）を表
し、K _obs は定常状態に達成する一次速度定数であり、V₀はインヒビターの不在
下での速度に対応する初期速度であり、そしてV _i は定常状態での阻害された酵
素の速度である。％阻害率は、等式（２）により得られ、ここでインヒビターの
不在下で測定される速度がV₀のために使用された。そのような工程のための単純
な機構の例は、下記の通りである：

【０１９１】

【数２】 この機構のためには、実験的に決定されたK _obs の値は、下記式に対応する：

【数３】

【０１９２】 K _off の値は、インヒビター濃度により変化する。しばしば、K _off はK _on [
Inh]よりも遅く、そしてK _obs /[Inh]はK _onに近づくために使用され得る。この
アプローチが、この研究において使用され、そして結果が下記に示される： 3 −メトキシ−5 −( カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニル−L −ア
ラニンアミド) −1, 2, 4 −チアジアゾール、4mM で65% の阻害率、K _obs /[In
h]＝38M ^-1S ^-1。 N −[3−メトキシ−｛1, 2, 4 ｝−チアジアゾール−5 −イル] −（L −ロイ
シル−L −プロリン）、60mMで85% の阻害率、K _obs /[Inh]＝170M^-1S ^-1。

【０１９３】例２８ ． 式１の化合物によるトランスグルタミナーゼの阻害（酵素アッセイ） トランスグルタミナーゼ活性を、比色ヒドロキサメート方法（J. Biol. Chem.
, 1971, 246, 1093 ）により測定する。試験された化合物をメタノールに溶解し
、そして精製されたトランスグルタミナ−ゼの緩衝された溶液に添加し、0.1mM
の最終濃度を得た（10%MeOH ）。１時間のインキュベーションの後、その溶液を
、標準の活性アッセイを用いて、残留活性についてアッセイした。3 −メトキシ
−5 −（カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニル−L アラニンアミド）−
1, 2, 4 −チアジアゾールは、100 μM で酵素を完全に阻害する。

【０１９４】例２９ ． 医薬的に許容できる塩の調製 水2ml 中、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（61mg, 0.5mモル）の溶
液を、メタノール10ml中、N −[ （3 −メトキシ）−[1, 2, 4] チアジアゾール
−5 −イル] −L −ロイシル−L −プロリン（171mg, 0.5m モル）の溶液に添加
した。得られる透明な溶液を室温で１時間、撹拌した。揮発物質を真空下で除去
し、そして残留白色発泡体を室温で真空下で16時間、乾燥せしめた（225mg, 97.
1%の収率）。M.p.＝48℃で発泡し、そして127 〜128 ℃で溶融した；¹H-NMR (Me
OD) σ4.80 (m, 1H, CHN), 4.30 (m, 1H, CHCO₂), 3.93 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)
, 3.90 (s, 2H), 3.62 (s, 3H, OMe), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 3H),
1.60-1.85 (m, 3H), 0.94-1.05 (m, 7H, 2Me 及び2CH)。

【０１９５】例３０ ． IL−1 −誘発されたプロテオグリカン分解に対するN −｛（3 −メトキシ）− [1, 2, 4] チアジアゾール−5 −イル｝−L −ロイシル−L −プロリントリス（ ヒドロキシメチル）メチルアミン塩の効果 正常なウシ関節からの軟骨のIL−１（インターロイキン）誘発されたプロテオ
グリカン分解に対するApo501の効果を、インビトロで調べた。生後6 ヶ月以下の
ウシの遠位前足関節からの軟骨を無菌状態でスライスした。その関節は、骨格に
関する病気の臨床的微候を示さなかった。軟骨を、比較的厚い3.5mm の直径で、
殺菌した生検パンチにより切除した。プールされ、パンチされた軟骨を洗浄し、
そして回収のために5%のFBS 及び3%の抗生物質を含む、20mlのHam's F12 培地に
おいて、37℃で72時間インキュベートした。

【０１９６】 回収された外植片を洗浄し、そして新鮮な培地を取り換えた。20μl （10μCi
/ml ）の [³⁵S]硫酸ナトリウムを添加し、そして軟骨外植片を、放射性ラベルの
プロテオグリカンと共に37℃で72時間インキュベートした。その外植片を十分に
洗浄し（5 度）、遊離放射性同位体を除去し、そして血清フリーのF −12培地（
3%Ab）において、一晩インキュベートした。次に外植片を、種々の濃度のApo −
501 （10^-7, 10^-6, 10^-5及び10^-4）を含む新鮮な血清フリーの培地において24時
間、4 倍にインキュベートした。

