JP2001503738A - システイン・プロテイナーゼ調節剤として有用な３，４―ジ置換アゼチジン―２―オン誘導体 - Google Patents

システイン・プロテイナーゼ調節剤として有用な３，４―ジ置換アゼチジン―２―オン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一定の3,4-ジ置換アゼチジン-2-オン誘導体が、優れたシステイン・プロテイナーゼ阻害活性を発揮し、該活性は筋ジストロフィー、心筋梗塞、骨吸収、関節炎、癌転移、肺気腫、敗血症性ショック、脳虚血、記憶機能、アルツハイマーおよび白内障、マラリア、糸球体基底膜分解、細菌感染、炎症性疾患、寄生虫感染、およびウイルス感染のような種々の疾患の治療に使用され得るという発見に基づく。本発明によれば、一般式(Ｉ)の3,4-ジ置換アゼチジン-2-オン誘導体 [ここで、R1、R2およびR3は前記のように定義される]、または薬学的に許容されるその塩が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 システイン・プロテイナーゼ調節剤として有用な ３，４−ジ置換アゼチジン−２−オン誘導体 本出願は、1996年9月23日に出願された米国仮特許出願第60/026,516号の優先 権を主張している。発明の背景 活性部位に遊離チオール基を有する高度に反応性のシステイン残基を含むシス テイン・プロテイナーゼは、異常なタンパク質のターンオーバーによって識別さ れる一定の状態、例えば、筋ジストロフィー(Am．J．Pathol．1986，122，193-1 98;Am．J．Pathol．1987，127，461-466)、心筋梗塞(J．Am．Coll．Cardiol．19 83，2，681-688)、骨吸収(Biochem．J．1991，279，167-274，J．Biol．Chem．1 996，271，2126-2132;Biochem．Biophys．Acta 1992，1116，57-66)、関節炎(Ar thritis Rheumatism 1994，37，236-247;およびBiochem．Pharmacol．1992，44 ，1201-1207)、癌転移(Cancer Metastasis Rev．1990，9，333-352)、肺気腫(Am ．Rev．Respir．Dis．1975，111，579-586)、敗血症性ショック(Immunol．Today 1991，11，404-410，Biochemistry 1994，33，3934-3940)、脳虚血、記憶機能 、アルツハイマーおよび白内障 (TIPS 1994，15，412-419，Bioorg．Med．Chem．Lett．1995，4，387-392，Proc ．Natl．Acad．Sci．USA 1991，88，10998-11002)、マラリア(J．Med．Chem．19 95，38，5031-5037)、糸球体基底膜分解(Biochem．Bioph．Acta 1989，990，246 -251)、細菌感染(Nature 1989，337，385-386)、炎症性疾患(Protein Science 1 995，4，3-12)、寄生虫感染(Annu．Rev．Microbiol．1993，47，821-853;Parasi tol．Today 1990，6，270-275)およびウイルス感染(Biochem．1992，31，7862-7 869)において重要な役割を果たすものとして公知である。 様々なシステイン・プロテイナーゼが、哺乳動物組織に存在することが示され ている。これらのプロテイナーゼの最も注目すべきは、リソソーム・カテプシン (カテプシンB、H、S、KおよびL)および細胞質Ca2+依存性酵素カルパイン(the ca lpains)である。これらの酵素は、従って、可能性のある治療剤としての特異的 阻害剤の開発のための優れた標的である。 システイン・プロテイナーゼは、幾つかのタイプのペプチド由来阻害剤、例え ば、ペプチジルアルデヒド(Eur．J．Biochem．1982，129，33-41)、クロロメチ ルケトン(Acta．Biol．Med．Ger．1981，40，1503-1511)、ジアゾメチルケトン( Biochemistry 1977，16，5857-5861)、モ ノフルオロメチルケトン(Biochemical Pharmacology 1992 44，1201-1207)、ア シルオキシメチルケトン(J．Med．Chem．1994，37，1833-1840)、O-アシルヒド ロキサメート(Biochem．Biophy．Research Communications 1988，155，1201-12 06)、メチルスルホニウム塩(J．Biol．Chem．1988，263，2768-2772)およびエポ キシスクシニル誘導体(Agric．Biol．Chem．1978，42，523-527)により、他のク ラスのプロテイナーゼを有意に阻害することなく阻害される。 残念ながら、そのような化合物のインビボでの有効性は、インビトロでの阻害 活性に基づいて期待されたほどではなく、より高い選択性およびより低い毒性を 有する新規なシステイン・プロテイナーゼ阻害剤を開発する継続的な必要性が存 在する。 我々の研究室は、システイン・プロテイナーゼクラスの酵素の中でも、高い選 択性を有する新規なタイプのシステイン・プロテイナーゼ阻害剤の探索に積極的 に携わってきた。我々は、一般式Ｉで示される反応性基3-アミノ-4-置換アゼチ ジン-2-オンのC-3に天然のペプチジル基を有する新規なクラスの化合物が、シス テイン・プロテイナーゼの中でも優れたシステイン・プロテイナーゼ調節性(例 えば、阻害性)活性および選択性を発揮することを見い出し、それは米国特許出 願第08/415,055号に報告されている。発明の概要 本発明によれば、優れたシステイン・プロテイナーゼ調節性活性を発揮し、種 々の疾患、例えば、筋ジストロフィー、心筋梗塞、骨吸収、関節炎、癌転移、肺 気腫、敗血症性ショック、脳虚血、記憶機能、アルツハイマーおよび白内障、マ ラリア、糸球体基底膜分解、細菌感染、炎症性疾患、寄生虫感染、およびウイル ス感染の治療に使用され得る3,4-ジ置換アゼチジン-2-オン誘導体が提供される ： 本発明によれば、一般式Ｉで示される3,4-ジ置換アゼチジン-2-オン誘導体お よび薬学的に許容されるその塩が提供される： [上記式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である} である。 R2は、 (a)基-OCOR5{ここで、R5は、 (i)C1-C6アルキル基、 (ii)C2-C6アルケニル基、 (iii)C2-C6アルキニル基、 (iv)C3-C6シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii)、(iii) 、(iv)、(v)、 (vi)、または(vii)は非置換であるか 又は下記から独立に選択される１、２ または３個の置換基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カルボ キシおよび／またはアミノで置換されている)、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェニ ルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２個 の置換基で置換されている)： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR5(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択さ れ、R5は上記のように定義される） であり； R3は、D-またはL-フェニルグリシン、D-またはL-t-ブチルアラニン、D-また はL-ホモフェニルアラニン、D-またはL-ピリジルアラニン、D-またはL-チエニル アラニン、D-またはL-ナフチルアラニン、D-またはL-メトキシフェニルアラニン 、D-またはL-ハロフェニルアラニン、D-またはL-ε-ニトロアルギニン、D-また はL-シトルリン、D-またはL-2-インドリンカルボン酸、D-またはL-シクロアルキ ルグリシン(例えば、シクロペンチルグリシン)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニ トロ-フェニルアラニン、D-またはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン 、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒド ロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニン、D-またはL-β-(3-ベンゾチエニル)-ア ラニン、D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-3,4( エチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-4,4'-ビフェニルアラニン、D- またはL-3,4-ジク ロロフェニルアラニン、D-またはL-4-ヨードフェニルアラニン、D-またはL-ニト ロフェニルアラニン、D-またはL-ペンタフルオロフェニルアラニン、D-またはL- 4-チアゾリルアラニン、D-またはL-3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、D- またはL-4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、D-またはL-3-スルファモイル -アラニン、D-またはL-t-ブチルオキシアラニン、D-またはL-l-t-ブチルオキシ メチルアラニン、D-またはL-トリメチルアラニン、D-またはL-3,4-ジイソプロピ ルオキシフェニルアラニン、D-またはL-プロピルアラニン、およびD-またはL-エ チルアラニンからなる群から選択され、ここで上記各基のNH2は、非置換である か又は１度もしくは２度R7で置換されている{ここでR7は、-COOR5、-COR5、-SO2 R5、または-COR14であり、ここでR5は上記のように定義され、R14は非置換であ るか又は少なくとも１度C1-C6アルキル基で置換されているアミノ基であり、該C1 -C6アルキル基は非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されている(ここで複素環またはフェニルは、非置換であるか又は少なくと も１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択される １または２個の置換基で置換さ れている)}]。 本発明の好ましい側面では、一般式Ｉで示される3,4-ジ置換アゼチジン-2-オ ン誘導体および薬学的に許容されるその塩が提供される： [上記式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である}である。 R2は、 -OCOR5{ここで、R5は、(i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキ シ、ハロゲン、およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されて いるC1-C6アルキル基、または(ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキ シ、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C2アルコキシ基、およびシアノから選択さ れる１−３個の 置換基で置換されているフェニル基である}；或いは、 -XR6{ここで、Xは、O、S、SO、またはSO2であり；R6は、(i)非置換であ るか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびフェニルから選択 される１または２個の置換基で置換されているC1-C6アルキル基、(ii)C3-C6シク ロアルキル基、(iii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン 、カルボキシ、C1-C4アルキル基(非置換であるか又はカルボキシ、アミノもしく は両方で置換されている)、C1-C2アルコキシ基、シアノおよび複素環基から選択 される１−３個の置換基で置換されているフェニル基、あるいは(iv)非置換であ るか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基( 非置換であるか又は少なくとも１度カルボキシ、アミノもしくは両方で置換され ている)、C1-C2アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置 換されているナフチル基である}であり； R3は、α-アミノ酸のα-アミノ酸残基から選択され、そのNH2は非置換であ るか又は下記に定義されるR7で１度または２度置換されている。本明細書中で使 用される用語「アミノ酸残基」は、アミノ酸のカルボキシ基からヒドロキシ基を 除去した後の残りの基を指す。本発明によ れば、α-アミノ酸は、D-またはL-フェニルグリシン、D-またはL-t-ブチルアラ ニン、D-またはL-ホモフェニルアラニン、D-またはL-ピリジルアラニン、D-また はL-チエニルアラニン、D-またはL-ナフチルアラニン、D-またはL-メトキシフェ ニルアラニン、D-またはL-ハロフェニルアラニン、D-またはL-ε-ニトロアルギ ニン、D-またはL-シトルリン、D-またはL-2-インドリンカルボン酸、D-またはL- シクロアルキルグリシン(例えば、シクロペンチルグリシン)、D-またはL-4-ヒド ロキシ-3-ニトロフェニルアラニン、D-またはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニ ルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-また はL-4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニン、D-またはL-β-(3-ベンゾチ エニル)-アラニン、D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-ま たはL-3,4(エチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-4,4'-ビフェニルア ラニン、D-またはL-3,4-ジクロロフェニルアラニン、D-またはL-4-ヨードフェニ ルアラニン、D-またはL-ニトロフェニルアラニン、D-またはL-ペンタフルオロフ ェニルアラニン、D-またはL-4-チアゾリルアラニン、D-またはL-3-トリフルオロ メチルフェニルアラニン、D-またはL-4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、 D-またはL-3-スルファモイル-アラ ニン、D-またはL-t-ブチルオキシアラニン、D-またはL-1-t-ブチルオキシメチル アラニン、D-またはL-トリメチルアラニン、D-またはL-3,4-ジイソプロピルオキ シフェニルアラニン、D-またはL-プロピルアラニン、およびD-またはL-エチルア ラニンからなる群から選択され得るものであり、ここで上記各基のNH2は、非置 換であるか又は１度もしくは２度R7で置換されている、ここでR7は、 -COOR8{式中、R8は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニル基で置換 されているC1-C6アルキル基である}、 -COR9{式中、R9は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、またはフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されているC1-C6アルキル基(ここで、複素環またはフェニルは非置換である か又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノ から選択される１または２個の置換基で置換されている)；(ii)単環式もしくは 二環式であっても良い複素環、或いは(iii)非置換であるか又は少なくとも１度C1 -C6アルキル基{非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１ または２個の置換基で置換されている(ここで、複素環またはフェニルは非置換 であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよび アミノから選択される１または２個の置換基で置換されている)}で置換されてい るアミノ基である}；或いは SO2R10{式中、R10は、 (i)C1-C6アルキル基(ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環 またはフェニルで置換されているC2-C4アルケニル基、あるいは(iii)非置換であ るか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基 、C1-C2アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換され ているフェニル基である}である]。 一般式Ｉの薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、 カルシウム、塩化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸またはp-トルエンスルホン 酸の塩から選択される。 R4、R5、R6、R8、R9、またはR10中の置換基としてのC1-C6アルキル基の例は、 １−６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、例えば、メチ ル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチル プロプ-1-イル(2-methylprop-1-yl)、 2-メチルプロプ-2-イル(2-methylprop-2-yl)、ペンチル、3-メチルブチル、ヘキ シルなどである。 R5、R6、R9、またはR10中の置換基としてのハロゲン原子の例は、フッ素、塩 素、臭素またはヨウ素である。 R5およびR10中で定義されるC2-C6アルケニル基の例は、２−４個の炭素原子を 有するアルケニル基、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテ ニル、3-ブテニルなどである。 R5およびR10中で定義されるC2-C6アルキニル基の例は、２−４個の炭素原子を 有するアルキニル基、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチ ニル、3-ブチニルなどである。 R5およびR6中で定義されるＣ3-C6シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。 本明細書で使用されるとき、「単環式複素環」は、O、SまたはNから選択され る１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族または非 芳香族の複素環基を意味し；「二環式複素環」は、第二の５員もしくは６員のカ ルボ環(carbocyclic)または５員もしくは６員の複素環に融合された上記のよう に定義される単環式複素環を意味する。 R5、R6、R9、またはR10中で定義される、好ましい複素環または置換基の例は 、窒素、硫黄または酸素から選択される１−３個のヘテロ原子を有していても良 いC2-C11単環式もしくは二環式複素環基、例えば、チオフェン、ピリジン、1,2, 3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフ ェン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(pip eridine)などを含む。 R5、R6、R9、またはR10中で定義される、置換基としてのC1-C6アルキル基の例 は、メチル、エチル、プロピル、2-メチルプロピル、ブチル、1,1-ジメチルエチ ルなどである。 R5、R6、R9、またはR10中で定義される、置換基としてのC1-C2アルコキシ基の 例は、メトキシまたはエトキシである。 本明細書中で使用される用語「アミノ酸残基」は、アミノ酸のカルボキシ基か らヒドロキシ基を除去した後に残る基を指す。 アゼチジノン核は、２個の不斉炭素原子を３位および４位に有し、4-ジアステ レオ異性体として存在し得る。一般に、好ましい異性体は、パパイン、カテプシ ンBおよびカテブシンLのような種々のシステイン・プロテイナー ゼに対する優れた阻害活性のために、C3およびC4の水素原子が互いにシスである ものである。そのようなジアステレオ異性体およびそれらのラセミ混合物も、シ ステイン・プロテイナーゼ阻害剤としてのアゼチジノン誘導体の使用の範囲内に 含まれる。 本発明の好ましい実施態様によると、一般式Ｉの3,4-ジ置換-アゼチジン-2-オ ン誘導体が提供される： 式中、 R1は、水素、またはスルホン酸から選択される； R2は、アセトキシ、ブチルオキシ、2-カルボキシエチルオキシ、2-アミノエ チルオキシ、2-フルオロエトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ シ、シクロヘキシルチオ、フェノキシ、メチルフェノキシ、ナフチルオキシ、モ ルホリノフェニルオキシ、2-ヒドロキシエチルチオ、フェニルチオ、フェニルス ルホニル、4-(2-カルボキシ-2-アミノエチル)-フェノキシ、4-カルボキシフェノ キシ、3-カルボキシフェノキシ、2-ピリジル チオ、4-ピリジルチオ、ベンジルオキシなどから選択される； R3は、1-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボン酸、N-ベンジル オキシカルボニルフェニルグリシン、N-ベンジルオキシカルボニルホモフェニル アラニン、N-ベンジルオキシカルボニルピリジルアラニン、N-べンジルオキシカ ルボニルチエニルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニン、N- ベンジルオキシカルボニルハロフェニルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニル ナフチルアラニン、N-(3-フェニルプロパノイル)ナフチルアラニン、Nε-ニトロ アルギニン、N-(3-フェニルプロパノイル)シトルリン、N-ベンジルアミノカルボ ニルナフチルアラニン、N-(2-フェニル-エト-1-エン-スルホニル)-ナフチルアラ ニン[N-(2-phenyl-eth-1-en-sulphonyl)-naphtyl alanine]、N-ベンジルオキシ カルボニル-t-ブチルオキシアラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-t-ブチルオ キシメチルアラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-t-ブチルアラニン；N-フェ ニルプロピオノイル-t-ブチルアラニン；N-フェニルプロピオノイル-トリメチル アラニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-ジメトキシフェニル)アラニン；N- フェニルプロピオノイル-(3,4-エチレンジオキシフェニル)アラニン；N-ベンジ ルオキ シカルボニル-3-ベンゾチエニルアラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(4,4'- ビフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(2-クロロフェニル)アラニ ン；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-クロロフェニル)アラニン；N-ベンジルオ キシカルボニル-(3,4-ジクロロ)-フェニルアラニン；N-ベンジルオキシカルボニ ル-(ジフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニルー(2-フルオロ)フェニ ルアラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-フルオロ-フェニル)アラニン；N- ベンジルオキシカルボニル-(3,4-ジフルオロ-フェニル)アラニン；N-ベンジルオ キシカルボニル-(4-ヨード-フェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-2 -(ナフチル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-ニトロ-フェニル)アラ ニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(ペンタフルオロフェニル)アラニン；N-ベ ンジルオキシカルボニル-(4-チアゾリル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニ ル-3-(トリフルオロメチルフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-4- (トリフルオロメチルフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(3-スル ファモイル)アラニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-メチレンジオキシフェ ニル)アラニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-ジイソプロピルオキシフェニ ル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル -プロピルアラニン；およびN-ベンジルオキシカルボニル-エチルアラニンから選 択される。 