DE69928257T2 - Amidino- und guanidino-azetidinon tryptase-inhibitoren - Google Patents

Amidino- und guanidino-azetidinon tryptase-inhibitoren Download PDF

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C. James SUTTON
Robert Zahler
Steven Seiler
R. David KRONENTHAL
E. Michael RANDAZZO
Zhongmin Xu
Zhongping Shi
D. Mark SCHWINDEN
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Description

  • Han offenbart in den US-Patenten 5,037,819, 5,110,812, 5,175,283, 5,250,677 und 5,326,863 3-Guanidinoalkyl-2-azetidinone der Formel
    Figure 00010001
    wobei:
    U und W unabhängig aus Wasserstoff und Aminoschutzgruppen ausgewählt sind;
    n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    X Wasserstoff, Trialkylsilyl, Arylsulfonyl, Amino substituiertes Arylsulfonyl,
    Alkylsulfonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl ist;
    Y Wasserstoff, Arylalkenyl, Arylalkyl, Formyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylaminocarbonyl,
    Figure 00010002
    R Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl ist;
    m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und
    R' Wasserstoff oder -CO2R'' ist, wobei R'' Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl ist.
  • Han offenbart ferner, dass die vorstehenden Verbindungen, wobei:
    U und W Wasserstoff sind;
    X Arylsulfonyl, Amino substituiertes Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl ist; und
    Y Wasserstoff, Arylalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Arylsulfonyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylaminocarbonyl,
    Figure 00020001
    R Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl ist;
    R' Wasserstoff oder -CO2R'' ist;
    R'' Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl ist und pharmazeutisch verträgliche Salze davon Inhibitoren gegen Serinproteasen sind, besonders gegen Thrombin und Trypsin, und für die Steuerung der Blutkoagulierung oder für die Behandlung von Pankreatitis verwendet werden können.
  • Han definiert „Aryl" als eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Resten wie Amino, Nitro oder Alkyl substituiert sein kann, und definiert „Amino" als unsubstituiert oder mit einem oder zwei Alkylresten substituiert.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf die neuen beta-Lactamverbindungen der Formeln I, II, III, IV und V, nachstehend gezeigt, gerichtet und auf die Verwendung solcher Verbindungen als Inhibitoren verschiedener in vivo-Enzymsysteme, einschließlich Tryptase, Thrombin, Trypsin, Faktor Xa, Faktor VIIa und Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ. Diese Erfindung ist auch auf die Verwendung der nachstehend gezeigten Verbindungen der Formel VI als Tryptase-, Faktor Xa-, Faktor VIIa-Inhibitoren und Inhibitoren des Plasminogenaktivators vom Urokinase-Typ gerichtet.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen schließen die Formel:
    Figure 00030001
    einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei:
    q 3 ist; t zwei oder drei ist, u eins ist:
    R1 Carboxy,
    Figure 00030002
    Figure 00040001
    R4' in der Definition von Y und X2 Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl oder Heteroaryl ist;
    -R7 Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, Phenyl, -(CH2)1 bis 4-Phenyl, -(CH2)1 bis 4-Phenyl-A3 phenyl,
    Figure 00040002
    R9 C1-C4-Alkyl ist;
    A3 eine Bindung, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    Figure 00040003
    d und e unabhängig ausgewählt sind aus Null und einer ganzen Zahl von 1 bis 6; und R21 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
  • Der Begriff „Alkyl" betrifft gerade oder verzweigte Kettenreste mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Niederalkyl" betrifft gerade oder verzweigte Reste mit bis zu vier Kohlenstoffatomen und ist eine bevorzugte Untergruppierung für den Begriff „Alkyl".
  • Der Begriff „substituiertes Alkyl" betrifft solche geradkettigen oder verzweigten Kettenreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bei denen ein oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, -NH(Niederalkyl), -N(Niederalkyl)2, Alkoxy, Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkoxycarbonylamino ersetzt worden sind.
  • Der Begriff „Alkoxy" betrifft solche Alkylreste, wie vorstehend definiert, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Der Begriff „Alkylthio" betrifft solche Alkylreste, wie vorstehend definiert, die an ein Schwefelatom gebunden sind. Die Begriffe „Niederalkoxy" und „Niederalkylthio" betreffen solche Niederalkylreste, wie vorstehend definiert, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" betrifft vollständig oder teilweise gesättigte Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „substituiertes Cycloalkyl" betrifft solche Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche einen oder mehrere Substituenten aufweisen, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro; Cyano, Amino, -NH(Niederalkyl), N(Niederalkyl)2 oder Carboxy, sowie solche Ringe, welche an einen Phenylring kondensiert sind wie Tetrahydronaphthyl.
  • Der Begriff „Heteroaryl" betrifft ungesättigte und teilweise gesättigte Ringe mit 4 bis 7 Atomen, welche ein oder zwei O- und S-Atome und/oder ein bis vier N-Atome enthalten, ein bis drei N-Atome, wenn der Ring 4 Atome enthält, mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl an Heteroatomen im Ring 4 oder weniger beträgt, 3 oder weniger, wenn der Ring 4 Atome enthält. Der Heteroarylring ist über ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte Heteroarylreste schließen 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Imidazolyl, 4-Thiazyolyl, 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Furyl und 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl) ein. Der Begriff Heteroaryl schließt ebenfalls bicyclische Ringe ein, wobei der 4- bis 7-gliedrige Ring, welcher O-, S- und N-Atome, wie vorstehend definiert, enthält, an einen Benzol-, Cycloalkyl- Heteroaryl- oder Heterocycloalkylring kondensiert ist. Bevorzugte bicyclische Ringe sind 2- und 3-Indolyl und 4- und 5-Chinolinyl. Der mono- oder bicyclische Heteroarylring kann ebenfalls zusätzlich an einem oder mehreren verfügbaren Kohlenstoffatomen durch ein Niederalkyl, Halogen, Carboxy, Hydroxy, A2 Niederalkoxy, A2-Guanido, Benzyl oder Cyclohexylmethyl substituiert sein. Ebenfalls kann, wenn der mono- oder bicyclische Ring ein verfügbares N-Atom aufweist, dieses N-Atom ebenfalls durch eine N-Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyl oder Benzhydryl substituiert sein.
  • Der Begriff „Heterocycloalkyl" betrifft vollständig gesättigte Ringe mit 4 bis 7 Atomen, welche ein oder zwei O- und S-Atom und/oder ein bis vier N-Atome enthalten, ein bis drei N-Atome, wenn der Ring 4 Atome enthält, mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl an Heteroatomen im Ring 4 oder weniger beträgt, 3 oder weniger, wenn der Ring 4 Atome enthält. Das Heterocycloalkyl ist über ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte Heterocycloalkylreste schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Morpholinyl, Tetrahydro-l,2-thiazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Homopiperizinyl und Azetidinyl ein. Der Begriff Heterocycloalkyl schließt ebenfalls bicyclische Ringe ein, wobei der 4- bis 7-gliedrige gesättigte Ring, welcher O-, S- und N-Atome, wie vorstehend definiert, enthält, an einen Cycloalkyl-, Benzol-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylring kondensiert ist. Der mono- oder bicyclische Heterocycloalkylring kann ebenfalls zusätzlich an einem oder mehreren verfügbaren Kohlenstoffatomen durch ein Niederalkyl, Halogen, Carboxy, Hydroxy, A2 Niederalkoxy, A2-Guanido, Benzyl oder Cyclohexylmethyl substituiert sein. Ebenfalls kann, wenn der mono- oder bicyclische Heterocycloalkylring ein verfügbares N-Atom aufweist, dieses N-Atom ebenfalls durch eine N-Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyl oder Benzhydryl substituiert sein.
  • Der Begriff „Halogen" betrifft Chlor, Brom, Fluor und Iod.
  • Die Begriffe „Alkylen" und „substituiertes Alkylen" betreffen eine Brücke mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)9- usw. Ein oder mehrere Wasserstoffatome, vorzugsweise eines, in der Alkylenbrücke können durch ein Alkyl, substituiertes Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Amino, -NH(Niederalkyl), N(Niederalkyl)2, Hydroxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Cycloalkyl, substituiertes Cylcoalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl, z. B.
  • Figure 00060001
  • Die Begriffe „Alkenyl" und „substituiertes Alkenyl" betreffen eine Brücke mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren Doppelbindungen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome mit einer Doppelbindung wie -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CHusw. Ein oder mehrere Wasserstoffatome, vorzugsweise eines, in der Alkylenbrücke kann durch ein Alkyl, substituiertes Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Amino, -NH(Niederalkyl), -N(Niederalkyl)2, Hydroxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Cycloalkyl, substituiertes Cylcoalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Hetereoaryl oder Heterocycloalkyl, z. B.
  • Figure 00070001
  • Die Verbindungen der Formel IV können wie folgt hergestellt werden.
  • Das Carboxy substituierte Azetidinon der Formel
    Figure 00070002
    wobei P3 ein Silylschutzgruppe wie tert-Butyldimethylsilyl ist wird mit einem Alkyldihalogenid der Formel Cl-(CH2)q-I (VIII)in Gegenwart von Base behandelt, um das Carboxy substituierte Azetidinon der Formel
    Figure 00070003
    zu geben.
  • Das Carboxy substituierte Azetidinon der Formel IX wird dann mit einem Azid wie Natriumazid gefolgt von einem Fluoridionensalz wie Tetrabutylammoniumfluorid behandelt, um die Silylgruppe zu entfernen und
    Figure 00070004
    zu geben.
  • Hydrierung der Verbindung der Formel X durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart des Katalysators Palladium auf Kohlenstoff gibt die Alkylaminoverbindung der Formel
    Figure 00080001
  • Die Alkylaminoverbindung der Formel XI, vorzugsweise als ein saures Salz, wird mit dem zweifach geschützten Guanylierungsmittel der Formel
    Figure 00080002
    umgesetzt,
    wobei P1 eine N-Schutzgruppe wie tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist und L eine Abgangsgruppe wie Methylthio oder Pyrazolyl ist, um die Azetidinonverbindung der Formel
    Figure 00080003
    zu geben.
  • Kuppeln des Zwischenprodukts der Verbindung XIII mit einem Amin, ausgewählt aus
    Figure 00080004
    Figure 00090001
    gibt die Verbindung der Formel
  • Figure 00090002
  • Umsetzen des Zwischenprodukts der Formel XIV mit einem Säurechlorid, ausgewählt aus
    Figure 00090003
    Umsetzen mit OCN-SO2-R9 gibt die Verbindung der Formel
    Figure 00100001
  • Entfernen der N-Schutzgruppen gibt die Verbindungen der Formel IV.
  • Die Verbindungen der Formel IV, wobei R1 Carboxy oder Alkoxycarbonyl ist, kann durch Umsetzen des Zwischenprodukts der Formel XIII mit einem Alkohol, Bromid oder Iodid der Formel HO-Z, Br-Z oder I-Z (XVI)wobei Z Alkyl, substituiertes Alkyl, Benzyl oder Benzhydryl ist, hergestellt werden. Wenn XVI HO-Z ist, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Kupplungsreagens wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid, Benzotriazol-1-yl-oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder Carbonyldiimidazol durchgeführt. Wenn XVI Br-Z oder I-Z ist, wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder bicarbonat durchgeführt. Die Umsetzung gibt die Verbindung der Formel
    Figure 00100002
  • Umsetzen des Zwischenprodukts der Formel XVII mit einem Säurechlorid, ausgewählt aus
    Figure 00100003
    Figure 00110001
    oder Umsetzen mit OCN-SO2-R7 gibt die Verbindung der Formel
    Figure 00110002
  • Wenn Z eine Schutzgruppe wie Benzyl oder Benzhydryl ist, gibt die Entfernung dieser Gruppe und der N-Schutzgruppen von der Verbindung der Formel XVIII die gewünschten Verbindungen der Formeln IV, wobei R1 Carboxy ist.
  • Ebenfalls kann, wenn Z Alkyl oder substituiertes Alkyl ist und X1
    Figure 00110003
    ist, die Verbindung der Formel XVIII behandelt werden, um die N-Schutzgruppen zu entfernen, gefolgt von milder wässriger Hydrolyse, um die gewünschten Verbindungen der Formel IV, wobei R1 Carboxy ist, zu geben.
  • Verbindungen der Formel II können durch Umsetzen des Säurechlorids der Formel
    Figure 00110004
    Figure 00120001
    mit der N-geschützten Verbindung der Formel
    Figure 00120002
    in Gegenwart von Base hergestellt werden, um das Azetidinon der Formel
    Figure 00120003
  • Behandlung des Azetidinons der Formel XXXI mit einem Azid wie Natriumazid gibt das Azetidinon
    Figure 00120004
  • Behandlung der Verbindung der Formel XXXII mit Zerammoniumnitrat entfernt die Methoxyphenylgruppe, und das so erhaltene Azetidinon kann auf die gleiche Wiese wie das vorstehend beschriebene Azetidinon der Formel X umgesetzt werden, um die gewünschten Verbindungen der Formel II zu geben.
  • Die Verbindungen der Formel I' können durch Umsetzen der Verbindung der Formel
    Figure 00120005
    Figure 00130001
    wobei L1 eine Abgangsgruppe wie Brom oder Iod ist, mit dem Azetidinon Formel VII, XXI, XXIV oder XXV in Gegenwart von Base hergestellt werden, um das Azetidinon der Formel
    Figure 00130002
    zu geben.
  • Entfernung der P1-Schutzgruppe und Behandlung dieses Azetidinons, wie vorstehend für das Azetidinon der Formel XI beschrieben, gibt die gewünschten Verbindungen der Formel I. In einer anderen Ausführungsform kann das Azetidinon der Formel XXXIV zuerst mit einem Säurechlorid behandelt werden, um den gewünschten Rest X1 einzuführen, die Schutzgruppe kann abgespalten werden und dann kann dieses Azetidinon mit dem Guanylierungsmittel der Formel XII umgesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I, wobei A1
    Figure 00130003
    ist aus dem Azetidinon der Formel XXXVII hergestellt werden. Gemäß diesem Verfahren wird das Stickstoffatom des Rings durch Behandeln des Azetidinons der Formel XXXVII mit zum Beispiel tert-Butyldimethylsilylchlorid geschützt. Behandeln mit Ozon reduziert die Einheit
    Figure 00130004
    in ein Aldehyd, das dann durch Jones-Oxidation oder durch Behandlung mit Natriumchlorit und Sulfaminsäure in eine Carbonsäure umgewandelt wird. Entfernung der Silylschutzgruppe gibt das Azetidinon der Formel
    Figure 00130005
    Figure 00140001
  • Behandlung dieses Azetidinons, wie vorstehend für das Azetidinon der Formel XIII beschrieben, gibt die gewünschten Verbindungen der Formel I.
  • Das Folgende ist ein bevorzugter Weg zum Zwischenprodukt der Formel XIII. Gemäß diesem Verfahren wird das Silyl-geschützte Azetidinon der Formel VII mit der N-geschützten Iodverbindung der Formel
    Figure 00140002
    behandelt, um nach Entfernung des Silylschutzgruppe das Azetidinon der Formel
    Figure 00140003
    zu geben, das als ein Aminsalz wie das tert-Butylaminsalz isoliert werden kann.
  • Die P1 Schutzgruppen werden vom Azetidinon der Formel XL entfernt, und die so erhaltene Verbindung wird mit dem zweifach geschützten Guanylierungsmittel der Formel XII umgesetzt, um das Zwischenprodukt der Formel XIII zu geben, welches wieder als ein Aminsalz wie das tert-Butylaminsalz isoliert werden kann.
  • Die Iodverbindung der Formel XXXIX kann durch Umsetzen des zweifach geschützten Amins der Formel
    Figure 00140004
    mit dem Alkyldihalogenid der Formel VIII hergestellt werden, um die Chlorverbindung der Formel
    Figure 00150001
    zu geben.
  • Die Chlorverbindung der Formel XLII wird dann mit Natriumiodid in Gegenwart von Base behandelt, um die Iodverbindung der Formel XXXIX zu geben.
  • Das folgende alternative Verfahren kann auch eingesetzt werden, um die Verbindungen der Formel IV herzustellen.
  • Das Azetidinon der Formel IX wird mit Benzylchlorformiat in Gegenwart von Triethylamin und Dimethylaminopyridin umgesetzt, um den Benzylester der Formel
    Figure 00150002
    zu geben.
  • Behandlung der Chlorverbindung der Formel XLIII mit Natriumiodid gibt die Iodverbindung der Formel
    Figure 00150003
  • Die Iodverbindung der Formel XLIV wird mit dem zweifach geschützten Guanidin der Formel
    Figure 00150004
    Figure 00160001
    umgesetzt, um die Azetidinonverbindung der Formel
    Figure 00160002
    zu geben.
  • Entfernung der Silylschutzgruppe P3 vom Azetidinon der Formel XLVI, zum Beispiel durch Umsetzen mit Ammoniumfluorid, gibt die Azetidinonverbindung der Formel
    Figure 00160003
  • Umsetzen des Zwischenprodukts der Formel XLVII mit einem Säurechlorid, ausgewählt aus
    Figure 00160004
    Figure 00170001
    oder Cl-SO2-R7 oder Umsetzen mit OCN-SO2-R7 gibt die Verbindung der Formel
    Figure 00170002
  • Entfernung der Benzylschutzgruppe und der P1-N-Schutzgruppen vom Azetidinon der Formel XLVIII gibt die gewünschten Verbindungen der Formel IV.
