UA78195C2 - Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA78195C2
UA78195C2 UA2003054395A UA2003054395A UA78195C2 UA 78195 C2 UA78195 C2 UA 78195C2 UA 2003054395 A UA2003054395 A UA 2003054395A UA 2003054395 A UA2003054395 A UA 2003054395A UA 78195 C2 UA78195 C2 UA 78195C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
rotamer
mixture
nmr
pab
age
Prior art date
Application number
UA2003054395A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Тод ІНҐГАРДТ
Андерс ЙОГАНССОН
Арне СВЕНССОН
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0102921A external-priority patent/SE0102921D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Priority claimed from PCT/SE2001/002657 external-priority patent/WO2002044145A1/en
Publication of UA78195C2 publication Critical patent/UA78195C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Запропоновано сполуки формули 1, в якій Ra, R1, R2 та Y визначено в описі, та їх фармацевтично прийнятні похідні (включаючи проліки), сполуки та похідні, корисні самі чи як проліки, як конкурентні інгібітори трипсиноподібних серинових протеаз, як-то тромбіну, зокрема при лікуванні станів, де потрібне інгібування тромбіну (наприклад тромбозу), чи як антикоагулянтів.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових фармацевтично корисних сполук, зокрема, сполук, які є конкурентними 2 інгібіторами трипсино-подібних серинових протеаз, особливо тромбіну, тал"або сполук що метаболізують до сполук конкурентних інгібіторів трипсино-подібних серинових протеаз, особливо тромбіну, їх застосування як медикаментів, фармацевтичних композицій, що їх містять, та шляхів синтезу для їх продукування.
Коагуляція крові є ключовим процесом, залученим у гемостаз (тобто попередження втрати крові з пошкоджених судин) та тромбоз (тобто утворення згустку крові у кров'яній судині, іноді призводячи до 70 закупорки судини).
Коагуляція є результатом комплексу ферментних реакції. Одним із завершальних етапів у цій серії реакцій є перетворення проферменту протромбіну у активний фермент тромбін.
Тромбін, як відомо, грає центральну роль у коагуляції. Він активує тромбоцити, призводячи до агрегації тромбоцитів, перетворює фібриноген у мономери фібрину, які полімерізуються спонтанно у полімери фібрину, та 12 активує фактор ХІІ, який у свою чергу перехресно зв'язує полімери з утворенням нерозчинного фібрину. Крім того, тромбін активує фактор М та фактор МІ, призводячи до "позитивного зворотного зв'язку" утворення тромбіну з протромбіну.
Інгібуванням агрегації тромбоцитів та утворення та перехресного зв'язування фібрину ефективні інгібітори тромбіну, можна чекати, виявляють антитромботичну активність. На додаток, антитромботична активність, можна декати, посилюватиметься ефективним інгібуванням механізму позитивного зворотного зв'язку.
Початкову розробку інгібіторів тромбіну низької молекулярної маси описано |Сіаеззоп у Віоса Соадиї.
Еїбгіпої. (1994) 5, 4111.
Віотраск ек а. Ту У. Сійп. Гар. Іпмеві 24, зиррі. 107, 59, (1969) описали інгібітори тромбіну на основі амінокислотної послідовності, розташованої навкруги ділянки віддеплення ланцюгу фібриногену А с. З с 29 обговорених амінокислотних послідовностей ці автори запропонували трипептидну послідовність Рпе-МаІ-АгЯ. (9 (РО-Р2-Р1, позначену далі як послідовність РЗ-Р2-Р1), що могла б бути найефективнішим інгібітором.
Інгібітори тромбіну на основі дипептидильних похідних з о,5-аміноалкілгуанідином у позиції Р1 відомі з патенту США Мо4346078 та міжнародної патентної заявки МО 93/11152. Подібно, структурно споріднені дипептидильні похідні описані також. Наприклад, міжнародна патентна заявка УУО 94/29336 розкриває сполуки, о наприклад, з амінометилбензамідинами, циклічними аміноалкіламідинами та циклічними аміноалкілгуанідинами Ге) у позиції Р1 (міжнародна патентна заявка УМО 97/23499 розкриває проліки деяких цих сполуки); Європейсська патентна заявка 0648780, розкриває сполуки, наприклад, з циклічними аміноалкілгуанідинами у позиції Р1. --
Інгібітори тромбіну на основі пептидильних похідних, що також мають циклічні аміноалкілтуанідини с (наприклад, 3- або 4-амінометил-1-амідино-піперидин) у позиції РІ відомі з Європейських патентних заявок 046823, 0559046 та 0641779. -
Інгібітори тромбіну на основі трипептидильних похідних з аргінінальдегідом у позиції Р! були спершу розкриті у Європейській патентній заявці 0185390.