【０１９７】 次の日、個々の軟骨を洗浄し、そして24−ウェルプレートにおけるウェルに移
し、これに、対応するApo −501 濃縮物及び50ngのIL−βを含む、新しく調製さ
れた培地（血清フリー、3%Ab）1ml を添加した。外植片を37℃で72時間インキュ
ベートした。異なった濃度のApo −501 により処理された個々の軟骨におけるプ
ロテオグリカン分解の程度を、液体シンチレーションカウンターにより[³⁵S] ス
ルフェート−グリコサミノグリカンの放射能を測定することによって決定した。
100 μl の培地のサンプルを、5ml のシンチレーションカクテル（Ready Safe,
Beckmann）に添加し、そして計数した。プロテオグリカン分解は、軟骨の乾量（
mg）当たり培地中に開放される、放射性ラベルされたグリコサミノグリカン（計
数/ 分/ml ）として表された。

【０１９８】 図２に示されるように、Apo −501 は、IL−１誘発されたプロテオグリカン分
解に対する阻害効果を示した。Apo −501 は、１×10^-6M で、IL−１（50ng/ml
）−誘発された、新しく合成されたプロテオグリカンの分解の有意な低下をもた
らした（p ＝0.023 ）。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、本発明の化合物（I ）とN −アセチルシステインとの間の化学的相互
作用の図示である。

【図２】 図２は、式（I ）の化合物による、IL−1 −誘発された、新しく合成されたプ
ロテオグリカンの分解の低下の図示である。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年９月２２日（２０００．９．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 [ 式中、A は、アミノ酸残基、又は２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド（A
のＮ−末端は1, 2, 4 −チアジアゾール環のC5に直接的に結合している）もしく
はそのイソステリック形であり、そしてW は、式−N(R¹)₂又は−OR¹ の基を表し
、ここでR¹は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ルであり、ここで不飽和結合は、N 又はO 原子から少なくとも１炭素原子離れて
存在し、但し、−A −W −は、下記式：

【化２】 で表される基ではなく、 ここで、R ^e は、水素、又は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を有する低級
アルキルを表し； R ^f は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を有する低級アルキルを表し； R ⁱ は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を有する低級アルキルを表し； R ^j は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を有する低級アルキル、又は置
換されていないかもしくは下記群から選択された同一もしくは異なる置換基によ
り一〜三置換されたベンジルを表し：この置換基は弗素、塩素、臭素、ニトロ、
シアノ、低級アルキル、メチルチオ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、メトキシイミノ−メチル、メトキシイミノエ
チル、エトキシイミノメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1, 3−プロパ
ンジイル、ブト−２−エン−ジ−1, 4−イル、1, 4−ブタンジイル、及びフェニ
ル、ベンジル、フェノキシ又はベンジルオキシ（各々の場合、フェニル成分は、
置換されていないか、又は弗素、塩素、臭素、低級アルコキシ、低級アルキル、
メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ
及びトリフルオロメチルチオから成る群から選択された同一又は異なった置換基
により一〜三置換されている）であり；そして Y は、下記群から選択される： （１）低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、低級アリールアルコキシ、ヘ
テロシクリルオキシ、及び低級ヘテロシクリルアルコキシ（ここで、前記アルキ
ル又はアリール環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基によ
り置換されている）； （２）低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、低級アリールアルキル、低級アリールアルケニル、低
級ヘテロシクリルアルケニル（ここで、前記アルキル又はアリール環は任意には
、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジア
ルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により置換されている）； （３）低級アルコキシカルボニル、カルボキシル； （４）下記式：

【化３】 （ここで、R²は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアル
キル、ヘテロシクリル、アリール、低級アリールアルキルを表し、ここで前記ア
ルキル又は芳香族環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基に
より置換される）で表されるケトン基； （５）下記式：

【化４】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるカルバモイル基； （６）アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ； （７）下記式

【化５】 (式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアミド； （８）下記式：

【化６】 （式中、A は上記定義された通りであり、そしてA のカルボキシル末端は３−ア
ミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され、R は水素、低級ア
ルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級
アリールアルコキシカルボニル又はＮ−保護基を表わし、そしてR¹は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルを表わし、ここで不飽和結合はＮ原
子から少なくとも１炭素原子離れて存在する）で表される基； （９）下記式：

【化７】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアルコール； （１０）下記式：

【化８】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホン； （１１）下記式：

【化９】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホキシド； （１２）下記式：

【化１０】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホンアミド； （１３）低級アルキルチオ、低級アリールアルキルチオ、アリールチオ； （１４）下記式： −CH₂ −A −W （式中、A は上記で定義された通りであり、そしてA のN −末端はメチレンに直
接的に結合され、そしてW は上記で定義された通りである）で表される基； （１５）下記式： −CH₂ −NR³R⁴ （式中、R³及びR⁴は独立して、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
シクリルアルキルであり；R³及びR⁴は、N −原子と一緒に取られる場合、基ピペ
リジニル、ピロリジニル、ピペラジニルから選択された５又は６員環を形成し、
ここで前記ピペラジンのN −４位置は任意には、ピリジル、ヘテロシクリル、ア
ルキル、アラルキル又はアリールにより置換されている）で表される基] を有す
る３，５−ニ置換された1, 2, 4 −チアジアゾール化合物、又はその医薬的に許
容できる塩。

