JP2002535250A - 新規アミジノベンジルアミン誘導体およびトロンビン阻害物質としてのそれらの使用 - Google Patents

新規アミジノベンジルアミン誘導体およびトロンビン阻害物質としてのそれらの使用

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JP2002535250A
JP2002535250A JP2000593626A JP2000593626A JP2002535250A JP 2002535250 A JP2002535250 A JP 2002535250A JP 2000593626 A JP2000593626 A JP 2000593626A JP 2000593626 A JP2000593626 A JP 2000593626A JP 2002535250 A JP2002535250 A JP 2002535250A
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Abstract

(57)【要約】 トロンビンのようなトリプシン様プロテアーゼの競合的阻害物質としてまたはそれらのプロドラッグとして、そして特に、トロンビンの阻害が要求される病気（例えば、血栓症）の治療においてまたは抗凝固薬として有用である式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は、明細書中に与えられた意味を有する）を有する化合物を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、新規な薬学的に有用な化合物、詳しくは、トリプシン様セリンプロ
テアーゼ、特に、トロンビンの競合的阻害物質であるまたはそのプロドラッグで
ある化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物およびそ
れらの製造の合成経路に関する。
【０００２】背景 血液凝固は、止血（すなわち、損傷した血管からの血液流失の防止）および血
栓症（すなわち、血管閉塞を時々もたらす、血管中での血餅の形成）の両方に関
与する重要な過程である。
【０００３】 凝固（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）は、一連の複雑な酵素的反応の結果である。
この反応系列の最終段階の一つは、プロ酵素（ｐｒｏｅｎｚｙｍｅ）プロトロン
ビンの活性酵素トロンビンへの変換である。
【０００４】 トロンビンは、凝固において中心的役割を果たすことが知られている。それは
、血小板を活性化させて血小板凝集をもたらし、フィブリノーゲンをフィブリン
モノマーに変換し、それらモノマーは自発的に重合してフィブリンポリマーにな
り、第ＸＩＩＩ因子を活性化させ、続いてそれがそれらポリマーを架橋して不溶
性フィブリンを形成する。更に、トロンビンは、第Ｖ因子および第ＶＩＩＩ因子
を活性化させて、プロトロンビンからトロンビンの“正のフィードバック（ｐｏ
ｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄｂａｃｋ）”生成をもたらす。
【０００５】 血小板の凝集並びにフィブリンの形成および架橋を阻害することにより、トロ
ンビンの有効な阻害物質（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）は、抗血栓活性を示すと考え
られる。更に、抗血栓活性は、正のフィードバック機序の有効な阻害によって増
大すると考えられる。
【０００６】 更に、トロンビン阻害物質のプロドラッグの投与は、 （ａ）それら阻害物質の投与後の若干の薬物動態学的性質；および （ｂ）それら阻害物質に関係した若干の副作用の有病率 の改善をもたらしうることが知られている。
【０００７】先行技術 トロンビンの低分子量阻害物質の初期の開発は、Claesson により、Blood Coa
gul.Fibrinol. (1994) 5,411 に記載されている。
【０００８】 Blombaeck ら（J.Clin.Lab.Invest. 24, 補遺 107,59,(1969)）は、フィブリ
ノーゲンＡα鎖の切断部位の付近に位置するアミノ酸配列に基づくトロンビン阻
害物質を報告した。論じられたアミノ酸配列の中から、これら著者らは、トリペ
プチド配列Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐ９−Ｐ２−Ｐ１，以下、Ｐ３−Ｐ２−Ｐ
１配列と称される）が最も有効な阻害物質であろうと示唆した。
【０００９】 Ｐ１位にα，ω−アミノアルキルグアニジンを含むジペプチジル誘導体に基づ
くトロンビン阻害物質は、米国特許Ｎ0４，３４６，０７８号および国際特許出
願ＷＯ９３／１１１５２号から知られる。同様に、構造的に関連したジペプチジ
ル誘導体も報告されている。例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６号には
、例えば、Ｐ１位にアミノメチルベンズアミジン、環状アミノアルキルアミジン
および環状アミノアルキルグアニジンを含む化合物が開示されており（国際特許
出願ＷＯ９７／２３４９９号には、これら化合物のいくつかのプロドラッグが開
示されている）；欧州特許出願第０６４８７８０号には、例えば、Ｐ１位に環状
アミノアルキルグアニジンを含む化合物が開示されている。
【００１０】 Ｐ１位に環状アミノアルキルグアニジン（例えば、３−または４−アミノメチ
ル−１−アミジノピペリジン）も有するペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻
害物質は、欧州特許出願第０４６８２３１号、同第０５５９０４６号および同第
０６４１７７９号から知られる。
【００１１】 Ｐ１位にアルギニンアルデヒドを含むトリペプチジル誘導体に基づくトロンビ
ン阻害物質は、最初、欧州特許出願第０１８５３９０号で開示された。 より最近では、Ｐ３位に修飾されたアルギニンアルデヒドに基づくペプチジル
誘導体が報告されている。例えば、国際特許出願ＷＯ９３／１８０６０号にはヒ
ドロキシ酸が開示され、欧州特許出願第０５２６８７７号にはデスアミノ酸、そ
して欧州特許出願第０５４２５２５号には、Ｐ３位のＯ−メチルマンデル酸が開
示されている。
【００１２】 Ｐ１位の求電子性ケトンに基づくセリンプロテアーゼ（例えば、トロンビン）
阻害物質も知られている。例えば、欧州特許出願第０１９５２１２号には、ペプ
チジルα−ケトエステルおよびアミドが開示され、欧州特許出願第０３６２００
２号にはフルオロアルキルアミドケトン、欧州特許出願第０３６４３４４号には
α，β，δ−トリケト化合物、そして欧州特許出願第０５３０１６７号には、Ｐ
１位のアルギニンのα−アルコキシケトン誘導体が開示されている。
【００１３】 アルギニンのＣ末端ホウ酸誘導体およびそれらのイソチオウロニウム類似体に
基づく他の構造的に異なったトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害物質は、欧州
特許出願第０２９３８８１号から知られる。
【００１４】 より最近では、ペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害物質が、欧州特許出
願第０６６９３１７号、および国際特許出願ＷＯ９５／３５３０９号、同ＷＯ９
５／２３６０９号、同ＷＯ９６／２５４２６号、同ＷＯ９７／０２２８４号、同
ＷＯ９７／４６５７７号、同ＷＯ９６／３２１１０号、同ＷＯ９６／３１５０４
号、同ＷＯ９６／０３３７４号、同ＷＯ９８／０６７４０号および同ＷＯ９７／
４９４０４号に開示されている。
【００１５】 しかしながら、トロンビンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼ（ｔｒｙ
ｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ）の有効な阻害物質がな
お要求されている。トロンビンの阻害において他のセリンプロテアーゼ、特に、
止血に関与するものよりも経口生物学的利用能があり且つ選択的でもある化合物
も要求されている。トロンビンに対して競合的阻害活性を示す化合物は、抗凝固
薬（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ）として、したがって、血栓症および関連疾
患の治療的処置において特に有用であると考えられる。
【００１６】発明の開示 本発明により、式Ｉ
【００１７】
【化１２】
【００１８】 ［式中、Ｒ1は、置換基Ｎ（Ｒ5）Ｒ6またはＳ（Ｏ）mＲ7であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ（後
者の二つの基は、ハロで置換されていてもよい）より選択される任意の置換基で
あり； Ｙは、Ｃ1-3アルキレンであり、Ｃ1-4アルキル、メチレン、＝Ｏまたはヒドロ
キシで置換されていてもよく； Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ8a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ8bまたはＲ8cであり； Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル（ハロで置換されていてもよい）であるかまたは、Ｒ6
と、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員窒素含有環
であって、酸素原子を含んでいてもよいおよび／または＝Ｏ基で置換されていて
もよい環であり； Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル（ハロで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｒ9である
かまたは、Ｒ5と、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子と一緒になって、３〜
７員窒素含有環であって、酸素原子を含んでいてよいおよび／または＝Ｏ基で置
換されていてもよい環であり；または 基Ｎ（Ｒ5）Ｒ6は、構造フラグメントＩａ
【００１９】
【化１３】
【００２０】 であり、 Ｒ6aは、ハロ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ（後者の二つの基は、ハ
ロで置換されていてもよい）より選択される１個またはそれ以上の任意の置換基
であり； Ｘは、ＣＨまたはＮであり； ｍは、０、１または２であり； Ｒ7は、Ｈ、ＮＨ2またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ8aおよびＲ8bは、独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-3アルキルフェニルまた
はＣ6-10アリールであり、またはＲ8aは、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ（Ｏ）Ｒ11 、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12またはＣ（Ｒ10a）（Ｒ10b）Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ12であり； Ｒ8cは、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）Ｎ（Ｈ
）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12またはＣ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ12であり； Ｒ10aおよびＲ10bは、独立してそれぞれ、ＨまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒ11はそれぞれ、Ｃ6-10アリール、ＯＲ12またはＣ1-7アルキル（後者の基は
、ＯＨ、ＣＯ2ＨおよびＣ6-10アリールより選択される置換基で置換されていて
もよい）であり； Ｒ12はそれぞれ、Ｃ6-10アリールまたはＣ1-6アルキル（後者の基は、ＯＨ、
ＣＯ2ＨおよびＣ6-10アリールより選択される置換基で置換されていてもよい）
であり； Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、Ｈｅｔ1、Ｃ6-10アリール、またはＣ6-10アリールで
置換されたＣ1-4アルキルであり；そして Ｈｅｔ1は、４〜１２員複素環であって、酸素、窒素および／または硫黄より
選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、しかも完全飽和、部分飽
和または芳香族であってもよいおよび／または場合により単環式、二環式および
／またはベンゾ縮合していてもよい環であり； ここにおいて、アリール／フェニル基および上に定義されたＨｅｔ1基はそれ
ぞれ、１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1-4アルキルおよび／またはＣ1-4アルコキ
シ基（後者の二つの基はそれら自体、１個またはそれ以上のハロ基で置換されて
いてもよい）で置換されていてもよい］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩であって、但し、 （ａ）ｍが１または２である場合、Ｒ7はＨではない；および （ｂ）ｍが０である場合、Ｒ7はＮＨ2ではない という条件付きである化合物を提供し、それら化合物を、以下、“本発明の化合
物”と称する。
【００２１】 薬学的に許容しうる塩には、無機酸（例えば、ハロゲン化水素）および有機酸
（例えば、酢酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸）の付加塩が含まれ
る。
【００２２】 本発明の化合物は、互変異性を示すことがありうる。互変異性体およびそれら
の混合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。挙げることができる具体的な互変
異性体には、式Ｉの化合物中のアミジン官能基中の二重結合の位置、および置換
基Ｒ4がＨでない場合のこの位置に関係したものが含まれる。
【００２３】 式Ｉの化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子も含有するので、光学異性お
よび／またはジアステレオ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異性体は全
て、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離す
ることができる。種々の立体異性体を、慣用的な、例えば、分別結晶またはＨＰ
ＬＣ技術を用いた化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離す
ることができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引
き起こさない条件下における適当な光学活性出発物質の反応によって、または例
えば、ホモキラル酸（ｈｏｍｏｃｈｉｒａｌ ａｃｉｄ）を用いた誘導体化（ｄ
ｅｒｉｖａｔｉｓａｔｉｏｎ）後、慣用的な手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上
のクロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離によって製造する
ことができる。立体異性体は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】 本明細書中で用いられる“アリール”という用語には、フェニル、ナフチル等
が含まれる。 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11およ
びＲ12が示しうる、およびＹおよびアリール／フェニル基およびＨｅｔ1基が置
換されうるアルキル基；Ｒ2、Ｒ3およびＲ6aが示しうる、およびアリール／フェ
ニル基およびＨｅｔ1基が置換されうるアルコキシ基；Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9、Ｒ11お
よびＲ12が示しうるアルキルフェニル基またはアルキルアリール基のアルキル部
分；およびＹが示しうるアルキレン基は、充分な数の炭素原子が存在する場合、
直鎖状または分岐状であってよいし、飽和または不飽和であってよいし、環状、
非環状または部分環状／非環状であってよいし、および／または、場合により、
Ｏ原子によって中断されていてもよい。当業者は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、
Ｒ7、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11およびＲ12が示しうる、およびＹお
よびアリール／フェニル基およびＨｅｔ1基が置換されうるアルキル基が環状で
あり且つ酸素によって中断されている場合、それらが、テトラヒドロフラニルま
たは（該当する場合）テトラヒドロピラニルのような酸素含有複素環でありうる
ということを理解するであろう。
【００２５】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ6aが示しうる、およびＲ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6aおよびアリ
ール／フェニル基およびＨｅｔ1基が置換されうるハロ基には、フルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００２６】 この明細書の最後に、略語を一括して挙げる。 Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の
窒素を含有する（例えば、ピロリジン）環であって、場合により、酸素原子を含
むおよび／または＝Ｏ基で置換されている環である場合、その環は、好ましくは
、窒素原子に対してα位である炭素原子のところで置換されている。正確には、
Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子は、環中に存在すべき窒素原子である。
【００２７】 挙げることができる本発明の化合物には、 Ｒ2およびＲ3が、独立して、ハロまたはＣ1-4アルキル（ハロで置換されてい
てもよい）より選択される任意の置換基であり； Ｒ5が、Ｃ1-6アルキルであるかまたは、Ｒ6と、Ｒ5およびＲ6が結合している
窒素原子とが一緒になって、＝Ｏ基で置換されていてもよい３〜７員窒素含有環
であり； Ｒ6が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9であるかまたは、Ｒ5と、Ｒ5およびＲ6が
結合している窒素原子と一緒になって、＝Ｏ基で置換されていてもよい３〜７員
窒素含有環であり； Ｒ4がＯＲ8aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ8bである場合、Ｒ8aおよびＲ8bが、独立して
それぞれ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-3アルキルフェニルまたはＣ6-10アリールであ
り、後者の二つの基は、１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1-4アルキルおよび／ま
たはＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよく； Ｒ9がＣ1-6アルキルであり；そして 他の置換基は全て、上記以外の場合には本明細書中に定義の通りである化合物
が含まれる。
【００２８】 挙げることができる更に別の本発明の化合物には、Ｒ4がＲ8cでない化合物が
含まれる。 本発明の好ましい化合物には、 Ｒ2が、存在する場合、直鎖状または分岐状のＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アル
コキシ（これらは両方とも、ハロで置換されていてもよい）、またはハロ（例え
ば、クロロ）であり； Ｒ3が、不存在であるか、または、存在する場合、直鎖状または分岐状のＣ1-4 アルキルまたはハロであり； Ｒ5が、直鎖状、分岐状または環状のＣ1-6アルキルであるかまたは、Ｒ6と、
Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子とが一緒になって、＝Ｏ基で置換されてい
てもよい４〜６員窒素含有環であり； Ｒ6が、直鎖状、分岐状または環状のＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキ
ルであるかまたは、Ｒ5と、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子とが一緒にな
って、＝Ｏ基で置換されていてもよい４〜６員窒素含有環であり； Ｒ7が、直鎖状、分岐状または環状のＣ1-6アルキルであり； ＹがＣＨ2または（ＣＨ2）2である化合物が含まれる。
【００２９】 Ｒ4がＯＲ8aである場合、本発明の好ましい化合物には、Ｒ8aが、直鎖状また
は分岐状のＣ1-6アルキル、Ｃ4-5環状アルキル（これら二つの基は、酸素で中断
されていてよい）またはフェニル若しくはＣ1-2アルキルフェニル（例えば、ベ
ンジル）（これら二つの基は、先に明細書中で特定したように置換されていても
よい）であるかまたは、Ｒ8aがＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ11であり、ここにおいて、Ｒ1 1 は、フェニル、直鎖状、分岐状または環状のＣ1-6アルキル（後者の基は、ＯＨ
、ＣＯ2Ｈおよびフェニルより選択される置換基で置換されていてもよい）また
はＯＲ12（式中、Ｒ12は、フェニル、または直鎖状、分岐状または環状のＣ1-6
アルキル（後者の基は、ＯＨ、ＣＯ2Ｈおよびフェニルより選択される置換基で
置換されていてもよい）である）である化合物が含まれる。
【００３０】 Ｒ4がＣ（Ｏ）ＯＲ8bである場合、本発明の好ましい化合物には、Ｒ8bが、直
鎖状または分岐状のＣ1-2アルキルフェニルまたはフェニル（これら二つの基は
、先に明細書中で特定したように置換されていてもよい）である化合物が含まれ
る。
【００３１】 本発明の好ましい化合物には、Ｒ1が、フェニル環も結合している−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−基に相対して３位でフェニル環に結合している化合物が含まれる。任意の
置換基Ｒ2は、好ましくは、フェニル環も結合している−ＣＨ（ＯＨ）−基に相
対して５位でフェニル環に結合している。
【００３２】 基Ｎ（Ｒ5）Ｒ6が構造フラグメントＩａである場合、そのフラグメントは、好
ましくは、置換されていない。 本発明のより好ましい化合物には、 Ｒ1がＮ（Ｒ5）Ｒ6であり； Ｒ3が、不存在であるかまたは、存在する場合、好ましくは、フェニル環も結
合している−ＣＨ2−基に相対して２位のメチルまたはクロロであり； Ｒ8aが、直鎖状または分岐状のＣ1-4アルキル（酸素で中断されていてよい）
、または酸素で中断されたＣ4-5環状アルキルであり； Ｒ5が、Ｃ1-4アルキルであるかまたは、Ｒ6と、Ｒ5およびＲ6が結合している
窒素原子とが一緒になって、＝Ｏ基で置換されていてもよい５員または６員窒素
含有環であり； Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4 アルキル）であるかまたは、Ｒ5と、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子とが
一緒になって、＝Ｏ基で置換されていてもよい５員または６員窒素含有環である
化合物が含まれる。
【００３３】 フラグメント
【００３４】
【化１４】
【００３５】 がＳ立体配置（Ｓ−ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）である式Ｉの化合物は好適で
ある。 フラグメント
【００３６】
【化１５】
【００３７】 がＲ立体配置（Ｒ−ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）である式Ｉの化合物は好適で
ある。 上の二つのフラグメント中の波線は、フラグメントの結合位置を示す。 式Ｉの好ましい化合物には、以下に記載の実施例の化合物が含まれる。
【００３８】製造 本発明により、式Ｉの化合物の製造方法であって、 （ｉ）式ＩＩ
【００３９】
【化１６】
【００４０】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物と、式ＩＩＩ
【００４１】
【化１７】
【００４２】 （式中、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物との、例えば、カップリング剤（例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢ
ＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、またはＤＭＦ中の塩化オキサリル）、
適当な塩基（例えば、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、２，４，６
−コリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ＤＭＡＰ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）およ
び適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦ）の
存在下におけるカップリング； （ii）式ＩＶ
【００４３】
【化１８】
【００４４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＹは、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物と、式Ｖ
【００４５】
【化１９】
【００４６】 （式中、Ｒ3およびＲ4は、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物との、例えば、カップリング剤（例えば、ＤＭＦ中の塩化オキサ
リル、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰまたはＴＢＴＵ）、適
当な塩基（例えば、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、ＤＭＡＰ、Ｔ
ＥＡ、２，４，６−コリジンまたはＤＩＰＥＡ）および適当な有機溶媒（例えば
、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦ）の存在下におけるカップリン
グ； （iii）Ｒ4がＯＨまたはＯＲ8aである式Ｉの化合物に関して、式ＶＩ
【００４７】
【化２０】
【００４８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＲ3は、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物と、式ＶＩＩ Ｈ2ＮＯＲa ＶＩＩ （式中、ＲaはＨまたはＲ8aであり、Ｒ8aは本明細書中の前に定義の通りである
） を有する化合物との、例えば、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ）および適当な有機
溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）の存在下において
４０〜６０℃での反応（場合により、低級アルキル（例えば、Ｃ1-6アルキル）
アルコール（例えば、エタノール）の存在下において、例えば、０℃で気体ＨＣ
ｌを用いて式ＶＩの化合物を前処理すること）によって式ＶＩＩＩ
【００４９】
【化２１】
【００５０】 （式中、Ｒcは、エチルのような低級（例えば、Ｃ1-6）アルキルであり、Ｒ1、
Ｒ2、ＹおよびＲ3は、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物を形成することによる、所望ならば、その化合物を単離すること
ができる上記反応； （iv）Ｒ4がＯＨまたはＯＲ8aである式Ｉの化合物に関して、Ｒ4の代わりに保
護基Ｃ（Ｏ）ＯＲb1が存在し、ここにおいて、Ｒb1が、２−トリメチルシリルエ
チル、Ｃ1-6アルキルまたはアルキルフェニル（例えば、ベンジル）のような基
である式Ｉの化合物に該当する化合物と、本明細書中の前に定義の式ＶＩＩの化
合物との、例えば、式Ｉの化合物の製造について本明細書中の前に記載された（
工程（iii））のと同様の反応条件下における反応（当業者は、このような反応
において、二重保護されたアミジン（すなわち、Ｃ（Ｏ）ＯＲb1およびＯＲa保
護された）誘導体を、ある場合には、所望ならば単離することができ、そのＣ（
Ｏ）ＯＲb1基を、慣用的な技法を用いて除去することができるということを理解
するであろう）； （ｖ）Ｒ4がＣ（Ｏ）ＯＲ8bである式Ｉの化合物に関して、Ｒ4がＨである式Ｉ
の化合物と、式ＩＸ Ｌ1−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8b ＩＸ （式中、Ｌ1は、ハロまたはｐ−ニトロフェノキシのような適当な脱離基であり
、Ｒ8bは本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物との、例えば、適当な塩基（例えば、ＮａＯＨ）および適当な有
機溶媒（例えば、ＴＨＦ）および／または水の存在下における０℃での反応； （vi）Ｒ4がＯＲ8aである式Ｉの化合物に関して、Ｒ4がＯＨである式Ｉの該当
する化合物と、式ＩＸＡ Ｌ1−Ｒ8a ＩＸＡ （式中、Ｒ8aおよびＬ1は、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物との、例えば、場合により、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨ
Ｆ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦ）および適当な塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎまたはピリジ
ン）の存在下における、０℃〜還流温度での反応； （vii）Ｒ4がＲ8cであり、ここにおいて、Ｒ8cが、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ
（Ｏ）Ｒ11またはＣ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ12である式Ｉの化
合物に関して、式ＩＸＢ
【００５１】
【化２２】
【００５２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ3、Ｒ10aおよびＲ10bは、本明細書中の前に定義の通
りである） を有する該当する化合物と、式ＩＸＣ Ｌ1Ｃ（Ｏ）Ｒ13 ＩＸＣ （式中、Ｒ13はＲ11またはＮ（Ｈ）Ｒ12であり、Ｌ1、Ｒ11およびＲ12は、本明
細書中の前に定義の通りである） を有する化合物との、例えば、本明細書中の前に記載の条件（処理工程（vi））
下の反応； （viii）Ｒ4がＲ8cである式Ｉの化合物に関して、Ｒ4がＨである式Ｉの該当す
る化合物と、式ＩＸＤ Ｌ1Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）Ｒ14 ＩＸＤ （式中、Ｒ14は、ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ12またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ
）Ｒ12であり、Ｌ1、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11およびＲ12は、本明細書中の前に定義
の通りである） を有する化合物との、例えば、本明細書中の前に記載の条件（処理工程（vi））
下の反応； （ix）Ｒ1がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2基を含む式Ｉの化合物に関して、Ｒ1が
Ｓ基を含む式Ｉの該当する化合物の、適切な量の適当な酸化剤（例えば、ｍＣＰ
ＢＡまたはペルオキシ一硫酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えば、ＣＨ2
Ｃｌ2、メタノール、水またはそれらの混合物（例えば、メタノール／水））の
存在下における酸化 を含む上記方法を更に提供する。
【００５３】 式ＩＩの化合物は、既知のおよび／または標準的な技法を用いて入手可能であ
る。 例えば、式ＩＩの化合物は、式Ｘ
【００５４】
【化２３】
【００５５】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中の前に定義の通りである） を有するアルデヒドと、 （ａ）式ＸＩ Ｒ”ＣＮ ＸＩ （式中、Ｒ”はＨまたは（ＣＨ3）3Ｓｉである） を有する化合物との、例えば、適当な有機溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩
化メチレン）の存在下、および必要ならば適当な塩基（例えば、ＴＥＡ）および
／または適当な触媒系（例えば、塩化ベンジルアンモニウムまたはヨウ化亜鉛）
の存在下における室温または高温（例えば、１００℃未満）での反応後、当業者
に周知の（例えば、本明細書中の前に記載の）条件下での加水分解； （ｂ）ＮａＣＮまたはＫＣＮとの、例えば、ＮａＨＳＯ3および水の存在下で
の反応後、加水分解； （ｃ）クロロホルムとの、例えば、適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム）
の存在下、および必要ならば適当な触媒系（例えば、塩化ベンジルアンモニウム
）の存在下における高温（例えば、室温を超えるが１００℃未満）での反応後、
加水分解； （ｄ）式ＸＩＩ
【００５６】
【化２４】
【００５７】 （式中、ＭはＭｇまたはＬｉである） を有する化合物との反応後、当業者に周知の条件下での酸化的分解（例えば、オ
ゾン分解またはオスミウム若しくはルテニウムを触媒とする分解）；または （ｅ）トリス（メチルチオ）メタンとの、当業者に周知の条件下における反応
後、例えば、ＨｇＯおよびＨＢＦ4の存在下での加水分解 によって製造することができる。
【００５８】 式ＩＩの化合物の鏡像異性体（すなわち、ＣＯ2Ｈ基に対してα位のＣ原子付
近に置換基の異なった立体配置を有する化合物）は、鏡像異性体特異的誘導体化
工程（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｓａｔｉｏｎ ｓｔ
ｅｐ）によって分離することができる。これは、例えば、酵素的方法によって行
うことができる。このような酵素的方法には、例えば、適当な酵素（例えば、Li
pase ＰＳ Amano）、適当なエステル（例えば、酢酸ビニル）および適当な溶媒
（例えば、メチル tert−ブチルエーテル）の存在下における室温〜還流温度（
例えば、４５〜５５℃の間）でのα−ＯＨ基のエステル交換反応が含まれる。次
に、誘導体化された異性体を、未反応異性体から慣用的な分離技術（例えば、ク
ロマトグラフィー）によって分離することができる。
【００５９】 このような誘導体化工程において式ＩＩの化合物に加えられる基は、式Ｉの化
合物の合成におけるいずれか追加の反応の前にかまたはいずれか後の段階で除去
することができる。それら追加の基は、慣用的な技法（例えば、α−ＯＨ基のエ
ステルについては、当業者に知られている条件下（例えば、適当な塩基（例えば
、ＮａＯＨ）および適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、水またはそれらの混合物）
の存在下において室温〜還流温度で）の加水分解）を用いて除去することができ
る。
【００６０】 式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩ
【００６１】
【化２５】
【００６２】 （式中、Ｙは本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式Ｖの化合物との、例えば、式Ｉの
化合物の合成について本明細書中の前に記載されたような条件下での反応によっ
て製造することができる（例えば、処理工程（ｉ）および（ii）を参照されたい
）。
【００６３】 式ＩＶの化合物は、既知の技法を用いて容易に入手可能である。例えば、式Ｉ
Ｖの化合物は、本明細書中の前に定義の式ＩＩの化合物と、本明細書中の前に定
義の式ＸＩＩＩの化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について本明細書中
の前に記載されたような条件下での反応によって製造することができる（例えば
、処理工程（ｉ）および（ii）を参照されたい）。
【００６４】 式Ｖの化合物は、文献で公知であるし、および／または既知の技法を用いて製
造することができる。例えば、式Ｖの化合物は、式ＸＩＶ
【００６５】
【化２６】
【００６６】 （式中、Ｒ3およびＲ4は、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物の、当業者に周知の条件下での還元によって製造することができ
る。
【００６７】 式ＶＩの化合物は、ペプチドカップリング技術によって、例えば、式Ｉの化合
物について本明細書中の前に記載された方法と同様に製造することができる（例
えば、処理工程（ｉ）および（ii）を参照されたい）。所望ならば、式ＶＩＩＩ
の化合物もこの方法で製造することができる。
【００６８】 式ＩＸＢの化合物は、Ｒ4がＨである式Ｉの該当する化合物と、過剰の式ＩＶ
Ａ Ｒ10aＣ（Ｏ）Ｒ10b ＸＩＶＡ （式中、Ｒ10aおよびＲ10bは、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物との、例えば、当業者に知られている条件下での反応によって製
造することができる。
【００６９】 式Ｘの化合物は、商業的に入手可能であり、文献で周知であり、または既知の
および／または標準的な技法を用いて入手可能である。 例えば、式Ｘの化合物は、式ＸＶ
【００７０】
【化２７】
【００７１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物の、適当な還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の存在下における
還元によって製造することができる。
【００７２】 或いは、式Ｘの化合物は、式ＸＶＩ
【００７３】
【化２８】
【００７４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物の、適当な酸化剤（例えば、クロロクロム酸ピリジニウム、また
はＤＭＳＯおよび塩化オキサリルの組合せ）の存在下における酸化によって製造
することができる。
【００７５】 Ｒ1がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2基を含む式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、
ＸＶおよびＸＶＩの化合物は、（適宜）Ｒ1がＳ基を含む式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、
ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶまたはＸＶＩの該当する化合物の酸化によって、例えば、本
明細書中の前に記載のように製造することができる。
【００７６】 式ＶＩＩ、ＩＸ、ＩＸＡ、ＩＸＣ、ＩＸＤ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ
、ＸＩＶＡ、ＸＶおよびＸＶＩの化合物およびそれらの誘導体は、商業的に入手
可能であるし、文献で知られているし、または本明細書中に記載の方法の類推に
よるかまたは慣用的な合成手順により、標準的な技法にしたがって容易に入手可
能な出発物質から、適当な試薬および反応条件（例えば、以下に記載のように）
を用いて得ることができる。
【００７７】 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸＡ、Ｉ
ＸＢ、ＩＸＣ、ＩＸＤ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩの化合物中の
１個または複数の芳香環および／または非芳香環、炭素環式環および複素環上の
置換基は、当業者に周知の技法を用いて導入することができるおよび／または相
互変換することができる。例えば、ニトロはアミノに還元されうるし、アミノは
、アルキル化またはアシル化されてアルキル−および／またはアシルアミノを生
じることができ、アミノは、（五酸化リンのような触媒の存在下における２，５
−ジメトキシテトラヒドロフランとの縮合によって）ピロロ（ｐｙｒｒｏｌｏ）
に変換されうるし、アミノは、（ジアゾ化によって）ハロにまたは（例えば、１
，４−若しくは１，５−ジハロアルキル化合物またはβ−若しくはγ−ハロエス
テルとの反応によって）窒素含有環（＝Ｏ基で置換されていてもよい）に変換さ
れうるし、ヨードは、窒素含有複素環（例えば、Buchwald 条件下でイミダゾー
ルまたはピペリジンを用いた処理により、イミダゾリルおよびピペリジニル）に
変換されうるし、窒素ヒドロキシは、アルキル化されてアルコキシを生じること
ができ、アルコキシはヒドロトキシに加水分解されうるし、アルケンは水素化さ
れてアルカンになりうるし、ハロは水素化されてＨになりうる等である。この点
で、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｒ2がクロロまたはメチルである式ＸＶの化合
物は、商業的に入手可能なヨード−クロロまたはヨード−メチル二置換安息香酸
メチルエステルから、例えば、Wolfe らによって Tetrahedron Lett. 38,6367 (
1997) に記載のようなＰｄ触媒アミノ化を用いた後、得られたアニリンの還元的
アミノ化（例えば、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3、またはＰｔ（ＩＶ）酸化物および水素
の組合せのような還元剤およびＨＣＨＯを用いる）かまたはアルキル化（例えば
、ＭｅＩおよび適当な塩基を用いる）を行って得ることができる。Ｒ1が−Ｓ（
Ｏ）mＣＨ3（式中、ｍは本明細書中の前に定義の通りである）であり、Ｒ2がク
ロロまたはメチルである式ＸＶの化合物は、上記の得られたアニリンから（また
は該当する安息香酸から）、ジアゾ化後、エチルキサント酸カリウム（ｐｏｔａ
ｓｓｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｘａｎｔｈａｔｅ）を用いたジアゾニウム塩の処理、
そして次に、例えば、Tarbell らによって“Organic Synthesis”Coll.Vol.III,
p 809-11 (1955) に記載のように中間体の加水分解を行って該当するチオフェ
ノールを生じることによって得ることができる。次に、得られたチオフェノール
を、アルキル化（例えば、ＥｔＯＨ中の適当な塩基の存在下において適当なヨウ
化アルキルを用いる）後、（必要ならば）酸化して（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のｍ
ＣＰＢＡ、またはメタノール／水中のペルオキシ一硫酸カリウムを用いる）、ス
ルホンまたはスルホキシドを形成することができる。
【００７８】 式Ｉの化合物は、それらの反応混合物から慣用的な技法を用いて単離すること
ができる。 上記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要が
ありうるということは当業者に理解されるであろう。
【００７９】 保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、アルデヒド、２−
ヒドロキシカルボン酸およびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基
には、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）
およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ1- 6 アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノおよびアミジノ
に適した保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
または２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Teoc）が含まれる。アミジノ
窒素は、ヒドロキシ基またはアルコキシ基によって保護されてもよく、単一かま
たは二重保護されていてよい。アルデヒドは、例えば、エチレングリコールと反
応することによってアセタールとして保護されうる。２−ヒドロキシカルボン酸
は、例えば、アセトンと縮合することによって保護されうる。
【００８０】 官能基の保護および脱保護は、カップリングの前後に、または上述のスキーム
中のいずれか他の反応の前後に行えばよい。 保護基は、当業者に周知の技法にしたがっておよび以下に記載のように除去す
ることができる。
【００８１】 当業者は、式Ｉの化合物を、別の、ある場合にはより好都合な方法で得るため
に、本明細書中の前述の個々の処理工程を異なった順序で行うことができるとい
うこと、および／または個々の反応を全体の経路中の異なった段階で行うことが
できる（すなわち、具体的な反応と一緒に、本明細書中の前述のものへのいろい
ろな中間体に置換基を加えてよいしおよび／または化学的変換（ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）を行ってもよい）ということを理解する
であろう。これは、保護基に関する要求をなくすまたは必然的に与えることがあ
りうる。
【００８２】 例えば、これは、特に、Ｒ4がＨではない式Ｉの化合物の合成に関して真であ
る。この場合、基ＯＨ、ＯＲ8a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ8bおよび／またはＲ8cを、本明細
書中の前記の処理工程を用いて、合成全体の初期の段階で導入することができる
（例えば、処理工程（iii）〜（viii）を参照されたい）。更に、式ＩＩおよび
ＩＶの化合物のマンデル酸ＯＨ基は、上記のカップリング工程の前に保護される
必要がありうる。
【００８３】 したがって、関与する化学反応の次数および種類は、保護基の要求および種類
、並びに合成を行うための配列順序を指示するであろう。 保護基の使用は、J W F McOmie 監修の“Protective Groups in Organic Chem
istry”,Plenum Press (1973) および T W Greene & P G M Wutz,“Protective
Groups in Organic Synthesis”, 第２版，Wiley-Interscience (1991) に充分
に記載されている。
【００８４】 式Ｉの化合物の保護された誘導体は、標準的な脱保護技術（例えば、水素化）
を用いて、式Ｉの化合物に化学的に変換することができる。当業者は、式Ｉの若
干の化合物を、式Ｉの他の化合物の“保護された誘導体”と称してもよいという
ことも理解するであろう。
【００８５】医学的および薬学的使用 本発明の化合物は、そのままで薬理活性を有することがありうる。このような
活性を有することがありうる本発明の化合物には、Ｒ4がＨである化合物が含ま
れるが、これらに制限されるわけではない。
【００８６】 しかしながら、式Ｉの他の化合物（Ｒ4がＨでないものを含めた）は、このよ
うな活性がないことがありうるが、非経口または経口投与された後、体内で代謝
されて、薬理学的に活性である化合物（Ｒ4がＨである該当する化合物が含まれ
るが、これらに制限されるわけではない）を形成することがありうる。このよう
な化合物（多少の薬理活性を有することがありうる化合物も含まれるが、その活
性は、それらが代謝される“活性な”化合物の活性よりかなり低い）は、したが
って、活性化合物の“プロドラッグ”と記載されうる。
【００８７】 したがって、本発明の化合物は、それらが薬理活性を有するので、および／ま
たは経口または非経口投与後、体内で代謝されて、薬理活性を有する化合物を形
成するので有用である。したがって、本発明の化合物は、薬剤として必要とされ
る。
【００８８】 したがって、本発明のもう一つの態様により、薬剤として用いるための本発明
の化合物を提供する。 具体的には、本発明の化合物は、例えば、下記の試験で示されるように、その
ままで強力なトロンビン阻害物質であるか、および／または（例えば、プロドラ
ッグの場合）投与後代謝されて、強力なトロンビン阻害物質を形成する。
【００８９】 “トロンビン阻害物質のプロドラッグ”により、本発明者は、経口または非経
口投与後に実験的に検出可能な量でおよび所定の時間（例えば、約１時間）内に
トロンビン阻害物質を形成する化合物を含める。
【００９０】 したがって、本発明の化合物は、トロンビンの阻害が必要とされる病気（ｃｏ
ｎｄｉｔｉｏｎｓ）において有用であると考えられる。 したがって、本発明の化合物は、ヒトを含めた動物の血栓症、および血液およ
び組織中での凝固能亢進（ｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａｂｉｌｉｔｙ）の治療およ
び／または予防において必要とされる。
【００９１】 凝固能亢進は、血栓塞栓性疾患をもたらすことがありうる。挙げることができ
る凝固能亢進および血栓塞栓性疾患に関係した病気には、第Ｖ因子突然変異（第
Ｖ因子 Leiden）のような遺伝性または後天性の活性プロテインＣ抵抗、および
アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳまたはヘパリン補因子（
ｃｏｆａｃｔｏｒ）ＩＩの遺伝性または後天性欠損症が含まれる。凝固能亢進お
よび血栓塞栓性疾患に関係していることが知られている他の病気には、循環性抗
リン脂質抗体（ループス性抗凝固因子：Ｌｕｐｕｓ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎ
ｔ）、ホモシスチン血症（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉ）、ヘパリン誘発血小
板減少症、およびフィブリン溶解の欠損が含まれる。したがって、本発明の化合
物は、これら病気の治療的および／または予防的処置両方において必要とされる
。
【００９２】 本発明の化合物は、更に、凝固能亢進の徴候がなくて、望ましくない過剰のト
ロンビンが存在する、例えば、アルツハイマー病のような神経変性疾患の病気の
治療において必要とされる。
【００９３】 挙げることができる具体的な疾患病気には、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈
血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく発作および末梢動脈
血栓症の場合）、および通常は、動脈細動中の心房からまたは経壁心筋梗塞（ｔ
ｒａｎｓｍｕｒａｌ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）後の左心
室からの全身性塞栓症の治療的および／または予防的処置が含まれる。
【００９４】 更に、本発明の化合物は、血栓崩壊、経皮経管動脈形成術（ｐｅｒｃｕｔａｎ
ｅｏｕｓ ｔｒａｎｓ−ｌｕｍｉｎａｌ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＡ）お
よび冠状動脈バイパス手術後の再閉塞（すなわち、血栓症）の予防；顕微手術お
よび通例の血管手術後の再血栓症の予防において有用であると考えられる。
【００９５】 追加の適応には、細菌、多発性外傷、中毒または任意の他の機序によって引き
起こされる汎発生血管内凝固症候群の治療的および／または予防的処置；血管移
植片（ｖａｓｃｕｌａｒ ｇｒａｆｔｓ）、血管ステント（ｖａｓｃｕｌａｒ
ｓｔｅｎｔｓ）、血管カテーテル、人工の機械弁および生体弁または任意の他の
医学的装置のような、体内の異物表面と血液が接触している場合の抗凝固処置；
および人工心肺を用いた心臓血管手術または血液透析の際のような、体外の医学
的装置と血液が接触している場合の抗凝固処置が含まれる。
【００９６】 凝固過程へのその作用に加えて、トロンビンは、大多数の細胞（好中球、線維
芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞など）を活性化させることが知られている。
したがって、本発明の化合物は、特発性および成人の呼吸促進症候群；照射また
は化学療法を用いた治療後の肺線維症；敗血症性ショック；敗血症；水腫が含ま
れるがそれに制限されるわけではない炎症応答；冠状動脈疾患、大脳動脈疾患、
末梢動脈疾患、再灌流損傷、および経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）後の再狭窄の
ような急性または慢性のアテローム性動脈硬化症の治療的および／または予防的
処置にも有用であると言える。
【００９７】 トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発明の化合物は、膵炎の治
療においても有用であると言える。 本発明のもう一つの態様により、トロンビンの阻害が必要とされる病気の治療
方法であって、このような病気を患っているまたはこのような病気に罹りやすい
ヒトへの、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の治療的有効量の投
与を含む上記方法を提供する。
【００９８】 本発明の化合物は、通常は、経口で、静脈内に、皮下に、口腔内に、直腸内に
、経皮的にで、鼻腔内に、気管内に、気管支内に、任意の他の非経口経路によっ
てまたは吸入によって、活性化合物を薬学的に許容しうる剤形中に遊離塩基とし
てかまたは薬学的に許容しうる無毒性の有機または無機の酸付加塩として含む医
薬製剤の形で投与されるであろう。治療される疾患および患者並びに投与経路に
依り、それら組成物を様々な用量で投与することができる。
【００９９】 本発明の化合物は、抗血小板薬であるアセチルサリチル酸、チクロピジン（ｔ
ｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、トロン
ボキサン受容体および／またはシンテターゼインヒビター、フィブリノーゲン受
容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体およびホスホジエステラーゼイ
ンヒビターおよびＡＤＰ受容体（Ｐ2Ｔ）アンタゴニストのような異なった作用
機序を有する抗血栓症薬と組み合わせてもよいしおよび／または共投与してもよ
い。
【０１００】 本発明の化合物は、更に、血栓症疾患、特に、心筋梗塞の治療において、組織
プラスミノーゲンアクチベーター（天然物、組換え体または修飾したもの）、ス
トレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノ
ーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（anisoylated plasminogen-
streptokinase activator complex）（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノー
ゲンアクチベーター等のような血栓崩壊薬と組み合わせてよいしおよび／または
共投与してよい。
【０１０１】 本発明のもう一つの態様により、本発明の化合物を薬学的に許容しうるアジュ
バント（ａｄｊｕｖａｎｔ）、希釈剤または担体と一緒に含む医薬製剤を提供す
る。
【０１０２】 ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な１日用量は、経口投与で約
０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）および非経口投与で０．００１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ（体重）である。
【０１０３】 本発明の化合物は、それらが、先行技術で知られている化合物よりも有効であ
り、毒性が少なく、長時間作用し、広範囲の活性を有し、強力であり、副作用を
生じることが少なく、容易に吸収され、または他の有用な薬理学的、物理的また
は化学的性質を有することがありうる、または代謝されてそのような化合物にな
りうるという利点を有する。
【０１０４】生物学的試験 試験Ａ トロンビン凝固時間（ＴＴ）の測定 阻害物質溶液（２５μＬ）を、血漿（２５μＬ）と一緒に３分間インキュベー
トした。次に、緩衝液，ｐＨ７．４（２５μＬ，４．０ＮＩＨ単位／ｍＬ）中の
ヒトトロンビン（Ｔ６７６９；Sigma Chem.Co または Hematologic Technologie
s）を加え、凝固時間を自動装置（ＫＣ１０；Amelung）で測定した。
【０１０５】 トロンビン凝固時間（ＴＴ）は、絶対値（秒）として、更には、阻害物質不含
ＴＴ（ＴＴ0）対阻害物質含有ＴＴ（ＴＴi）の比率として表される。後者の比率
（１〜０の範囲）を、阻害物質の濃度に対してプロットし（対数変換し）、方程
式 ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ50）s］ （式中、ａ＝最大範囲、すなわち１；ｓ＝用量反応曲線の勾配；およびＩＣ50＝
凝固時間を２倍にする阻害物質の濃度である） にしたがってＳ字形用量反応曲線（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏ
ｎｓｅ ｃｕｒｖｅｓ）に適合させた。計算は、方程式を０でスタート、定義エ
ンド（ｄｅｆｉｎｅ ｅｎｄ）＝１に設定して、ソフトウェアプログラム GraFi
t Version ３を用いてＰＣで処理した（Erithacus Sortware, Robin Leatherbar
row, Imperial College of Science, ロンドン，英国）。
【０１０６】 試験Ｂ 発色ロボット検定を用いたトロンビン阻害の測定 トロンビン阻害物質力価は、発色基質法（ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ ｓｕｂｓ
ｔｒａｔｅ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、Plato ３３００ロボットマイクロプレー
トプロセッサー（ｒｏｂｏｔｉｃ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ
）（Rosys ＡＧ，ＣＨ−８６３４ Hombrechtikon, スイス）において、９６ウェ
ル半容量微量滴定プレート（Costar, ケンブリッジ，ＭＡ，米国；カタログ番号
３６９０）を用いて測定した。ＤＭＳＯ（７２μＬ）中の試験物質原液０．１〜
１ｍｍｏｌ／Ｌを、ＤＭＳＯを用いて１：３（２４＋４８μＬ）で連続希釈して
、１０種類の異なった濃度を得、それらを検定中の試料として分析した。２μＬ
の試験試料を、１２４μＬの検定用緩衝液を用いて希釈し、検定用緩衝液中の発
色基質溶液（Ｓ−２３６６，Chromogenix, モルンダル（Molndal），スウェーデ
ン）１２μＬおよび最後に、検定用緩衝液中のα−トロンビン溶液（ヒトα−ト
ロンビン，Sigma Chemical Co. または Hematologic Technologies）１２μＬを
加え、それら試料を混合した。最終検定濃度は、試験物質０．０００６８〜１３