  • Die Verbindungen der Formel I, wobei A1
    Figure 00170003
    ist kann durch Umsetzen des Azetidinons der Formel XL mit einem Alkohol, Bromid oder Iodid der Formel XVI hergestellt werden, um das Azetidinon der Formel
    Figure 00170004
    zu geben.
  • Umsetzen des Zwischenprodukts der Formel XLIX mit einem Säurechlorid, ausgewählt aus
    Figure 00180001
    oder Umsetzen mit OCN-SO2-R9 gibt die Verbindung der Formel
    Figure 00180002
  • Entfernung der P1-Schutzgruppen, wie durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, wenn P1 tert-Butoxycarbonyl ist, gibt das Trifluoressigsäureaminsalz der Formel
    Figure 00180003
  • Behandlung des Trifluoressigsäureaminsalzes Formel der LI mit dem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Triacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid gibt die Verbindung der Formel
    Figure 00190001
  • Die Verbindung der Formel LII wird mit dem zweifach geschützten Guanylierungsmittel der Formel XII umgesetzt, um das Azetidinon der Formel
    Figure 00190002
    zu geben.
  • Entfernung der P1-und Z-Schutzgruppen gibt die gewünschten Verbindungen der Formel I.
  • Die Azetidinonverbindungen der Formel I' und IV und verschiedene Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien, die bei deren Synthese eingesetzt werden, enthalten ein oder mehrere asymmetrischen Kohlenstoffatome, wie nachstehend an den Ringpositionen 3 und 4 angegeben.
  • Figure 00190003
  • Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können in den Verbindungen der Formel I' und IV, abhängig von den Definitionen der Substituenten R1, A1, X1, X2, R13, X13 und R14 vorliegen. Wie auf dem Fachgebiet wohlbekannt ist, siehe zum Beispiel J. March. Advanced Organic Chemistry, vierte Auflage, John Wiley & Sons, New York, NY (1991), Seiten 94–164, führen solche asymmetrischen Kohlenstoffatome zu Enantiomeren und Diastereomeren, und alle solchen Stereoisomere, entweder in Reinform oder in Form von Gemischen sind in den Umfang dieser Erfindung eingeschlossen. Zusätzlich können sie, wenn Alkene in den Verbindungen der Formel I' oder IV vorliegen, wenn sie entsprechend substituiert sind, als cis- oder trans-Isomere oder als Gemische davon existieren. Wieder sind alle solchen Formen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel I' oder IV können als ein pharmazeutisch verträgliches Salz, als ein physiologisch hydrolysierbarer Ester oder als ein Solvat erhalten werden. Die Verbindungen der Formeln I' und IV, wobei R1 oder R14 Carboxy ist, kann in Form eines inneren Salzes oder Zwitterions existieren. Alle solchen Formen sind im Umfang dieser Erfindung. Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor und Schwefelsäure sowie Salze mit organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie Essig-, Trifluoressig-, Zitronen-, Malein-, Oxal-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Äpfel-, Methansulfon-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Die Herstellung dieser Säureadditionssalze wird durch herkömmliche Techniken ausgeführt.
  • Die neuen Verbindungen der Formeln I' und IV besitzen Tryptase-Inhibitionsaktivität. Diese Aktivität wurde unter Verwendung von entweder isolierter Tryptase aus menschlicher Haut oder rekombinanter menschlicher Tryptase, hergestellt aus der menschlichen rekombinanten beta-Protryptase, die durch Baculovirus in Insektenzellen exprimiert wurde, bestätigt. Die exprimierte beta-Protryptase wurde unter Verwendung von zuerst immobilisiertem Heparinaffinitätsharz, gefolgt von einer Immunoaffinitätssäule unter Verwendung eines monoclonalen anti-Tryptase-Antikörpers gereinigt. Die Protryptase wurde durch autokatalytische Entfernung des N-Terminus in Gegenwart von Dextransulfat, gefolgt von Entfernung der zwei N-endständigen Aminosäuren durch Dipeptidylpeptidase I (DPPI), aktiviert, um das reife aktive Enzym zu geben (Sakai et al., J. Clin. Invest., 97, Seiten 988–995, 1996). Im Wesentlichen gleichwertige Ergebnisse wurden durch Verwendung von isoliertem nativem Enzym oder dem aktivierten exprimierten Enzym erhalten. Das Tryptaseenzym wurde in 2 M Natriumchlorid, 10 nM 4-Morpholinpropansulfonsäure, pH-Wert 6,8 gehalten.
  • Das Verfahren für den Test setzte eine Mikroplatte mit 96 Vertiefungen ein. Zu jeder Vertiefung der Mikroplatte (Nunc MaxiSorp) wurden 250 μl Test-Puffer [welcher Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und Tris(hydroxymethyl)aminomethan enthält] gegeben, gefolgt von 2,0 μl der Testverbindung in Dimethylsulfoxid. Das Substrat (10 μl) wurde dann zu jeder Vertiefung gegeben, um eine Endkonzentration von entweder 370 μM Benzoyl-Arginin p-Nitroanilin (BAPNA) oder 100 μM Benzyloxycarbonyl-Glycin-Prolin-Arginin p-Nitroanilin (CBz-Gly-Pro-Arg-pNA) zu geben. Ähnliche Daten wurden bei Verwendung von beiden Substraten erhalten. Die Mikroplatte wurde dann auf einem Vortexmischgerät mit Standfläche bei einer Einstellung von 800 (Sarstedt TPM-2) geschüttelt. Nach einer Inkubation mit der Gesamtzeit von drei Minuten wurden 10 μl der Arbeits-Stammlösung von Tryptase (6,1 mM Tryptase- Endkonzentration zur Verwendung mit BAPNA oder 0,74 nM zur Verwendung mit CBz-Gly-Pro-Arg-pNA) zu jeder Vertiefung gegeben. Die Mikroplatte wurde wieder eine Minute lang auf dem Vortexgerät verwirbelt und dann ohne Schütteln bei Raumtemperatur zusätzliche 2 Stunden lang inkubiert. Nach dieser Zeit wurde die Mikroplatte auf einem Mikroplatten-Lesegerät (Molecular Devices UVmax) im kinetischen Modus (Wellenlänge 405 nm) über 20 Minuten hinweg bei Raumtemperatur abgelesen. Um die Konzentration der Verbindung, welche die Hälfte der Enzymaktivität inhibierte (IC50), zu bestimmen, wurde die Fraktion der Kontrollaktivität (FCA) als eine Funktion der Inhibitorkonzentration (I) und Kurve aufgetragen, um FCA/(1 + [I]/IC50) zu genügen. Der IC50-Wert für jede Verbindung wurde 2–4 Mal bestimmt, und die erhaltenen Werde wurden gemittelt.
  • Als ein Ergebnis dieser Tryptaseaktivität sind die Verbindungen der Formel I' und IV sowie ein inneres Salz davon, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein hydrolysierbarer Ester davon oder ein Solvat davon als entzündungshemmende Mittel, insbesondere bei der Behandlung von chronischem Asthma, nützlich und können ebenso beim Behandeln oder Vorbeugen von allergischer Rhinitis, entzündlicher Darmerkrankung, Psoriasis, Konjunktivitis, atopischer Dermatitis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und anderen chronischen entzündlichen Gelenkerkrankungen oder Erkrankungen der Zerstörung des Gelenkknorpels nützlich sein. Zusätzlich können diese Verbindungen beim Behandeln oder Vorbeugen von Myokardinfarkt, Schlaganfall, Angina und anderen Folgen von atheroskleotischem Plaque-Bruch („plaque rupture") nützlich sein. Zusätzlich können diese Verbindungen beim Behandeln oder Vorbeugen von diabetischer Retinopathie, Tumorwachstum und anderen Folgen von Angiogenese nützlich sein. Zusätzlich können diese Verbindungen beim Behandeln oder Vorbeugen fibrotischer Bedingungen, zum Beispiel von Fibrose, Sclerodermie, pulmonarer Fibrose, Leberzirrhose, Myakardfibrose, Neurofibromen und hypertrophen Narben nützlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel I' und IV sind ebenfalls Inhibitoren von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa. Als ein Ergebnis können die Verbindungen der Formel I' und IV sowie ein inneres Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein hydrolysierbarer Ester davon oder ein Solvat davon ebenfalls bei der Behandlung oder der Vorbeugung thrombotischer Ereignisse, die mit Herzkranzgefäßerkrankung und zerebrovaskulärer Verschlusskrankheit assoziiert sind, was die Bildung und/oder den Bruch artherosclerotischer Plaques, venöse oder arterielle Thrombose, Koagulationssyndrome, Ischämie und Angina (stabil und instabil), tiefe Venenthrombose (DVT), disseminierte intravasale Koagulopathie, Kasacach-Merritt-Syndrom, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Hirninfarkt, zerebrale Thrombose, transiente ischämische Anfälle, Vorhofflimmern, zerebrale Embolie, thromboembolische Komplikationen durch Operation (wie Hüft- oder Knieersatz, Einführung künstlicher Herzklappen und Endarteriektomie) und peripheren Arterienverschluss einschließt, nützlich sein und kann ebenfalls beim Behandeln oder Vorbeugen von Myokardinfarkt, Schlaganfall, Angina und anderen Folgen von atherosclerotischem Plaque-Bruch nützlich sein. Die Verbindungen der Formel I bis VI, welche Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Inhibitionsaktivität besitzen, können ebenfalls als Inhibitoren der Blutkoagulation wie während der Herstellung, Aufbewahrung und Fraktionierung von Gesamtblut nützlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel I bis VI sind ebenfalls Inhibitoren des Plasminogenaktivators vom Urokinasetyp. Als ein Ergebnis können die Verbindungen der Formel I' und IV sowie ein inneres Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein hydrolysierbarer Ester davon oder ein Solvat davon ebenfalls bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Restenose und Aneurysmen, bei der Behandlung oder Vorbeugung von Myokardinfarkt, Schlaganfall, Angina und anderen Folgen von atherosclerotischem Plaque-Bruch nützlich sein und können ebenfalls bei der Behandlung von bösartigen Tumoren, Vorbeugung von Metastasen, Vorbeugung prothrombotischer Komplikationen von Krebs und als Zusatz bei der Chemotherapie nützlich sein.
  • Die Verbindungen der Formeln I' und IV besitzen ebenfalls inhibitorische Aktivität für Thrombin und Trypsin, ähnlich wie die, die durch Han in den zuvor für die Verbindungen der Formel VI angegebenen US-Patenten beschrieben wurde. Als ein Ergebnis können die Verbindungen der Formel I' und IV sowie ein inneres Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein hydrolysierbarer Ester davon oder ein Solvat davon ebenfalls beim Behandeln oder dem Vorbeugen von Pankreatitis, bei der Behandlung oder der Vorbeugung thrombotischer Ereignisse, die mit Herzkranzgefäßerkrankung und zerebrovaskulärer Verschlusskrankheit, wie vorstehend beschrieben, assoziiert sind, nützlich sein und können ebenfalls als Inhibitoren der Blutkoagulation wie während der Herstellung, Aufbewahrung und Fraktionierung von Gesamtblut nützlich sein.
  • Bestimmte Verbindungen der Formeln I' und IV sind ebenfalls auf Grund ihrer selektiven Inhibitionsaktivität von Tryptase nützlich. Diese Verbindungen sind, während sie ein starke Inhibitionsaktivität von Tryptase aufweisen, viel weniger aktiv gegen andere Enzymsysteme, einschließlich Trypsin, Thrombin und Faktor Xa. Die Verbindungen der Formel I' und IV sowie ein inneres Salz davon, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein hydrolysierbarer Ester davon oder ein Solvat davon sind als entzündungshemmende Mittel, insbesondere bei der Behandlung von chronischem Asthma, nützlich und können ebenfalls beim Behandeln oder Vorbeugen von allergischer Rhinitis sowie von einigen anderen vorstehend beschriebenen Erkrankungen für die nicht-selektiven Tryptaseinhibitoren nützlich sein. Man glaubt, dass als ein Ergebnis ihrer selektiven Inhibitionsaktivität von Trypsin diese Verbindungen eine kleinere Neigung haben werden, unerwünschte Nebenwirkungen zu erzeugen.
  • Die Verbindungen der Formel I' und IV sowie ein inneres Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein hydrolysierbarer Ester davon oder ein Solvat davon können oral, topisch, rektal oder parenteral verabreicht werden oder können durch Inhalation in die Bronchiolen oder Nasengänge verabreicht werden. Das Verabreichungsverfahren wird natürlich von der Art der zu behandelnden Erkrankung abhängen. Die Menge der verabreichten wirksamen Verbindung wird ebenfalls gemäß dem Verabreichungsverfahren und der behandelten Erkrankung abhängen. Eine wirksame Menge wird im Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg pro Tag in Einzel- oder in Mehrfachdosen sein, die in entsprechenden Intervallen über den Tag verabreicht werden.
  • Die bei diesen Therapien verwendete Zusammensetzung kann in einer Vielfalt von Formen sein. Diese schließen zum Beispiel feste, halbfeste und flüssige Dosierungsformen wie Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Lösungen oder Suspensionen, Liposomen, injizierbare Lösungen und Lösungen zur Infusion ein. Solche Zusammensetzungen können pharmazeutisch verträgliche Träger, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und andere in der pharmazeutischen Industrie herkömmlich eingesetzte Mittel einschließen.
  • Wenn die Verbindungen der Formmel I' und IV sowie ein inneres Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein hydrolysierbarer Ester davon oder ein Solvat davon eingesetzt werden, um Asthma oder allergische Rhinitis zu behandeln, werden sie vorzugsweise als Aerosole formuliert. Der Begriff „Aerosol" schließt jegliche durch Gas übertragene suspendierte Phase der wirksamen Verbindung ein, die in der Lage ist, in die Bronchiolen oder Nasengänge inhaliert zu werden. Aerosolformulierungen schließen eine durch Gas übertragene Suspension von Tröpfchen der wirksamen Verbindung, wie sie in einem Inhalationsgerät mit festgelegter Dosierung oder einem Zerstäuber oder einem Dunst-Vernebler erzeugt werden, ein. Aerosolformulierungen schließen ebenfalls eine Zusammensetzung aus Trockenpulver, das in Luft oder anderem Trägergas suspendiert ist, ein. Die Lösungen der wirksamen Verbindungen der Formeln I bis VI, die verwendet werden, um die Aerosolformulierung zu erzeugen, werden in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/ml, stärker bevorzugt 0,1 bis etwa 30 mg/ml und am meisten bevorzugt von etwa 1 bis etwa 10 mg/ml sein. Die Lösung wird gewöhnlich einen pharmazeutisch verträglichen Puffer wie ein Phosphat oder Bicarbonat einschließen, um einen pH-Wert von etwa 5 bis 9 zu geben, vorzugsweise 6,5 bis 7,8 und stärker bevorzugt 7,0 bis 7,6. Konservierungsmittel und andere Mittel können gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Durchführung eingeschlossen werden.
  • Andere pharmazeutische Wirkstoffe können in Kombination mit den Verbindungen der Formel I' und IV, abhängig von der behandelten Erkrankung eingesetzt werden. Zum Beispiel können bei der Behandlung von Asthma β-adrenerge Agonisten wie Albuterol, Terbutalin, Formoterol, Fenoterol oder Prenalin eingeschlossen werden, sowie auch Anticholinergika wie Ipratropiumbromid, entzündungshemmende Corticosteroide wie Beclomethason, Triamcinolon, Flurisolid oder Dexamethason und entzündungshemmende Mittel wie Cromolyn und Nedocromil eingeschlossen werden.