【化１１】 [ 式中、A −W は、グリシンアミド、ロイシル−プロリン、イソロイシル−プロ
リン、ロイシル−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、イソロイ
シル−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ロイシル−オクタヒ
ドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、イソロイシル−オクタヒド
ロシクロペンタ［ｂ］ピロロ−２−カルボン酸であり、あるいはA はアミノ酸残
基A₁又はジペプチドA₁−A₂（A のＮ−末端は１，２，４−チアジアゾール環のＣ
５に直接結合している）又はそのイソテル形であり、そしてW は−OH，−NH₂ 、
低級アルコキシ、低級アルキルアミノであり、アミノ酸A₁はアラニル、β−アラ
ニル、アルギニル、アスパルチル、グルタミル、グルタミニル、ヒスチジル、イ
ソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、ノルロイシル、ノルバリル、オル
ニチル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、トリプトフィル、チロシル、バ
リル、４−アミノブタノイル、２，６−ジアミノヘキサノイル、２，３−ジアミ
ノプロパノイル、２，４−ジアミノブタノイル及び２，５−ジアミノペンタノイ
ルから成る群から選択され、A₁が２，６−ジアミノヘキサノイル、２，３−ジア
ミノプロパノイル、２，４−ジアミノブタノイル又は２，５−ジアミノペンタノ
イルである場合、Ｎ−結合点はα−HN₂ 又はアミノ酸側鎖NH₂ 基であり、A₂はア
ラニル、β−アラニル、アルギニル、アスパルチル、グリシル、グルタミル、グ
ルタミニル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、ノル
ロイシル、ノルバリル、オルニチル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、ト
リプトフィル、チロシル、バリル、２−インドリンカルボニル、オクタヒドロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール
−２−カルボニル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボニル、オ
クタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボニル、１，２，３，４−テ
トラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル、デカヒドロ−３−イソキノリンカル
ボニルであり； そして Y は、下記群から選択される： （１）低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、低級アリールアルコキシ、ヘ
テロシクリルオキシ、及び低級ヘテロシクリルアルコキシ（ここで、前記アルキ
ル又はアリール環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基によ
り置換されている）； （２）低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、低級アリールアルキル、低級アリールアルケニル、低
級ヘテロシクリルアルケニル（ここで、前記アルキル又はアリール環は任意には
、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジア
ルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により置換されている）； （３）低級アルコキシカルボニル、カルボキシル； （４）下記式：

【化１２】 （ここで、R²は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアル
キル、ヘテロシクリル、アリール、低級アリールアルキルを表し、ここで、前記
アルキル又は芳香族環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基
により置換される）で表されるケトン基； （５）下記式：

【化１３】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるカルバモイル基； （６）アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ； （７）下記式

【化１４】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアミド； （８）下記式：

【化１５】 （式中、A は上記定義された通りであり、そしてA のカルボキシル末端は３−ア
ミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され、R は水素、低級ア
ルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級
アリールアルコキシカルボニル又はＮ−保護基を表わし、そしてR¹は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルを表わし、ここで不飽和結合はＮ原
子から少なくとも１炭素原子離れて存在する）で表される基； （９）下記式：

【化１６】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアルコール； （１０）下記式：

【化１７】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホン； （１１）下記式：

【化１８】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホキシド； （１２）下記式：

【化１９】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホンアミド； （１３）低級アルキルチオ、低級アリールアルキルチオ、アリールチオ； （１４）下記式： −CH₂ −A −W （式中、A は上記で定義された通りであり、そしてA のN −末端はメチレンに直
接的に結合され、そしてW は上記で定義された通りである）で表される基； （１５）下記式： −CH₂ −NR³R⁴ （式中、R³及びR⁴は独立して、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
シクリルアルキルであり；R³及びR⁴は、N −原子と一緒に取られる場合、基ピペ
リジニル、ピロリジニル、ピペラジニルから選択された５又は６員環を形成し、
ここで前記ピペラジンのN −４位置は任意には、ピリジル、ヘテロシクリル、ア
ルキル、アラルキル又はアリールにより置換されている）で表される基] を有す
る３，５−ニ置換された1, 2, 4 −チアジアゾール化合物、又はその医薬的に許
容できる塩。

【化２０】 ［式中、A は、アミノ酸残基、又は２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチドであ
り、A のN −末端はスペーサーＸにより1, 2, 4 −アジアゾール環のＣ５に結合
され、あるいはそのイソステリック形であり； Ｘは式：

【化２１】 及び

【化２２】 から成る群から選択されたスペーサーであり； Ｗは式−Ｎ（Ｒ¹ ）₂ 又は−ＯＲ¹ の基であり、ここでＲ¹ は独立に水素、低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルであり、不飽和結合はＮ又はＯ原
子から少なくとも１炭素原子離れて存在し； Y は、下記群から選択される： （１）低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、低級アリールアルコキシ、ヘ
テロシクリルオキシ、及び低級ヘテロシクリルアルコキシ（ここで、前記アルキ
ル又はアリール環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基によ
り置換されている）； （２）低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、低級アリールアルキル、低級アリールアルケニル、低
級ヘテロシクリルアルケニル（ここで、前記アルキル又はアリール環は任意には
、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジア
ルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により置換されている）； （３）低級アルコキシカルボニル、カルボキシル； （４）下記式：