．３μｍｏｌ／Ｌ，Ｓ−２３６６ ０．３０ｍｍｏｌ／Ｌ，α−トロンビン０．
０２０ＮＩＨＵ／ｍＬであった。３７℃で４０分間のインキュベーション中の線
形吸光度増加分を、阻害物質不含のブランクと比較される試験試料の阻害百分率
の計算に用いた。トロンビン活性の５０％阻害を引き起こす阻害物質濃度に該当
するＩＣ50ロボット値は、対数濃度対阻害％曲線から計算した。
【０１０７】 試験Ｃ ヒトトロンビンの阻害定数Ｋiの測定 Ｋi測定値は、Cobas Bio 遠心分析機（Roche, バーゼル，スイス）において３
７℃で行われた発色基質法を用いて得られた。種々の濃度の試験化合物と一緒の
ヒトα−トロンビンのインキュベーション後の残留酵素活性は、３種類の異なっ
た基質濃度で決定され、４０５ｎｍでの吸光度の変化として測定した。
【０１０８】 試験化合物溶液（１００μＬ；通常は、１０ｇ／ＬのＢＳＡを含有する緩衝液
または生理食塩水中）を、ＢＳＡ（１０ｇ／Ｌ）を含有する検定用緩衝液（０．
０５ｍｏｌ／Ｌ トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４，ＮａＣｌを用いてイオン強度０
．１５に調整される）中のヒトα−トロンビン（Sigma Chemical Co）２００μ
Ｌと混合し、Cobas Bio 中で試料として分析した。６０μＬ試料を、２０μＬの
水と一緒に、検定用緩衝液中の基質Ｓ−２２３８（Chromogenix ＡＢ，モルンダ
ル，スウェーデン）３２０μＬに加え、吸光度変化（ΔＡ／分）を監視した。Ｓ
−２２３８の最終濃度は、１６μｍｏｌ／Ｌ、２４μｍｏｌ／Ｌおよび５０μｍ
ｏｌ／Ｌであり、トロンビンの最終濃度は０．１２５ＮＩＨ Ｕ／ｍＬであった
。
【０１０９】 定常病気反応速度を用いて、ディクソンプロット、すなわち、阻害物質濃度対
１／（ΔＡ／分）のダイアグラムを作成した。可逆的で競合的な阻害物質に関し
て、いろいろな基質濃度のデータポイントは、典型的に、ｘ＝−Ｋiで交わる直
線を形成する。
【０１１０】 試験Ｄ 活性化部分トロンボプラスチン時間（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐａｒｔｉａｌ Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｔｉｍｅ：ＡＰＴＴ）の測定 ＡＰＴＴは、プールされたクエン酸塩加正常ヒト血漿中において、Stago によ
って製造された試薬ＰＴＴ Automated ５を用いて測定された。阻害物質を血漿
に（１０μＬの阻害物質溶液を９０μＬの血漿に）加え、ＡＰＴＴ試薬と一緒に
３分間インキュベート後、１００μＬの塩化カルシウム溶液（０．０２５Ｍ）を
加え、そして凝固分析機ＫＣ１０（Amelung）の使用により、その試薬製造者の
指示にしたがってＡＰＴＴを測定した。
【０１１１】 凝固時間は、絶対値（秒）として、更には、阻害物質不含ＡＰＴＴ（ＡＰＴＴ 0 ）対阻害物質含有ＡＰＴＴ（ＡＰＴＴi）の比率として表される。後者の比率（
１〜０の範囲）を、阻害物質の濃度に対してプロットし（対数変換し）、方程式
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ50）s］ （式中、ａ＝最大範囲、すなわち１；ｓ＝用量反応曲線の勾配；およびＩＣ50＝
凝固時間を２倍にする阻害物質の濃度である） にしたがってＳ字形用量反応曲線に適合させた。計算は、方程式を０でスタート
、定義エンド＝１に設定して、ソフトウェアプログラム GraFit Version ３を用
いてＰＣで処理した（Erithacus Sortware, Robin Leatherbarrow, Imperial Co
llege of Science, ロンドン，英国）。
【０１１２】 ＩＣ50ＡＰＴＴは、活性化部分トロンボプラスチン時間を２倍にするヒト血漿
中の阻害物質の濃度として定義される。
【０１１３】 試験Ｅ トロンビン時間の ex vivo 測定 エタノール：ソルトル（SolutolTM）：水（５：５：９０）中に溶解した式Ｉ
の化合物の経口または非経口投与後のトロンビンの阻害を、知覚のあるラット（
ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ）で実験したが、それらラットは、実験の１日か
２日前に、頸動脈から血液試料を採取するためのカテーテルを取り付けられた。
実験当日、化合物の投与後一定時間に血液試料を吸引して、クエン酸ナトリウム
溶液（０．１３ｍｏｌ／Ｌ）１部が入っているプラスチック試験管中に９部の血
液を入れた。それら試験管を遠心分離して、血小板の少ない血漿を得た。その血
漿を、下記のようにトロンビン時間またはエカリン（ecarin）凝固時間（ＥＣＴ
）の測定に用いた。
【０１１４】 クエン酸塩加ラット血漿（ｃｉｔｒａｔｅｄ ｒａｔ ｐｌａｓｍａ）１００
μＬを、生理食塩水溶液，０．９％，１００μＬを用いて希釈し、そして緩衝液
，ｐＨ７．４，１００μＬの中のヒトトロンビン（Ｔ６７６９，Sigma Chem Co,
USA または Hematologic Technologies）、またはエカリン（ｅｃａｒｉｎ）（
Pentapharm）の添加によって血漿凝固を開始させた。凝固時間は、自動装置（Ｋ
Ｃ１０；Amelung, ドイツ）で測定した。
【０１１５】 式Ｉの“プロドラッグ”化合物を投与した場合、ラット血漿中の式Ｉの適当な
活性トロンビン阻害物質（例えば、遊離アミジン化合物）の濃度は、生理食塩水
中に溶解した該当する“活性”トロンビン阻害物質の既知の濃度に対するプール
されたクエン酸塩加ラット血漿中でのトロンビン時間またはエカリン凝固時間に
関する標準曲線の使用によって算定された。
【０１１６】 ラット中の活性トロンビン阻害物質の推定血漿濃度に基づいて（トロンビン時
間またはＥＣＴ延長が前述の化合物によってもたらされると仮定する）、式Ｉの
該当するプロドラッグ化合物の経口および／または非経口投与後の曲線下面積を
、台形方式および無限大までのデータ外挿を用いて計算した（ＡＵＣｐｄ）。
【０１１７】 プロドラッグの経口または非経口投与後の活性トロンビン阻害物質の生物学的
利用能は、下のように計算した。 ［（ＡＵＣｐｄ／用量）／（ＡＵＣ活性，非経口／用量］ｘ１００ 式中、ＡＵＣ活性，非経口は、上記のように知覚ラットへの該当する活性トロン
ビン阻害物質の非経口投与後に得られるＡＵＣである。
【０１１８】 試験Ｆ 尿中トロンビン時間の ex vivo 測定 エタノール：SolutolTM：水（５：５：９０）中に溶解した本発明の“プロド
ラッグ”化合物の経口または非経口投与後に尿中に排出された“活性”トロンビ
ン阻害物質の量を、尿中トロンビン時間の ex vivo 測定によって算定した（ト
ロンビン時間延長が前述の化合物によってもたらされると仮定する）。
【０１１９】 知覚のあるラットを代謝ケージ中に入れ、本発明の化合物の経口投与後２４時
間、尿および糞を別々に採取した。トロンビン時間は、採取された尿について下
記のように測定した。
【０１２０】 プールされたクエン酸塩加正常ヒト血漿（１００μＬ）を、濃縮されたラット
尿またはその生理食塩水希釈液と一緒に１分間インキュベートした。次に、緩衝
液（ｐＨ７．４；１００μＬ）中のヒトトロンビン（Ｔ６７６９，Sigma Chem C
ompany）の投与によって血漿凝固を開始させた。凝固時間は、自動装置（ＫＣ１
０；Amelung）で測定した。
【０１２１】 ラット尿中の活性トロンビン阻害物質の濃度は、濃縮ラット尿（またはその生
理食塩水希釈液）中に溶解した前述の活性トロンビン阻害物質の既知の濃度に対
するプールされたクエン酸塩加正常ヒト血漿中でのトロンビン時間に関する標準
曲線の使用によって算定された。２４時間にわたるラット尿全生産量に、前述の
尿中活性阻害物質の推定平均濃度を掛けることにより、尿中に排出された活性阻
害物質の量（ＡＭＯＵＮＴｐｄ）を計算しうる。
【０１２２】 プロドラッグの経口または非経口投与後の活性トロンビン阻害物質の生物学的
利用能は、下のように計算した。 ［（ＡＭＯＵＮＴｐｄ／用量）／（ＡＭＯＵＮＴ活性，非経口／用量］ｘ１００
式中、ＡＭＯＵＮＴ活性，非経口は、上記のように知覚ラットへの該当する活性
トロンビン阻害物質の非経口投与後に尿中に排出される量である。
【０１２３】 試験Ｇ プロドラッグ化合物の in vitro 代謝活性化 式Ｉのプロドラッグ化合物を、ヒトまたはラットの肝ホモジネートから調製さ
れた肝ミクロソームすなわち１００００ｇ（遠心分離速度に関して）上清画分（
すなわち、ｓ９画分）と一緒に３７℃でインキュベートした。それらインキュベ
ーション中の全タンパク質濃度は、０．０５ｍｏｌ／ＬのＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ
７．４）中に、存在する補因子ＮＡＤＨ（２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＮＡＤＰ
Ｈ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）と一緒に、１ｍｇ／ｍＬまたは３ｍｇ／ｍＬ溶解して
いた。インキュベートの全容量は１．２ｍＬであった。初期プロドラッグ濃度は
５μｍｏｌ／Ｌまたは１０μｍｏｌ／Ｌであった。そのインキュベートから、イ
ンキュベーションの開始後６０分以降、規則的な間隔で試料を採取した。インキ
ュベートからの試料（２５μＬ）を、等容量のヒトまたはラット血漿および適当
量のトロンビンと混合し、凝固時間（すなわち、トロンビン時間）を凝固計（Ｋ
Ｃ１０；Amelung）で測定した。形成された“活性”トロンビン阻害物質の量は
、該当する“活性トロンビン阻害物質”の既知の濃度に対するプールされたクエ
ン酸塩加ヒトまたはラット血漿中でのトロンビン時間に関する標準曲線の使用に
よって算定された。
【０１２４】 “活性”トロンビン阻害物質の量は、或いは、または上述の方法の他に、ＬＣ
−ＭＳの使用によって算定された。
【０１２５】実施例 本発明を、次の実施例によって詳しく説明する。アミノ酸ＰｒｏおよびＡｚｅ
は、特に断らなければ、Ｓ異性体として定義される。実施例は、特に断らなけれ
ば、ジアステレオ異性体として得られた。
【０１２６】 実施例１ Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）
−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＯＡｃ （ｉ）Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−ＣＨＯ Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−ＣＨ2ＯＨ（１．９ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）および
ＭｎＯ2（８．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中混合物を、室温で２．５
日間撹拌した。その混合物を、セライト（Celite（登録商標））を介して濾過し
、濾液を蒸発させた。その粗生成物を、シリカゲル上においてイソプロピルエー
テル：トリメチルペンタン（７：３）を溶離剤として用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって分離した。収量０．９３ｇ（５０％）。
【０１２７】
【化２９】
【０１２８】 （ii）Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＳｉＭｅ3）ＣＮ ＴＭＳ−ＣＮ（０．７５ｍＬ；６．０ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2
）−ＣＨＯ（０．９ｇ；６．０ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）から）およびＥｔ3Ｎ
（０．０８ｍＬ；６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中混合物に滴加し
た。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。追加のＥｔ3Ｎ（０．０８ｍＬ
；６．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＮ（０．７５ｍＬ；６．０ｍｍｏｌ）を加
え、撹拌を更に２４時間続けた。反応混合物を蒸発させて、１．３５ｇ（９０％
）の副題化合物を生じた。
【０１２９】
【化３０】
【０１３０】 （iii）Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＳｉＭｅ3）ＣＮ（１．３５ｇ
；５．４３ｍｍｏｌ；上の工程（ii）から）およびＨＣｌ（２０ｍＬ；濃）の混
合物を、室温で１０分間、次に９０℃〜１００℃（油浴中）で３時間撹拌した。
その反応混合物を蒸発させ、Ｈ2Ｏを加えた。酸性水層を、Ｅｔ2Ｏを用いて洗浄
し、陽イオン交換樹脂（ＩＲ−１２０，１０〜１５ｇ；陽イオン交換樹脂は、そ
れをＮａＯＨ（２Ｍ）中に懸濁させることによって予め調製された）に加えた後
、そのスラリーをカラムに注入した。続いて、陽イオン交換樹脂を、ＨＣｌ（２
Ｍ；２ｘ５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）、その後、ｐＨが中性になるまで
Ｈ2Ｏを用いて洗浄し、その生成物を、ＮＨ4ＯＨ／水（１Ｍ）を用いて溶離した
。得られた水層を蒸発させ、凍結乾燥させて、０．７８ｇ（７４％）の副題化合
物を生じた。
【０１３１】
【化３１】
【０１３２】 （iv）Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
（Ｏ）ＯＨｘＨＣｌ Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（上の工
程（iii））の鏡像異性体を、分離用ＨＰＬＣにより、固定相としてキラルセル
（ ChiralcelTM）ＯＤおよび移動相としてｎ−ヘプタン：２−プロパノール：ギ
酸（８０：２０：）を用いて分離した。最後に溶離された鏡像異性体を蒸発させ
、凍結乾燥させた後、水中に再溶解させ、３当量の１Ｍ ＨＣｌを加えた。その
溶液を凍結乾燥させて塩酸塩を生じ、それは、−６３．７°の［α］D 20（ｃ＝
１．０，ＭｅＯＨ）を示した。鏡像異性体過剰率は、分析用キラルＨＰＬＣによ
って測定したところ９７％であった。
【０１３３】 （ｖ）Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ） ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ；６．１５ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2
）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨｘＨＣｌ（０．３６ｇ
；１．５４ｍｍｏｌ；上の工程（iv）の分離／単離生成物）、Ｈ−Ａｚｅ−Ｐａ
ｂ（Ｚ）ｘ２ＨＣｌ（０．７４３ｇ；１．６９ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ９７
／０２２８４号を参照されたい）およびＴＢＴＵ（０．５４３ｇ；１．６９ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。その反応混合物を室温で
４日間撹拌し、Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ）上に注ぎ、ＮａＨＣＯ3／水を加えることに
よってｐＨを１０に調整した。その水層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出後、有機層
を、ＮａＨＣＯ3／水、Ｈ2ＯおよびＮａＣｌ／水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上においてＣＨ2Ｃｌ2：Ｍｅ
ＯＨ（９５：５）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。生成物を、分離用ＨＰＬＣによって更に精製して、２０３ｍｇ（２４
％）の副題化合物を生じた。
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】 （vi）Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＯＡｃ Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）
−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）（１１２ｍｇ；０．２０６ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）か
ら）、ＨＯＡｃ（０．４１ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ１０％のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中
混合物を、大気圧および室温で３時間水素化した。その反応混合物を、Celite（
登録商標）を介して濾過し、濾液を蒸発させ、凍結乾燥させて（ｘ２）、９０ｍ
ｇ（９３％）の白色結晶を生じた。
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】 実施例２ Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） （ｉ）４−（アミノ，メトキシイミノメチル）ベンジルアジド Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．５ｇ；１２５ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（５６ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合物を、ジエチ
ルエーテル中の４−エチルイミデートベンジルアジド塩酸塩（２２．５ｇ；１１
０ｍｍｏｌ；ＷＯ９４／２９３３６号に記載の方法にしたがって製造される）に
加えた。その反応混合物を室温で３〜４日間撹拌した。大部分のメタノールを真
空中で除去し、酢酸エチルで置き換えた。有機層を、Ｈ2Ｏ、ＨＯＡｃ／水（１
．５％；ｐＨ４）、ＮａＨＣＯ3／水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4
）。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて希釈して５００ｍＬとし、その希薄溶
液から２５ｍＬを濃縮して収量を推定した。全収量は約２０ｇであった。
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】 （ii）Ｈ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） 酸化白金（２００ｍｇ）を、４−（アミノ，メトキシイミノメチル）ベンジル
アジド（１０ｇ；０．０４９ｍｏｌ；上の工程（ｉ）から）の２００ｍＬエタノ
ール中溶液に加えた。その混合物を大気圧で８時間水素化し、CeliteTMを介して
濾過し、濃縮した。その粗生成物を、次の工程で直接的に用いた。
【０１４０】
【化３５】
【０１４１】 （iii）Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） ＤＩＰＥＡ（１７．５ｍＬ；１０５ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ａｚｅ−ＯＨ（９
．７ｇ；４８ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ９７／０２２８４号を参照されたい）
およびＨ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）（９．４ｇ；５２ｍｍｏｌ；上の工程（ii）から）
およびＴＢＴＵ（１８．５ｇ；５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中氷冷溶
液に加え、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）
上に注ぎ、そのｐＨを約９に調整し、そしてＥｔＯＡｃを用いて混合物を３回抽
出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3（水性）、水およびブラインを用いて
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマト
グラフィー（Ｓｉ−ゲル；ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。収量は１１．９ｇ（
６９％）であった。
【０１４２】
【化３６】
【０１４３】 （iv）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘ２ＨＣｌ Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）（９．４ｇ；２６ｍｍｏｌ；上の工程（ii
i）から）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。
得られたエマルジョンにＥｔＯＨ（無水；１２５ｍＬ）を加え、その混合物を１
０分間音波処理した。その溶液が不透明になるまでＥｔＯＡｃを加え、その後ま
もなく、副題生成物が晶出した。収量６．７ｇ（７７％）。
【０１４４】
【化３７】
【０１４５】 （ｖ）Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） Ｐｈ（３−Ｎ（Ｍｅ）2）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）
ＯＨｘＨＣｌ（１１８ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；上の実施例１（iv）を参照され
たい）およびＨＡＴＵ（２１４ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中
混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。Ｈ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘ２ＨＣ
ｌ（１８９ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；上の工程（iv）から）、２，４，６−トリ
メチルピリジン（０．３ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を別
に混合した後、最初の混合物に０℃で滴加した。その反応混合物を０℃で３時間
撹拌し、冷蔵庫に３日間入れ、蒸発させた。粗生成物を分離用ＨＰＬＣによって
精製して、１４０ｍｇ（６２％）の標題化合物を生じた。
【０１４６】
【化３８】
【０１４７】 実施例３ Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ）−または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ −Ｐａｂ ｘ ＴＦＡ （ｉ）Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−ＣＨＯ（１９．８ｇ；１３０ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ2
（２．１ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４５０ｍＬ）中溶液に、窒素下
において０℃で、トリメチルシリルシアニド（１４．２ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を
滴加した。２５℃で一晩撹拌後、その橙色混合物を、Ｈ2Ｏ（４５０ｍＬ）を用
いて急冷した。有機層を分離し、飽和ブライン（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、３２．０ｇ（粗製９８％
）の副題化合物を橙色油状物として生じ、これを精製することなく用いた。
【０１４８】
【化３９】
【０１４９】 （ii）Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（３２．０ｇ；１３０
ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）の濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中溶液を
、２．５時間還流させた。その混合物を、６Ｎ ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）を用い
て塩基性にし、Ｅｔ2Ｏ（３ｘ３００ｍＬ）を用いて洗浄して有機不純物を除去
した。水性層を、６Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃ（
４ｘ５００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）
、濾過し、真空中で濃縮して、２２．６ｇ（粗製収率９０％）の副題化合物を橙
色油状物として生じ、放置するとこれが結晶化して黄色〜黄褐色固体となった。
【０１５０】
【化４０】
【０１５１】 （iii）Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ（ａ）およびＰｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｓ）または−（Ｒ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（ Ｏ）ＯＨ（ｂ） Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（２．０ｇ；１０
．１ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）、Lipase ＰＳ Amano（１．０
ｇ）、酢酸ビニル（５．０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５．０ｍＬ）の混合物を、４
５℃で２４時間加熱した。その反応を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上においてＣＨＣ
ｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性，飽和）（６：３：１）の混合物を用いて溶離する
クロマトグラフィーによって分離して、６３０ｍｇ（３２％）の副題化合物（ａ
）を黄色油状物としておよび８５０ｍｇ（３５％）の副題化合物（ｂ）を黄褐色
固体として生じた。
【０１５２】 副題化合物（ａ）に関して：
【０１５３】
【化４１】
【０１５４】 副題化合物（ｂ）に関して：
【０１５５】
【化４２】
【０１５６】 （iv）Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＣＯＯＨ ギ酸アンモニウム（３．０ｇ；５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％；１．０
ｇ）を、Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）（４．７ｇ；１０ｍｍｏｌ；国際特許出
願ＷＯ９４／２９３３６号を参照されたい）の５０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に加え
た。ギ酸（１．０ｇ；２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。
反応混合物を、Hyflo を介して濾過し、溶液を濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2 （５０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、追加のＣＨ2Ｃｌ2を用いて洗浄した。固形
物質を乾燥させ、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１５７】 （ｖ）Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） Ｔｅｏｃ−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（３．５ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）
を、Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＣＯＯＨ（３．７ｇ；１０ｍｍｏｌ；上の
工程（iv）を参照されたい）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に加え、その後、Ｋ 2 ＣＯ3（１．８ｇ；１３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を２分間にわたって
加えた。得られた溶液を３日間撹拌し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍ
Ｌ）およびＮａＯＨ（水性；０．５Ｍ；５０ｍＬ）中に取った。有機層をブライ
ン（２ｘ５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗生
成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ゲル；塩化メチレン：アセトン
；４：１）を用いて精製した。収量４．６ｇ（９６％）。
【０１５８】
【化４３】
