DE69915686T2

DE69915686T2 - Amidinoderivate und ihre verwendung als thrombin-inhibitoren

Info

Publication number: DE69915686T2
Application number: DE69915686T
Authority: DE
Inventors: Tord Inghardt; Olle Karlsson; Marcel Linschoten; Jan-Erik Nyström
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-12-14
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2005-02-24
Anticipated expiration: 2019-12-11
Also published as: CZ20012094A3; CA2352054C; BR9916255A; AU2018700A; CA2352054A1; JP2002532467A; TR200101651T2; NO20012914L; US6750243B1; EP1140820A1; EP1140820B1; WO2000035869A1; SE9804313D0; AU753290C; AU753290B2; ID29873A; DE69915686D1; US20040186090A1; US20070249578A1; PL348972A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch brauchbare Verbindungen, insbesondere Verbindungen, bei denen es sich um kompetitive Inhibitoren von Trypsin-ähnlichen Serinproteasen, insbesondere Thrombin, oder Prodrugs dieser Inhibitoren handelt, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und Syntheserouten zu ihrer Herstellung.
Hintergrund
Die Blutgerinnung ist als Schlüsselprozeß sowohl an der Hämostase (d. h. Verhinderung von Blutverlust aus einem beschädigten Gefäß) als auch an der Thrombose (d. h. der Bildung eines Blutgerinnsels in einem Blutgefäß, was manchmal zum Gefäßverschluß führt) beteiligt.
Die Gerinnung ist das Ergebnis einer komplizierten Reihe enzymatischer Reaktionen, wobei in einem der letzten Schritte das Proenzym Prothrombin in das aktive Enzym Thrombin umgewandelt wird.
Das Thrombin spielt bei der Koagulation bekanntlich eine zentrale Rolle. Es aktiviert Thrombozyten, was zu Thrombozytenaggregation führt, wandelt Fibrinogen in Fibrinmonomere um, die spontan zu Fibrinpolymeren polymerisieren, und aktiviert den Faktor XIII, der wiederum die Polymere zu unlöslichem Fibrin vernetzt. Thrombin aktiviert außerdem den Faktor V und den Faktor VIII, was zur Bildung von Thrombin aus Prothrombin mit positiver Rückkopplung führt.
Von effektiven Thrombin-Inhibitoren wird daher erwartet, daß sie antithrombotisch wirksam sind, indem sie die Aggregation von Thrombozyten und die Bildung und Vernetzung von Fibrin inhibieren. Darüber hinaus wird erwartet, daß die antithrombotische Wirkung durch effektive Inhibierung des positiven Rückkopplungsmechanismus verstärkt wird.
Ferner ist bekannt, daß die Verabreichung von Prodrugs von Thrombininhibitoren zu Verbesserungen bei:

(a) bestimmten pharmakokinetischen Eigenschaften nach der Verabreichung dieser Inhibitoren und
(b) der Häufigkeit bestimmter mit diesen Inhibitoren assoziierten Nebenwirkungen

Stand der Technik
Die frühe Entwicklung von niedermolekularen Thrombin-Inhibitoren wurde von Claesson in Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411, beschrieben.
Blombäck et al. berichteten in J. Clin. Lab. Invest. 24, Erg. 107, 59 (1969), über Thrombin-Inhibitoren auf der Basis der Aminosäuresequenz um die Spaltstelle für die Fibrinogen-Aα-Kette. Dort wurde nahegelegt, daß von den besprochenen Aminosäuresequenzen die Tripeptid-Sequenz Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, im folgenden als P3-P2-P1-Sequenz bezeichnet) den wirksamsten Inhibitor darstellt.
Thrombin-Inhibitoren auf Basis von Dipeptidylderivaten mit einem α,ω-Aminoalkylguanidin in der P1-Position sind aus der US-PS 4,346,078 und der internationalen Patentanmeldung WO 93/11152 bekannt. Es wurde auch über ähnliche, strukturverwandte Dipeptidylderivate berichtet. So werden beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 94/29336 Verbindungen beschrieben, die beispielsweise Aminomethylbenzamidine, cyclische Aminoalkylamidine und cyclische Aminoalkylguanidine in P1-Position aufweisen; (aus der internationalen Patentanmeldung WO 97/23499 sind Prodrugs bestimmter dieser Verbindungen bekannt); in der europäischen Patentanmeldung 0 648 780 werden Verbindungen beschrieben, die beispielsweise cyclische Aminoalkylguanidine in P1-Position aufweisen.
Thrombin-Inhibitoren auf Basis von Peptidylderivaten, die ebenfalls cyclische Aminoalkylguanidine (z. B. entweder 3- oder 4-Aminomethyl-1-amidinopiperidin) in P1-Position aufweisen, sind aus den europäischen Patentanmeldungen 0 468 231, 0 559 046 und 0 641 779 bekannt.
Thrombin-Inhibitoren auf Basis von Tripeptidylderivaten mit Argininaldehyd in P1-Position wurden zuerst in der europäischen Patentanmeldung 0 185 390 beschrieben.
In letzter Zeit wurde über in P3-Position modifizierte Peptidylderivate auf Argininaldehyd-Basis berichtet. So werden beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 93/18060 Hydroxysäuren, in der europäischen Patentanmeldung 0 526 877 Desaminosäuren und in der europäischen Patentanmeldung 0 542 525 O-Methylmandelsäuren in P3-Position beschrieben.
Inhibitoren von Serinproteasen (z. B. Thrombin) auf Basis von elektrophilen Ketonen in P1-Position sind ebenfalls bekannt. So werden beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 0 195 212 Peptidyl-α-ketoester und -amide, in der europäischen Patentanmeldung 0 362 002 Fluoralkylamidketone, in der europäischen Patentanmeldung 0 364 344 α,β,δ-Triketoverbindungen und in der europäischen Patentanmeldung 0 530 167 α-Alkoxyketon-Derivate von Arginin in P1-Position beschrieben.
Andere, strukturell verschiedene Inhibitoren von Trypsin-ähnlichen Serinproteasen auf Basis von C-terminalen Boronsäurederivaten von Arginin und Isothiouronium-Analogen davon sind aus der europäischen Patentanmeldung 0 293 881 bekannt.
In letzter Zeit wurden Thrombin-Inhibitoren auf Basis von Peptidylderivaten in der europäischen Patentanmeldung 0 669 317 und den internationalen Patentanmeldungen WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/25426, WO 96/31504, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 98/06740, WO 97/49404 und WO 98/57932 beschrieben.
Es besteht jedoch nach wie vor ein Bedarf an effektiven Inhibitoren von Trypsin-ähnlichen Serinproteasen wie Thrombin. Es besteht ein besonderer Bedarf an Verbindungen, die sowohl oral bioverfügbar als auch Thrombin gegenüber anderen Serinproteasen selektiv inhibieren. Verbindungen mit kompetitiver inhibitorischer Wirkung auf Thrombin sollten insbesondere zur Verwendung als Antikoagulantien und daher bei der therapeutischen Behandlung von Thrombose und verwandten Erkrankungen geeignet sein.
Darstellung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I
worin
R¹ für H, C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unter Cyano, Halogen, OH, C(O)OR^1a oder C(O)N(R^1b)R^1c ausgewählte Substituenten) oder OR^1d steht;
R^1d für H, C(O)R¹¹, SiR¹²R¹³R¹⁴ oder C_1-6-Alkyl, wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter OR¹⁵ oder (CH₂)_qR¹⁶ ausgewählte Substituenten substituiert oder terminiert ist, steht;
R¹², R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für H, Phenyl oder C_1-6-Alkyl stehen;
R¹⁶ für C_1-4-Alkyl, Phenyl, OH, C(O)OR¹⁷ oder C(O)N(H)R¹⁸ steht;
R¹⁸ für H, C_1-4-Alkyl oder CH₂C(O)OR¹⁹ steht;
R¹⁵ und R¹⁷ unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkylphenyl stehen;
R^1a, R^1b, R^1c, R¹¹ und R¹⁹ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen und
q für 0, 1 oder 2 steht;
R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa, IIb oder IIc
worin
die gestrichelten Linien unabhängig voneinander für fakultative Bindungen stehen;
A und E unabhängig voneinander für O oder S, CH bzw. CH₂ (je nachdem) oder N bzw. N(R²¹) (je nachdem) stehen;
D für -CH₂-, O, S, N(R²²), -(CH₂)₂-, -CH=CH-, -CH₂N(R²²)-, -N(R²²)CH₂-, -CH=N-, -N=CH-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S- oder -SCH₂- steht;
X¹ für C_2-4-Alkylen; durch Z unterbrochenes C_2-3-Alkylen; -C(O)-Z-A¹; -Z-C(O)-A¹-; -CH₂-C(O)-A¹-; -Z-C(O)-Z-A²-; -CH₂-Z-C(O)-A²-; -Z-CH₂-C(O)-A²-; -Z-CH₂-S(O)_m-A²-; -C(O)-A³-; -Z-A³- oder -A³-Z- steht;
X₂ für C_2-3-Alkylen, -C(O)-A⁴- oder -A⁴-C(O)- steht;
X₃ für CH oder N steht;
X₄ für eine Einfachbindung, O, S, C(O), N(R²³), -CH(R²³)-, -CH(R²³)-CH(R²⁴)- oder -C(R²³)=C(R²⁴)- steht;
A¹ für eine Einfachbindung oder C_1-2-Alkylen steht;
A² für eine Einfachbindung oder -CH₂- steht;
A³ für C_1-3-Alkylen steht;
A⁴ für C(O) oder C_1-2-Alkylen steht;
Z bei jedem Auftreten für O, S(O)_m oder N(R²⁵) steht;
R² und R⁴ unabhängig voneinander für einen oder mehrere, unter C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy (wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiert sind), Methylendioxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, S(O)₂NH₂, C(O)OR²⁶, SR²⁶, S(O)R^26a, S(O)₂R^26a oder N(R²⁷)R²⁸ ausgewählte fakultative Substituenten stehen;
R³ für einen oder mehrere, unter OH, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen) oder N(R^29a)R^29b ausgewählte fakultative Substituenten steht;
R²⁵, R^29a und R^29b unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl oder C(O)R³⁰ stehen;
R²⁶ für H oder C_1-4-Alkyl steht;
R^26a für C_1-4-Alkyl steht;
R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl oder C(O)R³⁰ stehen oder gemeinsam für C_3-6-Alkylen stehen und so einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher gegebenenfalls an einem zu dem Stickstoffatom α-ständigen Kohlenstoffatom mit einer =O-Gruppe substituiert ist;
R²¹, R²², R²³, R²⁴ und R³⁰ unabhängig voneinander bei jedem Auftreten für H oder C_1-4-Alkyl stehen;
steht;
Y für CH₂, (CH₂)₂, CH=CH (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl substituiert ist), (CH₂)₃, CH₂CH=CH oder CH=CHCH₂ (wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Methylen, =O oder Hydroxy substituiert sind) steht;
R^y für H oder C_1-4-Alkyl steht;
n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht und
B für ein Strukturfragment der Formel IIIa
worin
X⁵, X⁶, X⁷ und X⁸ unabhängig voneinander für CH stehen;
R³¹ für einen unter Halogen, C_1-4-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert ist), N(R³²)R³³ oder SR³⁵ ausgewählten fakultativen Substituenten steht;
R³² und R³³ unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl oder C(O)R³⁶ stehen;
R³⁵ und R³⁶ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen und
eine der Gruppen D¹ und D² für H und die andere für H, OR^a, NHR^a, C(=X¹¹)X¹²R^b steht oder D¹ und D² gemeinsam ein Strukturfragment der Formel IVa:
bilden;
R^a für H oder -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e steht;
R^b für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e Steht;
A⁵ bei jedem Auftreten für eine Einfachbindung oder C_1-12-Alkylen (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, OH, N(H)C(O)R^g, C(O)N(R^g)R^h, C_3-7-Cycloalkyl (wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, =O oder =S ausgewählte Substituenten substituiert ist), Het und C_6-10-Aryl (wobei die Aryl- und Het-Gruppen selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Halogensubstituenten), C_1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano, C(O)OR^g, C(O)N(R^g)R^h und N(R^f)R^g ausgewählte Substituenten substituiert sind) substituiert ist) steht;
R^c und R^d beide für H stehen; eine der Gruppen R^c und R^d für H oder C_1-7-Alkoxy und die andere für C_1-7-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere O-Atome unterbrochen ist) steht oder R^c und R^d gemeinsam für C_3-8-Cycloalkyl stehen, wobei die Cycloalkylgruppe durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist;
R^e bei jedem Auftreten für H, C_1-12-Alkyl, (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter Halogen, OH, N(H)C(O)R^g und C(O)N(R^g)R^h ausgewählte Substituenten substituiert ist), A⁷-C_3-7-Cycloalkyl (wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und/oder durch einen oder mehrere, unter C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, =O und =S ausgewählte Substituenten substituiert ist), A⁷-C_6-10-Aryl oder A⁷-Het (wobei die Aryl- und Het-Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Halogensubstituenten), C_1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano, C(O)OR^g, C(O)N(R^g)R^h und N(R^f)R^g ausgewählte Substituenten substituiert sind);
A⁷ für eine Einfachbindung oder C_1-7-Alkylen (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter Halogen, OH, N(H)COR^g und CON(R^g)R^h ausgewählte Substituenten substituiert ist) steht;
Het bei jedem Auftreten für eine gegebenenfalls aromatische fünf- bis zehngliedrige Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ringsystem steht;
n und r unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
X¹¹, X¹² und X¹⁴ unabhängig voneinander für O oder S stehen;
X¹³ für O oder N(R^f) steht;
R^f bei jedem Auftreten für H, C_1-4-Alkyl oder C(O)R^g steht und
R^g und R^h unabhängig voneinander bei jedem Auftreten für H oder C_1-4-Alkyl stehen;
steht und
m bei jedem Auftreten für 0, 1 oder 2 steht;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;
mit den Maßgaben, daß:

