KR20010086105A

KR20010086105A - 신규한 아미디노 유도체 및 그의 트롬빈 억제제로서의 용도

Info

Publication number: KR20010086105A
Application number: KR1020017007349A
Authority: KR
Inventors: 토드 잉하트; 올레 칼슨; 마셀 린쇼텐; 잔-에릭 니스트룀
Original assignee: 다비드 에 질레스; 아스트라제네카 아베
Priority date: 1998-12-14
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2001-09-07
Also published as: US6750243B1; EP1140820B1; PL348972A1; SE9804313D0; DE69915686D1; JP2002532467A; AU2018700A; IL143384A0; AU753290C; US20070249578A1; ID29873A; EE200100315A; TR200101651T2; ATE261939T1; IS5966A; CA2352054A1; NO20012914D0; NO20012914L; US20040186090A1; WO2000035869A1

Abstract

트롬빈과 같은 트립신 유사 프로테아제의 경쟁적 억제제 또는 항응고제로서, 특히 트롬빈 억제가 필요한 질병(예를 들면, 혈전증)의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.

<화학식 I>

(여기서, R¹, R_x, Y, R^y, n 및 B는 상세한 설명에 주어진 의미를 갖는다)

Description

신규한 아미디노 유도체 및 그의 트롬빈 억제제로서의 용도 {New Amidino Derivatives And Their Use As Thrombin Inhibitors}

혈액 응고는 지혈(즉, 손상된 혈관으로부터의 혈액 손실 방지) 및 혈전(즉, 혈관에서의 혈액 응괴의 형성, 혈관 폐색에 이르는 경우도 있음)에 관계되는 핵심적인 과정이다.

응고는 복잡한 일련의 효소 반응의 결과이다. 이 일련의 반응의 궁극적 단계 중 하나는 효소 전구체 프로트롬빈이 활성 효소 트롬빈으로 전환되는 것이다.

트롬빈은 응고에 중심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 트롬빈은 혈소판을 활성화시켜 혈소판 응집을 일으키고, 섬유소원을 섬유소 단량체로 전환시켜 이것이 자발적으로 섬유소 중합체로 중합되고, 인자 XIII을 활성화시키고 이것이 이어서 상기 중합체를 가교결합시켜 불용성 섬유소를 형성한다. 또한, 트롬빈은 인자 V 및 인자 VIII을 활성화시켜 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 "양성 피드백" 생성을 일으킨다.

효과적인 트롬빈 억제제는 혈소판 응집 및 섬유소의 형성 및 가교결합을 억제함으로써 항트롬빈 활성을 나타낼 것으로 예상될 것이다. 또한, 양성 피드백 메카니즘을 효과적으로 억제함으로써 항트롬빈 활성이 증진될 것으로 예상될 것이다.

또한, 트롬빈 억제제의 전구 약물 투여는

(a) 그러한 억제제 투여 후의 일정한 약동학적 특성; 및

(b) 그러한 억제제와 관련된 일정한 부작용의 유병률

에 있어서의 향상을 가져올 수 있다는 것이 알려져 있다.

종래 기술

트롬빈의 저분자량 억제제의 초기 개발에 관해서는 Claesson의 문헌 [Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5,411]에 기술되었다.

Blomback 등은 문헌 [J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107,59, (1969)]에서 섬유소원 Aα 사슬의 분열점 주위에 위치한 아미노산 서열에 기초한 트롬빈 억제제를 보고하였다. 논의된 아미노산 서열 중에서, 이 저자들은 트리펩티드 서열 Phe-Va1-Arg (P9-P2-P1, 이하에서는 P3-P2-P1 서열이라고 함)이 가장 효과적인 억제제일 것이라고 제안하였다.

P1 위치에 α,ω-아미노알킬 구아니딘을 갖는 디펩티딜 유도체 기재의 트롬빈 억제제는 미국 특허 제4,346,078호 및 국제 특허 출원 WO 93/11152로부터 알려진 것이다. 유사한, 구조적으로 관련된 디펩티딜 유도체도 보고되었다. 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 94/29336은 P1 위치에 예를 들면 아미노메틸 벤즈아미딘,시클릭 아미노알킬 아미딘 및 시클릭 아미노알킬구아니딘을 갖는 화합물을 개시하고 있다 (국제 특허 출원 WO 97/23499는 이들 중 일정 화합물의 전구 약물을 개시하고 있다); 유럽 특허 출원 0 648 780은 P1 위치에 예를 들면 시클릭 아미노알킬 구아니딘을 갖는 화합물을 개시하고 있다.

P1 위치에 시클릭 아미노알킬 구아니딘(예를 들면, 3- 또는 4-아미노메틸-1-아미노피페리딘)도 갖는 펩티딜 유도체 기재의 트롬빈 억제제는 유럽 특허 출원 0 468 231,0 559 046 및 0 641 779로부터 알려진 것이다.

P1 위치에 아르기닌 알데히드를 갖는 트리펩티딜 유도체 기재의 트롬빈은 유럽 특허 출원 0 185 390에 처음으로 개시되었다.

보다 최근에는, P3 위치가 변형된 아르기닌 알데히드 기재의 펩티딜 유도체가 보고되었다. 예를 들면, P3 위치에서, 국제 특허 출원 WO 93/18060는 히드록시산을, 유럽 특허 출원 0 526 877은 데스-아미노산을, 그리고 유럽 특허 출원 0 542 525는 O-메틸 만델산을 개시하고 있다.

P1 위치의 친전자성 케톤 기재의 세린 프로테아제(예를 들면, 트롬빈) 억제제도 알려 있다. 예를 들면, P1 위치에서, 유럽 특허 출원 0 195 212는 펩티딜 α-케토 에스테르 및 아미드, 유럽 특허 출원 0 362 002는 플루오로알킬아미드 케톤, 유럽 특허 출원 0 364 344는 α,β,δ-트리케토 화합물, 유럽 특허 출원 0530 167은 아르기닌의 α-알콕시 케톤 유도체를 개시하고 있다.

아르기닌의 C-말단 붕산 유도체 및 그의 이소티오우로늄 유사체 기재의 다른 구조적으로 상이한 트립신-유사 세린 프로테아제의 억제제는 유럽 특허 출원 0 293881로부터 알려진 것이다.

보다 최근에는, 펩티딜 유도체 기재의 트롬빈 억제제가 유럽 특허 출원 0 669 317 및 국제 특허 출원 WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/25426, WO 96/31504, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 98/06740, WO 97/49404 및 WO 98/57932에 개시되었다.

하지만, 트롬빈과 같은 트립신-유사 세린 프로테아제의 효과적인 억제제에 대한 필요성이 남아있다. 특히 다른 세린 프로테아제보다 트롬빈을 억제하는데 있어서 경구적으로 생체적합성이 있고 선택성도 있는 화합물에 대한 필요성이 있다. 트롬빈에 대해 경쟁적 억제 활성을 나타내는 화합물은 항응고제로서 및 따라서 혈전증 및 관련 질병의 치료에 특히 유용할 것으로 예상된다.

본 발명은 신규하고 약학적으로 유용한 화합물, 특히 트립신과 유사한 세린 프로테아제(특히, 트롬빈)의 경쟁적 억제제, 또는 그의 전구 약물, 이들의 약제로서의 용도, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들을 제조하는 합성 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

상기 식에서,

R¹은 H, C_1-4알킬(임의적으로 시아노, 할로, OH, C(O)OR^1a또는 C(O)N(R^1b)R^1c로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨) 또는 OR^1d를 나타내고;

R^1d는 H, C(O)R¹¹, SiR¹²R¹³R¹⁴또는 C_1-6알킬을 나타내고, 여기서 후자의 기는 임의적으로 OR¹⁵또는 (CH₂)_qR¹⁶로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 끝나고;

R¹², R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 H, 페닐 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

R¹⁶는 C_1-4알킬, 페닐, OH, C(O)OR¹⁷또는 C(O)N(H)R¹⁸을 나타내고 ;

R¹⁸은 H, C_1-4알킬 또는 CH₂C(O)OR¹⁹를 나타내고;

R¹⁵및 R¹⁷은 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-3알킬페닐을 나타내고;

R^1a, R^1b, R^1c, R¹¹및 R¹⁹는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

q는 0,1 또는 2를 나타내고;

R_x는 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 구조 분절을 나타내고:

[여기서,

점선은 독립적으로 임의적 결합을 나타내고;

A 및 E는 독립적으로 O 또는 S, CH 또는 CH₂(적당한 대로), 또는 N 또는 N(R²¹) (적당한 대로)을 나타내고;

D는 -CH₂-, O, S, N(R²²), -(CH₂)₂-, -CH=CH-, -CH₂N(R²²)-, -N(R²²)CH₂-, -CH=N-, -N=CH-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S- 또는 -SCH₂-을 나타내고;

X₁은 C_2-4알킬렌; Z가 끼어있는 C_2-3알킬렌; -C(O)-Z-A¹-; -Z-C(O)-A¹-; -CH₂-C(O)-A¹; -Z-C(O)-Z-A²-; -CH₂-Z-C(O)-A²-; -Z-CH₂-C(O)-A²-; -Z-CH₂-S(O)_m-A²-; -C(O)-A³-; -Z-A³-; 또는 -A³-Z-를 나타내고;

X₂는 C_2-3알킬렌, -C(O)-A⁴- 또는 -A⁴-C(O)-를 나타내고;

X₃은 CH 또는 N을 나타내고;

X₄는 단일 결합, O, S, C(O), N(R²³), -CH(R²³)-, -CH(R²³)-CH(R²⁴)- 또는 -C(R²³)=C(R²⁴)-를 나타내고;

A¹은 단일 결합 또는 C_1-2알킬렌을 나타내고;

A²는 단일 결합 또는 -CH₂-를 나타내고;

A³은 C_1-3알킬렌을 나타내고;

A⁴는 C(O) 또는 C_1-2알킬렌을 나타내고;

Z는 각 경우에 O, S(O)_m또는 N(R²⁵)를 나타내고;

R²및 R⁴는 독립적으로 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 (이 두 기는 임의적으로 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨), 메틸렌디옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, S(O)₂NH₂, C(O)OR²⁶, SR²⁶, S(O)R^26a, S(O)₂R^26a또는 N(R²⁷)R²⁸로부터 선택된 하나 이상의 임의의 치환체를 나타내고;

R³은 OH, C_1-4알콕시, C_1-6알킬 (임의적으로 하나 이상의 할로기로 치환됨), 또는 N(R^29a)R^29b로부터 선택된 하나 이상의 임의적 치환체를 나타내고;

R²⁵, R^29a및 R^29b는 독립적으로 H, C_1-4알킬 또는 C(O)R³⁰을 나타내고;

R²⁶은 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

R^26a는 C_1-4알킬을 나타내고;

R²⁷및 R²⁸은 독립적으로 H, C_1-4알킬 또는 C(O)R³⁰을 나타내거나, 또는 함께 C_3-6알킬렌을 나타내어 4 내지 7원 고리를 형성하고, 이 고리는 질소 원자에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자에서 =O 기로 임의적으로 치환되고;

R²¹, R²², R²³, R²⁴및 R³⁰은 각 경우에 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬을 나타낸다];

Y는 CH₂, (CH₂)₂, CH=CH (뒤의 기는 임의적으로 C_1-4알킬로 치환됨), (CH₂)₃, CH₂CH=CH 또는 CH=CHCH₂(뒤의 세 개 기는 임의적으로 C_1-4알킬, 메틸렌, =0 또는 히드록시로 치환됨)를 나타내고;

R^y는 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

B는 하기 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조 분절을 나타내고:

[여기서,

X⁵, X⁶, X⁷및 X⁸은 독립적으로 CH, N 또는 N-O를 나타내고;

X⁹및 X¹⁰은 독립적으로 단일 결합 또는 CH₂를 나타내고;

R³¹은 할로, C_1-4알킬 (이 기는 임의적으로 하나 이상의 할로기로 치환됨), N(R³²)R³³, OR³⁴또는 SR³⁵를 나타내고;

R³²및 R³³은 독립적으로 H, C_1-4알킬 또는 C(O)R³⁶을 나타내고;

R³⁴, R³⁵및 R³⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

D¹과 D²중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 H, OR^a, NHR^a, C(=X¹¹)X^l2R^b를 나타내거나, 또는 D¹과 D²가 함께 하기 화학식 IVa의 구조 분절을 나타내고:

R^a는 H 또는 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e를 나타내고;

R^b는 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e를 나타내고;

A⁵는 각 경우에 단일 결합 또는 C_1-12알킬렌 (이 알킬렌기는 임의적으로 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f) 기가 들어있고, 임의적으로 하나 이상의 할로, OH, N(H)C(O)R^g, C(O)N(R^g)R^h, C_3-7-시클로알킬 (이 시클로알킬기는 임의적으로 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f)기가 들어있고(거나) C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로, =O 또는 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환됨), Het 및 C_6-10아릴 (이 아릴 및 Het 기 자체는 C₁₆알킬(하나 이상의 할로 치환체로 임의적으로 치환됨), C_1-6알콕시, 할로, 시아노, C(O)OR^g, C(O)N(R^g)R^h및 N(R^f)R^g로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환됨) 중 하나 이상에 의해 치환됨)을 나타내고;

R^c및 R^d는 모두 H를 나타내거나; 또는 R^c와 R^d중 하나는 H 또는 C_1-7알콕시를 나타내고 다른 하나는 C_1-7알킬(이 알킬기는 하나 이상의 O 원자가 임의적으로 들어있음)을 나타내거나; 또는 R^c와 R^d가 함께 C_3-8시클로알킬(이 시클로알킬기는 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f)기가 들어있음)을 나타내고;

R^e는, 각 경우에, H, C_1-12알킬(이 알킬기는 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f)기가 임의적으로 들어있고(거나), 할로, OH, N(H)C(O)R^g및 C(O)N(R^g)R^h로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환됨), A⁷-C_3-7-시클로알킬(이 시클로알킬기는 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f)기가 임의적으로 들어있고(거나) C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로, =O 및 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨), A⁷-C_6-10아릴 또는 A⁷-Het(이 아릴 및 Het 기는 C_1-6알킬(하나 이상의 할로 치환체로 임의적으로 치환됨), C_1-6알콕시, 할로, 시아노, C(O)OR^g, C(O)N(R^g)R^h및 N(R^f)R^g로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환됨)를 나타내고;

A⁷은 단일 결합 또는 C_1-7알킬렌(이 알킬렌 기는 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f) 기가 임의적으로 들어있고(거나) 할로, OH, N(H)COR^g및 CON(R^g)R^h중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환됨)을 나타내고;

Het는, 각 경우에, 고리계 내에 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴기(방향족 특성을 가질 수 있음)를 나타내고;

n 및 r은 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

X¹¹, X¹²및 X¹⁴는 독립적으로 O 또는 S를 나타내고;

X¹³은 O 또는 N(R^f)를 나타내고;

R^f는, 각 경우에, H, C_1-4알킬 또는 C(O)R^g를 나타내고;

R^g및 R^h는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

m은, 각 경우에, 0, 1 또는 2를 나타내고,

단,

(a) A 및 E는 둘다 O 또는 S를 나타내지는 않고;

(b) E 및 D는 둘다 O 또는 S를 나타내지는 않고;

(c) R¹이 OR^1d를 나타내고 X₁이 -C(O)-Z-A¹-, -Z-CH₂-S(O)_m-A²- 또는 -Z-C(O)-Z-A²-를 나타내면, A¹또는 A²(적당한 대로)는 단일 결합을 나타내지 않고;

(d) X₄가 -CH(R²³)-을 나타내는 경우, R¹은 OH를 나타내지 않고;

(e) A⁵가 단일 결합을 나타내면, n 및 r은 둘다 0을 나타내고;

(f) A⁵가 C_1-12알킬렌을 나타내면, n은 1을 나타내고;

(g) A⁵가 -CH₂-를 나타내고, n이 1 이고 r이 0이면, R^e는 H를 나타내지 않고;

(h) 상기 화합물은

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab;

(R)- 또는 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab;

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

(R)- 또는 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab;

1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

1-히드록시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

(R)- 또는 (S)-7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab;

4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x OAc;

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-C(O)-Aze-Pab;

1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH);

4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OH);

4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab-(C(O) OCH₂CCl₃);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab-(C(O) OCH₂CH₃);

7-메톡시-1-알릴테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-클로로테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab;

1-n-프로필-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

8-클로로-4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

6-클로로-4-히드록시-8-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-i-Pr);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Et);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Ch);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-알릴);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Bzl);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(CO-O-메틸알릴);

1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Val);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-(Me)Pab; 또는

9-히드록시플루오렌-9-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc

이 아니다.

이러한 화합물을 이하에서는 "본 발명의 화합물"이라고 부른다.

본 발명의 화합물은 토토머 이성질을 나타낼 수 있다. 모든 토토머 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물 중 언급할 수 있는 특정한 토토머 형태에는 구조 분절 B의 아미딘 관능성에서 이중 결합의 위치, 및 D¹과 D²(이들 중 하나는 H를 나타내지 않음)의 위치와 관련된 것들이 포함된다. 또한, 화학식 IIa의 구조 분절에서 임의적 이중 결합이 일정 형체의 치환체 D와 결부되어 A, E 및 D를 함유하는 고리에 방향족 특성을 부여한다는 것을 당해 분야의 기술자들은 이해할 것이다.

화학식 I의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고따라서 광학 이성질 및(또는) 부분 입체 이성질을 나타낼 수 있다. 모든 부분 입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 통상의 기술, 예를 들면, 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 상기 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 여러 가지 부분 입체 이성질체를 분리할 수 있다. 다르게는, 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건 하에서 적당한 광학적 활성을 갖는 출발 물질을 반응시킴으로써, 또는 예를 들면, 호모키랄산(homochiral acid)을 이용한 유도화 (derivatisation) 후에 통상의 방법(예를 들면, HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피)으로 부분 입체 이성질 유도체를 분리함으로써 원하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 모든 입체 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다.