  • Zusätzlich zu den neuen Verbindungen der Formeln I' und IV und den Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formeln I' und IV richtet sich diese Erfindung ebenfalls auf neue Zwischenprodukte und neue Synthesewege, die bei der Herstellung solcher Verbindungen eingesetzt werden.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel IV wobei:
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    R4 in der Definition von Y und X2 Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl oder Heteroaryl ist;
    R7 Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, -(CH2)1 bis 4-Aryl, -(CH2)1 bis 4-Aryl-A3-aryl,
    Figure 00250002
    Figure 00250003
    Amino, -NH(Alkyl) oder -N(Alkyl)2 ist;
    R9 Niederalkyl ist;
    A3 eine Bindung, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    Figure 00250004
    d und e unabhängig ausgewählt sind aus Null und einer ganzen Zahl von 1 bis 6;
    R21 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und ein inneres Salz oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Ebenfalls werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, wobei
    Figure 00250005
    sowohl R2 als auch R3 Wasserstoff sind;
    R1 wie vorstehend definiert ist;
    Figure 00260001
    vorstehend definiert sind;
    t zwei oder drei ist;
    u eins ist; und ein inneres Salz oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Am meisten bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel IV einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:
    Figure 00260002
    Figure 00270001
  • Ebenfalls am meisten bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel I, einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:
    Figure 00270002
  • Die folgenden Verbindungen der Formel IV, einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, werden ebenfalls bevorzugt:
    Figure 00270003
    Figure 00280001
    Figure 00290001
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiel 1 (nicht eingeschlossen in der vorliegenden Erfindung)
    Figure 00300001
    • a)
      Figure 00300002
      n-Butyllithium in Hexan (2,5 M, 36,6 ml, 91,5 mmol) wurde tropfenweise über 5 Minuten hinweg zu einer Lösung aus Diisopropylamin (13,5 ml, 95,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) unter Stickstoff bei –78 °C unter mechanischem Rühren gegeben. Nach dem Erwärmen auf 0 °C und 30 Minuten langem Rühren wurde die Lösung auf –78 °C gekühlt und (4S)-N-(t-Butyldimethylsilyl)-azetidin-2-on-4-carbonsäure (10 g, 43,6 mmol) [Baldwin et al., Tetrahedron, Bd. 46, S. 4733–4748, 1990] wurde in einer einzigen Portion zugegeben. Nach 5 Minuten langem Rühren des Umsetzungsgemisches – der gelatinartigen Suspension bei –78 °C wurde die Umsetzung auf –20 °C bis –10 °C erwärmt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. 1-Chlor-3-iodpropan (5,7 ml, 53,0 mmol) wurde in einer einzigen Portion zugegeben, und die Umsetzung wurde bei –20 °C 2 Stunden lang gerührt (die gelatineartige Suspension verschwindet bei Zugabe von 1-Chlor-3-iodpropan). Das Umsetzungsgemisch wurde dann in 1 N HCl (300 ml), gesättigt mit Natriumchlorid, gegossen, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (1 × 150 ml) extrahiert, die dann zwei Mal mit gesättigter 1 N HCl gewaschen wurde. Die wässrigen Schichten wurden dann zwei Mal nacheinander mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zwei Mal mit Wasser mit einem pH-Wert von 7,5–8 (2 × 100 ml, eingestellt durch die tropfenweise Zugabe von 25% Natriumhydroxid) extrahiert. Die vereinigten basischen wässrigen Schichten wurden dann mit Ethylacetat (2 × 150 ml) gewaschen. Die basischen wässrigen Schichten wurden dann mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, mit Natriumchlorid (fest) gesättigt und mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Trocknen durch Eindampfen gab dann
      Figure 00310001
      als ein rohes gelbes Öl. DC (Silicagel, 1% Essigsäure in Ethylacetat) Rf = 0,1, Schlieren. Tetrabutylammoniumiodid (0,5 g, 1,36 mmol) und Tetrabutylammoniumazid (15 g, 52,7 mmol) wurden zu einer Lösung des rohen vorstehenden Chlorids (weniger als 43,6 mmol) in trockenem Dimethylformamid (40 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 72 Stunden langem Rühren des Umsetzungsgemisches bei Raumtemperatur wurde die Hauptmenge des Dimethylformamids unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde in Ethylacetat (150 ml) extrahiert, was dann mit 1 N HCl, gesättigt mit Natriumchlorid, (3 × 150 ml) gewaschen wurde. Die wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann in Wasser mit einem pH-Wert von 7,5–8 (2 × 100 ml, eingestellt durch die tropfenweise Zugabe von 25% Natriumhydroxid) extrahiert. Die vereinigten basischen wässrigen Schichten wurden dann mit Ethylacetat gewaschen (3 × 150 ml). Die basischen wässrigen Schichten wurden dann mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, mit Natriumchlorid (fest) gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Trocknen durch Eindampfen gab das gewünschte Azid als einen gelbbraunen Schaum (6,56 g, 33,1 mmol). DC (Silicagel, 1% Essigsäure in Ethylacetat) Rf = 0,1.
    • b)
      Figure 00310002
      Essigsäure (4 ml, 66 mmol) wurde zu einer Lösung des Azids aus Schritt (a) (6,5 g, 32,8 mmol) in Dimethylformamid (40 ml), gefolgt von 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,3 g) gegeben. Wasserstoff wurde durch das Umsetzungsgemisch 25 Minuten lang hindurchgeperlt und dann wurde die Umsetzung unter Wasserstoff 6 Stunden lang gerührt. Nach 25 Minuten langem Entgasen des Gemisches mit Stickstoff wurden Triethylamin (15 ml, 108 mmol) und N,N'-Bis(benzyoxycarbonyl)-1-guanylpyrazol (15 g, 39,7 mmol) [Wu et al., Synthetic Communications, 23 (21), S. 3055–3060, (1993)] zugegeben. Die Umsetzung wurde dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann durch Celite® filtriert, welches dann mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst (150 ml) und mit 1 N HCl, gesättigt mit Natriumchlorid, (3 × 150 ml) gewaschen. Die wässrigen Waschungen wurden mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann in Wasser mit einem pH-Wert von 7,5–8 (2 × 150 ml, eingestellt durch die tropfenweise Zugabe von 25% Natriumhydroxid) extrahiert. Die vereinigten basischen wässrigen Schichten wurden dann mit Ethylacetat gewaschen (3 × 150 ml), um überschüssiges N,N'-Bis(benzyloxycarbonyl)-1-guanylpyrazol aus dem Produkt zu entfernen. Die basischen wässrigen Schichten wurden dann mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, mit Natriumchlorid (fest) gesättigt, mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Trocknen durch Eindampfen mit Toluol gab einen hellbraunen Schaum. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 1–3% Essigsäure in Ethylacetat) gab das gewünschte Produkt (8,5 g, 17,6 mmol) als einen cremefarbenen Feststoff. DC (Silicagel, 1% Essigsäure in Ethylacetat) Rf = 0,2.
    • c)
      Figure 00320001
      Festes Natriumbicarbonat (1,5 g, 17,9 mmol), Tetrabutylammoniumiodid (200 mg, 0,54 mmol) und als letztes Benzylbromid (2,5 ml, 21,0 mmol) wurden zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (b) (1,7 g, 3,52 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylformamid wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, was dann zwei Mal mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 0–10% Methanol in Methylenchlorid) stellte das gewünschte Produkt (1,84, 3,21, mmol) als ein gelbes Öl bereit.
    • d)
      Figure 00330001
      Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 100 μl, 0,1 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (c) (46 mg, 0,08 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1,0 ml) unter Stickstoff bei –78 °C gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei –78 °C 10 Minuten lang und dann bei –20 °C 10 Minuten lang gerührt. Nach dem Kühlen des Umsetzungsgemisches auf –78 °C wurde Benzylisocyanat (100 μl, 0,78 mmol) in einer einzigen Portion zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei –78 °C 5 Minuten lang und dann bei –20 °C 15 Minuten lang gerührt. 1 N HCl (1 ml) wurde zugegeben, unimttelbar gefolgt von Ethylacetat (3 ml). Die so erhaltene zweiphasige Lösung wurde während des Erwärmens auf Raumtemperatur heftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und einmal mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen hellgelben Rückstand zu hinterlassen. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 0–30% Ethylacetat in Hexan) gab das gewünschte Produkt (33 mg, 0,047 mmol).
    • e)
      Figure 00330002
      Konzentrierte HCl (4 μl, 0,048 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (d) (33 mg, 0,047 mmol) in Dioxan (2 ml) gegeben, gefolgt vom Katalysator 10% Palladium auf Kohlenstoff (15 mg). Wasserstoffgas wurde durch das Umsetzungsgemisch 1,5 Stunden lang hindurchgeperlt. Wasser (0,5 ml) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde unter Wasserstoff einer weitere Stunde lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann durch Celite® filtriert, welches dann mit drei Portionen Wasser gewaschen wurde. Das vereinigte Eluent wurde gefriergetrocknet, um ein weißes Pulver zu geben. Reinigung durch präparative HPLC (Umkehrphase, Methanol, Wasser, Trifluoressigsäure) stellte nach Gefriertrocknung das gewünschte Produkt (8,7 mg, 0,019 mmol) bereit. IR (Film) 1773 cm–1; MS 348,0 (M+H)+, 346,3 (M-H)–.
  • Beispiel 19 (nicht eingeschlossen in der vorliegenden Erfindung)
    Figure 00340001
    • a)
      Figure 00340002
      Eine Lösung aus Diphosgen (680 μl, 5,7 mmol) in Toluol (5 ml) wurde zu einem Gemisch aus Dibenzylamin (2,0 g, 9,8 mmol) und Triethylamin (1,2 ml, 85 mmol) in Toluol (15 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in eine wässrige 2 N HCl Lösung (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 2,60 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben. IR (Film) 1731 cm–1.
    • b)
      Figure 00350001
      Triethylamin (42 μl), 4-Dimethylaminopyridin (30 mg) und eine Lösung des Carbamoylchlorids aus Schritt (a) (78 mg, 0,30 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurden zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (116 mg, 0,20 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Analytische HPLC zeigte an, dass die Umsetzung vollständig war. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 1 N Kaliumbisulfat (15 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu geben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) gab das gewünschte Produkt (95 mg). MS (M+H)+ 796,1, (M-H)–794,4; IR (Film) 1785 cm–1, 1732 cm–1, 1671 cm–1, 1639 cm–1.
    • c)
      Figure 00350002
      Ein Gemisch des Produkts aus Schritt (b) (95 mg, 0,12 mmol), 1 N HCl (145 μl) und des Katalysators 10% Palladium auf Kohlenstoff (61 mg) in Dioxan (3 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Wasserstoffballon) bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Analytische HPLC zeigte an, dass die Umsetzung vollständig war. Das Umsetzungsgemisch wurde durch einen Celite®-Kuchen filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt als ein weißes Pulver zu geben. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung des in Beispiel 1(e) beschriebenen Lösungsmittelsystems gibt das gewünschte Produkt (36 mg) als ein weißes Pulver. MS (M+H)+ 438,1, (M-H)–436,3; IR (KBr) 1786 cm–1, 1672 cm–1.
  • Beispiel 20
    Figure 00360001
    • a)
      Figure 00360002
      Ein Gemisch aus tert-Butylpiperizincarboxylat (1,0 g) und Triethylamin (753 μl) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zu einer Lösung aus Diphosgen (326 μl, 20% in Toluol) in Methylenchlorid bei 0 °C gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0 °C 90 Minuten lang gerührt. DC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von Wasser (20 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt zu geben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Methylenchlorid) stellte 913 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff bereit. IR (KBr) 1680 cm–1 1747 cm–1.
    • b)
      Figure 00360003
      Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in Tetrahydrofiran, 180 μl, 0,18 mmol) wurde tropfenweise zu einer –78 °C Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (85 mg, 0,15 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei –78 °C 90 Minuten lang gerührt. Eine Lösung des Säurechloridprodukts aus Teil (a) (45 mg, 0,18 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei –78 °C 5 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 1 N Kaliumbisulfat (15 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (2 × 15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt zu geben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (30–50% Ethylacetat/Hexan) stellte 32 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl bereit. MS (M+H)+ 785,4, (M-H)– 783,7; IR (rein) 1786 cm –1, 1732 cm –1, 1681 cm –1, 1640 cm –1.
    • c)
      Figure 00370001
      Entschützung und Reinigung des Produkts aus Teil (b) (32 mg) gemäß dem Verfahren von Beispiel 19(c) gibt 17 mg des gewünschten Produkts als weißes flockiges Pulver. MS (M+H)+ 427,1, (M-H)– 425,2; IR (KBr) 1792 cm–1, 1670 cm–1.
  • Beispiel 21
    Figure 00370002
    • a)
      Figure 00370003
      tert-Butylisocyanat (0,28 g, 2,82 mmol) wurde zu einer Lösung eines tert-Butyl-1-piperazincarboxylats (0,5 g, 2,68 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingedampft, in Wasser (50 ml) suspendiert und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen (1 × 50 ml) und durch einen gesinterten Glastrichter filtriert. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und kondensiert, um 0,53 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben.
    • b)
      Figure 00380001
      Das Produkt aus Teil (a) (0,475 g, 1,67 mmol) wurde in Methylenchlorid (4 ml) suspendiert, und Trifluoressigsäure (4 ml) wurde über 1 Minute hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert auf 12–13 eingestellt und in Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen (1 × 50 ml), filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und kondensiert, um 0,113 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    • c)
      Figure 00380002
      Eine Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (65mg, 0,114 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde auf –10 °C gekühlt und Triethylamin (24 μl, 0,17 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 20% Phosgen in Toluol (0,15 ml, 0,285 mmol). Nach 90 Minuten bei –10 °C wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (1 ml) aufgenommen und auf –10 °C gekühlt. Triethylamin (24 μl, 0,17 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe des Piperazinprodukts aus Teil (b) (21 mg, 0,114 mmol). Das Gemisch wurde bei –10 °C gerührt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit 10% monobasischem Kaliumphosphat (15 ml) gequencht und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumchlorid (1 × 30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein blassgelbes Öl zu erhalten. Reinigung durch präparative HPLC (Umkehrphase, Methanol, Wasser, Trifluoressigsäure) gab 27 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Schaum. MS 784,2 (M+H)+, IR (Film) 1787,1, 1741,9, 1636,6 cm–1.
    • d)
      Figure 00390001
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (c) (25 mg, 0,032 mmol) in 1,4-Dioxan (7 ml) wurde mit 1 N HCl (40 μl, 0,038 mmol) und dem Katalysator 10% Palladium auf Kohlenstoff (15 mg) behandelt. Wasserstoffgas wurde durch das Gemisch 2 Stunden lang hindurchgeperlt. Das Umsetzungsgemisch wurde durch einen Celite®-Ballen, der dann wiederholt mit 1,4-Dioxan gewaschen wurde, filtriert. Die vereinigten Eluentien wurden gefriergetrocknet, um 15 mg des gewünschten Produkts als ein weißes Gefriertrocknungsprodukt zu geben. MS 426,1 (M+H)+, 424,3 (M-H)–; IR (KBr) 1780 cm–1.
  • Beispiel 22
    Figure 00390002
    • a)
      Figure 00400001
      Eine Lösung aus tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (0,5 g, 2,58 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0 °C gekühlt. N,N-Diisopropylethylamin (0,42 g, 3,22 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (30 mg) wurden zugegeben, gefolgt von der Zugabe von tert-Butylacetylchlorid (0,36 g, 2,68 mmol) über 1 Minute hinweg. Das Gemisch wurde bei 0 °C 2 Stunden lang gerührt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (2 × 20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (1 × 75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und kondensiert, um 0,763 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben. MS 285,0 (M+H)+.
    • b)
      Figure 00400002
      Das Produkt aus Teil (a) (0,7 g, 2,46 mmol) wurde in Methylenchlorid (7 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (4 ml) wurde über 1 Minute hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert auf 12–13 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und kondensiert, um 0,218 g des gewünschten Produkts als ein blassgelbes Öl zu geben. MS 184,9 (M+H)+.
    • c)
      Figure 00400003
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) (109 mg, 0,59 mmol) in Methylenchlorid (0,5 ml) wurde zu einem Gemisch aus Phosgen (0,79 ml Lösung aus 20% Phosgen in Toluol, 1,48 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) bei 0 °C gegeben, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (82 μl, 0,59 mmol). Das Gemisch wurde bei 0 °C 1 Stunde lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (2 × 25 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (40 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und kondensiert, um ein braunes Öl zu geben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 0–30% Ethylacetat/Hexan) gab 70 mg des gewünschten Produkts.
    • d)
      Figure 00410001
      Das Produkt aus Teil (c) (70 mg, 0,122 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und auf –78 °C gekühlt. Natriumbis(trimethylsilyl)amid (0,15 ml, 0,146 mmol) wurde über 1 Minute hinweg zugegeben, und das Gemisch wurde bei –78 °C 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (36 mg, 0,146 mmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde bei –78 °C gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch mit 0,5 N Kaliumbisulfatlösung (25 ml) gequencht und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 ml). Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Reinigung durch präparative HPLC (Umkehrphase, Methanol, Wasser, Trifluoressigsäure) gab 21 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl. MS 783,4 (M+H)+, 781,3 (M-H)–.
    • e)
      Figure 00410002
      Das Produkt aus Teil (d) wurde entschützt und wie in Beispiel 21(d) beschrieben aufgearbeitet, um 12 mg des gewünschten Produkts als ein weißes Gefriertrocknungsprodukt zu geben. MS 425,1 (M+H)+, 423,3 (M-H)–, IR (KBr) 1786, 1736 cm–1.
  • Beispiel 23
    Figure 00420001
    • a)
      Figure 00420002
      N,N-Diisopropylethylamin (560 μl), 4-Dimethylaminopyridin (33 mg) und eine Lösung aus 3-Phenylpropansäurechlorid (400 μl, 2,69 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurden zu einer 0 °C Lösung aus tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (500 mg, 2,68 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C 2 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit der Zugabe von Wasser (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 872 mg des gewünschten Produkts (roh) als einen gelben Feststoff zu geben. MS (M+H)+ 319,1.
    • b)
      Figure 00420003
      Ein Gemisch des Rohprodukts aus Teil (a) (860 mg, 2,68 mmol), Trifluoressigsäure (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. DC zeigte, dass die Umsetzung vollständig war. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und 1 N Natriumhydroxidlösung (15 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (100 ml). Die vereinigte organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 238 mg des gewünschten Produkts als ein gelbes Öl zu geben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. IR (Film) 1633 cm–1.
    • c)
      Figure 00430001
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (b) (200 mg, 0,92 mmol) und Triethylamin (154 μl) in Methylenchlorid (4 ml) wurde zu einer Lösung aus Phosgen in Toluol (584 μl, 20%) bei 0 °C gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0 °C 20 Minuten lang gerührt. DC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und wasserfreier Ether (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um das Rohprodukt als ein gelbes Öl zu geben. Reinigung des Rohprodukts durch Flash-Chromatographie (50% Ethylacetat/Hexan) stellte 235 mg des gewünschten Produkts als ein gelbes Öl bereit. IR (Film) 1741 cm–1, 1703 cm–1.
