CN104327061A - 一种溴苯并[d]恶唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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李书耘
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种溴苯并[d]恶唑衍生物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法，以2-氨基-4-溴苯酚为起始原料，经过关环、氯化、缩合、水解得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种溴苯并[d]恶唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种溴苯并[d]恶唑衍生物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法。
技术背景
化合物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸，结构式为：
本化合物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备溴苯并[d]恶唑衍生物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法，以2-氨基-4-溴苯酚为起始原料，经过关环、氯化、缩合、水解得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以2-氨基-4-溴苯酚为起始原料，经过关环反应得到2；
(2)把2进行氯化反应，得到3；
(3)把3进行缩合反应得到4；
(4)把4进行水解反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自乙基黄原酸钾；所述的氯化反应制备化合物3所用的氯化剂选自氯化亚砜；所述的缩合反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钾；所述的水解反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自吡啶；所述的氯化反应制备化合物3所用的溶剂选自氯化亚砜；所述的缩合反制备化合物4所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)5-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇钾的合成
把25g 2-氨基-4-溴苯酚和37g乙基黄原酸钾加入到300ml吡啶中，加热回流搅拌12小时，冷却，浓缩，加入10％盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到19g 5-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇钾。
(2)5-溴-2-氯苯并[d]恶唑的合成
把18g 5-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇钾加入到100ml氯化亚砜中，加热回流搅拌4小时，冷却至室温，浓缩，得到13g 5-溴-2-氯苯并[d]恶唑。
(3)1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成
把12g 5-溴-2-氯苯并[d]恶唑和16g4-哌啶甲酸甲酯加入到150mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入20g碳酸钾，加热回流搅拌22小时，冷却，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得13g 1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯。
(4)1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成
把12.5g 1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯加入到110ml无水甲醇中，再加入110ml水，加入9g氢氧化钠，室温搅拌12小时，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，收集有机相，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得7.4g 1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸。

Claims (6)

1.一种制备溴苯并[d]恶唑衍生物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法，以2-氨基-4-溴苯酚为起始原料，经过关环、氯化、缩合、水解得到目标产物5，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以2-氨基-4-溴苯酚为起始原料，经过关环反应得到2；
(2)把2进行氯化反应，得到3；
(3)把3进行缩合反应得到4；
(4)把4进行水解反应得到5；
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自乙基黄原酸钾；所述的氯化反应制备化合物3所用的氯化剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯气、氯化氢、氯化亚砜中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物4所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶中的一种或几种的混合物；所述的氯化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氯氧磷、氯化亚砜、吡啶中的一种或几种的混合物；所述的缩合反制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是室温。
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