"아릴"이란 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기는 또한 시클로알킬기에 융합되어 예를 들면 벤조-(C_3-7)-시클로알킬 단위(예를 들면, 인다닐, 인데닐, 테트랄리닐 등)를 형성할 수 있다. "Het"란 용어는 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리다졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 크로마닐, 티오크로마닐 등과 같은 기를 포함한다.

R¹, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R^26a, R²⁷, R²⁸, R^29a, R^29b, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵,R³⁶, R^y, R^f, R^g및 R^h가 나타낼 수 있고 Y, A⁵및 R^e에 치환될 수 있는 알킬기; R¹⁵및 R¹⁷이 나타낼 수 있는 알킬페닐기의 알킬 부분; 및 R², R³, R⁴, R^c및 R^d가 나타낼 수 있고 A⁵및 R^e에 치환될 수 있는 알콕시기는 충분한 수의 탄소 원자가 있는 경우 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 및(또는) 고리형, 비고리형 또는 부분적 고리형/비고리형일 수 있다. R^c, R^d및 R^e가 나타낼 수 있는 알킬기, 및 R²⁷및 R²⁸(함께), X₁, X₂, A¹, A³, A⁴및 A⁷이 나타낼 수 있는 알킬렌기는 충분한 수의 탄소 원자가 있는 경우 선형 또는 분지형, 및(또는) 포화 또는 불포화일 수 있다. R^c및 R^d가 함께 나타낼 수 있고 R^e가 포함할 수 있는 시클로알킬기는 분지형이고(거나) 포화 또는 불포화일 수 있다.

A⁵가 나타낼 수 있는 알킬렌기는 충분한 수의 탄소 원자가 있는 경우 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 및(또는) 고리형, 비고리형 또는 부분적 고리형/비고리형일 수 있다. A⁵에 치환될 수 있는 C_3-7시클로알킬기는 분지형, 포화 또는 불포화, 및(또는) 부분적 고리형/비고리형일 수 있다. 이 시클로알킬기는 또한 탄소-탄소 결합을 통해 A⁵에 붙거나 알킬렌 사슬에 직접 붙을 수 있다(즉, "스피로" 화합물을 나타냄).

R², R⁴및 R³¹이 나타낼 수 있고 R¹, R², R³, R⁴, R³¹, A⁵, R^e및 A⁷에 치환될 수 있는 할로기에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.

화학식 IIa, IIb 및 IIc의 구조 분절에서, 점들은 -C(O)-기 및 화학식 I의 화합물의 R¹에 결합된 탄소 원자를 나타낸다 (불명확함을 피하기 위해서, 그렇게 나타낸 탄소 원자에 결합된 추가의 H 원자는 없다).

화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IVa 의 분절 및 Ar(아래)의 결합 위의 물결선은 분절의 결합 위치를 나타낸다.

약어는 본 명세서의 끝에 열거하였다.

본 발명의 바람직한 화합물에는,

R²및 R⁴가 독립적으로 하나 이상의 할로 치환체, SR²⁶, S(O)R^26a, S(O)₂R^26a또는 N(R²⁷)R²⁸(여기서, R²⁷및 R²⁸은 독립적으로 C(O)R³⁰을 나타내거나, 함께 C_3-6알킬렌을 나타내어 4 내지 7원 고리를 형성하고, 이 고리는 질소 원자에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자에서 =O 기로 임의적으로 치환되고, R²⁶, R^26a및 R³⁰은 앞에서 정의한 바와 같다)로 치환된 C_1-4알콕시를 나타내지 않고;

R³이 C_1-6알킬 (임의적으로 하나 이상의 할로기로 치환됨), 또는 N(R^29a)R^29b(여기서, R^29a및 R^29b는 앞에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 임의적치환체를 나타내지 않고;

R²⁵가 C(O)R³⁰을(여기서, R³⁰은 앞에서 정의한 바와 같다)을 나타내지 않고;

Y가 C_1-4알킬로 치환된 CH=CH를 나타내지 않고(거나);

R³¹이 C_1-4알킬(하나 이상의 할로기로 치환됨), N(R³²)R³³, OR³⁴또는 SR³⁵(여기서, R³², R³³, R³⁴및 R³⁵는 앞에서 정의한 바와 같다)를 나타내지 않는 경우

(즉, R², R⁴, R³, R²⁵, Y 및 R³¹이 바로 위에서 열거한 것 이외의 것인 경우),

(i) D¹및 D²가 둘다 H를 나타내지는 않고;

(ii) D¹또는 D²가 OR^a를 나타내면, R^a는 H, 페닐, 벤질 또는 C_1-7알킬(이 뒤의 기는 임의적으로 O가 들어있거나 임의적으로 할로로 치환된다)를 나타내지 않고;

(iii) D¹또는 D²가 C(X¹¹)X¹²R^b를 나타내고 X¹¹및 X¹²가 둘다 O를 나타내면, R^b는 2-나프틸, 페닐, C_1-3알킬페닐(이 뒤의 세 개의 기는 임의적으로 C_1-6알킬, C_1-6알콕시 또는 할로로 치환된다); C_1-12알킬 (이 뒤의 기는 임의적으로 C_1-6알콕시, C_1-6아실옥시 또는 할로로 치환된다) ;-[C(R^q)(R^r)]_pOC(O)R^s(여기서, p는 1, 2 또는3이고, R^q및 R^r은 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬(단, [C(R^q)(R^r)]_p에서 탄소 원자의 총 수는 12를 넘지 않는다)를 나타내지 않고, R^s는 C_l-6알킬(임의적으로 C_l-6알콕시로 치환됨), C_1-12알킬(임의적으로 할로로 치환됨), C_3-7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 C_1-3알킬페닐(뒤의 네 개 기는 임의적으로 C_1-6알킬 또는 할로로 치환됨)을 나타낸다); 또는 -CH₂-Ar(여기서 Ar은

의 구조 분절을 나타낸다)을 나타내지 않는 것들이 포함된다.

본 발명의 화합물 중 언급할 수 있는 것에는:

R²및 R⁴가 하나 이상의 할로 치환체, SR²⁶, S(O)R^26a, S(O)₂R^26a또는 N(R²⁷)R²⁸(여기서, R²⁷및 R²⁸은 독립적으로 C(O)R³⁰을 나타내거나, 또는 함께 C_3-6알킬렌을 나타내어 4 내지 7원 고리를 형성하고, 이 고리는 질소 원자에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자에서 =O 기로 임의적으로 치환되고, R²⁶, R^26a및 R³⁰은 앞에서 정의한 바와 같다)로 치환된 C_1-4알콕시를 독립적으로 나타내고;

R³은 C_1-6알킬(임의적으로 하나 이상의 할로기로 치환됨), 또는 N(R^29a)R^29b(여기서, R^29a및 R^29b는 앞에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 임의적 치환체를 나타내고;

R²⁵는 C(O)R³⁰(여기서, R³⁰은 앞에서 정의한 바와 같다)을 나타내고;

Y는 C_1-4알킬로 치환된 CH=CH를 나타내고;

R³¹은 C_1-4알킬(하나 이상의 할로기로 치환됨), N(R³²)R³³, OR³⁴또는 SR³⁵(여기서, R³², R³³, R³⁴및 R³⁵는 앞에서 정의한 바와 같다)를 나타내는 것들이 포함된다.

본 발명의 화합물 중 추가로 언급할 수 있는 것에는:

(i) D¹또는 D²중 하나가 OR^a를 나타내면, R^a는 H, 페닐, 벤질 또는 C_1-7알킬(이 뒤의 기는 임의적으로 O가 들어있거나 임의적으로 할로로 치환된다)를 나타내지 않고;

(ii) D¹또는 D²중 하나가 C(X¹¹)X¹²R^b를 나타내고 X¹¹및 X¹²가 둘다 O를 나타내면, R^b는 2-나프틸, 페닐, C_1-3알킬페닐(이 뒤의 세 개의 기는 임의적으로 C_1-6알킬, C_1-6알콕시 또는 할로로 치환된다); C_1-12알킬(이 뒤의 기는 임의적으로 C_1-6알콕시, C_1-6아실옥시 또는 할로로 치환된다) ;-[C(R^q)(R^r)]_pOC(O)R^s(여기서, p는 1, 2 또는 3이고, R^q및 R^r은 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬(단, [C(R^q)(R^r)]_p에서 탄소 원자의 총 수는 12를 넘지 않는다)를 나타내지 않고, R^s는 C_l-6알킬(임의적으로 C_l-6알콕시로 치환됨), C_1-12알킬(임의적으로 할로로 치환됨), C_3-7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 C_1-3알킬페닐(뒤의 네 개 기는 임의적으로 C_1-6알킬 또는 할로로 치환됨)을 나타낸다); 또는 -CH₂-Ar(여기서 Ar은

n이 2를 나타내고 B가 화학식 IIIb의 구조 분절을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물에는 X⁹및 X¹⁰이 둘다 CH₂를 나타내지는 않는 것들이 포함된다.

바람직한 화학식 I의 화합물에는:

R¹이 OH 또는 C_1-4알킬(이 뒤의 기는 임의적으로 시아노 또는 OH로 치환됨)을 나타내고;

R_x가 화학식 IIb 또는, 특히 IIa의 구조 분절을 나타내고;

R_x가 화학식 IIa의 구조 분절을 나타내는 경우, 점선이 결합을 나타내고 A 및 E가 둘다 CH를 나타내고 D가 -CH=CH-를 나타내고;

R_x가 화학식 IIa의 구조 분절을 나타내는 경우, X₁이 임의적으로 불포화된 C₂- 또는 C₃-알킬렌, 또는 -Z-A³(여기서, Z는 O, S(O)_m또는 N(R²⁵)(여기서, R²⁵는 앞에서 정의한 바와 같거나 또는 C_1-4알킬 또는 C(O)R³⁰을 나타내고 m 및 R³⁰은 앞에서 정의한 바와 같다)를 나타내고, A³은 C₁- 또는 C₂-알킬렌(이 뒤의 기는 임의적으로 불포화됨)을 나타낸다)를 나타내고;

Y가 (CH₂)₃, 바람직하게는 (CH₂)₂, 더욱 바람직하게는 CH₂를 나타내고;

B가 화학식 IIIa에서 X⁵, X⁶, X⁷및 X⁸이 모두 CH를 나타내는 구조 분절을 나타내는 것들이 포함된다.

특히 바람직한 본 발명의 화합물에는, R_x가 화학식 IIa의 구조 분절을 나타내는 경우, X₁이 C₃-알킬렌 또는 -Z-(CH₂)₂-(여기서, Z는 S(O)_m, N(R²⁵)(여기서, R²⁵는 앞에서 정의한 바와 같다) 또는 특히 O를 나타냄)을 나타내는 것들이 포함된다.

R_x가 화학식 IIa의 구조 분절을 나타내고 R²가 하나 이상의 치환체를 나타내는 경우, 바람직한 치환 위치는 E 위치에 있는 탄소 원자이다. 하나 이상(바람직하게는 둘)의 치환체 R²가 화학식 IIa의 구조 분절 내에 존재하는 것이 바람직하다.

R_x가 화학식 IIa의 구조 분절을 나타내고, 점선이 결합을 나타내고, A 및 E가 둘다 CH를 나타내고, D가 -CH=CH-(즉, R²를 함유하는 고리는 벤조기이다)를 나타내고, R²가 하나 이상의 치환체를 나타내는 경우, 상기 고리는 고리 접합부에 인접한 -CH=CH-기(D 위치)의 탄소 원자, 또는 E 위치의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 이 지점 모두에서 치환되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 분절 IIa가 테트랄린-1-일 기를 나타내는 경우(즉, 점선이 결합을 나타내고, A 및 E가 둘다 CH를 나타내고, D가 -CH=CH-를 나타내고, X₁이 포화 C₃-알킬렌을 나타내는 경우), 바람직한 치환 위치는 5 및 7 위치, 또는 바람직하게는, 이 지점 둘다에서 2회 치환되는 것이다. 상응하게, 분절 IIa가 크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 또는 퀴놀린-4-일 기를 나타내는 경우(즉, 점선이 결합을 나타내고, A 및 E가 둘다 CH를 나타내고, D가 -CH=CH-를 나타내고, X₁이 포화 -Z(CH₂)₂-(여기서, Z는 O, S(O)_m또는 N(R²⁵)를 나타냄)를 나타내는 경우), 바람직한 치환 위치는 8 및 6 위치, 또는 바람직하게는, 이 지점 둘다에서 2회 치환되는 것이다.

바람직한 임의적 치환체 R²에는 할로, C_1-4알킬, C_1-4알콕시(뒤의 두 개의기는 임의적으로 하나 이상의 할로기로 치환됨) 또는 N(R²⁷)R²⁸이 포함된다.

R¹이 OH를 나타내고, R_x가 (R²및 R⁴로) 미치환된 화학식 IIc의 구조 분절(여기서, X₄는 단일 결합, CH₂또는 O를 나타냄)을 나타내고, Y가 CH₂또는 (CH₂)₂를 나타내고, R^y가 H를 나타내고, n이 1을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물에는 B가 X⁹및 X¹⁰이 둘다 CH₂이고 D¹및 D²가 둘다 H인 화학식 IIIb의 구조 분절을 나타내지 않는 것들이 포함된다.

D¹및 D²가 함께 X¹³이 O인 화학식 IVa의 구조 분절을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물에는 R^c와 R^d중 하나가 H 또는 C_1-7알콕시를 나타내고 다른 하나는 C_1-7알킬(예를 들면, C_1-4알킬(선형, 포화, 불포화, 다른 원소가 들어있지 않는 C_1-4알킬 포함))을 나타내는 것들이 포함된다.

D¹또는 D²가 OR^a를 나타내고 R^a가 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e를 나타내고,

(i) A⁵가 단일 결합인(따라서 n 및 r이 둘다 0을 나타내는) 경우, 본 발명의 바람직한 화합물에는 R^e가:

(1) 임의적으로 치환된 A⁷-아릴(여기서, A⁷은 바람직하게는 단일 결합또는 C_1-3알킬렌(예를 들면, C_1-2-알킬렌)이고 아릴은 바람직하게는 C_6-10-아릴(예를 들면, 페닐)이다)로서, 임의적으로 하나 이상의 할로, C_1-6알콕시(예를 들면, 메톡시와 같은 C_1-4알콕시), C_1-6알킬(예를 들면, C_1-4알킬) 또는 할로알킬(예를 들면, CF₃) 치환체로 치환된 것;

(2) H 또는 선형, 분지형, 임의적으로 불포화, 및(또는) 고리형의 C_l-l2알킬(예를 들면, C_3-7알킬)(여기서, 고리형 알킬기는 임의적으로 O 원자 및 임의적으로, 추가의 O 원자 또는 S(O)_m기가 들어있다);

인 것들이 포함된다;

(ii) A⁵가 선형 또는 분지형 C_l-12알킬렌이고, X¹⁴가 O이고, r이 0인 경우, 본 발명의 바람직한 화합물에는 R^e가 C_1-3알킬 또는 A⁷-아릴(여기서, A⁷는 단일 결합이고 아릴기는 바람직하게는 임의적으로 페닐로 치환됨)인 것들이 포함된다.

D¹또는 D²가 OR^a를 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물에는 R^a가 H 또는 C_1-4알킬인 것들이 포함된다.

D¹또는 D²가 -C(=X¹¹)X¹²R^b(여기서, X¹¹은 O를 나타내고 X¹²는 O 또는 S를 나타내고, R^b기에서 A⁵가 단일 결합을 나타내는(따라서 n 및 r은 둘다 0을 나타내는) 경우, 본 발명의 바람직한 화합물에는 R^e가 임의적으로 불포화된 C_l-6(예를 들면, C_l-4) 알킬, A⁷-C_6-10-아릴(여기서, A⁷은 단일 결합 또는 C_l-2알킬렌을 나타내고 C_6-l0아릴기는 바람직하게는 페닐이고, 이 A⁷-C_6-10-아릴기는 임의적으로 하나 이상의 할로, C_l-4알킬 및(또는) C_l-4알콕시기로 치환된다), 또는 A⁷-C_3-7-시클로알킬(특히 A⁷-C_4-5시클로알킬)(여기서, A⁷은 단일 결합 또는 선형 또는 분지형 C_l-7알킬렌을 나타내고, 시클로알킬기는 임의적으로 C_1-3알킬로 치환된다)을 나타내는 것들이 포함된다.

화학식 I의 화합물 중 분절

이 S-배위인 것이 바람직하다.

상기 분절에서 결합 위의 물결선은 분절의 결합 위치를 나타낸다.

화학식 I의 바람직한 화합물에는 후술하는 실시예의 화합물들이 포함된다.