より詳細には、本発明の最も好ましい実施態様は、下記の化合物を含む： (3S,4S)-3-(1-N-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボニル)-アミノ -4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-D-フェニルグリシル)-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-DL-フェニルグリシル)-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-ホモフェニルアラニル)-アミノ-4 -アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(3-ピリジル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ピリジル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-チエニル)-DL-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン- 2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(3-フルオロフェニル)-L-アラニ ル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(4-メトキシフェニル)-L-アラニ ル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(3-メチルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(3-メチルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-{3-(モルホリン-4-イル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-{3-(モルホリン-4-イル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-フェニルスルホニル-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-(2−ヒドロキシエチルチオ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-ベンジルオキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナ フチル)-L-アラニル}-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(トランス-2-フェニル-エト-1-エンスルホニル)-β-(2-ナフチ ル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン[(3S,4S)-3-{N-(tran s-2-phenyl-eth-1-enesulphonyl)-β-(2-naphtyl)-L-alanyl}-amino-4-acetoxy- azetidin-2-one]； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オ ン； (3S,4S)-3-{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オ ン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-シトルリニル}-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン；および (3S,4S)-3-{N-(2-フェニル-エト-1-エン-スルホニル)-β-(2-ナフチル)-L-ア ラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン[(3S,4S)-3-{N-(2-phenyl-eth -1-en-su lphonyl)-β-(2-naphthyl)-L-alanyl}-amino-4-acetoxy-azetidin-2-one]； (3S,4S)-3-{Nα-(3-フェニルプロピオニル)-Nε-ニトロ-L-アルギニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルオキシメチル- アセトアミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2(1-t-ブチルオキシエチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルメチル-アセト アミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-t-ブチルメチル-アセ トアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-t-ブチル-アセトアミ ド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-ジメトキシフェ ニル)メチル-アセトアミド]-4- フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-エチレンジオキシ フェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-ベンゾチエニルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4,4'-ビフェニルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3,4-ジクロロ-フェニ ルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ジフェニルメチル)- アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3,4-ジフルオロ-フェ ニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ヨード-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(1-ナフチル）メチル- アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ニトロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ−アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ペンタフルオロフェニ ル-メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2 -(4-チアゾリルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-トリフルオロメチル フェニル-メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-スルファモイルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-メチレンジオキ シフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-ジイソプロピル オキシフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ブチル-アセトアミド]- 4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン；および (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-プロピル-アセトアミド ]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン。 一般式Ｉの化合物は、薬学的に許容される担体と配合 した医薬において、システイン・プロテイナーゼを阻害することにより、筋ジス トロフィー、心筋梗塞、骨吸収、関節炎、癌転移、肺気腫、敗血症性ショック、 脳虚血、記憶機能、アルツハイマーおよび白内障、マラリア、糸球体基底膜分解 、細菌感染、炎症性疾患、寄生虫感染およびウイルス感染のような種々の疾患に 使用され得る。好ましい実施態様の説明 本発明は、システイン・プロテイナーゼ酵素の中でも優れたシステイン・プロ テイナーゼ阻害活性および選択性を有する、一定の3,4-ジ置換-アゼチジン-2-オ ン誘導体に関する。本発明の化合物は、アゼチジン-2-オンの４位に水素、エス テル(OCOR5)、エーテル(OR5)、チオエーテル(SR5)、SOR5、SO2R5を有することを 特徴とする。一般式Ｉの誘導体は、当業者に公知の技術に従って、共通の中間体 IIを用い、ジシクロヘキシルカルビジイミド(DCC)の存在下で置換非天然アミノ 酸と、または塩基の存在下でその酸クロリドと、またはその活性化エステルと反 応させることにより製造された。 化合物IIの調製は、Eur．J．Med．Chem 1992，27，131-140、およびTetrahedr on 1983，39，2577-2589に記載される下記の合成経路に従い行なわれた(ここで 、R2はOCOR5であり、R3はCOOR8置換基を有するアミノ酸残基である)。R1、R5お よびR8の定義は、前記の定義と同じである。 アミノ酸基の置換基がCOOR5以外の、例えばCOR5またはSO2R5である一般式Ｉの 3,4-ジ置換-アゼチジン-2-オン誘導体は、下記に示されるスキームに示されるよ うな合成経路に従って調製された(ここで、"AA"は本明細書中に開示されるα-ア ミノ酸残基を指す)。R5基は、前記のように定義される。ベンジルオキシカルボ ニル置換された非天然アミノ酸は、脱置換され、DCCの存在下でR5-COOHと、また は塩基の存在下でその酸クロリドと、または塩基の存在下でその無水物と、また はその活性化エステルと反応させることによりアミド結合を介して、或いは塩基 の存在下にR5SO2Clと反応させることによりスルホンアミド結合を介して、或い はR11NCOと反応させることにより尿素結合を介して、再置換された。R11は、フ ェニルまたは複素環基で置換されていても良いC1-C6アルキル基である。 一般式Ｉの3,4-ジ置換-アゼチジン-2-オン誘導体［式中、R2はXR5であり、こ こでXはOまたはSであり、R6は上記の定義と同じである］は、下記に示されるよ うな合成経路に従って、R2がOCOCH3である一般式Ｉの化合物から出発して、酢酸 亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、四塩化チタン、酢酸パラジウム、三フッ化ホウ素 、三塩化アルミニウムなどのようなルイス酸の存在下または水酸化ナトリウムの ような塩基の存在下に、R5XHと反応させることによって調製された。R5中の置換 基としてのカルボキシ基が、ジフェニルメチルまたは1,1-ジメチルエチルのよう なR12で置換されている場合、或いは、R5中の置換基と してのアミノ基が、ベンジルオキシカルボニルまたは1,1-ジメチルエトキシカル ボニルのようなR13で置換されている場合、或いはその両方の場合には、R5中の 置換基としての基は共に、水素化または酸による加水分解によって脱置換された 。 R2がSR5である一般式Ｉの3,4-ジ置換-アゼチジン-2-オン誘導体は、m-クロロ 過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、過マンガン酸カリウム、マグネーゼジオキシ ド(magnesedioxide)などから選択される酸化剤で酸化することにより、SOR5また はSO2R5に変換された。合成経路は、以下に 略述される。 Ｒ1が水素である一般式Ｉの3,4-ジ置換-アゼチジン-2-オン誘導体は、下記に 略述される合成経路に従って、ピリジン-SO3またはジメチルホルムアミド-SO3コ ンプレックスでスルホン化することにより、N-スルホン酸に変換され得る。 上記の説明において、反応物は、高温または低温で溶媒と十分な時間互いに反 応させて、反応が完結するまで進行させる。反応条件は、反応物の性質および反 応性に依存する。塩基が反応中で使用される場合はいつも、それらはトリエチル アミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、 1,5-ジアザビシクロ［4,3,0]-5-ノネン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]- 7-ウンデセン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択され る。 反応のために選択される溶媒は、反応物に応じて、ベンゼン、トルエン、アセ トニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢 酸エチル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ サメチルリン酸トリアミドなどのような非反応性溶媒から選択される。溶媒混合 物も、使用できる。 反応温度は、一般に、-70℃〜150℃の範囲である。反応物の好ましいモル比は 、1:1〜5.0である。反応時間は、反応物に応じて、0.5〜72時間の範囲である。 N-置換された基の脱置換は、メタノール、エタノール、プロパノールまたは酢 酸エチルのような溶媒中で、塩酸、トリフルオロ酢酸または酢酸のような適当な 酸で加水分解するか又は水素化することのいずれかによって、行なわれる。水素 化反応は、通常、pd、pt、またはRhのような金属触媒の存在下に、常圧〜高圧下 で行なわれる。 本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物における筋ジストロフィー、心筋梗塞 、骨吸収、関節炎、癌転移、肺気腫、敗血症性ショック、脳虚血、記憶機能、ア ルツハイマーおよび白内障、マラリア、糸球体基底膜分解、細 菌感染、炎症性疾患、寄生虫感染、およびウイルス感染を治療する薬剤として、 単独で又は他の薬剤と組合せて使用されるとき、注射剤、坐剤、エアロゾルなど のような非経口製剤、および、錠剤、被覆錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、液 剤などのような経口製剤を含む薬学的投与形態を取り得る。注射剤が、一般に好 ましい。上記の製剤は、当分野に公知の方法で配合される。 経口投与のための固体製剤の配合のために、賦形剤、そして所望ならば、結合 剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香味剤などが、本発明の化合物に添加さ れ、続いて、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤などが、慣用されてい る方法で調製される。 注射剤の配合のために、pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤 などが本発明の活性成分に添加され、皮下、筋肉内または静脈内投与のための注 射剤が、慣用されている方法で調製され得る。 坐剤の配合のために、基剤、そして所望ならば、界面活性剤が、本発明の活性 成分に添加され、坐剤が慣用されている方法で調製される。 経口投与のための固体製剤に有用な賦形剤は、当分野で一般に使用されている ものであり、有用な例は、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、スターチ 、炭酸 カルシウム、カオリン、結晶セルロース、メチルセルロース、グリセリン、アル ギン酸ナトリウム、アラビアゴムなどのような賦形剤、ポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、アラビアゴム 、シェラック、スクロース、水、エタノール、プロパノール、カルボキシメチル セルロース、リン酸カリウムなどのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、 タルクなどのような滑沢剤であり、更に通常公知の着色剤、崩壊剤などのような 添加剤を含む。坐剤の配合に有用な塩基の例は、カカオ脂、ポリエチレングリコ ール、ラノリン、脂肪酸トリグリセリド、ウィテプゾール(witepsol)(商標、Dyn amite Nobel Co．Ltd.)などのような油性基剤である。液体製剤は、水性または 油性懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形態であっても良く、それ らは添加剤を用いて慣用されている方法によって調製され得る。 本発明の薬学的組成物に含有される本発明の化合物Ｉの量は、化合物の投与形 態、溶解度および化学的特性、投与経路、投与スキームなどにより変化する。好 ましくは、上記量は、経口製剤の場合は約1〜25w/w%、非経口製剤である注射剤 の場合は約0.1〜約５w/w%である。 本発明の化合物Ｉの投与量は、被験者の症状、年齢お よび性別などを考慮に入れて、個々のケースに依存して適切に決定される。通常 、経口投与の場合の投与量は、成体については１日当り約50〜1500mgを２〜４分 割し、例えば静脈内投与による注射剤の場合の投与量は、2ml（約１〜100mg)で あり、これは成体につき１日１回投与され、ここで注射剤は、所望される場合、 生理食塩水またはグルコース注射液で希釈され、少なくとも５分間かけてゆっく りと投与され得る。坐剤の場合の投与量は、約１〜1000mgであり、これは１日１ 回または６〜１２時間の間隔をあけて２回投与され、ここで坐剤は、直腸への挿 入によって投与される。ん 実施例１ (3S,4S)-3-(1-N- ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボニル)-アミノ -4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（１） (3S,4S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オ ン(278mg，１mmol)を、酢酸エチル25ml中、活性炭上10％パラジウム300mgで、50 psi水素圧で室温で1.5時間、水素化した。触媒を濾過により除去した後、酢酸エ チル中に脱置換された(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンが得 られた。 1-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボン酸(320mg，1.05mmol)およ びトリエチルアミン(106mg，1.05mmol)のクロロホルム(20ml)溶液に、クロロ蟻 酸エチル(109mg，1mmol)を-15℃で加えた。反応混合物を、-10〜5℃の浴温で１ 時間攪拌した。続いて、予め冷却した(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジ ン-2-オンの酢酸エチル溶液を-15℃で加え、攪拌を-15〜5℃の浴温で１時間続け た。溶媒を除去後、残渣を、酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を除去後、ヘキサン-酢酸エチル(1:3)を溶離液として用いるシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。 収率：71%． m.p.：196-197℃ 実施例２ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-D-フェニルグリシル)-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン(2) N-ベンジルオキシカルボニル-D-フェニルグリシン(285mg，1.0mmol)および1- ヒドロキシベンゾトリアゾール(135mg，1.0mmol)のTHF(20ml)溶液に、DCC(206mg ，1.0mmol)/THF(10ml)を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次 に氷浴で冷却した。得られたDCUを、濾過によって除去した。続いて、予め冷却 した(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンの酢酸エチル溶液を-15 ℃で加え、得られた混合物を-15〜5℃の浴温で１時間その後は室温で４時間攪拌 した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、冷却した飽和NaHCO3溶液、水 、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去後、残渣を、ヘ キサン-酢酸エチル(1:2)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーで精製し、標記化合物を得た。 収率：71%． m.p.：181-182℃ 実施例３ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-DL-フェニルグリシル)-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン（３） 実施例２に記載されるのと同様の方法により、N-ベンジルオキシカルボニル-D L-フェニルグリシンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンと 反応させることによって、標記化合物を得た。 収率：50%． m.p.：145-146℃ 実施例４ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L-ホモフェ ニルアラニル)-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（４） 実施例１に記載されるのと同様の方法により、N-ベンジルオキシカルボニル-L -ホモフェニルアラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン と反応させることによって、標記化合物を得た。 収率：45%． m.p.：180-181℃ 実施例５ (3S,4S)-3-{N- ベンジルオキシカルボニル-β-(3-ピリジル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（５） 実施例２に記載されるのと同様の方法により、N-ベンジルオキシカルボニル- β-(3-ピリジル)-L-アラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2 -オンと反 応させることによって、標記化合物を得た。 収率：75%． m.p.：186℃(分解) 実施例６ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ピリジル)-L-アラニル)-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（６） 実施例２に記載されるのと同様の方法により、N-ベンジルオキシカルボニル- β-(2-ピリジル)-L-アラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2 -オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率：19%． m.p.：115-117℃ 実施例７ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-β-(2-チエニル)-DL-アラニル)-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（７） 実施例２に記載されるのと同様の方法により、N-ベンジルオキシカルボニル- β-(2-チエニル)-DL-アラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン- 2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率：61%． m.p.：68-69℃ 実施例８ (3S,4S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル)-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン（８） 実施例２に記載されるのと同様の方法により、N-ベンジルオキシカルボニル- β-(2-ナフチル)-L-アラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2 -オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率：61%． m.p.：172-173℃ 実施例９ (3S,4S)-3-{N- ベンジルオキシカルボニル-β-(3-フルオロフェニル)-L-アラニ ル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼ チジン-2-オン（９） 実施例１に記載されるのと同様の方法により、N-ベンジルオキシカルボニル- β-(3-フルオロフェニル)-L-アラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼ チジン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率：52%． m.p.：166-167℃ 実施例10 (3S,4S)-3-{N- ベンジルオキシカルボニル-β-(4-メトキシフェニル)-L-アラニ ル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(10) 実施例１に記載されるのと同様の方法により、N-ベンジルオキシカルボニル- β-(4-メトキシフェニル)-L-アラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼ チジン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率：28%． m.p.：112-113℃ 実施例11 (3S,4S)-3-{N- ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(11) フェノール(30mg，0.32mmol)のアセトン(2ml)および1N NaOH(0.25ml)溶液に、 アセトン(2ml)およびTHF(2ml)中の(3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β- (2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ−アゼチジン-2-オン(95mg，0. 2mmol)を、５℃で加えた。混合物を、５℃で１時間、その後室温で１時間攪拌し た。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥した。溶媒を除去後、残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(1:2)を溶 離液として用いるシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、45mgの(3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシ カルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-フェノキシ−アゼチジン-2 -オンを得た。 収率：44%． m.p.：205-206℃ 実施例12 (3S,4S)-3-{N- ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(3-メチルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン(12A)および(3S,4R)-3-{N-ベン ジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-(3-メチルフェ ノキシ)-アゼチジン-2-オン(12B) 実施例11に記載されるのと同様の方法により、(3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシ カルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2- オンを3-メチルフェノールと反応させることによって、標記化 合物(12A)および(12B)を得た。 (12A)について： 収率：29%． m.p.：108.5-109.5℃ (12B)について： 収率：16%． m.p.：216-218℃ 実施例13 (3S,4S)-3-{N- ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼチジン-2-オン(13A)および(3S,4R)-3-{N-ベンジルオ キシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼ チジン-2-オン(13B) 実施例11に記載されるのと同様の方法により、(3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシ カルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2- オンを2-ナフトールと反応させることによって、標記化合物(13A)および(13B)を 得た。 (13A)について： 収率：13%． m.p.：224-225℃(13B)について： 収率：13%． m.p.：109-110℃ 実施例14 (3S,4S)-3-{N- ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-{3-(モルホリン-4-イル)フェノキシ}-アゼチジン-2-オン(14A)および(3S,4 R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-{3 -(モルホリン-4-イル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン(14B) 実施例11に記載されるのと同様の方法により、(3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシ カルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2- オンを3-(モルホリン-4-イル)-フェノールと反応させることによって、標記化合 物(14A)および(14B)を得た。 (14A)について： 収率：15%． m.p.：140℃(分解) (14B)について： 収率：24%． m.p.：147℃(分解) 実施例15 (3S,4SR)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナ フチル)-L-アラニル}-アミノ-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン(15) 実施例11に記載されるのと同様の方法により、(3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロ ピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2 -オンをチオフェノールと反応させることによって、標記化合物15を得た。 