    • d)
      Figure 00430002
      Natriumbis(trimethylsilyl)azid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 210 μl, 0,21 mmol) wurde tropfenweise zu einer –78 °C Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (100 mg, 0,17 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei –78 °C 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung des Produkts aus Teil (c) (58 mg, 0,21 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei –78 °C 2,5 Stunden lang gerührt. Analytische HPLC zeigte an, dass das Ausgangsmaterial nicht vollständig verbraucht war. Dieses wurde durch die Zugabe von 1 N Kaliumbisulfat (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (2 × 15 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt zu geben. Reinigung des Rohprodukts durch Umkehrphasen-HPLC stellte 32 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl bereit. MS (M+H)+ 817,1, (M-H)– 815,4.
    • e)
      Figure 00440001
      Entschützung und Reinigung des Produkts aus Teil (d) gemäß dem Verfahren von Beispiel 19(c) gab 10 mg des gewünschten Produkts als ein weißes Pulver. MS (M+H)+ 459,2, (M-H)– 457,4; IR (KBr) 1790 cm–1, 1680 cm–1.
  • Beispiel 24
    Figure 00440002
    • a)
      Figure 00440003
      Eine Lösung aus tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (0,5 g, 2,68 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0 °C gekühlt. N,N-Diisopropylethylamin (0,42 g, 3,22 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (30 mg) wurden zugegeben, gefolgt von Zugabe von Methylchlorformiat (0,25 g, 2,69 mmol) über 1 Minute hinweg. Das Gemisch wurde bei 0 °C 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (2 × 20 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 × 75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und kondensiert, um das gewünschte Produkt als einen cremefarbenen Feststoff (0,636 g) zu geben.
    • b)
      Figure 00450001
      Das Produkt aus Teil (a) (0,3 g, 1,23 mmol) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert auf 12–13 mit 6 N Natriumhydroxid eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und kondensiert, um 91 mg des gewünschten freien Aminprodukts zu geben. IR (Film) 1696,2 cm–1; MS 144,9 (M+H)+.
    • c)
      Figure 00450002
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (b) (89 mg, 0,617 mmol) und Triethylamin (86 μl, 0,59 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde zu einem Gemisch aus Phosgen (0,82 ml einer Lösung aus 20% Phosgen in Toluol, 1,54 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C 1 Stunde lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (2 × 25 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (40 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 108 mg des gewünschten Produkts als ein braunes Öl zu geben. IR (Film) 1738,8 cm–1, 1704,7 cm–1.
    • d)
      Figure 00460001
      Das Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (111 mg, 0,194 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und auf –78 °C gekühlt. Natriumbis(trimethylsilyl)amid (0,23 ml, 0,234 mmol) wurde über 1 Minute hinweg zugegeben, und das Gemisch wurde bei –78 °C 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung des Produkts aus Teil (c) (48 mg, 0,234 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde bei –78 °C gerührt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit 0,5 N Kaliumbisulfatlösung (25 ml) gequencht und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein blassgelbes Öl zu geben. Reinigung durch präparative HPLC (Umkehrphase, Methanol, Wasser, Trifluoressigsäure) gab 25 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl/Schaum. MS 743,1 (M+H)+, 741,4 (M-H)–; IR (Film) 1786,6 cm–1.
    • e)
      Figure 00460002
      Entschützung des Produkts aus Teil (d) (22 mg, 0,027 mmol) und Aufarbeiten wie in Beispiel 21(d) beschrieben gab 12 mg des gewünschten Produkts als ein weißes Gefriertrocknungsprodukt. MS 385,1 (M+H)+, 383,2 (M-H)–; IR (Film) 1786 cm–1.
  • Beispiel 25
    Figure 00470001
    • a)
      Figure 00470002
      3-Phenyl-1-propanol (1,09 g, 7,34 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Phosgen (5,5 ml einer 20% Lösung aus Phosgen in Toluol, 11,01 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) bei 0 °C gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C 5 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, um ein farbloses Öl zu geben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 0–5% Ethylacetat/Hexan) gab 1,33 g des gewünschten Produkts.
    • b)
      Figure 00470003
      Eine Lösung aus tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (0,2, 1,07 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde auf 0 °C gekühlt. N,N-Diisopropylethylamin (0,25 g, 1,93 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (5–7 Kristalle) wurden zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung des Produkts aus Teil (a) (0,2 g, 1,07 mmol) über 1 Minute hinweg. Das Gemisch wurde bei 0 °C 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (2 × 20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (1 × 75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 0,35 g des gewünschten Produkts als ein gelbes Öl zu geben.
    • c)
      Figure 00480001
      Das Produkt aus Teil (b) (0,35 g, 1,03 mmol) wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Trifluoressigsäure (4 ml) wurde über 1 Minute hinweg zugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert auf 12–13 durch Verwenden von 6 N Natriumhydroxid eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat filtriert und konzentriert, um 0,23 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben. MS 248,9 (M+H)+.
    • d)
      Figure 00480002
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (c) (100 mg, 0,403 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde zu einem Gemisch aus Phosgen (0,53 ml einer 20% Lösung aus Phosgen in Toluol 1,01 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (60 μl, 0,403 mmol). Das Gemisch wurde bei 0 °C 1 Stunde lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (2 × 25 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (40 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 115 mg des gewünschten Produkts zu geben.
    • e)
      Figure 00480003
      Eine Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (43 mg, 0,075 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde auf 0 °C gekühlt, und Triethylamin (11 mg, 0,113 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (6–8 Kristalle) wurden zugegeben. Eine Lösung des Produkts aus Teil (d) (58 mg) in Methylenchlorid (0,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 0 °C 45 Minuten lang gerührt, gefolgt von 3 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 30% Ethylacetat/Hexan) gab 40 mg des gewünschten Produkts als ein blassgelbes Öl. MS 847,1 (M+H)+, 845,4 (M-H)–; IR (Film) 1784 cm–1.
    • f)
      Figure 00490001
      Entschützung des Produkts aus Teil (e) (40 mg, 0,027 mmol) und Aufarbeiten wie in Beispiel 21(d) beschrieben gab 21 mg des gewünschten Produkts als ein weißes Gefriertrocknungsprodukt. MS 489,1 (M+H)+, 487,4 (M-H)–; IR (KBr) 1784, 1667 cm–1.
  • Beispiel 28
    Figure 00490002
    • a)
      Figure 00490003
      Diisopropylethylamin (30 mg), 4-Dimethylaminopyridin (30 mg) und eine Lösung aus Isobutylchlorformiat (366 μl, 268 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurden zu einer 0 °C Lösung aus tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (500 mg, 2,68 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C 1 Stunde lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit der Zugabe von Wasser (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 819 mg des gewünschten Produkts als einen gelben Feststoff zu geben; IR (Film) 1701 cm–1, 1688 cm–1.
    • b)
      Figure 00500001
      Ein Gemisch des Rohprodukts aus Teil (a) (800 mg, 2,79) mmol), Trifluoressigsäure (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. DC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und 1 N Natriumhydroxidlösung (15 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 511 mg des gewünschten Produkts als ein gelbes Öl zu geben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. IR (Film) 1692 cm–1.
    • c)
      Figure 00500002
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (b) (477 mg, 2,56 mmol) und Triethylamin (432 μl) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zu einer Lösung aus Phosgen in Toluol(1,6 ml, 20%) bei 0 °C gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0 °C 2 Stunden lang gerührt. DC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und wasserfreier Ether (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um das Rohprodukt (481 mg) als ein oranges Öl zu geben. Reinigung des Rohprodukts stellte 453 mg des gewünschten Produkts als ein gelbes Öl bereit. IR (Film) 1741 cm–1, 1703 cm–1.
    • d)
      Figure 00510001
      Triethylamin (36 μl), 4-Dimethylaminopyridin (30 mg) und eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (65 mg, 0,24) in Methylenchlorid (1 ml) wurden zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (100 mg, 0,17 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Analytische HPLC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung an. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 1 N Kaliumbisulfat (15 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt als ein gelbes Öl zu geben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (50% Ethylacetat/Hexan) gab 81 mg des gewünschten Produkts. MS 785,2 (M+H)+, 783,4 (M-H)–.
    • e)
      Figure 00510002
      Das Produkt aus Teil (d) (80 mg, 0,10 mmol) wurde wie in Beispiel 21(d) beschrieben entschützt und aufgearbeitet, um 41 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben. MS (M+H)+ 427,1, (M-H)– 425,3; IR (KBr) 1786 cm–1, 1653 cm–1.
  • Beispiel 29
    Figure 00520001
    • a)
      Figure 00520002
      Dem Verfahren von Beispiel 25(a) bis zu (d) folgend, wobei allerdings das 3-Phenyl-1-propanol (a) durch Phenethylalkohol substituiert wurde, wurde das gewünschte Produkt als ein oranges Öl erhalten.
    • b)
      Figure 00520003
      Eine Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (69 mg, 0,121 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde auf 0 °C gekühlt, und Triethylamin (18 mg, 0,181 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (6–8 Kristalle) wurden zugegeben. Eine Lösung des Produkts aus Teil (a) (54 mg) in Methylenchlorid (1 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 0 °C 45 Minuten lang gerührt, gefolgt von 2,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 0–30% Ethylacetat/Hexan) gab 90 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl. MS 833,1 (M+H)+, 831,4 (M-H)–; IR (Film) 1786, 1737,7 cm–1.
    • C)
      Figure 00530001
      Das Produkt aus Teil (b) (85 mg, 0,108 mmol) wurde wie in Beispiel 21(d) beschrieben entschützt und aufgearbeitet, um 34 mg des gewünschten Produkts als ein weißes Gefriertrocknungsprodukt zu geben. MS 475,1 (M+H)+, 473,4 (M-H)–; IR (Film) 1783 cm–1, 1665 cm–1.
  • Beispiel 30
    Figure 00530002
    • a) Cyclohexylchlorformiat Ein Gemisch aus Cyclohexanol (500 mg, 5,0 mmol) und Triethylamin (836 μl) in Methylenchlorid (4 ml) wurde zu einer 0 °C Lösung aus Phosgen in Toluol (5,3 ml, 20 %) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0 °C 2,5 Stunden lang gerührt. DC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und wasserfreier Ether (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 726 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl zu geben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. IR (Film) 1776 cm–1.
    • b)
      Figure 00530003
      Diisopropylethylamin (560 μl), 4-Dimethylaminopyridin (30 mg) und eine Lösung aus Cyclohexylchlorformiat (473 mg, 2,68 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde zu einer 0 °C Lösung aus tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (500 mg, 2,68 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C gerührt und über 4 Stunden hinweg auf Raumtemperatur erwärmt. Die Umsetzung wurde mit der Zugabe von Wasser (15 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 832 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben. IR (Film) 1692 cm–1.
    • c)
      Figure 00540001
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (b) (832 mg, 2,68 mmol), Trifluoressigsäure (2 ml) und Methylenchlorid (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. DC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und 1 N Natriumhydroxidlösung (15 ml) wurde zugegeben. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 535 mg des gewünschten Produkts als ein hellgelbes Öl zu geben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • d)
      Figure 00540002
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (c) (459 mg) und Triethylamin (448 μl) in Methylenchlorid (2 ml) wurde zu einer Lösung aus Phosgen in Toluol (2,1 ml, 20%) bei 0 °C gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0 °C 1 Stunde lang gerührt. DC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und wasserfreier Ether (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um das Rohprodukt (626 mg) als ein oranges Öl zu geben. Reinigung des Rohprodukts stellte 626 mg des gewünschten Produkts als einen gelben Feststoff bereit. IR (Film) 1740 cm–1, 1697 cm–1.
    • e)
      Figure 00550001
      Triethylamin (34 μl), 4-Dimethylaminopyridin (20 mg) und eine Lösung des Produkts aus Teil (d) (65 mg, 0,24 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (113 mg, 0,14 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Analytische HPLC zeigte, dass die Umsetzung vollständig war. Die Umsetzung wurde mit der Zugabe von 1 N Kaliumbisulfat (15 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert, um das Rohprodukt als ein farbloses Öl zu geben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (50% Ethylacetat/Hexan) gab 113 mg des gewünschten Produkts. IR (Film) 1786 cm–1, 1734 cm–1, 1683 cm–1, 1639 cm–1.
    • f)
      Figure 00550002
      Entschützung und Reinigung des Produkts aus Teil (e) (113 mg, 0,14 mmol) gemäß dem Verfahren von Beispiel 19(c) gibt 33 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff. MS (M+H)+ 453,3, (M-H)– 451,5; IR (KBr) 1790 cm–1, 1674 cm–1.
  • Beispiel 31
    Figure 00560001
    • a)
      Figure 00560002
      Dem Verfahren von Beispiel 22 (a) bis zu (c) folgend, wobei allerdings das tert-Butylacetylchlorid in Teil (a) durch tert-Butylcarbonylchlorid substituiert wurde, wurde das gewünschte Produkt als ein blassbrauner Feststoff erhalten. IR (Film) 1733,2, 1616,4 cm–1.
    • b)
      Figure 00560003
      Triethylamin (24 mg, 0,236 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (8–10 Kristalle) wurden zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (90 mg, 0,157 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) gegeben. Eine Lösung des Produkts aus Teil (a) (59 mg, 0,236 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 0 °C 30 Minuten lang gerührt, gefolgt von 6 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 0–30% Ethylacetat/Hexan) gab 89 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses. MS 769,4 (M+H)+, 767,6 (M-H)–; IR (Film) 1785,4, 1733,4, 1679,4, 1635,9 cm–1.
    • c)
      Figure 00570001
      Das Produkt aus Teil (b) (87 mg, 0,11 mmol) wurde wie in Beispiel 21(d) beschrieben entschützt und aufgearbeitet, um 10 mg des gewünschten Produkts als ein weißes festes Gefriertrocknungsprodukt zu geben. MS 411,2 (M+H)+, 409,5 (M-H)–; IR (KBr) 1788,0, 1742,0 cm–1.
  • Beispiel 32
  • Das Produkt von Beispiel 21 wurde ebenfalls wie folgt hergestellt:
    • a)
      Figure 00570002
      Eine Lösung aus tert-Butylisocyanat (10,28 g, 103 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde über 2 Minuten hinweg zu einer Lösung aus tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (9,17 g, 49,2 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Nach 2 Stunden langem Rühren des Umsetzungsgemisches bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung in (60 ml) gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexan/Methylenchlorid (2 : 1) (2 × 50 ml) gewaschen. Das vereinigte Eluens wurde auf ein Volumen von ungefähr 20 ml konzentriert, und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wie vorstehend gewaschen und mit dem zuvor gesammelten Feststoff vereinigt. Der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, um 14,1 g des gewünschten Produkts zu geben. MS 286,2 (M+H)+.
    • b)
      Figure 00580001
      Trifluoressigsäure (25 ml) wurde tropfenweise über 5 Minuten hinweg zu einer Lösung des Produkts aus Teil (a) (14,1 g, 49 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0 °C 20 Minuten lang, dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in einen Becher (100 ml) überführt und mit Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt. Während heftigem Rühren des zweiphasigen Gemisches wurde Natriumhydroxid (25% wässrig) tropfenweise zugegeben, bis der pH-Wert der wässrigen Phase etwa 12 war. Die organische Phase wurde mit einer zusätzlichen Portion Ethylacetat (200 ml) abgetrennt. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 11 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben.
    • c)
      Figure 00580002
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) (etwa 11 g) in Methylenchlorid : Acetonitril (1 : 1, 40 ml) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinweg zu einer Lösung aus Phosgen (20% in Toluol, 70 ml, 132 mmol) bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Triethylamin (30 ml) wurde dann über 5 Minuten hinweg tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in einen Scheidetrichter übertragen, mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit 2 N HCl (2 × 150 ml) gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatrographie (Silicagel, 0 bis 50% Ethylacetat in Hexan) stellte 7,8 g des gewünschten Produkts bereit.
    • d)
      Figure 00590001
      Das Carbamoylchloridprodukt aus Teil (c) (4,5 g, 18,2 mmol), Triethylamin (2,6 ml, 18,2 mmol) und Dimethylaminopyridin (225 mg) wurden zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (6,94 g, 12,13 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach 4 Stunden langem Rühren des Umsetzungsgemisches bei Raumtemperatur wurden zusätzliche Portionen des Säurechloridprodukts aus Teil (c) (1 g, 4 mmol) und Triethylamin (1 ml, 7 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde zusätzliche 3 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit Hexan (5 ml) verdünnt, und das rohe Umsetzungsgemisch wurde auf eine Silicasäule (benetzt mit Hexan) zur Reinigung durch Flash-Chromatographie (0 bis 60% Ethylacetat in Hexan) beladen, um 7,46 g des gewünschten Produkts bereitzustellen. MS 784,4 (M+H)+, 782,2 (M-H)–.