제조

본 발명에 따르면, 다음 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 또한 제공된다:

(i) 하기 화학식 IV의 화합물을, 예를 들면, 커플링제(예를 들면, DMF 중의 염화옥살릴, PyBOP, EDC, DCC, HBTU, HATU 또는 TBTU), 적당한 염기(예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 2,4,6-콜리딘, DMAP, TEA 또는 DIPEA) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재하에서, 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시키는 단계:

(여기서, R¹및 R_x는 앞에서 정의한 바와 같다)

(여기서, R^y, Y, n 및 B는 앞에서 정의한 바와 같다);

(ii) 하기 화학식 VI의 화합물을, 예를 들면, 커플링제(예를 들면, DMF 중의 염화옥살릴, PyBOP, EDC, DCC, HBTU, HATU 또는 TBTU), 적당한 염기(예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 2,4,6-콜리딘, DMAP, TEA 또는 DIPEA) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재하에서, 하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시키는 단계:

(여기서, R¹, R_x및 Y는 앞에서 정의한 바와 같다)

H(R^y)N-(CH₂)_n-B

(여기서, R^y, n 및 B는 앞에서 정의한 바와 같다);

(iii) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 화합물을, 예를 들면, 40 내지 70℃(예를 들면, 60℃)에서 (임의적으로) 적당한 염기(예를 들면, TEA) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, THF, CH₃CN, DMF 또는 DMSO)의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계(여기서, 임의적으로, 화학식 VIII의 화합물을 저급 알킬 알코올(예를 들면, 에탄올)의 존재하에, 예를 들면, 0℃에서 기체 HCl로 먼저 처리한다):

[여기서, B¹은 화학식 IIId, IIIe 또는 IIIf

의 구조 분절을 나타내고, R¹, R_x, Y, R^y, n, R³¹, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹및 X¹⁰은 앞에서 정의한 바와 같다]

H₂NX_aR_a

(여기서, X^a는 O 또는 NH를 나타내고 R^a는 앞에서 정의한 바와 같다);

(iv) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹또는 D²(적당한 대로)가 C(O)OR^b1(여기서, R^b1은 2-트리메틸실릴에틸, 적당한 알킬(예를 들면, C_1-6알킬) 또는 알킬페닐(예를 들면, 벤질) 기와 같은 보호기를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 앞에서 설명한 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 반응 조건(단계 (iii))과 유사한 조건하에서, 앞에서 설명한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계 (기술자는 그러한 반응에서 이보호화(즉, C(O)OR^b1및 OR^a/NHR^a가 보호됨)된 유도체를 어떤 경우에는 원한다면 분리할수 있고, 이어서 C(O)OR^b1기를 통상의 기술을 이용하여 제거할 수 있다는 것을 이해할 것이다);

(v) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내고, R^a가 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e(여기서, A⁵는 단일 결합을 나타내지 않는다)를 나타내고, n이 1을 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹또는 D²(적당한 대로)가 OH 또는 NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 당업자에게 잘 알려진 조건(예를 들면 US 3,822,283 참조)하에서, 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계:

L¹A^5a[X¹⁴][C(O)]_rR^e

(여기서, L¹은 적당한 이탈기, 예를 들면, 저급 알콕시 똔느 할로를 나타내고, A^5a는 A⁵(단일 결합을 나타내지 않는다는 점을 제외하고는 앞에서 정의한 바와 같다)를 나타내고, X¹⁴, r 및 R^e는 앞에서 정의한 바와 같다);

(vi) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내고, R^a가 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e(여기서, A⁵는 OR^a또는 NHR^a(적당한 대로)의 O 또는 N 원자에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자에서 분지되고, 그 원자에 대해 β 위치에 있는 탄소 원자에서 임의적으로 분지된C_2-12알킬렌을 나타내고, n이 1을 나타내고, r이 0을 나타내고, R^e는 앞에서 정의한 바와 같음)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹또는 D²(적당한 대로)가 OH 또는 NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서, 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 그러한 입체 이성질체의 혼합물과 반응시키는 단계:

(여기서, R^b1및 R^b3각각은 H 또는 알킬기를 나타내되, 단, R^b1및 R^b3에 의해 제공되는 탄소 원자의 총수는 10을 넘지 않고, X¹⁴및 R^e는 앞에서 정의한 바와 같다);

(vii) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내고, R^a가 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e(여기서, A⁵는 단일 결합을 나타내고(따라서 n 및 r 둘다 0을 나타냄), R^e는 A⁷-C_3-6-시클로알킬(여기서, A⁷은 단일 결합을 나타내고, 시클로알킬기는 하나 이상의 O 또는 S 원자가 들어있고, 이 원자는 OR^a또는 NHR^a의 O 또는 NH기에 부착된 위치의 탄소와그 부탁 위치에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자 사이에 있으며, 당해 시클로알킬기는 임의적으로 하나 이상의 O 또는 S(O)_m기가 들어있고(거나) 임의적으로 하나 이상의 =O 기로 치환됨)을 나타냄)을 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹또는 D²(적당한 대로)가 OH 또는 NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서, 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계:

(여기서, X¹⁵는 O 또는 S를 나타내고 X¹⁶은 C_1-4알킬렌(이 알킬렌 기는 임의적으로 하나 이상의 O 또는 S(O)_m기가 들어 있고(거나) 임의적으로 하나 이상의 =O 기로 치환됨)를 나타냄);

(viii) D¹또는 D²가 C(X¹¹)X¹²R^b를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹과 D²가 둘다 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 0℃에서 적당한 염기(예를 들면, NaOH) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, THF) 또는 물의 존재하에, 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계:

L²-C(X¹¹)X¹²R^b

(여기서, L²는 적합한 이탈기, 예를 들면, 할로 또는 p-니트로페녹시를 나타내고, X¹¹, X¹²및 R^b는 앞에서 정의한 바와 같다);

(ix) D¹과 D²가 함께 화학식 IVa의 구조 분절을 나타내는 경우, D¹또는 D²가 OH 또는 NHR^f(여기서 R^f는 앞에서 정의한 바와 같다)를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을, 예를 들면, 화학식 XV의 화합물을 용매로 사용하고 HCl을 촉매로 사용하여, 실온 내지 환류 온도에서, 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계 (예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem.USSR,21, 177(1985)] 참조):

(R^c)(R^d)C(R^c1)(R^c2)

(여기서, R^c1및 R^c2는 둘다 -OR^c3(여기서, R^c3은 C_1-3알킬을 나타냄)을 나타내거나, 또는 함께 =O를 나타내고, R^c및 R^d는 앞에서 정의한 바와 같다);

(x) X⁵, X⁶, X⁷및 X⁸중 하나 이상이 N-O를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, X⁵, X⁶, X⁷및(또는) X⁸(적당한 대로)이 N을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서(예를 들면, 적당한 산화제(예를 들면, mCPBA)의 존재하에서, 적당한 온도(예를 들면, 0℃)에서, 적당한 유기 용매(예를 들면, DCM)의 존재하에), 산화시키는 단계;

(xi) Z, X¹, R², R⁴, A⁵, A⁷, R^c, R^d및(또는) R^e중 임의의 하나가 S(O) 또는 S(O)2 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, Z, X¹, R², R⁴, A⁵, A⁷, R^c, R^d및(또는) R^e(적당한 대로)가 S 기를 포함(comprise)하거나 함유(include)하는 상응하는 화학식 I의 화합물(또는, 화학식 I의 화합물에 상응하는 화합물)을, 적당한 양의 적당한 산화제(예를 들면, mCPBA) 및 적당한 유기 용매의 존재하에서 산화시키는 단계;

(xii) D¹및 D²가 둘다 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서, 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 OR^a, NHR^a또는 C(=X¹¹)X¹²R^b기(여기서, R^a, R^b, X¹¹및 X¹²는 앞에서 정의한 바와 같다)를 제거하거나, 또는 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IVa의 구조 분절을 제거하는 단계 (예를 들면, 탈보호화).

화학식 IV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 잘 알려져 있거나, 공지되고(거나) 표준인 기술을 이용하여 얻을 수 있다.

예를 들면, R¹이 OH를 나타내는 화학식 IV의 화합물은,

R_x=O

(여기서, R_x는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을,

(a) 예를 들면, 20℃에서 물 중에서 아황산수소나트륨의 존재하에 KCN과 반응시킨 후, 수성 산(예를 들면, HCl)의 존재하에서, 예를 들면 20℃에서 적당한 용매(예를 들면, 알코올 및(또는) 물)의 존재하에 가수분해시키는 방법;

(b) 수성 염기(예를 들면, NaOH)의 존재하에서, CHCl₃와 반응시키는 방법;

(c) 예를 들면, 20℃에서 적당한 유기 용매(예를 들면, CH₂Cl₂)의 존재하에, TMSCN과 반응시킨 후, 산(예를 들면, HCl 또는 H₂SO₄)의 존재하에, 예를 들면, 20℃에서, 가수분해시키고 (예를 들면, Bigge 등의 문헌 [J. Med. Chem. (1993)36, 1977]에 기술된 방법에 따라, 또는 그와 유사하게), 알칼리성 가수분해시켜 자유 산을 얻는 방법

에 의하여 제조할 수 있다.

다르게는, R¹이 OH를 나타내는 화학식 IV의 화합물을, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서(예를 들면, 적당한 용매(예를 들면, t-부탄올)의 존재하에서, 예를 들면, 상업적 시약 AD-mix-β™을 이용하여, 저온(예를 들면, 0℃)에서),

R_x=CH₂

(여기서, R_x는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을 샤플리스(Sharpless) 입체선택적 이히드록실화시킨 후, 생성된중간체를 (예를 들면, 상승 온도(예를 들면, 75℃)에서 아세톤/물 중에서의 공기 및 Pt/C(5%)의 존재하에) 산화시키는 방법을 통하여 제조할 수 있다.

R¹이 H를 나타내는 화학식 IV의 화합물은, R¹이 OH를 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물(또는, 산의 저급 알킬 에스테르)로부터, 예를 들면, 물을 제거한 후, 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 생성된 알켄을 수소화 반응시키고, 필요하다면, 가수분해시켜 자유 산을 얻는 방법에 의하여 제조할 수 있다.

R¹이 C_1-4알킬을 나타내는 화학식 IV의 화합물은, R¹이 H를 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물(또는, 산의 저급 알킬 에스테르)로부터, 예를 들면, 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 적당한 할로겐화알킬과 반응시킨 후, 필요하다면, 가수분해시켜 자유 산을 얻는 방법에 의하여 제조할 수 있다.

R¹이 OR^1d를 나타내고 R^1d가 C(O)R¹¹, SiR¹²R¹³R¹⁴또는 C_1-6알킬을 나타내는 화학식 IV의 화합물은, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서, R¹이 OH를 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물(또는, 산의 저급 알킬 에스테르)을 아실화, 실릴화 또는 알킬화(적당한 대로)시킨 후, 필요하다면, 가수분해시켜 자유 산을 얻는 방법에 의하여 제조할 수 있다.

화학식 V의 화합물은,

(여기서, Y는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 합성에 대해 앞에서 설명한 것과 같은 조건하에서, 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R^y가 C_1-4알킬을 나타내는 화학식 V 및 VII의 화합물은, R^y가 H를 나타내는 화학식 V 또는 화학식 VII(적당한 대로)의 상응하는 화합물을,

R^yHal

(여기서, Hal은 할로(예를 들면, Cl, Br 또는 I)를 나타내고, R^y는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물과, 예를 들면 당업자에게 잘 알려진 조건하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 VI의 화합물은 공지된 기술을 이용하여 쉽게 얻을 수 있다. 예를 들면, 화학식 VI의 화합물은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 앞에서정의한 바와 같은 화학식 XVII의 화합물과, 예를 들면, 화학식 I의 화합물 합성에 대해 앞에서 설명한 것과 같은 조건하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 VIII의 화합물은 펩티드 커플링 기술에 따라, 예를 들면, 화학식 I의 화합물에 대해 앞에서 설명한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

화학식 XVI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 잘 알려져 있거나, 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 XVI의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:

(a) R_x가 화학식 IIa(점선은 결합을 나타내고, A 및 E는 둘다 CH를 나타내고, D는 -CH=CH-를 나타내고; X₁은 C_2-4알킬렌, -Z-A³- 또는 -C(O)-A³-(여기서, Z 및 A³은 앞에서 정의한 바와 같다)이고; R³은 없다)의 구조 분절을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, X_1a는 C_2-4알킬렌, -Z-A³- 또는 -C(O)-A³-을 나타내고, Z, A³및 R²는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을, 예를 들면, 100℃에서 다인산(polyphosphoric acid)의 존재하에 또는 PCl₅에 이어 AlCl₃을 이용하여, 또는 저온(예를 들면, 5℃)에서 삼불화붕소 디메틸 에테레이트 및(또는) 트리플루오로아세트산 무수물 및 적당한 용매(예를 들면, CH₂Cl₂)의 존재하에서, 적당한 아실화제를 이용하여, 고리화시킴으로써 제조할 수 있다. X_1a가 C₃-알킬렌 또는 -C(O)-A³-(여기서, A³은 C₂-알킬렌을 나타냄)을 나타내는 화학식 XIX의 화합물은 공지된 기술에 따라, 예를 들면, 숙신산 무수물을 상응하는 페닐리튬과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, X_1a이 C₃-알킬렌을 나타내는 화학식 XIX의 화합물의 경우, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서 생성된 케톤을 선택적으로 환원시킴으로써 제조할 수 있다. X_1a가 -Z-A³-을 나타내고 A³이 C_2-3알킬렌을 나타내는 화학식 XIX의 화합물은 후술하는 바와 같이 제조할 수 있다.

(b) 다르게는 R_x가 화학식 IIa(점선은 결합을 나타내고, A 및 E는 둘다 CH를 나타내고, D는 -CH=CH-를 나타내고; X₁은 C_2-4알킬렌 또는 -C(O)-A³-(여기서, A³은 앞에서 정의한 바와 같다)이고; R³은 없다)의 구조 분절을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, R은 C_1-6알킬을 나타내고, X_1a및 R²는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을, 예를 들면, 20℃에서 적당한 염기(예를 들면, 알칼리 금속 알콕사이드) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, 저급 알킬 알코올)의 존재하에서 고리화시킨 후 가수분해 및 탈카르복실화하여 제조할 수 있다. 화학식 XX의 화합물은 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, X_1a가 C₃-알킬렌 또는 -C(O)-A³(여기서, A³은 C₂-알킬렌을 나타냄)을 나타내는 화학식 XX의 화합물은, 숙신산 무수물을,

(여기서, R'은 C_1-6알킬을 나타내고, R 및 R²는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, X_1a가 C₃-알킬렌을 나타내는 화학식 XX의 화합물의 경우, 생성된 케톤을 선택적으로 환원시킨 후, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서 아미드 및 산을 에스테르기로 관능기 변환하여 제조할 수 있다.

(c) R_x가 화학식 IIa(점선은 결합을 나타내고, A 및 E는 둘다 CH를 나타내고, D는 -CH=CH-를 나타내고; X₁은 -Z-A³-(여기서, A³은 C₂알킬렌을 나타내고 Z는 O 또는 S를 나타냄)이고; R³은 없다)의 구조 분절을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, Z^a는 O 또는 S를 나타내고 Hal 및 R²는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을, 예를 들면, 20℃에서 수성 에탄올성 NaOH의 존재하에 고리화시킴으로써 제조할 수 있다. X₁이 -Z-A³-을 나타내고 Z가 S(O)_m(여기서, m은 1 또는 2)를 나타내는 화학식 XVI의 상응하는 화합물의 경우, 상기 고리화 반응 후에 S 원자를 포함하는 고리화된 생성물에 대해, 예를 들면, m-클로로과벤조산을 이용하여 산화 반응을 수행해야 한다.

(d) R_x가 화학식 IIa(점선은 결합을 나타내고, A 및 E는 둘다 CH를 나타내고, D는 -CH=CH-를 나타내고; X₁은 -Z-A³-(여기서, A³은 C₂-알킬렌을 나타냄) 또는 -Z-C(O)-A¹-(여기서, A¹은 C₁-알킬렌을 나타냄)을 나타내고; R³은 없다)의 구조 분절을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, R²및 Z는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을,

(1) X₁이 -Z-A³-(여기서, A³은 C₂-알킬렌을 나타냄)을 나타내는 화학식 XVI의 화합물의 경우, 예를 들면, 20℃에서 적당한 염기(예를 들면, 트리에틸아민 또는 나트륨 에톡사이드) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, 에탄올 또는 DMF)의 존재하에

H₂C=CH-CO₂R

(여기서, R은 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물과 반응시키거나; 또는

(2) 예를 들면, 20℃에서 적당한 염기(예를 들면, 트리에틸아민) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, THF)의 존재하에

L¹-G-CH₂-CO₂R

(여기서, L¹은 적당한 이탈기(예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트 또는 토실레이트)를 나타내고, G는 CH₂또는 C(O)를 나타내고, R은 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물과 반응시킨 후, 적당한 조건(예를 들면, 앞에서 설명한 조건)하에서 고리화시켜 제조할 수 있다.

(e) R_x가 화학식 IIa(여기서, A, E 및 D를 함유하는 고리는 화학식 I의 화합물과 관련하여 앞에서 정의한 바와 같이 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고; X₁은 -CH₂-Z-C_1-2알킬렌-(여기서, Z는 앞에서 정의한 바와 같다)을 나타내고; R³은 없다)의 구조 분절을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, A^a, E^a및 D^a를 함유하는 고리는 화학식 I의 화합물과 관련하여 앞에서 정의한 바와 같이 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Z 및 R²는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을,

L¹-Alk-CO₂H

(여기서, Alk는 C_1-2알킬렌을 나타내고, L¹은 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물과, 예를 들면, 20℃에서 적당한 염기(예를 들면, 나트륨 메톡사이드) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, THF)의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(f) R_x가 화학식 IIb, IIc 또는 IIa(후자의 경우, A, E 및 D를 함유하는 고리는 화학식 I의 화합물과 관련하여 앞에서 정의한 바와 같이 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타내고; R_x가 화학식 IIa 또는 IIb의 구조 분절을 나타내는 경우, R³은 없다)의 구조 분절을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

R_xa-CO₂H

[여기서, R_xa는

또는

(화학식 XXIXa에서, A^a, E^a및 D^a를 함유하는 고리는 화학식 I의 화합물과 관련하여 앞에서 정의한 바와 같은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 방향족 고리이고; R², R⁴, X₁, X₂, X₃및 X₄는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 구조 분절을 나타낸다]

의 화합물을, 다인산의 존재하에, 예를 들면, 100℃에서 고리화시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 XXIXa, XXIXb 및 XXIXc의 분절에서 탄소 원자들 근처의 점들은 분절이 화학식 XXIX의 화합물의 CO₂H기에 부착하는 지점을 의미한다. 화학식 XXIX의 화합물은,

R_xa-CO₂R

[여기서, R_xa및 R은 앞에서 정의한 바와 같다(R_xa에서 화학식 XXIXa, XXIXb 및 XXIXc의 분절 내 CO₂H는 또한 CO₂R로 대체될 수 있다)]

의 상응하는 화합물을, 예를 들면, 당업자에게 잘 알려진 반응 조건하에서 가수분해함으로써 제조할 수 있다.