【０１５９】 （vi）Ｈ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）ｘＨＣｌ Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（４．６ｇ；９．６ｍｍｏｌ；上の工程
（ｖ）を参照されたい）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中溶液に、乾燥ＨＣｌを
飽和させた。その溶液を、栓をしたフラスコ中においてＲＴで１０分間保持し、
その後、それを濃縮した。収量４．２ｇ（９７％）。
【０１６０】
【化４４】
【０１６１】 （vii）Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−
Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（３０
０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ；上の工程（iii）（ａ）を参照されたい）、Ｈ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（６２７ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ；上の工程（vi）を
参照されたい）、ＴＢＴＵ（６３２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ
（３９１ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中混合物を、０℃で
、次に２５℃で一晩撹拌した。その反応を、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を用いて急冷し
、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（
Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてＣ
Ｈ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分
離して、１５０ｍｇ（１８％）の副題化合物を白色固体として生じた。
【０１６２】
【化４５】
【０１６３】 （viii）Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）− Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＴＦＡ Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−
Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ；上の工程（vii）を参照さ
れたい）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中混合物を、０℃
で３時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、凍結
乾燥させて、９０ｍｇ（８７％）の標題化合物を生じた。
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】 実施例４ Ｐｈ（３−ＳＯ2Ｍｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚ
ｅ−Ｐａｂ ｘ ＴＦＡ （ｉ）Ｐｈ（３−ＳＯ2Ｍｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
ＯＨ Ｐｈ（３−ＳＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８９
０ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ；上の実施例３（iii）（ａ）を参照されたい）およ
びオクソン（Oxone（登録商標））（８．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
４０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）中混合物を、０℃で、次に２５℃で一晩撹
拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を真
空中で濃縮し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を用いて希釈後、ＥｔＯＡｃ（４ｘ６０ｍＬ
）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した
後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ
：ＮＨ3（水性，飽和）（６：３：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーに
よって分離して、１５０ｍｇ（１５％）の副題化合物を白色固体として生じた。
【０１６６】
【化４７】
【０１６７】 （ii）Ｐｈ（３−ＳＯ2Ｍｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） Ｐｈ（３−ＳＯ2Ｍｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（
４００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）、Ｈ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（７２０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ；上の実施例３（vi）を
参照されたい）、ＰｙＢＯＰ（９９５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）および２，４，
６−コリジン（４６３ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物
を、０℃で、次に２５℃で一晩撹拌した。その混合物を、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を
用いて急冷し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた抽出物
を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ
ゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１５：１）を用いて溶離するクロマトグ
ラフィーによって分離して、５７０ｍｇ（５７％）の副題化合物を白色固体とし
て生じた。
【０１６８】
【化４８】
【０１６９】 （iii）Ｐｈ（３−ＳＯ2Ｍｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ） −Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＴＦＡ Ｐｈ（３−ＳＯ2Ｍｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚ
ｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（６５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照
されたい）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）中冷溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え
、その溶液を１００分間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、水を加え、その水溶
液を凍結乾燥させて、６０ｍｇ（９６％）の標題題化合物を生じた。
【０１７０】
【化４９】
【０１７１】 実施例５ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＴＦＡ （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ ３−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２４．１ｇ，０．１３ｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０Ｌ）中溶液に、ＺｎＩ2（２．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加
えた。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、トリメチルシリルシアニド（１３．９
ｇ，０．１４ｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。その溶液を０℃で３時間撹拌
し、２５℃まで加温し、１８時間撹拌した。その反応を、Ｈ2Ｏを用いて希釈し
、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した後、真空中で濃縮して、
３６．８ｇ（９９％）の副題化合物を油状物として生じた。
【０１７２】
【化５０】
【０１７３】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（５９．０
ｇ，０．２０９ｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）の濃ＨＣｌ（６００ｍ
Ｌ）中溶液を、加熱して３時間還流させた。その溶液をＥｔ2Ｏ（４ｘ）を用い
て抽出し、有機層をブライン（２ｘ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）
、濾過した後、真空中で濃縮して、４８．４ｇ（９３％）の副題化合物を固体と
して生じ、それを更に精製することなく用いた。
【０１７４】
【化５１】
【０１７５】 （iii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ （Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−（Ｓ）または−（Ｒ）
ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１７
．１ｇ，７３．８４ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）および Lipase
ＰＳ Amano（８．５ｇ）の酢酸ビニル（３００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍ
Ｌ）中混合物を、５５℃で２４時間撹拌した。その反応を、Celite（登録商標）
を介して濾過し、その濾過ケーキを、Ｅｔ2Ｏを用いて洗浄した。濾液を真空中
で濃縮後、シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡ（１８０：２０
：１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、７．
１ｇ（４２％）の副題化合物（ａ）を固体としておよび１０．７ｇ（５２％）の
副題化合物（ｂ）を固体として生じた。
【０１７６】 副題化合物（ａ）に関して：
【０１７７】
【化５２】
【０１７８】 副題化合物（ｂ）に関して：
【０１７９】
【化５３】
【０１８０】 （iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
（Ｏ）ＯＨ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
ＯＨ（３．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ；上の工程（iii）（ａ）を参照されたい）
および酸化白金（IV）（０．４ｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、４０℃混合物
を、水素雰囲気下において４時間撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）
のパッドを介して濾過し、その濾過ケーキを、ＥｔＯＨを用いて洗浄した。濾液
を真空中で濃縮して、３．５ｇ（約１００％）の副題化合物を粉砕しうる泡状物
として生じ、それを更に精製することなく用いた。
【０１８１】
【化５４】
【０１８２】 （ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ） Ｃ（Ｏ）ＯＨ 方法Ａ： Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
ＯＨ（３．５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）およびホ
ルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％の１．８ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＨ（４００ｍＬ）中混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。その溶液を真空中
で濃縮して粉砕しうる泡状物として生じ、それをＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の酸
化白金（IV）（０．３５ｇ）と混合し、水素雰囲気下で４８時間撹拌した。その
混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過し、その濾過ケーキを、Ｅ
ｔＯＨを用いて洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲル上においてＣＨ
Ｃｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性，飽和）（１４：５：１）を用いて溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって分離して、１．０ｇ（２８％）の副題化合物
のアンモニウム塩を粉砕しうる泡状物として生じた。副題化合物は、該当するア
ンモニウム塩を、アンバーライト（Amberlite（登録商標））ＣＧ−５０のパッ
ドを介してＣＨ3ＣＮ：ＭｅＯＨ（３：１）を用いてフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）
することによって得た。
【０１８３】 方法Ｂ： Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
ＯＨ（８．６７ｇ，４３．０ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）および
ヨウ化メチル（６．１０ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５００ｍＬ）お
よびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、５０℃まで２４時間加熱した。その溶
液を真空中で濃縮し、シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性
，飽和）（１４：５：１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ
って分離して、２．９ｇ（３１％）の副題化合物のアンモニウム塩を固体として
生じた。副題化合物は、該当するアンモニウム塩を、Amberlite（登録商標）Ｃ
Ｇ−５０のパッドを介してＣＨ3ＣＮ：ＭｅＯＨ（３：１）を用いてフラッシュ
することによって得た。
【０１８４】
【化５５】
【０１８５】 （vi）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）ＯＨ（１．０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）のＭｅ
ＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、４回の無水酢酸（各４０．４７ｇ，４．６４ｍｍ
ｏｌ）を用いて７２時間にわたって処理した。その溶液を、２Ｎ ＮａＯＨを用
いて塩基性にし、３時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、真空中で濃縮し
た。シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性，飽和）（６：３
：１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ）により、０．８
３ｇ（６９％）の副題化合物のアンモニウム塩を粉砕しうる泡状物として生じた
。副題化合物は、該当するアンモニウム塩を、Amberlite（登録商標）ＣＧ−５
０のパッドを介してＣＨ3ＣＮ：ＭｅＯＨ（３：１）を用いてフラッシュするこ
とによって得た。
【０１８６】
【化５６】
【０１８７】 （vii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（
Ｏ）ＯＨ（０．３４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ；上の工程（vi）を参照されたい）お
よびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．５２ｇ，１．３９ｍｍｏｌ；上の実
施例３（vi）を参照されたい）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に０℃で、コリジ
ン（０．３５ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．７５ｇ，１．４５
ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で２時間撹拌し、２５℃まで加温し、２時
間撹拌後、真空中で濃縮した。シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ（９
５：５）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ）により、０．
３６ｇ（４４％）の副題化合物を粉砕しうる泡状物として生じた。
【０１８８】
【化５７】
【０１８９】 （viii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（Ｏ Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＴＦＡ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（
Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（７３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ；上の工程（
vii）を参照されたい）のＴＦＡ（５．０ｍＬ）中溶液を、室温で８０分間撹拌
し、その後、得られた溶液を蒸発乾固させた。残留する固体を水中に溶解させ、
その溶液を凍結乾燥させて、７０ｍｇ（９８％）の標題化合物を泡状物として生
じた。
【０１９０】
【化５８】
【０１９１】 実施例６ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ２ＴＦＡ （ｉ）３−クロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルアルコール ３−クロロ−５−ニトロベンジルアルコール（１２．５ｇ，６６．６ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、酸化白金（IV）（１．２５ｇ）を加えた
。得られた懸濁液を、水素を用いて３時間パージした。ホルムアルデヒド溶液（
Ｈ2Ｏ中３７重量％，９７ｍＬ，１．３ｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下
で１８時間撹拌した。その溶液を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過し
、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲル上においてＨｅｘ：ＥｔＯＡ
ｃ（７：３）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、８．２ｇ
（６６％）の副題化合物を油状物として生じた。
【０１９２】
【化５９】
【０１９３】 （ii）３−クロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンズアルデヒド ＤＭＳＯ（７．５８ｇ，９７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中、
−７８℃溶液に、塩化オキサリル（６．１６ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）を１０分間
にわたって加えた。−７８℃で更に１５分後、３−クロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノベンジルアルコール（８．１８ｇ，４４．１ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）
を参照されたい）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中溶液を１５分間にわたって加え
た。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌後、ＤＩＰＥＡ（２８．５ｇ，２２０
．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２５℃まで加温し、１８時間撹拌後、真空
中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲル上においてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（５
：１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、７．５０ｇ（９
３％）の副題化合物を黄色固体として生じた。
【０１９４】
【化６０】
【０１９５】 （iii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ ３−クロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（７．５ｇ，４０
．８ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）のＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中
溶液に、ＺｎＩ2（０．６５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液
を０℃まで冷却し、トリメチルシリルシアニド（４．５ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）
を５分間にわたって加えた。その溶液を０℃で１時間撹拌後、２５℃まで加温し
、２時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ2Ｏを用いて希釈し、有機層を分離し
、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した後、真空中で濃縮して、１１．７ｇ（１０
０％）の副題化合物を油状物として生じた。
【０１９６】
【化６１】
【０１９７】 （iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（１１．
７ｇ，４１．４ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）を、濃ＨＣｌ（３
００ｍＬ）中に溶解させ、加熱して１．５時間還流させた。その溶液を冷却し、
真空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3を用いて中和し、
真空中で濃縮した。有機層および塩の混合物をＭｅＯＨ中でスラリーにし、濾過
した後、濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ：濃ＮＨ4ＯＨ（水性）（６：３：１）を用いて溶離するフラッシュクロマト
グラフィーにより、９．０ｇ（９５％）の副題化合物のアンモニウム塩を固体と
して生じた。
【０１９８】
【化６２】
【０１９９】 （ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｓ）または−（
Ｒ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１
．０ｇ；上の工程（iv）を参照されたい）および Lipase ＰＳ Amano（０．５ｇ
）の酢酸ビニル（１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中混合物を、４５℃で
４８時間撹拌した。その反応を、Celite（登録商標）を介して濾過し、その濾過
ケーキを、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上に
おいてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性，飽和）（６：３：１）を用いて溶離
するフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、０．４０ｇ（４０％）の
副題化合物（ａ）を粉砕しうる泡状物としておよび０．４５ｇ（３８％）の副題
化合物（ｂ）を粉砕しうる泡状物として生じた。副題化合物（ａ）は、ＣＨ2Ｃ
ｌ2およびＭｅＯＨからの結晶化によって更に精製されうる。
【０２００】 副題化合物（ａ）に関して：
【０２０１】
【化６３】
【０２０２】 副題化合物（ｂ）に関して：
【０２０３】
【化６４】
【０２０４】 （vi）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）ＯＨ（０．１１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）（ａ）を参照されたい
）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ，実
施例３（vi）を参照されたい）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中、０℃混合物に、ＤＩＰ
ＥＡ（０．１２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１７ｇ，０．５３
ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で２時間撹拌し、２５℃まで加温し、１８
時間撹拌後、真空中で濃縮した。シリカゲル上においてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（
１００：０〜９５：５）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより
、０．２５ｇの副題化合物を生じ、それに、シリカゲル上においてＥｔＯＡｃ：
ＭｅＯＨ（３０：１）を用いて溶離する２回目のフラッシュクロマトグラフィー
を行って、０．２２ｇ（７８％）の副題化合物を、粉砕しうる泡状物として生じ
た。
【０２０５】
【化６５】
【０２０６】 （vii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ） Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ２ＴＦＡ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（８４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ；上の工程（vi
）を参照されたい）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、得られた溶液を０
℃で２時間撹拌した。その溶液を濃縮して残留物を生じ、それを水中に溶解させ
た後、凍結乾燥させた。これにより、７８ｍｇ（８１％）の標題化合物を白色粉
末として生じた。
【０２０７】
【化６６】
【０２０８】 実施例７ Ｐｈ（３−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚ ｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＯＡｃ （ｉ）Ｐｈ（３−ＮＯ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
（ａ）およびＰｈ（３−ＮＯ2）−（Ｓ）または−（Ｒ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ
）ＯＨ（ｂ） Ｐｈ（３−ＮＯ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（２５ｇ，１２６
ｍｍｏｌ）、Lipase ＰＳ Amano（１２．５ｇ）、酢酸ビニル（１５０ｍＬ）お
よびＭＴＢＥ（３７５ｍＬ）の混合物を、４５℃で２４時間加熱した。その反応
を濾過し、濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を