    • e)
      Figure 00590002
      Wasser (50 ml), konzentrierte HCl (0,8 ml, 9,6 mmol) und der Katalysator 10% Palladium auf Kohlenstoff (7,5 g, 50% Wassergehalt) wurden zu einer Lösung des Produkts aus Teil (d) (7,46 g, 9,57 mmol) in Dioxan (125 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Wasserstoff wurde durch die Lösung 30 Minuten lang hindurchgeleitet, und dann wurde die Umsetzung wurde unter Wasserstoff (1 Atmosphäre) 11 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde durch einen Celite®-Ballen filtriert, welcher mit Wasser (etwa 100 ml) gewaschen wurde, bis kein Produkt mehr im Eluens nachgewiesen werden konnte. Die Lösung wurde gefroren und gefriergetrocknet, um 4,5 g eines weißen Feststoffs zu geben. Reinigung durch HPLC (Umkehrphase, Methanol, Wasser, Trifluoressigsäure), anschließende Gefriertrocknung, Filtration durch Polyvinylpyridin mit einer mobilen Wasserphase, und letzte Gefriertrocknung stellte 3,3 g des gewünschten Produkts als einen voluminösen Feststoff bereit. MS 426,2 (M+H)+, 424,4 (M-H)–; IR (KBr) 1777 cm–1. Anal. berechnet für C18H31N7O5·1,56 H2O: C, 47,66; H, 7,58; N, 21,62; O, 23,14 Gemessen: C, 47,58, H, 7,37; N, 21,41.
  • Beispiel 33
    Figure 00600001
    • a)
      Figure 00600002
      Dem Verfahren von Beispiel 23(a) folgend, wobei allerdings das 3-Phenylpropansäurechlorid durch Phenacetylchlorid substituiert wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein gelber Feststoff erhalten.
    • b)
      Figure 00600003
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (a) (2,68 mmol), Trifluoressigsäure (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. DC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und 1 N Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und konzentriert, um 536 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl zu geben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. IR (Film) 1630 cm–1.
    • c)
      Figure 00610001
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (b) (113 mg, 0,55 mmol) und Triethylamin (92 μl) in Methylenchlorid (1 ml) wurde zu einer Lösung aus Phosgen (351 μl, 20% in Toluol) in Methylenchlorid (1 ml) bei 0 °C gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0 °C 2 Stunden lang gerührt und gemäß dem Verfahren von Beispiel 23(c) aufgearbeitet, um 74 mg des gewünschten Produkts als einen gelben Feststoff zu geben. IR (Film) 1735 cm–1, 1645 cm–1.
    • d)
      Figure 00610002
      Triethylamin (34 μl), 4-Dimethylaminopyridin (30 mg) und eine Lösung des Produkts aus Teil (c) (74 mg, 0,28 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurden zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (113 mg, 0,20 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Analytische HPLC zeigte an, dass die Umsetzung vollständig war. Die Umsetzung wurde mit der Zugabe von 1 N Kaliumsulfat (10 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert, um das Rohprodukt als ein farbloses Öl zu geben. Reinigung unter Verwendung von Flash-Chromatographie (30–50 Ethylacetat/Hexan) gab 73 mg des gewünschten Produkts. MS (M+H)+ 803,4, (M-H)– 801,5; IR (Film) 1785 cm–1, 1733 cm–1, 1733 cm–1, 1677 cm–1, 1640 cm–1.
    • e)
      Figure 00620001
      Das Produkt aus Teil (d) (67 mg, 0,83 mmol) wurde wie in Beispiel 19(c) beschrieben entschützt und aufgearbeitet, um 5 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben. MS (M+H)+ 445,2, (M-H)– 443,4; IR (Film) 1782 cm–1, 1677 cm–1.
  • Beispiel 34
    Figure 00620002
    • a)
      Figure 00620003
      Dem Verfahren von Beispiel 30(a) bis zu (d) folgend, wobei allerdings das Cyclohexanol in Schritt (a) durch Cyclohexylmethanol substituiert wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein gelbes Öl erhalten. IR (Film) 1743 cm–1, 1702 cm–1.
    • b)
      Figure 00630001
      Das Produkt aus Teil (a) wird mit dem Benzylesterprodukt aus Beispiel 1(c) gemäß dem Verfahren von Beispiel 30(e) umgesetzt, um das gewünschte Produkts als ein farbloses Öl zu geben. IR (Film) 1786 cm–1, 1732 cm–1, 1680 cm–1, 1639 cm–1.
    • c)
      Figure 00630002
      Das Produkt aus Teil (b) wurde wie in Beispiel 21(d) beschrieben entschützt und aufgearbeitet, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu geben. MS (M+H)+ 467,3, (M-H)– 465,5; IR (KBr) 1778 cm–1, 1541 cm–1.
  • Beispiel 35
    Figure 00630003
    • a)
      Figure 00640001
      Cäsiumcarbonat (14 mg, 0,042 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Azetidinonprodukts von Beispiel 1(b) (40 mg, 0,083 mmol) und Iodethan (27 μl, 0,332 mmol) in Dimethylformamid (200 μl) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 3 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser, das eine kleine Menge Natriumthiosulfat enthält, aufgeteilt. Die organische Phase wurde isoliert, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, um 33 mg des gewünschten Produkts zu erbringen.
    • b)
      Figure 00640002
      Das Produkt aus Teil (a) (86 mg, 0,168 mmol) und das Piperazinylcarbamoylchlorid der Formel
      Figure 00640003
      (56 mg, 0,227 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 32(c) beschrieben] wurden in Methylenchlorid (1,80 ml) und Tetrahydrofuran (0,20 ml) gelöst. Triethylamin (35 μl, 0,252 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (4,0 mg, 0,034 mmol). Nach 48 Stunden wurde die Umsetzung konzentriert, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, um 71 mg des gewünschten Produkts zu geben.
    • C)
      Figure 00650001
      Das Produkt aus Teil (b) wurde wie in Beispiel 21(d) beschrieben entschützt und aufgearbeitet, um das gewünschte Produkt als ein Gefriertrocknungsprodukt zu geben. IR (KBr) 1788 cm–1.
  • Beispiel 54
    Figure 00650002
    • a)
      Figure 00650003
      Ein Gemisch aus di-tert-Butyldicarbonat (1,51 g, 6,9 mmol) und Triethylamin (0,7 g, 6,9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde über 20 Minuten hinweg zu einer Lösung aus N,N'-Diisopropylethylendiamin (1,0 g, 6,9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschungen wurden kondensiert, um ein farbloses Öl zu erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 1–5% 2 M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) gab 50 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl. MS 245,2 (M+H)+.
    • b)
      Figure 00660001
      Das Produkt aus Teil (a) (44 mg, 0,18 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Phosgen (0,24 ml einer 20% Lösung aus Phosgen in Toluol, 0,45 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) bei 0 °C gegeben, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (25 μl, 0,18 mmol). Das Gemisch wurde bei 0 °C 1 Stunde lang gerührt. Das Umsetzurungsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 0–10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um etwa 30 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl zu geben. IR (rein) 1732,0, 1694,5 cm–1.
    • c)
      Figure 00660002
      Triethylamin (15 μl, 0,104 mmol) und Dimethylaminopyridin (10–12 Kristalle) wurden zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (40 mg, 0,07 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) gegeben, gefolgt von der Zugabe des Säurechloridprodukts aus Teil (b) (25 mg, 0,084 mmol). Das Gemisch wurde 48 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft und durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 0–30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 21 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl zu geben. MS 843,5 (M+H)+, 841,8 (M-H)–; IR (Film) 1785,1, 1733,1, 1681,7, 1640,9 cm–1.
    • d)
      Figure 00670001
      Der Katalysator 10% Palladium auf Kohlenstoff (20 mg, nasser Typ) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Teil (c) (21 mg, 0,025 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml), das 1 N HCl (25 μl, 0,025 mmol) enthält, gegeben. Wasserstoff wurde durch die Lösung 4 Stunden lang hindurchgeleitet. Das Umsetzungsgemisch wurde durch einen Celite®-Ballen filtriert, der dann wiederholt mit 1,4-Dioxan (10 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen wurde. Die vereinigten Eluentien wurden gefriergetrocknet. Das weiße Gefriertrocknungsprodukt wurde in Wasser gelöst und durch einen Polyvinylpyrrolidonstopfen gelassen, wobei mit Wasser eluiert wurde. Die Eluenten wurden gefriergetrocknet, um 12 mg des gewünschten Produkts als ein weißes Gefriertrocknungsprodukt zu geben. MS 485,3 (M+H)+, 483,5 (M-H)–. IR (KBr) 1778,0, 1665,0 cm–1.
  • Beispiel 56
    Figure 00670002
    • a)
      Figure 00670003
      Eine Lösung aus 1-(2-Pyrimidyl)piperazin-dihydrochlorid (4,0 g, 16,9 mmol) in 1 N Natriumhydroxid (40 ml), gesättigt mit Natriumchlorid, wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2,6 g 1-(Pyrimidyl)piperazin zu geben. Eine Lösung aus 1-(2-Pyrimidyl)piperazin (2,6 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise über 3 Minuten hinweg zu einer Lösung aus Phosgen (25 ml, 20% in Toluol, 47,3 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) über festem Natriumbicarbonat (3 g) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde heftig 10 Minuten lang gerührt, durch einen Glasfiltertrichter filtriert, und die zurückbleibenden Feststoffe wurden mit Methylenchlorid (2 × 5 ml) gewaschen. Das vereinigte Eluens wurde unter Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff zu geben. Der Feststoff wurde dann aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, um 3 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben. IR (Film) 1735 cm–1.
    • b)
      Figure 00680001
      Das Säurechlorid aus Teil (a) (1,11 g, 4,8 mmol), Triethylamin (700 μl, 5,0 mmol), Dimethylaminopyridin (200 mg, 1,64 mmol) wurden zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (1,56 g, 3,23 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 7 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch mit Hexan (5 ml) verdünnt und wurde dann auf die Spitze einer Silicagelsäule (benetzt mit Methylenchlorid) zur Reinigung durch Flash-Chromatographie (0 bis 30% Ethylacetat/Methylenchlorid) gegeben, um 1,6 g des abgeleiteten Produkts als einen weißen Schaum zu geben. MS 763,2 (M+H)+, 761,7 (M-H)–; IR (KBr) 1788 cm–1.
    • c)
      Figure 00690001
      Das Produkt aus Teil (b) (1,6 g, 2,1 mmol) wurde wie in Beispiel 21(d) beschrieben entschützt und aufgearbeitet, um 854 mg des gewünschten Produkts als weißes festes Lyphilat zu geben. MS 409,2 (M+H)+, 407,5 (M-H)–; IR (KBr) 1777 cm–1. Anal. berechnet für C17H28N8O4·1,0 HCl·1,54 H2O: C, 43,20; H, 6,84; N, 23,71; O, 18,75; Cl, 7,50 Gemessen: C, 43,31; H, 6,59; N, 23,09; O (nicht berechnet); Cl, 7,06.
  • Beispiel 58
    Figure 00690002
    • a)
      Figure 00690003
      Eine Lösung aus di-tert-Butyldicarbonat (1,24 g, 5,67 mmol) und Triethylamin (790 μl, 5,67 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus N,N'-Dimethylethylendiamin (500 mg, 5,67 mmol) in Tetrahydrofuran (35 ml) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um das Rohprodukt als ein farbloses Öl zu geben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (10% 2 N Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) stellte 362 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl bereit. IR (Film) 1694 cm–1.
    • b)
      Figure 00700001
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (a) (250 mg) und Triethylamin (278 μl) in Methylenchlorid (3 ml) wurde zu einer Lösung aus Phosgen in Toluol (1,4 ml, 20%) bei 0 °C gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0 °C 5 Stunden lang gerührt. Wasserfreier Ether (10 ml) wurde zugegeben, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um das Rohprodukt als ein oranges Öl zu geben, welches durch Flash-Chromatographie (20–30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um 313 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl zu geben. IR (Film) 1740 cm–1, 1694 cm–1.
    • c)
      Figure 00700002
      Triethylamin (25 μl), Dimethylaminopyridin (15 mg) und eine Lösung des Säurechloridprodukts aus Teil (b) (45 mg, 0,18 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurden zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (70 mg) in Methylenchlorid (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit der Zugabe von 1 N Kaliumbisulfat (15 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 101 mg des Rohprodukts als ein gelbes Öl zu geben. Reinigung unter Verwendung von Flash-Chromatographie (30–50% Ethylacetat/Hexan) gab 77 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl. IR (Film) 1786 cm–1, 1733 cm–1, 1681 cm–1, 1639 cm–1.
    • d)
      Figure 00710001
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (c) (74 mg, 0,094 mmol), 1 N HCl (94 μl) und dem Katalysator Palladium auf Kohlenstoff (10%, 19 mg) in Dioxan (2 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Wasserstoffballon) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde durch einen Celite®-Kuchen filtriert und gefriergetrocknet, um 44 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben. MS 429,2 (M+H)+, 427,5 (M-H)–; IR (KBr) 1784, 1663 cm–1.
  • Beispiel 65
    Figure 00710002
    • a)
      Figure 00710003
      Eine Lösung des Carbonsäureazetidinonprodukts von Beispiel 1(b) (482 mg, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre auf –20 °C gekühlt, und N-Methylmorpholin (223 mg, 2,2 mmol) wurde zugegeben. 1,1 Äquivalente einer 0,5 M Lösung aus tert-Butylglycinester-hydrochlorid (184 mg, 1,1 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (486 mg, 1,1 mmol). Die Umsetzung wurde bei –20 °C 24 Stunden lang gerührt, in 5% Kaliumbisulfatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden eingedampft, und der rohe Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 396 mg des gewünschten Produkts als einen farblosen Feststoff zu geben. MS 596 (M+H)+.
    • b)
      Figure 00720001
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (a) (200 mg, 0,336 mmol) und Triethylamin (38 mg, 0,37 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, und 1,1 Äquivalente 1-Phenethyloxypiperazin-4-carbonylchlorid (110 mg, 0,37 mmol) wurden zugegeben. Dimethylaminopyridin (10 mg) wurde zugegeben, und da Umsetzungsgemisch wurde 30 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, was 210 mg des gewünschten Produkts als einen farblosen glasartigen Rückstand erzielte. MS 856 (M+H)+.
    • c)
      Figure 00720002
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) (200 mg, 0,234 mmol) in Dioxan (5 ml), welche 1,1 Äquivalente HCl enthält, wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre mit dem Katalysator 10% Palladium auf Kohlenstoff (75 mg) 2 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde filtriert und die Lösungsmittel gefriergetrocknet, um 122 mg des gewünschten Produkts als einen farblosen Feststoff zu erzielen. MS 588 (M+H)+.
  • Beispiel 66
    Figure 00730001
  • Das Produkt von Beispiel 65 (30 mg, 0,05 mmol) wurde zu Trifluoressigsäure (1 ml) bei 0 °C gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser/Dioxan (1 : 1) (1 ml) gelöst und gefriergetrocknet, um 22 mg des gewünschten Produkts als einen farblosen Feststoff zu geben. MS 532 (M+H)+.
  • Beispiel 67
    Figure 00730002
    • a)
      Figure 00730003
      Eine Lösung des Carbonsäureazetidinonprodukts von Beispiel 1(b) (150 mg, 0,311 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre auf –20 °C gekühlt, und N-Methylmorpholin (34,6 mg, 0,342 mmol) wurde zugegeben. 1,1 Äquivalente einer 2 M Lösung Monomethylamin in Tetrahydrofuran wurden zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (151 mg, 0,341 mmol). Die Umsetzung wurde bei –20 °C 24 Stunden lang gerührt, in 5% Kaliumbisulfatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und der rohe Rückstand wurde durch Silicachromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 124 mg des gewünschten Produkts als einen farblosen Feststoff zu geben. MS 496 (M+H)+.
    • b)
      Figure 00740001
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (a) (100 mg, 0,2 mmol) und Triethylamin (23 mg, 0,225 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, und 1,1 Äquivalente 1-Diisopropylmethoxy-carbonylpiperazin-4-carbonylchlorid (65 mg, 0,225 mmol) wurden zugegeben. Dimethylaminopyridin (8 mg) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 58 mg des gewünschten Produkts als einen farblosen glasartigen Rückstand zu geben. MS 750 (M+H)+.
    • c)
      Figure 00740002
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) (53 mg, 0,07 mmol) in Dioxan (3 ml), welche 1,1 Äquivalente 1 N HCl enthält, wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre mit dem Katalysator 10% Palladium auf Kohlenstoff (20 mg) 2 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde filtriert und die Lösungsmittel gefriergetrocknet, um 32 mg des gewünschten Produkts als einen farblosen Feststoff zu erzielen. MS 482 (M+H)+.
  • Beispiel 70
    Figure 00750001
    • a)
      Figure 00750002
      Dem Verfahren von Beispiel 67(a) folgend, wobei allerdings das Monomethylamin durch 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin substituiert wurde, wurde das gewünschte Produkt als ein farbloser Feststoff erhalten. MS 651 (M+H)+.
    • b)
      Figure 00750003
      Eine Lösung des Produkt aus Teil (a) (100 mg, 0,2 mmol) und Triethylamin (23 mg, 0,225 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, und 1,1 Äquivalente 1-Diisopropylmethyloxycarbonylpiperazin-4-carbonylchlorid (65 mg, 0,225 mmol) wurden zugegeben. Dimethylaminopyridin (8 mg) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 48 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 68 mg des gewünschten Produkts als einen farblosen glasartigen Rückstand zu geben. MS 906 (M+H)+.