収率：67%． m.p.：189-191℃ 実施例16 (3S,4SR)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル）-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-フェニルスルホニル-ア ゼチジン-2-オン(16) 酢酸(2ml)およびH2O(0.5ml)中、実施例15で得られた(3S,4SR)-3-{N-(3-フェニ ルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-フェニルチオ-アゼ チジン-2-オン(52mg，0.1mmol)およびKMnO4(24mg，0.15mmol)の混合物を、５℃ で１時間、その後室温で１時間、攪拌した。１滴のH2O2(30％水溶液)を加えた。 反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を、水、飽和NaHCO3、水、 ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を除去後、固体をエーテルで洗浄 し、40mgの標記化合物を得た。 収率：72%． m.p.：175℃(分解) 実施例17 (3S,4SR)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-(2-ヒドロキシエチルチオ)-アゼチジン-2-オン(17) 実施例11に記載されるのと同様の方法により、(3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロ ピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2 -オンを2-メルカプトエタノールと反応させることによって、標記化合物17を得 た。 収率：26%． m.p.：134-136℃． 実施例18 (3S,4SR)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-ベンジルオキシ-アゼチジン-2-オン(18) ベンゼン(20ml)およびトルエン(20ml)中、(3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオ ノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オ ン(236mg，0.5mmol)、ベンジルアルコール(54mg，0.5mmo1)および酢酸亜鉛二水 和物(110mg，0.5mmol)の混合物を、ディーン・スターク水分離器を用いて５時間 還流した。冷却後、反応混合物を、少量のアセトンを含む酢酸エチルと水との間 で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶 媒を除去後、残渣を、ヘキサン-酢酸エチル(1:1)を溶離液として用いるシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。 収率：23%． m.p.：171-172℃． 実施例19 (3S,4SR)-3-{N-(3- フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-アゼチジン-2-オン(19) 実施例18に記載されるのと同様の方法により、(3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロ ピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2 -オンをシクロヘキサノールと反応させることによって、標記化合物19を得た。 収率：35%． m.p.：169-171℃． 実施例20 (3S,4S)-3-{N-( トランス-2-フェニル-エト-1-エンスルホニル)-β-(2-ナフチ ル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン[(3S,4S)-3-{N-(tran s-2-phenyl-eth-1-enesulfonyl)-β-(2-naphthyl)-L-alanyl}-amino-4-acetoxy- azetidin-2-one](20) 実施例８で得られた(3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル )-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(237mg，0.5mmol)を、 酢酸エチル(20ml)およびTHF(10ml)中、活性炭上10%パラジウム400mgを用い、50p si水素圧で室温にて２時間、水素化した。触媒を濾過により除去した後、脱置換 された(3S,4S)-3｛β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチ ジン-2-オンを-15℃に冷却した。続いて、トリエチルアミン(50mg，0.5mmol)お よびトランス-2-フェニル-エト-1-エンスルホニルクロリド[trans-2-phenyl-eth -1-ene sulfonyl chloride](101mg，0.5mmol)を、-15℃で加えた。攪拌を、浴温 -10〜０℃で１時間および５℃で一晩続けた。反応混合物を、酢酸エチルで希釈 し、冷却した飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 した。溶媒を除去後、残渣を、ヘキサン-酢酸エチル(1:1)を溶離液として用いる シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(30mg)を得た。 収率：12%． m.p.：176℃(分解)． 実施例21 (3S,4S)-3-{N-( ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(21) 実施例２に記載されるのと同様の方法により、N-(ベンジルアミノカルボニル) -β-(2-ナフチル)-L-アラニンを、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン- 2-オンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率：70%． m.p.：203℃(分解)． 実施例22 (3S,4SR)-3-{N-( ベンジルオキシカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシ-エチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2- オン(22) 4-(2S-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-2-ジフェニルメトキシカルボニ ル-エチル)-フェノール(0.585g，1.3mmol)をアセトン(6ml)、H2O(3ml)および1N NaOH(1.2ml)に溶解させた溶液に、アセトン(10ml)およびH2O(5ml)中の(3S,4S)-3 -{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン(0.5g，1.09mmol)を５℃でゆっくりと加えた。混合物 を、５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水 、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去後、残渣を酢酸 エチル/ヘキサンから再結晶化し、400mgの(3S,4SR)-3-{N-(ベンジルアミノカル ボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-{(2S-2-tert-ブチルオキシカ ルボニルアミノ-2-ジフェニルメトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ}-アゼチ ジン-2-オンを白色固体として得た。 200mgの(3S,4SR)-3-{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラ ニル}-アミノ-4-{(2S-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-2-ジフェニルメト キシカル ボニル-エチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オンを、アニソール(1ml)、TFA(2ml )およびDCM(1ml)の混合物に-15℃で加えた。混合物を、-15〜０℃の浴温で２時 間攪拌した。溶媒を除去後、得られた固体をエーテル、酢酸エチルおよびアセト ニトリルで洗浄し、80mgの標記化合物を白色固体として得た。 収率：58%． m.p.：180℃(分解)． 実施例23 (3S,4S)-3-{N-(3- フェニルプロピオニル)-L-シトルリニル}-アミノ-4-アセト キシ-アゼチジン-2-オン(23) 実施例２に記載されるのと同様の方法により、N-(3-フェニルプロピオニル)-L -シトルリンを(3S,4S)-3-アミノ -4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンと反応させることによって、標記化合物を得 た。 収率：35%． m.p.：193℃(分解)． 実施例24 (3S,4S)-3-{N α-(3-フェニルプロピオニル)-Nε-ニトロ-L-アルギニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(24) 実施例１に記載されるのと同様の方法により、Nα-(3-フェニルプロピオニル) -Nε-ニトロ-L-アルギニンを(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オ ンと反応させることによって、標記化合物を得た。 収率：12%． m.p.：92℃(分解)． 実施例25 (3S,4R)-3-(2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルオキシメチル- アセトアミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(25) フェノール(2.82g 30mmole)をTHF(30ml)および1N NaOH(26ml，26mmole)に溶解 させた溶液に、THF(40ml)およびH2O(20ml)中の(3S,4S)-3-ベンジルオキシカルボ ニルアミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(5.56g，20mmole)を０℃で加える 。混合物を、０℃で１時間、次に室温で30分間攪拌する。溶媒を除去後、残渣を 酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶 媒を除去後、残渣をヘキサン-酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製する。2.75gの(3S,4S)-3-ベンジルオキシカルボニ ルア ミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(A)および890mgの(3S,4R)-3-ベンジルオ キシカルボニルアミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(B)並びに1.08gの(A)お よび(B)の混合物を得る。 (3S,4R)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オ ン(1.85g．5.9mmole)を、THF(30ml)および酢酸エチル(30ml)中、活性炭上10%パ ラジウム2gを用い、50psi水素圧で室温にて２時間、水素化する。触媒を濾過に よって除去後、810mgの脱保護された(3S,4R)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジ ン-2-オンを得る。 2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルオキシメチル-酢酸(148mg ，0.5mmole)、(3S,4R)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(80mg，0.45m mole)のDMF(3ml)溶液に、BOP(221mg，0.5mmole)およびトリエチルアミン(101mg ，1mmole)を加える。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後、酢酸エチル(50 ml)およびエーテル(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去後、残渣をヘキサン-酢酸エチルを用 いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、70mgの標記化合物を 得る。 収率：34% m.p.：135-136.5℃ 実施例26 (3S,4R)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2(1-t-ブチルオキシエチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(26) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(1-t-ブチルオキシエチル)-酢酸と(3S,4R)-3-アミノ-4-フェノキシ- アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 収率：57% m.p.：62-64℃ 実施例27 (3S,4S)-3-(2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルメチル-アセト アミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(27) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-t-ブチルメチル-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン -2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 収率：71% m.p.：157-158℃． 実施例28 (3S,4S)-3-[2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-t-ブチルメチル-アセ トアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(28) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-(3-フェニルプロピオノイ ル)アミノ-2-t-ブチルメチル酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン -2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 収率：68% m.p.：169-171℃． 実施例29 (3S,4S)-3-[2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-t-ブチル-アセトアミ ド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(29) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-(3-フェニルプロピオノイ ル)アミノ-2-t-ブチル-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オ ンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 収率：43% m.p.：104-105℃ 実施例30 (3S,4S)-3-[2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-２-(3,4-ジメトキシフ ェニル)メチル-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(30) L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(1.97g，10mmole)の2N NaOH(10ml)溶液 を、氷-水浴中で冷却する。THF(2ml)中のヒドロシンナモイルクロリド(hydrocin namoyl chloride)(1.8g，10.6mmole)、および1N NaOH(10ml)を０℃で交互に加え る。混合物を、０℃で１時間、その後室温で１時間攪拌する。このアルカリ溶液 を、エーテルで２回洗浄する。水層を、pH２となるまで酸性にし、酢酸エチルで ３回抽出する。酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す る。溶媒を除去後、残渣をアセトン(20ml)に溶解する。アセトン(20ml)中のジア ゾビフェニルメタン（1.63g，8.4mmole)を、０℃で加える。反応混合物を、０℃ で２時間および室温で一晩攪拌する。溶媒を除去後、残渣を、ヘキサン-酢酸エ チルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し 、2.2gのN-(3-フェニルプロピオノイル)-L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン ジフェニルメチルエステルを得た。 アセトン(10ml)中、N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-3,4-ジヒドロキシフェ ニルアラニンジフェニルメチルエ ステル(248mg，0.5mmole)、CH3I(213mg，1.5mmole)およびK2CO3(172mg，1.25mmo le)の混合物を、室温で一晩攪拌する。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルに溶解 し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去後、残渣 を、ヘキサン-酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラ フィーによって精製し、160mgのN-(3-フェニルプロピオノイル)-L-3,4-ジメトキ シフェニルアラニンジフェニルメチルエステルを得る。 N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-3,4-ジメトキシフェニルアラニンジフェニ ルメチルエステル(130mg，0.25mmole)およびアニソール(0.5ml)のジクロロメタ ン(3ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(6m1)を０℃で加える。反応混合物を、０℃で １時間および室温で30分間攪拌する。溶液を真空で蒸発乾固し、残渣をエーテル で粉砕する。溶媒を除去後、80mgの2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-２ -(3,4-ジメトキシフェニル)メチル-酢酸を白色固体として得る。 (3S,4S)-３-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オ ン(63mg，0.2mmole)を、酢酸エチル(10ml)中、活性炭素上10%パラジウム100mgを 用いて、50psi水素圧で室温にて２時間水素化する。触媒を濾過に よって除去後、酢酸エチル中に脱保護された(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-ア ゼチジン-2-オンを得る。 2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)メチル -酢酸(70mg，0.2mmole)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(30mg，0.22mmol e)のTHF(4ml)溶液に、DCC(41mg，0.2mmole)を加える。反応混合物を、室温で１ 時間攪拌し、続いて氷浴で冷却する。得られたDCUを、濾過によって取り除く。 次に、(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オンの予め冷却した酢酸 エチル溶液を０℃で加え、得られた混合物を、０℃で１時間および室温で１時間 攪拌する。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液、水、ブ ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去後、残渣を、ヘキサ ン-酢酸エチルを溶媒として用いる再結晶化によって精製し、60mgの標記化合物 を白色固体として得る。 収率：58% m.p.：183.5-185℃ 実施例31 (3S,4S)-3-[2S-3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-エチレンジオキシ フェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(31) DMF(5ml)中、N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-3,4-ジヒドロキシフェニルア ラニンジフェニルメチルエステル(360mg，0.72mmole)、1-ブロモ-2-クロロメタ ン(0.5ml)およびCs2CO3(472mg，1.45mmole)の反応混合物を、室温で一晩、その 後90℃で１時間攪拌する。反応混合物を、酢酸エチルおよびエーテルで希釈し、 水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去後、残渣を、 ヘキサン-酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーによって精製し、240mgのN-(3-フェニルプロピオノイル)-L-(3,4-エチレンジ オキシフェニル)-アラニンジフェニルメチルエステルを得る。 N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-アラニン ジフェニルメチルエステル(240mg，0.46mmole)およびアニソール(0.5ml)のジク ロロメタン(3ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(6ml)を０℃で加える。反応混合物を 、０℃で１時間および室温で30分間攪拌する。溶液を真空で蒸発乾固し、残渣を エーテルで粉砕す る。溶媒を除去後、160mgの2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-エ チレンジオキシフェニルメチル)-酢酸を白色固体として得る。 (3S,4S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オ ン(140mg，0.45mmole)を、酢酸エチル(20ml)中、活性炭素上10%パラジウム100mg を用いて、50psi水素圧で室温にて２時間水素化する。触媒を濾過によって除去 後、酢酸エチル中に脱保護された(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2 -オンを得る。 2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-エチレンジオキシフェニル メチル)-酢酸(160mg，0.45mmole)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(66mg ，0.49mmole)のTHF(6ml)溶液に、DCC(93mg，0.45mmole)を加える。反応混合物を 、室温で１時間攪拌し、続いて氷浴で冷却する。得られたDCUを、濾過によって 取り除く。次に、(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オンの予め冷 却した酢酸エチル溶液を０℃で加え、得られた混合物を、０℃で１時間および室 温で１時間攪拌する。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶 液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去後、残渣 を、ヘキサン-酢酸エチルを溶媒として用いる再結晶化によって精製し、140mgの 標記化合物を 白色固体として得る。 収率：60% m.p.：210-212℃ 実施例32 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-ベンゾチエニルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(32) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(3-ベンゾチエニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ- アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例33 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(4,4'-ビフェニルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(33) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベ ンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4,4'-ビフェニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3- アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化 合物を得る。 実施例34 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(34) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(2-クロロフェニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ- アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例35 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(35) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(4-クロロフェニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ- アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例36 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3,4-ジクロロ-フェニ ルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(36) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(3,4-ジクロロフェニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノ キシ-アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例37 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ジフェニルメチル)-ア セトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(37) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(ジフェニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチ ジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例38 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(38) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(2-フルオロ-フェニル メチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オンとを反応さ せることによって、標記化合物を得る。 