(a) A und E nicht beide für O oder S stehen;
(b) E und D nicht beide für O oder S stehen;
(c) für den Fall, daß R¹ für OR^1d steht und X₁ für -C(O)-Z-A¹, Z-CH₂-S(O)_m-A²- oder -Z-C(O)-Z-A² steht, A² bzw. A² (je nachdem) nicht für eine Einfachbindung stehen;
(d) für den Fall, daß X₄ für -CH(R²³)- steht, R¹ nicht für OH steht;
(e) für den Fall, daß A⁵ für eine Einfachbindung steht, n und r beide für 0 stehen;
(f) für den Fall, daß A⁵ für C_1-12-Alkylen steht, n für 1 steht;
(g) für den Fall, daß A⁵ für -CH₂- steht, n für 1 steht und r für 0 steht, R^e nicht für H steht; und
(h) für den Fall, daß: R² und R⁴ nicht unabhängig voneinander für durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiertes C_1-4-Alkoxy, SR²⁶, S(O)R^26a, S(O)₂R^26a oder N(R²⁷)R²⁸, worin R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander C(O)R³⁰ bedeuten, stehen oder gemeinsam für C_3-6-Alkylen stehen und so einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher gegebenenfalls an einem zu dem Stickstoffatom α-ständigen Kohlenstoffatom mit einer =O-Gruppe substituiert ist, und R²⁶, R^26a und R³⁰ die oben angegebene Bedeutung besitzen; R³ nicht für einen oder mehrere, unter C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen) oder N(R^29a)R^29b, worin R^29a und R^29b die oben angegebene Bedeutung besitzen, ausgewählte fakultative Substituenten steht; R²⁵ nicht für C(O)R³⁰, worin R³⁰ die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht; Y nicht für durch C_1-4-Alkyl substituiertes CH=CH steht und R³¹ nicht für durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiertes C_1-4-Alkyl, N(R³²)R³³ oder SR³⁵, worin R³², R³³, R³⁴ und R³⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht;
(i) D¹ und D² nicht beide für Wasserstoff stehen;
(ii) für den Fall, daß D¹ oder D² für OR^a steht, R^a nicht für H, Phenyl, Benzyl oder C_1-7-Alkyl (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch O unterbrochen ist oder gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist) steht;
(iii) für den Fall, daß D¹ oder D² für (X¹¹)X¹²R^b steht und X¹¹ und X¹² beide für 0 stehen, R^b nicht für 2-Naphthyl, Phenyl, C_1-3-Alkylphenyl (wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Halogen substituiert sind); C_1-12-Alkyl (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyloxy oder Halogen substituiert ist); -[C(R^q)(R^r)]_pOC(O)R^s, worin p 1, 2 oder 3 bedeutet, R^q und R^r unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl (mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in [C(R^q)(R^r))_p nicht größer als 12 ist) bedeuten und R^s C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkoxy), C_1-12-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder C_1-3-Alkylphenyl (wobei die letzten vier Gruppen gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Halogen substituiert sind) bedeuten; oder -CH₂-Ar, worin Ar das Strukturfragment:
bedeutet, steht,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Tautomerie aufweisen. Alle tautomeren Formen und Gemische davon fallen in den Schutzbereich der Erfindung. Als besondere tautomere Formen von erfindungsgemäßen Verbindungen seien diejenigen genannt, die mit der Stellung der Doppelbindung in der Amidinfunktionalität im Strukturfragment B und der Stellung der Substituenten D¹ und D², wenn einer davon nicht für H steht, zusammenhängen. Des weiteren ist es für den Fachmann leicht ersichtlich, daß in dem Strukturfragment der Formel IIa die fakultativen Doppelbindungen in Verbindung mit bestimmten Bedeutungen des Substituenten D dazu führen können, daß der Ring mit A, E und D aromatischen Charakter erhält.
Die Verbindungen der Formel I können auch ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können daher optische Isomerie und/oder Diastereoisomerie aufweisen. Alle Diastereoisomere lassen sich nach üblichen Methoden trennen, z. B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Die verschiedenen Stereoisomere lassen sich durch Trennung eines racemischen oder anderen Gemischs der Verbindungen nach üblichen Methoden isolieren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder HPLC. Alternativ dazu kann man die gewünschten optischen Isomere durch Umsetzung der entsprechenden optisch aktiven Edukte unter racemisierungs- und epimerisierungsfreien Bedingungen oder durch Derivatisierung, beispielsweise mit einer homochiralen Säure, und anschließende Trennung der diastereomeren Derivate mit üblichen Mitteln (z. B. HPLC, Chromatographie an Kieselgel) herstellen. Alle Stereoisomere fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
Unter den Begriff „Aryl" fallen Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Arylgruppen können auch mit Cycloalkylgruppen anelliert sein und so z. B. Benzo-C_3-7-cycloalkyleinheiten (z. B. Indanyl, Indenyl, Tetralinyl und dergleichen) bilden. Unter den Begriff „Het" fallen Gruppen wie Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxatriazolyl, Thiatriazolyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Chromanyl, Thiochromanyl und dergleichen.
Alkylgruppen, für die R¹, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴ R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R^26a, R²⁷, R²⁸, R^29a, R^29b, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁵, R³⁶, R^y, R^f, R^g und R^h stehen können und durch die Y, A⁵ und R^e substituiert sein können; der Alkylteil von Alkylphenylgruppen, für die R¹⁵ und R¹⁷ stehen können, und Alkoxygruppen, für die R², R³, R⁴, R^c und R^d stehen können und durch die A⁵ und R^e substituiert sein können, können bei Vorliegen einer ausreichenden Zahl von Kohlenstoffatomen linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und/oder cyclisch, acyclisch oder teilweise cyclisch/acyclisch sein. Alkylgruppen, für die R^c, R^d und R^e stehen können, und Alkylengruppen, für die R²⁷ und R²⁸ (gemeinsam), X₁, X₂, A¹, A³, A⁴ und A⁷ stehen können, können bei Vorliegen einer ausreichenden Zahl von Kohlenstoffatomen linear oder verzweigt und/oder gesättigt oder ungesättigt sein. Cycloalkylgruppen, für die R^c und R^d gemeinsam stehen können und die R^e enthalten kann, können verzweigt und/oder gesättigt oder ungesättigt sein.
Alkylengruppen, für die A⁵ stehen kann, können bei Vorliegen einer ausreichenden Zahl von Kohlenstoffatomen linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und/oder cyclisch, acyclisch oder teilweise cyclisch/acyclisch sein. Die C_3-7-Cycloalkylgruppe, durch die A⁵ substituiert sein kann, kann verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und/oder teilweise cyclisch/acyclisch sein. Diese Cycloalkylgruppe kann auch über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung an A⁵ gebunden sein oder direkt an die Alkylenkette gebunden sein (d. h. unter Bildung einer „Spiro"-Verbindung).
Halogengruppen, für die R², R⁴ und R³¹ stehen können und durch die R¹, R², R³, R⁴, R³¹, A⁵, R^e und A⁷ substituiert sein können, sind u. a. Fluor, Chlor, Brom und Iod.
In den Strukturfragmenten der Formeln IIa, IIb und IIc bezeichnen die Punkte das Kohlenstoffatom, das in einer Verbindung der Formel I an die -C(O)-Gruppe und an R¹ gebunden ist (zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei darauf hingewiesen, daß an das so bezeichnete Kohlenstoffatom kein weiteres H-Atom gebunden ist).
Die Wellenlinien an der Bindung in den Fragmenten der Formeln IIIa, IVa und Ar (unten) bezeichnen die Bindungsposition des Fragments.
Abkürzungen sind am Ende der vorliegenden Beschreibung aufgelistet.
Als erfindungsgemäße Verbindungen seien u. a. diejenigen genannt, in denen:
R² und R⁴ unabhängig voneinander für durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiertes C_1-4-Alkoxy, SR²⁶, S(O)R^26a, S(O)₂R^26a oder N(R²⁷)R²⁸ stehen, wobei R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander für C(O)R³⁰ stehen oder gemeinsam für C_3-6-Alkylen stehen und so einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher gegebenenfalls an einem zu dem Stickstoffatom α-ständigen Kohlenstoffatom mit einer =O-Gruppe substituiert ist und R²⁶, R^26a und R³⁰ die oben angegebene Bedeutung besitzen;
R³ für einen oder mehrere, unter C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen) oder N(R^29a)R^29b, worin R^29a und R^29b die oben angegebene Bedeutung besitzen, ausgewählte fakultative Substituenten steht;
R²⁵ für C(O)R³⁰, worin R³⁰ die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht;
Y für durch C_1-4-Alkyl substituiertes CH=CH steht;
R³¹ für C_1-4-Alkyl (substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen), N(R³²)R³³ oder SR³⁵ steht, wobei R³², R³³ und R³⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Als weitere erfindungsgemäße Verbindungen seien u. a. diejenigen genannt, in denen:

(i) für den Fall, daß D¹ oder D² für OR^a steht, R^a nicht für H, Phenyl, Benzyl oder C_1-4-Alkyl (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch O unterbrochen oder gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist) steht;
(ii) für den Fall, daß D¹ oder D² für C(X¹¹)X¹²R^b steht und X¹¹ und X¹² beide für 0 stehen, R^b nicht für 2-Naphthyl, Phenyl, C_1-4-Alkylphenyl (wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Halogen substituiert sind); C_1-12-Alkyl (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyloxy oder Halogen substituiert ist); -[C(R^q)(R^r)]_pOC(O)R^s, worin p 1, 2 oder 3 bedeutet, R^q und R^r unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl (mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in [C(R^q)(R^r)]_p nicht größer als 12 ist) bedeuten und R^s C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkoxy), C_1-12-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder C_1-3-Alkylphenyl (wobei die letzten vier Gruppen gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Halogen substituiert sind) bedeuten; oder -CH₂-Ar, worin Ar das Strukturfragment:
bedeutet, steht.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind u. a. diejenigen, in denen:
R¹ für OH oder C_1-4-Alkyl (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch Cyano oder OH substituiert ist) steht;
R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa oder IIb oder insbesondere IIa steht;
für den Fall, daß R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen und D für -CH=CH- steht;
für den Fall, daß R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, X₁ für gegebenenfalls ungesättigtes C₂- oder C₃-Alkylen oder -Z-A³ (worin Z für O, S(O)_m oder N(R²⁵) (worin R²⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzt oder für C_1-4-Alkyl oder C(O)R³⁰ steht und m und R³⁰ die oben angegebene Bedeutung besitzen) steht und A³ für C₁- oder C₂-Alkylen (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls ungesättigt ist)) steht;
Y für (CH₂)₃, vorzugsweise (CH₂)₂ und besonders bevorzugt CH₂ steht.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a. diejenigen, in denen für den Fall, daß R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, X₁ für C₃-Alkylen oder -Z(CH₂)₂-, worin Z S(O)_m, N(R²⁵) (worin R²⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzt) oder insbesondere O bedeutet, steht.
Wenn R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht und R² für mindestens einen Substituenten steht, befindet sich ein bevorzugter Substitutionspunkt an dem Kohlenstoffatom in Position E. Vorzugsweise liegt in einem Strukturfragment der Formel IIa mindestens ein Substituent R² (und vorzugsweise zwei Substituenten R²) vor.
Wenn R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen und D für -CH=CH- steht (d. h. es sich bei dem Ring mit R² um eine Benzogruppe handelt) und R² für mindestens einen Substituenten steht, ist der Ring vorzugsweise entweder an dem dem Ringverknüpfungspunkt benachbarten Kohlenstoffatom in der -CH=CH-Gruppe (Position D) oder an dem Kohlenstoffatom in Position E oder vorzugsweise an beiden dieser Stellen substituiert. Beispielsweise ist für den Fall, daß das Fragment IIa für eine Tetralin-1-yl-Gruppe steht (d. h. die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen, D für -CH=CH- steht und X₁ für gesättigtes C₃-Alkylen steht), Substitution an den Positionen 5 und 7 oder vorzugsweise Disubstitution an beiden dieser Positionen bevorzugt. Entsprechend ist für den Fall, daß das Fragment IIa für eine Chroman-4-yl-, eine Thiochroman-4-yl oder eine Chinolin-4-yl-gruppe steht (d. h. die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen, D für -CH=CH- steht und X₁ für -Z(CH₂)₂-, worin Z für O, S(O)_m oder N(R²⁵) steht), Substitution an den Positionen 8 und 6 oder vorzugsweise Disubstitution an beiden dieser Positionen bevorzugt.
Bevorzugte fakultative Substituenten R² sind u. a. Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy (wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert sind) oder N(R²⁷)R²⁸.
Für den Fall, daß D¹ und D² gemeinsam für ein Strukturfragment der Formel IVa, worin X¹³ O bedeutet, steht, sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen u. a. diejenigen, in denen eine der Gruppen R^c und R^d für H oder C_1-7-Alkoxy steht und die andere für C_1-7-Alkyl (z. B. C_1-4-Alkyl einschließlich linearem, gesättigtem, unsubstituiertem und nicht unterbrochenem C_1-4-Alkyl) steht.
Für den Fall, daß D¹ oder D² für OR^a steht und R^a für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e steht und

(i) A⁵ für eine Einfachbindung steht (und somit n und r beide für 0 stehen), sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen u. a. diejenigen, in denen R^e für:
(1) gegebenenfalls substituiertes A⁷-Aryl, worin A⁷ vorzugsweise eine Einfachbindung oder C_1-3-Alkylen (z. B. C_1-2-Alkylen) bedeutet und Aryl vorzugsweise für C_6-10-Aryl (z. B. Phenyl) steht, wobei die A⁷-Aryl-Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, C_1-6-Alkoxy- (z. B. C_1-4-Alkoxy, wie Methoxy), C_1-6-Alkyl- (z. B. C_1-4-Alkyl) oder einen Halogenalkylsubstituenten (z. B. CF₃) substituiert ist, steht;
(2) H oder lineares, verzweigtes, gegebenenfalls ungesättigtes und/oder cyclisches C_1-1 ₂-Alkyl (z. B. C_3-7-Alkyl), wobei die cyclische Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom und gegebenenfalls ein weiteres O-Atom oder eine S(O)_m-Gruppe unterbrochen ist, steht;
(ii) A⁵ für lineares oder verzweigtes C_1-12-Alkylen steht, X¹⁴ für O steht und r für 0 steht, sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen u. a. diejenigen, in denen R^e für C_1-3-Alkyl oder A⁷-Aryl, worin A⁷ eine Einfachbindung bedeutet und die Arylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, steht.

Für den Fall, daß D¹ oder D² für OR^a steht, sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen u. a. diejenigen, in denen R^a für H oder C_1-4-Alkyl steht.
Für den Fall, daß D¹ oder D² für -C(=X¹¹)X¹²R^b, worin X¹¹ O bedeutet und X¹² O oder S bedeutet und in der Gruppe R^b A⁵ für eine Einfachbindung steht (und somit n und r beide für 0 stehen), steht, sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen u. a. diejenigen, in denen R^e für gegebenenfalls ungesättigtes C_1-6-Alkyl (z. B. C_1-4-Alkyl), A⁷-C_6-10-Aryl (worin A⁷ eine Einfachbindung oder C_1-2-Alkylen bedeutet und die C_6-10-Arylgruppe vorzugsweise Phenyl bedeutet und wobei die A⁷-C_6-10-Aryl-Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, C_1-4-Alkyl- und/oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist) oder A⁷-C_3-7-Cycloalkyl (insbesondere A⁷-C_4-5-Cycloalkyl), worin A⁷ für eine Einfachbindung oder lineares oder verzweigtes C_1-7-Alkylen steht und wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch C_1-3-Alkyl substituiert ist, steht.
Verbindungen der Formel I, in denen das Fragment
in der S-Konfiguration vorliegt, sind bevorzugt. Die Wellenlinien an den Bindungen in obigem Fragment bezeichnen die Bindungsposition des Fragments.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind u. a. die Verbindungen gemäß den nachstehend beschriebenen Beispielen.
Herstellung
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei dem man:

(i) eine Verbindung der Formel IV
worin R¹ und R_x die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel V
worin R^y, Y, n und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, kuppelt, beispielsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels (z. B. Oxalylchlorid in DMF, PyBOP, EDC, DCC, HBTU, HATU oder TBTU), einer geeigneten Base (z. B. Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, 2,4,6-Collidin, DMAP, TEA oder DIPEA) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan, Acetonitril oder DMF);
(ii) eine Verbindung der Formel VI
worin R¹, R_x und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VII H(R^y)N-(CH₂)_n-B VIIworin R^y, n und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, kuppelt, beispielsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels (z. B. Oxalylchlorid in DMF, PyBOP, EDC, DCC, HBTU, HATU oder TBTU), einer geeigneten Base (z. B. Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, 2,4,6-Collidin, DMAP, TEA oder DIPEA) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan, Acetonitril oder DMF);
(iii) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht, eine Verbindung der Formel VIII
worin B¹ für ein Strukturfragment der Formel IIId
steht und R¹, R_x, Y, R^y, n, R³¹, X⁵, X⁶, X⁷ und X⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel IX H₂NX^aR^a IXworin X^a für O oder NH steht und R^a die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 40 und 70°C (z. B. 60°C), (gegebenenfalls) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. TEA), eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. THF, CH₃CN, DMF oder DMSO), und wobei man gegebenenfalls die Verbindung der Formel VIII zunächst in Gegenwart eines Niederalkylalkohols (z. B. Ethanol) mit gasförmigem HCl behandelt, beispielsweise bei 0°C;
(iv) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ bzw. D² (je nachdem) für C(O)OR^b1, worin R^b1 eine Schutzgruppe (wie eine 2-Trimethylsilylethyl-, eine geeignete Alkyl- (z. B. C_1-6-Alkyl) oder Alkylphenylgruppe (z. B. Benzyl) bedeutet, steht, mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition umsetzt, beispielsweise unter ähnlichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben worden sind (Schritt (iii)) (für den Fachmann ist es leicht ersichtlich, daß man bei einer derartigen Umsetzung in einigen Fällen das bisgeschützte (d. h. C(O)OR^b1- und OR^a/NHR^a-geschützte) Derivat gewünschtenfalls isolieren und dann die C(O)OR^b1-Gruppe nach herkömmlichen Methoden abspalten kann);
(v) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht und R^a für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e, worin A⁵ keine Einfachbindung bedeutet und n 1 bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ bzw. D² (je nachdem) für OH oder NH₂ steht, mit einer Verbindung der Formel X L¹A^5a[X¹⁴][C(O)]_rR^e Xworin L¹ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie Niederalkoxy oder Halogen, steht, A^5a die gleiche Bedeutung wie A⁵ oben besitzt, aber nicht für eine Einfachbindung steht, und X¹⁴, r und R^e die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, beispielsweise unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen (siehe z. B. US 3,822,283 );
(vi) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht und R^a für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e, worin A⁵ C_2-12-Alkylen, wobei die Alkylengruppe an dem zu dem O- bzw. N-Atom von OR^a bzw. NHR^a (je nachdem) α-ständigen Kohlenstoffatom verzweigt ist und gegebenenfalls an dem zu diesem Atom β-ständigen Kohlenstoffatom verzweigt ist, bedeutet, n 1 bedeutet, r 0 bedeutet und R^e die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ bzw. D² (je nachdem) für OH oder NH₂ steht, mit einer Verbindung der Formel XI
oder einem geometrischen Isomer davon oder einem Gemisch derartiger geometrischer Isomere, wobei R^b1 und R^b3 jeweils für H oder eine Alkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in R^b1 und R^b3 nicht größer als 10 ist, und X¹⁴ und R^e die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, beispielsweise unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen;
(vii) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht und R^a für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e, worin A⁵ eine Einfachbindung bedeutet (und somit n und r beide für 0 stehen) und R^e A⁷-C_3-6-Cycloalkyl, worin A⁷ für eine Einfachbindung steht und die Cycloalkylgruppe durch mindestens ein O- oder S-Atom, welches sich zwischen dem Kohlenstoffatom am Verknüpfungspunkt mit der O- oder NH-Gruppe von OR^a oder NHR^a und einem zu dem Verknüpfungspunkt α-ständigen Kohlenstoffatom befindet, unterbrochen ist, und gegebenenfalls durch eine oder mehrere O- oder S(O)_m-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere =O-Gruppen substituiert ist, bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ bzw. D² (je nachdem) für OH oder NH₂ steht, mit einer Verbindung der Formel XII
worin X¹⁵ für O oder S steht und X¹⁶ für C_1-4-Alkylen (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O- oder S(O)_m-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere =O-Gruppen substituiert ist) steht, umsetzt, beispielsweise unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen;
(viii) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für C(X¹¹)X¹²R^b steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ und D² beide für H stehen, mit einer Verbindung der Formel XIII L²-C(X¹¹)X¹²R^b XIIIworin L² für eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen oder p-Nitrophenoxy, steht und X¹¹, X¹² und R^b die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, beispielsweise bei 0°C in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. NaOH) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. THF) oder von Wasser;
(ix) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ und D² gemeinsam für ein Strukturfragment der Formel IVa stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin D¹ oder D² für OH oder NHR^f (worin R^f die oben angegebene Bedeutung besitzt) steht, mit einer Verbindung der Formel XV (R^c)(R^d)C(R^c1)(R^c2) XVworin R^c1 und R^c2 beide für -OR^c3, worin R^c3 C_1-3-Alkyl bedeutet, stehen oder gemeinsam für =O stehen und R^c und R^d die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, beispielsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel XV als Lösungsmittel und HCl als Katalysator bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß (siehe z. B. J. Org. Chem. USSR, 21, 177 (1985));
(x) für Verbindungen der Formel I, worin eine der Gruppen Z, X¹, R², R⁴, A⁵, A⁷, R^c, R^d und/oder R^e eine S(O)- oder S(O)₂-Gruppe enthält, eine entsprechende Verbindung der Formel I (oder eine einer Verbindung der Formel I entsprechende Verbindung), worin Z, X₁, R², R⁴, A⁵, A⁷, R^c, R^d und/oder R^e (je nachdem) eine S-Gruppe enthält bzw. enthalten, in Gegenwart einer entsprechenden Menge eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. mCPBA) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels oxidiert; oder
(xi) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ und D² beide für H stehen, unter dem Fachmann bekannten Bedingungen aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I eine OR^a-, NHR^a- oder C (=X¹¹)X¹²R^b-Gruppe (worin R^a, R^b, X¹¹ und X¹² die oben angegebene Bedeutung besitzen) abspaltet oder ein Strukturfragment der Formel IVa gemäß der oben angegebenen Definition abspaltet (d. h. eine Entschützung durchführt).