    • c)
      Figure 00760001
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) (60 mg, 0,07 mmol) in Dioxan (2 ml), welche 1,1 Äquivalente 1,0 N HCl enthält, wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre mit dem Katalysator 10% Palladium auf Kohlenstoff (25 mg) 2 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde filtriert, und die Lösungsmittel gefriergetrocknet, um 42 mg des gewünschten Produkts als einen farblosen Feststoff zu erzielen. MS 637 (M+H)+.
  • Beispiel 75
    Figure 00760002
    • a)
      Figure 00760003
      Trimethylsilylisocyanat (3,8 ml, 3,22 g, 28 mmol) wurde über 15 Minuten hinweg tropfenweise zu einer Lösung aus N-Carbobenzyloxypiperazin (5,5 g, 25 mmol) und Diisopropylethylamin (9,6 ml, 7,1 g, 55 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 20% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um 5,1 g des gewünschten Produkts zu geben. MS (M+H)+ 264.
    • b)
      Figure 00770001
      Ein Gemisch des Produkts aus Schritt (a) (3,96 g, 15 mmol) und der Katalysator Palladium auf Kohlenstoff (10%, 2 g) in Methanol (100 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Wasserstoffballon) bei Raumtemperatur 1,25 Stunden lang gerührt. Filtration und Konzentration der Umsetzung gab 2,0 des gewünschten Produkts.
    • c)
      Figure 00770002
      Ein Gemisch des Carbonsäureazetidinonprodukts von Beispiel 1(b) (180 mg, 0,37 mmol), des Produkts von Schritt (b) (62 mg, 0,48 mmol), Diisopropylethylamin (84 μl, 0,48 mmol), Ethyl-3-(dimethylamino)propylcarbodiimid-hydrochloridsalz (92 mg, 0,48 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (65 mg, 0,48 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei 60 °C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu geben. Reinigung des Rohprodukts durch Flash-Chromatographie (Silica, 5–10% Methanol/Methylenchlorid) gab 128 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff. MS 594,3 (M+H)+, 592,3 (M-H)–.
    • d)
      Figure 00780001
      Ein Gemisch des Produkts aus Schritt (c) (110 mg, 0,185 mmol), des Säurechlorids von Beispiel 56(a) (63 mg, 0,28 mmol), Diisopropylethylamin (96 μl) und 4-Dimethylaminopyridin (18 mg) in Methylenchlorid (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von gesättigter Natriumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (0–15% Methano/Methylenchlorid) gereinigt, um 114 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben. MS 784,5 (M+H)+, 782,5 (M-H)–; IR (KBr) 1782 cm–1, 1732 cm–1, 1643 cm–1, 1586 cm–1.
    • e)
      Figure 00780002
      Ein Gemisch des Produkts aus Schritt (d) (1,39 g, 1,77 mmol), 1 N HCl (3,54 ml, 3,54 mmol) und dem Katalysator Palladium auf Kohlenstoff (10%, 750 mg) in Dioxan (30 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (Wasserstoffballon) bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Analytische HPLC zeigte Vollständigkeit der Umsetzung an. Das Umsetzungsgemisch wurde durch einen Celite®-Kuchen filtriert, um 1,01 g als einen weißen Feststoff zu geben. MS 260,6 (M+2H)2+; IR 1780 cm–1, 1632 cm–1.
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Beispiel 171 (nicht eingeschlossen in der vorliegenden Erfindung)
    Figure 00920001
    • a)
      Figure 00920002
    • Die Azetidincarbonsäure
      Figure 00920003
      wurde aus Epichlorhydrin gemäß dem Verfahren von A. G. Anderson Jr. und R. Lok, J. Org. Chem., Bd. 37, S. 3953, (1972) hergestellt. Diese Azetidincarbonsäure wurde dann in das gewünschte Produkt gemäß dem Verfahren von T. L. Hansen et al., WO 97/23508 umgewandelt.
    • b)
      Figure 00920004
      Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,57 g, 6 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Teil (a) (936 mg, 5 mmol) und Kohlenstofftetrabromid (2,32 g, 7 mmol) in Methylenchlorid (910 ml) bei 0 °C unter Argon gegeben. Die Umsetzung wurde dann bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit Ethylether verrieben. Filtration und Eindampfen des Filtrats gab 3,34 g eines öligen Rückstands, welcher über Silicagel durch Eluieren mit Methylenchlorid und dann Methylenchlorid: Ethylacetat (19 : 1) chromatographiert wurde, um 1,02 g des gewünschten Produkts als einen öligen Rückstand zu geben.
    • c)
      Figure 00930001
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (b) (1,00 g, 4 mmol) und Natriumiodid (1,80 g, 12 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) unter Argon wurde bei 65 °C 2,5 Stunden lang gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakumm konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser aufgenommen, und die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (zwei Mal), mit verdünntem Natriumthiosulfat und Wasser (zwei Mal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 1,18 g des gewünschten Produkts als einen öligen Rückstand zu geben.
    • d)
      Figure 00930002
      Zu Diisopropylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) bei –20 °C unter Argon wurde 1,6 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (4 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und auf –70 °C gekühlt. Eine Lösung aus (4S)-N-(t-Butyldimethylsilyl)azetidin-2-on-4-carbonsäure (459 mg, 2,0 mmol) [Baldwin et al, Tetrahedron, Bd. 46, S. 4733–4748, 1990] in Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde über 3 Minuten hinweg zugegeben, und die Umsetzung wurde auf –20 °C über 15 Minuten hinweg erwärmt. Eine Lösung des Produkts aus Teil (c) (1,19 g, 4 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde zwischen –20 °C und –30 °C 1,5 Stunden lang und dann bei –20 °C 16 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde auf 0 °C erwärmt und durch die Zugabe von 5% Kaliumbisulfat und dann Ethylacetat gequencht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (drei Mal), wurden die Ethylacetatextrakte vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylether gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (zwei Mal) gewaschen. Das vereinigte Natriumbicarbonatextrakt wurde mit Ethylether gewaschen und dann mit Ethylacetat überschichtet. Der pH-Wert wurde auf 2,2 (10% Kaliumbisulfat) eingestellt und nach Extraktion mit Ethylacetat (drei Mal) wurde das saure Ethylacetatextrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 624 mg des gewünschten Produkts als ein Rohöl zu geben.
    • e)
      Figure 00940001
      Zu dem Rohprodukt aus Teil (d) in Tetrahydrofuran (3 ml) bei 0–5 °C unter Stickstoff wurde 2,7 ml 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Umsetzung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat, Wasser und 10% Kaliumbisulfat (11 ml) aufgenommen. Nach Extraktion mit Ethylacetat (drei Mal), wurden die Extrakte vereinigt, mit kleinen Mengen Wasser (zwei Mal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 470 mg des gewünschten Rohprodukts als einen amorphen Rückstand zu geben.
    • f)
      Figure 00940002
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (e) (466 mg), Benzylbromid (0,84 ml, 7,1 mmol) und Natriumbicarbonat (239 mg, 2,84 mmol) in trockenem Dimethylformamid (4 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 16 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (zwei Mal). Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt und mit verdünntem Kaliumbisulfat, Wasser (zwei Mal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 563 mg eines Öls zu geben. Dieses Öl wurde über Silicagel durch Eluieren mit Methylenchlorid und dann Methylenchlorid : Ethylacetat (1 1) chromatographiert, um 407 mg des gewünschten Produkts als einen amorphen Rückstand zu geben.
    • g)
      Figure 00950001
      Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt (f) (300 mg, 0,80 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) bei 0–5 °C gegeben. Nach 5 Minuten wurde die Umsetzung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann im Vakumm konzentriert, um das gewünschte Produkt als einen Rückstand zu geben.
    • h)
      Figure 00950002
      Zu einer Lösung des Produkts aus Teil (g) (0,80 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) unter Argon wurde aufeinander folgend N,N-Dicarbobenzyloxy-S-methylisothioharnstoff (430 mg, 1,20 mmol), Triethylamin (0,45 ml, 3,23 mmol) und Quecksilberchlorid (326 mg, 1,20 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt und dann durch Celite® unter Verwendung von Ethylacetat filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünntem wässrigem Kaliumbisulfat (zwei Mal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand (767 mg) konzentriert. Reinigung durch Chromatographie über Silicagel, wobei mit Methylenchlorid : Ethylacetat (6 : 4) und Methylenchlorid Ethylacetat (3 : 7) eluiert wurde, gab 342 mg des gewünschten Produkts als einen öligen Rückstand.
    • i)
      Figure 00960001
      Zu dem zuvor durch Azeotropieren aus Tetrahydrofuran und Toluol getrockneten Produkt aus Teil (h) (136 mg, 0,23 mmol), in Tetrahydrofuran (2 ml) bei –78 °C unter Argon wurde 0,30 ml 1,0 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid (0,30 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und dann wurde Phenylisocyanat (31 μl, 0,28 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde auf 0 °C über 40 Minuten hinweg erwärmt und in 2 ml 10% Kaliumbisulfat und Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat (drei Mal), wurden die Ethylacetatextrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen (drei Mal), über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 193 mg eines Öls zu geben. Reinigung durch Chromatographie über Silicagel, wobei mit Methylenchlorid : Ethylacetat (98 : 2) und dann Methylenchlorid : Ethylacetat (95 : 5) eluiert wurde, gab 121 mg des gewünschten Produkts als einen öligen Rückstand.
    • j)
      Figure 00960002
      Das Produkt aus Teil (i) (115 mg, 0,163 mmol) wurde in Dioxan (4 ml) und 1,0 N HCl (163 μl, 0,163 mmol) in Gegenwart des Katalysators 10% Palladium auf Kohlenstoff (35 mg) bei 1 Atmosphäre 1 Stunde lang hydriert. Nach Filtration unter Verwendung von wässrigem Dioxan wurde das Filtrat zu einem Rückstand konzentriert. Dieser Rückstand wurde aus wässrigem Dioxan gefriergetrocknet, um 89 mg des Rohprodukts zu geben. Reinigung durch präparative HPLC [YMC S5 ODS 30 × 250 mm, 25 ml/min, unter Verwendung eines Gradienten (10–40%) von Lösungsmittel A (10% Methanol + 90% Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure) und Lösungsmittel B (90% Methanol + 10% Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure)] gab nach Gefriertrocknung 31 mg des gewünschten Produkts als einen weißen hygroskopischen Feststoff, IR (KBr) 1780 cm–1; (M+H)+ = 346.
  • Beispiel 172
    Figure 00970001
    • a)
      Figure 00970002
      D-tert-Butyldicarbonat (10,9 g, 50 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung aus Ethylnipecotat (6,2 ml. 40 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (7,0 ml, 40 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) bei 0 °C unter Argon gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, Dimethylaminopyridin (0,49 g, 4 mmol) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Das Ethylacetat wurde mit verdünnter HCl (2 ×) und Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert, welches durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (8 : 2) gelassen wurde, um 10,2 g des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl bereitzustellen.
    • b)
      Figure 00980001
      Eine Lösung aus 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (40,4 ml, 40,4 mmol) wurde über 10 Minuten hinweg zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Teil (a) (9.92 g, 38,5 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml) bei 0 °C unter Argon gegeben. Nach 45 Minuten wurde die mit Eiswasser gekühlte Umsetzung durch die vorsichtige tropfenweise Zugabe von 5 N Natriumhydroxid (10 ml) abgebaut. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, und das halbkörnige Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl konzentriert, das in Ether aufgenommen wurde. Der Ether wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das sich im Vakuum verfestigte, um 7,73 g des gewünschten Produkts zu geben.
    • c)
      Figure 00980002
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) (4,1 g, 20 mmol) in 30 ml Methylenchlorid wurde über 10 Minuten hinweg zu einer gerührten Lösung aus Triphenylphosphin (7,34 g, 28 mmol), Imidazol (1,91 g, 28 mmol) und Iod (7,1 g, 28 mmol) in 70 ml Methylenchlorid bei 0 °C unter Argon gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und filtriert. Konzentration des Filtrats gab ein Öl, welches mit Ethylacetat 15 Minuten lang gerührt wurde. Nach Filtration wurde das Filtrat mit 5% Natriumthiosulfat (3 ×) und dann Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 11,4 g des Rohprodukts zu geben, welches über Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid chromatographiert wurde, um 6,1 g des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl zu erbringen.
    • d)
      Figure 00990001
      Umsetzung von (4S)-N-(t-Butyldimethylsilyl)azetidin-2-on-carbonsäure (1,15 g, 5 mmol) und dem Produkt aus Teil (c) (3,25 g, 10 mmol), gemäß dem Verfahren von Beispiel 171 Schritt (d) gab 1,98 g des gewünschten Rohprodukts als einen Schaum.
    • e)
      Figure 00990002
      Behandlung des Produkts aus Teil (d) (1,98 g) mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gemäß dem Verfahren von Beispiel 171 Schritt (e) gab 1,64 des gewünschten Rohprodukts als ein Öl.
    • f)
      Figure 00990003
      Behandlung des Produkts aus Teil (e) (1,64 g) mit Benzylbromid gemäß dem Verfahren von Beispiel 171 Schritt (f) gab 1,23 g des gewünschten Produkts als ein Öl nach Silicagelchromatographie durch Eluieren mit Methylenchlorid und dann Methylenchlorid/Ethylacetat (6 : 4).
    • g)
      Figure 01000001
      Eine Lösung des Produkts aus Teil (f) (402 mg, 1 mmol), Triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol), 1-Diisopropylmethoxycarbonyl-piperazin-4-carbonylchlorid (436 mg, 1,50 mmol) und Dimethylaminopyridin (31 mg, 0,25 mmol) in Methylenchlorid (4,5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 8 Stunden lang gerührt und bei 0 °C über Nacht aufbewahrt. Die Umsetzung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat, 10% Kaliumbisulfat (4 ml) und Wasser aufgenommen. Die Ethylacetatschicht wurde wieder mit verdünntem Kaliumbisulfat, Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem viskosen Öl (779 mg) konzentriert. Chromatographie des Öls über Silicagel unter Verwendung von 10% und dann 20% Ethylacetat in Methylenchlorid stellte 618 mg des gewünschten Produkts als ein Öl bereit.
    • h)
      Figure 01000002
      Trifluoressigsäure (0,75 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Teil (g) (436 mg, 0,66 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) bei 0–5 °C gegeben. Nach 5 Minuten wurde die Umsetzung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der weiter aus Methylenchlorid (5 ×) und dann Chloroform (2 ×) konzentriert wurde, um 648 mg der Verbindung des gewünschten Produkts als ein Öl zu geben.
    • i)
      Figure 01010001
      Zu einer Lösung des Produkts aus Teil (h) (0,25 ml) in Dimethylformamid (1,5 ml) unter Argon wurden aufeinander folgend N,N'-Dicarbobenzyloxy-S-methylisothioharnstoff (136 mg, 0,38 mmol), Triethylamin (0,21 ml, 1,5 mmol) und Quecksilberchlorid (103 mg, 0,38 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünntem wässrigem Kaliumbisulfat (2 ×) und Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert (280 mg), welches durch Chromatographie über Silicagel durch Eluieren mit 15% und dann 20% Ethylacetat in Methylenchlorid gereinigt wurde, um 146 mg des gewünschten Produkts als einen öligen Rückstand zu geben.
    • j)
      Figure 01010002
      Das Produkt aus Teil (i) (141 mg, 0,163 mmol) wurde in Dioxan (5 ml) und 1,0 N HCl (0,163 mmol) in Gegenwart des Katalysators 10% Palladium auf Kohlenstoff (42 mg) bei 1 Atmosphäre 1 Stunde lang hydriert. Nach Filtration unter Verwendung von wässrigem Dioxan wurde das Filtrat konzentriert, um Dioxan zu entfernen, filtriert und gefriergetrocknet, um 47 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben; IR (KBr) 1787 cm–1, der aus einem Gemisch aus Diastereomeren (52 : 48), wie durch HPLC bestimmt wurde, besteht.
  • Figure 01020001
  • Beispiel 192
    Figure 01030001
  • Das Zwischenprodukt von Beispiel 1(b) wurde ebenfalls wie folgt hergestellt:
    • a)
      Figure 01030002
      Kalium-t-amylat (25 Gew.-% in Toluol, 164,0 g, 322,6 mmol) wurde zu einer Lösung aus di-t-Butyl-iminodicarboxylat (70,1 g, 322,6 mmol) in Dimethylformamid (500 ml) über einen Zeitraum von 15 Minuten hinweg unter Stickstoff gegeben. Die so erhaltene weiße cremige Lösung wurde bei 0 °C 40 Minuten lang gerührt. 1-Chlor-3-iodpropan (60,0 g, 31 ml, 293,3 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 0° 3 Stunden lang gerührt. Hexan (500 ml) und Wasser (300 ml) wurden dem Gemisch zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Hexan (300 ml) extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden mit 1 N Natriumhydroxid (3 × 300 ml), gesättigtem Natriumhydrogenphosphat (300 ml), halb-gesättigter Kochsalzlösung (300 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Natriumsulfats durch Filtration, gefolgt von Konzentration gab 84,2 g des gewünschten Produkts als ein hellgelbes Öl, das unter Vakuum über Nacht getrocknet wurde.
