CN107400091A - 一种2-取代嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑取代嘧啶衍生物2‑(4‑溴苯基)‑6‑氯嘧啶‑4‑羧酸乙酯的制备方法,以草酸二乙酯为起始原料,经过缩合、关环、氯化、酯化得到目标产物,该化合物是重要的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种2-取代嘧啶衍生物2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法。
技术背景
化合物2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯,结构式为:
本化合物2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的方法,以草酸二乙酯为起始原料,经过缩合、关环、氯化、酯化得到目标产物5,合成步骤如下:
(1)以草酸二乙酯为起始原料,经过缩合反应得到2;
(2)把2进行关环反应,得到3;
(3)把3进行氯化反应得到4;
(4)把4进行酯化反应得到5;
在一优选的实施方式中,所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自乙醇钠;所述的关环反应制备化合物3所用的碱选自氢氧化钠;所述的氯化反应制备化合物4所用的试剂选自三氯氧磷;所述的酯化反应制备化合物5所用的试剂选自对甲基苯磺酸与甲醇。
在一优选的实施方式中,所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自水;所述的氯化反应制备化合物4所用的溶剂选自三氯氧磷;所述的酯化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度;所述的酯化反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)草酰乙酸二乙酯的合成
把30g乙酸乙酯加入到400ml无水四氢呋喃中,加入46g乙醇钠,加热回流1小时,冷却至室温,再加入50g草酸二乙酯,回流搅拌4小时,浓缩再加入乙酸乙酯和水,分液、干燥、浓缩,剩余物上柱分离得到38g草酰乙酸二乙酯。
(2)2-(4-溴苯基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸乙酯的合成
把35g草酰乙酸二乙酯加入到500ml水中,再加入16g氢氧化钠和41g4-溴苯甲脒,加热回流搅拌5小时,再冷却至室温,加入乙酸乙酯萃取,分液、干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得22g 2-(4-溴苯基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸乙酯。
(3)2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸的合成
把20g 2-(4-溴苯基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸乙酯加入到120ml三氯氧磷中,加热回流搅拌2小时,室温搅拌6小时,浓缩除去三氯氧磷,剩余物倒入冰水中,加入乙酸乙酯萃取,干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得12g 2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸。
(4)2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的合成
把10g 2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸加入到150ml甲醇中,加入0.5g对甲苯磺酸,室温搅拌12小时,浓缩除去甲醇,加入乙酸乙酯和水萃取,干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得8g 2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯。
Claims (5)
1.一种制备2-取代嘧啶衍生物2-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法,以草酸二乙酯为起始原料,经过缩合、关环、氯化、酯化得到目标产物5,合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基锂、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物3所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物;所述的氯化反应制备化合物4所用的试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷中的一种或几种的混合物;所述的酯化反应制备化合物5所用的试剂选自对甲基苯磺酸、原甲酸三甲酯、氯化亚砜、甲醇中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物;所述的氯化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种或几种的混合物;所述的酯化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的酯化反应制备化合物5所用的温度是0℃~溶剂的回流温度。
5.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度;所述的酯化反应制备化合物5所用的温度是室温。
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