Verbindungen der Formel IV sind im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder nach bekannten und/oder standardmäßigen Methoden erhältlich.
So kann man beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin R¹ für OH steht, eine Verbindung der Formel XVI R_x=O XVIworin R_x die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit:

(a) KCN, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart von Natriumbisulfit in Wasser umsetzen und danach in Gegenwart von Säure (z. B. HCl) hydrolysieren, beispielsweise in Wasser bei 20°C in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Alkohol und/oder Wasser);
(b) CHCl₃ in Gegenwart von wäßriger Base (z. B. NaOH) umsetzen;
(c) TMSCN umsetzen, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. CH₂Cl₂), danach in Gegenwart von Säure (z. B. HCl oder H₂SO₄) hydrolysieren, beispielsweise bei 20°C (z. B. gemäß oder analog dem von Bigge et al. in J. Med. Chem. (1993) 36, 1977) beschriebenen Verfahren hydrolysieren und danach alkalisch hydrolysieren, wodurch man die freie Säure erhält.

Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel IV, worin R¹ für OH steht, durch stereoselektive Sharpless-Dihydroxylierung einer Verbindung der Formel XVIA R_x=CH₂ XVIAworin R_x die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter dem Fachmann bekannten Bedingungen (z. B. bei niedriger Temperatur (z. B. 0°C), beispielsweise unter Verwendung des im Handel erhältlichen Reagens AD-mix-β^TM in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. t-Butanol), und anschließende Oxidation des erhaltenen Zwischenprodukts (z. B. bei erhöhter Temperatur (z. B. 75°C) in Gegenwart eines Luftstroms und von Pt/C (5%) in Aceton/Wasser) herstellen.
Verbindungen der Formel IV, worin R¹ für H steht, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R¹ für OH steht, (oder einem Niederalkylester der Säure) hergestellt werden, beispielsweise durch Eliminierung von Wasser und anschließende Hydrierung des erhaltenen Alkens nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren, gegebenenfalls mit anschließender Hydrolyse zur Bildung der freien Säure.
Verbindungen der Formel IV, worin R¹ für C_1-4-Alkyl steht, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R¹ für H steht, (oder einem Niederalkylester der Säure) hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkyl halogenid nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren, gegebenenfalls mit anschließender Hydrolyse zur Bildung der freien Säure.
Verbindungen der Formel IV, worin R¹ für OR^1d steht und R^1d für C(O)R¹¹, SR¹²R¹³R¹⁴ oder C_1-6-Alkyl steht, können durch Acylierung, Silylierung oder Alkylierung (je nachdem) einer entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R¹ für OH steht (oder eines Niederalkylesters der Säure), unter dem Fachmann gut bekannten Bedindungen hergestellt werden, gegebenenfalls mit anschließender Hydrolyse zur Bildung der freien Säure.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel V kann man eine Verbindung der Formel XVII
worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition umsetzen, beispielsweise unter Bedingungen, wie sie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben worden sind.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formeln V und VII, worin R^y für C_1-4-Alkyl steht, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel V bzw. VII, worin R^y für H steht, mit einer Verbindung der Formel XVIII R^yHal XVIIIworin Hal für Halogen (z. B. Cl, Br oder I) steht und R^y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen, beispielsweise unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen.
Verbindungen der Formel VI sind nach bekannten Methoden leicht zugänglich. So kann man beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI eine Verbindung der Formel IV gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XVII gemäß obiger Definition umsetzen, beispielsweise unter Bedingungen, wie sie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben worden sind.
Verbindungen der Formel VIII können nach Peptidkupplungsmethoden hergestellt werden, beispielsweise in Analogie zu den hier für Verbindungen der Formel I beschriebenen Verfahren.
Verbindungen der Formel XVI sind im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel XVI folgendermaßen herstellen:

(a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, worin die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen und D für -CH=CH- steht, X₁ für C_2-4-Alkylen, -Z-A³- oder -C(O)-A³-, worin Z und A³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht und R³ fehlt, kann man eine Verbindung der Formel XIX
worin X_1a für C_2-4-Alkylen, -Z-A³- oder -C(O)-A³-, worin Z, A³ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht, mit einem geeigneten Acylierungsmittel cyclieren, beispielsweise bei 100°C in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder mit PCl₅ gefolgt von AlCl₃, oder bei niedriger Temperatur (z. B. 5°C) in Gegenwart von Bortrifluorid-Dimethyletherat und/oder Trifluoressigsäureanhydrid und eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. CH₂Cl₂). Verbindungen der Formel XIX, worin X_1a für C₃-Alkylen oder -C(O)-A³-, worin A³ C₂-Alkylen bedeutet, steht, können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Bernsteinsäureanhydrid mit dem entsprechenden Phenyllithium und für Verbindungen der Formel XIX, worin X_1a für C₃-Alkylen steht, selektive Reduktion des erhaltenen Ketons unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen. Verbindungen der Formel XIX, worin X_1a für -Z-A³- steht und A³ für C_2-3-Alkylen steht, können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
(b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, worin die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen und D für -CH=CH- steht, X₁ für C_2-4-Alkylen oder -C(O)-A³-, worin A³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und R³ fehlt, kann man auch eine Verbindung der Formel XX
worin R für C_1-6-Alkyl steht und X_1a und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisieren, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. eines Alkalimetallalkoxids) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Niederalkylalkohol), und danach hydrolysieren und decarboxylieren. Verbindungen der Formel XX sind nach bekannten Methoden erhältlich. So kann man beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel XX, worin X_1a für C₃-Alkylen oder -C(O)-A³-, worin A³ C₂-Alkylen bedeutet, steht, Bernsteinsäureanhydrid mit einer Verbindung der Formel XXI
worin R' für C_1-6-Alkyl steht und R und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzen und für Verbindungen der Formel XX, worin X_1a für C₃-Alkylen steht, das erhaltene Keton selektiv reduzieren und danach durch Transformationen funktioneller Gruppen unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen das Amid und die Säure in Estergruppen umwandeln.
(c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, worin die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen und D für -CH=CH- steht, X₁ für -Z-A³-, worin A³ C₂-Alkylen bedeutet und Z O oder S bedeutet, steht und R³ fehlt, kann man eine Verbindung der Formel XXII
worin Z^a für O oder S steht und Hal und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisieren, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart von wäßrig-ethanolischem NaOH. Für entsprechende Verbindungen der Formel XVI, worin X₁ für -Z-A³- steht und Z für S(O)_m, worin m 1 oder 2 bedeutet, steht, sollte man nach dieser obengenannten Cyclisierung das ein S-Atom enthaltende cyclisierte Produkt oxidieren, beispielsweise mit m-Chlorperbenzoesäure.
(d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, worin die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen und D für -CH=CH- steht, X₁ für -Z-A³- (worin A³ C₂-Alkylen bedeutet) oder -Z(CO)-A¹ (worin A¹ C₁-Alkylen bedeutet) steht und R³ fehlt, kann man eine Verbindung der Formel XXIII
worin R² und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, entweder:
(1) für Verbindungen der Formel XVI, worin X₁ für -Z-A³-, worin A³ C₂-Alkylen bedeutet, steht, mit einer Verbindung der Formel XXIV H₂C=CH-CO₂R XXIVworin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin oder Natriumethoxid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Ethanol oder DMF); oder
(2) mit einer Verbindung der Formel XXV L¹-G-CH₂-CO₂R XXVworin L¹ für eine geeignete Abgangsgruppe (wie Cl, Br, I, Mesylat oder Tosylat) steht, G für CH₂ oder C(O) steht und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. THF); und danach unter geeigneten Bedingungen (z. B. den oben beschriebenen) cyclisieren.
(e) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, worin es sich bei dem Ring mit A, E und D um einen carbocyclischen aromatischen oder heterocyclischen aromatischen Ring gemäß obiger Definition in Bezug auf Verbindungen der Formel I handelt, X₁ für -CH₂-Z-C_1-2-Alkylen-, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und R³ fehlt, kann man eine Verbindung der Formel XXVI
worin es sich bei dem Ring mit A^a, E^a und D^a um einen carbocyclischen aromatischen oder heterocyclischen aromatischen Ring gemäß obiger Definition in bezug auf Verbindungen der Formel I handelt und Z und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel XXVII L¹-Alk-CO₂H XXVIIworin Alk für C_1-2-Alkylen steht und L¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriummethoxid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. THF).
(f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formeln IIb, IIc oder IIa steht, wobei es sich in letzterem Fall bei dem Ring mit A, E und D um einen carbocyclischen aromatischen oder heterocyclischen aromatischen Ring gemäß obiger Definition in bezug auf Verbindungen der Formel I handelt, und in den Fällen, wenn R_x für ein Strukturfragment der Formeln IIa oder IIb steht, R³ fehlt, kann man eine Verbindung der Formel XXIX R_xa-CO₂H XXIXworin R_xa für ein Strukturfragment der Formel XXIXa, XXIXb oder XXIXc
steht, wobei es sich in XXIXa bei dem Ring mit A^a, E^a und D^a um einen carbocyclischen aromatischen oder heterocyclischen aromatischen Ring gemäß obiger Definition in bezug auf Verbindungen der Formel I handelt und R², R⁴, X₁, X₂, X₃ und X₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Polyphosphorsäure cyclisieren, beispielsweise bei 100°C. Die Punkte neben den Kohlenstoffatomen in den Fragmenten der Formel XXIXa, XXIXb und XXIXc bezeichnen den Verknüpfungspunkt der Fragmente mit der CO₂H-Gruppe der Verbindung der Formel XXIX. Verbindungen der Formel XXIX können durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel XXX R_xa-CO₂R XXX worin R_xa und R die oben angegebene Bedeutung besitzen (und worin die CO₂H-Gruppe in den Fragmenten der Formeln XXIXa, XXIXb und XXIXc in R_xa auch durch CO₂R ersetzt sein kann) hergestellt werden, beispielsweise unter dem Fachmann gut bekannten Reaktionsbedingungen.
(g) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht und es sich bei dem Ring mit A, E und D um einen carbocyclischen aromatischen oder heterocyclischen aromatischen Ring gemäß obiger Definition in bezug auf Verbindungen der Formel I handelt, X₁ für -OCH₂- steht und R³ fehlt, kann man eine Verbindung der Formel XXXI
worin es sich bei dem Ring mit A^a, E^a und D^a um einen carbocyclischen aromatischen oder heterocyclischen aromatischen Ring gemäß obiger Definition in bezug auf Verbindungen der Formel I handelt und R², Hal und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Diazomethan umsetzen, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Diethylether).
(h) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, worin die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen und D für -CH=CH- steht, X₁ für -C(O)-O-CH₂- steht und R³ fehlt, kann man eine Verbindung der Formel XXXII
worin R² und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisieren, beispielsweise bei –20°C in Gegenwart von Schwefelsäure und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol). Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXII kann man ein entsprechendes Säurehalogenid mit Diazomethan umsetzen, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Diethylether).
(i) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa, worin X₁ N(R²⁵) enthält, oder IIc, worin X₄ N(R²³) bedeutet, steht (je nachdem) und R²³ und R²⁵ (je nachdem) für C_1-4-Alkyl stehen, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel XVI, in der X₁ NH enthält oder X₄ NH bedeutet (je nachdem), mit einer Verbindung der Formel XXXIII R^a-Hal XXXIIIworin R^a für C_1-4-Alkyl steht und Hal die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen, beispielsweise unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen.
(j) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, worin die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen und D für -CH=CH- steht, X₁ für -C(O)-N(H)-CH₂- steht und R³ fehlt, kann man eine Hydroxamsäure der Formel XXXIV
worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Verwendung eines geeigneten Katalysatorsystems (z. B. Pd/C) in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Methanol) katalytisch hydrieren. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXIV kann man eine entsprechende Verbindung der Formel XXXV
worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, cyclisieren, beispielsweise bei 20°C in Gegenwart von rauchendem HCl und Zinndichlorid.
(k) Selektive Oxidation einer Verbindung der Formel XXXVI H-R_x-H XXXVIworin R_x die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. CrO₃ oder KMnO₄) und eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Wasser).
(l) Selektive Oxidation einer Verbindung der Formel XXXVII H-R_x-OH XXXVIIworin R_x die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. MnO₂) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. CH₂Cl₂).
(m) Hydrolyse eines Oxims der Formel XXXVIII R_x=N-OH XXXVIIIworin R_x die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise durch Erhitzen der Lösung in Gegenwart von Säure (z. B. HCl) und einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXVIII kann man eine entsprechende Verbindung der Formel XXXVI gemäß obiger Definition mit Propylnitrit umsetzen, beispielsweise in Gegenwart von HCl in Ethanol.
(n) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht und X₁ für -CH₂-CH=CH- steht, kann man eine Verbindung der Formel XXXIX
worin L³ für eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. Br oder SePh) steht und die gestrichelten Linien, A, E, D, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, unter geeigneten Reaktionsbedingungen eliminieren, beispielsweise in Gegenwart von wäßrig-ethanolischem NaOH oder Wasserstoffperoxid und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. THF).
(o) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIb steht, X₂ für -C(O)-A⁴- steht und A⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzt, kann man eine Verbindung der Formel XL
worin R^b für OH, C_1-6-Alkoxy oder Hal steht und R², R³, A⁴, X₃ und Hal die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisieren, beispielsweise in Gegenwart von Polyphosphorsäure gemäß obiger Beschreibung oder in dem Fall, daß R^b für Hal steht, in Gegenwart von AlCl₃ in Nitromethan, beispielsweise bei 20°C.
(p) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, worin R_x für ein Strukturfragment der Formel IIb steht, X₂ für -A⁴-C(O)- steht und A⁴ für C_1-2-Alkylen steht, kann man eine Verbindung der Formel XLI
worin A^4a für C_1-2-Alkylen steht und Hal, R², R³ und X³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisieren.