(g) R_x가 화학식 IIa(여기서, A, E 및 D를 함유하는 고리는 화학식 I의 화합물과 관련하여 앞에서 정의한 바와 같은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 방향족 고리이고; X₁은 -OCH₂-를 나타내고; R³은 없다)의 구조 분절을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, A^a, E^a및 D^a를 함유하는 고리는 화학식 I의 화합물과 관련하여 앞에서 정의한 바와 같은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 방향족 고리이고; R², Hal 및 R은 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을, 예를 들면, 20℃에서 적당한 유기 용매(예를 들면, 디에틸 에테르)의 존재하에, 디아조메탄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(h) R_x가 화학식 IIa(점선은 결합을 나타내고, A 및 E는 둘다 CH를 나타내고, D는 -CH=CH-를 나타내고; X₁은 -C(O)-O-CH₂-를 나타내고; R³은 없다)의 구조 분절을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, R²및 R은 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을, 예를 들면, -20℃에서 황산 및 적당한 유기 용매(예를 들면, 메탄올)의 존재하에 고리화시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 XXXII의 화합물은 상응하는 할로겐화산을, 예를 들면, 20℃에서 적당한 유기 용매(예를 들면, 디에틸 에테르)의 존재하에서, 디아조메탄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(i) R_x가 화학식 IIa(여기서, X₁은 N(R²⁵)를 포함함), 또는 화학식 IIc(여기서, X₄는 N(R²³)을 나타냄)(적당한 대로)의 구조 분절을 나타내고, R²³및 R²⁵(적당한 대로)가 C_1-4알킬을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은, X₁이 NH를 포함하거나, X₄가 NH를 나타내는(적당한 대로) 화학식 XVI의 상응하는 화합물을,

R^a-Hal

(여기서, R^a는 C_1-4알킬을 나타내고, Hal은 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물과, 예를 들면, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(j) R_x가 화학식 IIa(점선은 결합을 나타내고, A 및 E는 둘다 CH를 나타내고, D는 -CH=CH-를 나타내고; X₁은 -C(O)-N(H)-CH₂-를 나타내고; R³은 없다)의 구조 분절을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, R²는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 히드록삼산을, 적당한 유기 용매(예를 들면, 메탄올)의 존재하에 적당한 촉매계(예를 들면, Pd/C)를 이용하여 촉매적 수소화 반응을 시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 XXXIV의 화합물은,

(여기서, R²는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 상응하는 화합물을, 예를 들면, 20℃에서 발연 HCl 및 이염화주석의 존재하에, 고리화시킴으로써 제조할 수 있다.

(k) 예를 들면, 적당한 산화제(예를 들면, CrO₃또는 KMnO₄) 및 적당한 용매(예를 들면, 물)의 존재하에서,

H-R_x-H

(여기서, R_x는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을 선택적으로 산화시킨다.

(l) 예를 들면, 적당한 유기 용매(예를 들면, CH₂Cl₂)에서 적당한 산화제(예를 들면, MnO₂)의 존재하에,

H-R_x-OH

(여기서, R_x는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을 선택적으로 산화시킨다.

(m) 예를 들면, 산(예를 들면, HCl) 및 적당한 유기 용매의 존재하에서 가열함으로써,

R_x=N-OH

(여기서, R_x는 앞에서 정의한 바와 같다)

의 옥심을 가수분해시킨다. 화학식 XXXVIII의 화합물은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 XXXVI의 상응하는 화합물을, 예를 들면, 에탄올 중 HCl의 존재하에서, 아질산프로필과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(n) R_x가 화학식 IIa의 구조 분절을 나타내고 X₁이 -CH₂-CH=CH-를 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, L³은 적당한 이탈기(예를 들면, Br 또는 SePh)를 나타내고, 점선,A, E, D, R²및 R³은 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을, 적당한 반응 조건하에서, 예를 들면, 수성 에탄올성 NaOH 또는 과산화수소 및 적당한 유기 용매(예를 들면, THF)의 존재하에, 제거함으로써 제조할 수 있다.

(o) R_x가 화학식 IIb의 구조 분절을 나타내고 X₂가 -C(O)-A⁴-를 나타내고, A⁴가 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, R^b는 OH, C_1-6알콕시 또는 Hal 및 R², R³, A⁴, X₃및 Hal은 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을, 예를 들면, 앞에서 설명한 바와 같은 다인산의 존재하에서, 또는, R^b가 Hal을 나타내는 경우, 니트로메탄 중의 AlCl₃의 존재하에, 예를 들면, 20℃에서 고리화시킴으로써 제조할 수 있다.

(p) R_x가 화학식 IIb의 구조 분절을 나타내고, X₂가 -A⁴-C(O)-를 나타내고,A⁴가 C_1-2알킬렌을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은,

(여기서, A^4a는 C_1-2알킬렌을 나타내고, Hal, R², R³및 X₃은 앞에서 정의한 바와 같다)

의 화합물을 고리화시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 VII, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVIA, XVII, XVIII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXX, XXXI, XXXIII, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL 및 XLI의 화합물 및 그의 유도체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지된 것이거나, 적당한 시약과 반응 조건을 이용하여 (예를 들면, 후술하는 바와 같이) 쉽게 구할 수 있는 출발 물질로부터, 표준 기술에 따라, 본원에서 설명한 방법과 유사하게, 또는 통상의 합성 방법에 의하여 얻을 수 있다.

화학식 I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XVI, XVIA, XIX, XX, XII, XXII, XXIII, XXVI, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL 및 XLI의 화합물에서 방향족 및(또는) 비방향족, 카르보시클릭 및(또는) 헤테로시클릭 고리는 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 도입하고(거나) 상호 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 니트로는 아미노로 환원시킬 수 있고, 히드록시는 알킬화하여 알콕시를 얻을 수 있고, 알콕시는 히드록시로 가수분해시킬 수 있고, 알켄은 알칸으로 수소화 반응시킬 수 있고, 할로는 H로 수소화 반응시킬 수 있는 등이다.

화학식 I의 화합물은 통상의 기술을 이용하여 그 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.

상기 방법에서 중간체 화합물의 관능기는 보호기에 의해 보호할 필요가 있을 수 있다는 것을 당업자들은 이해할 것이다.

보호하는 것이 바람직한 관능기에는, 히드록시, 아미노 및 카르복실산이 포함된다. 히드록시에 적당한 보호기에는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라히드로피라닐이 포함된다. 카르복실산에 적당한 보호기에는 C_1-6알킬 또는 벤질 에스테르가 포함된다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적당한 보호기에는 t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc)가 포함된다. 아미디노 및 구아니디노 질소도 히드록시 또는 알콕시기에 의해 보호될 수 있고, 일보호(monoprotected) 또는 이보호(diprotected)될 수 있다.

관응기의 보호 및 탈보호는 커플링 전 또는 후, 또는 상기 반응식의 임의의 다른 반응의 전 또는 후에 일어날 수 있다.

보호기는 후술하는 바와 같이 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 제거할 수있다.

화학식 I의 화합물을 달리, 그리고 어떤 경우에는 더욱 편리하게 얻기 위하여, 전술한 개별 방법 단계들을 상이한 순서로 수행할 수 있고(거나), 개별 반응을 전체 경로상의 상이한 단계에서 수행할 수 있다 (즉, 특정 반응과 결합하여 전술한 중간체와 상이한 중간체에 치환체를 첨가하고(거나) 화학적 변환을 수행할 수 있다). 이것은 보호기가 필요없을 수도 있고, 필요할 수도 있다.

예를 들면, 이것은 특히 (적당한 대로) D¹또는 D²가 H를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물의 합성과 관련하여 적용된다. 이 경우에, OR^a및(또는) C(=X¹¹)X¹²R^b기는 전술한 반응 단계를 이용하여 전체 합성에서 초기 단계에 도입할 수 있다.

따라서, 관련된 화학 반응의 순서 및 종류로부터 합성을 달성하기 위한 순서 뿐만 아니라 보호기에 대한, 필요성 및 종류가 결정될 것이다.

보호기의 사용에 대해서는 J W F McOmie의 문헌 ["Protective Groups in

Organic Chemistry", Plenum Press (1973)] 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 상세히 설명되어 있다.

화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 표준적 탈보호화 기술(예를 들면, 수소화 반응)을 이용하여 화학식 I의 화합물로 화학적으로 전환시킬 수 있다. 당업자는 본 발명의 일정한 화합물이 본 발명의 다른 화합물의 보호화된 유도체로 간주될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

의학적 및 약학적 용도

본 발명의 화합물은 그 자체로 약리 활성을 가질 수 있다. 그러한 활성을 가질 수 있는 본 발명의 화합물에는 구조 분절 B의 일부로서 자유 아미딘 관능성을 갖는 화합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

하지만, 화학식 I의 다른 화합물은 그러한 활성을 가지지 않고, 비경구적 또는 경구적으로 투여된 후에 체내에서 대사되어 약리 활성을 갖는 화합물(상응하는 자유 아미딘 화합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아님)을 형성할 수 있다. 따라서, 그러한 화합물(여기에는 약간의 약리 활성을 가질 수 있는 화합물이 포함될 수 있지만, 그 활성은 대사된 후의 활성 화합물의 활성보다는 훨씬 낮다)은 상기 활성 화합물의 "전구 약물"로 설명될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 약리 활성을 갖고(거나), 경구 또는 비경구 투여 후 체내에서 대사되어 약리 활성을 갖는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약제로 효과가 있다.

이상으로부터, 본 발명의 추가 일면에 따르면, 약제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.

특히, 본 발명의 화합물은 그 자체로 유력한 트롬빈 억제제이고(거나), (예를 들면, 전구 약물의 경우) 투여 후 대사되어 유력한 트롬빈 억제제를 형성한다 (예를 들면, 하기 테스트에서 실증하는 바와 같이).

"트롬빈 억제제의 전구 약물"에는, 실험적으로 감지가능한 양에서, 및 경구 또는 비경구 투여 후 소정 시간 내에(예를 들면, 약 1 시간) 트롬빈 억제제를 형성하는 화합물이 포함된다.

따라서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 억제가 필요한 질병에 유용할 것으로 예상된다.

따라서, 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 동물의 혈액 및 조직에서 혈전증 및 응고항진을 치료 및(또는) 예방하는데 효과가 있다.

응고항진이 혈전색전증이 될 수 있다는 것은 알려져 있다. 응고항진 및 혈전색전증과 관련된 질병으로서 언급할 수 있는 것에는 선천성 또는 후천성 활성 단백질 C 내성, 예를 들면, 인자 V-변이(인자 V Leiden), 및 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 헤파린 공인자(cofactor) II의 선천성 또는 후천성 결핍증이 포함된다. 응고항진 및 혈전색전증과 관련된 것으로 알려진 다른 질병에는 순환 항인지질 항체(Lupus 항응고제), 호모시스틴혈증, 헤파린 유발성 혈소판감소증 및 섬유소융해소 결함이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 질병의 치료적 및(또는) 예방적 치료에 모두 효과가 있다.

추가로, 본 발명의 화합물은 응고항진의 칭후가 없이 바람직하지 못한 과잉 트롬빈이 있는 질병, 예를 들면, 알츠하이머 병과 같은 신경변성 질병의 치료에 효과가 있다.

언급할 수 있는 특정 질병 상태에는 보통 동맥 세동 중의 심방 또는 경벽 심근 경색 후 좌심실로부터의 정맥 혈전증 및 폐 색전증, 동맥 혈전증(예를 들면, 심근 경색, 불안정 안지나, 혈전증 기재 발작 및 말초 동맥 혈전증) 및 조직 색전증의 치료적 및(또는) 예방적 치료가 포함될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 혈전용해, 경피 경혈관 혈관성형술(PTA) 및 관상 바이패스 수술 후의 재폐색(즉, 혈전증)의 예방; 현미 외과 수술 및 일반적 혈관 수술 후 재혈전증 방지에 유용성을 가질 것으로 예상된다.

추가적 효과에는 박테리아, 다중 외상, 중독 또는 임의의 다른 메카니즘에 의한 파종성 혈관내 응고의 치료적 및(또는) 예방적 치료; 혈액이 혈관 이식물, 혈관 스텐트, 혈관 카테터, 기계적 및 생물학적 보철 밸브 또는 임의의 다른 의료 기구와 같은 체내 이질 표면과 접촉할 때의 항응고 치료; 및 심장-폐 기계를 이용하여 심혈관 외과 수술을 하는 중이나 혈액 투석 때와 같이 체외의 의료 기구와 혈액이 접촉할 때의 항응고 치료가 포함된다.

응고 과정에 대한 영향 외에, 트롬빈은 많은 세포(예를 들면, 호중구, 섬유아세포, 내피 세포 및 연근육 세포)를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 특발성 및 성인성 호흡 곤란 증후군, 방사선 치료 또는 화학요법 후의 폐 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 염증성 반응(여기에는 부종이 포함되나 여기에 제한되지는 않는다), 급성 또는 만성 죽상경화증, 예를 들면, 관상 동맥 질병, 뇌동맥 질병, 말초 동맥 질병, 재관류 손상, 및 경피 경혈관 혈관성형술(PTA) 후의 재발협착증의 치료적 및(또는) 예방적 치료에 유용할 수 있다.

트립신 및(또는) 트롬빈을 억제하는 본 발명의 화합물은 또한 췌장염의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 추가 일면에 따르면, 치료적 효과량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 트롬빈 억제가 필요한 질병을 앓거나 잘 걸리는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 그러한 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 화합물은 보통 약학적으로 허용가능한 투여 형태 내에 활성 화합물을 자유 기재로서 또는 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 또는 무기 산 첨가 염으로서 포함하는 약학 제제의 형태로 임의의 비경구적 경로에 의해 또는 흡입을 통해 경구, 정맥내, 피하, 협측, 직장, 피부, 비강, 기관, 기관지로 투여될 것이다. 치료할 질병과 환자 및 투여 경로에 따라 상기 조성물은 여러 투여량으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 상이한 작용 메카니즘을 갖는 항혈전제, 예를 들면, 항혈소판제 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 트롬복센 수용체 및(또는) 합성효소 억제제, 섬유소원 수용체 길항제, 프로스타시클린 유사약 및 포스포디에스테라제 억제제 및 ADP-수용체(P₂T) 길항제와 조합하여(조합하거나) 공동 투여할 수 있다.

추가로 본 발명의 화합물은, 혈전성 질병, 특히 심근 경색의 치료에 있어서, 혈전용해제, 예를 들면, 조직 플라즈미노겐 활성화제(천연, 재조합 또는 변형), 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 아니소일화된 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성화제 콤플렉스 (APSAC), 동물 타액선 플라스미노겐 활성화제 등과 조합하여(거나) 공동 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가 일면에 따르면, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합한 것을 포함하는 약학 제제가 제공된다.

인간의 치료에 적당한 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 경구 투여에서 체중 1kg당 약 0.001-100 mg이고 비경구 투여에서 체중 1kg당 0.001-50 mg이다.

본 발명의 화합물은 종래 기술에서 알려진 화합물에 비해 효과가 더 우수하고, 독성이 덜하고, 활성이 더 오래 가고, 넓은 범위의 활성을 갖고, 더 유력하고, 부작용이 적으며, 쉽게 흡수될 수 있거나, 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는, 또는 그러한 화합물로 대사될 수 있다는 잇점이 있다.

생물학적 테스트

테스트 A

트롬빈 응고 시간(TT)의 측정

억제제 용액(25 ㎕)를 혈장(25 ㎕)과 함께 3분 동안 배양시켰다. 이어서 pH 7.4 중의 완충 용액(25 ㎕) 중의 인간 트롬빈(T 6769; Sigma Chem. Co)을 첨가하고 자동 장치(KC 10; Amelung)에서 응고 시간을 측정하였다.

초로 나타낸 응고 시간을 억제제 농도에 대해 플롯하고, IC₅₀TT를 내삽에 의해 결정하였다.

IC₅₀TT은 인간 혈장에 대한 트로빈 응고 시간을 두배로 하는, 상기 테스트의 억제제 농도이다.

테스트 B

유색, 로보틱 검정에 의한 트롬빈 억제의 측정

Plato 3300 로보틱 마이크로플레이트 프로세서 (Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Switzerland)에서, 96-웰, 반 부피 마이크로타이터 플레이트 (Costar, Cambridge, MA, USA; Cat No 3690)를 이용한 유색 기질 방법으로 트롬빈 억제제 성능을 측정하였다. DMSO(72 ㎕) 중의 테스트 물질의 스톡 용액(1 mmol/L)을 순서대로 DMSO와 1:3(24 + 48 ㎕)으로 희석하여 10 개의 상이한 농도를 얻었고, 이를 검정에서 샘플로 분석하였다. 2 ㎕의 테스트 샘플을 124 ㎕의 검정 완충액으로 희석시키고, 검정 완충액 중의 유색 기질 용액(S-2366, Chromogenix, Mlndal, Sweden) 12 ㎕ 및 마지막으로 검정 완충액 중의 α-트롬빈 용액(인간 α-트롬빈, Sigma Chemical Co.) 12 ㎕를 첨가하고, 샘플을 혼합하였다. 마지막 검정 농도는 테스트 물질 0.00068 - 13.3 μmol/L, S-2366 0.30 mmol/L, α-트롬빈 0.020 NIHU/mL이었다. 37℃에서 40분 배양 중 선형 흡수 증가를 억제제가 없는 블랭크에 대한 테스트 샘플의 백분율 억제의 계산에 사용하였다. 트롬빈 활성의 50% 억제를 일으킨 억제제 농도에 상응하는 IC₅₀-로보틱 값을 log 농도 vs. % 억제 곡선으로부터 계산하였다.