    • b)
      Figure 01030003
      Das Produkt aus Teil (a) (55,0 g, 187,2 mmol) wurde in Aceton (550 ml) gelöst. Natriumiodid (84,2 g, 561,6 mmol) und Natriumbicarbonat (7,9 g, 93,6 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 58 °C (Ölbad) unter Stickstoff 6 Stunden lang gerührt und zusätzliches Natriumiodid (14 g, 93,4 mmol) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 12 Stunden lang gerührt, und das Aceton wurde eingedampft. Hexan (400 ml) und Wasser (300 ml) wurden zu dem so erhaltenen Feststoff gegeben. Die Hexanschicht wurde abgetrennt, mit 5% Natriumthiosulfat (300 ml), halb-gesättigter Kochsalzlösung (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch 20 g eines Silicagelballens filtriert. Der Silicagelballen wurde mit Hexan (400 ml) gewaschen. Konzentration des Filtrats gab 68,2 g des gewünschten Produkts als ein hellgelbes Öl, das unter Vakuum über Nacht getrocknet wurde.
    • c)
      Figure 01040001
      n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 46 ml, 115,0 mmol) wurde zu einer Lösung aus Diisopropylamin (11,7 g, 16,2 ml, 115,3 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 0 °C 30 Minuten lang gerührt, dann auf –30 °C gekühlt. Eine Lösung aus (4S)-N-(t-Butyldimethylsilyl)-azetidin-2-on-4-carbonsäure (12,0 g, 52,4 mmol) [Baldwin et al, Tetrahedron, Bd. 46, S. 4733–4748, 1990] in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei –20 °C 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung des Iodprodukts auf Teil (b) (24,0 g, 62,3 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei –20 °C 2 Stunden lang gerührt. Man ließ das Umsetzungsgemisch auf 0 °C erwärmen und Wasser (300 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch, mit 10% Natriumbisulfat auf einen pH-Wert von 12,5 eingestellt, wurde bei 0 °C 30 Minuten lang gerührt und dann mit Hexan (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde in einem Eisbad gekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von 6 N HCl auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu geben. Dieses Öl wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst, und Eindampfen des Acetonitrils gab 16,4 g des gewünschten Produkts als einen gelben Schaum.
    • d)
      Figure 01050001
      Das Produkt aus Teil (c) (4,25 g, 11,4 mmol) wurde zu einem 1 : 2 Gemisch aus Trifluoressigsäure/Methylenchlorid (42 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Toluol (80 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen (ungefähr 15 ml) konzentriert. Zusätzliches Toluol (80 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zur Trockene konzentriert, um ein gelbes Öl zu erbringen. Ein Gemisch aus Triethylamin (3,97 ml, 28,5 mmol) und Methanol (42 ml) wurde in das vorstehende Öl bei 0 °C gegeben. Zusätzliches Triethylamin (0,85 ml, 5,7 mmol) und N,N'-bis(Benzyloxycarbonyl)-1-guanylpyrazol (4,31 g, 11,4 mmol) [Wu et al, Synthetic Communications, 23 (21), S. 3055–3060 (1993)] wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 11 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum bei 25 °C konzentriert, um ein gelbes Öl zu erbringen. Ethylacetat (30 ml) und Wasser (10 ml) wurden zu diesem Öl gegeben, gefolgt von Ansäuerung auf einen pH-Wert von 3,2 bei 0 °C durch die Zugabe von 2 M Kaliumbisulfat, welches mit Natriumchlorid gesättigt war. Das saure Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegossen. Die Schichten wurden abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 25 ml) gewaschen, während sichergestellt wurde, dass der pH-Wert der wässrigen Lösung im Bereich von 2,9 bis 3,2 war. Die vereinigten Ethylacetatlösungen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (25 ml) gewaschen, und das Produkt wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Natriumbicarbonatlösungen wurden mit Ethylacetat (2 × 25 ml) gewaschen, mit konzentrierter HCl bei 0 °C auf einen pH-Wert von 3,2 angesäuert, mit gesättigtem Natriumchlorid (fest) behandelt, und schließlich mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigte Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 4,61 (9,55 mmol) des gewünschten Produkts als einen blassgelben Schaum zu erbringen.
  • Beispiel 193
  • Das Produkt der Beispiele 21 und 32 wurde ebenfalls wie folgt hergestellt:
    • a)
      Figure 01060001
      Diisopropylamin (14,05 ml, 0,10 mmol) wurde zu einem trockenen Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, und unter einer Argonatmosphäre gehalten wurde, gegeben. Tetrahydrofuran (wasserfrei, 33 ml) wurde in den Kolben beladen und während das Gemisch gerührt und auf –20 °C gekühlt wurde, wurde eine Lösung aus n-Butyllithium (38,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 0,096 mol) tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde bei –20 °C 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus (4S)-N-(t-Butyldimethylsilyl)azetidin-2-on-4-carbonsäure (10,0 g, 43,6 mmol) [Baldwin et al, Tetrahedron, Bd. 46, S. 4733–4748, 1990] wurde langsam zugegeben, während die Temperatur bei –20 °C gehalten wurde, und man ließ sie 30 Minuten lang rühren. Eine Lösung aus 1-Chlor-3-iodpropan (5,6 ml, 52 mmol, 1,2 äq.) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde über ungefähr 10 Minuten hinweg zugegeben. Nach ungefähr 2 Stunden langem Rühren bei –20 °C wurden 2,6 M Kaliumbisulfat (75 ml), Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter übertragen. Die wässrige Schicht (pH-Wert 2–3) wurde abgezogen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) rückextrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und aufeinander folgend mit Wasser (2 × 50 ml), 10% Natriumthiosulfat (1 × 50 ml) und dann mit gesättigtem Natriumchlorid auf einen neutralen pH-Wert gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat (15 g) getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde mit einigen Kristallen des gewünschten Produkts beimpft und zum Trocknen und unter Hochvakuum platziert. Der so erhaltene kristalline Feststoff wurde mit Hexan (100 ml) aufgeschlämmt, filtriert, mit Hexan (100 ml) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 11,5 g des gewünschten Produkts zu geben.
    • b)
      Figure 01070001
      Das Produkt aus Teil (a) (7,02 g, 22,9 mmol) wurde in Methylenchlorid (wasserfrei, 40 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde gerührt und auf 0 °C gekühlt, und Triethylamin (3,5 ml, 25,2 mmol) wurde langsam zugegeben, während ungefähr 0 °C gehalten wurden. Benzylchlorformiat (3,6 ml, 25,2 mmol) wurde gemeinsam mit zusätzlichen 10 ml Methylenchlorid zugegeben, um beim Rühren zu helfen. 4-Dimethylaminopyridin (2,8 g, 22,9 mmol) wurde als ein Feststoff in einer Portion mit beträchtlicher Gasentwicklung zugegeben. Man ließ die Lösung 0 °C 30 Minuten lang rühren. Zusätzliches Benzylchlorformiat (0,3 ml, 2,5 mmol) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde zusätzliche 20 Minuten lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1 M Kaliumbisulfat (30 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, und die Schichten wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 N Kaliumbisulfat (20 ml) gewaschen, und die wässrigen Waschungen wurden vereinigt, und mit Methylenchlorid (25 ml) rückextrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, aufeinander folgend mit Wasser (25 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (25 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (2 × 25 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet (15 g): Die Methylenchloridlösung wurde durch Silica (15 g) filtriert, und das Silica wurde mit 200 ml 3 : 1 (Volumen : Volumen) Hexan/Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem Öl konzentriert, unter verringertem Druck aus Toluol (2 × 25 ml) eingedampft und unter Vakuum über Nacht getrocknet, um 8,12 des gewünschten Produkts zu geben.
    • c)
      Figure 01070002
      Eine Lösung aus Teil (b) (10,55 g, 26,6 mmol) in 4-Methyl-2-pentanon (40 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre gerührt. Natriumiodid (20 g, 133 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei ungefähr 110 °C, lichtgeschützt, 7 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, mit Hexan (100 ml) verdünnt und durch einen Celite®-Stopfen filtriert. Das Celite® wurde mit Hexan (2 × 50 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, mit Natriumthiosulfat (50 ml) und dann mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässrigen Waschungen wurden mit Ethylacetat (100 ml) rücke×trahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und zu einem Öl konzentriert, in Hexan (50 ml) gelöst und durch einen Silicastopfen filtriert. Das Silica wurde mit Hexan (200 ml) und dann mit 4 : 1 (Volumen : Volumen) Hexan/Ethylacetat (500 ml) gewaschen. Die Hexan/Ethylacetatlösung wurde konzentriert, um 11,84 g des gewünschten Produkts als ein Öl zu geben.
    • d)
      Figure 01080001
      Die Verbindung der Formel
      Figure 01080002
      (5 g, 20,5 mmol) und Tetrahydrofuran (27 ml, wasserfrei) wurde in einen trockenen Kolben unter Stickstoff beladen. Die Lösung wurde gerührt und auf 0 °C gekühlt. Natriumhydrid (2,62 g, 65,5 mmol, 3,2 Äquivalente einer 60% Dispersion in Mineralöl) wurde in den Kolben langsam (exotherm) beladen. Die Suspension wurde bei 0 °C gerührt. N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (8,2 g, 32,8 mmol, 1,6 äq.) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur von ungefähr 0 °C gehalten wurde. Die Kühlung wurde entfernt, und man ließ die Umsetzung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 Stunde wurde eine zusätzliche Menge N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (1 g, 0,2 äq.) zugegeben, und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde durch Kühlen auf ungefähr 0 °C aufgearbeitet und langsam durch die Zugabe von 13% wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Die Schichten wurden abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) rückextrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde aufeinander folgend mit 13% wässrigem Ammoniumchlorid (5 ml), Wasser (15 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (2 × 15 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das so erhaltene Rohöl wurde in einen Kolben mit einer 2 M Lösung aus Ammoniak in Methanol (51 ml, 101 mmol, 5 äq.) beladen, und man ließ es bei Umgebungstemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde durch Konzentration unter verringertem Druck aufgearbeitet, gefolgt von Coeindampfen mit Hexan (2 × 25 ml). Das so erhaltene Material wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 50 ml) rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (25 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 4,65 g des gewünschten Produkts als weiße Kristalle zu geben.
    • e)
      Figure 01090001
      Das Produkt aus Teil (d) (6,01 g, 18,37 mmol) wurde in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (wasserfrei, 10 ml) gelöst und auf 35–40 °C unter einer Argonatmosphäre erwärmt. Kaliumcarbonat (fein gemahlen und getrocknet, 12,7 g, 92 mmol) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch 25 Minuten lang rühren. Eine Lösung des Produkts aus Teil (c) (9,5 g, 18,37 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Umsetzungsgemisch bei 35–40 °C 8 Stunden lang rühren. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter filtriert. Das Gemisch wurde mit 1 M Kaliumbisulfat (84 ml) gewaschen, und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) rückextrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, aufeinander folgend mit Wasser (50 ml), 10% Natriumthiosulfat (50 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde in 50 ml 1 : 1 (Volumen : Volumen) Hexan/Ethylacetat gelöst und durch Silica filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um 12,88 g des gewünschten Produkts als ein Rohöl zu geben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • f)
      Figure 01100001
      Das Rohölprodukt aus Schritt (e) wurde in Acetonitril (50 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. Ammoniumfluorid (3,4 g, 92 mmol) und Eisessig (5,25 ml, 92 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (30 ml) gewaschen. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat rückextrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und auf 60 °C erwärmt. Hexan (25 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch langsam unter Rühren und Beimpfen kühlen. Sobald Auskristallisation stattfand, wurde Hexan (75 ml) portionsweise zugegeben. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um 8,91 g des gewünschten Produkts zu geben.
    • g)
      Figure 01100002
      Ein getrockneter 2 Liter Kolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Argoneinlass ausgestattet war, wurde mit 1-Benzylpiperazin (40 ml, 230 mmol) und Toluol (250 ml) beladen. Unter heftigem Rühren wurde t-Butylisocyanat (27 ml, 236 mmol) auf eine schnelle tropfenweise Art über 15 Minuten hinweg zugegeben. Das Produkt fällte aus, um eine dicke Aufschlämmung zu bilden. Die Aufschlämmung wurde über eine Stunde hinweg gerührt, um 25 °C zu erreichen. Heptan (570 ml) wurde der Aufschlämmung über 30 Minuten hinweg zugegeben. Der Kolben wurde zugestöpselt und 4 Stunden lang in einen Kühlraum (5 °C) gestellt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Heptan (1 × 200 ml) gespült und luftgetrocknet, um 61,0 g des Piperazins der Formel
      Figure 01110001
      als einen weißen Feststoff zu geben. Ein 500 ml Kolben, der mit einem magnetischen Rührfisch und einem Durchleiterohr ausgestattet war, wurde mit Methanol (200 ml) beladen. Der Kolben wurde auf 1 °C gekühlt und unter Rühren wurde Acetylchlorid (5, 7 ml, 79,9 mmol) über 10 Minuten hinweg zugegeben. Man ließ die Lösung Raumtemperatur erreichen, und das vorstehende Piperazin (20,0 g, 72,6 mmol) wurde zugegeben. Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (8,0 g, Feuchtigkeitsgehalt von weniger als oder gleich 50%) wurde zugegeben, und Argon wurde durch das Gemisch 10 Minuten lang geleitet. Wasserstoff wurde dann durch das Umsetzungsgemisch geleitet. Nach 3,5 Stunden zeigte HPLC an, dass das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert und das Celite® mit Methanol (60 ml) gespült. Das Filtrat wurde konzentriert, bis ein Feststoff auszukristallisieren begann (175 ml Methanol gesammelt). Isopropylalkohol (200 ml) wurde langsam unter mechanischem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde zu einem festen/flüssigen Gemisch (153 g Gewicht) konzentriert. Man ließ das Gemisch 2 Stunden lang stehen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropylalkohol (1 × 30 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um 14,0 g des Hydrochloridsalzes der Formel
      Figure 01110002
      als einen hellgelben Feststoff zu erzielen. Ein 100 ml Dreihalskolben mit einem magnetischen Rührfisch und einem Durchleiterohr wurde mit diesem Hydrochloridsalz (5,0 g, 22,6 mmol) und wasserfreiem Methylenchlorid (50 ml) beladen. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7en (6,7 ml, 45,1 mmol) und Pyridin (1,8 ml. 22,6 mmol) wurden zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde homogen. Trockenes Kohlendioxidgas wurde durch das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang geleitet. Ein trockener 500 ml Kolben mit einem magnetischen Rührfisch wurde mit Thionylchlorid (4,9 ml, 67,7 mmol) und wasserfreiem Methylenchlorid (25 ml) beladen. Die Lösung wurde auf –10 °C gekühlt, und Dimethylformamid (0,17 ml, 2,26 mmol) wurde zugegeben. Das vorstehende, mit Kohlendioxid durchgeleitete Gemisch wurde über eine Kanüle unter Kohlendioxiddruck über 35 Minuten hinweg zugegeben. Der Kolben wurde mit Methylenchlorid (5 ml) gespült, und die Spülung wurde zu der Umsetzung gegeben. Die Umsetzung wurde bei –10 °C 30 Minuten lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in 0,5 M HCl (75 ml) gegossen und heftig gerührt. Die organische Schicht wurde gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 4,95 g des gewünschten Produkts als einen hellgelben Feststoff zu geben.
    • h)
      Figure 01120001
      Das Produkt aus Schritt (f) (11,84 g, 20,7 mmol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) unter Argon unter Rühren gelöst. Das Carbamoylchloridprodukt aus Schritt (g) (7,47 g, 26,9 mmol, 1,3 äq.), Triethylamin (4,6 ml, 33,1 mmol, 1,6 äq.) und 4-Dimethylaminopyridin (0,76 g, 6,2 mmol, 0,3 äq.) wurden zugegeben, und man ließ die Umsetzung bei Umgebungstemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde in 0,5 N HCl (110 ml) gegossen, die Schichten wurden abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit einer zweiten Portion 0,5 N HCl gewaschen. Die sauren wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (50 ml) rückextrahiert und mit der organischen Hauptportion vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat (100 ml) und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert, um 17,0 g des gewünschten Produkts als einen rohen weißen Feststoff zu geben.
    • i)
      Figure 01130001
      Das Rohprodukt aus Teil (h) (17,0 g) wurde in absolutem Ethanol (350 ml) unter Rühren gelöst. Argon wurde durch die Lösung geleitet, und der Katalysator 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,7 g, 50% pro Gewicht Wasser) wurde in einer Portion zugegeben, gefolgt von zusätzlichem Durchleiten von Argon. Wasserstoff wurde 2 Minuten lang durch die Lösung geleitet und dann unter atmosphärischen Wasserstoffdruck (Ballon) gestellt. Zwei zusätzliche Ladungen des Katalysators Palladium auf Kohlenstoff (jeweils 1,7 g) wurden zu der Umsetzung gegeben, gemeinsam mit einer Wiederholung des Durchleiteverfahrens. Die Umsetzung wurde in ungefähr 4 Stunden als vollständig beurteilt (HPLC Analyse). Argon wurde durch die Umsetzung 5 Minuten lang geleitet und durch einen gepackten Celite®-Ballen filtriert. Das Celite® wurde mit Ethanol (2 × 125 ml) gewaschen. Die vereinigten Ethanolfiltrate wurden auf ungefähr 50 g konzentriert, und man ließ sie 4 Tage lang rühren. Im Kolben bildeten sich Kristalle. Die Kristalle wurden filtriert, mit absolutem Ethanol (25 ml) gewaschen und getrocknet, um 7,74 g des gewünschten Produkts als weißes kristallines Material zu geben. Dieses Material wurde weiter durch 30 Minuten langes Erwärmen auf ungefähr 40 °C in 95% Ethanol, gefolgt von Kühlen, Filtration und Trocknen gereinigt.