Verbindungen der Formeln VII, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVIA, XVII, XVIII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXX, XXXI, XXXIII, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL und XLI und Derivate davon sind im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder entweder in Analogie zu den hier beschriebenen Verfahren oder nach herkömmlichen Syntheseverfahren nach Standardmethoden aus leicht zugänglichen Edukten unter Verwendung geeigneter Reagentien und Reaktionsbedingungen erhältlich (z. B. gemäß nachfolgender Beschreibung).
Substituenten an den aromatischen und/oder nicht aromatischen, carbocyclischen und/oder heterocyclischen Ringen in Verbindungen der Formeln I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XVI, XVIA, XIX, XX, XII, XXII, XXIII, XXVI, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL und XLI können nach dem Fachmann gut bekannten Methoden eingeführt und/oder in einen anderen Substituenten umgewandelt werden. So kann man beispielsweise Nitro zu Amino reduzieren, Hydroxy zu Alkyloxy alkylieren, Alkoxy zu Hydroxy hydrolysieren, Alkene zu Alkanen hydrieren, Halogen zu H hydrieren usw.
Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden aus ihren Reaktionsgemischen isoliert werden.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei dem oben beschriebenen Verfahren die funktionellen Gruppen von Zwischenverbindungen eventuell durch Schutzgruppen geschützt werden.
Beispiele für funktionelle Gruppen, deren Schutz wünschenswert ist, sind Hydroxy, Amino und Carbonsäure. Als Hydroxy-Schutzgruppen eignen sich u. a. Trialkyl silyl- oder Diarylalkylsilylgruppen (z. B. t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl) und Tetrahydropyranyl. Als Carbonsäure-Schutzgruppen eignen sich u. a. C_1-6-Alkyl- oder Benzylester. Als Amino-, Amidino- und Guanidino-Schutzgruppen eignen sich u. a. t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc). Amidino- und Guanidino-Stickstoffatome können auch durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen geschützt sein und mono- oder bisgeschützt sein.
Die Schützung und Entschützung von funktionellen Gruppen kann vor oder nach der Kupplung oder vor oder nach einer anderen Umsetzung in den obigen Schemata erfolgen.
Die Abspaltung von Schutzgruppen kann nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann gut bekannt sind und im folgenden beschrieben werden.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die einzelnen oben erwähnten Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Umsetzungen auf einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (d. h. die Einführung von Substituenten und/oder chemische Transformationen können unter Verwendung von anderen Zwischenprodukten als den oben in Zusammenhang mit einer bestimmten Umsetzung erwähnten durchgeführt werden). Dadurch können Schutzgruppen überflüssig oder erforderlich werden.
Dies gilt beispielsweise insbesondere für die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² (je nachdem) nicht für H steht. In diesem Fall können OR^a- und/oder C(=X¹¹)X¹²R^b-Gruppen mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahrensschritte auf einer früheren Stufe der Gesamtsynthese eingeführt werden.
Demgemäß wird die Notwendigkeit und die Art von Schutzgruppen sowie die Sequenz zur Durchführung der Synthese durch die Reihenfolge und Art der zur Anwendung kommenden chemischen Umsetzungen diktiert.
Eine vollständige Beschreibung der Verwendung von Schutzgruppen findet sich in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Die geschützten Derivate von Verbindungen der Formel I können chemisch unter Anwendung von Standard-Entschützungsmethoden (z. B. Hydrierung) in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen als geschützte Derivate anderer erfindungsgemäßer Verbindungen angesehen werden.
Medizinische und pharmazeutische Verwendung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an sich pharmakologisch wirksam sein. Erfindungsgemäße Verbindungen, die eine solche Wirkung aufweisen können, schließen diejenigen mit einer freien Amidinfunktionalität als Teil des Strukturfragments B ein, sind jedoch nicht hierauf beschränkt.
Andere Verbindungen der Formel I (einschließlich derjenigen ohne freie Amidinfunktionalität) weisen jedoch möglicherweise keine solche Wirkung auf, können aber nach parenteraler oder oraler Verabreichung im Körper unter Bildung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen (einschließlich entsprechender Verbindungen mit freier Amidinfunktionaliät, aber nicht hierauf beschränkt) metabolisiert werden. Derartige Verbindungen (zu denen auch Verbindungen gehören, die eine bestimmte pharmakologische Wirkung aufweisen können, die jedoch deutlich geringer ist als die der wirksamen Verbindungen, zu denen sie metabolisiert werden) können daher als „Prodrugs" der wirksamen Verbindungen beschrieben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher von Wert, da sie pharmakologisch wirksam sind und/oder nach oraler oder parenteraler Verabreichung im Körper unter Bildung von pharmkologisch wirksamen Verbindungen metabolisiert werden. Sie sind daher als Pharmazeutika indiziert.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Pharmazeutika.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder als solche starke Inhibitoren von Thrombin, und/oder (z. B. im Fall von Prodrugs) sie werden nach der Verabreichung unter Bildung wirksamer Thrombininhibitoren metabolisiert, wie beispielsweise in den nachstehend beschriebenen Tests demonstriert wird.
Unter „Prodrugs von Thrombininhibitoren" fallen auch Verbindungen, die in experimentell nachweisbarer Menge und innerhalb eines vorbestimmten Zeitraums (z. B. etwa 1 Stunde) nach oraler oder parenteraler Verabreichung einen Thrombininhibitor bilden.
Es wird somit erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei Zuständen, bei denen die Inhibierung von Thrombin erforderlich ist, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben von Tieren einschließlich Menschen indiziert.
Hyperkoagulabilität kann bekanntlich zu thromboembolischen Erkrankungen führen. Als mit Hyperkoagulabilität und thromboembolischen Erkrankungen assoziierte Zustände seien ererbte oder erworbene APC-Resistenz (Resistenz gegen aktiviertes Protein C) wie die Faktor-V-Mutation (Faktor-V-Leiden) und ererbte oder erworbene Mängel an Antithrombin III, Protein C, Protein S oder Heparin-Cofaktor II genannt. Als weitere Zustände, die bekanntlich mit Hyperkoagulabilität und thromboembolischer Erkrankung assoziiert sind, seien zirkulierende Antiphospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans), Homocysteinämie, heparininduzierte Thrombozytopenie und Fibrinolyse-Defekte genannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit sowohl für die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung dieser Zustände indiziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner für die Behandlung von Zuständen indiziert, bei denen ein unerwünschter Thrombinüberschuß ohne Anzeichen von Hyperkoagulabilität vorhanden ist, beispielsweise bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. Alzheimer-Krankheit.
Als besondere Krankheitszustände seien die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von Venenthrombose und Lungenembolie, Arterienthrombose (wie z. B. bei Myokardinfarkt, instabiler Angina, thrombosebedingtem Schlaganfall und peripherer Arterienthrombose) sowie systemische Embolie, in der Regel ausgehend vom Atrium beim Vorhofflimmern oder von der linken Herzkammer nach transmuralem Myokardinfarkt, genannt.
Außerdem sollten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prophylaxe gegen Reokklusion (d. h. Thrombose) nach Thrombolyse, perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) und koronaren Bypass-Operationen und bei der Prävention der Rethrombosierung nach Mikrochirurgie und Gefäßchirurgie im allgemeinen eignen.
Beispiele für weitere Indikationen sind die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von durch Bakterien, multiples Trauma, Vergiftung oder einen anderen Mechanismus verursachter disseminierter intravasaler Koagulation, die antikoagulatorische Behandlung, wenn Blut mit Fremdoberflächen im Körper in Berührung steht, wie beispielsweise mit Gefäßtransplantaten, Gefäß-Stents, Gefäßkathetern, mechanischen und biologischen Herzklappenprothesen oder anderen medizinischen Vorrichtungen; und die antikoagulatorische Behandlung, wenn Blut mit medizinischen Vorrichtungen außerhalb des Körpers in Berührung steht, wie z. B. bei der Herz- und Gefäßchirurgie unter Verwendung einer Herz-Lungen-Maschine oder bei der Hämodialyse.
Neben seinen Wirkungen auf den Koagulationsprozeß aktiviert Thrombin bekanntlich eine große Zahl von Zellen (wie z. B. Neutrophile, Fibroblasten, Endothelzellen und glatte Muskelzellen). Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen eventuell auch zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von idiopathischem Atemnotsyndrom und Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Lungenfibrose nach Strahlenbehandlung oder Chemotherapie, septischem Schock, Septikämie, Entzündungsreaktionen einschließlich u. a. Ödem, akuter oder chronischer Atherosklerose, wie z. B. koronarer Gefäßerkrankung, cerebraler Gefäßerkrankung, peripherer Gefäßerkrankung, Reperfusionsschäden und Restenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA).
Erfindungsgemäße Verbindungen, die Trypsin und/oder Thrombin inhibieren, eignen sich eventuell auch zur Verwendung bei der Behandlung von Pankreatitis.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt normalerweise auf oralem, intravenösem, subkutanem, bukkalem, rektalem, dermalem, nasalem, trachealem, bronchialem oder anderem parenteralem Weg oder per Inhalation, in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die Wirkstoff entweder in Form einer freien Base oder als pharmazeutisch unbedenkliches nichttoxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz enthalten, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform. Je nach zu behandelnder Störung und zu behandelndem Patienten sowie Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in variierenden Dosen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem beliebigen Antithrombotikum mit einem anderen Wirkmechanismus, wie z. B. den Thrombocytenaggregationshemmern Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Thromboxanrezeptor- und/oder Thromboxansynthetase-Inhibitoren, Fibrinogenrezeptorantagonisten, Prostacyclin-Mimetika und Phosphodiesterase-Inhibitoren sowie ADP-Rezeptor-Antagonisten (P₂T-Antagonisten) vereinigt und/oder damit zusammen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem bei der Behandlung von thrombotischen Erkrankungen, insbesondere Myokardinfarkt, mit Thrombolytika, wie z. B. Gewebe-Plasminogen-Aktivator (nativ, rekombinant oder modifiziert), Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, anisoyliertem Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex (APSAC), Tierspeicheldrüsen-Plasminogen-Aktivatoren und dergleichen, vereinigt und/oder damit zusammen verabreicht werden.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet somit eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei peroraler Verabreichung bei etwa 0,001–100 mg/kg Körpergewicht und bei parenteraler Verabreichung bei 0,001–50 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen den Vorteil auf, daß sie im Vergleich zu vorbekannten Verbindungen eine höhere Wirksamkeit, eine geringere Toxizität, eine längere Wirkdauer und einen breiteren Wirkungsbereich aufweisen können, stärker sein können, weniger Nebenwirkungen verursachen können, leichter resorbiert werden können oder andere wertvolle pharmakologische, physikalische oder chemische Eigenschaften besitzen können.
Biologische Tests
Test A
Bestimmung der Thrombingerinnungszeit (TT)
Die Inhibitorlösung (25 μL) wurde mit Plasma (25 μL) drei Minuten inkubiert. Dann wurden Humanthrombin (T 6769; Sigma Chem. Co) in Pufferlösung, pH 7,4 (25 μl) zugesetzt, wonach die Gerinnungszeit in einer automatischen Vorrichtung (KC 10, Amelung) bestimmt wurde.
Aus einer Auftragung der Gerinnungszeit in Sekunden gegen die Inhibitorkonzentration wurde durch Interpolation der IC₅₀TT-Wert ermittelt.