【化２３】 （ここで、R²は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアル
キル、ヘテロシクリル、アリール、低級アリールアルキルを表し（ここで、前記
アルキル又は芳香族環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基
により置換される）で表されるケトン基； （５）下記式：

【化２４】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるカルバモイル基； （６）アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ； （７）下記式

【化２５】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアミド； （８）下記式：

【化２６】 （式中、A は上記定義された通りであり、そしてA のカルボキシル末端は３−ア
ミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され、R は水素、低級ア
ルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級
アリールアルコキシカルボニル又はＮ保護基であり、そしてR¹は前に定義した通
りである）で表される基； （９）下記式：

【化２７】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアルコール； （１０）下記式：

【化２８】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホン； （１１）下記式：

【化２９】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホキシド； （１２）下記式：

【化３０】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホンアミド； （１３）低級アルキルチオ、低級アリールアルキルチオ、アリールチオ； （１４）下記式： −CH₂ −A −W （式中、A は上記で定義された通りであり、そしてA のN −末端はメチレンに直
接的に結合され、そしてW は上記で定義された通りである）で表される基； （１５）下記式： −CH₂ −NR³R⁴ （式中、R³及びR⁴は独立して、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
シクリルアルキルであり；R³及びR⁴は、N −原子と一緒に取られる場合、基ピペ
リジニル、ピロリジニル、ピペラジニルから選択された５又は６員環を形成し、
ここで前記ピペラジンのN −４位置は任意には、ピリジル、ヘテロシクリル、ア
ルキル、アラルキル又はアリールにより置換されている）で表される基] を有す
る３，５−ニ置換された1, 2, 4 −チアジアゾール化合物、又はその医薬的に許
容できる塩。

【化３１】 [ 式中、A は、アミノ酸残基、又は２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチドであ
り、A のカルボキシル末端は５−アミノ1, 2, 4 アジアゾールの窒素に直接的に
結合され、そしてR は水素、低級アルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル
、低級アルコキシカルボニル、低級アリールアルコキシカルボニル又はＮ−保護
基を表わし、そしてR¹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
を表わし、ここで不飽和結合はＮ原子から少なくとも１炭素原子離れて存在する
；そして Y は、下記群から選択される： （１）低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、低級アリールアルコキシ、ヘ
テロシクリルオキシ、及び低級ヘテロシクリルアルコキシ（ここで、前記アルキ
ル又はアリール環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基によ
り置換されている）； （２）低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、低級アリールアルキル、低級アリールアルケニル、低
級ヘテロシクリルアルケニル（ここで、前記アルキル又はアリール環は任意には
、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジア
ルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により置換されている）； （３）低級アルコキシカルボニル、カルボキシル； （４）下記式：

【化３２】 （ここで、R²は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアル
キル、ヘテロシクリル、アリール、低級アリールアルキルを表し、ここで前記ア
ルキル又は芳香族環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基に
より置換される）で表されるケトン基； （５）下記式：

【化３３】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるカルバモイル基； （６）アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ； （７）下記式

【化３４】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアミド； （８）下記式：

【化３５】 （式中、A は上記定義された通りであり、そしてA のカルボキシル末端は3 −ア
ミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され、R は水素、低級ア
ルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級
アリールアルコキシカルボニル又はＮ−保護基を表わし、そしてR¹は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルを表わし、ここで不飽和結合はＮ原
子から少なくとも１炭素原子離れて存在する）で表される基； （９）下記式：

【化３６】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアルコール； （１０）下記式：

【化３７】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホン； （１１）下記式：

【化３８】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホキシド； （１２）下記式：

【化３９】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホンアミド； （１３）低級アルキルチオ、低級アリールアルキルチオ、アリールチオ； （１４）下記式： −CH₂ −A −W （式中、A は上記で定義された通りであり、そしてA のN −末端はメチレンに直
接的に結合され、そしてW は上記で定義された通りである）で表される基； （１５）下記式： −CH₂ −NR³R⁴ （式中、R³及びR⁴は独立して、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
シクリルアルキルであり；R³及びR⁴は、N −原子と一緒に取られる場合、基ピペ
リジニル、ピロリジニル、ピペラジニルから選択された５又は６員環を形成し、
ここで前記ピペラジンのN −４位置は任意には、ピリジル、ヘテロシクリル、ア
ルキル、アラルキル又はアリールにより置換されている）で表される基] を有する３, ５−ジ置換された1, 2, 4 −チアジアゾール化合物、又はその医
薬的に許容できる塩。

