CN106632192A

CN106632192A - 一种含氧杂环化合物的制备方法

Info

Publication number: CN106632192A
Application number: CN201710018864.XA
Authority: CN
Inventors: 邓泽平; 李书耘; 成佳
Original assignee: Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-01-10
Filing date: 2017-01-10
Publication date: 2017-05-10

Abstract

本发明公开了一种含氧杂环化合物4‑羟基‑5‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑色烯‑4‑羧酸的制备方法，以4‑甲基苯酚为起始原料，经过缩合、关环、氰化、脱TMS、水解得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种含氧杂环化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的制备方法的一种制备方法。

技术背景

化合物4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸，结构式为：

本化合物4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种制备4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的方法，以4-甲基苯酚为起始原料，经过缩合、关环、氰化、脱TMS、水解得到目标产物6，合成步骤如下：

(1)以4-甲基苯酚为起始原料，经过缩合反应得到2；

(2)把2进行关环反应，得到3；

(3)把3进行氰化反应得到4；

(4)把4进行脱TMS反应得到目标产物5，

(5)把4进行水解反应得到目标产物6，

在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自多聚磷酸；所述的氰化反应制备化合物4所用的催化剂选自碘化锌；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的碱选自碳酸钠；所述的水解反应制备化合物6所用的碱选自氢氧化钠。

在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自甲苯；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氰化反应制备化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃和水的混合物。

在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氰化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的是室温；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂的回流温度。

本发明涉及一种4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)3-(间甲苯基氧基)丙酸的合成

把25g 4-甲基苯酚加入到300ml甲苯中，加入19g 3-氯丙酸、16g无水碳酸钾，加热回流搅拌8小时,浓缩除去大部分大部分甲苯，加入水和乙酸乙酯，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到27g 3-(间甲苯基氧基)丙酸。

(2)5-甲基-2,3-二氢色烯-4-酮的合成

把26g 3-(间甲苯基氧基)丙酸加入到400ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入18g多聚磷酸，加热回流搅拌5小时，冷却至室温，浓缩，再加入水，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得17g 5-甲基-2,3-二氢色烯-4-酮。

(3)5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈的合成

把15g 5-甲基-2,3-二氢色烯-4-酮加入到160ml二氯甲烷中，再加入29g三甲基硅氰、2g碘化锌，室温搅拌3小试，加入水，萃取分液，得到17g 5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈。

(4)4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈的合成

把12g 5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈加入到200ml甲醇中，加入碳酸钠，室温搅拌22小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得5.6g 4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈。

(5)4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的合成

把5g 4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈加入到50ml四氢呋喃中，再加入50ml水和9g氢氧化钠，加热回流搅拌6小时，冷却至室温，加入盐酸至pH＝1,调再加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得3.2g 4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸。

Claims

1.一种制备4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的方法，以4-甲基苯酚为起始原料，经过缩合、关环、氰化、脱TMS、水解得到目标产物6，合成路线如下，

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自多聚磷酸；所述的氰化反应制备化合物4所用的催化剂选自氯化锌、溴化锌、碘化锌、氯化铁、溴化铁、氯化铝中的一种或几种的混合物；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物6所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的氰化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种与水形成的混合物。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的氰化反应制备化合物4所用的温度是室温～溶剂的回流温度；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的温度是0℃～室温；所述的水解反应制备化合物6所用的温度是室温～溶剂的回流温度。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氰化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的是室温；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂的回流温度。