Beim IC₅₀TT-Wert handelt es sich um diejenige Inhibitorkonzentration im Test, bei der sich die Thrombingerinnungszeit für Humanplasma verdoppelt.
Test B
Bestimmung der Thrombin-Inhibierung mit einem automatischen chromogenen Assay
Die Bestimmung der Wirksamkeit von Thrombin-Inhibitoren erfolgte mit Hilfe einer Methode unter Verwendung eines chromogenen Substrats in einem Mikroplattenbearbeitungsautomat Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Schweiz) unter Verwendung von Halbvolumen-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Costar, Cambridge, MA, USA; Kat.-Nr. 3690). Aus Stammlösungen von Testsubstanz in DMSO (72 μL), 1 mmol/L, wurden durch 1 : 3-Reihenverdünnung (24 + 48 μL) mit DMSO zehn verschiedene Konzentrationen erhalten, die als Proben im Assay analysiert wurden. 2 μL der Testprobe wurden mit 124 μL Assaypuffer verdünnt und mit 12 μL Lösung des chromogenen Substrats (S-2366, Chromogenix, Mölndal, Schweden) in Assaypuffer und schließlich 12 μL α-Thrombin-Lösung (Humanes α-Thrombin, Fa. Sigma Chemical), beides in Assaypuffer, versetzt, wonach die Proben vermischt wurden. Die Assayendkonzentrationen waren: Testsubstanz 0,00068 – 13,3 μmol/L, S-2366 0,30 mmol/L, α-Thrombin 0,020 NIHU/mL. Anhand des linearen Extinktionsinkrements über einen Zeitraum von 40 Minuten Inkubation bei 37°C wurde die prozentuale Inhibierung für die Testproben im Vergleich zu Blindproben ohne Inhibitor berechnet. Aus einer Kurve von log Konzentration gegen % Inhibierung wurde der IC₅₀-Automatenwert, der derjenigen Inhibitorkonzentration entspricht, die 50% Inhibierung der Thrombinaktivität bewirkt, berechnet.
Test C
Bestimmung der Inhibitionskonstante K_i für humanes Thrombin
Die K_i-Bestimmungen wurden nach einer Methode unter Verwendung eines chromogenen Substrats bei 37°C auf einem Zentrifugalanalysator Cobas Bio (Roche, Basel, Schweiz) durchgeführt. Die Enzymrestaktivität nach Inkubation von humanem α-Thrombin mit verschiedenen Testverbindungskonzentrationen wurde bei drei verschiedenen Substratkonzentrationen bestimmt und als Änderung der optischen Extinktion bei 405 nm gemessen.
Testverbindungslösungen (100 μL; normalerweise in Puffer oder Kochsalzlösung mit 10 g/L BSA) wurden mit 200 μL humanem α-Thrombin (Fa. Sigma Chemical) in Assaypuffer (0,05 mol/L Tris-HCl, pH 7,4, Ionenstärke mit NaCl auf 0,15 eingestellt) mit BAS (10 g/L) vermischt und im Cobas-Bio-Gerät als Proben analysiert. Eine 60-μL-Probe wurde zusammen mit 20 μL Wasser zu 320 μL des Substrats S-2238 (Chromogenix AB, Mölndal, Schweden) in Assaypuffer gegeben, wonach die Extinktionsänderung (ΔE/min) überwacht wurde. Die Endkonzentrationen an S-2238 betrugen 16, 24 und 50 μmol/L und an Thrombin 0,125 NIH U/mL.
Aus der Reaktionsgeschwindigkeit im stationären Zustand wurden Dixon-Auftragungen, d. h. Diagramme der Inhibitorkonzentration gegen 1/(ΔA/min), konstruiert. Für reversible, kompetitive Inhibitoren bilden die Datenpunkte für verschiedene Substratkonzentrationen in der Regel Geraden, die die x-Achse bei –K_i schneiden.
Test D
Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT)
Die Bestimmung des APTT-Werts erfolgte in gepooltem normalem humanem Citratplasma mit dem Reagens PTT Automated 5 von Stago. Nach Zusatz der Inhibitoren zum Plasma (10 μL Inhibitorlösung auf 90 μL Plasma), Inkubation mit dem APTT-Reagens für 3 Minuten und der Zugabe von 100 μL Calciumchloridlösung (0,025 M) wurde der APTT-Wert in der Mischung mit dem Gerinnungsanalysegerät KC10 (Amelung) nach den Anweisungen des Reagensherstellers bestimmt. Aus einer Auftragung der Gerinnungszeit in Sekunden gegen die Inhibitorkonzentration im Plasma wurde der IC₅₀APTT-Wert durch Interpolation ermittelt.
Der IC₅₀APTT-Wert ist definiert als die Inhibitorkonzentration in Humanplasma, die die aktivierte partielle Thromboplastinzeit verdoppelte.
Test E
Bestimmung der Thrombinzeit ex vivo
Die Thrombin-Inhibierung nach oraler oder parenteraler Verabreichung der Verbindungen der Formel I als Lösung in einem Gemisch aus Ethanol, Solutol^TM und Wasser im Verhältnis 5 : 5 : 90 wurde an wachen Ratten untersucht, die ein oder zwei Tage vor dem Versuch mit einem Katheter zur Blutentnahme aus der Arteria carotis versehen wurden. Am Versuchstag wurden nach Verabreichung der Verbindung in festen Zeitabständen Blutproben in Kunststoffröhrchen mit 1 Teil Natriumcitratlösung (0,13 mol pro L) und 9 Teilen Blut gezogen. Die Röhrchen wurden zentrifugiert, um thrombozytenarmes Plasma zu erhalten. Das Plasma wurde wie unten beschrieben zur Bestimmung der Thrombinzeit verwendet.
100 μL des Ratten-Citratplasmas wurden mit 100 μL einer 0,9%igen Kochsalzlösung verdünnt, wonach die Plasmakoagulation durch Zusatz von humanem Thrombin (T 6769, Fa. Sigma Chem., USA) in Pufferlösung, pH 7,4, 100 μL, gestartet wurde. Die Gerinnungszeit wurde in einer automatischen Vorrichtung (KC 10, Amelung, Deutschland) bestimmt.
Bei Verabreichung einer „Prodrug"-Verbindung der Formel I wurden die Konzentrationen des entsprechenden wirksamen Thrombininhibitors der Formel I (d. h. der freien Amidin- oder Guanidinverbindung) im Rattenplasma anhand von Standardkurven abgeschätzt, die die Beziehung zwischen Thrombinzeit in dem gepoolten Ratten-Citratplasma und bekannten Konzentrationen des entsprechenden „wirksamen", in Kochsalzlösung gelösten Thrombininhibitors wiedergeben.
Auf der Basis der abgeschätzten Plasmakonzentrationen des wirksamen Thrombin-Inhibitors (unter der Annahme, daß die Verlängerung der Thrombinzeit durch die obengenannte Verbindung verursacht wird) in der Ratte wird die Fläche unter der Kurve nach oraler und/oder parenteraler Verabreichung der entsprechenden Prodrug-Verbindung der Formel I mittels Trapezregel und Datenextrapolation nach unendlich berechnet (AUCpd).
Die Bioverfügbarkeit des wirksamen Thrombin-Inhibitors nach oraler oder parenteraler Verabreichung der Prodrug wurde folgendermaßen berechnet:
[(AUCpd/Dosis)/(AUCwirk,parenteral/Dosis)] × 100
worin AUCwirk,parenteral für die nach parenteraler Verabreichung des entsprechenden wirksamen Thrombin-Inhibitors an wache Ratten wie oben beschrieben erhaltene AUC steht.
Test F
Bestimmung der Thrombinzeit in Urin ex vivo
Die Menge an „wirksamem" Thrombininhibitor, die nach oraler oder parenteraler Verabreichung von in Ethanol : Solutol^TM: Wasser (5 : 5 : 90) gelösten erfindungsgemäßen „Prodrug"-Verbindungen mit dem Urin ausgeschieden wurde, wurde durch Bestimmung der Thrombinzeit in Urin ex vivo abgeschätzt (unter der Annahme, daß die Verlängerung der Thrombinzeit durch die obengenannte Verbindung verursacht wird).
Wache Ratten wurden nach oraler Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen über einen Zeitraum von 24 Stunden in Metabolismuskäfige, die ein separates Auffangen von Urin und Kot ermöglichen, gesetzt. Die Thrombinzeitbestimmung wurde an dem aufgefangenen Urin folgendermaßen durchgeführt.
Gepooltes normales humanes Citratplasma (100 μL) wurde eine Minute lang mit dem konzentrierten Rattenurin oder Verdünnungen davon mit Kochsalzlösung inkubiert. Dann wurde die Plasmakoagulation durch Zusatz von Humanthrombin (T 6769, Fa. Sigma Chem.) in Pufferlösung (pH 7,4; 100 μL) gestartet. Die Gerinnungszeit wurde in einer automatischen Vorrichtung (KC 10, Amelung) bestimmt.
Die Konzentrationen des wirksamen Thrombin-Inhibitors im Rattenurin wurden anhand von Standardkurven abgeschätzt, die die Beziehung zwischen Thrombinzeit in dem gepoolten normalen humanen Citratplasma und bekannten Konzentrationen des obengenannten wirksamen Thrombin-Inhibitors in Lösung in konzentriertem Rattenurin (oder Verdünnungen davon mit Kochsalzlösung) wiedergeben. Durch Multiplikation der Rattenurin-Gesamtproduktion über den Zeitraum von 24 Stunden mit der abgeschätzten mittleren Konzentration des obengenannten wirksamen Inhibitors im Urin konnte die im Urin ausgeschiedene Menge des wirksamen Inhibitors (MENGEpd) berechnet werden.
Die Bioverfügbarkeit des wirksamen Thrombin-Inhibitors nach oraler oder parenteraler Verabreichung der Prodrug-Verbindung wurde folgendermaßen berechnet:
[(MENGEpd/Dosis)/(MENGEwirk,parenteral/Dosis)] × 100
worin MENGEwirk,parenteral für die nach parenteraler Verabreichung des entsprechenden wirksamen Thrombin-Inhibitors an wache Ratten wie oben beschrieben im Urin ausgeschiedene Menge steht.
Test G
Metabolische Aktivierung von Prodrug-Verbindungen in vitro
Prodrug-Verbindungen der Formel I wurden bei 37°C mit aus Homogenaten von humaner Leber oder Rattenleber gewonnenen Leber-Mikrosomen oder 10.000-g-Überstandfraktionen (bezieht sich auf die Zentrifugengeschwindigkeit) (d. h. die s9-Fraktion) inkubiert. Die Gesamtproteinkonzentration in den Inkubationsansätzen betrug 1 oder 3 mg/mL, gelöst in 0,05 mol/L TRIS-Puffer (pH 7,4) in Gegenwart der Cofaktoren NADH (2,5 mmol/L) und NADPH (0,8 mmol/L). Das Gesamtvolumen des Inkubats beträgt 1,2 mL. Die Prodrug-Anfangskonzentrationen betrugen 5 oder 10 μmol/L. Ab mehr als 60 Minuten nach Beginn der Inkubationen wurden aus dem Inkubat in regelmäßigen Abständen Proben entnommen. Die Proben (25 μL) aus dem Inkubat wurden mit dem gleichen Volumen Human- oder Rattenplasma und einer entsprechenden Menge Thrombin gemischt, und die Gerinnungszeit (d. h. die Thrombinzeit) wurde auf einem Koagulometer (KC 10; Amelung) bestimmt. Die gebildete Menge an „wirksamem" Thrombininhibitor wurde anhand von Standardkurven abgeschätzt, die die Beziehung zwischen Thrombinzeit in gepooltem Human- oder Ratten-Citratplasma und bekannten Konzentrationen des entsprechenden „wirksamen" Thrombininhibitors wiedergeben.
Beispiele
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert. Die Aminosäuren Pro und Aze sind als S-Isomere definiert, sofern nicht anders vermerkt. Die Beispiele wurden als Diastereomere erhalten, sofern nicht anders vermerkt.
Beispiel 1
(S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(CO-O-CH₂-cyclopropyl)
(i) 1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-ylcarbonsäuremethylester
Die Untertitelverbindung wurde wurde nach dem von C. F. Bigge et al. in J. Med. Chem., (1993), 36, 1977, beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 7-Methoxytetralon (1,0 g; 5,67 mmol) und Methanol anstelle von Ethanol hergestellt.
Ausbeute: 1,22 g (90%).
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃): δ 7,05 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,85–2,65 (m, 2H), 2,25–1,90 (m, 4H)
(ii) 1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-ylcarbonsäure
Eine Lösung von 1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-ylcarbonsäuremethylester (1,16 g, 4,9 mmol; aus obigem Schritt (i)) in THF (10 mL) wurde mit LiOH·H₂O (0,41 g; 9,8 mmol) und Wasser (4 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das THF abgedampft und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid gewaschen wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl (2 M) angesäuert und mit etwas NaCl versetzt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde die organische Phase getrocknet und aufkonzentriert.
Ausbeute: 765 mg (70%).
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,07 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,83–2,71 (m, 2H), 2,32–2,21 (m, 1H), 2,12–1,88 (m, 3H)
LC-MS (m/z) 221 (M – 1)^–
(iii) (S)- und (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(Z)
Eine eisgekühlte Lösung von 1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-ylcarbonsäure (0,345 g; 1,55 mmol, aus obigem Schritt (ii)) in DMF (10 mL) wurde in der angegebenen Reihenfolge mit TBTU (0,584 g; 1,7 mmol) und DIPEA (0,200 g; 1,55 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei 0°C wurde mit H-Aze-Pab(Z) × 2HCl (0,750 g; 1,7 mmol; siehe internationale Patentanmeldung WO 97/02284) und DIPEA (0,603 g; 4,65 mmol) versetzt und die Mischung 4 Tage bei RT gerührt. Die nach Abdampfen des DMF erhaltene Substanz wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase 3mal mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert wurden. Das Produkt, ein weißes Pulver, wurde mittels HPLC (CH₃CN : 0,1 M Ammoniumacetat; 46 : 54) weiter gereinigt, was 122 mg (28%) einer schneller laufenden Fraktion (Verbindung 1A) und 63 mg (14%) einer langsamer laufenden Fraktion (Verbindung 1B) ergab.
Verbindung 1A