【化４０】 であり、A, W及びY が請求項３において定義された通りである請求項3 記載の化
合物。

【化４１】 であり、A, W及びY が請求項３において定義された通りである請求項３記載の化
合物。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】 酵素におけるシステイン残基のチオール基は求核物質として作用し、そして基
質の加水分解を引き起こし、従って疾患及び/ 又は疾病の進行を可能にすると思
われる。従って、疾病の進行を阻害するためにそのような酵素の触媒活性を阻害
するためのチオールトラッピング剤を開発する試みが行われてきた。Hagiwaraは
、アルコールデヒドロゲナーゼ、すなわちシステイン活性依存性酵素のインヒビ
ターとしての1, 2, 4 −チアジアゾリンの使用を報告している。 EP-A-0,389,901 、EP-1-0,473,980及びEP-A-0,548,650は１，２，４−チアジア
ゾール−置換アクリル酸及びこの殺虫剤としての使用を開示している。EP-A-0,4
73,980はまたＮ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルグリ
シンエステル及びその殺虫剤とその使用を開示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 285/08 Ｃ０７Ｄ 285/08 417/06 417/06 Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ０７Ｋ 5/065 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＴＲ，ＵＡ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 ルン−トゥン，レジス シー．エス．エイ チ． カナダ国，オンタリオ エル５アール ３ エックス７，ミシソーガ，サーディニア ドライブ 313 (72)発明者 リー，ワンレン カナダ国，オンタリオ エム９ブイ ３エ ス６，エトビコーク，キップリング アベ ニュ 2645，アパートメント 1611 Ｆターム(参考） 4C036 AD03 AD05 AD13 AD21 AD26 AD30 4C063 AA01 BB09 CC78 DD06 DD12 DD67 EE01 4C084 AA01 AA07 BA14 BA23 NA14 ZA892 ZA962 ZB112 ZB332 ZB352 ZC202 4C086 AA01 AA03 BA07 BC13 BC17 BC50 BC86 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZA96 ZB11 ZB33 ZB35 4H045 AA10 AA20 BA11 DA55 DA56 EA20