테스트 C

인간 트롬빈의 억제 상수 K _i 의 결정

37℃에서 Cobas Bio 원심 분석기(Roche, Basel, Switzerland)에서 수행한 유색 기질 방법을 이용하여 K_i를 결정하였다. 여러 가지 농도의 테스트 화합물로 인간 α-트롬빈을 배양한 후 잔류 효소 활성을 3 개의 상이한 기질 농도에서 결정하였고, 405 nm에서의 광학적 흡수율 변화로서 측정하였다.

테스트 화합물 용액(100 ㎕; 보통 BSA 10 g/L를 함유하는 완충 용액 또는 식염수 용액)을 BSA(10 g/L)를 함유하는 검정 완충액(0.05 mol/L Tris-HCl ph 7.4, NaCl로 이온 농도를 0.15로 조정) 중의 인간 α-트롬빈(Sigma Chemical Co) 200 ㎕와 혼합한 후, Cobas Bio에서 샘플로서 분석하였다. 20 ㎕의 물과 함께 60 ㎕의 샘플을 검정 완충액 중의 기질 S-2238(Chromogenix AB, Moelndal, Sweden) 320 ㎕에 첨가하고, 흡수율 변화(△A/min)를 관찰하였다. S-2238의 최종 농도는 16, 24 및 50 μmol/L이었고, 트롬빈의 최종 농도는 0.125 NIH U/mL이었다.

정상 상태 반응 속도를 이용하여, Dixon 플롯, 즉 억제제 농도 vs. 1/(△A/min)의 도표를 만들었다. 가역 경쟁적 억제제의 경우, 상이한 기질 농도에 대한 데이타 점들은 전형적으로 x = -K_i에서 절편을 갖는 직선을 형성한다.

테스트 D

활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 결정

Stago에서 제조된 시약 PTT Automated 5로 혼주 정상인 시트르산염 첨가 혈장에서 APTT를 결정하였다. 억제제를 혈장에(10 ㎕ 억제제 용액을 90 ㎕의 혈장에) 첨가하고 상기 APTT 시약으로 3분 동안 배양시킨 후, 염화칼슘 용액(0.025 M) 100 ㎕를 첨가하고, 시약 제조업자의 지시에 따라 응고 분석기 KC10(Amelung)을 이용하여 상기 혼합물에서 APTT를 결정하였다. 초로 나타낸 응고 시간을 혈장 중 억제제 농도에 대하여 플롯하고 IC₅₀APTT를 내삽에 의해 결정하였다.

IC₅₀APTT는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간을 두배로 하는, 인간 혈장 중 억제제의 농도로 정의된다.

테스트 E

생체외 트롬빈 시간의 결정

에탄올:Solutol™:물 (5:5:90)에 용해시킨 화학식 I의 화합물을 경구 또는 비경구 투여한 후, 실험 하루 또는 이틀 전에 경동맥으로부터 혈액을 채취하기 위한 카테터를 장착한 의식이 있는 래트에서 트롬빈의 억제를 조사하였다. 실험일에, 상기 화합물을 시트르산나트륨 용액(리터당 0.13 몰) 1부 및 혈액 9부가 들어있는 플라스틱 튜브 속으로 투여한 후, 혈액 샘플을 고정된 횟수로 뽑아냈다. 상기 튜브를 원심분리하여 혈소판이 적은 혈장을 얻었다. 이 혈장을 이용하여 하기와 같이 트롬빈 시간을 결정하였다.

시트르산염 첨가 래트 혈장 100 ㎕을 0.9%의 식염수 용액 100 ㎕로 희석한 후, pH 7.4의 완충 용액 100 ㎕ 중의 인간 트롬빈(T 6769, Sigma Chem Co, USA)을 첨가하여 혈장 응고를 시작하였다. 응고 시간을 자동 장치(KC 10, Amelung, Germany)에서 측정하였다.

화학식 I의 "전구 약물" 화합물을 투여하는 경우, 래트 혈장 중 화학식 I의 적당한 활성 트롬빈 억제제(예를 들면, 자유 아미딘 또는 구아니딘 화합물)의 농도를 혼주 시트르산염 첨가 래트 혈장 vs. 식염수에 용해시킨 상응하는 "활성" 트롬빈 억제제의 알려진 농도의 표준 곡선을 이용하여 추정하였다.

래트에서의 활성 트롬빈 억제제의 추정 혈장 농도(전술한 화합물에 의해 트롬빈 시간 연장이 발생한다고 가정)를 기초로, 화학식 I의 상응하는 전구 약물 화합물의 경구 및(또는) 비경구 투여 후 곡선 아래의 면적을 사다리꼴 법칙 및 데이타의 무한으로의 외삽을 이용하여 계산하였다(AUCpd).

전구 약물을 경구 또는 비경구 투여한 후 활성 트롬빈 억제제의 생체 적합성을 아래와 같이 계산하였다:

[(AUC_pd/투여량)/(AUC_{활성,비경구}/투여량)] x 100

상기 식에서, AUC_{활성,비경구}는 상응하는 활성 트롬빈 억제제를 상기한 바와 같은 의식이 있는 래트에 비경구 투여한 후 얻은 AUC를 나타낸다.

테스트 F

생체외 소변에서 트롬빈 시간의 결정

에탄올:Solutol™:물 (5:5:90)에 용해시킨 본 발명의 "전구 약물" 화합물을 경구 또는 비경구 투여한 후, 소변으로 배출된 "활성" 트롬빈 억제제의 양을 생체외 소변에서 트롬빈 시간을 측정함으로써 추정하였다.

의식이 있는 래트에게, 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후 24 시간 동안 소변 및 대변을 따로 모을 수 있도록 한 대사 우리 (metabolism cage) 안에 놓아 두었다. 하기와 같이 모은 소변에 대해 트롬빈 시간을 결정하였다.

화학식 I의 "전구 약물" 화합물을 투여하는 경우, 래트 혈장 중 화학식 I의적당한 활성 트롬빈 억제제(예를 들면, 자유 아미딘 또는 구아니딘 화합물)의 농도를 혼주 시트르산염 첨가 래트 혈장 vs. 식염수에 용해시킨 상응하는 "활성" 트롬빈 억제제의 알려진 농도의 표준 곡선을 이용하여 추정하였다.

혼주 정상인 시트르산염 첨가 혈장(100 ㎕)을 농축된 래트 소변, 또는 그의 식염수 희석액으로 1분 동안 배양하였다. 이어서 완충 용액(pH 7.4; 100 ㎕) 중의 인간 트롬빈(T 6769, Sigma Chem Company)을 투여하여 혈장 응고를 개시하였다. 자동 장치(KC 10; Amelung)에서 응고 시간을 측정하였다.

래트 소변 중 활성 트롬빈 억제제의 농도를 혼주 정상인 시트르산염 첨가 혈장 vs. 농축 래트 소변(또는 그의 식염수 희석액)에 용해된 상기 활성 트롬빈 억제제의 알려진 농도의 표준 곡선을 이용하여 추정하였다. 24 시간 동안의 총 래트 소변 생성량에 소변 중 상기 활성 억제제의 추정 평균 농도를 곱함으로써, 소변으로 배출된 활성 억제제(AMOUNT_pd)의 양을 계산할 수 있었다.

전구 약물을 경구 또는 비경구 투여한 후 활성 트롬빈 억제제의 생체 적합성을 하기와 같이 계산하였다:

[(AMOUNT_pd/투여량)/(AMOUNT_{활성,비경구})/투여량)] x 100

상기 식에서, AMOUNT_{활성,비경구}는 상기한 바와 같은 의식이 있는 래트에 상응하는 활성 트롬빈 억제제를 비경구 투여한 후 소변으로 배출된 양을 나타낸다.

테스트 G

전구 약물 화합물의 생체내 대사 활성화

화학식 I의 전구 약물 화합물을 37℃에서 간 미크로솜, 또는 인간 또는 래트 간 균등질로부터 제조한 10 000 g(원심 분리기 속도를 말함)의 상청분(즉, s9 부분)으로 배양시켰다. 배양액 중 총 단백질 농도는 0.05 mol/L TRIS 완충액(pH 7.4) 중에 용해된 1 또는 3 mg/mL였고, 공인자 NADH(2.5 mmol/L) 및 NADPH(0.8 mmol/L)가 존재하였다. 배양액의 총 부피는 1.2 mL였다. 초기 전구 약물 농도는 5 또는 10 μmol/L였다. 배양 시작 후 60분 이상의 일정한 간격으로 샘플을 배양액으로부터 수집하였다. 배양액으로부터 얻은 샘플(25 ㎕)을 동일한 부피의 인간 또는 래트 혈장 및 적당한 양의 트롬빈과 혼합하고, 응고 시간(즉, 트롬빈 시간)을 응고 측정기(KC 10; Amelung)에서 측정하였다. 형성된 "활성" 트롬빈 억제제의 양을 혼주 시트르산염 첨가 인간 또는 래트 혈장에서의 트롬빈 시간 vs. 상응하는 "활성 트롬빈 억제제"의 알려진 농도의 표준 곡선을 이용하여 추정하였다.

본 발명을 하기 실시예를 통하여 설명한다. 아미노산 Pro 및 Aze는 다른 설명이 없으면 S-이성질체로 정의된다. 다른 설명이 없으면, 실시예는 부분 입체 이성질체로 얻어진다.

실시예 1

(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(CO-O-CH2- 시클로프로필)

(i)1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르

부제의 화합물을 C. F. Bigge 등의 문헌 [J. Med. Chem., (1993), 36,1977]에 따라 에탄올 대신 7-메톡시테트랄론 (1.0 g; 5.67 mmol) 및 메탄올을 이용하여 제조하였다.

수율: 1.22 g (90%).

¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃): δ 7.05 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.25-1.90 (m, 4H)

(ii)1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산

LiOH. H₂0 (0.41 g; 9.8 mmol) 및 물 (4 mL)을 THF (10 mL) 중 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-카르복실산, 메틸 에스테르 (1.16 g; 4.9 mmol; 상기 단계 (i)로부터 얻은 것)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하여, THF를 증발시키고, 물 상을 염화메틸렌으로 세척하였다. 반응 혼합물을 HCl (2M)로 산성화시키고 약간의 NaCl을 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출한 후에, 유기상을 건조 농축하였다.

수율: 765 mg (70%).

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.07 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 3H)

LC-MS (m/z) 221 (M-1)^-

(iii)(S)- 및 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z)

TBTU (0.584 g; 1.7 mmol) 및 DIPEA (0.200 g; 1.55 mmol)을 순서대로 DMF(10 mL) 중 1-히드록시-7- 메톡시테트랄린-1-일-카르복실산 (0.345 g; 1.55 mmol, 상기 단계 (ii)에서 얻은 것)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, H-Aze-Pab(Z) x 2HCl (0.750 g; 1.7 mmol; 국제 특허 출원 WO 97/02284 참조) 및 DIPEA (0.603 g; 4.65 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. DMF를 증발시킨 후, 생성된 물질을 물과 EtOAc로 나누었다. 유기층을 분리한 후, 물 상을 3번 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합친 것을 건조(Na₂SO₄) 및 농축하였다. 생성물인 흰색 분말을 HPLC(CH₃CN:0.1M 암모늄 아세테이트; 46:54)를 이용하여 추가 정제하여 고속 이동분(화합물 1A) 122 mg 및 저속 이동분(화합물 1B) 63 mg (14%)을 얻었다.

화합물 1A:

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): (부분 입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 콤플렉스) δ 8.22 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 7.94 (t, 0.5H, 회전 이성질체); 7.83 (t, 1H); 7.45-7.3 (m, 9H); 7.4 (t, 1H) ; 6.80 (m, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.55 (m, 5H); 3.76 (s, 3H); 3.07-2.94 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.0-1.8 (m, 9H)

LC-MS (m/z) 571 (M + 1)⁺

(iv)(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc

Pd/C (5%; 50mg)를 EtOH (5 mL) 및 HOAc (5.8 ㎕; 0.1 mmol) 중 (S) 또는(R)-1-히드록시-7메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Z) (58 mg; 0.01 mmol; 상기 단계 (iii)에서 얻은 화합물 1A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온, 대기압에서 3 시간 동안 수소화 반응시켰다. 생성된 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고, 용액을 농축하고, 물을 첨가한 후 용액을 동결 건조하여 표제 화합물 10 mg (98%)을 얻었다.

수율 15 mg (59%).

¹H-NMR (400 MHz; D₂O): δ 7.65 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.16 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.75 (m, 3H); 2.53 (m, 1H); 2.1 (m, 2H); 2.0-1.75 (m, 7H)

¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 182.5; 178.3; 174.0

LC-MS (m/z) 437 (M + 1)⁺

(v)p-니트로페닐-시클로프로필메틸 카보네이트

피리딘 (0.43 g; 5.5 mmol)을 염화메틸렌 (10 mL) 중 시클로프로필메탄올 (0.36 g; 5.0 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.06 g; 5.3 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 상기 용액을 KHSO₄로 3번 및 간수로 1번 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하여 1.2 g (97%) 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 8.29 (m, 2H); 7.41 (m, 2H); 4.14 (d, 2H); 1.35-1.2 (m, 1H); 0.69 (m, 2H); 0.41 (m, 2H)

(vi)(S) 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(CO-OCH2-시클로프로필)

NaOH (aq; 1.5M; 1.2 mL; 1.8 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL) 중 (S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc (40 mg; 80 umol; 상기 단계 (iv)에서 얻은 것) 및 p-니트로페닐시클로프로필메틸 카보네이트 (17 mg; 71, umol; 상기 단계 (v)에서 얻은 것)의 격렬히 교반시킨 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 유기층을 NaOH (aq, 1.5M)로 3번 세척하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 염화메틸렌 → EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 관심 부분을 농축하고 물에 용해시킨 후 동결 건조하여 33 mg (77%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.96 (t, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.66 (d, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.6-4.4 (m, 3H); 3.99 (d, 2H); 3.83 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.5-2.7 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.8-1.2 (m, 4H); 1.24 (m, 1H); 0.59 (m, 2H); 0.33 (m, 2H)

¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소): δ 178.8;171.4; 168.6; 165.0.

LC-MS (m/z) 536 (M + 1)⁺

실시예 2

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(CO-O-시클로펜틸)

NaOH (aq; 1.5M; 0.44 mL; 0.66 mmol)를 염화메틸렌 중 (S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc (30 mg; 60 pLmol; 상기 실시예 1 (iv) 참조) 및 시클로펜틸 클로로포르메이트 (9.9 mg; 66 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 물로 희석하고 생성된 혼합물을 염화메틸렌(4x)로 추출하였다. 유기층을 합친 것을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 염화메틸렌 EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 관심 부분을 농축하여 16.7 mg (50%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.95 (t, 1H); 7.83 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 5.16 (m, 1H); 4.93 (dd, 1H); 4.6-4.45 (m, 3H); 3.84 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.7-2.55 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); (m, 10H); 1.65-1.55 (m, 2H)

¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소): δ 178.8;171.4; 168.5; 165.9

LC-MS (m/z) 549 (M + 1)⁺

실시예 3

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C (0)-Aze-Pab(CO-O-시클로부틸)

(i)p-니트로페닐-시클로부틸 카보네이트

피리딘 (0.43 g; 5.5 mmol)을 염화메틸렌 중 시클로부탄올 (0.36 g; 5.0 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.0 g; 5.0 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 헵탄 → 헵탄 : EtOAc (90: 10))를 이용하여 정제하였다. 관심 부분을 농축하여 0.86 g (73 %)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 8.29 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 5.07 (m, 1H); 2.45 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 1.89 (m, 1H); 1.68 (m, 1H)

(ii)(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(CO-O- 시클로부틸)

NaOH (aq; 1 mL; 1.5 mmol)를 염화메틸렌(5 mL) 중 (S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc (30 mg; 60 pmol; 상기 실시예 l (iv) 참조) 및 p-니트로페닐시클로부틸 카보네이트 (36 mg; 150 mol; 상기 단계 (i)에서 얻은 것)의 격렬히 교반한 용액에 첨가한 후에, 상기 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaOH (aq; 1.5M)로 3번, 간수로 2번 세척하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 염화메틸렌: EtOAc (3:10))을 이용하여 정제하였다. 관심 부분을 농축하여 24 mg (74%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) : δ 9.6 (br, 1H); 7.96 (t, 1H); 7.84 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 6.82 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 5.00 (p, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.54 (br, 1H); 4.50 (m, 1H); 3. 83 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.81 (d, 1H); 2.65-2.5 (m, 2H); 2.45-2.3 (m, 2H); 2.3-2.15 (m, 3H); 2.0-1.8 (m, 5H); 1.64 (m, 1H)

¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) : (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 178.8; 171.4; 168.7; 165.3

LC-MS (m/z) 536 (M + 1)⁺

실시예 4

(R,S)-4-히드록시-6-클로로크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(CO-O-CH ₂ -시클로프로필)

(i)6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산

부제 화합물을 6-클로로크로마논 (2.45 g; 13.4 mmol), Me₃SiCN (1.51 g;15.2 mmol), 및 ZnI₂(40 mg; cat.)로부터 출발하여 실시예 1, 단계 (i) 및 (ii)에서 설명한 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 490 mg (93%).