実施例39 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(39) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(4-フルオロ-フェニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキ シ-アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例40 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3,4-ジフルオロ-フェ ニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(40) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(3,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェ ノキシ-アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例41 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ヨード-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(41) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(4-ヨード-フェニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ -アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例42 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(1-ナフチル）メチル- アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(42) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(1-ナフチル)メチル-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシーアゼ チジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例43 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ニトロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(43) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(4-ニトロ-フェニルメ チル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オンとを反応させ ることによって、標記化合物を得る。 実施例44 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ペンタフルオロフェニ ル-メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(44) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(ペンタフルオロフェニル-メチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェ ノキシ-アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例45 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(4-チアゾリルメチル) -アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(45) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(4-チアゾリルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼ チジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例46 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2 -(3- トリフルオロメチルフェニル-メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチ ジン-2-オン(46) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(3-トリフルオロメチルフェニルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4 -フェノキシ-アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得 る。 実施例47 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-スルファモイルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(47) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-(3-スルファモイルメチル)-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ- アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例48 (3S,4S)-3-[2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-メチレンジオキ シフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(48) 実施例30に記載されるのと同様の方法により、2S-2-(3-フェニルプロピオノイ ル)アミノ-2-(3,4-メチレンジ オキシフェニル)メチル酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オ ンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例49 (3S,4S)-3-[2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-ジイソプロピル オキシフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(49) 実施例30に記載されるのと同様の方法により、2S-2-(3-フェニルプロピオノイ ル)アミノ-2-(3,4-ジイソプロピルオキシフェニル)メチル酢酸と(3S,4S)-3-アミ ノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物 を得る。 実施例50 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ブチル-アセトアミド]- 4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(50) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-ブチル-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン とを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例51 (3S,4S)-3-[2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2 - プロピル-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(51) 実施例25に記載されるのと同様の方法により、2S-2-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-2-プロピル-酢酸と(3S,4S)-3-アミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オ ンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 カテプシンBおよびLの阻害のための阻害剤の試験 試験例１ カテプシンBに関するインビトロ・アッセイ手順 一般式Ｉの化合物を、公知の方法(A.J.Barretら、Biochem.J．1982，201，189 -198)を用いて、カテプシンBの阻害に関してテストした。170μｌの酵素-緩衝液 混合物(酵素：rラット・カテプシンB、希釈して約10F単位/分とした、緩衝液：5 6mM酢酸ナトリウム、1.124mM EDTA、10mM DTT、pH5.1)に、10μLの阻害剤(DMSO に溶解)を加えた。室温で10分間インキュベーション後、20μlの5mM基質(N-CBZ- Phe-Arg-AMC、DMSOに溶解)を加え、反応を開始した。読みをフルオロスキャン・ リーダーで、10分間フォローアップする(380nmでの励起460nmでのエミッション) 。 阻害パーセンテージ対阻害剤濃度のプロットを得、線形回帰計算を用いて、IC50 (50%阻害を生じる阻害剤の濃 度)を測定する。 試験例２ カテプシンLに関するインビトロ・アッセイ手順 170μlの酵素-緩衝液混合物(酵素：rラット・カテプシンL、希釈して約15F単 位/分とする、緩衝液：58.8mMクエン酸ナトリウム、1.18mM EDTA、235mM塩化ナ トリウム、5mM DTT、pH5.0)に、10μLの阻害剤(DMSOに溶解)を加えた。室温で10 分間インキュベーション後、20μlの1mM基質(N-CBZ-Phe-Arg-AMC、DMSOに溶解) を加え、反応を開始した。読みをフルオロスキャン・リーダーで、10分間フォロ ーアップする(380nmでの励起460nmでのエミッション)。 阻害パーセンテージ対阻害剤濃度のプロットを得、線形回帰計算を用いて、IC50 (50%阻害を生じる阻害剤の濃度)を測定する。表 １ ． システイン・プロテアーゼに対するモノバクタム(monobactam)化合物 のインビトロ阻害活性 本発明に従う化合物および組成物、並びにそれらを作製し投与する方法は、好 ましい実施態様と関連して記載され、具体的に記載されなかった修飾は、下記の 請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく為され得 ることを、当業者は認識する。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年９月２３日（１９９８．９．２３） 【補正内容】 C1-C4アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カル ボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェニ ルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２個 の置換基で置換されている)： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(ｂ)基-XR5(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択 され、R5は上記のように定義される) であり； R3は、D-またはL-t-ブチルアラニン、D-またはL-ホ モフェニルアラニン、D-またはL-ピリジルアラニン、D-またはL-チエニルアラニ ン、D-またはL-ナフチルアラニン、D-またはL-メトキシフェニルアラニン、D-ま たはL-ハロフェニルアラニン、D-またはL-ε-ニトロアルギニン、D-またはL-シ トルリン、D-またはL-2-インドリンカルボン酸、D-またはL-シクロアルキルグリ シン(例えば、シクロペンチルグリシン)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フ ェニルアラニン、D-またはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-また はL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3 ,5-ジブロモ-フェニルアラニン、D-またはL-β-(3-ベンゾチエニル)-アラニン、 D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-3,4(エチレン ジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-4,4'-ビフェニルアラニン、D-またはL- 3,4-ジクロロフェニルアラニン、D-またはL-4-ヨードフェニルアラニン、D-また はL-ニトロフェニルアラニン、D-またはL-ペンタフルオロフェニルアラニン、D- またはL-4-チアゾリルアラニン、D-またはL-3-トリフルオロメチルフェニルアラ ニン、D-またはL-4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、D-またはL-3-スルフ ァモイル-アラニン、D-またはL-t-ブチルオキシアラニン、D-またはL-1-t-ブチ ルオキシメチルアラニン、D- またはL-トリメチルアラニン、D-またはL-3,4-ジイソブロピルオキシフェニルア ラニン、D-またはL-プロピルアラニン、およびD-またはL-エチルアラニンからな る群から選択され、上記各基のアミノは１度もしくは２度R7で置換されている{ ここでR7は、-COOR5、-COR5、-SO2R5、または-COR14であり、ここでR5は上記の ように定義され、R14は非置換であるか又は少なくとも１度C1-C6アルキル基で置 換されているアミノ基であり、該C1-C6アルキル基は非置換であるか又は少なく とも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニルから 選択される１または２個の置換基で置換されている(ここで複素環またはフェニ ルは非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボ キシおよびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されている)}]。 ２． 一般式Ｉで表される3,4-ジ置換アゼチジン-2-オン化合物、または薬 学的に許容されるその塩： [式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である} である。 R2は、 -OCOR5{ここで、R5は、(i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキ シ、ハロゲン、およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されて いるC1-C6アルキル基、または(ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキ シ、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C2アルコキシ基、およびシアノから選択さ れる１−３個の置換基で置換されているフェニル基である}；或いは、 -XR6{ここで、Xは、O、S、SO、またはSO2であり ；R6は、(i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ およびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されているC1-C6ア ルキル基、(ii)C3-C6シクロアルキル基、(iii)非置換であるか又は少なくとも１ 度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1 -C4アルキル基(非置換であるか又はカルボキシ、アミノもしくは両方で置換され ている)、C1-C2アルコキシ基、シアノおよび複素環基から選択される１−３個の 置換基で置換されているフェニル基、あるいは(iv)非置換であるか又は少なくと も１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基(非置換であるか又 は少なくとも１度カルボキシ、アミノもしくは両方で置換されている)、C1-C2ア ルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換されているナフ チル基である}であり； R3は、D-またはL-t-ブチルアラニン、D-またはL-ホモフェニルアラニン、D- またはL-ピリジルアラニン、D-またはL-チエニルアラニン、D-またはL-ナフチル アラニン、D-またはL-メトキシフェニルアラニン、D-またはL-ハロフェニルアラ ニン、D-またはL-ε-ニトロアルギニン、D-またはL-シトルリン、D-またはL-2- インドリンカルボン酸、D-またはL-シクロアルキルグリシン(例えば、シクロペ ンチルグリシン)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニルアラニン、D-また はL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5- ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニル アラニン、D-またはL-β-(3-ベンゾチ エニル)-アラニン、D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-ま たはL-3,4(エチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-4,4'-ビフェニルア ラニン、D-またはL-3,4-ジクロロフェニルアラニン、D-またはL-4-ヨードフェニ ルアラニン、D-またはL-ニトロフェニルアラニン、D-またはL-ペンタフルオロフ ェニルアラニン、D-またはL-4-チアゾリルアラニン、D-またはL-3-トリフルオロ メチルフェニルアラニン、D-またはL-4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、 D-またはL-3-スルファモイル-アラニン、D-またはL-t-ブチルオキシアラニン、D -またはL-1-t-ブチルオキシメチルアラニン、D-またはL-トリメチルアラニン、D -またはL-3,4-ジイソプロピルオキシフェニルアラニン、D-またはL-プロピルア ラニン、およびD-またはL-エチルアラニンからなる群から選択され、上記各基の NH2は１度もしくは２度R7で置換されており、ここでR7は、 -COOR8{式中、R8は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニル基で置換 されているC1-C6アルキル基である}、 -COR9{式中、R9は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、またはフ ェニルから選択される１または２個の置換基で置換されているC1-C6アルキル基( ここで、複素環またはフェニルは非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、 ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置 換基で置換されている)；(ii)単環式もしくは二環式であっても良い複素環、或 いは(iii)非置換であるか又は少なくとも１度C1-C6アルキル基{非置換であるか 又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフ ェニルから選択される１または２個の置換基で置換されている(ここで、複素環 またはフェニルは非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シ アノ、カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置換基で置換され ている)}で置換されているアミノ基である}；或いは SO2R10{式中、R10は、 (i)C1-C6アルキル基(ii)非置換であるか又 は少なくとも１度複素環またはフェニルで置換されているC2-C4アルケニル基、 あるいは(iii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カル ボキシ、C1-C4アルキル基、C1-C2アルコキシ基およびシアノから選択される１− ３個の置換基で置換されているフェニル基である}である]。 ３． R1が水素およびスルホン酸から選択される、請求項１または請求項２ に記載の化合物または塩。 ４． R2がアセトキシ、ブチルオキシ、2-カルボキシエチルオキシ、2-アミ ノエチルオキシ、2-フルオロエトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル オキシ、シクロヘキシルチオ、フェノキシ、メチルフェノキシ、ナフチルオキシ 、モルホリノフェニルオキシ、2-ヒドロキシエチルチオ、フェニルチオ、フェニ ルスルホニル、4-(2-カルボキシ-2-アミノエチル)-フェノキシ、4-カルボキシフ ェノキシ、3-カルボキシフェノキシ、2-ピリジルチオ、4-ピリジルチオおよびベ ンジルオキシからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合 物または塩。 ５． R3が、1-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボン酸、N-ベ ンジルオキシカルボニルホモフェニルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニルピ リジルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニルチエニルアラニン、N-ベンジルオ キシカルボニルナフチルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニルハロフェニルア ラニン、N-ベンジ ルオキシカルボニルナフチルアラニン、N-(3-フェニルプロパノイル)ナフチルア ラニン、Nε-ニトロアルギニン、N-(3-フェニルプロパノイル)シトルリン、N-ベ ンジルアミノカルボニルナフチルアラニン、N-(2-フェニル-エト-1-エン-スルホ ニル)-ナフチルアラニン[N-(2-phenyl-eth-1-en-sulphonyl)-naphthyl alanine] 、N-ベンジルオキシカルボニル-t-ブチルオキシアラニン；N-ベンジルオキシカ ルボニル-t-ブチルオキシメチルアラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-t-ブチ ルアラニン；N-フェニルプロピオノイル-t-ブチルアラニン；N-フェニルプロピ オノイル-トリメチルアラニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-ジメトキシフ ェニル)アラニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-エチレンジオキシフェニル) アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-3-ベンゾチエニルアラニン；N-ベンジ ルオキシカルボニル-(4,4'-ビフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル -(2-クロロフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-クロロフェニ ル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(3,4-ジクロロ)-フェニルアラニン ；N-ベンジルオキシカルボニル-(ジフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカル ボニル-(2-フルオロ)フェニルアラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-フル オロ-フェニル)アラニン；N-ベンジルオ キシカルボニル-(3,4-ジフルオロ-フェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボ ニル-(4-ヨード-フェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-2-(ナフチル )アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-ニトロ-フェニル)アラニン；N-ベ ンジルオキシカルボニル-(ペンタフルオロフェニル)アラニン；N-ベンジルオキ シカルボニル-(4-チアゾリル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-3-(トリ フルオロメチルフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-4-(トリフル オロメチルフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(3-スルファモイ ル)アラニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-メチレンジオキシフェニル)アラ ニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-ジイソプロピルオキシフェニル)アラニ ン；N-ベンジルオキシカルボニル-プロピルアラニン；およびN-ベンジルオキシ カルボニル-エチルアラニンからなる群から選択される、請求項１または請求項 ２に記載の化合物または塩。 ６． アゼチジン-2-オン環システム上の２個の不斉炭素3および4に(3R,4S) 、(3R,4R)、(3S,4R)または(3S,4S)コンフィギュレーションを有するか又はその ラセミ混合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ７． 前記非天然アミノ酸残基がD異性体、L異性体、またはそのラセミ混合 物である、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ８． 前記置換基が、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、 置換アルカノイル、アリールアルカノイル、アリールアルケノイル、複素環アル ケノイル、複素環アルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア リールアルカニルスルホニル、アリールアルケンスルホニル、複素環アルカニル スルホニル、複素環アルケンスルホニル、および複素環スルホニルからなる群か ら選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ９． 前記塩が、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩化 水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸およびp-トルエンスルホン酸から選択される 成分を含む、請求項１または請求項２に記載の塩。 １０． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩および薬学的に許 容される担体を含む薬学的組成 物。 １１． 筋ジストロフィーの治療方法であって、該治療を必要としている患 者に、該筋ジストロフィー治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化 合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与するこ とを包含する方法。 １２． 癌転移の治療方法であって、該治療を必要としている患者に、該癌 転移治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および 薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法。 １３． 心筋梗塞の治療方法であって、該治療を必要としている患者に、該 心筋梗塞治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、お よび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法 。 １４． 炎症性疾患の治療を必要としている患者における炎症性疾患の治療 方法であって、炎症性疾患治療 に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを包含する方法。 １５． 関節炎の治療を必要としている患者における関節炎の治療方法であ って、関節炎治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 １６． 肺気腫の治療を必要としている患者における肺気腫の治療方法であ って、肺気腫治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 １７． 敗血症性ショックの治療を必要としている患者における敗血症性シ ョックの治療方法であって、敗血症性ショック治療に有効な量の請求項１または 請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的 組成物を該患者に投与することを包含する方法。 １８． 脳虚血の治療を必要としている患者における脳虚血の治療方法であ って、脳虚血治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 １９． 記憶機能の改善を必要としている患者における記憶機能の改善方法 であって、記憶機能改善に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物ま たは塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与する ことを包含する方法。 ２０． 寄生虫感染の治療を必要としている患者における寄生虫感染の治療 方法であって、寄生虫感染治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化 合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投 与することを包含する方法。 ２１． 白内障の治療を必要としている患者における白内障の治療方法であ って、白内障治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、およ び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを包含す る方法。 ２２． マラリアの治療を必要としている患者におけるマラリアの治療方法 であって、マラリア治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物ま たは塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与する ことを包含する方法。 ２３． 糸球体基底膜分解の治療を必要としている患者における糸球体基底 膜分解の治療方法であって、糸球体基底膜分解治療に有効な量の請求項１または 請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的 組成物を該患者に投与することを包含する方法。 ２４． ウイルス感染の治療を必要としている患者におけるウイルス感染の 治療方法であって、ウイルス感染治療に有効な量の請求項１または請求項２に記 載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患 者に投与することを包含する方法。 ２５． システイン・プロテアーゼの調節を必要としている患者におけるシ ステイン・プロテアーゼを調節する方法であって、システイン・プロテアーゼ調 節処置に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬 学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを包含する方 法。 ２６． 骨粗鬆症の治療方法であって、該治療を必要としている患者に、該 骨粗鬆症治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、お よび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法 。 ２７． 一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式IIで表される化合物 を、ジシクロヘキシルカルビジイミドから選ばれた少なくとも１種の存在下で一 般式R3-OH酸で表される化合物と、および塩基から選ばれた少なくとも１種の存 在下でその酸クロリドと、およびその活性化エステルと反応させることを包含す る方法： [式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である} である。 R2は、 (a)基-OCOR5{ここで、R5は、 (i)C1-C6アルキル基、 (ii)C2-C6アルケニル基、 (iii)C2-C6アルキニル基、 (iv)C3-C6シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii)、(i ii)、(iv)、(v)、(vi)、または(vii)は非置換であるか又は下記から独立に選択 される１、２または３個の置換基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カル ボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェニ ルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２個 の置換基で置換されている)： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR5(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択 され、R5は上記のように定義され る) であり； R3は、D-またはL-t-ブチルアラニン、D-またはL-ホモフェニルアラニン、D- またはL-ピリジルアラニン、D-またはL-チエニルアラニン、D-またはL-ナフチル アラニン、D-またはL-メトキシフェニルアラニン、D-またはL-ハロフェニルアラ ニン、D-またはL-ε-ニトロアルギニン、D-またはL-シトルリン、D-またはL-2- インドリンカルボン酸、D-またはL-シクロアルキルグリシン(例えば、シクロペ ンチルグリシン)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニルアラニン、D-ま たはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5 -ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニル アラニン、D-またはL-β-(3-ベンゾチエニル)-アラニン、D-またはL-3,4(メチレ ンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-3,4(エチレンジオキシ)フェニルアラ ニン、D-またはL-4,4'-ビフェニルアラニン、D-またはL-3,4-ジクロロフェニル アラニン、D-またはL-4-ヨードフェニルアラニン、D-またはL-ニトロフェニルア ラニン、D-またはL-ペンタフルオロフェニルアラニン、D-またはL-4-チアゾリル アラニン、D-またはL-3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、D-またはL-4- トリフルオロメチルフェニルアラニン、D-またはL-3-スルファモイル-アラニン 、D-またはL-t-ブチルオキシアラニン、D-またはL-1-t-ブチルオキシメチルアラ ニン、D-またはL-トリメチルアラニン、D-またはL-3,4-ジイソプロピルオキシフ ェニルアラニン、D-またはL-プロピルアラニン、およびD-またはL-エチルアラニ ンからなる群から選択され、上記各基のNH2は１度もしくは２度R7で置換されて いる{ここでR7は、-COOR5、-COR5、-SO2R5、または-COR14であり、ここでR5は上 記のように定義され、R14は非置換であるか又は少なくとも１度C1-C6アルキル基 で置換されているアミノ基であり、該C1-C6アルキル基は非置換であるか又は少 なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニル から選択される１または２個の置換基で置換されている(ここで複素環またはフ ェニルは、非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、 カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されている )}]。 ２８． 一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式IIで表される化合物 を、ジシクロヘキシルカルビジイミドから選ばれた少なくとも１種の存在下で一 般式R3 -OH酸で表される化合物と、および塩基から選ばれた少なくとも１種の存在下で その酸クロリドと、およびその活性化エステルと反応させることを包含する方法 ： [式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{式中、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウム 、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4はC1 -C6アルキル基である)である} である。 R2は、 -OCOR5{式中、R5は、(i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ 、ハロゲン、およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されてい るC1-C6アルキル基、または(ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ 、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C2 アルコキシ基、およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換されている フェニル基である}；或いは、 -XR6{式中、Xは、O、S、SO、またはSO2であり；R6は、(i)非置換である か又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびフェニルから選択さ れる１または２個の置換基で置換されているC1-C6アルキル基、(ii)C3-C6シクロ アルキル基、(iii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、 カルボキシ、C1-C4アルキル基(非置換であるか又はカルボキシ、アミノもしくは 両方で置換されている)、C1-C2アルコキシ基、シアノおよび複素環基から選択さ れる１−３個の置換基で置換されているフェニル基、あるいは(iv)非置換である か又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基(非 置換であるか又は少なくとも１度カルボキシ、アミノもしくは両方で置換されて いる)、C1-C2アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換 されているナフチル基である} であり； R3は、D-またはL-t-ブチルアラニン、D-またはL-ホモフェニルアラニン、D- またはL-ピリジルアラニン、D-またはL-チエニルアラニン、D-またはL-ナフチル アラニン、D-またはL-メトキシフェニルアラニン、D-またはL- ハロフェニルアラニン、D-またはL-ε-ニトロアルギニン、D-またはL-シトルリ ン、D-またはL-2-インドリンカルボン酸、D-またはL-シクロアルキルグリシン( 例えば、シクロペンチルグリシン)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル アラニン、D-またはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4- ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジ ブロモ-フェニルアラニン、D-またはL-β-(3-ベンゾチエニル)-アラニン、D-ま たはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-3,4(エチレンジオ キシ)フェニルアラニン、D-またはL-4,4'-ビフェニルアラニン、D-またはL-3,4- ジクロロフェニルアラニン、D-またはL-4-ヨードフェニルアラニン、D-またはL- 4-ニトロフェニルアラニン、D-またはL-ペンタフルオロフェニルアラニン、D-ま たはL-4-チアゾリルアラニン、D-またはL-3-トリフルオロメチルフェニルアラニ ン、D-またはL-4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、D-またはL-3-スルファ モイル-アラニン、D-またはL-t-ブチルオキシアラニン、D-またはL-1-t-ブチル オキシメチルアラニン、D-またはL-トリメチルアラニン、D-またはL-3,4-ジイソ プロピルオキシフェニルアラニン、D-またはL-プロピルアラニン、およびD-また はL-エチルアラニンからなる群から選択さ れ、ここで上記各基のNH2は１度もしくは２度R7で置換されており、ここでR7は 、 -COOR8{式中、R8は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニル基で置換 されているC1-C6アルキル基である}、 -COR9{式中、R9は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、またはフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されているC1-C6アルキル基(ここで、複素環またはフェニルは非置換である か又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノ から選択される１または２個の置換基で置換されている)；(ii)単環式もしくは 二環式であっても良い複素環、或いは(iii)非置換であるか又は少なくとも１度C1 -C6アルキル基{非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されている(ここで、複素環またはフェニルは非置換であるか又は少なくと も１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択される １または２個の置換基で置換されている)} で置換されているアミノ基である}；或いは SO2R10{式中、R10は、 (i)C1-C6アルキル基(ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環 またはフェニルで置換されているC2-C4アルケニル基、あるいは(iii)非置換であ るかは少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基、C1 -C2アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換されてい るフェニル基である}である。]。 ２９． 下記からなる群から選択される化合物： (3S,4S)-3-(1-N-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボニル)-アミノ -4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-ホモフェニルアラニル)-アミノ-4 -アセトキシーアゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(3−ピリジル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ピリジル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-チエニル)-DL-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(3-フルオロフェニル)-L-アラニ ル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(4-メトキシフェニル)-L-アラニ ル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(3-メチルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(3-メチルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフ チル)-L-アラニル}-アミノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-{3-モルホリン-4-イル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-{3-(モルホリン-4-イル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-フェニルスルホニル-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-(2−ヒドロキシエチルチオ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-ベンジルオキシ-アゼチ ジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(トランス-2-フェニル-エト-1-エンスルホニル)-β-(2-ナフチ ル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン[(3S,4S)-3-{N-(tran s-2-phenyl-eth-1-enesulfonyl)-β-(2-naphtyl)-L-alanyl}-amino-4-acetoxy-a zetidin-2-one]； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オ ン； (3S,4S)-3-{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オ ン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-シトルリニル}-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(2−フェニル-エト-1-エン-スルホニル)-β-(2-ナフチル)-L-ア ラニル}-アミノ-4-アセトキシ-ア ゼチジン-2-オン[(3S,4S)-3-{N-(2-phenyl-eth-1-en-sulphonyl)-β-(2-naphthy l)-L-alanyl}-amino-4-acetoxy-azetidin-2-one]； (3S,4S)-3-{Nα-(3-フェニルプロピオニル)-Nε-ニトロ-L-アルギニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルオキシメチル- アセトアミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2(1-t-ブチルオキシエチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルメチル-アセト アミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-t-ブチルメチル-アセ トアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-t-ブチル-アセトアミ ド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ -2-(3,4-ジメトキシフェニル)メチル-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン- 2-オン； (3S,4S)-3-[2S-3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-エチレンジオキシ フェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-ベンゾチエニルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4,4'-ビフェニルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3,4-ジクロロ-フェニ ルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ジフェニルメチル)- アセトアミド]-4-フェノキシ-ア ゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3,4−ジフルオロ-フェ ニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ヨード-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(1-ナフチル)メチル-ア セトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ニトロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ペンタフルオロフェニ ル-メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-チアゾリルメチル)- アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3−トリフルオロメチ ルフェニル-メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-スルファモイルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-メチレンジオキ シフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-ジイソプロピル オキシフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ブチル-アセトアミド]- 4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン；および (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-プロピル-アセトアミド ]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン、 およびそれらの塩。 【手続補正書】 【提出日】平成１２年２月１０日（２０００．２．１０） 【補正内容】 １． 請求の範囲の項の記載を別紙の通りに補正する。 ２． 明細書の第７頁７行〜第８頁１１行に「R3は、D-またはL-フェニルグリシ ン、.....からなる群から選択され、」とあるを、以下のように補正する。 「R3は、D-またはL-フェニルグリシル、D-またはL-t-ブチルアラニル、D-ま たはL-ホモフェニルアラニル、D-またはL-ピリジルアラニル、D-またはL-チエニ ルアラニル、D-またはL-ナフチルアラニル、D-またはL-メトキシフェニルアラニ ル、D-またはL-ハロフェニルアラニル、D-またはL-ε-ニトロアルギニル、D-ま たはL-シトルリル、D-またはL-2-インドリンカルボニル、D-またはL-シクロアル キルグリシル(例えば、シクロペンチルグリシル)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3- ニトロ-フェニルアラニル、D-またはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニ ル、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニルアラニル、D-またはL-4-ヒ ドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニル、D-またはL-β-(3-ベンゾチエニル)- アラニル、D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニル、D-またはL-3,4 (エチレンジオキシ)フェニルアラニル、D-またはL-4,4'-ビフェニルアラニル、D -またはL-3,4-ジクロロフェニルアラニル、D-またはL-4-ヨードフェニルアラニ ル、D-またはL-ニトロフェニルアラニル、D-またはL-ペンタフルオロフェニルア ラニル、D-またはL-4-チアゾリルアラニル、D-またはL-3-トリフルオロメチルフ ェニルアラニル、D-またはL-4-トリフルオロメチルフェニルアラニル、D-または L-3-スルファモイル-アラニル、D-またはL-t-ブチルオキシアラニル、D-またはL -1-t-ブチルオキシメチルアラニル、D-またはL-トリメチルアラニル、D-またはL -3,4-ジイソプロピルオキシフェニルアラニル、D-またはL-プロピルアラニル、 およびD-またはL-エチルアラニルからなる群から選択され、」 ３． 明細書の第１５頁７行に「ピペリジン(piperizine)」とあるを、「ピペラ ジン(piperazine)」と訂正する。 ４． 明細書の第１７頁３行〜第１９頁２行に「R3は、1-ベンジルオキシカルボ ニル-2-インドリンカルボン酸、.....から選択される。」とあるを、以下のよう に補正する。 