Claims (42)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（I ）： 【化１】 [ 式中、Z は、下記群から選択され： （a ）−A −W ： （ここで、A は、アミノ酸残基、又は２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチドも
   しくはそのイソステリック形であり、そしてW は、式−N(R¹)₂又は−OR¹ の基を
   表し、ここでR¹は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
   キニルであり、ここで不飽和結合は、N 又はO 原子から離れた少なくとも１つの
   炭素に存在する）； （b ）−X −A −W ： （ここで、X は、 【化２】 又は 【化３】 の基から選択されたスペーサーであり、そしてA 及びW は上記で定義された通り
   である）； （c ） 【化４】 （ここで、R は、水素、低級アルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、低
   級アルコキシカルボニル、低級アリールアルキルオキシカルボニル又はN −保護
   基を表し、そしてR¹及びA は上記で定義された通りである）； 但し、基（a ）及び（b ）においては、A のN −末端はそれぞれ、1, 2, 4 −
   チアジアゾール環のC5に直接的に結合されるか、又は上記で定義されたようなス
   ペーサーX により結合され；そして基（c ）においては、A のカルボキシル末端
   は5 −アミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され；そして Y は、下記群から選択される： （１）低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、低級アリールアルコキシ、ヘ
   テロシクリルオキシ、及び低級ヘテロシクリルアルコキシ、ここで前記アルキル
   又はアリール環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
   アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により
   置換され； （２）低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、ヘ
   テロシクリル、アリール、低級アリールアルキル、低級アリールアルケニル、低
   級ヘテロシクリルアルケニル、ここで前記アルキル又はアリール環は任意には、
   アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアル
   キルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により置換され； （３）低級アルコキシカルボニル、カルボキシル； （４）下記式： 【化５】 （ここで、R²は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアル
   キル、ヘテロシクリル、アリール、低級アリールアルキルを表し、ここで前記ア
   ルキル又は芳香族環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
   ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基に
   より置換される）で表されるケトン基； （５）下記式： 【化６】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるカルバモイル基； （６）アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ； （７）下記式 【化７】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアミド； （８）下記式： 【化８】 （式中、A は上記定義された通りであり、そしてA のカルボキシル末端は3 −ア
   ミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され、R 及びR¹は上記で
   定義された通りである）で表される基； （９）下記式： 【化９】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアルコール； （１０）下記式： 【化１０】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホン； （１１）下記式： 【化１１】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホキシド； （１２）下記式： 【化１２】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホンアミド； （１３）低級アルキルチオ、低級アリールアルキルチオ、アリールチオ； （１４）下記式： −CH₂ −A −W （式中、A は上記で定義された通りであり、そしてA のN −末端はメチレンに直
   接的に結合され、そしてW は上記で定義された通りである）で表される基； （１５）下記式： −CH₂ −NR³R⁴ （式中、R³及びR⁴は独立して、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
   シクリルアルキル、であり；R³及びR⁴は、一緒に取られる場合、N −原子と共に
   、基ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルから選択された５又は６員環を
   形成し、ここで前記ピペラジンのN −４位置は任意には、ピリジル、ヘテロシク
   リル、アルキル、アラルキル及びアリールにより置換されている）で表される基
   ] を有する３, ５−シ置換された1, 2, 4 −チアゾール化合物、又はその医薬的
   に許容できる塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（II）： 【化１３】 [ 式中、A は、アミノ酸残基、又は２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド（A
   のN-末端に1, 2, 4 −チアジアゾール環のC5が直接的に結合している）もしくは
   そのイソステリック形であり、そしてW は、式−N(R¹)₂又は−OR¹ の基を表し、
   ここでR¹は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニ
   ルであり、ここで不飽和結合は、N 又はO 原子から離れた少なくとも１つの炭素
   に存在し；そして Y は、下記群から選択される： （１）低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、低級アリールアルコキシ、ヘ
   テロシクリルオキシ、及び低級ヘテロシクリルアルコキシ、ここで前記アルキル
   又はアリール環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
   アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により
   置換され； （２）低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、ヘ
   テロシクリル、アリール、低級アリールアルキル、低級アリールアルケニル、低
   級ヘテロシクリルアルケニル、ここで前記アルキル又はアリール環は任意には、
   アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアル
   キルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により置換され； （３）低級アルコキシカルボニル、カルボキシル； （４）下記式： 【化１４】 （ここで、R²は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアル
   キル、ヘテロシクリル、アリール、低級アリールアルキルを表し、ここで前記ア
   ルキル又は芳香族環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
   ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基に
   より置換されている）で表されるケトン基； （５）下記式： 【化１５】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるカルバモイル基； （６）アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ； （７）下記式 【化１６】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアミド； （８）下記式： 【化１７】 （式中、A は上記定義された通りであり、そしてA のカルボキシル末端は3 −ア
   ミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され、R 及びR¹は上記で
   定義された通りである）で表される基； （９）下記式： 【化１８】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアルコール； （１０）下記式： 【化１９】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホン； （１１）下記式： 【化２０】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホキシド； （１２）下記式： 【化２１】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホンアミド； （１３）低級アルキルチオ、低級アリールアルキルチオ、アリールチオ； （１４）下記式： −CH₂ −A −W （式中、A は上記で定義された通りであり、そしてA のN −末端はメチレンに直