LC-MS (m/z) 228 (M-1)^-

(ii)Boc-Aze-Pab x HCOOH

포름산암모늄 (3.0 g; 50 mmol) 및 Pd/C (5% ; 1.0 g)를 MeOH 50 mL 중 Boc-Aze-Pab(Z) (4.7 g; 10 mmol; 국제 특허 출원 WO 94/29336 참조)의 용액에 첨가하였다. 포름산 (1.0 g; 22 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Hyflo를 통하여 여과시킨 후 용액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH₂Cl₂(50 mL) 중에 부유시키고, 여과한 후 추가의 CH₂Cl₂로 세척하였다. 고체 물질을 건조한 후 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

(iii)Boc-Aze-Pab(Teoc)

Teoc-p-니트로페닐 카보네이트 (3.5 g; 12.3 mmol)를 THF (100 mL) 중 Boc-Aze-Pab x HCOOH (3.7 g; 10 mmol; 상기 단계 (ii)에서 얻은 것)의 용액에 첨가한 후, 물(20 mL) 중 K₂CO₃(1.8 g; 13 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 3일 동안 교반하고, 농축한 후, 잔류물을 EtOAc(150 mL) 및 NaOH(aq.; 0.5M; 50 mL)에 용해시켰다. 유기층을 간수(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 염화메틸렌: 아세톤; 4:1)을 이용하여 정제하였다.

수율 4.6 g (96%).

¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 7.86 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 4.72 (bt, 1H); (br, 2H); 3.93 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 2.48 (br, 2H); 1.43 (s, 9H); 0.09 (s, 9H)

(iv)H-Aze-Pab(Teoc) x HCl

염화메틸렌 (150 mL) 중 Boc-Aze-Pab(Teoc) (4.6 g; 9.6 mmol; 상기 단계 (iii)에서 얻은 것)의 용액을 건조 HCl로 포화시켰다. 상기 용액을 실온에서 마개가 달린 플라스크에서 10분 동안 방치한 후에, 농축하였다.

수율 4.2 g (97%).

¹H-NMR (400 MHz; CD₃0D): δ 7.80 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 5.10 (m, 1H); 4.60 (bs, 2H); 4.15 (m, 1H); 3.97 (q, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.57 (m, 1H); 0.11 (s, 9H)

(v)6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

DMF (5 mL) 중 6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산(222 mg; 1.00 mmol; 상기 단계 (i)에서 얻은 것) 및 HATU (370 mg, 0.97 mmol)의 용액을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, DMF (5 mL) 중 H-Aze-Pab(Teoc) x HCl (440 mg, 0.98 mmol; 상기 단계 (iv)에서 얻은 것) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(0.48 g; 3.9 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 3 h 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을농축하고, 미정제 생성물을 제조용 RPLC (CH₃CN : O.1M 암모늄 아세테이트; 55: 45)를 이용하여 정제하였다. 관심 부분을 부분적으로 농축시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄) 및 농축시켜 350 mg(67%)의 부분 입체 이성질체 혼합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) (부분 입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 콤플렉스): δ 7.96 (m, 0.5H); 7.87 (bd, 1H); 7.82 (bd, 1H); 7.73 (m, 0.5H); 7.31 (m, 1H); 7.19 (dt, 1H); 7.09 (bd, 0.5H); 7.00 (bd, 0.5H); 6.88 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.9-4.4 (m, 4H); 4.36 (m, 1H); 4.15 (bt, 1H); 3.89 (m, 0.5H); 3.74 (m, 0.5H); 3.09 (m, 1H); 2.65-2.25 (m, 4H); 1.96 (bt, 1H); 0.06 (s, 9H)

LC-MS (m/z) 588 (M + 1)⁺

¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 176.9; 171.5; 171.3; 169.8; 155.4; 155.2

(vi)(R, S)-6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc

Bu₄NF(THF 중 1.OM; 0.35 mL)를 0℃에서 THF(20 mL) 중 6-클로로-4- 히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (190 mg; 0.32 mmol; 상기 단계 (v)에서 얻은 것)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 미정제 물질을 제조용 RPLC(CH₃CN:O.1M 암모늄 아세테이트; 25:75)를 이용하여 정제하였다.

수율 115 mg (71%).

¹H-NMR (400 MHz; CD₃0D): δ 7.73 (m, 2H); 7.55 (m, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 4.7-4.0 (m, 6H); 2.8-2.0 (m, 4H); 1.90 (s, 3H)

LC-MS (m/z) 444 (M + 1)⁺

¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) : (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 175.9; 175.6; 174.4; 173.1; 173.0

(vii)(R,S)-4-히드록시-6-클로로크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(CO-O-CH ₂

시클로프로필)

NaOH(aq; 2M; 1.0 mL; 2.0 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL) 중 (R, S)-6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc (31 mg; 62, μmol; 상기 단계 (vi)에서 얻은 것) 및 p-니트로페닐시클로프로필메틸 카보네이트 (39 mg, 160 μmol, 상기 실시예 1(v) 참조)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaOH(aq.;1.5M)로 3번 세척하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 염화메틸렌 → EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 관심 부분을 농축하여 25 mg(75 %)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): (부부 입체 이성질체로 인한 콤플렉스) δ 7.95(t,0.5H); 7.85 (d, 1H); 7.80 (m, 1.5H); 7.33 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.17(m, 2H); 7.08 (d, 0.5H); 6.82 (m, 1H); 4.90 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 3H); 4.14 (m, 1H); 3.96 (d, 2H); 3.90 (m, 0.5H); 3.75 (m, 0.5H); 3.11 (m, 1H); 2.51 (m, 1H); 2.40 (m, 0.5H); 2.30 (m, 0.5H); 2.22 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 0.56 (m, 2H); 0.31 (m, 2H)

¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) : (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 175.2;

175.1; 171.1; 170.0; 169.9; 167.5

LC-MS (m/z) 541 (M + 1)⁺

실시예 5

(R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-CH ₂ -Ph(4-OMe))

(i)(R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

부제 화합물을 상기 실시예 4(v)에서 설명한 방법에 따라 1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-카르복실산(0.44 g; 2.0 mmol; 상기 실시예 1(ii) 참조), HATU (0.80 g; 2.1 mmol), H-Aze-Pab(Teoc) x HCl (1.17 g; 2.6 mmol; 상기 실시예 4(iv) 참조), 및 2,4,6-트리메틸피리딘 (1.2 g; 10 mmol)으로부터 제조하였다. 미정제 생성물(1.73 g)을 제조용 RPLC(CH₃CN : O.1M 암모늄 아세테이트 55:45)을 이용하여 정제하였다. 관심 부분을 부분적으로 농축시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)하고 농축하여 0.32 g(28%)의 부분 입체 이성질체 혼합물을 얻었다. 제조용 RPLC(CH₃CN : O.1M 암모늄 아세테이트; 46:54)를 통해 두 종류의 부분 입체 이성질체를 얻었다: 화합물 5A(고속 이동 부분 입체 이성질체; 0.16 g; 28%) 및 화합물 5B (저속 이동 부분 입체 이성질체; 0.16 g; 28%).

화합물 5A:

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7.96 (t, 1H); 7.86 (dd, 2H); 7.36 (dd, 2H); 7.07 (d, 1H); 6.87 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.95 (dd, 1H); 4.54 (m, 3H); 4.26 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.04 (q, 1H); 2.83 (d, 1H); 2.63 (m, 2H); 2.28 (m, 1H); 2.02-1.85 (m, 4H); 1.15 (dt, 2H); 0.08 (s, 9H)

LC-MS (m/z) 581 (M+1)⁺

(ii)(R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-CH ₂ -Ph (4-OMe))

O-(4-메톡시벤질)-히드록실아민 x HCl (78 mg; 0.41 mmol)을 THF (3 mL) 중 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (40 mg; 69 mmol; 상기 단계 (i) 참조)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 미정제 생성물을 제조용 RPLC (65% CH₃CN/O.1M 암모늄 아세테이트)를 이용하여 정제하였다. 관심 부분을 농축시키고, 잔류 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 간수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄), 및 농축하여 35 mg (71 %)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.79 (bt, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.34 (m, 2H); 7.28 (s, 2H); 7.04 (d, 1H); 6.91 (m, 2H); 6.82 (dd, 1H); 6.65 (d, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.91 (dd, 1H); 4.65 (br, 1H); 4.49 (m, 2H); 4.11 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.95 (m, 1H); 2.80 (bd, 1H); 2.60 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 2.0-1.8 (m, 4H); 0.94 (m, 2H); 0.00 (s, 9H) 3C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 177.3; 170.6; 161.3; 156.6

LC-MS (m/z) 717 (M 1)⁺

(iii)(R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-CH ₂ -Ph(4-OMe))

Bu₄NF(THF 중 1M; 0.1 mL; 0.1 mmol)를 CH₃CN(2 mL) 중 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-CH₂-Ph(4-OMe)) (34 mg; 44 mmol; 상기 단계 (ii)에서 얻은 것)의 용액에 첨가하고, 이 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물(21.3 mg)을 HPLC(65% CH₃CN/0.1M 암모늄 아세테이트)를 이용하여 정제하여 10 mg(46%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7.87 (br, 1H); 7.61 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.29 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 6.91 (d, 2H); 6.83 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 5.07 (s, 2H); 4.93 (dd, 1H); 4.84 (br, 1H); 4.59 (br, 1H); 4.49 (m, 2H); 3.82 (s,3H); 3.77 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 2.82 (bd, 1H); 2.68-2.55 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); 2.0-1.8 (m, 5H)

¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소) δ 177.9; 170.4; 158.8

LC-MS (m/z) 573 (M+1)⁺

실시예 6

4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab

(i)O-CF ₃ -O'-알릴-카테콜

아세톤(100 mL) 중 O-CF₃-카테콜 (10 g, 56.2 mmol) 및 브롬화알릴 (13.6 g, 112.3 mmol) 및 Cs₂C0₃(36.6 g, 112.3 mmol)의 용액을 밤새 환류시킨 후, 용매를 회전식 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 생성된 혼합물을 NaOH/H₂O (2M) 및 물로 세척하였다. 생성물(10.9 g, 89%)은 추가 정제 없이 사용할 수 있을 만큼 순도가 높았다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (m, 2H); 6.96 (m, 2H); 6.06 (m, 1H); 5.47 (d, 1H); 5.33 (d, 1H); 4.65 (s, 2H)

(ii)O-CF ₃ -O'-3-히드록시-n-프로필-카테콜

건조된 THF(100 mL) 중 O-CF₃-O'-알릴-카테콜 (8.9 g, 40.8 mmol, 상기 단계 (i)에서 얻은 것)의 용액에 N₂하에서 붕소-황화디메틸 콤플렉스 (2M, 59 mL, 118.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 5℃ 이하로 유지하고, 첨가 후에, 냉조에서 2 시간 동안, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (45 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수분 동안 교반시키고 나서 NaOH/H₂0(3M, 40 mL) 및 H₂0₂(35%, 12.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, K₂CO₃를 첨가한 후 용액을 5분 더 교반하였다. 유기층을 분리시키고, THF를 증발시킨 후 에테르를 첨가하였다. 에테르 용액을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 7.30 g (76%)의 미정제 생성물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (m, 2H); 7.03 (d, 1H) ; 6.96 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 2.10 (m, 2H)

(iii)3-(2-OCF ₃ -페녹시)프로피온산

물:아세톤 (21:250) 중 Cr0₃(11.3 g, 112.6 mmol) 및 H₂S0₄(conc., 9.5 mL)의 용액에 아세톤 (140 mL) 중 O-CF₃-0'-3-히드록시-n-프로필-카테콜 (7.0 g, 29.6 mmol, 상기 단계 (ii)에서 얻은 것)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이소-프로판올을 첨가하여 잔류 Cr0₃를 없애고, 침전물을여과에 의해 제거한 후, 아세톤을 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시키고, 유기층을 분리한 후, 수성층을 염화메틸렌으로 2번 추출하였다. 유기층을 합친 것을 물로 세척하고 NaOH/H₂0(2M)로 추출한 후에, 수성층을 염화메틸렌으로 세척하고, 산성화(HCl)시킨 후 에테르로 추출하였다. 에테르층을 합친 것을 증발시킨 후, 황색 고체 생성물을 얻었다 (수율 4.37 g (59%)).

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.21 (m, 2H); 6.99 (d, 1H) ; 6.94 (m, 1H); 4.28 (t, 2H); 2.87 (t, 2H)

(iv)8-트리플루오로메톡시크로만-4-온

염화메틸렌 중 3-(2-OCF₃-페녹시)프로피온산 (4.56 g, 18.2 mmol; 상기 단계 (iii)에서 얻은 것)의 냉각 용액에 PCl₅(6.45 g; 31.0 mmol)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 냉각 용액에 AlCl₃(7.29 g, 54.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 나서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 물(50 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 염화메틸렌을 추가로 첨가한 후에, 유기층을 분리하고 수성층을 염화메틸렌으로 두번 추출하였다. 유기층을 합친 것을 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하여 4.10 g (97%)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 6.99 (t, 1H);4.61 (t, 2H); 2.84 (t, 2H)

(v)6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-온

물:아세트산(65:5) 중 하이포아염소산칼슘(15.4 g, 72.4 mmol)의 용액에 아세토니트릴(20 mL) 중 8-트리플루오로메톡시크로만-4-온(4.2 g, 18.1 mmol; 상기 단계 (iv)에서 얻은 것)의 용액을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르로 3번, EtOAc로 한번 추출하였다. 유기층을 합친 것을 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 4.2 g(87%)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 4.64 (t, 2H); 2.90 (t, 2H)

(vi)4-시아노-4-OTMS-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만

염화메틸렌 (50 mL) 중 6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-온(2.0 g, 7.5 mmol, 상기 단계 (v)에서 얻은 것), TMSCN(0.8 g, 8.3 mmol) 및 ZnI₂(cat.)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반한 후에, 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, 1H); 7.28 (sh, 1H); 4.52-4.38 (m, 2H); 2.52-2.38 (m, 2H); 0.26 (s, 9H)

(vii)4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시-4-카르비미드산, 메틸 에스테르

상기 단계 (vi)에서 얻은 생성물 용액을 MeOH 중 HCl의 빙냉 포화 용액에 적가한 후에, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 물질을 직접 다음 단계에 사용하였다.

(viii)4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일 카르복실산, 메틸 에스테르

상기 단계 (vii)에서 얻은 미정제 생성물을 THF(100 mL)에 용해시키고, H₂SO₄(0.5M, 100 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 3일 동안 정지 상태로 두었다. 용액을 부분적으로 농축시키고 수용액을 에테르로 3번 추출하였다. 유기층을 합친 것을 건조(Na₂SO₄) 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

(ix)4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일 카르복실산

이소-프로판올(50 mL) 중 4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일 카르복실산, 메틸 에스테르의 용액을 KOH/H₂O(20%, 60 mL)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 생성된 용액을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 H₂SO₄(10%)로 산성화시켰다. 매우 탁한 이 혼합물을 에테르로 3번 추출하고, 유기층을 합친 것을 건조(Na₂SO₄) 및 농축하였다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC (CH₃CN: 0.1M 암모늄 아세테이트(30:60))를 통해 정제하였다. 관심 부분을 부분적으로 농축시키고에테르로 추출하였다. 유기층을 합친 것을 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄), 및 농축하여 0.24 g (단계 (vi)- (ix)에 걸쳐 10%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.18 (s, 1H); 7.11 (s, 1H); 4.51 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.15 (m, 1H)

(x)4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일 카르복실산 (0.24 g, 0.77 mmol; 상기 단계 (ix)에서 얻은 것)의 용액에 Aze-Pab(Teoc) (0.38 g, 0.84 mmol, 상기 실시예 4(iv) 참조), DMF (7 mL) 중 PyBOP (0.44 g, 0.84 mmol), 및 DIPEA (0.40 g, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후 물 속에 붓고 나서, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 합친 것을 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (염화메틸렌:THF (7:3))로 정제하여 0.22 g(43 %)의 부제 생성물을 부분 입체 이성질체의 혼합물로 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) (부분 입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 콤플렉스) δ 7.79 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.67 (t, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.04 (d, 0.5H); 7.00 (d, 0.5H); 4.87 (m, 1H); 4.60-4.36 (m, 3H); 4.22-4.13 (m, 3H); 3.91 (m, 0.5H); 3.76 (m, 0.5H); 3.14 (m, 1H); 2.55-2.20 (m, 3H); 1.98 (m, 1H); 1.07 (m, 2H); 0.03 (s, 9H)

LC-MS (m/z) 671 (M+1)⁺

(xi)4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab

TFA (2 mL) 중 4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (106 mg, 0.16 mmol; 상기 단계 (x)에서 얻은 것)의 용액을 30분 동안 실온에 둔 후에, 용액을 진공하에 농축시켰다. 생성물을 최소량의 물에 용해시키고 밤새 동결 건조시켜 100 mg(99%)의 표제 화합물을 96%의 순도로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃0D) (부분 입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 콤플렉스) δ 7.74 (m, 2H); 7.60-7.50 (m, 2H); 7.38 (d, 0.5H); 7.30 (d, 0.5H); 7.24 (m, 1H); 4.87 (sh, 1H); 4.65-4.40 (m, 4H); 4.35-4.00 (m, 2H); 2.75 (m, 0.5H); 2.60 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.37-2.05 (m, 2.5H)

LC-MS (m/z) 527 (M+1)⁺

13C NMR (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소; 100 MHz, CD₃OD) δ 174.1; 173.7; 172.0; 171.9; 166.9

실시예 7

4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)

(i)4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)(Teoc)

THF(5 mL) 중 4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (40 mg, 0.06 mmol; 상기 실시예 6(x) 참조) 및 O-메틸히드록실아민 (30 mg, 0.36 mmol)의 용액을 65℃에서 2일 동안 가열한 후에, 용매를 진공하에 제거하고 미정제 생성물을 제조용-HPLC (CH₃CN: 0.1M 암모늄 아세테이트 50:50-70:30)를 통해 정제하였다. 관심 부분을 부분적으로 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합친 것을 마를 때까지 건조(Na₂SO₄) 및 농축하여 부제 화합물(22 mg, 53%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) (부분 입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 콤플렉스) δ 7.64 (bt, 0.5H); 7.57 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.43 (bt, 0.5H); 7.34 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.23 (s, 1H); 7.09 (d, 0.5H); 7.06 (d, 0.5H); 4.90 (m, 1H); 4.75 (b, 1H); 4.61-4.44 (m, 3H); 4.22-4.12 (m, 3H); 3.96 (s, 3H); 3.90 (m, 0.5H); 3.76 (m, 0.5H); 3.15 (q, 0.5H); 3.05 (m, 0.5H); 2.59 (m, 1H); 2.44 (m, 0.5H); 2.36 (m, 0.5H); 2.25 (m, 1H); 2.02 (dd, 1H); 1.67 (b, 1H); 0.97 (m, 1H); 0.02 (d, 9H)