  • Beispiel 194
  • Das Produkt der Beispiele 21, 32 und 193 wurden ebenfalls als ein Zwitterion oder inneres Salz wie folgt hergestellt:
    • a)
      Figure 01130002
      Ein trockner 12-1-3-Halskolben (Kolben A) wurde mit 769,4 g (4S)-N-(t-Butyldimethylsilyl)azetidinoncarbonsäure, gefolgt von 6 l trockenem Tetrahydrofuran beladen. Ein eigener 5-1-3-Halskolben (Kolben 8) wurde mit 1537,8 g des Iodprodukts aus Beispiel 192 Schritt (b), gefolgt von 2 l trockenem Tetrahydrofuran beladen. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4 1 trockenes Tetrahydrofuran in einen 22-1-Kolben (Kolben C), gefolgt von 3,69 l Lithiumdiisopropylamid beladen. Die Lösung aus Lithiumdiisopropylamid wurde auf –30 bis –35 °C gekühlt. Während die Temperatur auf weniger als –20 °C gehalten wurde, wurden die Inhalte von Kolben A dem Kolben C zugegeben. Das Gemisch wurde bei –20 bis –25 °C 30 bis 60 Minuten lang gerührt und auf –35 C bis –40 °C gekühlt. Die Inhalte von Kolben B wurden dann portionsweise über 25 bis 40 Minuten hinweg zugegeben, während die innere Temperatur von Kolben C bei weniger als etwa –20 °C gehalten wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde 2 bis 3 Stunden lang zwischen –20 °C und –23 °C gerührt. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 61 kaltem Wasser gequencht, wobei die innere Batch-Temperatur bei –20 °C bis +5 °C gehalten wurde. Nach zusätzlichem 15 bis 30 Minuten langem Rühren wurde, um die Entfernung der Silylschutzgruppe sicherzustellen, der pH-Wert durch die Zugabe von kalter 6 N HCl (1,69 l) auf 8,0 eingestellt. Das Umsetzungsgemisch wurde in einen Phasenteiler überführt, und die oberste organische Schicht wurde verworfen. Die wässrige Schicht wurde zwei Mal mit 4 l Portionen Hexan gewaschen. Die wässrige Phase wurde auf etwa 0 °C gekühlt und mit 6 N HCl (etwa 400 ml) behandelt, bis der pH-Wert 3,0 war. Die Batch-Temperatur wurde bei diesem Arbeitschritt bei weniger als 5° gehalten. Die trübe wässrige Phase wurde drei Mal mit 4 l Portionen Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (3 × 3 l) und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde wieder in 8 l frischem Ethylacetat gelöst, in einen 22-1-Kolben überführt und unter Stickstoff gekühlt. Während die Batch-Temperatur bei weniger als 8 °C gehalten wurde, wurde tert-Butylamin zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu einer gelben Aufschlämmung konzentriert, mit 6 l Methyl-tert-butylether behandelt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Methyl-tert-butylether (1,5 l) gewaschen und auf ein konstantes Gewicht von 805,9 g des gewünschten Produkts getrocknet.
    • b)
      Figure 01150001
      Trifluoressigsäure (31,1 ml, 403,9 mmol, 18 Äquivalente) wurde tropfenweise zu einer Suspension des Produkts aus Teil (a) (10,0 g, 22,44 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) bei zwischen –5 °C bis +5 °C unter Stickstoff gegeben. Die so erhaltene hellgelbe Lösung wurde bei 0 °C so lange gerührt, bis weniger als 1% des mono-tert-Butoxycarbonylzwischenprodukts durch HPLC (etwa 4 bis 7 Stunden) nachgewiesen wurde. Das Methylenchlorid und die Trifluoressigsäure wurden im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Toluol (30 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol (10 ml), gefolgt von Toluol (20 ml) behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Dieser Schritt wurde einmal wiederholt. Isopropylalkohol (50 ml) wurde zu dem vorstehenden Öl (etwa 23 g) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Der pH-Wert wurde durch die tropfenweise Zugabe von Triethylamin zwischen –5 °C bis 5 °C (18 ml Triethylamin wurde bei diesem Verfahren verwendet) auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. N,N'-Bis(benzyloxycarbonyl)-1-guanylpyrazol (8,07 g, 21,32 mmol, 0,95 Äquivalente) wurde in einer Portion zugegeben, und das Kühlbad wurde entfernt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur ungefähr 30 Stunden lang gerührt, bis das Verhältnis von Produkt/Pyrazol größer als 25 : 1 war, wie durch HPLC bestimmt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, um ungefähr 42 g eines gelben Öls zu erbringen. Dieses Öl wurde mit Ethylacetat (70 ml) und Wasser (70 ml) verdünnt und auf 0 °C gekühlt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 2 M Kaliumbisulfat auf 3,0 eingestellt und mit Natriumchlorid bis zur Sättigung behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 × 60 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, um ein gelbes Öl (14,4 g) zu geben, welches wieder in Ethylacetat (40 ml) gelöst wurde. Die so erhaltene klare gelbe Lösung wurde auf 36–40 °C erwärmt und tropfenweise mit tert-Butylamin (3,3 ml) behandelt. Nach Auskristallisation der Salze wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur gekühlt, 12 Stunden lang gerührt, dann auf 4 °C gekühlt und zusätzliche 12 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit kaltem Ethylacetat/Hexan (2 × 5 ml) und kaltem Hexan (2 × 5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 8 g des gewünschten Produkts zu geben.
    • c)
      Figure 01160001
      Ein trockener 50 ml Kolben mit Argonatmosphäre wurde mit dem Produkt aus Teil (b) (5,0 g) beladen. N,N'-Dimethylpropylenharnastoff (15 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Das System war zu diesem Zeitpunkt nicht homogen. Ein 22 °C Wasserbad wurde auf den Kolben angewendet, und Benzylbromid (2,1 ml, 1,96 Äquivalente) wurde schnell zugegeben (man beobachtete keine Exothermie). tert-Butylamin (0,90 ml, 0,95 Äquivalente) wurde tropfenweise zugegeben (die Temperatur stieg während der Zugabe auf 27,5 °C, hielt dort ungefähr 1 Minute nachdem die Zugabe vollständig war, und begann dann zu sinken). Sobald die Temperatur auf 25 °C gefallen war, wurde das Wasserbad entfernt, und die Umsetzung wurde über Nacht (16 Stunden lang) gerührt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wurde durch HPLC Analyse bestätigt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat (30 ml) und tert-Butylmethylether (30 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde drei Mal mit 5% Zitronensäure (1 × 30 ml, 2 × 15 ml) und dann mit gesättigtem Natriumchlorid (1 × 15 ml) gewaschen. Die so erhaltene Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 5,85 g des gewünschten Produkts als ein oranges Öl zu geben.
    • d)
      Figure 01170001
      Ein trockener 50 ml Kolben mit Argonatmosphäre wurde mit dem Produkt aus Teil (c) (2,5 g), Ethylacetat (35 ml), Triethylamin (0,98 ml, 1,6 Äquivalente) und 4-Dimethylaminopyridin (0,16 g, 0,3 Äquivalente) beladen. Die Umsetzung wurde über Nacht (ungefähr 20 Stunden lang) gerührt. HPLC Analyse bestätigte, dass die Umsetzung zu 99,4% vollständig war. Die Umsetzung wurde durch eine feine Glasfritte filtriert, und die Feststoffe wurden zwei Mal mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 5% Zitronensäure (2 × 15 ml) und einmal mit gesättigtem Natriumchlorid (15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 3,46 g des gewünschten Produkts als einen braunen Schaum zu erbringen.
    • e)
      Figure 01170002
      Ein 12-1-Dreihalsrundkolben wurde mit dem Katalysator 10% Palladium auf Kohlenstoff (50,34 g, 47, 31 mmol), Wasser (362 ml), Ethanol (6883 ml) und dem Produkt aus Teil (d) (345 g) beladen. Das Gemisch wurde geschüttelt und Stickstoff 20 bis 30 Minuten lang durchgeleitet, dann wurde kontinuierlich Wasserstoffgas bei 15 bis 25 °C durchgeleitet, bis HPLC Analyse die Vollständigkeit der Umsetzung bestätigte. Stickstoff wurde durch das Umsetzungsgemisch ungefähr 20–30 Minuten lang geleitet, filtriert, und das Filter wurde mit 2 l Ethanol/Wasser (95/5) gewaschen. Ethanol/Wasser wurde teilweise im Vakuum bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 8 bis 10 ml pro Gramm Produkt konzentriert. Konzentration gab eine trübe bis weiße Lösung. Man ließ die vorstehende Lösung über Nacht unter Schütteln (120–200 Umdrehungen pro Minute) bei Raumtemperatur auskristallisieren. Das Produkt wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde drei Mal mit 300 ml kaltem Ethanol/Wasser (95/5, 0 bis 5 °C) gewaschen. Der Filterkuchen wurde 10 bis 20 Minuten lang im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wurde auf ein konstantes Gewicht in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet, um 155 g des gewünschten Endprodukts als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Beispiel 197
    Figure 01180001
    • a)
      Figure 01180002
      Zu einer Lösung aus 6-Phenylhexansäure (4,0 g, 20,81 mmol) und Hydroxybenztriazol (3,50 g, 22,89 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) wurde Ethyl-3-(dimethylamino)propylcarbodiimid-hydrochloridsalz (4,39 g, 22,89 mmol) bei 0 °C gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin (3,88 g, 20,81 mmol) und Diisopropylethylamin (4,35 ml, 24,97 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde eine homogen Lösung. Die Lösung wurde langsam über 3 Stunden hinweg auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Ethylacetat (300 ml) ersetzt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 0,25 M Kaliumbisulfat (pH-Wert von 3 bis 4), gesättigtem Natriumbicarbonat (pH-Wert von 9 bis 10) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das gewünschte Produkt in roher Form als ein farbloses Öl zu geben.
    • b)
      Figure 01190001
      Das Rohprodukt aus Teil (a) wurde in Methylenchlorid (160 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt, und Trifluoressigsäure (40 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (pH-Wert von 10) neutralisiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte Ethylacetatlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl zu geben.
    • c)
      Figure 01190002
      Eine Lösung aus Phosgen (20% in Toluol, 50 mmol, 26,3 ml) wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung des Rohprodukts aus Teil (b) und Triethylamin in Methylenchlorid (30 ml) wurde langsam zu der vorstehenden Lösung über 20 Minuten hinweg gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei 0 °C 1,5 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie (Hexan Ethylacetat, 2 : 1, Rf = 0,15) gereinigt, um 5,00 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu erbringen; (M+H)+= 323,3; IR (KBr) 1731 cm–1.
    • d)
      Figure 01200001
      Zu einer Lösung des Benzylesterprodukts aus Beispiel 1(c) (150 mg, 0,26 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde Triethylamin (0,043 ml, 0,31 mmol), das Produkt aus Teil (c) (102 mg, 0,31 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,6 mg, 0,015 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie (Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, Rf = 0,22) gereinigt, um 210 mg des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl zu erbringen. (M+H)+= 859,5; (M-H)–= 857,5.
    • e)
      Figure 01200002
      Ein Gemisch des Produkts aus Teil (d) (100 mg, 0,115 mmol), Palladium auf Kohlenstoff Katalysator (10%, 30 mg) und 1 N HCl (115 μl, 0,115 mmol) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Analytische HPLC zeigte an, dass die Umsetzung vollständig war. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser (6 ml) verdünnt, filtriert und gefriergetrocknet, um 53 mg des gewünschten Produkts als ein weißes Pulver zu geben. (M+H)+ = 501,3; (M-H)–= 499,2; IR(KBr) 1785 cm–1.
  • Beispiel 198
    Figure 01210001
    • a)
      Figure 01210002
      Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 172(f) (80,5 mg, 0,20 mmol), Triethylamin (0,056 ml, 0,40 mmol), des Produkts von Beispiel 197 (c) (97 mg, 0,30 mmol) und Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 21 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat, 10% Kaliumbisulfat und Wasser aufgenommen. Die Ethylacetatschicht wurde wieder mit verdünntem Kaliumbisulfat, Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert (179 mg). Chromatographie des Öls über Silicagel unter Verwendung von 15% und dann 25% Ethylacetat in Methylenchlorid stellte 122 mg des gewünschten Produkts als ein Öl bereit.
    • b)
      Figure 01210003
      Behandlung des Produkts aus Teil (a) (120 mg, 0,174 mmol) mit Trifluoressigsäwe in Methylenchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 172 Schritt (h) erbrachte 174 mg des gewünschten Rohprodukts.
    • c)
      Figure 01220001
      Behandlung des Rohprodukts aus Teil (b) mit N,N'-Dicarbobenzyloxy-S-methylisothioharnstoff gemäß dem Verfahren in Beispiel 172 Schritt (i) gab 204 mg des Rohprodukts. Reinigung durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid : Ethylacetat (3 : 1) gab 79 mg des gewünschten Produkts als einen öligen Rückstand.
    • d)
      Figure 01220002
      Das Produkt aus Schritt (c) (76 mg, 0,085 mmol) wurde in Dioxan (3 ml) und 1,0 N HCl (0,085 ml, 0,085 mmol) in Gegenwart des Katalysators 10% Palladium auf Kohlenstoff (24 mg) bei 1 Atmosphäre Wasserstoff 1 Stunde lang hydriert. Nach Filtration unter Verwendung von wässrigem Dioxan wurde das Filtrat konzentriert, um Dioxan zu entfernen, filtriert und gefriergetrocknet, um 42 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu geben; IR (KBr) 1784 cm–1, bestehend aus einem Gemisch (62 : 38) aus Diastereomeren, wie durch HPLC bestimmt wurde.
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001

Claims (14)

  1. Verbindung der Formeln
    Figure 01250001
    einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei: q 3 ist, t zwei oder drei ist, u eins ist; R1 Carboxy,
    Figure 01250002
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    R4' in der Definition von Y und X2 Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl oder Heteroaryl ist; -R7 Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, Phenyl, -(CH2)1 bis 4-Phenyl, -(CH2)1 bis 4-Phenyl-A3-phenyl
    Figure 01270002
    Amino, -NH-(Alkyl) oder -(N-Alkyl)2-, ist; R9 C1-C4-Alkyl ist; A3 eine Bindung, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    Figure 01280001
    d und e unabhängig ausgewählt sind aus Null und einer ganzen Zahl von 1. bis 6; und R21 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist, wobei der Begriff „substituiertes Alkyl" solche geradkettigen oder verzweigten Kettenradikale mit 1 bis l0 Kohlenstoffatomen betrifft, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, Alkoxy, Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkoxycarbonylamino ersetzt worden sind; der Begriff „substituiertes Cycloalkyl" Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatome betrifft, welche einen oder mehrere Substituenten aufweisen, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2 oder Carboxy, sowie solche Ringe betrifft, welche an einen Phenylring kondensiert sind; und der Begriff „Heteroaryl" ungesättigte und teilweise gesättigte Ringe mit 4 bis 7 Atomen betrifft, welche ein oder zwei O- und S-Atome und/oder ein bis vier N-Atome enthalten, ein bis drei N-Atome, wenn der Ring 4 Atome enthält, mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl an Heteroatomen im Ring 4 oder weniger beträgt, 3 oder weniger, wenn der Ring 4 Atome enthält, und der Heteroarylring über ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, Bevorzugte bicyclische Ringe 2- und 3-Indolyl, und 4- und 5-Chinolinyl sind, und der mono- oder bicyclische Heteroarylring ebenfalls zusätzlich an einem oder mehreren verfügbaren Kohlenstoffatomen durch, ein C1-C4-Alkyl, Halogen, Carboxy, Hydroxy, A2-C1-C4-Alkoxy, A2-Guanido, Benzyl oder Cyclohexylmethyl substituiert sein kann, und wenn der mono- oder bicyclische Ring ein verfügbares N-Atome aufweist, dieses N-Atom ebenfalls durch eine N-Schutzgruppe, ausgewählt aus Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl oder Benzhydryl substituiert sein kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1
    Figure 01290001
    einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei: R1, X2, t und u wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, ausgewählt aus
    Figure 01290002
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
  4. Verbindung nach Anspruch 3,
    Figure 01330001
    einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 3,
    Figure 01330002
    einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 3,
    Figure 01330003
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 3,
    Figure 01340001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 3,
    Figure 01340002
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 3,
    Figure 01340003
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, mit der Formel
    Figure 01350001
  11. Verbindung nach Anspruch 1, einschließlich eines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, mit der Formel.
    Figure 01350002
  12. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung medizinischer Zustände in einer Säuger-Spezies, welche im Zusammenhang stehen mit Tryptase, Thrombin, Trypsin, Faktor Xa, Faktor VIIa oder dem Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ.
  13. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Asthma oder allergischer Rhinitis in einer Säuger-Spezies.
  14. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 3 definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischem Asthma in einer Säuger-Spezies, wobei die Zusammensetzung durch Inhalation in die Bronchiolen verabreicht werden kann.
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