真空中で濃縮し、シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性，飽
和）（６：３：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、９
．０ｇ（３６％）の副題化合物（ａ）を黄色油状物としておよび６．５ｇ（２１
％）の副題化合物（ｂ）を黄褐色固体として生じた。
【０２０９】 副題化合物（ａ）に関して：
【０２１０】
【化６７】
【０２１１】 副題化合物（ｂ）に関して：
【０２１２】
【化６８】
【０２１３】 （ii）Ｐｈ（３−ＮＨ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ Ｐｈ（３−ＮＯ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８．
０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）（ａ）を参照されたい）および炭素上
１０％パラジウム（８００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、１気圧
の水素下において２５℃で一晩撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）の
パッドを介し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を用いて洗浄して濾過した。濾液を真
空中で濃縮して、７．０ｇ（１００％）の副題化合物を白色泡状物として生じた
。
【０２１４】
【化６９】
【０２１５】 （iii）Ｐｈ（３−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
ＯＨ Ｐｈ（３−ＮＨ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（２．
９ｇ，１７．３ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）およびヨウ化メチル
（２．９５ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、５５℃
で一晩加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上においてＣＨ
Ｃｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性，飽和）（６：３：１）を用いて溶離するクロマ
トグラフィーによって分離して、６１６ｍｇ（２０％）の副題化合物を褐色油状
物として生じた。
【０２１６】
【化７０】
【０２１７】 （iv）Ｐｈ（３−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ） ＯＨ Ｐｈ（３−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（５
４０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）および無水酢
酸（６１２ｍｇ，５．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、窒素
下において２５℃で一晩撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上
においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ（水性）（６：３：１）を用いて溶
離するクロマトグラフィーによって分離して、３８０ｍｇ（５７％）の副題化合
物を白色泡状物として生じた。
【０２１８】
【化７１】
【０２１９】 （ｖ）Ｐｈ（３−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ） −Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） Ｐｈ（３−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（
３０１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）、Ｈ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（５６０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，上の実施例３（vi）を
参照されたい）、ＰｙＢＯＰ（７７４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）および２，４，
６−コリジン（３６０ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物
を、０℃で、次に２５℃で一晩撹拌した。その混合物を、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を
用いて急冷し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ
ゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９：１）を用いて溶離するクロマトグラ
フィーによって分離して、１７５ｍｇ（２３％）の副題化合物を白色固体として
生じた。
【０２２０】
【化７２】
【０２２１】 （vi）Ｐｈ（３−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ） −Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＯＡｃ Ｐｈ（３−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ
（Ｔｅｏｃ）（６５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）
およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中混合物を、０℃で３時間
撹拌した。その溶液を真空中において室温で濃縮し、残留物を、分離用ＨＰＬＣ
（ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ，勾配：０〜５０％ＣＨ3ＣＮ）を用いて
精製し、目的の画分を濃縮した。その生成物を水／ＨＯＡｃ中に溶解させ、凍結
乾燥させて、５５ｍｇ（１００％）の標題化合物を生じた。
【０２２２】
【化７３】
【０２２３】 実施例８ Ｐｈ（３−ＮＭｅ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＴＦＡ （ｉ）Ｐｈ（３−ＮＯ2，５−ＣＦ3）ＣＨ2ＯＨ ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍの１７０ｍＬ，１７０ｍｍｏ
ｌ）を、窒素下において０℃まで冷却されたＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰｈ（３−
ＮＯ2，５−ＣＦ3）ＣＯ2Ｈ（１０．０ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に１時間
にわたって滴加した。その溶液を室温まで暖め、４時間撹拌した。Ｈ2Ｏを徐々
に加えることによってその溶液を急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注いだ
後、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）を逐次的に用いて洗浄
した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、６．９ｇ
（７３％）の副題化合物を橙色油状物として生じた。
【０２２４】
【化７４】
【０２２５】 （ii）Ｐｈ（３−ＮＯ2，５−ＣＦ3）−ＣＨＯ 塩化オキサリル（３．０ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を、窒素下において−７８℃ま
で冷却された７０ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中のＤＭＳＯ（４．８６ｍＬ，６８．６
ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。−７８℃で１５分後、７５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の
Ｐｈ（３−ＮＯ2，５−ＣＦ3）ＣＨ2ＯＨ（６．９ｇ，３１ｍｍｏｌ；上の工程
（ｉ）を参照されたい）の溶液を３０分間にわたって滴加した。−７８℃で４５
分後、ＤＩＰＥＡ（２７．２ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって加え
た。その溶液を−７８℃で更に１時間撹拌し、その時点で、溶液を室温まで暖め
、１５時間撹拌した。その溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（２ｘ１５０ｍＬ）、ブライン
（１５０ｍＬ）を逐次的に用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真
空中で濃縮して、６．９ｇ（９９％）の副題化合物を橙色油状物として生じた。
【０２２６】
【化７５】
【０２２７】 （iii）Ｐｈ（３−ＮＯ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ ２２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＰｈ（３−ＮＯ2，５−ＣＦ3）−ＣＨＯ（６．５
２ｇ，２９．７ｍｍｏｌ；上の工程（ii）から）の溶液に、ＺｎＩ2（４７４ｍ
ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、窒素を用いてパージし、０℃ま
で冷却した。トリメチルシリルシアニド（３．２５ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を１
０分間にわたって加え、その後、溶液を２時間撹拌した。次に、溶液を室温まで
加温し、更に５．５時間撹拌し、その後、Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ）を用いて反応を
急冷した。有機相を分離し、水性相を、ＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍＬ）を用いて抽出
した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、
９．１ｇ（９６％）の副題化合物を橙色油状物として生じた。
【０２２８】
【化７６】
【０２２９】 （iv）Ｐｈ（３−ＮＯ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ Ｐｈ（３−ＮＯ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（９．１ｇ
，２９ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）を、濃ＨＣｌ（８３ｍＬ，
１０００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、加熱して３時間還流させた。その溶液を、Ｈ 2 Ｏ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、Ｅｔ2Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出し
た。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して褐色油状物を生じた。その粗生成物を、
シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性，飽和）（１４：５：
１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。得られ
た白色固体をＥｔ2Ｏ中に懸濁させ、２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。層
を分離し、水性相を、Ｅｔ2Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた
有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、５．９ｇ（７８
％）の副題化合物を褐色固体として生じた。
【０２３０】
【化７７】
【０２３１】 （ｖ）Ｐｈ（３−ＮＨ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ Ｐｈ（３−ＮＯ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（５．
９ｇ，２２ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）の無水ＥｔＯＨ（３５０
ｍＬ）中溶液に、酸化白金（IV）（５９０ｍｇ）を加えた。その溶液を、水素を
用いて５時間パージし、その後、その混合物を、Celite（登録商標）を介して濾
過した後、真空中で濃縮して、５．８ｇ（１００％）の副題化合物を橙色油状物
として生じた。
【０２３２】
【化７８】
【０２３３】 （vi）Ｐｈ（３−ＮＭｅ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｈ Ｐｈ（３−ＮＨ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（５．
２７ｇ，２２．４ｍｍｏｌ；上の（ｖ）を参照されたい）の無水ＥｔＯＨ（２５
０ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒドの３７％水溶液（５４ｍＬ，７２０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。酸化白金（IV）（５２０ｍｇ）を加え、その溶液を、水素を用い
てパージした。水素下で２２時間撹拌後、その溶液を、Celite（登録商標）を介
して濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：
ＮＨ3（水性，飽和）（６：３：１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーにより、２．７ｇ（４６％）の副題化合物を白色固体として生じた。
【０２３４】
【化７９】
【０２３５】 （vii）Ｐｈ（３−ＮＭｅ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ
）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−ＮＭｅ2，５−ＣＦ3）−（Ｓ）または− （Ｒ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ） Ｐｈ（３−ＮＭｅ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（２
．７ｇ，１０ｍｍｏｌ；上の工程（vi）を参照されたい）、Lipase ＰＳ Amano
（１．４ｇ）、酢酸ビニル（５６ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）の混合物
を、１日の間還流させた。その反応を、Celite（登録商標）を介して濾過し、そ
の濾過ケーキを、Ｅｔ2Ｏを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲ
ル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性，飽和）（１４：５：１）を用
いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、７２７ｍｇ（２７％）の
副題化合物（ａ）のアンモニウム塩を白色固体としておよび１．５３ｇ（４９％
）の副題化合物（ｂ）のアンモニウム塩を白色固体として生じた。副題化合物（
ａ）のアンモニウム塩を、Amberlite（登録商標）ＣＧ−５０のパッドを介して
ＣＨ3ＣＮ：ＭｅＯＨ（３：１）を溶離剤として用いてフラッシュして、副題化
合物（ａ）を白色固体として生じた。
【０２３６】 副題化合物（ａ）に関して：
【０２３７】
【化８０】
【０２３８】 副題化合物（ｂ）に関して：
【０２３９】
【化８１】
【０２４０】 （viii）Ｐｈ（３−ＮＭｅ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） Ｐｈ（３−ＮＭｅ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）ＯＨ（２９０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ；上の工程（vii）（ａ）を参照された
い）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（４３６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，
実施例３（vi）を参照されたい）の混合物に、１０ｍＬの乾燥ＤＭＦを加えた。
その溶液を０℃まで冷却し、その後、ＰｙＢＯＰ（６３０ｍｇ，１．２１ｍｍｏ
ｌ）およびコリジン（２９５ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を窒
素下において０℃で２時間、室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ
ゲル上においてＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）を用いて溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーを行って、３８３ｍｇ（５６％）の副題化合物を白色固体と
して生じた。
【０２４１】
【化８２】
【０２４２】 （ix）Ｐｈ（３−ＮＭｅ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ） Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＴＦＡ Ｐｈ（３−ＮＭｅ2，５−ＣＦ3）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（８７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ；上の工程（vi
ii）を参照されたい）の塩化メチレン中氷冷溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、
その混合物を０℃で１００分間撹拌した。得られた溶液を濃縮乾固させて残留物
を生じ、それを水／ＣＨ3ＣＮ中に溶解させた後、凍結乾燥させて、８１ｍｇ（
８０％）の標題化合物を白色粉末として生じた。
【０２４３】
【化８３】
【０２４４】 実施例９ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＯＡｃ （ｉ）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１８
．８ｇ，８１．２ｍｍｏｌ；上の実施例５（ii）を参照されたい）のアセトン（
３００ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７５０ｍｇ，３．９
４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（７５ｍＬ，５１４ｍｍｏｌ）
を加えた。その溶液を６時間還流させ、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ
（２００ｍＬ）中に溶解させた後、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１
５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して褐色固体を生じ、それを、シリカゲル上にお
いてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって分離した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：１０）から
の再結晶によって更に精製して、１４．７ｇ（６７％）の副題化合物を白色固体
として生じた。
【０２４５】
【化８４】
【０２４６】 （ii）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨ2）−２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＯ2）−２，２−ジメチル−４−オ
キソ−１，３−ジオキソラン（１４．７ｇ，５４．１ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）
を参照されたい）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、酸化白金（IV）（１．５
ｇ）を加えた。その懸濁液を、１気圧の水素下において室温で２７時間撹拌した
。懸濁液を、Celite（登録商標）を介して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨを用い
て洗浄した。濾液を真空中で濃縮して黄色油状物を生じ、それを、シリカゲル上
においてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーによって分離して、６．５ｇ（５０％）の副題化合物を黄色油状物とし
て生じた。
【０２４７】
【化８５】
【０２４８】 （iii）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン
））−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨ2）−２，２−ジメチル−４−オ
キソ−１，３−ジオキソラン（６．５ｇ，２６．９ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を
参照されたい）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（１０
．５ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５．４ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を
加えた。その溶液を、アルゴン下において９５℃で２１時間加熱した。反応混合
物を濃縮後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させて溶液を生じ、それを、Ｈ 2 Ｏ（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、９．６ｇの橙色油状物を生じた。
その粗製物質をｐ−キシレン（２５０ｍＬ）中に溶解させ、還流しながら加熱し
た。３日後、混合物を濃縮して橙色油状物にし、シリカゲル上においてＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（１：１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによっ
て分離して、４．５ｇ（５４％）の副題化合物を黄色固体として生じた。
【０２４９】
【化８６】
【０２５０】 （iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ，Ｓ）Ｃ Ｈ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−２
，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン（４．５ｇ，１４．５ｍｍ
ｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、１
Ｎ ＮａＯＨ（１４５ｍＬ）を加えた。その溶液を３０分間撹拌した後、得られ
た溶液を真空中で部分的に減少させた。その溶液を、２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性
にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を、ブライン（
２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、３
．２ｇ（８２％）の副題化合物を白色固体として生じた。
【０２５１】
【化８７】
【０２５２】 （ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｓ）または −（Ｒ）−ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）およびＰｈ（３−Ｃｌ，５−（１ −ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｈ（ａ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（３．２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照された
い）および Lipase ＰＳ Amano（１．６ｇ）の酢酸ビニル（６５ｍＬ）およびＭ
ＴＢＥ（１３０ｍＬ）中混合物を、５５℃で２４時間撹拌した。その反応を、Ce
lite（登録商標）を介して濾過し、その濾過ケーキを、ＴＨＦ、次にＭｅＯＨを
逐次的に用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上においてＣＨＣ
ｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（水性，飽和）（１４：５：１）を用いて溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーを行って、１．３ｇ（３３％）の副題化合物（ｂ）のア
ンモニウム塩を白色固体として生じた。更に、８００ｍｇ（２０％）の副題化合
物（ａ）のアンモニウム塩を得た。この物質をＨ2Ｏ（４０ｍＬ）中に溶解させ
、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出し
た。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、副題化合物（ａ）を
白色固体として生じた。低光学純度のために、副題化合物（ｂ）に、上の酵素的
分割条件（０．５ｇの Lipase ＰＳ Amano；３５ｍＬの酢酸ビニル；６０ｍＬの
ＭＴＢＥ；５５℃；２４時間）を再度施した。上に報告されたような単離および
精製により、４７０ｍｇの副題化合物（ａ）を白色固体として生じた。
【０２５３】 副題化合物（ａ）に関して：
【０２５４】
【化８８】
【０２５５】 （vi）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）−また は（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）−または−（
Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（２５０ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ；上の工程
（ｖ）（ａ）から）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（３６７ｍｇ，０．
９７３ｍｍｏｌ，実施例３（vi）を参照されたい）のＤＭＦ（９ｍＬ）中、０℃
混合物に、ＰｙＢＯＰ（５３１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびコリジン（２５
０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を窒素下において０℃で２時間
撹拌後、室温まで１５時間加温した。その混合物を濃縮し、シリカゲル上におい
てＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーを行い、次にＥｔＯＨカラムフラッシュを行って、白色固体を生じた。シ
リカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ（９：１）を用いて溶離する追加のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、４２０ｍｇ（７２％）の副題化合物を白色
固体として生じた。
【０２５６】
【化８９】
【０２５７】 （vii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）また
は−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＯＡｃ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（ＲまたはＳ）ＣＨ
（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（９０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ
；上の工程（vi）を参照されたい）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｔ
ＦＡ（４ｍＬ）を加えた。その混合物をＲＴで１００分間撹拌した。得られた溶
液を真空中で濃縮し、固体粗製物質を、ＰＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ酢酸