「R3は、1-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボニル、N-ベンジ ルオキシカルボニルフェニルグリシル、N-ベンジルオキシカルボニルホモフェニ ルアラニル、N-ベンジルオキシカルボニルピリジルアラニル、N-ベンジルオキシ カルボニルチエニルアラニル、N-ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル、 N-ベンジルオキシカルボニルハロフェニルアラニル、N-ベンジルオキシカルボニ ルナフチルアラニル、N-(3-フェニルプロパノイル)ナフチルアラニル、Nε-ニト ロアルギニル、N-(3-フェニルプロパノイル)シトルリル、N-ベンジルアミノカル ボニルナフチルアラニル、N-(2-フェニル-エト-1-エン-スルホニル)-ナフチルア ラニル[N-(2-phenyl-eth−1-en-sulphonyl)-naphtyl alanyl]、N-ベンジルオキ シカルボニル-t-ブチルオキシアラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-t-ブチル オキシメチルアラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-t-ブチルアラニル；N-フ ェニルプロピオノイル-t-ブチルアラニル；N-フェニルプロピオノイル-トリメチ ルアラニル；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-ジメトキシフェニル)アラニル；N -フェニルプロピオノイル-(3,4-エチレンジオキシフェニル)アラニル；N-ベンジ ルオキシカルボニル-3-ベンゾチエニルアラニル；N-ベンジルオキシカルボニル- (4,4'-ビフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(2-クロロフェニル) アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(4−クロロフェニル)アラニル；N-ベン ジルオキシカルボニル-(3,4-ジクロロ)-フェニルアラニル；N-ベンジルオキシカ ルボニル-(ジフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(2-フルオ ロ)フェニルアラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-フルオロ-フェニル)ア ラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(3,4-ジフルオロ-フェニル）アラニル；N -ベンジルオキシカルボニル-(4-ヨード-フェニル)アラニル；N-ベンジルオキシ カルボニル-2-(ナフチル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-ニトロ-フ ェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(ペンタフルオロフェニル)アラ ニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-チアゾリル)アラニル；N-ベンジルオキ シカルボニル-3-(トリフルオロメチルフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカ ルボニル-4-(トリフルオロメチルフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボ ニル-(3-スルファモイル)アラニル；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-メチレン ジオキシフェニル)アラニル；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-ジイソプロピル オキシフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-プロピルアラニル；お よびN-ベンジルオキシカルボニル-エチルアラニルから選択される。」 ５． 明細書の第２７頁１５行〜１６行に「ジシクロヘキシルカルビジイミド(D CC)」とあるを、「ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)」と訂正する。 請求の範囲： １． 一般式Ｉで表される3,4-ジ置換アゼチジン-2-オン化合物、または薬 学的に許容されるその塩： [式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である} であり； R2は、 (a)基-OCOR5{ここで、R5は、 (i)C1-C6アルキル基、 (ii)C2-C6アルケニル基、 (iii)C2-C6アルキニル基、 (iv)C3-C6シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii)、(i ii)、(iv)、(v)、(vi)、または(Vii)は非置換であるか又は下記から独立に選択 される１、２または３個の置換基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カル ボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェ ニルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２ 個の置換基で置換されている)： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR5(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択 され、R5は上記のように定義される) であり； R3は、D-またはL-t-ブチルアラニル、D-またはL-ホモフェニルアラニル、D- またはL-ピリジルアラニル、D-またはL-チエニルアラニル、D-またはL-ナフチルアラニル 、D-またはL-メトキシフェニルアラニル、D-またはL-ハロフェニルアラ ニル 、D-またはL-ε-ニトロアルギニル、D-またはL-シトルリル、D-またはL-2- インドリンカルボニル、D-またはL-シクロアルキルグリシル(例えば、シクロペ ンチルグリシル)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニルアラニル、D-ま たはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニル、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5 -ジヨード-フェニルアラニル、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニル 、D-またはL-β-(3-ベンゾチエニル)-アラニル、D-またはL-3,4(メチレ ンジオキ シ)フェニルアラニル、D-またはL-3,4(エチレンジオキシ)フェニルアラニル、D- またはL-4,4'-ビフェニルアラニル、D-またはL-3,4-ジクロロフェニルアラニル 、D-またはL-4-ヨードフェニルアラニル、D-またはL-ニトロフェニルアラニル、 D-またはL-ペンタフルオロフェニルアラニル、D-またはL-4-チアゾリルアラニル 、D-またはL-3-トリフルオロメチルフェニルアラニル、D-またはL-4-トリフルオ ロメチルフェニルアラニル、D-またはL-3-スルファモイル-アラニル、D-またはL -t-ブチルオキシアラニル、D-またはL-1-t-ブチルオキシメチルアラニル、D-ま たはL-トリメチルアラニル、D-またはL-3,4-ジイソプロピルオキシフェニルアラ ニル 、D-またはL-プロピルアラニル、およびD-またはL-エチルアラニルからなる 群から選択され、上記各基のアミノは１度もしくは２度R7で置換されている{こ こでR7は、-COOR5、-COR5、-SO2R5、または-COR14であり、ここでR5は上記のよ うに定義され、R14は非置換であるか又は少なくとも１度C1-C6アルキル基で置換 されているアミノ基であり、該C1-C6アルキル基は非置換であるか又は少なくと も１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選 択される１または２個の置換基で置換されている(ここで複素環またはフェニル は非置換であるか又は少なくとも １度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択される１ または２個の置換基で置換されている)}]。 ２． 一般式Ｉで表される3,4-ジ置換アゼチジン-2-オン化合物、または薬 学的に許容されるその塩：[式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である} である。 R2は、 -OCOR5{ここで、R5は、(i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキ シ、ハロゲン、およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されて いるC1 -C6アルキル基、または(ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハ ロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C2アルコキシ基、およびシアノから選択される１ −３個の置換基で置換されているフェニル基である}；或いは、 -XR6{ここで、Xは、O、S、SO、またはSO2であり；R6は、(i)非置換であ るか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびフェニルから選択 される１または２個の置換基で置換されているC1-C6アルキル基、(ii)C3-C6シク ロアルキル基、(iii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン 、カルボキシ、C1-C4アルキル基(非置換であるか又はカルボキシ、アミノもしく は両方で置換されている)、C1-C2アルコキシ基、シアノおよび複素環基から選択 される１−３個の置換基で置換されているフェニル基、あるいは(iv)非置換であ るか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基( 非置換であるか又は少なくとも１度カルボキシ、アミノもしくは両方で置換され ている)、C1-C2アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置 換されているナフチル基である} であり； R3は、D-またはL-t-ブチルアラニル、D-またはL-ホモフェニルアラニル、D- またはL-ピリジルアラニル、D- またはL-チエニルアラニル、D-またはL-ナフチルアラニル、D-またはL-メトキシ フェニルアラニル、D-またはL-ハロフェニルアラニル、D-またはL-ε-ニトロア ルギニル 、D-またはL-シトルリル、D-またはL-2-インドリンカルボニル、D-また はL-シクロアルキルグリシル(例えば、シクロペンチルグリシル)、D-またはL-4- ヒドロキシ-3-ニトロフェニルアラニル、D-またはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フ ェニルアラニル、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニルアラニル、D- またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニル、D-またはL-β-(3-ベン ゾチエニル)-アラニル、D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニル、D -またはL-3,4(エチレンジオキシ)フェニルアラニル、D-またはL-4,4'-ビフェニ ルアラニル、D-またはL-3,4-ジクロロフェニルアラニル、D-またはL-4-ヨードフ ェニルアラニル、D-またはL-ニトロフェニルアラニル、D-またはL-ペンタフルオ ロフェニルアラニル、D-またはL-4-チアゾリルアラニル、D-またはL-3-トリフル オロメチルフェニルアラニル、D-またはL-4−トリフルオロメチルフェニルアラ ニル 、D-またはL-3-スルファモイル-アラニル、D-またはL-t-ブチルオキシアラ ニル 、D-またはL-1-t-ブチルオキシメチルアラニル、D-またはL-トリメチルアラ ニル 、D-またはL-3,4-ジイソプロピルオ キシフェニルアラニル、D-またはL-プロピルアラニル、およびD-またはL-エチルアラニル からなる群から選択され、上記各基のNH2は１度もしくは２度R7で置換 されており、ここでR7は、 -COOR8{式中、R8は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニル基で置換 されているC1-C6アルキル基である}、 -COR9{式中、R9は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、またはフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されているC1-C6アルキル基(ここで、複素環またはフェニルは非置換である か又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノ から選択される１または２個の置換基で置換されている)；(ii)単環式もしくは 二環式であっても良い複素環、或いは(iii)非置換であるか又は少なくとも１度C1 -C6アルキル基{非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されている(ここで、複素環またはフェニルは非置換であるか又は少なくと も１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノか ら選択される１または２個の置換基で置換されている)} で置換されているアミノ基である}；或いは SO2R10{式中、R10は、 (i)C1-C6アルキル基(ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環 またはフェニルで置換されているC2-C4アルケニル基、あるいは(iii)非置換であ るか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基 、C1-C2アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換され ているフェニル基である}である]。 ３． R1が水素およびスルホン酸から選択される、請求項１または請求項２ に記載の化合物または塩。 ４． R2がアセトキシ、ブチルオキシ、2-カルボキシエチルオキシ、2-アミ ノエチルオキシ、2-フルオロエトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル オキシ、シクロヘキシルチオ、フェノキシ、メチルフェノキシ、ナフチルオキシ 、モルホリノフェニルオキシ、2-ヒドロキシエチルチオ、フェニルチオ、フェニ ルスルホニル、4-(2-カルボキシ-2-アミノエチル)-フェノキシ、4-カルボキシフ ェノキシ、3-カルボキシフェノキシ、2-ピリジ ルチオ、4-ピリジルチオおよびベンジルオキシからなる群から選択される、請求 項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ５． R3が、1-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボニル、N-ベ ンジルオキシカルボニルホモフェニルアラニル、N-ベンジルオキシカルボニルピ リジルアラニル、N-ベンジルオキシカルボニルチエニルアラニル、N-ベンジルオ キシカルボニルナフチルアラニル、N-ベンジルオキシカルボニルハロフェニルア ラニル 、N-ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル、N-(3-フェニルブロパ ノイル)ナフチルアラニル、Nε-ニトロアルギニル、N-(3-フェニルプロパノイル )シトルリル、N-ベンジルアミノカルボニルナフチルアラニル、N-(2-フェニル- エト-1-エン-スルホニル)-ナフチルアラニル[N−(2-phenyl-eth-1-en-sulphonyl )-naphthyl alanyl]、N-ベンジルオキシカルボニル-t-ブチルオキシアラニル；N -ベンジルオキシカルボニル-t-ブチルオキシメチルアラニル；N-ベンジルオキシ カルボニル-t-ブチルアラニル；N-フェニルプロピオノイル-t-ブチルアラニル； N-フェニルプロピオノイル-トリメチルアラニル；N-フェニルプロピオノイル-(3 ,4-ジメトキシフェニル)アラニル；N-フェニルプロピオノ イル-(3,4-エチレンジオキシフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル- 3-ベンゾチエニルアラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(4,4'-ビフェニル)ア ラニル ；N-ベンジルオキシカルボニル-(2-クロロフェニル)アラニル；N-ベンジ ルオキシカルボニル-(4-クロロフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニ ル-(3,4-ジクロロ)-フェニルアラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(ジフェニ ル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(2-フルオロ)フェニルアラニル；N- ベンジルオキシカルボニル-(4-フルオロ-フェニル)アラニル；N-ベンジルオキシ カルボニル-(3,4-ジフルオロ-フェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル -(4-ヨード-フェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-2-(ナフチル)ア ラニル ；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-ニトロ-フェニル)アラニル；N-ベンジ ルオキシカルボニル-(ペンタフルオロフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカ ルボニル-(4-チアゾリル)アラニル：N-ベンジルオキシカルボニル-3-(トリフル オロメチルフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-4-(トリフルオロ メチルフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-(3-スルファモイル)ア ラニル ；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-メチレンジオキシフェニル)アラニル ；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-ジイソプ ロピルオキシフェニル)アラニル；N-ベンジルオキシカルボニル-プロピルアラニ ル ；およびN-ベンジルオキシカルボニル-エチルアラニルからなる群から選択さ れる、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ６． アゼチジン-2-オン環システム上の２個の不斉炭素３および４に(3R,4 S)、(3R,4R)、(3S,4R)または(3S,4S)コンフィギュレーションを有するか又はそ のラセミ混合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ７． 前記置換基が、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、 置換アルカノイル、アリールアルカノイル、アリールアルケノイル、複素環アル ケノイル、複素環アルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア リールアルカニルスルホニル、アリールアルケンスルホニル、複素環アルカニル スルホニル、複素環アルケンスルホニル、および複素環スルホニルからなる群か ら選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ８． 前記塩が、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウム、カルシウム、塩化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸およびp-トルエンス ルホン酸から選択される成分を含む、請求項１または請求項２に記載の塩。 ９． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩および薬学的に許容 される担体を含む薬学的組成物。 １０． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む筋ジストロフィー治療剤。 １１． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む癌転移治療剤。 １２． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む心筋梗塞治療剤。 １３． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む炎症性疾患治療剤。１４． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む関節炎治療剤。 １５． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む肺気腫治療剤。 １６． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む敗血症性ショック治療剤。 １７． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む脳虚血治療剤。 １８． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む記憶機能改善剤。 １９． 請求項１または請求項２に記載の化合物ま たは塩、および薬学的に許容される担体を含む寄生虫感染治療剤。 ２０． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む白内障治療剤。 ２１． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含むマラリア治療剤。 ２２． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む糸球体基底膜分解治療剤。 ２３． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含むウイルス感染治療剤。 ２４． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含むシステイン・プロテアーゼ調節剤。２５． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む骨粗鬆症治療剤。 ２６． 一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式IIで表される化合物 を、(1) ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で一般式R3-OH酸で表される化 合物と、または(2)塩基の存在下でR3-OH酸の酸クロリドと、または(3)R3-OH酸の 活性化エステルのいずれかと 反応させることを包含する方法： [式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である} である。 R2は、 (a)基-OCOR5{ここで、R5は、 (i)C1-C6アルキル基、 (ii)C2-C6アルケニル基、 (iii)C2-C6アルキニル基、 (iv)C3-C6シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii)、(iii) 、(iv)、(v)、(vi)、または(vii)は非置換であるか又は下記から独立に選択され る１、２または３個の置換基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カル ボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェニ ルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２個 の置換基で置換されている)： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、および シアノ)]； 或いは(b)基-XR5(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択 され、R5は上記のように定義される) であり； R3は、D-またはL-t-ブチルアラニル、D-またはL-ホモフェニルアラニル、D- またはL-ピリジルアラニル、D-またはL-チエニルアラニル、D-またはL-ナフチルアラニル 、D-またはL-メトキシフェニルアラニル、D-またはL-ハロフェニルアラ ニル 、D-またはL-ε-ニトロアルギニル、D-またはL-シトルリル、D-またはL-2- インドリンカルボ ニル 、D-またはL-シクロアルキルグリシル(例えば、シクロペンチルグリシル)、 D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニルアラニル、D-またはL-4-アミノ-3,5 -ジヨード-フェニルアラニル、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニルアラニル 、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニル、D-または L-β-(3-ベンゾチエニル)-アラニル、D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニ ルアラニル、D-またはL-3,4(エチレンジオキシ)フェニルアラニル、D-またはL-4 ,4'-ビフェニルアラニル、D-またはL-3,4-ジクロロフェニルアラニル、D-または L-4-ヨードフェニルアラニル、D-またはL-ニトロフェニルアラニル、D-またはL- ペンタフルオロフェニルアラニル、D-またはL-4-チアゾリルアラニル、D-または L-3-トリフルオロメチルフェニルアラニル、D-またはL-4-トリフルオロメチルフ ェニルアラニル、D-またはL-3-スルファモイル-アラニル、D-またはL-t-ブチル オキシアラニル、D-またはL-1-t-ブチルオキシメチルアラニル、D-またはL-トリ メチルアラニル、D-またはL-3,4-ジイソプロピルオキシフェニルアラニル、D-ま たはL-プロピルアラニル、およびD-またはL-エチルアラニルからなる群から選択 され、上記各基のNH2は１度もしくは２度R7で置換されている{ここでR7は、-COO R5、-COR5、-SO2R5、また は-COR14であり、ここでR5は上記のように定義され、R14は非置換であるか又は 少なくとも１度C1-C6アルキル基で置換されているアミノ基であり、該C1-C6アル キル基は非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ア ミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換され ている(ここで複素環またはフェニルは、非置換であるか又は少なくとも１度ハ ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択される１または ２個の置換基で置換されている)}]。 ２７． 一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式IIで表される化合物 を、(1) ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で一般式R3-OH酸で表される化 合物と、または(2)塩基の存在下でR3-OH酸の酸クロリドと、または(3)R3-OH酸の 活性化エステルのいずれかと 反応させることを包含する方法： [式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{式中、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウム 、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4はC1 -C6アルキル基である)である} である。 