   接的に結合され、そしてW は上記で定義された通りである）で表される基； （１５）下記式： −CH₂ −NR³R⁴ （式中、R³及びR⁴は独立して、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
   シクリルアルキルであり；R³及びR⁴は、一緒に取られる場合、N −原子と共に、
   基ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルから選択された５×６員環を形成
   し、ここで前記ピペラジンのN −４位置は任意には、ピリジル、ヘテロシクリル
   、アルキル、アラルキル及びアリールにより置換されている）で表される基] を有する３, ５−ジ置換された1, 2, 4 −チアジアゾール化合物、又はその医
   薬的に許容できる塩。
3. 【請求項３】 下記一般式（III ）： 【化２２】 [ 式中、A は、アミノ酸残基、又は２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチド（N
   のN-末端に1, 2, 4 −チアジアゾール環のC5がスペーサーX により結合される）
   もしくはそのイソステリック形であり、X は 【化２３】 又は 【化２４】 の基から選択されたスペーサーであり、W は、式−N(R¹)₂又は−OR¹ の基を表し
   、ここでR¹は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
   であり、ここで不飽和結合はN 又はO 原子から離れた少なくとも１つの炭素原子
   に存在し；そして Y は、下記群から選択される： （１）低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、低級アリールアルコキシ、ヘ
   テロシクリルオキシ、及び低級ヘテロシクリルアルコキシ、ここで前記アルキル
   又はアリール環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
   アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により
   置換され； （２）低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、ヘ
   テロシクリル、アリール、低級アリールアルキル、低級アリールアルケニル、低
   級ヘテロシクリルアルケニル、ここで前記アルキル又はアリール環は任意には、
   アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアル
   キルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により置換され； （３）低級アルコキシカルボニル、カルボキシル； （４）下記式： 【化２５】 （ここで、R²は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアル
   キル、ヘテロシクリル、アリール、低級アリールアルキルを表し、ここで前記ア
   ルキル又は芳香族環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
   ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基に
   より置換される）で表されるケトン基； （５）下記式： 【化２６】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるカルバモイル基； （６）アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ； （７）下記式 【化２７】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアミド； （８）下記式： 【化２８】 （式中、A は上記定義された通りであり、そしてA のカルボキシル末端は3 −ア
   ミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され、R 及びR¹は上記で
   定義された通りである）で表される基； （９）下記式： 【化２９】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアルコール； （１０）下記式： 【化３０】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホン； （１１）下記式： R²−S − で表されるスルホキシド； （１１）下記式： 【化３１】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホキシド； （１２）下記式： 【化３２】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホンアミド； （１３）低級アルキルチオ、低級アリールアルキルチオ、アリールチオ； （１４）下記式： −CH₂ −A −W （式中、A は上記で定義された通りであり、そしてA のN −末端はメチレンに直
   接的に結合され、そしてW は上記で定義された通りである）で表される基； （１５）下記式： −CH₂ −NR³R⁴ （式中、R³及びR⁴は独立して、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
   シクリルアルキルであり；R³及びR⁴は、一緒に取られる場合、N −原子と共に、
   基ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルから選択された５又は６員環を形
   成し、ここで前記ピペラジンのN −４位置は任意には、ピリジル、ヘテロシクリ
   ル、アルキル、アラルキル及びアリールにより置換されている）で表される基] を有する３, ５−ジ置換された1, 2, 4 −チアジアゾール化合物、又はその医
   薬的に許容できる塩。
4. 【請求項４】 下記式一般式（IV）： 【化３３】 [ 式中、A は、アミノ酸残基、又は２〜３個のアミノ酸残基を含むペプチドであ
   り、A のカルボキシル末端は５−アミノ1, 2, 4 アジアゾールの窒素に直接的に
   結合され、そしてR 及びR¹は請求項１において定義された通りであり；そして Y は、下記群から選択される： （１）低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、低級アリールアルコキシ、ヘ
   テロシクリルオキシ、及び低級ヘテロシクリルアルコキシ、ここで前記アルキル
   又はアリール環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
   アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により
   置換され； （２）低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、ヘ
   テロシクリル、アリール、低級アリールアルキル、低級アリールアルケニル、低
   級ヘテロシクリルアルケニル、ここで前記アルキル又はアリール環は任意には、
   アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアル
   キルアミノ基から選択された１又は２個の置換基により置換され； （３）低級アルコキシカルボニル、カルボキシル； （４）下記式： 【化３４】 （ここで、R²は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクリルアル
   キル、ヘテロシクリル、アリール、低級アリールアルキルを表し、ここで前記ア
   ルキル又は芳香族環は任意には、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
   ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択された１又は２個の置換基に
   より置換される）で表されるケトン基； （５）下記式： 【化３５】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるカルバモイル基； （６）アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ； （７）下記式 【化３６】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアミド； （８）下記式： 【化３７】 （式中、A は上記定義された通りであり、そしてA のカルボキシル末端は3 −ア
   ミノ−1, 2, 4 −チアジアゾールの窒素に直接的に結合され、R 及びR¹は上記で
   定義された通りである）で表される基； （９）下記式： 【化３８】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるアルコール； （１０）下記式： 【化３９】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホン； （１１）下記式： 【化４０】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホキシド； （１２）下記式： 【化４１】 （式中、R²は上記で定義された通りである）で表されるスルホンアミド； （１３）低級アルキルチオ、低級アリールアルキルチオ、アリールチオ； （１４）下記式： −CH₂ −A −W （式中、A は上記で定義された通りであり、そしてA のN −末端はメチレンに直
   接的に結合され、そしてW は上記で定義された通りである）で表される基； （１５）下記式： −CH₂ −NR³R⁴ （式中、R³及びR⁴は独立して、アルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