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): (komplex aufgrund von Diastereomeren/Rotameren) δ 8,22 (t, 0,5H, Rotamer); 7,94 (t, 0,5H, Rotamer); 7,83 (t, 1H); 7,45–7,3 (m, 9H); 7,4 (t, 1H); 6,80 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 4,55 (m, 5H); 3,76 (s, 3H); 3,07–2,94 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,0–1,8 (m, 9H)
LC-MS (m/z) 571 (M + 1)⁺

(iv) (S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab × HOAc
Eine Lösung von (S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(Z) (58 mg; 0,01 mmol; Verbindung 1A aus obigem Schritt (iii)) in EtOH (5 mL) und HOAc (5,8 μL, 0,1 mmol) wurde mit Pd/C (5%, 50 mg) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wurde. Die erhaltene Mischung wurde über Celite filtriert, wonach die Lösung aufkonzentriert, mit Wasser versetzt und gefriergetrocknet wurde, was 10 mg (98%) der Titelverbindung ergab. Ausbeute 15 mg (59%).
¹H-NMR (400 MHz; D₂O): δ 7,65 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,16 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,75 (m, 3H); 2,53 (m, 1H); 2,1 (m, 2H); 2,0–1,75 (m, 7H)
¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 182,5; 178,3; 174,0
LC-MS (m/z) 437 (M + 1)⁺
(v) p-Nitrophenyl-cyclopropylmethylcarbonat
Eine eiskalte Lösung von Cyclopropylmethanol (0,36 g; 5,0 mmol) und Chlorameisensäure-p-nitrophenylester (1,06 g; 5,3 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) wurde mit Pyridin (0,43 g; 5,5 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt, wonach die Lösung mit KHSO₄ (3×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert wurde, was 1,2 g (97%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 8,29 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 4,14 (d, 2H); 1,35–1,2 (m, 1H); 0,69 (m, 2H); 0,41 (m, 2H)
(vi) (S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(CO-O-CH₂-cyclopropyl)
Eine kräftig gerührte Lösung von (S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab × HOAc (40 mg; 80 μmol; aus obigem Schritt (iv)) und p-Nitrophenylcyclopropylmethylcarbonat (17 mg; 71 μmol; aus obigem Schritt (v)) in Methylenchlorid (5 mL) wurde mit NaOH (aq.; 1,5 M; 1,2 mL; 1,8 mmol) versetzt, wonach die Lösung 2 Stunden bei RT gerührt wurde. Danach wurde die organische Schicht 3mal mit NaOH (aq., 1,5 M) gewaschen. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid → EtOAc) gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden auf konzentriert, in Wasser gelöst und gefriergetrocknet, was 33 mg (77%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,96 (t, 1H); 7,85 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,05 (d, 1H); 6,83 (dd, 1H); 6,66 (d, 1H); 4,92 (dd, 1H); 4,6–4,4 (m, 3H); 3,99 (d, 2H); 3,83 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,04 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,5–2,7 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 1,8–1,2 (m, 4H); 1,24 (m, 1H); 0,59 (m, 2H); 0,33 (m, 2H)
¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome): δ 178,8; 171,4; 168,6; 165,0.
LC-MS (m/z) 536 (M + 1)⁺
Beispiel 2
(S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(CO-O-cyclopentyl)
Eine Lösung von (S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab × HOAc (30 mg; 60 μmol; siehe obiges Beispiel 1(iv)) und Chlorameisensäurecyclopentylester (9,9 mg; 66 μmol) in Methylenchlorid wurde mit NaOH (aq.; 1,5 M; 0,44 mL; 0,66 mmol) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden bei RT gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde (4×). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid → EtOAc) gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden auf konzentriert, was 16,7 mg (50%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,95 (t, 1H); 7,83 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,06 (d, 1H); 6,83 (dd, 1H); 6,67 (d, 1H); 5,16 (m, 1H); 4,93 (dd, 1H); 4,6–4,45 (m, 3H); 3,84 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,04 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,7–2,55 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,0–1,7 (m, 10H); 1,65–1,55 (m, 2H)
¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome): δ 178,8; 171,4; 168,5; 165,9
LC-MS (m/z) 549 (M + 1)⁺
Beispiel 3
(S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(CO-O-cyclobutyl)
(i) p-Nitrophenyl-cyclobutylcarbonat
Eine eiskalte Lösung von Cyclobutanol (0,36 g; 5,0 mmol) und Chlorameisensäure-p-nitrophenylester (1,0 g; 5,0 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) wurde mit Pyridin (0,43 g; 5,5 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel; Heptan/Heptan/EtOAc (90 : 10)) gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden aufkonzentriert, was 0,86 g (73%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 8,29 (m, 2H); 7,39 (m, 2H); 5,07 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,68 (m, 1H)
(ii) (S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(CO-O-cyclobutyl)
Eine kräftig gerührte Lösung von (S)- oder (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab × HOAc (30 mg; 60 μmol; siehe obiges Beispiel 1(iv)) und p-Nitrophenylcyclobutylcarbonat (36 mg; 150 μmol; aus obigem Schritt (i)) in Methylenchlorid (5 mL) wurde mit NaOH (aq.; 1,5 M; 1 mL; 1,5 mmol) versetzt, wonach die Lösung 2,5 Stunden bei RT gerührt wurde. Danach wurde das erhaltene Gemisch 3mal mit NaOH (aq., 1,5 M) und 2mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/EtOAc (3 : 10)) gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden aufkonzentriert, was 24 mg (74%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 9,6 (br, 1H); 7,96 (t, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,05 (d, 1H); 6,82 (dd, 1H); 6,67 (d, 1H); 5,00 (p, 1H); 4,92 (dd, 1H); 4,54 (br, 1H); 4,50 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,81 (d, 1H); 2,65–2,5 (m, 2H); 2,45–2,3 (m, 2H); 2,3–2,15 (m, 3H); 2,0–1,8 (m, 5H); 1,64 (m, 1H)
¹³-NMR (100 MHz; CDCl₃): (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome): δ 178,8; 171,4; 168,7; 165,3
LC-MS (m/z) 536 (M + 1)⁺
Beispiel 4
(R,S)-4-Hydroxy-6-chlorchroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(CO-O-CH₂-cyclopropyl)
(i) 6-Chlor-4-hydroxychroman-4-ylcarbonsäure
Die Untertitelverbindung wurde in Analogie zu den in Beispiel 1, Schritte (i) und (ii), beschriebenen Methoden aus 6-Chlorchromanon (2,45 g; 13,4 mmol), Me₃SiCN (1,51 g; 15,2 mmol) und ZnI₂ (40 mg; Kat.) hergestellt. Ausbeute: 490 mg (93%).
LC-MS (m/z) 228(M – 1)^–
(ii) Boc-Aze-Pab × HCOOH
Eine Lösung von Boc-Aze-Pab(Z) (4,7 g; 10 mmol; siehe internationale Patentanmeldung WO 94/29336) in 50 mL MeOH wurde mit Ammoniumformiat (3,0 g; 50 mmol) und Pd/C (5%; 1,0 g) versetzt. Nach Zugabe von Ameisensäure (1,0 g; 22 mmol) wurde die Mischung 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Hyflo filtriert und die Lösung aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde in CH₂Cl₂ (50 mL) suspendiert, filtriert und mit weiterem CH₂Cl₂ gewaschen. Die feste Substanz wurde getrocknet und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
(iii) Boc-Aze-Pab(Teoc)
Eine Lösung von Boc-Aze-Pab × HCOOH (3,7 g; 10 mmol; aus obigem Schritt (ii)) in THF (100 mL) wurde mit Teoc-p-Nitrophenylcarbonat (3,5 g; 12,3 mmol) versetzt, wonach eine Lösung von K₂CO₃ (1,8 g; 13 mmol) in Wasser (20 mL) über einen Zeitraum von 2 Minuten zugegeben wurde. Die erhaltene Lösung wurde 3 Tage gerührt und aufkonzentiert, wonach der Rest in EtOAc (150 mL) und NaOH (aq.; 0,5 M; 50 mL) aufgenommen wurde. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2 × 50 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert. Das Rohprodukr wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton; 4 : 1) gereinigt. Ausbeute 4,6 g (96%).
¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 7,86 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 4,72 (bt, 1H); 4,7–4,5 (br, 2H); 3,93 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 2,48 (br, 2H); 1,43 (s, 9H); 0,09 (s, 9H)
(iv) H-Aze-Pab(Teoc) × HCl
Eine Lösung von Boc-Aze-Pab(Teoc) (4,6 g; 9,6 mmol; aus obigem Schritt (iii)) in Methylenchlorid (150 mL) wurde mit trockenem HCl gesättigt. Die Lösung wurde in einem mit einem Stopfen versehenen Kolben 10 Minuten bei RT gehalten und dann aufkonzentriert. Ausbeute 4,2 g (97%).
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7,80 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 4,60 (bs, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,97 (q, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 0,11 (s, 9H)
(v) 6-Chlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Eine Lösung von 6-Chlor-4-hydroxychroman-4-ylcarbonsäure (222 mg; 1,00 mmol; aus obigem Schritt (i)) und HATU (370 mg; 0,97 mmol) in DMF (5 mL) wurde 1,5 h bei 0°C gerührt und bei 0°C mit einer Mischung von H-Aze-Pab(Teoc) × HCl (440 mg; 0,98 mmol; aus obigem Schritt (iv)) und 2,4,6-Trimethylpyridin (0,48 g; 3,9 mmol) in DMF (5 mL) versetzt. Nach 3 h Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und das Rohprodukt mittels präparativer RPLC (CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat; 55 : 45) gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden teilweise aufkonzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, was 350 mg (67%) eines Diastereomerengemischs ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) (komplex aufgrund von Diastereomeren/Rotameren): δ 7,96 (m, 0,5H); 7,87 (bd, 1H); 7,82 (bd, 1H); 7,73 (m, 0,5H); 7,31 (m, 1H); 7,19 (dt, 1H); 7,09 (bd, 0,5H); 7,00 (bd, 0,5H); 6,88 (dd, 1H); 4,93 (m, 1H); 4,9–4,4 (m, 4H); 4,36 (m, 1H); 4,15 (bt, 1H); 3,89 (m, 0,5H); 3,74 (m, 0,5H); 3,09 (m, 1H); 2,65–2,25 (m, 4H); 1,96 (bt, 1H); 0,06 (s, 9H)
LC-MS (m/z) 588 (M + 1)⁺
¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome) δ 176,9; 171,5; 171,3; 169,8; 155,4; 155,2
(vi) (R,S)-6-Chlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab × HOAc
Eine Lösung von 6-Chlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (190 mg; 0,32 mmol; aus obigem Schritt (v)) in THF (20 mL) wurde bei 0°C mit Bu₄NF (1,0 M in THF; 0,35 mL) versetzt. Die Lösung wurde 2 Tage bei 40°C gerührt und dann aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde mittels präparativer RPLC (CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat; 25 : 75) gereinigt. Ausbeute 115 mg (71%).
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7,73 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,15 (m, 1H); 6,79 (m, 1H); 4,7–4,0 (m, 6H); 2,8–2,0 (m, 4H); 1,90 (s, 3H)
LC-MS (m/z) 444 (M + 1)⁺
¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome) δ 175,9; 175,6; 174,4; 173,1; 173,0
(vii) (R,S)-4-Hydroxy-6-chlorchroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(CO-O-CH₂-cyclopropyl)
Eine kräftig gerührte Lösung von (R,S)-6-Chlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab × HOAc (31 mg; 62 μmol; aus obigem Schritt (vi)) und p-Nitrophenylcyclopropylmethylcarbonat (39 mg; 160 μmol; siehe obiges Beispiel 1(v)) in Methylenchlorid (5 mL) wurde mit NaOH (aq.; 2 M; 1,0 mL; 2,0 mmol) versetzt, wonach die Lösung 2 Stunden bei RT gerührt wurde. Danach wurde das erhaltene Gemisch 3mal mit NaOH (aq., 1,5 M) gewaschen. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid → EtOAc) gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden aufkonzentriert, was 25 mg (75%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): (komplex aufgrund von Diastereomeren) δ 7,95 (t, 0,5H); 7,85 (d, 1H); 7,80 (m, 1,5H); 7,33 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,08 (d, 0,5H); 6,82 (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 4,6–4,4 (m, 3H); 4,14 (m, 1H); 3,96 (d, 2H); 3,90 (m, 0,5H); 3,75 (m, 0,5H); 3,11 (m, 1H); 2,51 (m, 1H); 2,40 (m, 0,5H); 2,30 (m, 0,5H); 2,22 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 0,56 (m, 2H); 0,31 (m, 2H)
¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome) δ 175,2; 175,1; 171,1; 170,0; 169,9; 167,5
LC-MS (m/z) 541 (M + 1)⁺
Beispiel 5
(R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(O-CH₂-Ph(4-OMe))
(i) (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Die Untertitelverbindung wurde in Analogie zu der in obigem Beispiel 4(v) beschriebenen Methode aus 1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-carbonsäure (0,44 g; 2,0 mmol; siehe obiges Beispiel 1(ii)), HATU (0,80 g; 2,1 mmol), H-Aze-Pab(Teoc) × HCl (1,17 g; 2,6 mmol; siehe obiges Beispiel 4(iv)) und 2,4,6-Trimethylpyridin (1,2 g; 10 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt (1,73 g) wurde mittels präparativer RPLC (CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat; 55 : 45) gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden teilweise auf konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, was 0,32 g (28%) eines Diastereomerengemischs ergab. Durch präparative RPLC (CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat; 46 : 54) wurden zwei Diastereomere erhalten: Verbindung 5A (schneller laufendes Diastereomer; 0,16 g; 28%) und Verbindung 5B (langsamer laufendes Diastereomer; 0,16 g; 28%).
Verbindung 5A