アンモニウム２０：８０）を用いて精製した。目的の画分をプールし、二晩凍結
乾燥させた。収量５１ｍｇ（６７％）。純度９９．８％。
【０２５８】
【化９０】
【０２５９】 実施例１０ Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（Ｏ Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＯＡｃ （ｉ）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−ＮＯ2）−２，２−ジメチル−４−オキソ
−１，３−ジオキソラン ｍ−ニトロマンデル酸（６．０ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシ
プロパン（１５．１ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２９ｇ，１
．５２ｍｍｏｌ）およびアセトン（６０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌
した。その混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有
機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインを逐次的に用いて洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてヘプタン
／ＥｔＯＡｃ（８０／２０〜７０／３０）を用いて溶離するクロマトグラフィー
によって分離して、５．７ｇ（７９％）の副題化合物を生じた。（その粗生成物
は、少量のＥｔＯＡｃ中に溶解させることが困難であったので、クロマトグラフ
ィーカラム上への充填は、その生成物が吸着されたシリカゲルを用いることによ
って行われた。）
【０２６０】
【化９１】
【０２６１】 （ii）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−ＮＨ2）−２，２−ジメチル−４−オキソ
−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−ＮＯ2）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，
３−ジオキソラン（３．１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照された
い）、Ｐｄ／Ｃ，５％（１．７ｇ）およびＨＯＡｃ（０．７５ｍＬ，１３．１ｍ
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下において４時間撹
拌した。その混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過し、濾過ケー
キをＥｔＯＨを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、形成された無色固体を
ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3とに分配した。水相を、ＥｔＯＡｃを用いて
抽出し、合わせた有機相をブライン（ｂｒｉｎｅ）を用いて洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して、２．３ｇ（８５％）の副題化合物を生じた。
【０２６２】
【化９２】
【０２６３】 （iii）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−ＮＨ（ＣＨ2）3Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）−２，
２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−ＮＨ2）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，
３−ジオキソラン（１．６３ｇ，７．８７ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照され
たい）、４−ブロモ酪酸エチル（３．４ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3
Ｎ（３．３ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中混合物を一晩還流させた。
追加量の４−ブロモ酪酸エチル（２．３ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3
Ｎ（２．２ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を更に一晩還流させた
。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ
を用いて抽出し、合わせた有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてヘプタン：ＥｔＯＡ
ｃ（９０：１０〜８０：２０）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分
離して、２．１ｇ（８４％）の副題化合物を生じた。
【０２６４】
【化９３】
【０２６５】 （iv）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−２，２ −ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−ＮＨ（ＣＨ2）3Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）−２，２−ジメ
チル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン（２．２ｇ，６．８５ｍｍｏｌ；上の
工程（iii）を参照されたい）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を、二晩還流させ
た。溶媒を除去し、粗生成物に、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜６０：４
０）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、１．４ｇ（７４
％）の副題化合物を生じた。
【０２６６】
【化９４】
【０２６７】 （ｖ）Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ） Ｃ（Ｏ）ＯＨ （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−２，２−ジメ
チル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン（１．４ｇ，５．１ｍｍｏｌ；上の工
程（iv）を参照されたい）および１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍ
Ｌ）中混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。ＴＨＦを除去し、水相を、ＣＨ2
Ｃｌ2を用いて１回洗浄した後、真空中で濃縮した。残留物を、分離用ＲＰＬＣ
（ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ ＨＯＡｃ（１６：８４））を用いて精製し、目的の画
分を濃縮し、凍結乾燥させて、０．９４ｇ（７９％）の副題化合物を生じた。
【０２６８】
【化９５】
【０２６９】 （vi）Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）Ｃ Ｈ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）ＯＨ（０．９４ｇ，４．０ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）の鏡像
異性体を、分離用ＨＰＬＣにより、ChiralpakTMＡＤを固定相としておよびヘプ
タン：２−プロパノール：アセトニトリル：ギ酸（１６０：３０：１０：１）を
移動相として用いて分離した。最初に溶離した鏡像異性体を真空中で蒸発させて
、０．３７ｇ（３９％）の副題化合物を生じ、これは、９８．６％ｅｅおよび［
α］D 20＝−９０．９°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）を与えた。
【０２７０】 （vii）Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）
ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） ＰｙＢＯＰ（３６５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、次にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ
，２．８ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）ま
たは−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ；上の
工程（vi）を参照されたい）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（２６４ｍ
ｇ，０．７０ｍｍｏｌ，上の実施例３（vi）を参照されたい）のＤＭＦ（８ｍＬ
）中の冷（−２０℃）溶液に加えた。その混合物を、徐々に室温に達しさせ、一
晩撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残留物を、シリカゲル上においてＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分
離して、３１０ｍｇ（８２％）の副題化合物を生じた。
【０２７１】
【化９６】
【０２７２】 （viii）Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ） ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ＨＯＡｃ Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ；上
の工程（vii）を参照されたい）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（２
ｍＬ）中混合物を、０℃で２時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、残留物
を、分離用ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（勾配：０〜５０％Ｃ
Ｈ3ＣＮ））を用いて精製した。目的の画分を濃縮し、得られた生成物を水／Ｈ
ＯＡｃ中に溶解させ、凍結乾燥させて、５２ｍｇ（８７％）の標題化合物を生じ
た。
【０２７３】
【化９７】
【０２７４】 実施例１１ Ｐｈ（３−（１−ピロリジン））−（Ｒ）−または−（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ （Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ２ＴＦＡ （ｉ）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−（１−ピロリジン））−２，２−ジメチル −４−オキソ−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−ＮＨ2）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，
３−ジオキソラン（４５０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ；上の実施例１０（ii）を参
照されたい）、１，４−ジブロモブタン（０．３０ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）お
よびＣｓ2ＣＯ3（２．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のアセトン中混合物を、３日間還
流させた。溶媒を除去し、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分配した。水相を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2を用いて抽出し、合わせた有機相を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてヘプタン
／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９０：１０）を用いて溶離するクロマトグラフィー
によって分離して、１４０ｍｇ（２５％）の副題化合物を生じた。
【０２７５】
【化９８】
【０２７６】 （ii）Ｐｈ（３−（１−ピロリジン））−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｏ ＨｘＨＣｌ （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−（１−ピロリジン））−２，２−ジメチル−４−
オキソ−１，３−ジオキソラン（６４０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ
）を参照されたい）および１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中
混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。ＴＨＦを除去し、水相を、ＣＨ2Ｃｌ2を
用いて１回洗浄した後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてＣ
Ｈ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ2ＯＨ（６：３：１）を用いて溶離するクロマトグラ
フィーによって分離した。生成物を２回凍結乾燥させて塩を変化させたが、最初
は水／ＨＯＡｃを用い、次に水／２Ｍ ＨＣｌを用いた。これにより、０．６２
ｇ（９８％）の副題化合物を生じた。
【０２７７】
【化９９】
【０２７８】 （iii）Ｐｈ（３−（１−ピロリジン））−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） ＰｙＢＯＰ（３５５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、次にコリジン（０．４ｍＬ，
３．３５ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ（３−（１−ピロリジン））−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１６０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照され
たい）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）ｘ２ＨＣｌ（３０７ｍｇ，０．６
８ｍｍｏｌ，上の実施例３（vi）を参照されたい）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の冷（
−２０℃）溶液に加えた。その反応を、徐々に室温に達しさせ、一晩撹拌した。
ＤＭＦを除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃを
用いて抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物を
、シリカゲル上においてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて溶離するク
ロマトグラフィーによって分離して、５０ｍｇ（１４％）の副題化合物を生じた
。
【０２７９】
【化１００】
【０２８０】 （iv）Ｐｈ（３−（１−ピロリジン））−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）− Ａｚｅ−Ｐａｂ ｘ ２ＴＦＡ Ｐｈ（３−（１−ピロリジン））−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ
−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参
照されたい）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中混合物を、
０℃で２時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮して残留物を生じ、それを水中
に溶解させ、凍結乾燥させて、７０ｍｇ（５８％）の標題化合物を生じた。
【０２８１】
【化１０１】
【０２８２】 実施例１２ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（ＯＭｅ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（９２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ；上の実施例６
（vi）を参照されたい）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシル
アミン（７８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えて混合物を生じ、それを６０℃で
一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体を、シリカゲル上において
ＥｔＯＡｃを用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離した。目的の画分
を濃縮して、副題化合物（８２ｍｇ，８５％）を白色固体として生じた。
【０２８３】
【化１０２】
【０２８４】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（ＯＭｅ）（７８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ；上
の工程（ｉ）を参照されたい）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、０℃で２時間撹拌
した。その溶液を冷真空中で濃縮し、得られた固体を、分離用ＨＰＬＣ（ＣＨ3
ＣＮ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム（４０：６０））でのクロマトグラフィーによ
って分離した。目的の画分を部分的に濃縮した。残留物を３回凍結乾燥（ＣＨ3
ＣＮ：水）させて、４０ｍｇ（３０％）の標題化合物を生じた。純度９９．４％
。
【０２８５】
【化１０３】
【０２８６】 実施例１３ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−Ｅｔ） （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−Ｅｔ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ；上の実施例６
（vi）を参照されたい）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｏ−エチルヒドロキシル
アミンｘＨＣｌ（４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を６０℃で一
晩撹拌した。溶液を濃縮し、得られた物質を、分離用ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：０
．１Ｍ酢酸アンモニウム（４０：６０））を用いて精製した。目的の画分を部分
的に濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。有機層を水を用
いて洗浄し、真空中で濃縮して、１６ｍｇ（３７％）の副題化合物を生じた。
【０２８７】
【化１０４】
【０２８８】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−Ｅｔ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−Ｅｔ）（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ；
上の工程（ｉ）を参照されたい）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦ
Ａ（１ｍＬ）を加え、その混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真
空中で濃縮して固体残留物を生じ、それを水／ＣＨ3ＣＮ中に溶解させ、２回凍
結乾燥させて、１４ｍｇ（９２％）の標題化合物を生じた。純度９４．４％。
【０２８９】
【化１０５】
【０２９０】 実施例１４ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ｎ−Ｐｒ） （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−ｎ−Ｐｒ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ；上の実施例６
（vi）を参照されたい）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｏ−ｎ−プロピルヒドロ
キシルアミンｘＨＣｌ（４６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を６０
℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮乾固させ、残留物を、分離用ＨＰＬＣ（ＣＨ3Ｃ
Ｎ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム（４０：６０））を用いて精製した。目的の画分
を部分的に濃縮し、その水溶液を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。有機
層を水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、１６ｍｇ（３６％
）の副題化合物を生じた。
【０２９１】
【化１０６】
【０２９２】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ｎ−Ｐｒ） ＴＦＡ（２ｍＬ）を、Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ
）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−ｎ−Ｐｒ）（１６
ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）の塩化メチレン（０
．５ｍＬ）中氷冷溶液に加え、得られた混合物を加熱せずに２時間撹拌した。得
られた溶液を真空中で濃縮して固体残留物を生じ、それを水／ＣＨ3ＣＮ中に溶
解させ、凍結乾燥させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ：ＭｅＯＨ（９：１））を用いて精製した。目的の画分を濃縮して、１４ｍｇ
（９２％）の標題化合物を生じた。純度９８％。
【０２９３】
【化１０７】
【０２９４】 実施例１５ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ） （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ） Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（４６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ
）を、Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ；上の実施
例６（vi）を参照されたい）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物
を６０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ
（ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム（４０：６０））を用いて精製した。
目的の画分を部分的に濃縮後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。合わせた
有機層を水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、１６ｍｇ（３
６％）の副題化合物を生じた。
【０２９５】
【化１０８】
【０２９６】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏ
ｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中氷冷溶液を、加
熱せずに２時間撹拌した。得られた溶液を真空中で蒸発させた後、水／ＣＨ3Ｃ
Ｎを加え、その溶液を凍結乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１））を用いて精製した。次に、目的の画分
を濃縮して、１４ｍｇ（９２％）の標題化合物を生じた。純度（ＨＰＬＣ）９６
％。
【０２９７】
【化１０９】
【０２９８】 実施例１６ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3） （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3） Ｏ−（２−メトキシ）エチルヒドロキシルアミンおよびＨＯＡｃ（２３．３μ
Ｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）ま
たは−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（４０ｍｇ，
０．０７ｍｍｏｌ；上の実施例６（vi）を参照されたい）のＴＨＦ（１ｍＬ）中
溶液に加え、その混合物を６０℃で３．５日間撹拌した。得られた溶液を濃縮乾
固させ、粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム
（４０：６０））を用いて精製した。目的の画分を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃ
（３ｘ）を用いて抽出した。合わせた有機層を水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させて、２０ｍｇ（４４％）の副題化合物を生じた。
【０２９９】
【化１１０】
【０３００】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3） ＴＦＡ（２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ
）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）から
）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）中氷冷溶液に加え、得られた混合物を加熱せず
に２．５時間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固させ、その粗生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１））を用いて精製した
。目的の画分を濃縮して残留物を生じ、それに水／ＣＨ3ＣＮを加えた。得られ
た溶液を一晩凍結乾燥させて、１３ｍｇ（６５％）の標題化合物を生じた。純度
（ＨＰＬＣ）９６％。
【０３０１】
【化１１１】
【０３０２】 実施例１７ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ＴＨＰ） （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−ＴＨＰ） Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（５１ｍｇ，０
．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２５μＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、Ｐ
ｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−
Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（４３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ；上の実施例６（vi
）を参照されたい）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を６０℃
で２２時間、次にＲＴで一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、粗生成物を分離
用ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム（４０：６０））によって
