CN104311547A - 一种噻唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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陈芳军
邓泽平
李书耘
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

本发明公开了一种噻唑衍生物(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的制备方法，以邻二苯酚为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱缩醛保护、还原得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种噻唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的制备方法的一种制备方法。
技术背景
化合物(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇，结构式为：
本化合物(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的方法，以邻二苯酚为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱所醛保护、还原得到目标产物6，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)邻二苯酚为起始原料，经过关环反应得到2；
(2)把2进行傅克反应，得到3；
(3)把3进行关环反应得到4；
(4)把4进行脱缩醛保护反应得到目标产物5，
(5)把4进行还原反应得到目标产物6，
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的傅克反应制备化合物3所用的路易斯酸选自三氯化铝；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基硫代乙酰胺；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢化钠。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的傅克反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的还原反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的傅克反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的是室温；所述的还原反应制备化合物6所用的0℃～室温。
本发明涉及一种(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯的合成
把30g邻二苯酚加入到400ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入21g无水碳酸钾，再加入35g1,2-二溴乙烷，加热回流搅拌15小时,冷却至室温，浓缩除去大部分N,N-二甲基甲酰胺，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到38g 2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯。
(2)2-溴-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙烷的合成
把38g 2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯加入到500ml二氯甲烷中，加入60g溴乙酰溴，再加热回流4小时，冷却至室温，再加入水，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得42g 2-溴-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙烷。
(3)2-(二乙氧基甲基)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑的合成
把34g 2-溴-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙烷加入到200ml四氢呋喃中，再加入19g 2,2-二乙氧基硫代乙酰胺，加热回流5小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到31g 2-(二乙氧基甲基)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑。
(4)4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-甲醛的合成
把30g 2-(二乙氧基甲基)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑加入到200ml四氢呋喃中，加入4N盐酸，室温搅拌24小时，加入饱和碳酸钠至pH＝8,再加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得20g 4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-甲醛。
(5)(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的合成
把20g 4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-甲醛加入到260ml甲醇中，冷却至0℃，加入13g硼氢化钠,室温搅拌12小时，滴加稀盐酸，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，浓缩，剩余物过柱得12g(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇。

Claims (6)

1.一种制备(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的方法，以邻二苯酚为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱所醛保护、还原得到目标产物6，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的5步反应是，
(1)邻二苯酚为起始原料，经过关环反应得到2；
(2)把2进行傅克反应，得到3；
(3)把3进行关环反应得到4；
(4)把4进行脱缩醛保护反应得到目标产物5，
(5)把4进行还原反应得到目标产物6，
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的傅克反应制备化合物3所用的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基硫代乙酰胺；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的试剂选自氯化氢、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的傅克反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的傅克反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是室温～溶剂的回流温度；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的是0℃～室温；所述的还原反应制备化合物6所用的0℃～室温。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的傅克反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的是室温；所述的还原反应制备化合物6所用的0℃～室温。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104327065A (zh) * 2014-09-15 2015-02-04 湖南华腾制药有限公司 一种n-甲基-(喹啉-4-基)甲烷胺的制备方法
CN107778304A (zh) * 2016-08-30 2018-03-09 湖南华腾制药有限公司 一种噻唑衍生物的制备方法
CN108285444A (zh) * 2017-01-10 2018-07-17 湖南华腾制药有限公司 一种噻唑衍生物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1120041A (zh) * 1994-02-25 1996-04-10 阿迪尔公司 新型苯并二噁烷，它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物
CN101213184A (zh) * 2005-06-28 2008-07-02 塞诺菲-安万特股份有限公司 包含不饱和或环状连接基团的杂芳基取代的酰胺及其作为药物的用途
CN101263130A (zh) * 2005-09-13 2008-09-10 詹森药业有限公司 2-苯胺-4-芳基取代的噻唑衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1120041A (zh) * 1994-02-25 1996-04-10 阿迪尔公司 新型苯并二噁烷，它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物
CN101213184A (zh) * 2005-06-28 2008-07-02 塞诺菲-安万特股份有限公司 包含不饱和或环状连接基团的杂芳基取代的酰胺及其作为药物的用途
CN101263130A (zh) * 2005-09-13 2008-09-10 詹森药业有限公司 2-苯胺-4-芳基取代的噻唑衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID C. EBNER ET AL.: "Synthesis of novel oxazolidinone antimicrobial agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104327065A (zh) * 2014-09-15 2015-02-04 湖南华腾制药有限公司 一种n-甲基-(喹啉-4-基)甲烷胺的制备方法
CN107778304A (zh) * 2016-08-30 2018-03-09 湖南华腾制药有限公司 一种噻唑衍生物的制备方法
CN108285444A (zh) * 2017-01-10 2018-07-17 湖南华腾制药有限公司 一种噻唑衍生物的制备方法

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