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7,96 (t, 1H); 7,86 (dd, 2H); 7,36 (dd, 2H); 7,07 (d, 1H); 6,87 (dd, 1H); 6,68 (d, 1H); 4,95 (dd, 1H); 4,54 (m, 3H); 4,26 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,04 (q, 1H); 2,83 (d, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,28 (m, 1H); 2,02–1,85 (m, 4H); 1,15 (dt, 2H); 0,08 (s, 9H)
LC-MS (m/z) 581 (M + 1)⁺

(ii) (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-CH₂-Ph(4-OMe))
Eine Lösung von (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (40 mg; 69 mmol; aus obigem Schritt (i)) in THF (3 mL) wurde mit O-(4-Methoxybenzyl)hydroxylamin × HCl (78 mg; 0,41 mmol) versetzt, wonach die Mischung über Nacht bei 60°C gerührt wurde. Das nach Aufkonzentrieren der Lösung erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer RPLC (65% CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat) gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden aufkonzentriert, und die verbleibende Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, was 35 mg (71%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,79 (bt, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,34 (m, 2H); 7,28 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 6,91 (m, 2H); 6,82 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 5,09 (s, 2H); 4,91 (dd, 1H); 4,65 (br, 1H); 4,49 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 2,80 (bd, 1H); 2,60 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,0–1,8 (m, 4H); 0,94 (m, 2H); 0,00 (s, 9H)
¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome) δ 177,3; 170,6; 161,3; 156,6
LC-MS (m/z) 717 (M + 1)⁺
(iii) (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(O-CH₂-Ph(4-OMe))
Eine Lösung von (R)-1-Hydroxy-7-methoxytetralin-1-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-CH₂-Ph(4-OMe)) (34 mg; 44 mmol; aus obigem Schritt (ii)) in CH₃CN (2 mL) wurde mit Bu₄NF (1 M in THF; 0,1 mL; 0,1 mmol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das Rohprodukt (21,3 mg) wurde mittels HPLC (65% CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat) gereinigt, was 10 mg (46%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7,87 (br, 1H); 7,61 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 6,91 (d, 2H); 6,83 (dd, 1H); 6,67 (d, 1H); 5,07 (s, 2H); 4,93 (dd, 1H); 4,84 (br, 1H); 4,59 (br, 1H); 4,49 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,02 (m, 1H); 2,82 (bd, 1H); 2,68–2,55 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,0–1,8 (m, 5H)
¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome) δ 177,9; 170,4; 158,8
LC-MS (m/z) 573 (M + 1)⁺
Beispiel 6
4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab
(i) O-CF₃-O'-Allylcatechol
Eine Lösung von O-CF₃-Catechol (10 g, 56,2 mmol) und Allylbromid (13,6 g, 112,3 mmol) und Cs₂CO₃ (36,6 g, 112,3 mmol) in Aceton (100 mL) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rest wurde in Ether gelöst, wonach die erhaltene Mischung mit NaOH/H₂O (2 M) und Wasser gewaschen wurde. Das Produkt (10,9 g, 89%) war so rein, daß es ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,26 (m, 2H); 6,96 (m, 2H); 6,06 (m, 1H); 5,47 (d, 1H); 5,33 (d, 1H); 4,65 (s, 2H)
(ii) O-CF₃-O'-3-Hydroxy-n-propylcatechol
Eine kalte (Eisbad) Lösung von O-CF₃-O'-Allylcatechol (8,9 g, 40,8 mmol, aus obigem Schritt (i)) in trockenem THF (100 mL) wurde unter N₂ mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (2 M, 59 mL, 118,3 mmol) versetzt. Die Temperatur der Mischung wurde unter 5°C gehalten, und nach der Zugabe wurde 2 h in einem Eisbad und 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser (45 mL) versetzt, ein paar Minuten gerührt und dann mit NaOH/H₂O (3 M, 40 mL) und H₂O₂ (35%ig, 12,5 mL) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit K₂CO₃ versetzt und noch 5 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, vom THF befreit und mit Ether versetzt. Die etherische Lösung wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, was 7,30 g (76%) Rohprodukt ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7,26 (m, 2H); 7,03 (d, 1H); 6,96 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 2,10 (m, 2H)
(iii) 3-(2-OCF₃-Phenoxy)propionsäure
Eine Lösung von CrO₃ (11,3 g, 112,6 mmol) und H₂SO₄ (konz., 9,5 mL) in Wasser/Aceton (21 : 250) wurde mit einer Lösung von O-CF₃-O'-3-Hydroxy-n-propylcatechol (7,0 g, 29,6 mmol, aus obigem Schritt (ii)) in Aceton (140 mL) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 2 h bei RT gerührt wurde. Nach Zugabe von Isopropanol zur Zerstörung des restlichen CrO₃ wurde der Niederschlag abfiltriert und das Aceton abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser gelöst, wonach die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und mit NaOH/H₂O (2 M) extrahiert, wonach die wäßrige Phase mit Methylenchlorid gewaschen, angesäuert (HCl) und mit Ether extrahiert wurde. Nach Eindampfen der vereinigten etherischen Phasen wurde das Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute 4,37 g (59%)).
¹H-NMR (600 MHz; CDCl₃) δ 7,21 (m, 2H); 6,99 (d, 1H); 6,94 (m, 1H); 4,28 (t, 2H); 2,87 (t, 2H)
(iv) 8-Trifluormethoxychroman-4-on
Eine kalte Lösung von 3-(2-OCF₃-Phenoxy)propionsäure (4,56 g, 18,2 mmol; aus obigem Schritt (iii)) in Methylenchlorid wurde portionsweise mit PCl₅ (6,45 g; 31,0 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 1 h bei 0°C gerührt wurde. Die kalte Lösung wurde mit AlCl₃ (7,29 g, 54,7 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 h bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (50 mL) versetzt. Nach Zugabe von weiterem Methylenchlorid wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, was 4,10 g (97%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (600 MHz; CDCl₃) δ 7,83 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 6,99 (t, 1H); 4,61 (t, 2H); 2,84 (t, 2H)
(v) 6-Chlor-8-trifluormethoxychroman-4-on
Eine Lösung von Calciumhypochlorit (15,4 g, 72,4 mmol) in Wasser/Essigsäure (65 : 5) wurde mit einer Lösung von 8-Trifluormethoxychroman-4-on (4,2 g, 18,1 mmol; aus obigem Schritt (iv)) in Acetonitril (20 mL) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ether (3mal) und EtOAc (einmal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, was 4,2 g (87%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ 7,83 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 4,64 (t, 2H); 2,90 (t, 2H)
(vi) 4-Cyano-4-OTMS-6-chlor-8-trifluormethoxychroman
Eine Lösung von 6-Chlor-8-trifluormethoxychroman-4-on (2,0 g, 7,5 mmol, aus obigem Schritt (v)), TMSCN (0,8 g, 8,3 mmol) und ZnI₂ (Kat.) in Methylenchlorid (50 mL) wurde 2 Tage bei RT gerührt, wonach das Rohprodukt direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ 7,50 (d, 1H); 7,28 (sh, 1H); 4,52–4,38 (m, 2H); 2,52–2,38 (m, 2H); 0,26 (s, 9H)
(vii) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxy-4-carbimidsäuremethylester
Die Produktlösung aus obigem Schritt (vi) wurde zu einer eiskalten gesättigten Lösung von HCl in MeOH getropft, wonach die erhaltene Mischung über Nacht gerührt wurde. Die nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Substanz wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
(viii) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-carbonsäuremethylester
Das Rohprodukt aus obigem Schritt (vii) wurde in THF (100 mL) gelöst und mit H₂SO₄ (0,5 M, 100 mL) versetzt, wonach die Mischung 3 Tage bei RT stehen gelassen wurde. Dann wurde die Lösung teilweise aufkonzentriert und die wäßrige Lösung mit Ether (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
(ix) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-carbonsäure
Eine Lösung von 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-ylcarbonsäuremethylester in Isopropanol (50 mL) wurde zu KOH/H₂O (20%ig, 60 mL) gegeben, wonach die Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde teilweise aufkonzentriert, und der Rest wurde mit H₂SO₄ (10%ig) angesäuert. Die sehr trübe Mischung wurde mit Ether extrahiert (3×), wonach die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert wurden. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat (30 : 60)) gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden teilweise aufkonzentriert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, was 0,24 g ergab (10% über die Schritte (vi)–(ix)).
¹H-NMR (600 MHz; CDCl₃) δ 7,18 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 4,51 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,15 (m, 1H)
(x) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Eine Lösung von 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-ylcarbonsäure (0,24 g; 0,77 mmol; aus obigem Schritt (ix)) wurde mit H-Aze-Pab(Teoc) (0,38 g, 0,84 mmol, siehe obiges Beispiel 4 (iv)), PyBOP (0,44 g, 0,84 mmol) in DMF (7 mL) und DIPEA (0,40 g, 3,07 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt, in Wasser gegossen und dann mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Methylenchlorid/THF (7 : 3)) gereinigt, was 0,22 g (43%) des Untertitelprodukts in Form eines Diastereomerengemischs ergab.
¹H-NMR (600 MHz; CDCl₃) (komplex aufgrund von Diastereomeren/Rotameren) δ 7,79 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,04 (d, 0,5H); 7,00 (d, 0,5H); 4,87 (m, 1H); 4,60–4,36 (m, 3H); 4,22–4,13 (m, 3H); 3,91 (m, 0,5H); 3,76 (m, 0,5H); 3,14 (m, 1H); 2,55–2,20 (m, 3H); 1,98 (m, 1H); 1,07 (m, 2H); 0,03 (s, 9H)
LC-MS (m/z) 671 (M + 1)⁺
(xi) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab
Eine Lösung von 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (106 mg, 0,16 mmol; aus obigem Schritt (x)) in TFA (2 mL) wurde 30 min bei RT stehen gelassen und dann im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde in so wenig Wasser wie möglich gelöst und über Nacht gefriergetrocknet, was 100 mg (99%) der Titelverbindung mit einer Reinheit von 96% ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD) (komplex aufgrund von Diastereomeren/Rotameren) δ 7,74 (m, 2H); 7,60–7,50 (m, 2H); 7,38 (d, 0,5H); 7,30 (d, 0,5H); 7,24 (m, 1H); 4,87 (sh, 1H); 4,65–4,40 (m, 4H); 4,35–4,00 (m, 2H); 2,75 (m, 0,5H); 2,60 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,37–2,05 (m, 2,5H)
LC-MS (m/z) 527 (M + 1)⁺
¹³C-NMR (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome; 100 MHz; CD₃OD) δ 174,1; 173,7; 172,0; 171,9; 166,9
Beispiel 7
4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(OMe)(Teoc)
Eine Lösung von 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (40 mg, 0,06 mmol; siehe obiges Beispiel 6(x)) und O-Methylhydroxylamin (30 mg, 0,36 mmol) in THF (5 mL) wurde 2 Tage auf 65°C erhitzt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat 50 : 50–70 : 30) gereinigt wurde. Die interessierenden Fraktionen wurden teilweise aufkonzentriert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und bis zur Trockne eingeengt, was die Untertitelverbindung (22 mg, 53%) ergab.
¹H-NMR (600 MHz; CDCl₃) (komplex aufgrund von Diastereomeren/Rotameren) δ 7,64 (bt, 0,5H); 7,57 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,43 (bt, 0,5H); 7,34 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,09 (d, 0,5H); 7,06 (d, 0,5H); 4,90 (m, 1H); 4,75 (b, 1H); 4,61–4,44 (m, 3H); 4,22–4,12 (m, 3H); 3,96 (s, 3H); 3,90 (m, 0,5H); 3,76 (m, 0,5H); 3,15 (q, 0,5H); 3,05 (m, 0,5H); 2,59 (m, 1H); 2,44 (m, 0,5H); 2,36 (m, 0,5H); 2,25 (m, 1H); 2,02 (dd, 1H); 1,67 (b, 1H); 0,97 (m, 1H); 0,02 (d, 9H)
(ii) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(OMe)
Eine Lösung von 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(OMe)(Teoc) (22 mg, 0,03 mmol, aus obigem Schritt (i)) in TFA (3,0 mL) wurde 15 Minuten gerührt und dann aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde in Wasser gelöst, und das Produkt wurde gefriergetrocknet, was 20 mg (95%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (600 MHz; CD₃OD) (komplex aufgrund von Diastereomeren/Rotameren) δ 7,63 (m, 2H); 7,53 (m, 2H); 7,36 (m, 0,5H); 7,28 (m, 0,5H); 7,22 (m, 1H); 4,82 (dd, 1H); 4,62–4,00 (m, 6H); 3,92 (s, 3H); 2,71 (m, 0,5H); 2,55 (m, 0,5H); 2,40 (m, 1H); 2,27 (m, 0,5H); 2,20 (m, 0,5H); 2,10 (m, 1H)
LC-MS (m/z) 557 (M + 1)⁺
¹³C-NMR (Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome; 100 MHz; CD₃OD) δ 173,9; 173,6; 171,8; 160,6
Beispiel 8
(S)- oder (R)-4-Hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab × HOAc
(i) O-CHF₂-O'-Allylcatechol
Eine Lösung von Isopropanol (120 mL) und KOH/H₂O (30%ig, 120 mL) wurde mit O-Allylcatechol (26 g, 173 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 70°C erwärmt, wonach über einen Zeitraum von 45 Minuten ein Strom von Chlordifluormethan durch die Lösung geleitet wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 70°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser (1000 mL) verdünnt und mit Ether extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaOH/H₂O (2 M) und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, was 20,5 g (59%) der Untertitelverbindung ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,15 (m, 2H); 6,93 (m, 2H); 6,30–6,80 (t, 1H); 5,95–6,10 (m, 1H); 5,25–5,45 (dd, 2H); 4,55–4,60 (d, 2H)
(ii) O-CHF₂-O'-3-Hydroxy-n-propylcatechol
Eine kalte (Eisbad) Lösung von O-CHF₂-O'-Allylcatechol (20,5 g, 102,4 mmol, aus obigem Schritt (i)) in trockenem THF (200 mL) wurde unter N₂ mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (2 M, 149 mL, 298 mmol) versetzt. Die Temperatur der Mischung wurde bei 5°C gehalten, und nach der Zugabe wurde 2 h bei dieser Temperatur und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser (111 mL) versetzt, ein paar Minuten gerührt und dann mit NaOH/H₂O (3 M, 102 mL) und H₂O₂ (35%ig, 31 mL) versetzt. Die Mischung wurde ein paar Minuten gerührt (Eisbad) und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit K₂CO₃ (77 g, 557 mmol) versetzt und noch ein paar Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, vom THF befreit und mit Ether versetzt. Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen (3×), dann getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, was 16,2 g (72%) der Untertitelverbindung ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,10–7,17 (m, 2H); 6,86–6,98 (m, 2H); 6,32–6,71 (t, 1H); 4,11 (t, 2H); 3,81 (t, 2H); 2,86 (s, 1H); 2,1 (m, 2H)
(iii) 3-(2-OCHF₂-Phenoxy)propionsäure
Eine kalte (Eisbad) Lösung von CrO₃ (27,8 g, 278 mmol) in Wasser (53 mL) wurde mit H₂SO₄ (konz., 23,5 mL) versetzt. Die Mischung wurde vorsichtig (Eisbad) zu Aceton (500 mL) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde zu einer Lösung von O-CHF₂-O'-3-Hydroxy-n-propylcatechol (16,0 g, 73 mmol, aus obigem Schritt (ii)) in Aceton (350 mL) getropft, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Dann wurde das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen (3×). Der Filterkuchen wurde in den vereinigten wäßrigen Lösungen gelöst, wonach die erhaltene Lösung mit Methylenchlorid extrahiert wurde (2×). Die vereinigten Methylenchloridphasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, was 15,2 g (89%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 9,64 (s, 1H); 7,12–7,20 (m, 2H); 6,91–7,02 (m, 2H) 6,30–6,70 (t, 1H); 4,29 (t, 2H); 2,88 (t, 2H)
(iv) 8-Difluormethoxychroman-4-on
Eine kalte (Eisbad) Lösung von 3-(2-OCHF₂-Phenoxy)propionsäure (12,5 g, 53,8 mmol; aus obigem Schritt (iii)) in Methylenchlorid (175 mL) wurde unter N₂ tropfenweise mit Bortrifluorid-Dimethyletherat (12,5 mL; 136 mmol) und dann mit Trifluoressigsäureanhydrid (20,0 mL, 143,8 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 1 h bei 5°C gerührt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (175 mL) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit NaHCO₃/aq. gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 6,3 g (55%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,70–7,74 (dd, 1H); 7,32–7,37 (dd, 1H); 6,93–7,00 (t, 1H); 6,41–6,81 (t, 1H); 4,58–4,64 (t, 2H); 2,80–2,85 (t, 2H)
(v) 6-Chlor-8-difluormethoxychroman-4-on
Eine Lösung von Calciumhypochlorit (29,4 g, 137,8 mmol) in Wasser/Essigsäure (125 : 9,5) wurde mit einer Lösung von 8-Difluormethoxychroman-4-on (7,4 g, 34,6 mmol; siehe obiger Schritt (iv)) in Acetonitril (20 mL) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ether (3×) und EtOAc (1×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (3×), getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, was 8,0 g (93%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,70–7,73 (d, 1H); 7,33–7,37 (d, 1H); 6,40–6,80 (t, 1H); 4,63 (t, 2H); 2,86 (t, 2H)
(vi) 4-Methylen-6-chlor-8-difluormethoxychroman
sine Lösung von Methylphosphonsäuredimethylester (8,9 g, 71,1 mmol) in trockenem THF (55 mL) wurde unter N₂ über einen Zeitraum von 1 h bei –70°C tropfenweise mit n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 49,2 mL) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –70°C gerührt und dann über einen Zeitraum von 30 Minuten bei –70°C tropfenweise mit einer Lösung von 6-Chlor-8-difluormethoxychroman-4-on (6,8 g, 27,35 mmol, aus obigem Schritt (v)) in trockenem THF (15 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei –70°C gerührt und dann mit NH₄Cl (aq., ges., 110 mL) und danach mit Wasser (50 mL) versetzt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in DMF (85 mL) gelöst. Die Lösung wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (27,4 g, 201,0 mmol) und Wasser (3,6 mL) versetzt. Dann wurde die Mischung 2 h auf 120°C erwärmt (Ölbad). Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur gekommen war, wurde Wasser (80 mL) zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Citronensäure (aq., 10%ig) und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Heptan/Methylenchlorid (8 : 2) als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 3,2 g (47%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7,38 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,33–6,74 (t, 1H); 6,52 (s, 1H); 4,99 (s, 1H); 4,27 (t, 2H); 2,66 (t, 2H)
(vii) (S)- oder (R)-4-Hydroxy-4-hydroxymethyl-6-chlor-8-difluormethoxychroman
Eine Mischung von tert.-Butanol (46 mL) und Wasser (46 mL) wurde mit AD-mix-β (18,6 g) versetzt, auf 0°C abgekühlt und mit 4-Methylen-6-chlor-8-difluormethoxychroman (3,2 g, 12,97 mmol, siehe obiger Schritt (vi)) in tert.-Butanol (11 mL) und Wasser (11 mL) versetzt. Die Mischung wurde 24 h bei 0°C gerührt, dann mit Natriumsulfit (19,0 g, 150,74 mmol) versetzt, auf Raumtemperatur kommen gelassen und 1 h gerührt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Phase mit EtOAc extrahiert (2×). Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (4 : 6) als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 3,2 g (88%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7,38 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 6,51–6,74 (t, 1H); 4,86 (s, 2H); 4,3 (m, 2H); 3,70 (dd, 2H); 2,25–2,35 (m, 1H); 1,91–2,02 (m, 1H)
(viii) (S)- oder (R)-4-Hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman-4-ylcarbonsäure
Eine Lösung von (S)- oder (R)-4-Hydroxy-4-hydroxymethyl-6-chlor-8-difluormethoxychroman (3,2 g, 11,4 mmol, aus obigem Schritt (vii)) in Aceton (25 mL) wurde mit nichtionisiertem Wasser (110 mL) und dann mit Natriumhydrogencarbonat (2,13 g, 22,2 mmol) und Pt/C 5%, 58% Wasser (2,13 g) versetzt. Dann wurde unter Rühren über Nacht bei 75°C (Ölbad) ein Luftstrom durch die Lösung geleitet. Die Lösung wurde über Celite filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Die Aceton/Wasser-Lösung wurde auf pH 2 angesäuert (HCl, 2 M), mit NaCl gesättigt und mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen wurden mit Wasser (2×) und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ether gelöst. Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen (3×) und aufkonzentriert, was 2,4 g (71%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7,19 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,54–6,75 (t, 1H); 4,90–5,30 (s, 2H); 4,43–4,52 (m, 1H); 4,22–4,32 (dt, 1H); 2,44–2,55 (dt, 1H); 2,06–2,16 (dd, 1H)
[α]_D ²⁰ = –20°C (c = 1%, MeOH)
(ix) (S)- oder (R)-4-Hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Mit HCl gesättigter Essigsäureethylester (20 mL) wurde mit Boc-Aze-Pab(Teoc) (0,33 g, 0,66 mmol, siehe obiges Beispiel 4(iii)) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und dann aufkonzentriert. Der in DMF (4,5 mL) gelöste Rückstand wurde mit (S)- oder (R)-4-Hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman-4-ylcarbonsäure (0,195 g, 0,66 mmol, aus obigem Schritt (viii)) und dann mit PyBOP (0,36 g, 0,68 mmol) und DIPEA (0,33 g, 0,68 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (175 mL) verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf pH 9 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen wurden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat, 60 : 40) weiter gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen wurden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, was 0,3 g (68%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7,80 (m, 2H); 7,09–7,44 (m, 3H); 6,52–7,00 (dt, 1H); 5,48 (m, 1H); 4,86 (s, 4H); 3,80–4,60 (m, 8H)); 1,80–2,80 (m, 4H); 1,22 (t, 1H); 1,08 (t, 2H); 0,07 (s, 9H)
(x) (S)- oder (R)-4-Hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab × HOAc
Eine kalte Lösung von (S)- oder (R)-4-Hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,30 g, 0,459 mmol, aus obigem Schritt (ix)) in Methylenchlorid (1 mL) wurde mit TFA (10 mL) versetzt. Die Mischung wurde 1 h gerührt und dann vorsichtig im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat, 30 : 70) weiter gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden aufkonzentriert. Das Produkt wurde in so wenig CH₃CN/Wasser wie möglich gelöst und gefriergetrocknet (2×), was 0,24 g (92%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7,68–7,78 (dd, 2H); 7,49–7,57 (dd, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,09–7,15 (dd, 1H); 6,56–6,94 (t, 1H); 5,51–5,54 (m, 1H); 4,90–5,02 (m, 8H); 3,98–4,62 (m, 6H); 2,08–2,80 (m, 5H); 1,91 (s, 3H)
¹³C-NMR (400 MHz; CD₃OD): Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome 179,30; 175,93; 175,37; 174,31; 173,04; 168,11
MS (m/z) 509 (M + 1)⁺
Beispiel 9
(S)- oder (R)-4-Hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(OMe)
Eine Lösung von (S)- oder (R)-4-Hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman-4-ylcarbonsäure (0,065 g, 0,22 mmol, siehe obiges Beispiel 8(viii)) in DMF (1,5 mL) wurde mit H-Aze-Pab(OMe) × 2HCl (0,060 g, 0,23 mmol, siehe internationale Patentanmeldung WO 98/57932) und dann mit PyBOP (0,12 g, 0,23 mmol) und DIPEA (0,11 g, 0,85 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 mL) gelöst und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf pH 9 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen wurden mit NaHCO₃/aq. (2×) und mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (CH₃CN/0,1 M Ammoniumacetat, 50 : 50) weiter gereinigt. Die interessierenden Fraktionen wurden aufkonzentriert. Das Produkt wurde in so wenig CH₃CN/Wasser wie möglich gelöst und gefriergetrocknet (2×), was 0,080 g (67%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7,44 (d, 1H); 7,10–7,26 (m, 2H); 6,91–7,01 (d, 1H); 6,40–6,80 (t, 1H); 5,31 (m, 1H); 4,67 (s, 2H); 4,20–4,40 (m, 2H); 3,80–4,15 (m, 2H); 3,66 (s, 1H); 2,97–3,01 (m, 4H); 2,50–2,64 (m, 1H); 1,87–2,41 (m, 4H); 1,67–1,71 (t, 3H)
¹³C-NMR (400 MHz; CD₃OD): Carbonyl- und/oder Amidinkohlenstoffatome 175,87; 175,31; 174,04; 172,73
MS (m/z) 539 (M + 1)⁺
Beispiel 10
Die Titelverbindungen der Beispiele 6 und 8 wurden in obigem Test A geprüft und wiesen einen IC₅₀TT-Wert von weniger als 0,1 μM auf.
Beispiel 11
Die Titelverbindungen der Beispiele 1 bis 5, 7 und 9 wurden in obigem Test E geprüft und waren alle in der Ratte oral und/oder parenteral als entsprechender wirksamer Inhibitor (freies Amidin) bioverfügbar.
Beispiel 12
Die Titelverbindungen der Beispiele 1 bis 5 wurden in obigem Test G geprüft und bildeten alle den entsprechenden wirksamen Inhibitor (freies Amidin).
Abkürzungen