   シクリルアルキル、であり；R³及びR⁴は、一緒に取られる場合、N −原子と共に
   、基ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルから選択された５又は６員環を
   形成し、ここで前記ピペラジンのN −４位置は任意には、ピリジル、ヘテロシク
   リル、アルキル、アラルキル及びアリールにより置換されている）で表される基
   ] を有する３, ５−ジ置換された1, 2, 4 −チアジアゾール化合物、又はその医
   薬的に許容できる塩。
5. 【請求項５】 A がグリシルであり、W が−NH₂ であり、そしてY が請求項
   １において定義された通りである請求項１又は２記載の3, 4−ジ置換された1, 2
   , 4 −チアジアゾール化合物。
6. 【請求項６】 Y がメトキシである、N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チア
   ジアゾール−5 −イルアミノ）−アセトアミドである請求項5 記載の化合物。
7. 【請求項７】 Y がｎ−ブトキシである、N −（3 −ｎ−ブトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾール−５−イルアミノ）−アセトアミドである請求項５記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 Y がシンナミルである、N −（3 −フェニルアリル）−[1,
   2, 4] チアジアゾール−５−イルアミノ] −アセトアミドである請求項５記載の
   化合物。
9. 【請求項９】 Y が１−H −インドール−３−イルメチルである、N −[ ３
   −（１H −インドール−３−イルメチル）−[1, 2, 4] チアジアゾール−５−イ
   ルアミノ] ｝−アセトアミドである請求項５記載の化合物。
10. 【請求項１０】 A がロイシル−プロピル又はイソロイシル−プロイルであ
    り、W が−OHであり、そしてY が請求項１において定義された通りである請求項
    １又は２記載の3, 5−ジ置換された1, 2, 4 −チアジアゾール化合物。
11. 【請求項１１】 A がロイシル−プロピルであり、W が−OHであり、そして
    Y が請求項１において定義された通りである請求項10記載の化合物。
12. 【請求項１２】 A がイソロイシル−プロリルであり、W が−OHであり、そ
    してY が請求項１において定義された通りである請求項10記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Y がメトキシである、N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チ
    アジアゾール−5 −イル）−L −ロイシル−L −プロリンである請求項11記載の
    化合物。
14. 【請求項１４】 Y がｎ−ブトキシである、N −（3 −ブチキシ−[1, 2, 4
    ] チアジアゾール−５−イル）−L −ロイシル−L −プロリンである請求項11記
    載の化合物。
15. 【請求項１５】 Y がメチルである、N −（3 −メチル−[1, 2, 4] チアジ
    アゾール−５−イル）−L −ロイシル−L −プロリンである請求項11記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】 Y がフェニルである、N −（3 −フェニル−[1, 2, 4] チ
    アジアゾール−５−イル）−L −ロイシル−L −プロリンである請求項11記載の
    化合物。
17. 【請求項１７】 Y がメトキシである、N −（3 −メトキシ−[1, 2, 4] チ
    アジアゾール−5 −イル）−L −イソロイシル−L −プロリンである請求項12記
    載の化合物。
18. 【請求項１８】 N, N' −｛3 −メチレン−[1, 2, 4] チアジアゾール−５
    −イル｝−ジ−｛L −ロイシル−L −プロリン｝である請求項10記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ｛3 −[4−（2 −ピリジル）ピペラジニルメチル] −1, 2
    , 4 −チアジアゾール−５−イル｝−ロイシル−プロリンである請求項10記載の
    化合物。
20. 【請求項２０】 N, N' −｛3 −メチレン−[1, 2, 4] チアジアゾール−５
    −イル｝−ジ−｛L −ロイシン−L −プロリンメチルエステル｝である請求項10
    記載の化合物。
21. 【請求項２１】 X が 【化４２】 であり、A, W及びY が請求項I において定義された通りである請求項１又は3 記
    載の化合物。
22. 【請求項２２】 X が 【化４３】 であり、A, W及びY が請求項１において定義された通りである請求項１又は3 記
    載の化合物。
23. 【請求項２３】 A がロイシルであり、そしてW 及びY が請求項１において
    定義された通りである請求項21記載の化合物。
24. 【請求項２４】 W がNH−イソアミルであり、そしてY が請求項１において
    定義された通りである請求項23記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Y がメトキシである、5 −｛3 −メトキシ−1, 2, 4 −チ
    アジアゾリル｝カルバモイル−イソロイシルイソアミルアミドである請求項24記
    載の化合物。
26. 【請求項２６】 A がロイシル−プロピルであり、そしてW 及びY が請求項
    １において定義された通りである請求項22記載の化合物。
27. 【請求項２７】 W がOHであり、そしてY が請求項１において定義された通
    りである請求項26記載の化合物。
28. 【請求項２８】 W がメトキシである、N −｛（3 −メトキシ−[1, 2, 4]
    −チアジアゾール−５−イル）カルバモイルメチル｝−L −ロイシン−L −プロ
    リンである請求項27記載の化合物。
29. 【請求項２９】 A がフェニルアラニル出会い、R¹が水素であり、R がカル
    ボベンジルオキシであり、そしてY が請求項１において定義された通りである請
    求項１又は４記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Y がメトキシである、5 −（N −カルボベンジルオキシ−
    L −フェニルアラニンアミド）−3 −メトキシ−[1, 2, 4] チアジアゾールであ
    る請求項29記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Y がカルボベンジルオキシフェニルアラニンアミドである
    、N, N' −｛3, 4−ジ−（N −カルボベンジルオキシ−L −フェニルアラニンア
    ミド）｝−[1, 2, 4] チアジアゾールである請求項29記載の化合物。
32. 【請求項３２】 請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、及
    びその医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
33. 【請求項３３】 請求項２記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、及
    びその医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
34. 【請求項３４】 請求項３記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、及
    びその医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
35. 【請求項３５】 請求項４記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、及
    びその医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
36. 【請求項３６】 少なくともシステイン活性依存性酵素を阻害することによ
    って改善される疾病又は患者を有する哺乳類を処理するための方法であって、有
    効量の請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含
    んで成る方法。
37. 【請求項３７】 少なくともシステイン活性依存性酵素を阻害することによ
    って改善される疾病又は患者を有する哺乳類を処理するための方法であって、有
    効量の請求項２記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含
    んで成る方法。
38. 【請求項３８】 少なくともシステイン活性依存性酵素を阻害することによ
    って改善される疾病又は患者を有する哺乳類を処理するための方法であって、有
    効量の請求項３記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含
    んで成る方法。
39. 【請求項３９】 少なくともシステイン活性依存性酵素を阻害することによ
    って改善される疾病又は患者を有する哺乳類を処理するための方法であって、有
    効量の請求項４記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含
    んで成る方法。
40. 【請求項４０】 前記疾患がアクネである請求項36〜39のいずれか１項記載
    の方法。
41. 【請求項４１】 前記疾病が感冒である請求項36〜39のいずれか１項記載の
    方法。
42. 【請求項４２】 前記疾病が炎症性関節疾患である請求項36〜39のいずれか
    １項記載の方法。