(ii)4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)

TFA (3.0 mL) 중 4-히드록시-6-클로로-8-트리플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)(Teoc) (22 mg, 0.03 mmol, 상기 단계 (i)에서 얻은 것)의 용액을 15분 동안 교반한 후에, 용액을 농축하였다. 미정제 생성물을 물에 용해시키고, 생성물을 동결 건조하여 20 mg(95%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, CD₃0D) (부분 입체 이성질체/회전 이성질체로 인한 콤플렉스) δ 7.63 (m, 2H); 7.53 (m, 2H); 7.36 (m, 0.5H); 7.28 (m, 0.5H); 7.22 (m, 1H); 4.82 (dd, 1H); 4.62-4.00 (m, 6H); 3.92 (s, 3H); 2.71 (m, 0.5H); 2.55 (m, 0.5H); 2.40 (m, 1H); 2.27 (m, 0.5H); 2.20 (m, 0.5H); 2.10 (m, 1H)

LC-MS (m/z) 557 (M+1)⁺

¹³C NMR (카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소; 100 MHz, CD₃0D) δ 173.9; 173.6; 171.8; 160.6

실시예 8

(S)- 또는 (R)-4-히드록시-6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i)O-CHF ₂ -O'-알릴-카테콜

이소-프로판올 (120 mL) 및 KOH/H₂O (30%, 120 mL)의 용액에 O-알릴-카테콜 (26 g, 173 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 데우고, 클로로디플루오로메탄 스트림을 상기 용액을 통해 45분 동안 버블시켰다. 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하고 나서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(1000 mL)로 희석시킨 후에, 에테르로 3번 추출하였다. 유기층을 합친 것을 NaOH/H₂O(2M) 및 물로세척하고 나서, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하여 20.5 g (59%)의 부제 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.15 (m, 2H); 6.93 (m, 2H); 6.30-6.80 (t, 1H); 5.95-6.10 (m, 1H); 5.25-5.45 (dd, 2H); 4.55-4.60 (d, 2H)

(ii)O-CHF ₂ -0'-3-히드록시-n-프로필-카테콜

건조 THF (200 mL) 중 O-CHF₂-O-알릴-카테콜 (20.5 g, 102.4 mmol, 상기 단계 (i)에서 얻은 것)의 냉각(빙조) 용액에 N₂하에서 붕소-황화디메틸 콤플렉스 (2M, 149 mL, 298 mmol)를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 5℃로 유지하고, 첨가 후 2 시간 동안 이 온도에서 교반하고 나서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(111 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수분 동안 교반하고 나서 NaOH/H₂0 (3M, 102 mL) 및 H₂0₂(35%, 31 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 수분 동안 교반(빙조)하고 나서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. K₂CO₃(77 g, 557 mmol)를 첨가하고 수분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, THF를 증발시킨 후에 에테르를 첨가하였다. 에테르 용액을 물로 3번 세척하고 나서, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하여 16.2g (72%)의 부제 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.10-7.17 (m, 2H); 6.86-6.98 (m, 2H); 6.32-6.71 (t, 1H); 4.11 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 2.86 (s, 1H); 2.1 (m, 2H)

(iii)3-(2-OCHF ₂ -페녹시)프로피온산

물 (53 mL) 중 Cr0₃(27.8 g, 278 mmol)의 냉각(빙조) 용액에 H₂SO₄(conc., 23.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 조심스럽게 (빙조에서) 아세톤(500 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 아세톤(350 mL) 중 O-CHF₂-O'-3-히드록시-n-프로필-카테콜(16.0 g, 73 mmol, 상기 단계 (ii)에서 얻은 것)의 용액을 2 시간에 걸쳐 적가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 필터 케익을 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌에 용해시킨 후, 물로 3번 세척하였다. 상기 필터 케익은 합쳐진 물 용액에 용해시키고, 생성된 용액을 염화메틸렌으로 2번 추출하였다. 염화메틸렌 상을 합친 것을 진공하에 건조(Na₂SO₄) 및 농축하여 15.2 g(89%)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 9.64 (s, 1H); 7.12-7.20 (m, 2 H); 6.91- 7.02 (m, 2H) 6.30-6.70 (t, 1H); 4.29 (t, 2H); 2.88 (t, 2H)

(iv)8-디플루오로메톡시크로만-4-온

염화메틸렌 (175 mL) 중 3-(2-OCHF₂-페녹시)프로피온산 (12.5 g, 53.8 mmol, 상기 단계 (iii)에서 얻은 것)의 용액에 N₂하에서 삼불화붕소 디메틸 에테레이트(12.5 mL, 136 mmol)를 적가하고 나서 트리플루오로아세트산 무수물 (20.0 mL, 143.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(175 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO₃/aq로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래프하고, 염화메틸렌으로 용출시켜 6.3 g(55%)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.70-7.74 (dd, 1H); 7.32-7.37 (dd, 1H); 6.93-7.00 (t, 1H); (t, 1H); 4.58-4.64 (t, 2H); 2.80-2.85 (t, 2H)

(v)6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만-4-온

물:아세트산(125:9.5) 중 하이포아염소산칼슘 (29.4 g, 137.8 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (20 mL) 중 8-디플루오로메톡시크로만-4-온 (7.4 g, 34.6 mmol, 상기 단계 (iv) 참조)의 용액을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르로 3번 EtOAc로 1번 추출하였다. 유기층을 합친 것을 물로 3번 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 8.0 g(93%)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.70-7.73 (d, 1H); 7.33-7.37 (d, 1H); 6.40-6.80 (t, 1H); 4.63 (t, 2H); 2.86 (t, 2H)

(vi)4-메틸렌-6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만

건조된 THF (55 mL) 중 디메틸 메틸포스포네이트 (8.9 g, 71.1 mmol)의 용액에 N₂하에서 헥산 중 n-부틸리튬(1.6M, 49.2 mL)을 -70℃에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 후에, 건조된 THF (15 mL) 중 6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만-4-온 (6.8 g, 27.35 mmol, 상기 단계 (v)에서 얻은 것)의 용액을 -70℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, NH₄Cl (aq., sat., 110 mL)을 첨가하고 나서, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 층을 분리한 후 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합친 것을 간수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하였다. 잔류물을 DMF (85 mL)에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨 (27.4 g, 201.0 mmol) 및 물 (3.6 ml)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃(오일조)에서 2 시간 동안 데웠다. 혼합물이 실온에 도달한 후에, 물(80 mL)을 추가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합친 것을 시트르산(aq., 10%) 및 간수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래프하고, 헵탄:염화메틸렌 (8:2)로 용출시켜, 3.2 g(47%)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.38 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.33-6.74 (t, 1H); 6.52 (s, 1H); 4.99 (s, 1H); 4.27 (t, 2H); 2.66 (t, 2H)

(vii)(S)- 또는 (R)-4-히드록시-4-히드록시메틸-6-클로로-8-디플루오로-메톡시크로만

t-부탄올(46 mL) 및 물(46 mL)의 혼합물에 AD-mix-β(18.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. t-부탄올(11 mL) 및 물(11 mL) 중 4-메틸렌-6-클로로-8디플루오로메톡시크로만 (3.2g 12.97 mmol, 상기 단계 (vi) 참조)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 (19.0 g, 150.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 데워지게 둔 후 1 시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2번 추출하였다. 에틸 아세테에트층을 합친 것을 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래프하고, 염화메틸렌:에틸 아세테이트(4:6)로 용출하여, 3.2 g (88%)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CD₃0D): δ 7.38 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 6.51-6.74 (t, 1H); 4.86 (s, 2H); 4.3 (m, 2H); 3.70 (dd, 2H); 2.25-2.35 (m, 1H); 1.91-2.02 (m, 1H)

(viii)(S)- 또는 (R)-4-히드록시-6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만-4-일 카르복실산

아세톤 (25 mL) 중 (S)- 또는 (R)-4-히드록시-4-히드록시메틸-6-클로로-8디플루오로메톡시크로만 (3.2 g, 11.4 mmol, 상기 단계 (vii)에서 얻은 것)의 용액에 이온화되지 않은 물 (110 mL)을 첨가하고 나서, 탄산수소나트륨(2.13 g, 22.2 mmol) 및 Pt/C 5 %, 58 % 물 (2.13 g)을 첨가하였다. 75℃(오일조)에서 밤새 교반하면서 용액 사이로 공기 스트림을 버블시켰다. 용액을 Celite를 통해 여과시키고필터 케익을 물로 세척하였다. 아세톤-물 용액을 pH 2로 산성화(HCl, 2M)시키고, NaCl로 포화시킨 후 EtOAc로 3번 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합친 것을 물 로 2번 및 간수로 1번 세척하고 나서, 건조 (Na₂SO₄) 및 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 물로 3번 세척하고 농축시켜 2.4 g(71 %)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CD₃0D): δ 7.19 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 6.54-6.75 (t, 1H); 4.90-5.30 (s, 2H); 4.43-4.52 (m, 1H); 4.22-4.32 (dt, 1H); 2.442.55 (dt, 1H); 2.06-2.16 (dd, 1H)

[α]_D ²⁰= -20℃ (c = 1 %, MeOH)

(ix)(S)- 또는 (R)-4-히드록시-6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

HCl로 포화된 에틸 아세테이트 (20 mL)에 Boc-Aze-Pab(Teoc) (0.33 g, 0.66 mmol, 상기 실시예 4(iii) 참고)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 둔 후에, 농축시켰다. DMF(4.5 mL)에 용해시킨 잔류물에 (S) 또는 (R)-4-히드록시-6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만-4-일 카르복실산 (0.195 g, 0.66 mmol, 상기 단계 (viii)에서 얻은 것), 이어서 PyBOP (0.36 g, 0.68 mmol) 및 DIPEA (0.33 g, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (175 mL)로 희석시키고, 탄화수소나트륨을 첨가하여 pH를 9로 만들었다. 이어서 혼합물을EtOAc로 3번 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합친 것을 물 및 간수로 세척하고 나서, 건조(Na₂SO₄) 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC (CH₃CN : 0.1 M 암모늄 아세테이트, 60:40)를 이용하여 추가 정제하였다. 관심 부분을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 수성층을 EtOAc로 3번 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합친 것을 물 및 간수로 세척하고 나서, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하여 0.3 g (68%)의 부제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CD₃0D): δ 7.80 (m, 2H); 7.09-7.44 (m, 3H); 6.527.00 (dt, 1H); 5.48 (m, 1H); 4.86 (s, 4H); 3.80-4.60 (m, 8H)); 1.80-2.80 (m, 4H); 1.22 (t, 1H); 1.08 (t, 2H); 0.07 (s, 9H)

(x)(S)- 또는 (R)-4-히드록시-6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc

염화메틸렌 (1 mL) 중 (S)- 또는 (R)-4-히드록시-6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0.30 g, 0.459 mmol, 상기 단계 (ix)에서 얻은 것)의 냉각 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 나서, 진공하에 조심스럽게 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC (CH₃CN: 0.1 M 암모늄 아세테이트, 30:70)를 이용하여 추가 정제하였다. 관심 부분을 농축하였다. 생성물을 최소량의 CH₃CN/물에 용해시키고 2번 동결 건조하여 0.24 g(92%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz ; CD₃0D): δ 7.68-7.78 (dd, 2H); 7.49-7.57 (dd, 2H); 7.27 (d, 1H); 7.09-7.15 (dd, 1H); 6.56-6.94 (t, 1H); 5.51-5.54 (m, 1H); 4.90-5.02 (m, 8H); 3.98-4.62 (m, 6H); 2.08-2.80 (m, 5H); 1.91 (s, 3H).

¹³C NMR (400 MHz; CD₃0D): 카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소 179.30; 175.93; 175.37; 174.31; 173.04; 168.11.

MS (m/z) 509 (M+1)⁺

실시예 9

(S)- 또는 (R)-4-히드록시-6-클로로-8-디플루오로메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)

DMF(1.5 mL) 중 (S)- 또는 (R)-4-히드록시-6-클로로-8디플루오로메톡시크로만-4-일 카르복실산 (0.065 g, 0.22 mmol, 상기 실시예 8(viii) 참조)의 용액에 H-Aze-Pab(OMe) x 2HCl (0.060 g, 0.23 mmol, 국제 특허 출원 WO 98/57932 참조)를 첨가하고 나서, PyBOP (0.12 g, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.11 g, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 나서 증발시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시킨 후 탄화수소나트륨을 첨가하여 pH 9를 얻었다. 혼합물을 EtOAc로 3번 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합친 것을 NaHCO₃/aq로 2번, 물로 1번 세척한 후, 건조(Na₂SO₄) 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC (CH₃CN :0.1 M 암모늄 아세테이트, 50:50)를 이용하여 추가 정제하였다. 관심 부분을 농축시켰다. 생성물을 최소량의 CH₃CN/물에 용해시킨 후 2번 동결 건조하여 0.080 g (67%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CD₃0D): δ 7.44 (d, 1H); 7.10-7.26 (m, 2H); 6.91- 7.01 (d, 1H); 6.40-6.80 (t, 1H); 5.31 (m, 1H); 4.67 (s, 2H); 4.20-4.40 (m, 2H); 3.80-4.15 (m, 2H); 3.66 (s, 1H); 2.97-3.01 (m, 4H); 2.50-2.64 (m, 1H); 1.87-2.41 (m, 4H); 1.67-1.71 (t, 3H)

¹³C NMR (400 MHz; CD₃0D): 카르보닐 및(또는) 아미딘 탄소 175.87; 175.31; 174.04; 172.73

MS (m/z) 539 (M+1)⁺

실시예 10

실시예 6 및 8의 표제 화합물을 상기 테스트 A에서 테스트하여 0.1 미만의 IC₅₀TT 값을 나타내는 것을 관찰하였다.

실시예 11

실시예 1 내지 5, 7 및 9의 표제 화합물을 상기 테스트 E에서 테스트하여 모두 래트에서 상응하는 활성 억제제(자유 아미딘)로서 경구 및(또는) 비경구 생체 적합성을 나타내는 것을 관찰하였다.

실시예 12

실시예 1 내지 5의 표제 화합물을 상기 테스트 G에서 테스트하여 모두 상응하는 활성 억제제(자유 아미딘)을 형성하는 것으로 나타났다.

약어

Ac = 아세틸 AcOH = 아세트산

Aze = 아제티딘-2-카르복실레이트

AzeOH = 아제티딘-2-카르복실산

Bzl = 벤질

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

DMAP = 4-(N,N-디메틸 아미노) 피리딘

DMF = 디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸술폭사이드

EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

Et = 에틸

에테르 = 디에틸 에테르

EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

h = 시간

HATU = O-(아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트]

HCl(g) = 염화수소 가스

HOAc = 아세트산

LC = 액체크로마토그래피

Me = 메틸

MeOH = 메탄올

Pab = 파라-아미디노벤질아미노

H-Pab = 파라-아미디노벤질아민

PyBOP = (벤조트리아졸-1-일-옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

RPLC = 역상 고속 액체 크로마토그래피

RT = 실온

TBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄테트라플루오로보레이트]

TEA = 트리에틸아민

Teoc = 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐

THF = 테트라히드로푸란

TLC = 박층 크로마토그래피

Val = L-발린

Z = 벤질옥시카르보닐

접두사 n, s, i 및 t는 통상의 의미를 갖는다: 노르말, 2차, 이소 및 3차.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 H, C_1-4알킬(임의적으로 시아노, 할로, OH, C(O)OR^1a또는 C(O)N(R^1b)R^1c로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨) 또는 OR^1d를 나타내고;

R^1d는 H, C(O)R¹¹, SiR¹²R¹³R¹⁴또는 C_1-6알킬을 나타내고, 여기서 후자의 기는 임의적으로 OR¹⁵또는 (CH₂)_qR¹⁶로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 끝나고;

R¹², R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 H, 페닐 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

R¹⁶는 C_1-4알킬, 페닐, OH, C(O)OR¹⁷또는 C(O)N(H)R¹⁸을 나타내고 ;

R¹⁸은 H, C_1-4알킬 또는 CH₂C(O)OR¹⁹를 나타내고;

R¹⁵및 R¹⁷은 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-3알킬페닐을 나타내고;

R^1a, R^1b, R^1c, R¹¹및 R¹⁹는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

q는 0,1 또는 2를 나타내고;

R_x는 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 구조 분절을 나타내고:

<화학식 IIa>

<화학식 IIb>

<화학식 IIc>

[여기서,

점선은 독립적으로 임의적 결합을 나타내고;

A 및 E는 독립적으로 O 또는 S, CH 또는 CH₂(적당한 대로), 또는 N 또는 N(R²¹) (적당한 대로)을 나타내고;

D는 -CH₂-, O, S, N(R²²), -(CH₂)₂-, -CH=CH-, -CH₂N(R²²)-, -N(R²²)CH₂-, -CH=N-, -N=CH-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S- 또는 -SCH₂-을 나타내고;

X₁은 C_2-4알킬렌; Z가 끼어있는 C_2-3알킬렌; -C(O)-Z-A¹-; -Z-C(O)-A¹-; -CH₂-C(O)-A¹; -Z-C(O)-Z-A²-; -CH₂-Z-C(O)-A²-; -Z-CH₂-C(O)-A²-; -Z-CH₂-S(O)_m-A²-; -C(O)-A³-; -Z-A³-; 또는 -A³-Z-를 나타내고;

X₂는 C_2-3알킬렌, -C(O)-A⁴- 또는 -A⁴-C(O)-를 나타내고;