R2は、 -OCOR5{式中、R5は、(i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ 、ハロゲン、およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されてい るC1-C6アルキル基、または(ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ 、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C2アルコキシ基、およびシアノから選択され る１−３個の置換基で置換されているフェニル基である}；或いは、 -XR6{式中、Xは、O、S、SO、またはSO2であり；R6は、(i)非置換である か又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびフェニルから選択さ れる１または２個の置換基で置換されているC1-C6アルキル基、(ii)C3-C6シクロ アルキル基、(iii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、 カルボキシ、C1- C4アルキル基(非置換であるか又はカルボキシ、アミノもしくは両方で置換され ている)、C1-C2アルコキシ基、シアノおよび複素環基から選択される１−３個の 置換基で置換されているフェニル基、あるいは(iv)非置換であるか又は少なくと も１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基（非置換であるか 又は少なくとも１度カルボキシ、アミノもしくは両方で置換されている）、C1-C2 アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換されている ナフチル基である} であり； R3は、D-またはL-t-ブチルアラニル、D-またはL-ホモフェニルアラニル、D- またはL-ピリジルアラニル、D-またはL-チエニルアラニル、D-またはL-ナフチルアラニル 、D-またはL-メトキシフェニルアラニル、D-またはL-ハロフェニルアラ ニル 、D-またはL-ε-ニトロアルギニル、D-またはL-シトルリル、D-またはL-2- インドリンカルボニル、D-またはL-シクロアルキルグリシル(例えば、シクロペ ンチルグリシル)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニルアラニル、D-また はL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニル、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5- ジヨード−フェニルアラニル、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニル 、D-またはL-β-(3-ベンゾチ エニル)-アラニル、D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニル、D-ま たはL-3,4(エチレンジオキシ)フェニルアラニル、D-またはL-4,4'-ビフェニルア ラニル 、D-またはL-3,4-ジクロロフェニルアラニル、D-またはL-4-ヨードフェニ ルアラニル、D-またはL-4-ニトロフェニルアラニル、D-またはL-ペンタフルオロ フェニルアラニル、D-またはL-4-チアゾリルアラニル、D-またはL-3-トリフルオ ロメチルフェニルアラニル、D-またはL-4-トリフルオロメチルフェニルアラニル 、D-またはL-3-スルファモイル-アラニル、D-またはL-t-ブチルオキシアラニル 、D-またはL-1-t-ブチルオキシメチルアラニル、D-またはL-トリメチルアラニル 、D-またはL-3,4-ジイソプロピルオキシフェニルアラニル、D-またはL-プロピルアラニル 、およびD-またはL-エチルアラニルからなる群から選択され、ここで上 記各基のNH2は１度もしくは２度R7で置換されており、ここでR7は、 -COOR8{式中、R8は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニル基で置換 されているC1-C6アルキル基である}、 -COR9{式中、R9は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、またはフ ェニルから選択される１または２個の置換基で置換されているC1-C6アルキル基( ここで、複素環またはフェニルは非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、 ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置 換基で置換されている)；(ii)単環式もしくは二環式であっても良い複素環、或 いは(iii)非置換であるか又は少なくとも１度C1-C6アルキル基{非置換であるか 又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフ ェニルから選択される１または２個の置換基で置換されている(ここで、複素環 またはフェニルは非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シ アノ、カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置換基で置換され ている)}で置換されているアミノ基である}；或いは SO2R10{式中、R10は、 (i)C1-C6アルキル基(ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環 またはフェニルで置換されているC2-C4アルケニル基、あるいは(iii)非置換であ るかは少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基、C1 -C2アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換されてい るフェニル基である}である。]。２８． 下記からなる群から選択される化合物： (3S,4S)-3−(1-N-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボニル)-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−(N-ベンジルオキシカルボニル-L-ホモフェニルアラニル)-アミノ- 4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(3-ピリジル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ピリジル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-チエニル)-DL-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(3-フルオロフェニル)-L-アラ ニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼ チジン-2-オン； (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(4-メトキシフェニル)-L-アラ ニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-(3-メチルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-(3-メチルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼチジン−2-オン； (3S,4S)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-{3-モルホリン-4-イル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3−{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-{3-(モルホリン-4-イル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-フェニルスルホニル-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-(2-ヒドロキシエチルチオ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-ベンジルオキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3−{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−{N-(トランス-2-フェニル-エト-1-エンスルホニル)-β-(2-ナフチ ル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン[(3S,4S)-3−{N-(tra ns-2-phenyl-eth−1-enesulfonyl)-β-(2-naphtyl)-L-alanyl}-amin o-4-acetoxy-azetidin-2-one]； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オ ン； (3S,4S)-3-{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L−アラニル}- アミノ-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オ ン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-シトルリニル}-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(2-フェニル-エト-1-エン-スルホニル)-β-(2-ナフチル)-L-ア ラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン[(3S,4S)-3-{N-(2-phenyl-eth -1-en-sulphonyl)-β-(2-naphthyl)-L-alanyl}-amino-4-acetoxy-azetidin-2-on e]； (3S,4S)-3−{Nα-(3-フェニルプロピオニル)-Nε-ニトロ-L-アルギニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルオキシメチル- アセトアミド)-4-フェノキシ-ア ゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2(1-t-ブチルオキシエチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルメチル-アセト アミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル）アミノ-2-t-ブチルメチル-ア セトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-t-ブチル-アセトア ミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-ジメトキシフェ ニル)メチル-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-エチレンジオキシ フェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-ベンゾチエニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4,4'-ビフェニルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3,4-ジクロロ-フェニ ルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ジフェニルメチル)- アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2 -(3,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2 -オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ヨード-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(1-ナフチル)メチル- アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ニトロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ペンタフルオロフェ ニル-メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-チアゾリルメチル) -アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-トリフルオロメチ ルフェニル-メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-スルファモイルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキ シ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-メチレンジオ キシフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3−[2S-2−(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-ジイソプロピ ルオキシフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ブチル-アセトアミド]- 4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン；および (3S,4S)-3−[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-プロピル-アセトアミ ド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン、 およびそれらの塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 27/12 27/12 29/00 29/00 31/12 31/12 33/00 33/00 33/06 33/06 35/04 35/04 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ツォウ ニアン イー. カナダ国 ティー６ジェイ ２エックス６ アルバータ エドモントン 119 スト リート 3630 ＃108 (72)発明者 グゥオ デキィ アメリカ合衆国 19460 ペンシルベニア フェニックスヴィレ レキシングトン ドライブ 233 (72)発明者 ミケティシュ ロナルド ジー. カナダ国 ティー８エー ３ヴィ６ アル バータ シャーウッド パーク ブラエサ イド テラス 12

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉで表される3,4-ジ置換アゼチジン-2-オン化合物、または薬 学的に許容されるその塩： [式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である} であり； R2は、 (a)基-OCOR5{ここで、R5は、 (i)C1-C6アルキル基、 (ii)C2-C6アルケニル基、 (iii)C2-C6アルキニル基、 (iV)C3-C6シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii)、(i ii)、(iv)、(v)、(vi)、または(vii)は非置換であるか又は下記から独立に選択 される１、２または３個の置換基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カルボ キシおよび／またはアミノで置換されている)、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェニ ルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２個 の置換基で置換されている)： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR5(ここで、Xは、O、S、SO、および SO2からなる群から選択され、R5は上記のように定義される) であり； R3は、D-またはL-フェニルグリシン、D-またはL-t-ブチルアラニン、D-また はL-ホモフェニルアラニン、D-またはL-ピリジルアラニン、D-またはL-チエニル アラニン、D-またはL-ナフチルアラニン、D-またはL-メトキシフェニルアラニン 、D-またはL-ハロフェニルアラニン、D-またはL-ε-ニトロアルギニン、D-また はL-シトルリン、D-またはL-2-インドリンカルボン酸、D-またはL-シクロアルキ ルグリシン(例えば、シクロペンチルグリシン)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニ トロ-フェニルアラニン、D-またはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン 、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒド ロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニン、D-またはL-β-(3-ベンゾチエニル)-ア ラニン、 D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-3,4(エチレン ジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-4,4'-ビフェニルアラニン、D-またはL- 3,4-ジクロロフェニルアラニン、D-またはL-4-ヨードフェニルアラニン、D-また はL-ニトロフェニルアラニン、D-またはL-ペンタフルオロフェニルアラニン、D- またはL-4-チアゾリルアラニン、D-またはL-3-トリフルオロメチルフェニルアラ ニン、D-またはL-4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、D-またはL-3-スルフ ァモイル-アラニン、D-またはL-t-ブチルオキシアラニン、D-またはL-1-t-ブチ ルオキシメチルアラニン、D-またはL-トリメチルアラニン、D-またはＬ-3,4-ジ イソプロピルオキシフェニルアラニン、D-またはL-プロピルアラニン、およびD- またはL-エチルアラニンからなる群から選択され、上記各基のNH2は非置換であ るか又は１度もしくは２度R7で置換されている{ここでR7は、-COOR5、-COR5、-S O2R5、または-COR14であり、ここでR5は上記のように定義され、R14は非置換で あるか又は少なくとも１度C1-C6アルキル基で置換されているアミノ基であり、 該C1-C6アルキル基は非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン 、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換 基で置換されている(ここで複素環ま たはフェニルは非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シア ノ、カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されて いる)}]。 ２． 一般式Ｉで表される3,4-ジ置換アゼチジン-2-オン化合物、または薬 学的に許容されるその塩： [式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である} であり； R2は、 -OCOR5{ここで、R5は、(i)非置換であるか又は 少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、およびアミノから選択される１または２ 個の置換基で置換されているC1-C6アルキル基、または(ii)非置換であるか又は 少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C2アルコキシ基、 およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基であ る}；或いは、 -XR6{ここで、Xは、O、S、SO、またはSO2であり；R6は、(i)非置換であ るか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびフェニルから選択 される１または２個の置換基で置換されているC1-C6アルキル基、(ii)C3-C6シク ロアルキル基、(iii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン 、カルボキシ、C1-C4アルキル基(非置換であるか又はカルボキシ、アミノもしく は両方で置換されている)、C1-C2アルコキシ基、シアノおよび複素環基から選択 される１−３個の置換基で置換されているフェニル基、あるいは(iv)非置換であ るか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基( 非置換であるか又は少なくとも１度カルボキシ、アミノもしくは両方で置換され ている)、C1-C2アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置 換されているナフチル基である} であり； R3は、D-またはL-フェニルグリシン、D-またはL-t-ブチルアラニン、D-また はL-ホモフェニルアラニン、D-またはL-ピリジルアラニン、D-またはL-チエニル アラニン、D-またはL-ナフチルアラニン、D-またはL-メトキシフェニルアラニン 、D-またはL-ハロフェニルアラニン、D-またはL-ε-ニトロアルギニン、D-また はL-シトルリン、D-またはL-2-インドリンカルボン酸、D-またはL-シクロアルキ ルグリシン(例えば、シクロペンチルグリシン)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニ トロフェニルアラニン、D-またはL-4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、 D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロ キシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニン、D-またはL-β-(3-ベンゾチエニル)-アラ ニン、D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-3,4(エ チレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-4,4'-ビフェニルアラニン、D-ま たはL-3,4-ジクロロフェニルアラニン、D-またはL-4-ヨードフェニルアラニン、 D-またはL-ニトロフェニルアラニン、D-またはL-ペンタフルオロフェニルアラニ ン、D-またはL-4-チアゾリルアラニン、D-またはL-3-トリフルオロメチルフェニ ルアラニン、D-またはL-4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、D-またはL-3- スルファモイル-アラニン、D-またはL -t-ブチルオキシアラニン、D-またはL-1-t-ブチルオキシメチルアラニン、D-ま たはL-トリメチルアラニン、D-またはL-3,4-ジイソプロピルオキシフェニルアラ ニン、D-またはL-プロピルアラニン、およびD-またはL-エチルアラニンからなる 群から選択され、上記各基のNH2は非置換であるか又は１度もしくは２度R7で置 換されており、ここでR7は、 -COOR8{式中、R8は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニル基で置換 されているC1-C6アルキル基である}、 -COR9{式中、R9は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、またはフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されているC1-C6アルキル基(ここで、複素環またはフェニルは非置換である か又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノ から選択される１または２個の置換基で置換されている)；(ii)単環式もしくは 二環式であっても良い複素環、或いは(iii)非置換であるか又は少なくとも１度C1 -C6アルキル基{非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１ または２個の置換基で置換されている(ここで、複素環またはフェニルは非置換 であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよび アミノから選択される１または２個の置換基で置換されている)}で置換されてい るアミノ基である}；或いは SO2R10{式中、R10は、 (i)C1-C6アルキル基(ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環 またはフェニルで置換されているC2-C4アルケニル基、あるいは(iii)非置換であ るか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基 、C1-C2アルコキシ基およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換され ているフェニル基である}である]。 ３． R1が水素およびスルホン酸から選択される、請求項１または請求項２ に記載の化合物または塩。 ４． R2がアセトキシ、ブチルオキシ、2-カルボキシエチルオキシ、2-アミ ノエチルオキシ、2-フルオロエトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル オキシ、シクロヘキシルチオ、フェノキシ、メチルフェノキシ、ナフチルオキシ 、モルホリノフェニルオキシ、2-ヒドロ キシエチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、4-(2-カルボキシ-2-アミ ノエチル)-フェノキシ、4-カルボキシフェノキシ、3-カルボキシフェノキシ、2- ピリジルチオ、4-ピリジルチオおよびベンジルオキシからなる群から選択される 、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ５． R3が、1-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボン酸、N-ベ ンジルオキシカルボニルフェニルグリシン、N-ベンジルオキシカルボニルホモフ ェニルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニルピリジルアラニン、N-ベンジルオ キシカルボニルチエニルアラニン、N-ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニ ン、N-ベンジルオキシカルボニルハロフェニルアラニン、N-ベンジルオキシカル ボニルナフチルアラニン、N-(3-フェニルプロパノイル)ナフチルアラニン、Nε- ニトロアルギニン、N-(3-フェニルプロパノイル)シトルリン、N-ベンジルアミノ カルボニルナフチルアラニン、N-(2-フェニル-エト-1-エン-スルホニル)-ナフチ ルアラニン[N-(2-phenyl-eth-1-en-sulphonyl)-naphthyl alanine]、N-ベンジル オキシカルボニル-t-ブチルオキシアラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-t-ブ チルオキシメチルアラニン；N-ベンジルオキ シカルボニル-t-ブチルアラニン；N-フェニルプロピオノイル-t-ブチルアラニン ；N-フェニルプロピオノイル-トリメチルアラニン；N-フェニルプロピオノイル- (3,4-ジメトキシフェニル)アラニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-エチレン ジオキシフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-3-ベンゾチエニルア ラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(4,4'-ビフェニル)アラニン；N-ベンジル オキシカルボニル-(2-クロロフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル- (4-クロロフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(3,4-ジクロロ)-フ ェニルアラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(ジフェニル)アラニン；N-ベン ジルオキシカルボニル-(2-フルオロ)フェニルアラニン；N-ベンジルオキシカル ボニル-(4-フルオロ-フェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(3,4-ジ フルオロ-フェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-(4-ヨード-フェニ ル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-2-(ナフチル)アラニン；N-ベンジル オキシカルボニル-(4-ニトロ-フェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル -(ペンタフルオロフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル−(4-チアゾ リル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-3-(トリフルオロメチルフェニル) アラニン；N-ベンジルオキシカルボ ニル-4-(トリフルオロメチルフェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル- (3-スルファモイル)アラニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-メチレンジオキ シフェニル)アラニン；N-フェニルプロピオノイル-(3,4-ジイソプロピルオキシ フェニル)アラニン；N-ベンジルオキシカルボニル-プロピルアラニン；およびN- ベンジルオキシカルボニル-エチルアラニンからなる群から選択される、請求項 １または請求項２に記載の化合物または塩。 ６． アゼチジン-2-オン環システム上の２個の不斉炭素３および４に(3R,4 S)、(3R,4R)、(3S,4R)または(3S,4S)コンフィギュレーションを有するか又はそ のラセミ混合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ７． 前記非天然アミノ酸残基がD異性体、L異性体、またはそのラセミ混合 物である、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ８． 前記置換基が、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、 置換アルカノイル、アリールアルカノイル、アリールアルケノイル、複素環アル ケノイ ル、複素環アルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール アルカニルスルホニル、アリールアルケンスルホニル、複素環アルカニルスルホ ニル、複素環アルケンスルホニル、および複素環スルホニルからなる群から選択 される、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。 ９． 前記塩が、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩化 水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸およびp-トルエンスルホン酸から選択される 成分を含む、請求項１または請求項２に記載の塩。 １０． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩および薬学的に許 容される担体を含む薬学的組成物。 １１． 筋ジストロフィーの治療方法であって、該治療を必要としている患 者に、該筋ジストロフィー治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化 合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与するこ とを包含する方法。 １２． 癌転移の治療方法であって、該治療を必要としている患者に、該癌 転移治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および 薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法。 １３． 心筋梗塞の治療方法であって、該治療を必要としている患者に、該 心筋梗塞治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、お よび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法 。 １４． 炎症性疾患の治療を必要としている患者における炎症性疾患の治療 方法であって、炎症性疾患治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化 合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投 与することを包含する方法。 １５． 関節炎の治療を必要としている患者における関節炎の治療方法であ って、関節炎治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者 に投与することを包含する方法。 １６． 肺気腫の治療を必要としている患者における肺気腫の治療方法であ って、肺気腫治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 １７． 敗血症性ショックの治療を必要としている患者における敗血症性シ ョックの治療方法であって、敗血症性ショック治療に有効な量の請求項１または 請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的 組成物を該患者に投与することを包含する方法。 １８． 脳虚血の治療を必要としている患者における脳虚血の治療方法であ って、脳虚血治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 １９． 記憶機能の改善を必要としている患者にお ける記憶機能の改善方法であって、記憶機能改善に有効な量の請求項１または請 求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組 成物を該患者に投与することを包含する方法。 ２０． 寄生虫感染の治療を必要としている患者における寄生虫感染の治療 方法であって、寄生虫感染治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化 合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投 与することを包含する方法。 ２１． 白内障の治療を必要としている患者における白内障の治療方法であ って、白内障治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 ２２． マラリアの治療を必要としている患者におけるマラリアの治療方法 であって、マラリア治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物ま たは塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与する ことを包含する方法。 ２３． 糸球体基底膜分解の治療を必要としている患者における糸球体基底 膜分解の治療方法であって、糸球体基底膜分解治療に有効な量の請求項１または 請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的 組成物を該患者に投与することを包含する方法。 ２４． ウイルス感染の治療を必要としている患者におけるウイルス感染の 治療方法であって、ウイルス感染治療に有効な量の請求項１または請求項２に記 載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患 者に投与することを包含する方法。 ２５． システイン・プロテアーゼの調節を必要としている患者におけるシ ステイン・プロテアーゼを調節する方法であって、システイン・プロテアーゼ調 節処置に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬 学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを包含する方 法。 ２６． 骨粗鬆症の治療方法であって、該治療を必 要としている患者に、該骨粗鬆症治療に有効な量の請求項１または請求項２に記 載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与 することを包含する方法。 ２７． 一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式IIで表される化合物 を、ジシクロヘキシルカルビジイミドから選ばれた少なくとも１種の存在下で一 般式R3-OH酸で表される化合物と、および塩基から選ばれた少なくとも１種の存 在下でその酸クロリドと、およびその活性化エステルと反応させることを包含す る方法： [式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4は C1-C6アルキル基である)である} であり； R2は、 (a)基-OCOR5{ここで、R5は、 (i)C1-C6アルキル基、 (ii)C2-C6アルケニル基、 (iii)C2-C6アルキニル基、 (iV)C3-C6シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii)、(iii) 、(iv)、(v)、(vi)、または(vii)は非置換であるか又は下記から独立に選択され る１、２または３個の置換基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カル ボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェ ニルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２ 個の置換基で置換されている)： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C1-C4アルキル、 C1-C2アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR5(ここで、Ｘは、O、S、SO、およびSO2からなる群から選 択され、R5は上記のように定義される) であり； R3は、D-またはL-フェニルグリシン、D-またはL-t-ブチルアラニン、D-また はL-ホモフェニルアラニン、D-またはL-ピリジルアラニン、D-またはL-チエニル アラニン、D-またはL-ナフチルアラニン、D-またはL-メトキシフェニルアラニン 、D-またはL-ハロフェニルアラニン、 D-またはL-ε-ニトロアルギニン、D-またはL-シトルリン、D-またはL-2-インド リンカルボン酸、D-またはL-シクロアルキルグリシン(例えば、シクロペンチル グリシン)、D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニルアラニン、D-またはL-4 -アミノ-3,5-ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨー ド-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニ ン、D-またはL-β-(3-ベンゾチエニル)-アラニン、D-またはL-3,4(メチレンジオ キシ)フェニルアラニン、D-またはL-3,4(エチレンジオキシ)フェニルアラニン、 D-またはL-4,4'-ビフェニルアラニン、D-またはL-3,4-ジクロロフェニルアラニ ン、D-またはL-4-ヨードフェニルアラニン、D-またはL-ニトロフェニルアラニン 、D-またはL-ペンタフルオロフェニルアラニン、D-またはL-4-チアゾリルアラニ ン、D-またはL-3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、D-またはL-4-トリフル オロメチルフェニルアラニン、D-またはL-3-スルファモイル-アラニン、D-また はL-t-ブチルオキシアラニン、D-またはL-1-t-ブチルオキシメチルアラニン、D- またはL-トリメチルアラニン、D-またはL-3,4-ジイソプロピルオキシフェニルア ラニン、D-またはL-プロピルアラニン、およびD-またはL-エチルアラニンからな る群から選択され、上記各基の NH2は非置換であるか又は１度もしくは２度R7で置換されている{ここでR7は、-C OOR5、-COR5、-SO2R5、または-COR14であり、ここでR5は上記のように定義され 、R14は非置換であるか又は少なくとも１度C1-C6アルキル基で置換されているア ミノ基であり、該C1-C6アルキル基は非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロ キシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１ま たは２個の置換基で置換されている(ここで複素環またはフェニルは、非置換で あるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびア ミノから選択される１または２個の置換基で置換されている)}]。 ２８． 一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式IIで表される化合物 を、ジシクロヘキシルカルビジイミドから選ばれた少なくとも１種の存在下で一 般式R3-OH酸で表される化合物と、および塩基から選ばれた少なくとも１種の存 在下でその酸クロリドと、およびその活性化エステルと反応させることを包含す る方法：[式中、 R1は、 水素；または -SO3-M+式中、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、 およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN+(R4)4(ここで、R4はC1-C6 アルキル基である)である} であり； R2は、 -OCOR5{式中、R5は、(i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ 、ハロゲン、およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されてい るC1-C6アルキル基、または(ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ 、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C2アルコキシ基、およびシアノから選択され る１−３個の置換基で置換されているフェニル基である}；或いは、 -XR6{式中、Xは、O、S、SO、またはSO2であり； R6は、(i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、 ハロゲン、アミノおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換さ れているC1-C6アルキル基、(ii)C3-C6シクロアルキル基、(iii)非置換であるか 又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基(非置 換であるか又はカルボキシ、アミノもしくは両方で置換されている)、C1-C2アル コキシ基、シアノおよび複素環基から選択される１−３個の置換基で置換されて いるフェニル基、あるいは(iv)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、 ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基(非置換であるか又は少なくとも１度カ ルボキシ、アミノもしくは両方で置換されている)、C1-C2アルコキシ基およびシ アノから選択される１−３個の置換基で置換されているナフチル基である} であり； R3は、D-またはL-フェニルグリシン、D-またはL-t-ブチルアラニン、D-また はL-ホモフェニルアラニン、D-またはL-ピリジルアラニン、D-またはL-チエニル アラニン、D-またはL-ナフチルアラニン、D-またはL-メトキシフェニルアラニン 、D-またはL-ハロフェニルアラニン、D-またはL-ε-ニトロアルギニン、D-また はL-シトルリン、D-またはL-2-インドリンカルボン酸、D-またはL-シクロアルキ ルグリシン(例えば、シクロペンチルグリシン)、 D-またはL-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニルアラニン、D-またはL-4-アミノ-3,5- ジヨード-フェニルアラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-フェニル アラニン、D-またはL-4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニルアラニン、D-または L-β-(3-ベンゾチエニル)-アラニン、D-またはL-3,4(メチレンジオキシ)フェニ ルアラニン、D-またはL-3,4(エチレンジオキシ)フェニルアラニン、D-またはL-4 ,4'-ビフェニルアラニン、D-またはL-3,4-ジクロロフェニルアラニン、D-または L-4-ヨードフェニルアラニン、D-またはL-4-ニトロフェニルアラニン、D-または L-ペンタフルオロフェニルアラニン、D-またはL-4-チアゾリルアラニン、D-また はL-3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、D-またはL-4-トリフルオロメチル フェニルアラニン、D-またはL-3-スルファモイル-アラニン、D-またはL-t-ブチ ルオキシアラニン、D-またはL-1-t-ブチルオキシメチルアラニン、D-またはL-ト リメチルアラニン、D-またはL-3,4-ジイソプロピルオキシフェニルアラニン、D- またはL-プロピルアラニン、およびD-またはL-エチルアラニンからなる群から選 択され、ここで上記各基のNH2は非置換であるか又は１度もしくは２度R7で置換 されており、ここでR7は、 -COOR8{式中、R8は、非置換であるか又は少なくとも １度フェニル基で置換されているC1-C6アルキル基である}、 -COR9{式中、R9は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、またはフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されているC1-C6アルキル基(ここで、複素環またはフェニルは非置換である か又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノ から選択される１または２個の置換基で置換されている)；(ii)単環式もしくは 二環式であっても良い複素環、或いは(iii)非置換であるか又は少なくとも１度C1 -C6アルキル基{非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されている(ここで、複素環またはフェニルは非置換であるか又は少なくと も１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択される １または２個の置換基で置換されている)} で置換されているアミノ基である}；或いは SO2R10{式中、R10は、 (i)C1-C6アルキル基(ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環 またはフェニルで置換されてい るC2-C4アルケニル基、あるいは(iii)非置換であるかは少なくとも１度ヒドロキ シ、ハロゲン、カルボキシ、C1-C4アルキル基、C1-C2アルコキシ基およびシアノ から選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である}である。] 。 ２９． 下記からなる群から選択される化合物： (3S,4S)-3-(1-N-ベンジルオキシカルボニル-2-インドリンカルボニル)-アミノ -4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-D-フェニルグリシル)-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-DL-フェニルグリシル)-アミノ-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-ホモフェニルアラニル)-アミノ-4 -アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(3-ピリジル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ピリジル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2 -オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-チエニル)-DL-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(3-フルオロフェニル)-L-アラニ ル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(4-メトキシフェニル)-L-アラニ ル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(3-メチルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(3-メチルフェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-(2-ナフトキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-{3-モルホリン-4-イル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-{N-ベンジルオキシカルボニル-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミ ノ-4-{3-(モルホリン-4-イル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-フェニルスルホニル-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-(2-ヒドロキシエチルチオ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナ フチル)-L-アラニル}-アミノ-4-ベンジルオキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(トランス-2-フェニル-エト-1-エンスルホニル)-β-(2-ナフチ ル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン[(3S,4S)-3-{N-(tran s-2-phenyl-eth-1-enesulfonyl)-β-(2-naphtyl)-L-alanyl}-amino-4-acetoxy-a zetidin-2-one]； (3S,4SR)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オ ン； (3S,4S)-3-{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-ア ミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{N-(ベンジルアミノカルボニル)-β-(2-ナフチル)-L-アラニル}- アミノ-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オ ン； (3S,4S)-3-{N-(3-フェニルプロピオノイル)-L-シトルリニル}-アミノ-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{N-(2-フェニル-エト-1-エン-スルホニル) -β-(2-ナフチル)-L-アラニル}-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン[(3S,4 S)-3-{N-(2-phenyl-eth-1-en-sulphonyl)-β-(2-naphthyl)-L-alanyl}-amino-4- acetoxy-azetidin-2-one]； (3S,4S)-3-{Nα-(3-フェニルプロピオニル)-Nε-ニトロ-L-アルギニル}-アミ ノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルオキシメチル- アセトアミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2(1-t-ブチルオキシエチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-t-ブチルメチル-アセト アミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-t-ブチルメチル-アセ トアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-t-ブチル-アセトアミ ド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-２-(3,4-ジメトキシフ ェニル)メチル-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-エチレンジオキシ フェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-ベンゾチエニルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4,4'-ビフェニルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-クロロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3,4-ジクロロ-フェニ ルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)- 2-(ジフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ-フェニル メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3,4-ジフルオロ-フェ ニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ヨード-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(1-ナフチル)メチル-ア セトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ニトロ-フェニルメ チル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ペンタフルオロフェニ ル-メチル)-アセトアミド]-4-フ ェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-チアゾリルメチル)- アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-トリフルオロメチル フェニル-メチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(3-スルファモイルメチ ル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-メチレンジオキ シフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-(3,4-ジイソプロピル オキシフェニルメチル)-アセトアミド]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ブチル-アセトアミド]- 4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン；および (3S,4S)-3-[2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-プロピル-アセトアミド ]-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン、 およびそれらの塩。
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