精製した。目的の画分を部分的に濃縮し、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用
いて抽出した。合わせた有機層を水を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、濃
縮して、２６ｍｇ（５２％）の副題化合物を生じた。
【０３０３】
【化１１２】
【０３０４】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ＴＨＰ） アンバーリスト（Amberlyst（登録商標））Ａ−２６上のフッ化物（１４０ｍ
ｇ）を、Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ2）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−ＴＨＰ）（３４ｍｇ，０．０５ｍ
ｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）のＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中溶液に加え
、その混合物を６０℃で一晩放置した。冷却後、樹脂を濾過によって除去した後
、多数回分のＣＨ3ＣＮおよびＥｔＯＨ（９５％）を用いて洗浄した。合わせた
有機層を濃縮して粗生成物を生じ、それを分離用ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：０．１
Ｍ酢酸アンモニウム（５０：５０））によって精製した。目的の画分を濃縮し、
水／ＣＨ3ＣＮ中に溶解させた後、凍結乾燥させて、１８ｍｇ（６０％）の標題
化合物を生じた。
【０３０５】
【化１１３】
【０３０６】 実施例１８ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘＴＦＡ （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（ＯＭｅ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（
Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（３８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ；上の実施例
５（vii）を参照されたい）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン（６２ｍｇ，
０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、６０℃で３０時間加熱した
後、溶媒を除去し、その反応混合物を、分離用ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ
酢酸アンモニウム（５０：５０））によって精製した。目的の画分を部分的に濃
縮し、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾
燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して、２２ｍｇ（５０％）の副題化合物を
生じた。
【０３０７】
【化１１４】
【０３０８】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘＴＦＡ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅＡｃ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（
Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（ＯＭｅ）（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ；
上の工程（ｉ）を参照されたい）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、ＲＴで１時間保
持した後、溶媒を真空中で除去した。固体残留物を水中に溶解させ、その溶液を
一晩凍結乾燥させて、２０ｍｇ（７６％）の標題化合物を生じた。
【０３０９】
【化１１５】
【０３１０】 実施例１９ Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（Ｏ Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘＴＦＡ （ｉ）Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）Ｃ Ｈ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（ＯＭｅ） Ｏ−メチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（４２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、
Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ
）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ；上の
実施例１０（vii）を参照されたい）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に加え、その混
合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配
した。水相をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
後、真空中で濃縮して、約５２ｍｇ（約１００％）の副題化合物を固体として生
じ、それを更に精製することなく用いた。 ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）６２４；（Ｍ−１）６２２ｍ／ｚ
【０３１１】 （ii）Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）Ｃ Ｈ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘＴＦＡ Ｐｈ（３−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（ＯＭｅ）（５３ｍｇ，０．０８ｍ
ｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）のＣＨ2
Ｃｌ2（１ｍＬ）中混合物を、ＲＴで４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を
水とＥｔＯＡｃとに分配した。水相をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、合わせた有機
相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上に
おいてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）を用いて溶離するクロマト
グラフィーによって分離して、２２ｍｇ（４４％）の標題化合物を生じた。
【０３１２】
【化１１６】
【０３１３】 実施例２０ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ） −Ａｚｅ−Ｐａｂ （ｉ）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−２，２−ジメチル− ４−オキソ−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨ2）−２，２−ジメチル−４−オ
キソ−１，３−ジオキソラン（６．０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ；上の実施例９（ii
）を参照されたい）および五酸化リン（３．５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の乾燥ト
ルエン（５０ｍＬ）中溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４．９
ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応を加熱して３０分間還流させた後
、室温まで冷却させた。その反応を、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて急冷
し、分液漏斗に移し、水性相を分離し、トルエン（１００ｍＬ）を用いて抽出し
た。次に、合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して淡橙色油状物（５．０ｇ）を生じた
。シリカゲル上においてＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、２．８ｇ（３９％）の副題化合物を黄色固体として生じた。
【０３１４】
【化１１７】
【０３１５】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−２，２−ジメチル−４−オ
キソ−１，３−ジオキソラン（３．１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を
参照されたい）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中室温溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（３６ｍＬ
，１０７．３ｍｍｏｌ）を臭化テトラブチルアンモニウム（０．３５ｇ，１．０
７ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。次に、その反応混合物を室温で更に２時間撹拌し
た。反応混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去した。残留する水性相を０℃ま
で冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ
）を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して橙色泡状物を生じた。シリカゲル上にお
いてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：濃水酸化アンモニウム（８５：１５：５）を用いて
溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物のアンモニウム塩を
白色固体（２．０ｇ）として生じた。次に、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸
性にした後、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、真空中で濃縮し、そして乾燥させるこ
とにより、１．８ｇ（６８％）の副題化合物を白色固体として生じた。
【０３１６】
【化１１８】
【０３１７】 （iii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−（Ｓ）または−（Ｒ ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１．
８ｇ，７．３ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）、Lipase ＰＳ 'Amano
'（１．０ｇ）、酢酸ビニル（５．０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５．０ｍＬ）の混
合物を、４５℃で２４時間加熱した。その反応を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上にお
いてＣＨＣｌ3：ＨＯＡｃ（９５：５）を用いて溶離するクロマトグラフィーに
よって分離して、７１０ｍｇ（３８％）の副題化合物（ａ）を白色固体としてお
よび９１０ｍｇ（４２％）の副題化合物（ｂ）をクリーム色固体として生じた。
【０３１８】 副題化合物（ａ）に関して：
【０３１９】
【化１１９】
【０３２０】 ＨＰＬＣ分析：９８．３％，９８．０％ｅｅ ［α］D 25＝−９９°（ｃ＝１．０，メタノール） ＡＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２５２ｍ／ｚ 副題化合物（ｂ）に関して：
【０３２１】
【化１２０】
【０３２２】 （iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ （Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
ＯＨ（２８５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）、Ｈ
Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（４７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（
６５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（０．３３ｍＬ，
２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中混合物を、０℃で２時間、次に２５
℃で３０分間撹拌した。その反応を、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を用いて急冷し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上においてＥｔＯＡｃを用い
て溶離するフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ）により、１８０ｍｇ（２６％
）の副題化合物を白色固体として生じた。
【０３２３】
【化１２１】
【０３２４】 （ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ （Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ピロロ）−（Ｒ）または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（３８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ；上の工程（iv）
を参照されたい）のアセトニトリル中溶液に、フッ化物イオンを結合したポリマ
ー（Amberlyst（登録商標）Ａ−２６）（１７０ｍｇ）を加え、その混合物を６
０℃で一晩、次に７０℃で４時間加熱した。得られた混合物を濾過し、ポリマー
を、アセトニトリル、エタノールおよびＴＨＦを用いて洗浄し、そしてその溶液
を真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣを２回用いて精製した（それ
ぞれ、ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム，４０：６０およびＣＨ3ＣＮ：０
．１Ｍ酢酸アンモニウム，３０：７０）。目的の画分を凍結乾燥させて（３ｘ）
、８ｍｇ（２８％）の標題化合物を生じた。
【０３２５】
【化１２２】
【０３２６】 実施例２１ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ｎ−Ｐｒ） （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または −（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（Ｏ−ｎ−Ｐｒ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ
）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（４０ｍｇ，０．０６４
ｍｏｌ；上の実施例９（vi）を参照されたい）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｏ
−ｎ−プロピルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（４３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を
加え、その溶液を６０℃で４．５時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、得られ
た粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉゲル，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ
９：１）によって精製した。目的の画分を濃縮して、４３ｍｇ（９８％）の副
題化合物を生じた。
【０３２７】
【化１２３】
【０３２８】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または −（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ｎ−Ｐｒ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）または−（Ｓ
）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｏ−ｎ−Ｐｒ）（Ｔｅｏｃ）（４３
ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）から）の塩化メチレン（０．５ｍＬ
）中氷冷溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、その溶液を０℃で１００分間撹
拌した後、溶液を真空中で濃縮し、得られた粗製物質を、分離用ＨＰＬＣ（ＣＨ 3 ＣＮ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム３０：７０）を用いて精製した。目的の画分
をプールし、凍結乾燥させて、２３ｍｇ（６８％）を生じた。純度９９．９％。
【０３２９】
【化１２４】
【０３３０】 実施例２２ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）−または−（ Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） （ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）−また は−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（ＯＭｅ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）−または−（
Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（８０ｍｇ，０．１３
ｍｍｏｌ；上の実施例９（vi）を参照されたい）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に
、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（６４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加
えた。その混合物を６０℃で５時間撹拌後、蒸発させた。残留物を、シリカゲル
上において酢酸エチル：メタノール（９：１）を用いて溶離するクロマトグラフ
ィーによって分離して、７５ｍｇの粗生成物を生じた。その粗生成物を、分離用
ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム，６０：４０）を用いて更に
精製した。目的の画分を濃縮した。ＣＨ3ＣＮを真空中で除去した。水性相を、
ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインを用い
て洗浄後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、６５．８ｍｇ（７８％）の副題
化合物を生じた。
【０３３１】
【化１２５】
【０３３２】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）−また は−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−（１−ピロリジン−２−オン））−（Ｒ）−または−（
Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（ＯＭｅ）（５５．９
ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）から）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）
中氷冷溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加え、その溶液を０℃で１３０分間撹拌
した後、溶液を真空中で濃縮し、得られた粗製物質を、分離用ＨＰＬＣ（ＣＨ3
ＣＮ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム，３０：７０）を用いて精製した。目的の画分
をプールし、凍結乾燥させて（２ｘ）、３８ｍｇ（８７％）の標題化合物を生じ
た。
【０３３３】
【化１２６】
【０３３４】 実施例２３ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（３−メチルブタノイル））−（Ｒ）−または− （Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） （ｉ）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨＭｅ）−２，２−ジメチル −４−オキソ−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨ2）−２，２−ジメチル−４−オ
キソ−１，３−ジオキソラン（３．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ；上の実施例９（ii
）を参照されたい）、ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％の０．８１ｍＬ，
９．９ｍｍｏｌ）および酸化白金（IV）（３３０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）中混合物を、水素雰囲気下において２５℃で５時間撹拌した。その混合物を
、Celite のパッドを介して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を
用いて洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲル上においてＥｔＯＡｃ：
Ｈｅｘ（１：４）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって分離
して、１．６３ｇ（５２％）の副題化合物を黄色油状物として生じた。
【０３３５】
【化１２７】
【０３３６】 （ii）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（３−メチルブタノイル ））−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨＭｅ）−２，２−ジメチル−４−
オキソ−１，３−ジオキソラン（９４５ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ
）を参照されたい）およびトリエチルアミン（５６０ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）
のアセトン（２０ｍＬ）中０℃溶液に、塩化イソバレリル（６２３ｍｇ，５．１
７ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３
０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を用いて分配した。合わせた有機抽出物を水
性ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し
、真空中で濃縮して、１．３５ｇ（＞１００％）の副題化合物を黄色油状物とし
て生じ、それを更に精製することなく直接的に用いた。
【０３３７】
【化１２８】
【０３３８】 （iii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（３−メチルブタノイル））−（Ｒ，Ｓ
）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（３−メチルブタノイル））−
２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン（１．３５ｇ，３．９７
ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）およびＮａＯＨ（１．６０ｇ，３９
．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１時間撹拌した。
その混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、２
Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用い
て抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で
濃縮して、１．０ｇ（１００％）の副題化合物を黄色油状物として生じ、それを
更に精製することなく直接的に用いた。
【０３３９】
【化１２９】
【０３４０】 （iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（３−メチルブタノイル））−（Ｒ）−ま たは−（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ，５−Ｎ Ｍｅ（３−メチルブタノイル））−（Ｓ）−または−（Ｒ）−ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ （Ｏ）ＯＨ（ｂ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（３−メチルブタノイル））−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（
ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１．０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照さ
れたい）および Lipase ＰＳ Amano（５１０ｍｇ）の酢酸ビニル（２５ｍＬ）お
よびＭＴＢＥ（２５ｍＬ）中混合物を、５５℃で１４時間加熱した。その反応を
、Celite を介して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を用いて洗浄
した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：濃
ＮＨ4ＯＨ（６．５：３．０：０．５）を用いて溶離するクロマトグラフィーに
よって分離して、２８５ｍｇの副題化合物（ａ）のアンモニウム塩を粉砕しうる
泡状物としておよび３７０ｍｇ（３２％）の副題化合物（ｂ）のアンモニウム塩
を白色泡状物として生じた。副題化合物（ａ）のアンモニウム塩をＥｔＯＡｃ（
２５ｍＬ）中に取り、Ｅｔ2Ｏ中の２Ｍ ＨＣｌ（０．６０ｍＬ）を用いて中和
した。水（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍ
Ｌ）を用いて抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で
濃縮して、２３０ｍｇ（２３％）の副題化合物（ａ）を粉砕しうる白色泡状物と
して生じた。
【０３４１】 副題化合物（ａ）に関して：
【０３４２】
【化１３０】
【０３４３】 副題化合物（ｂ）に関して：
【０３４４】
【化１３１】
【０３４５】 （ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（３−メチルブタノイル））−（Ｒ）−ま たは−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（３−メチルブタノイル））−（Ｒ）−または−
（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１１９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ；上の工程
（iv）を参照されたい）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘ２ＨＣｌ（１４
６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ；上の実施例２（iv）を参照されたい）のＤＭＦ（５
ｍＬ）中混合物に、ＰｙＢＯＰ（２２７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびコリジ
ン（１６８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を窒素下において０℃