X₃은 CH 또는 N을 나타내고;

X₄는 단일 결합, O, S, C(O), N(R²³), -CH(R²³)-, -CH(R²³)-CH(R²⁴)- 또는 -C(R²³)=C(R²⁴)-를 나타내고;

A¹은 단일 결합 또는 C_1-2알킬렌을 나타내고;

A²는 단일 결합 또는 -CH₂-를 나타내고;

A³은 C_1-3알킬렌을 나타내고;

A⁴는 C(O) 또는 C_1-2알킬렌을 나타내고;

Z는 각 경우에 O, S(O)_m또는 N(R²⁵)를 나타내고;

R²및 R⁴는 독립적으로 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 (이 두 기는 임의적으로 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨), 메틸렌디옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, S(O)₂NH₂, C(O)OR²⁶, SR²⁶, S(O)R^26a, S(O)₂R^26a또는 N(R²⁷)R²⁸로부터 선택된 하나 이상의 임의의 치환체를 나타내고;

R³은 OH, C_1-4알콕시, C_1-6알킬 (임의적으로 하나 이상의 할로기로 치환됨), 또는 N(R^29a)R^29b로부터 선택된 하나 이상의 임의적 치환체를 나타내고;

R²⁵, R^29a및 R^29b는 독립적으로 H, C_1-4알킬 또는 C(O)R³⁰을 나타내고;

R²⁶은 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

R^26a는 C_1-4알킬을 나타내고;

R²⁷및 R²⁸은 독립적으로 H, C_1-4알킬 또는 C(O)R³⁰을 나타내거나, 또는 함께 C_3-6알킬렌을 나타내어 4 내지 7원 고리를 형성하고, 이 고리는 질소 원자에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자에서 =O 기로 임의적으로 치환되고;

R²¹, R²², R²³, R²⁴및 R³⁰은 각 경우에 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬을 나타낸다];

Y는 CH₂, (CH₂)₂, CH=CH (뒤의 기는 임의적으로 C_1-4알킬로 치환됨), (CH₂)₃, CH₂CH=CH 또는 CH=CHCH₂(뒤의 세 개 기는 임의적으로 C_1-4알킬, 메틸렌, =0 또는 히드록시로 치환됨)를 나타내고;

R^y는 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

B는 하기 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조 분절을 나타내고:

<화학식 IIIa>

<화학식 IIIb>

<화학식 IIIc>

[여기서,

X⁵, X⁶, X⁷및 X⁸은 독립적으로 CH, N 또는 N-O를 나타내고;

X⁹및 X¹⁰은 독립적으로 단일 결합 또는 CH₂를 나타내고;

R³¹은 할로, C_1-4알킬 (이 기는 임의적으로 하나 이상의 할로기로 치환됨), N(R³²)R³³, OR³⁴또는 SR³⁵를 나타내고;

R³²및 R³³은 독립적으로 H, C_1-4알킬 또는 C(O)R³⁶을 나타내고;

R³⁴, R³⁵및 R³⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

D¹과 D²중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 H, OR^a, NHR^a, C(=X¹¹)X^l2R^b를 나타내거나, 또는 D¹과 D²가 함께 하기 화학식 IVa의 구조 분절을 나타내고:

<화학식 IVa>

R^a는 H 또는 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e를 나타내고;

R^b는 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e를 나타내고;

A⁵는 각 경우에 단일 결합 또는 C_1-12알킬렌 (이 알킬렌기는 임의적으로 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f) 기가 들어있고, 임의적으로 할로, OH, N(H)C(O)R^g, C(O)N(R^g)R^h, C_3-7-시클로알킬 (이 시클로알킬기는 임의적으로 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f)기가 들어있고(거나) C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로, =O 또는 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환됨), Het 및 C_6-10아릴 (이 아릴 및 Het 기 자체는 C₁₆알킬(하나 이상의 할로 치환체로 임의적으로 치환됨), C_1-6알콕시, 할로, 시아노, C(O)OR^g, C(O)N(R^g)R^h및 N(R^f)R^g로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환됨) 중 하나 이상에 의해 치환됨)을 나타내고;

R^c및 R^d는 모두 H를 나타내거나; 또는 R^c와 R^d중 하나는 H 또는 C_1-7알콕시를 나타내고 다른 하나는 C_1-7알킬(이 알킬기는 하나 이상의 O 원자가 임의적으로 들어있음)을 나타내거나; 또는 R^c와 R^d가 함께 C_3-8시클로알킬(이 시클로알킬기는 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f)기가 들어있음)을 나타내고;

R^e는, 각 경우에, H, C_1-12알킬(이 알킬기는 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f)기가 임의적으로 들어있고(거나), 할로, OH, N(H)C(O)R^g및 C(O)N(R^g)R^h로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환됨), A⁷-C_3-7-시클로알킬(이 시클로알킬기는 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f)기가 임의적으로 들어있고(거나) C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로, =O 및 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨), A⁷-C_6-10아릴 또는 A⁷-Het(이 아릴 및 Het 기는 C_1-6알킬(하나 이상의 할로 치환체로 임의적으로 치환됨), C_1-6알콕시, 할로, 시아노, C(O)OR^g, C(O)N(R^g)R^h및 N(R^f)R^g로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환됨)를 나타내고;

A⁷은 단일 결합 또는 C_1-7알킬렌(이 알킬렌 기는 임의적으로 하나 이상의 O, S(O)_m및(또는) N(R^f) 기가 들어있고(거나) 하나 이상의 할로, OH, N(H)COR^g및 CON(R^g)R^h중 하나 이상으로 임의적으로 치환됨)을 나타내고;

Het는, 각 경우에, 고리계 내에 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴기(방향족 특성을 가질 수 있음)를 나타내고;

n 및 r은 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

X¹¹, X¹²및 X¹⁴는 독립적으로 O 또는 S를 나타내고;

X¹³은 O 또는 N(R^f)를 나타내고;

R^f는, 각 경우에, H, C_1-4알킬 또는 C(O)R^g를 나타내고;

R^g및 R^h는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

m은, 각 경우에, 0, 1 또는 2를 나타낸다];

단,

(a) A 및 E는 둘다 O 또는 S를 나타내지는 않고;

(b) E 및 D는 둘다 O 또는 S를 나타내지는 않고;

(c) R¹이 OR^1d를 나타내고 X₁이 -C(O)-Z-A¹-, -Z-CH₂-S(O)_m-A²- 또는 -Z-C(O)-Z-A²-를 나타내면, A¹또는 A²(적당한 대로)는 단일 결합을 나타내지 않고;

(d) X₄가 -CH(R²³)-을 나타내는 경우, R¹은 OH를 나타내지 않고;

(e) A⁵가 단일 결합을 나타내면, n 및 r은 둘다 0을 나타내고;

(f) A⁵가 C_1-12알킬렌을 나타내면, n은 1을 나타내고;

(g) A⁵가 -CH₂-를 나타내고, n이 1 이고 r이 0이면, R^e는 H를 나타내지 않고;

(h) 상기 화합물은

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab;

(R)- 또는 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab;

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

(R)- 또는 (S)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab;

1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

1-히드록시-5,7-디메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

1-히드록시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

(R)- 또는 (S)-7-메톡시-1-메틸테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab;

4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x OAc;

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-4-메톡시인단-1-일-C(O)-Aze-Pab;

1-히드록시-5-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH);

4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OH);

4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab-(C(O) OCH₂CCl₃);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab-(C(O) OCH₂CH₃);

7-메톡시-1-알릴테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-클로로테트랄린-1-일-C(O)-Pro-Pab;

1-n-프로필-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

6-플루오로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

4-히드록시-6-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

8-클로로-4-히드록시-6-메톡시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

6-클로로-4-히드록시-8-메틸크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc;

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-i-Pr);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Et);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Ch);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-알릴);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Bzl);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(CO-O-메틸알릴);

1-히드록시-7-아미노테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(OH);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-Pab(O-Val);

(S)- 또는 (R)-1-히드록시-7-메톡시테트랄린-1-일-C(O)-Aze-(Me)Pab; 또는

9-히드록시플루오렌-9-일-C(O)-Aze-Pab x HOAc

이 아니다.
제 1 항에 있어서, R¹이 OH 또는 C_1-4알킬(뒤의 기는 임의적으로 시아노 또는 OH로 치환됨)을 나타내는 것인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R_x가 화학식 IIa 또는 IIb의 구조 분절을 나타내는 것인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R_x가 화학식 IIa의 구조 분절을 나타내는 경우, 점선이 결합을 나타내고, A 및 E 둘다 CH를 나타내고, D가 -CH=CH-를 나타내는 것인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R_x가 화학식 IIa의 구조 분절을 나타내는 경우, X₁가 임의적으로 불포화된 C₂- 또는 C₃-알킬렌, 또는 -Z-A³(여기서, Z는 O, S(O)_m또는 N(R²⁵)(여기서, R²⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나 또는 C_1-4알킬 또는 C(O)R³⁰을 나타내고 m 및 R³⁰은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)를 나타내고, A³은 C₁- 또는 C₂-알킬렌(뒤의 기는 임의적으로 불포화됨)을 나타낸다)를 나타내는 것인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH₂, (CH₂)₂또는 (CH₂)₃를 나타내는 것인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 X⁵, X⁶, X⁷및 X⁸모두가 CH를 나타내는 화학식 IIIa의 구조 분절을 나타내는 것인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, D¹및 D²가 함께 X¹³이 O인 화학식 IVa의 구조 분절을 나타내는 경우, R^c와 R^d중 하나가 H 또는 C_1-7알콕시를 나타내고 다른 하나는 C_1-7알킬을 나타내는 것인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, D¹또는 D²가 OR^a를 나타내고 R^a가 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e를 나타내고,

(i) A⁵가 단일 결합인 경우, R^e가:

(1) 임의적으로 하나 이상의 할로, C_1-6알콕시, C_1-6알킬 또는 할로-C_1-6-알킬 치환체로 치환된 A⁷-아릴; 또는

(2) H 또는 선형, 분지형, 임의적으로 불포화, 및(또는) 고리형, C_l-l2알킬(여기서, 고리형 알킬기는 임의적으로 O 원자 및 임의적으로, 추가의 O 원자또는 S(O)_m기가 들어있다)인 것; 또는

(ii) A⁵가 선형 또는 분지형 C_l-12알킬렌이고, X¹⁴가 O이고, r이 0인 경우, R^e가 C_1-3알킬 또는 A⁷-아릴(여기서, A⁷는 단일 결합)인 것인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, D¹또는 D²가 OR^a를 나타내는 경우, R^a가 H 또는 C_1-4알킬을 나타내는 것인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, D¹또는 D²가 -C(=X¹¹)X¹²R^b(여기서, X¹¹은 O를 나타내고 X¹²는 O 또는 S를 나타내고, R^b기에서 A⁵가 단일 결합을 나타냄)을 나타내는 경우, R^e가 임의적으로 불포화된 C_l-6알킬, A⁷-C_6-10-아릴(여기서, A⁷은 단일 결합 또는 C_l-2알킬렌을 나타내고, 이 A⁷-C_6-10-아릴기는 임의적으로 하나 이상의 할로, C_l-4알킬 및(또는) C_l-4알콕시기로 치환된다), 또는 A⁷-C_3-7-시클로알킬(여기서, A⁷은 단일 결합 또는 선형 또는 분지형 C_l-7알킬렌을 나타내고, 시클로알킬기는 임의적으로 C_1-3알킬로 치환된다)을 나타내는 것인 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 분절

이 S-배위인 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 부가 혼합물 형태로 포함하는 약학 제제.
의약으로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
트롬빈 억제가 필요한 질병의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
혈전증을 치료하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
항응고제로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
트롬빈 억제가 필요한 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 활성 성분으로서의, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 18 항에 있어서, 질병이 혈전증인 용도.
항응고제를 제조하는 데 있어 활성 성분으로서의, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 1 항 내지 제 12 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 트롬빈 억제가 필요한 질병을 앓고 있거나 그러한 질병에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
제 21 항에 있어서, 질병이 혈전증인 방법.
제 21 항에 있어서, 질병이 혈액 및 조직의 응고항진인 방법.
(i) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시키는 단계:

<화학식 IV>

(여기서, R¹및 R_x는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)

<화학식 V>

(여기서, R^y, Y, n 및 B는 제 1 항에서 정의한 바와 같다);

(ii) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시키는 단계:

<화학식 VI>

(여기서, R¹, R_x및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)

<화학식 VII>

H(R^y)N-(CH₂)_n-B

(여기서, R^y, n 및 B는 제 1 항에서 정의한 바와 같다);

(iii) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계:

<화학식 VIII>

[여기서, B¹은 화학식 IIId, IIIe 또는 IIIf

<화학식 IIId>

<화학식 IIIe>

<화학식 IIIf>

의 구조 분절을 나타내고, R¹, R_x, Y, R^y, n, R³¹, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹및 X¹⁰은 제 1 항에서 정의한 바와 같다]

<화학식 IX>

H₂NX^aR^a

(여기서, X^a는 O 또는 NH를 나타내고 R^a는 제 1 항에서 정의한 바와 같다);

(iv) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹또는 D²가(적당한 대로) C(O)OR^b1(여기서, R^b1은 보호기를 나타냄)을 나타내는 화학식 I의 화합물을 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계;

(v) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내고, R^a가 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e(여기서, A⁵는 단일 결합을 나타내지 않는다)를 나타내고, n이 1을 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹또는 D²가(적당한 대로) OH 또는 NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계:

<화학식 X>

L¹A^5a[X¹⁴][C(O)]_rR^e

(여기서, L¹은 적합한 이탈기를 나타내고, A^5a는 A⁵(단일 결합을 나타내지 않는다는 점을 제외하고는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)를 나타내고, X¹⁴, r 및 R^e는 제 1 항에서 정의한 바와 같다);

(vi) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내고, R^a가 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e(여기서, A⁵는 OR^a또는 NHR^a(적당한 대로)의 O 또는 N 원자에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자에서 분지되고, 그 원자에 대해 β 위치에 있는 탄소 원자에서 임의적으로 분지된 C_2-12알킬렌을 나타내고, n이 1을 나타내고, r이 0을 나타내고, R^e는 제 1 항에서 정의한 바와 같음)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹또는 D²가(적당한 대로) OH 또는 NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 그러한 입체 이성질체의 혼합물과 반응시키는 단계:

<화학식 XI>

(여기서, R^b1및 R^b3각각은 H 또는 알킬기를 나타내되, 단, R^b1및 R^b3에 의해 제공되는 탄소 원자의 총수는 10을 넘지 않고, X¹⁴및 R^e는 제 1 항에서 정의한 바와 같다);

(vii) D¹또는 D²가 OR^a또는 NHR^a를 나타내고, R^a가 -A⁵[X¹⁴]_n[C(O)]_rR^e(여기서, A⁵는 단일 결합을 나타내고, R^e는 A⁷-C_3-6-시클로알킬(여기서, A⁷은 단일 결합을 나타내고, 시클로알킬기는 하나 이상의 O 또는 S 원자가 들어있고, 이 원자는 OR^a또는 NHR^a의 O 또는 NH기에 부착된 위치의 탄소와 그 부착 위치에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자 사이에 있으며, 상기 시클로알킬기는 임의적으로 하나 이상의 O 또는 S(O)_m기가 들어있고(거나) 임의적으로 하나 이상의 =O 기로 치환됨)을 나타냄)을 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹또는 D²가(적당한 대로) OH 또는 NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계:

<화학식 XII>

(여기서, X¹⁵는 O 또는 S를 나타내고, X¹⁶은 C_1-4알킬렌(이 알킬렌 기는 임의적으로 하나 이상의 O 또는 S(O)_m기가 들어 있고(거나) 임의적으로 하나 이상의 =O 기로 치환됨)를 나타낸다);

(viii) D¹또는 D²가 C(X¹¹)X¹²R^b를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹과 D²가 둘다 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계:

<화학식 XIII>

L²-C(X¹¹)X¹²R^b

(여기서, L²는 적합한 이탈기를 나타내고, X¹¹, X¹²및 R^b는 제 1 항에서 정의한 바와 같다);

(ix) D¹과 D²가 함께 화학식 IVa의 구조 분절을 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, D¹또는 D²가 OH 또는 NHR^f(여기서, R^f는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계:

<화학식 XV>

(R^c)(R^d)C(R^c1)(R^c2)

(여기서, R^c1및 R^c2는 둘다 -OR^c3(여기서, R^c3은 C_1-3알킬을 나타냄)을 나타내거나, 또는 함께 =O를 나타내고, R^c및 R^d는 제 1 항에서 정의한 바와 같다);

(x) X⁵, X⁶, X⁷및 X⁸중 하나 이상이 N-O를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, X⁵, X⁶, X⁷및(또는) X⁸이(적당한 대로) N을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 산화시키는 단계; 또는

(xi) Z, X¹, R², R⁴, A⁵, A⁷, R^c, R^d및(또는) R^e중 임의의 하나가 S(O) 또는 S(O)₂기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, Z, X₁, R², R⁴, A⁵, A⁷, R^c, R^d및(또는) R^e가(적당한 대로) S 기를 포함(comprise)하거나 함유(include)하는 상응하는 화학식 I의 화합물(또는, 화학식 I의 화합물에 상응하는 화합물)을 산화시키는 단계;

(xii) D¹및 D²가 둘다 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 OR^a, NHR^a또는 C(=X¹¹)X¹²R^b기(여기서, R^a, R^b, X¹¹및 X¹²는제 1 항에서 정의한 바와 같다)를 제거하거나, 또는 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화학식 IVa의 구조 분절을 제거하는 단계; 또는

(xiii) 화학식 I의 상응하는 화합물에서 방향족 및(또는) 비방향족, 카르보시클릭 및(또는) 헤테로시클릭 고리에 치환체를 도입 및(또는) 상호 전환하는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.