Ac = Acetyl
AcOH = Essigsäure
Aze = Azetidin-2-carboxylat
AzeOH = Azetidin-2-carbonsäure
Bzl = Benzyl
DC = Dünnschichtchromatographie
DIPEA = Diisopropylethylamin
DMAP = 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EDC = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
Et = Ethyl
Ether = Diethylether
EtOAc = Essigsäureethylester
EtOH = Ethanol
h = Stunden
HATU = O-(Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
HBTU = [N,N,N',N'-Tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uroniumhexafluorophosphat]
HCl(g) = Chlorwasserstoffgas
HOAc = Essigsäure
LC = Flüssigkeitschromatographie
Me = Methyl
MeOH = Methanol
Pab = para-Amidinobenzylamino
H-Pap = Para-Amidinobenzylamin
PyBOP = (Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
RPLC = Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
RT = Raumtemperatur
TBTU = [N,N,N',N'-Tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uroniumtetrafluoroborat]
TEA = Triethylamin
Teoc = 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl
THF = Tetrahydrofuran
Val = L-Valin
Z = Benzyloxycarbonyl

Die Präfixe n, s, i und t haben ihre üblichen Bedeutungen: normal, sek, iso. und tertiär.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹ für H, C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unter Cyano, Halogen, OH, C(O)OR^1a oder C(O)N(R^1b)R^1c ausgewählte Substituenten) oder OR^1a steht; R^1d für H, C(O)R¹¹, SiR¹²R¹³R¹⁴ oder C_1-6-Alkyl, wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter OR¹⁵ oder (CH₂)_qR¹⁶ ausgewählte Substituenten substituiert oder terminiert ist, steht; R¹², R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für H, Phenyl oder C_1-6-Alkyl stehen; R¹⁶ für C_1-4-Alkyl, Phenyl, OH, C(O)OR¹⁷ oder C(O)N(H)R¹⁸ steht; R¹⁸ für H, C_1-4-Alkyl oder CH₂C(O)OR¹⁹ steht; R¹⁵ und R¹⁷ unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl oder C_1-3-Alkylphenyl stehen; R^1a, R^1b, R^1c, R¹¹ und R¹⁹ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen und q für 0, 1 oder 2 steht; R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa, IIb oder IIc
worin die gestrichelten Linien unabhängig voneinander für fakultative Bindungen stehen; A und E unabhängig voneinander für O oder S, CH bzw. CH₂ (je nachdem) oder N bzw. N(R²¹) (je nachdem) stehen; D für -CH₂-, O, S, N(R²²), -(CH₂)₂-, -CH=CH-, -CH₂N(R²²)-, -N(R²²)CH₂-, -CH=N-, -N=CH-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S- oder -SCH₂- steht; X₁ für C_2-4-Alkylen; durch Z unterbrochenes C_2-3-Alkylen; -C(O)-Z-A¹; -Z-C(O)-A¹-; -CH₂-C(O)-A¹-; -Z-C(O)-Z-A²-; -CH₂-Z-C(O)-A²-; -Z-CH₂-C(O)-A²-; -Z-CH₂-S(O)_m-A²-; -C(O)-A³-; -Z-A³- oder A³-Z- steht; X₂ für C_2-3-Alkylen; -C(O)-A⁴- oder -A⁴-C(O)- steht; X₃ für CH oder N steht; X₄ für eine Einfachbindung, O, S, C(O), N(R²³), -CH(R²)-, -CH(R²³)-CH(R²⁴)- oder -C(R²³)=C(R²⁴) steht; A¹ für eine Einfachbindung oder C_1-2-Alkylen steht; A² für eine Einfachbindung oder -CH₂- steht; A³ für C_1-3-Alkylen steht; A⁴ für C(O) oder C_1-2-Alkylen steht; Z bei jedem Auf treten für O, S(O)_m oder N(R²⁵) steht; R² und R⁴ unabhängig voneinander für einen oder mehrere, unter C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy (wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiert sind), Methylendioxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, S(O)₂NH₂, C(O)OR²⁶, SR²⁶, S(O)R^26a, S(O)₂R^26a oder N(R²⁷)R²⁸ ausgewählte fakultative Substituenten stehen; R³ für einen oder mehrere, unter OH, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen) oder N(R^29a)R^29b ausgewählte fakultative Substituenten steht; R²⁵, R^29a und R^29b unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl oder C(O)R³⁰ stehen; R²⁶ für H oder C_1-4-Alkyl steht; R^26a für C_1-4-Alkyl steht; R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl oder C(O)R³⁰ stehen oder gemeinsam für C_3-6-Alkylen stehen und so einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher gegebenenfalls an einem zu dem Stickstoffatom α-ständigen Kohlenstoffatom mit einer =O-Gruppe substituiert ist; R²¹, R²², R²³, R²⁴ und R³⁰ unabhängig voneinander bei jedem Auftreten für H oder C_1-4-Alkyl stehen; steht; Y für CH₂, (CH₂)₂, CH=CH (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl substituiert ist), (CH₂)₃, CH₂CH=CH oder CH=CHCH₂ (wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Methylen, =O oder Hydroxy substituiert sind) steht; R^y für H oder C_1-4-Alkyl steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht und B für ein Strukturfragment der Formel IIIa
worin X⁵, X⁶, X⁷ und X⁸ unabhängig voneinander für CH stehen; R³¹ für einen unter Halogen, C_1-4-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert ist), N(R³²)R³³ oder SR³⁵ ausgewählten fakultativen Substituenten steht; R³² und R³³ unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl oder C(O)R³⁶ stehen; R³⁵ und R³⁶ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen und eine der Gruppen D¹ und D² für H und die andere für H, OR^a, NHR^a, C(-X¹¹)X¹²R^b, steht oder D¹ und D² gemeinsam ein Strukturfragment der Formel IVa:
bilden; R^a für H oder -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e steht; R^b für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e steht; A⁵ bei jedem Auftreten für eine Einfachbindung oder C_1-12-Alkylen (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, OH, N(H)C(O)R^g, C(O)N(R^g)R^h, C_3-7-Cycloalkyl (wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C_1-6-Alkyl, _1-6-Alkoxy, Halogen, =O oder =S ausgewählte Substituenten substituiert ist), Het und C_6-10-Aryl (wobei die Aryl- und Het-Gruppen selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Halogensubstituenten), C_1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano, C(O)OR^g, C(O)N(R^g)R^h und N(R^f)R^g ausgewählte Substituenten substituiert sind) substituiert ist) steht; R^c und R^d beide für H stehen; eine der Gruppen R^c und R^d für H oder C_1-7-Alkoxy und die andere für C_1-7-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere O-Atome unterbrochen ist) steht oder R^c und R^d gemeinsam für C_3-8-Cycloalkyl stehen, wobei die Cycloalkylgruppe durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist; R^e bei jedem Auftreten für H, C_1-12-Alkyl, (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter Halogen, OH, N(H)C(O)R^g und C(O)N(R^g)R^h ausgewählte Substituenten substituiert ist), A⁷-C_3-4-Cycloalkyl (wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und/oder durch einen oder mehrere, unter C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, =O und =S ausgewählte Substituenten substituiert ist), A⁷-C_6-10-Aryl oder A⁷-Het (wobei die Aryl- und Het-Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Halogensubstituenten), C_1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano, C(O)OR^g, C(O)N(R^g)R^h und N(R^f)R^g ausgewählte Substituenten substituiert sind); A⁷ für eine Einfachbindung oder C_1-7-Alkylen (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere O-, S(O)_m- und/oder N(R^f)-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter Halogen, OH, N(H)COR^g und CON(R^g)R^h ausgewählte Substituenten substituiert ist) steht; Het bei jedem Auftreten für eine gegebenenfalls aromatische fünf- bis zehngliedrige Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ringsystem steht; n und r unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen; X¹¹, X¹² und X¹⁴ unabhängig voneinander für O oder S stehen; X¹³ für O oder N(R^f) steht; R^f bei jedem Auftreten für H, C_1-4-Alkyl oder C(O)R^g steht und R^g und R^h unabhängig voneinander bei jedem Auftreten für H oder C_1-4-Alkyl stehen; steht und m bei jedem Auftreten für 0, 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon; mit den Maßgaben, daß: (a) A und E nicht beide für O oder S stehen; (b) E und D nicht beide für O oder S stehen; (c) für den Fall, daß R¹ für OR^1d steht und X₁ für -C(O)-Z-A¹, Z-CH₂-S(O)_m-A²- oder -Z-C(O)-Z-A² steht, A¹ bzw. A² (je nachdem) nicht für eine Einfachbindung stehen; (d) für den Fall, daß X⁴ für -CH(R²³)- steht, R¹ nicht für OH steht; (e) für den Fall, daß A⁵ für eine Einfachbindung steht, n und r beide für 0 stehen; (f) für den Fall, daß A⁵ für C_1-12-Alkylen steht, n für 1 steht; (g) für den Fall, daß A⁵ für -CH₂- steht, n für 1 steht und r für 0 steht, R^e nicht für H steht; und (h) für den Fall, daß: R² und R⁴ nicht unabhängig voneinander für durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiertes C_1-4-Alkoxy, SR²⁶, S(O)R^26a, S(O)₂R^26a oder N(R²⁷)R²⁸, worin R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander C(O)R³⁰ bedeuten, stehen oder gemeinsam für C_3-6-Alkylen stehen und so einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher gegebenenfalls an einem zu dem Stickstoffatom α-ständigen Kohlenstoffatom mit einer =O-Gruppe substituiert ist, und R²⁶ R^26a und R³⁰ die oben angegebene Bedeutung besitzen; R³ nicht für einen oder mehrere, unter C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen) oder N(R^29a)R^29b, worin R^29a und R^29b die oben angegebene Bedeutung besitzen, ausgewählte fakultative Substituenten steht; R²⁵ nicht für C(O)R³⁰, worin R³⁰ die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht; Y nicht für durch C_1-4-Alkyl substituiertes CH=CH steht und R³¹ nicht für durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiertes C_1-4-Alkyl, N(R³²)R³³ oder SR³⁵, worin R³², R³³, R³⁴ und R³⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht; (i) D¹ und D² nicht beide für Wasserstoff stehen; (ii) für den Fall, daß D¹ oder D² für OR^a steht, R^a nicht für H, Phenyl, Benzyl oder C_1-7-Alkyl (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch O unterbrochen ist oder gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist) steht; (iii) für den Fall, daß D¹ oder D² für C(X¹¹)X¹²R^b steht und X¹¹ und X¹² beide für O stehen, R^b nicht für 2-Naphthyl, Phenyl, C_1-3-Alkylphenyl (wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Halogen substituiert sind); C_1-12-Alkyl (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Axyloxy oder Halogen substituiert ist); -[C(R^q)(R^r)]_pOC(O)R^s, worin p 1, 2 oder 3 bedeutet, R^a und R^r unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl (mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in [C(R^q)(R^r)]_p nicht größer als 12 ist) bedeuten und R^s C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkoxy), C_1-12-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder C_1-3-Alkylphenyl (wobei die letzten vier Gruppen gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Halogen substituiert sind) bedeuten; oder -CH₂-Ar, worin Ar das Strukturfragment:
bedeutet, steht.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ für OH oder C_1-6-Alkyl (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch Cyano oder HO substituiert ist) steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa oder IIb steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der für den Fall, daß R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, die gestrichelten Linien für Bindungen stehen, A und E beide für CH stehen und D für -CH=CH- steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der für den Fall, daß R_x für ein Strukturfragment der Formel IIa steht, X₁ für gegebenenfalls ungesättigtes C₂- oder C₃-Alkylen oder -Z-A³ (worin Z für O, S(O)_m oder N(R²⁵) (worin X²⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder für C_1-6-Alkyl oder C(O)R³⁰ steht und m und R³⁰ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) steht und A³ für C₁- oder C₂-Alkylen (wobei letztere Gruppe gegebenenfalls ungesättigt ist) steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der Y für CH₂, (CH₂)₂ oder (CH₂)₃ steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der für den Fall, daß D¹ und D² gemeinsam ein Strukturfragment der Formel IVa, worin X¹³ für 0 steht, bilden, eine der Gruppen R^c und R^d für H oder C_1-7-Alkoxy und die andere für C_1-7-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der für den Fall, daß D¹ oder D² für OR^a steht und R^a für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e steht und (i) A⁵ für eine Einfachbindung steht, R^e für: (1) gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, C_1-6-Alkoxy-, C_1-6-Alkyl- oder Halogen-C_1-6-alkyl-Substituenten substituiertes A⁷-Aryl oder (2) H oder lineares, verzweigtes, gegebenenfalls ungesättigtes und/oder cyclisches C_1-12-Alkyl, wobei die cyclische Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom und gegebenenfalls ein weiteres O-Atom oder eine S(O)_m-Gruppe unterbrochen ist, steht; oder für den Fall, daß (ii) A⁵ für lineares oder verzweigtes C_1-12-Alkylen steht, X¹⁴ für O steht und r für 0 steht, R^e für C_1-3-Alkyl oder A⁷-Aryl, worin A⁷ eine Einfachbindung bedeutet, steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 8, in der für den Fall, daß D¹ oder D² für OR^a steht, R^a für H oder C_1-4-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der für den Fall, daß D¹ oder D² für -C(=X¹¹)X¹²R^b, worin X¹¹ O bedeutet und X¹² O oder S bedeutet und in der Gruppe R^b A⁵ für eine Einfachbindung steht, steht, R^e für gegebenenfalls ungesättigtes C_1-6-Alkyl, A⁷-C_6-10-Aryl (worin A⁷ eine Einfachbindung oder C_1-2-Alkylen bedeutet und wobei die A⁷-C_6-10-Aryl-Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, C_1-4-Alkyl- und/oder C_1-6-Alkoxygruppen substituiert ist) oder A⁷-C_3-7-Cycloalkyl, worin A⁷ für eine Einfachbindung oder lineares oder verzweigtes C_1-7-Alkylen steht und wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch C_1-3-Alkyl substituiert ist, steht.
Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der das Fragment
in der (S)-Konfiguration vorliegt.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines unter Thrombose; Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben; angeborener oder erworbener aktivierter Protein-C-Resistenz; angeborenen oder erworbenen Mängeln an Antithrombin III, Protein C, Protein S oder Heparin-Cofaktor II; zirkulierenden Antiphospholipid-Antikörpern (Lupus-Antikoagulans); Homocysteinämie; heparininduzierter Thrombozytopenie; Fibrinolyse-Defekten; Alzheimer-Krankheit; Venenthrombose; Lungenembolie; Arterienthrombose; systemischer Embolie; durch Bakterien, multiples Trauma, Vergiftung oder einen anderen Mechanismus verursachter disseminierter intravasaler Koagulation; idiopathischem Atemnotsyndrom und Atemnotsyndrom des Erwachsenen; Lungenfibrose nach Strahlenbehandlung oder Chemotherapie; septischem Schock; Septikämie; Entzündungsreaktionen; Ödem; akuter oder chronischer Atherosklerose; koronarer Gefäßerkrankung; cerebraler Gefäßerkrankung; peripherer Gefäßerkrankung; Reperfusionsschäden; Restenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) und Pankreatitis ausgewählten Zustands.
Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 14, bei der es sich bei dem Zustand um Thrombose handelt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Antikoagulans.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon als Wirkstoff bei der Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung eines unter Thrombose; Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben; angeborener oder erworbener aktivierter Protein-C-Resistenz; angeborenen oder erworbenen Mängeln an Antithrombin III, Protein C, Protein S oder Heparin-Cofaktor II; zirkulierenden Antiphospholipid-Antikörpern (Lupus-Antikoagulans); Homocysteinämie; heparininduzierter Thrombozytopenie; Fibrinolyse-Defekten; Alzheimer-Krankheit; Venenthrombose; Lungenembolie; Arterienthrombose; systemischer Embolie; durch Bakterien, multiples Trauma, Vergiftung oder einen anderen Mechanismus verursachter disseminierter intravasaler Koagulation; idiopathischem Atemnotsyndrom und Atemnotsyndrom des Erwachsenen; Lungenfibrose nach Strahlenbehandlung oder Chemotherapie; septischem Schock; Septikämie; Entzündungsreaktionen; Ödem; akuter oder chronischer Atherosklerose; koronarer Gefäßerkrankung; cerebraler Gefäßerkrankung; peripherer Gefäßerkrankung; Reperfusionsschäden; Restenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) und Pankreatitis ausgewählten Zustands.
Verwendung nach Anspruch 17, bei der es sich bei dem Zustand um Thrombose handelt.
Verwendung nach Anspruch 17, bei der es sich bei dem Zustand um Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben handelt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon als Wirkstoff bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe gegen Reokklusion (d. h. Thrombose) nach Thrombolyse, perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) oder koronaren Bypass-Operationen oder bei der Prävention der Rethrombosierung nach Mikrochirurgie oder Gefäßchirurgie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon als Wirkstoff bei der Herstellung eines Antikoagulans.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei dem man: (i) eine Verbindung der Formel IV
worin R¹ und R_x die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel V
worin R^y, Y, n und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, kuppelt; (ii) eine Verbindung der Formel VI
worin R¹, R_x und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VII H(R^y)N-(CH₂)_n-B VIIworin R^y, n und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, kuppelt; (iii) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht, eine Verbindung der Formel VIII
worin B¹ für ein Strukturfragment der Formel IIId
steht und R¹, R_x, Y, R^y, n, R³¹, X⁵, X⁶, X⁷ und X⁸ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel IX H₂NX^aR^a IXworin X^a für O oder NH steht und R^a die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; (iv) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ bzw. D² (je nachdem) für C(O)OR^b1, worin R^b1 eine Schutzgruppe bedeutet, steht, mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition umsetzt; (v) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht und R^a für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e, worin A⁵ keine Einfachbindung bedeutet und n 1 bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ bzw. D² (je nachdem) für OH oder NH₂ steht, mit einer Verbindung der Formel X L¹A^5a[X¹⁴][C(O)]_rR^e Xworin L¹ für eine geeignete Abgangsgruppe steht, A^5a die gleiche Bedeutung wie A⁵ in Anspruch 1 besitzt, aber nicht für eine Einfachbindung steht, und X¹⁴, r und R^e die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; (vi) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht und R^a für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e, worin A⁵ C_2-12-Alkylen, wobei die Alkylengruppe an dem zu dem O- bzw. N-Atom von OR^a bzw. NHR^a (je nachdem) α-ständigen Kohlenstoffatom verzweigt ist und gegebenenfalls an dem zu diesem Atom β-ständigen Kohlenstoffatom verzweigt ist, bedeutet, n 1 bedeutet, r 0 bedeutet und R^e die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ bzw. D² (je nachdem) für OH oder NH₂ steht, mit einer Verbindung der Formel XI
oder einem geometrischen Isomer davon oder einem Gemisch derartiger geometrischer Isomere, wobei R^b1 und R^b3 jeweils für H oder eine Alkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in R^b1 und R^b3 nicht größer als 10 ist, und X¹⁴ und R^e die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; (vii) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für OR^a oder NHR^a steht und R^a für -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e, worin A⁵ eine Einfachbindung bedeutet und R^e A⁷-C_3-6-Cycloalkyl, worin A⁷ für eine Einfachbindung steht und die Cycloalkylgruppe durch mindestens ein O- oder S-Atom, welches sich zwischen dem Kohlenstoffatom am Verknüpfungspunkt mit der O- oder NH-Gruppe von OR^a oder NHR^a und einem zu dem Verknüpfungspunkt α-ständigen Kohlenstoffatom befindet, unterbrochen ist, und gegebenenfalls durch eine oder mehrere (O)- oder S(O)_m-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere =O-Gruppen substituiert ist, bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ bzw. D² (je nachdem) für OH oder NH₂ steht, mit einer Verbindung der Formel XII
worin X¹⁵ für O oder S steht und X¹⁶ für C_1-4-Alkylen (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere (O)- oder S(O)_m-Gruppen unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere =O-Gruppen substituiert ist) steht, umsetzt; (viii) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ oder D² für C(X¹¹) X¹²R^b steht, eine Verbindung der Formel I, worin D¹ und D² beide für H stehen, mit einer Verbindung der Formel XIII L²-C(X¹¹)X¹²R^b XIIIworin L² für eine geeignete Abgangsgruppe steht und X¹¹, X¹² und R^b die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; (ix) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ und D² gemeinsam für ein Strukturfragment der Formel IVa stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin D¹ oder D² für OH oder NHR^f (worin R^f die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) steht, mit einer Verbindung der Formel XV (R^c)(R^d)C(R^c1)(R^c2) XVworin R^c1 und R^c2 beide für -OR^c3, worin R^c3 C_1-3-Alkyl bedeutet, stehen oder gemeinsam für =O stehen und R^c und R^d die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; (x) für Verbindungen der Formel I, worin eine der Gruppen Z, X₁, R², R⁴, A⁵, A⁷, R^c, R^d und/oder R^e eine S(O)- oder S(O)₂-Gruppe enthält, eine entsprechende Verbindung der Formel I (oder eine der Formel I entsprechende Verbindung), worin Z, X₁, R², R⁴, A⁵, A⁷, R^c, R^d und/oder R^e (je nachdem) eine S-Gruppe enthält bzw. enthalten, oxidiert; (xi) für Verbindungen der Formel I, worin D¹ und D² beide für H stehen, aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I eine OR^a-, NHR^a- oder C(=X¹¹)X¹²R^b-Gruppe (worin R^a, R^b, X¹¹ und X¹² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) abspaltet oder ein Strukturfragment der Formel IVa gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition abspaltet; (xii) einen Substituenten an einem aromatischen und/oder nicht aromatischen, carbocyclischen und/oder heterocyclischen Ring in eine der Formel I entsprechenden Verbindung einführt oder in einen anderen Substituenten umwandelt.