で３時間撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（
３０ｍＬ）を用いて分配し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し
た。シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１５：１）を用いて溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより、１２５ｍｇ（５８％）の標題化合物を粉
砕しうる白色泡状物として生じた。
【０３４６】
【化１３２】
【０３４７】 実施例２４ Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（シクロペンチルカルボニル））−（Ｒ）−また は−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） （ｉ）（Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（シクロペンチルカルボ ニル））−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＨＭｅ）−２，２−ジメチル−４−
オキソ−１，３−ジオキソラン（９４５ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ；上の実施例２
３（ｉ）を参照されたい）およびトリエチルアミン（６３５ｍｇ，５．８６ｍｍ
ｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中０℃溶液に、シクロペンタンカルボニルクロリ
ド（７７６ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を１時間撹拌し、
ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を用いて分配した。合わ
せた有機抽出物を水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、１．５８ｇ（＞１００％）の副題化合
物を黄色油状物として生じ、それを更に精製することなく直接的に用いた。
【０３４８】
【化１３３】
【０３４９】 （ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（シクロペンチルカルボニル））−（Ｒ， Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ （Ｒ，Ｓ）−５−Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（シクロペンチルカルボニル）
）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン（１．５８ｇ，５．
０７ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）およびＮａＯＨ（２．０３ｇ，
５０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、２５℃で１時間撹拌し
た。その混合物を真空中で濃縮し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、２Ｎ
ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて酸性にした。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ
）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真
空中で濃縮して、１．１７ｇ（１００％）の副題化合物を白色油状物として生じ
、それを更に精製することなく直接的に用いた。
【０３５０】
【化１３４】
【０３５１】 （iii）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（シクロペンチルカルボニル））−（Ｒ
）−または−（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ， ５−ＮＭｅ（シクロペンチルカルボニル））−（Ｓ）−または−（Ｒ）−ＣＨ（ ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（シクロペンチルカルボニル））−（Ｒ，Ｓ）Ｃ
Ｈ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１．１７ｇ，３．７５ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参
照されたい）および Lipase ＰＳ Amano（６００ｍｇ）の酢酸ビニル（２５ｍＬ
）およびＭＴＢＥ（２５ｍＬ）中混合物を、５５℃で１４時間加熱した。その反
応を、Celite を介して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を用いて
洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ
：濃ＮＨ4ＯＨ（６．５：３．０：０．５）を用いて溶離するクロマトグラフィ
ーによって分離して、３３６ｍｇの副題化合物（ａ）のアンモニウム塩を粉砕し
うる泡状物としておよび５５７ｍｇ（５０％）の副題化合物（ｂ）のアンモニウ
ム塩を白色泡状物として生じた。副題化合物（ａ）のアンモニウム塩をＥｔＯＡ
ｃ（２５ｍＬ）中に取り、Ｅｔ2Ｏ中の２Ｍ ＨＣｌ（０．７０ｍＬ）を用いて
中和した。水（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２
５ｍＬ）を用いて抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空
中で濃縮して、２９０ｍｇ（２９％）の副題化合物（ａ）を粉砕しうる白色泡状
物として生じた。
【０３５２】 副題化合物（ａ）に関して：
【０３５３】
【化１３５】
【０３５４】 副題化合物（ｂ）に関して：
【０３５５】
【化１３６】
【０３５６】 （iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（シクロペンチルカルボニル））−（Ｒ） −または−（Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ） Ｐｈ（３−Ｃｌ，５−ＮＭｅ（シクロペンチルカルボニル））−（Ｒ，Ｓ）Ｃ
Ｈ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を
参照されたい）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘ２ＨＣｌ（１４２ｍｇ，
０．４２ｍｍｏｌ；上の実施例２（iv）を参照されたい）のＤＭＦ（５ｍＬ）中
混合物に、ＰｙＢＯＰ（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびコリジン（１６
１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を窒素下において０℃で６時間
撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ
）を用いて分配し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。シリ
カゲル上においてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１５：１）を用いて溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィー後、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）を用いたクロマト
グラフィーを行って、８５ｍｇ（４０％）の標題化合物を粉砕しうる白色泡状物
として生じた。
【０３５７】
【化１３７】
【０３５８】 実施例２５ 実施例１、実施例３〜１１および実施例２０の標題化合物を、上の試験Ａで調
べ、０．５μＭ未満のＩＣ50ＴＴ値を示すことが判明した。
【０３５９】 実施例２６ 実施例２、実施例１２、実施例１３、実施例１５、実施例１８、実施例１９お
よび実施例２１の標題化合物を、上の試験Ｅで調べ、ラットにおいて該当する活
性阻害物質（遊離アミジン）として経口および／または非経口の生物学的利用能
を示すことが判明した。
【０３６０】 実施例２７ 実施例２、実施例１２〜１９および実施例２１の標題化合物を、上の試験Ｇで
調べ、該当する活性阻害物質（遊離アミジン）の形成を示した。
【０３６１】 略語 Ａｃ ＝アセチル ＡｃＯＨ ＝酢酸 ＡＰＩ ＝大気圧イオン化（ＭＳに関して） Ａｚｅ ＝アゼチジン−２−カルボン酸塩 ＡｚｅＯＨ ＝アゼチジン−２−カルボン酸 Ｂｚｌ ＝ベンジル ＣＩ ＝化学イオン化（ＭＳに関して） ＤＩＰＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＣ ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩 Ｅｔ ＝エチル ｅｔｈｅｒ ＝ジエチルエーテル ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ ＝エタノール ｈ ＝時 ＨＡＴＵ ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩 ＨＢＴＵ ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩］ ＨＣｌ ＝塩酸 ＨＣｌ（ｇ）＝塩化水素ガス Ｈｅｘ ＝ヘキサン ＨＯＡｃ ＝酢酸 ＨＰＬＣ ＝高性能液体クロマトグラフィー ＬＣ ＝液体クロマトグラフィー Ｍｅ ＝メチル ＭｅＯＨ ＝メタノール ＭＳ ＝質量分析法 ＭＴＢＥ ＝メチル tert−ブチルエーテル Ｐａｂ ＝パラアミジノベンジルアミノ Ｈ−Ｐａｂ ＝パラアミジノベンジルアミン ＰｙＢＯＰ ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホス
ホニウムヘキサフルオロリン酸塩 ＲＰＬＣ ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー ＲＴ ＝室温 ＴＢＴＵ ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩］ ＴＥＡ ＝トリエチルアミン Ｔｅｏｃ ＝２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＴＨＰ ＝テトラヒドロピラニル ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＳＣＮ ＝トリメチルシリルシアニド Ｚ ＝ベンジルオキシカルボニル 接頭辞ｎ、ｓ、ｉおよびｔは、ノルマル、第二、イソおよび第三というそれら
の通常の意味を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｄ 403/10 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC04 DD02 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC02 BC05 BC07 BC08 MA01 NA14 ZA54 ZC20

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は、置換基Ｎ（Ｒ5）Ｒ6またはＳ（Ｏ）mＲ7であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ（後
    者の二つの基は、ハロで置換されていてもよい）より選択される任意の置換基で
    あり； Ｙは、Ｃ1-3アルキレンであり、Ｃ1-4アルキル、メチレン、＝Ｏまたはヒドロ
    キシで置換されていてもよく； Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ8a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ8bまたはＲ8cであり； Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル（ハロで置換されていてもよい）であるかまたは、Ｒ6
    と、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員窒素含有環
    であって、酸素原子を含んでいてもよいおよび／または＝Ｏ基で置換されていて
    もよい環であり； Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル（ハロで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｒ9である
    かまたは、Ｒ5と、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子と一緒になって、３〜
    ７員窒素含有環であって、酸素原子を含んでいてもよいおよび／または＝Ｏ基で
    置換されていてもよい環であり；または 基Ｎ（Ｒ5）Ｒ6は、構造フラグメントＩａ 【化２】 であり、 Ｒ6aは、ハロ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ（後者の二つの基は、ハ
    ロで置換されていてもよい）より選択される１個またはそれ以上の任意の置換基
    であり； Ｘは、ＣＨまたはＮであり； ｍは、０、１または２であり； Ｒ7は、Ｈ、ＮＨ2またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ8aおよびＲ8bは、独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-3アルキルフェニルまた
    はＣ6-10アリールであり、またはＲ8aは、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ（Ｏ）Ｒ11 、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12またはＣ（Ｒ10a）（Ｒ10b）Ｏ
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ12であり； Ｒ8cは、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）Ｎ（Ｈ
    ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12またはＣ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ12であり； Ｒ10aおよびＲ10bは、独立してそれぞれ、ＨまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒ11はそれぞれ、Ｃ6-10アリール、ＯＲ12またはＣ1-7アルキル（後者の基は
    、ＯＨ、ＣＯ2ＨおよびＣ6-10アリールより選択される置換基で置換されていて
    もよい）であり； Ｒ12はそれぞれ、Ｃ6-10アリールまたはＣ1-6アルキル（後者の基は、ＯＨ、
    ＣＯ2ＨおよびＣ6-10アリールより選択される置換基で置換されていてもよい）
    であり； Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、Ｈｅｔ1、Ｃ6-10アリール、またはＣ6-10アリールで
    置換されたＣ1-4アルキルであり；そして Ｈｅｔ1は、４〜１２員複素環であって、酸素、窒素および／または硫黄より
    選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、しかも完全飽和、部分飽
    和または芳香族であってよいおよび／または場合により単環式、二環式および／
    またはベンゾ縮合していてもよい環であり； ここにおいて、アリール／フェニル基および上に定義されたＨｅｔ1基はそれ
    ぞれ、１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1-4アルキルおよび／またはＣ1-4アルコキ
    シ基（後者の二つの基はそれら自体、１個またはそれ以上のハロ基で置換されて
    いてもよい）で置換されていてもよい］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩であって、但し、 （ａ）ｍが１または２である場合、Ｒ7はＨではない；および （ｂ）ｍが０である場合、Ｒ7はＮＨ2ではない という条件付きである化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、＝Ｏ基で置換された３〜７員環であり、該環は、該窒素原子に対してα位
    である炭素原子のところで置換されている請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が、存在する場合、直鎖状または分岐状のＣ1-4アルキル
    またはＣ1-4アルコキシ（これら二つの基は、ハロで置換されていてもよい）、
    またはハロである請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、不存在であるかまたは、存在する場合、直鎖状また
    は分岐状のＣ1-4アルキルまたはハロである請求項１〜３のいずれか１項に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が、存在する場合、メチル基またはクロロ基である請求
    項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 置換基が（存在する場合）、フェニル環も結合している−Ｃ
    Ｈ2−基に相対して２位である請求項４または請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がＮ（Ｒ5）Ｒ6である請求項１〜６のいずれか１項に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ5が、直鎖状、分岐状または環状のＣ1-6アルキルであるか
    または、Ｒ6と、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子と一緒になって、＝Ｏ基
    で置換されていてもよい４〜６員窒素含有環である請求項１または請求項３〜７
    のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ5が、Ｃ1-4アルキルであるかまたは、Ｒ6と、Ｒ5およびＲ 6 が結合している窒素原子と一緒になって、＝Ｏ基で置換されていてもよい５員
    または６員窒素含有環である請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6が、直鎖状、分岐状または環状のＣ1-6アルキル、Ｃ（
    Ｏ）−Ｃ1-6アルキルであるかまたは、Ｒ5と、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素
    原子と一緒になって、＝Ｏ基で置換されていてもよい４〜６員窒素含有環である
    請求項１または請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ6が、メチル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルであるかまたは
    、Ｒ5と、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素原子と一緒になって、＝Ｏ基で置換
    されていてもよい５員または６員窒素含有環である請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ7が、直鎖状、分岐状または環状のＣ1-6アルキルである
    請求項１または請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が、フェニル環も結合している−ＣＨ（ＯＨ）−基に
    相対して３位でフェニル環に結合している請求項１〜１２のいずれか１項に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2が存在する場合、それが、フェニル環も結合している
    −ＣＨ（ＯＨ）−基に相対して５位でフェニル環に結合している請求項１〜１３
    のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ4がＯＲ8aである場合、Ｒ8aが、直鎖状または分岐状の
    Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-5環状アルキル（これら二つの基は、酸素で中断されていて
    よい）またはフェニル若しくはＣ1-2アルキルフェニル（これら二つの基は、請
    求項１に定義のように置換されていてもよい）であり、またはＲ8aがＣＨ2ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ11であり、ここにおいて、Ｒ11は、フェニル、直鎖状、分岐状若しくは
    環状のＣ1-6アルキル（後者の基は、ＯＨ、ＣＯ2Ｈおよびフェニルより選択され
    る置換基で置換されていてもよい）またはＯＲ12（式中、Ｒ12は、フェニルまた
    は直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1-6アルキル（後者の基は、ＯＨ、ＣＯ2Ｈお
    よびフェニルより選択される置換基で置換されていてもよい）である）である請
    求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ4がＣ（Ｏ）ＯＲ8bである場合、Ｒ8bが、直鎖状または
    分岐状のＣ1-2アルキルフェニルまたはフェニル（これら二つの基は、請求項１
    に定義のように置換されていてもよい）である請求項１〜１４のいずれか１項に
    記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 フラグメント 【化３】 がＳ立体配置である請求項１〜１６のいずれか１項に定義の式Ｉの化合物。
  18. 【請求項１８】 フラグメント 【化４】 がＲ立体配置である請求項１〜１７のいずれか１項に定義の式Ｉの化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１８のいずれか１項に定義の化合物またはその
    薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体
    と一緒に含む医薬製剤。
  20. 【請求項２０】 薬剤として用いるための請求項１〜１８のいずれか１項に
    定義の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  21. 【請求項２１】 トロンビンの阻害が必要とされる病気の治療で用いるため
    の請求項１〜１８のいずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容しうる
    塩。
  22. 【請求項２２】 血栓症の治療で用いるための請求項１〜１８のいずれか１
    項に定義の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  23. 【請求項２３】 抗凝固薬として用いるための請求項１〜１８のいずれか１
    項に定義の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  24. 【請求項２４】 トロンビンの阻害が必要とされる病気の治療用の薬剤の製
    造における活性成分としての請求項１〜１８のいずれか１項に定義の化合物また
    はその薬学的に許容しうる塩の使用。
  25. 【請求項２５】 病気が血栓症である請求項２４に記載の使用。
  26. 【請求項２６】 抗凝固薬の製造における活性成分としての請求項１〜１８
    のいずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
  27. 【請求項２７】 トロンビンの阻害が必要とされる病気の治療方法であって
    、このような病気を患っているまたは罹りやすいヒトへの、請求項１〜１８のい
    ずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の治療的有効量の投
    与を含む上記方法。
  28. 【請求項２８】 病気が血栓症である請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 病気が、血液および組織中の凝固能亢進である請求項２７
    に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 式Ｉの化合物の製造方法であって、 （ｉ）式ＩＩ 【化５】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、式ＩＩＩ 【化６】 （式中、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義の通りである） を有する化合物とのカップリング； （ii）式ＩＶ 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＹは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、式Ｖ 【化８】 （式中、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義の通りである） を有する化合物とのカップリング； （iii）Ｒ4がＯＨまたはＯＲ8aである式Ｉの化合物に関して、式VI 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＲ3は、請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、式ＶＩＩ Ｈ2ＮＯＲa ＶＩＩ （式中、ＲaはＨまたはＲ8aであり、Ｒ8aは請求項１に定義の通りである） を有する化合物との、場合により、低級アルキルアルコールの存在下で気体ＨＣ
    ｌを用いて式ＶＩの化合物を前処理して式ＶＩＩＩ 【化１０】 （式中、Ｒcは低級アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＲ3は、請求項１に定義
    の通りである） を有する化合物を形成することによる反応； （iv）Ｒ4がＯＨまたはＯＲ8aである式Ｉの化合物に関して、Ｒ4の代わりに保
    護基Ｃ（Ｏ）ＯＲb1が存在し、ここにおいて、Ｒb1が、２−トリメチルシリルエ
    チル、Ｃ1-6アルキルまたはアルキルフェニルである式Ｉの化合物に該当する化
    合物と、上に定義の式ＶＩＩの化合物との反応； （ｖ）Ｒ4がＣ（Ｏ）ＯＲ8bである式Ｉの化合物に関して、Ｒ4がＨである式Ｉ
    の化合物と、式ＩＸ Ｌ1−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8b ＩＸ （式中、Ｌ1は脱離基であり、Ｒ8bは請求項１に定義の通りである） を有する化合物との反応； （vi）Ｒ4がＯＲ8aである式Ｉの化合物に関して、Ｒ4がＯＨである式Ｉの該当
    する化合物と、式ＩＸＡ Ｌ1−Ｒ8a ＩＸＡ （式中、Ｒ8aは請求項１に定義の通りであり、Ｌ1は上に定義の通りである） を有する化合物との反応； （vii）Ｒ4がＲ8cであり、ここにおいて、Ｒ8cが、Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ11またはＣ（Ｒ10a）（Ｒ10b）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ12である式Ｉの化
    合物に関して、式ＩＸＢ 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ3、Ｒ10aおよびＲ10bは、請求項１に定義の通りであ
    る） を有する該当する化合物と、式ＩＸＣ Ｌ1Ｃ（Ｏ）Ｒ13 ＩＸＣ （式中、Ｒ13はＲ11またはＮ（Ｈ）Ｒ12であり、Ｒ11およびＲ12は請求項１に定
    義の通りであり、Ｌ1は上に定義の通りである） を有する化合物との反応； （viii）Ｒ4がＲ8cである式Ｉの化合物に関して、Ｒ4がＨである式Ｉの該当す
    る化合物と、式ＩＸＤ Ｌ1Ｃ（Ｒ10a）（Ｒ10b）Ｒ14 ＩＸＤ （式中、Ｒ14は、ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ12またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ
    ）Ｒ12であり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11およびＲ12は、請求項１に定義の通りであり
    、Ｌ1は上に定義の通りである） を有する化合物との反応； （ix）Ｒ1がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2基を含む式Ｉの化合物に関して、Ｒ1が
    Ｓ基を含む式Ｉの該当する化合物の酸化； （ｘ）請求項１に定義の式Ｉの化合物の保護された誘導体の脱保護；または （xi）請求項１に定義の式Ｉの化合物中の芳香環、非芳香環、炭素環式環また
    は複素環上の置換基の導入または相互変換 を含む上記方法。
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