Нещодавно описані пептидильні похідні на основі аргінінальдегідів, модифікованих у позиції РЗ. Наприклад, « дю міжнародна патентна заявка УУО 93/18060 розкриває гідроксикислоти, Європейська патентна заявка 0526877 з дез-амінокислоти, а Європейська патентна заявка 0542525 О-метилмигдальні кислоти у позиції РЗ. с Інгібітори серинових протеаз (наприклад, тромбін) на основі електрофільних кетонів у позиції Р1І є також :з» відомими. Наприклад, Європейська патентна заявка 0195212 розкриває пептидильні о-кетоестери та аміди,
Європейська патентна заявка 0362002 флуоралкіламідкетони, Європейська патентна заявка 0364344 о,р,5-трикетосполуки, а Європейська патентна заявка 0530167 о-алкоксикетонні похідні аргініну У -І позиції Р1.
Інші структурно відмінні інгібітори трипсино-подібних серинових протеаз на основі С-термінальних со бороново-кислотних аналогів похідних аргініну та ізотіоуронію відомі з Європейської патентної заявки 0293881. - Нещодавно інгібітори тромбіну на основі пептидильних похідних розкриті у Європейсьїй патентній заявці 0669317 та міжнародних патентних заявках МУО 95/35309, МУО 95/23609, МО 96/25426, МО 97/02284, МО ік 97/46577, МО 96/32110, МО 96/31504, МО 96/03374, МО 98/06740, МО 97/49404, МО 98/57932, МО 99/29664, с УМО 00/35869 та УУО 00/42059.
Зокрема, УМО 97/02284 та МО 00/42059 розкривають інгібітори тромбіну із заміщеними мигдальними кислотами у позиції РЗ. 5Б Однак, залишається необхідність у ефективних інгібіторах трипсино-подібних серинових протеаз, як-то тромбін. Існує також необхідність сполук, які мають сприятливий фармакокінетичний профіль та є селективними (Ф) при інгібуванні тромбіну зверх інших серинових протеаз, зокрема, залучених у гемостаз. Сполуки, які виявляють ко конкурентну інгібіторну активність стосовно тромбіну, можна чекати, будуть особливо корисними як антикоагулянти, а тому при терапевтичному лікуванні тромбозу та споріднених розладів. 60 Згідно з винаходом запропоновано сполуку формули б5 га
Шо: с я Б | й. ле в, ки ре ще
НК ння УЖЕ СЕ са ей і йо а Є лет
Й у де
К2 представляє -ОН або -СНоОН;
В" представляє, як варіант, щонайменше один галогеновий замісник; 2 представляє один або два С..залкокси-замісники, алкільні частини яких самі заміщені одним або більше флуор-замісниками (тобто К представляє одну або дві флуоралкокси(С 4.3) групи);
У представляє групи -СНо- або -«СНо)»-; а
ВЗ представляє структурний фрагмент формули (і) або ії):
ПяЯ щ с ще я 7 о ий о де
В" представляє Н або один або більше флуор-замісники; а один або два з Ху, Хо, Хз та Х; представляють -М-, а інші представляють групу -СН-, І в) або фармацевтично прийнятне її похідне. Фо
Термін "фармацевтично прийнятні похідні" включає фармацевтично прийнятні солі (наприклад, кислотно-адитивні солі). -
Скорочення наведені у кінці цього опису. Хвилясті лінії на зв'язках у фрагментах формул (і) та (ії со показують позиції зв'язку фрагментів.
Зо Галоген-групи, які КЕ " може включати, представляють флуор, хлор, бром та йод. Для запобігання ї- невизначеності у репрезентуванні щонайменше одної, як варіант, галоген-групи, БК може не представляти (а тому бути заміщеним Н так, щоб додержуватися правил валентності), або можуть представляти один або більше атомів галогену. «
Коли ВЗ представляє структурний фрагмент формули І(), в якому Б 7 представляє один або більше з 70 флуор-замісників, переважні сполуки формули | включають сполуки, в яких БК 7 представляє одиничний с флуор-замісник у 2- або З-позиції, або два флуор-замісники у 2- та 5-позиціях або, більш переважно, 2- та :з» б-позиціях (де позиції заміснику визначають стосовно місця приєднання структурного фрагменту формули (і) до залишку молекули (тобто до групи -МНОН»-)).
Коли ЕЗ представляє структурний фрагмент формули (і), переважні сполуки формули | включають сполуки, -І в яких: (а) один з Х., Хо», Хз та Ху. представляє -М-, а інші представляють -СН-; або со (Б) Ху та Ху, чи Х» та Ху, представляють -М-, а інші два (за прийнятністю) представляють -СН-. - Переважні сполуки формули | включають сполуки, в яких:
В" представляє як замісник одиничний флуор, хлор або бром; ї-о 2 представляє С 1»алкоксил, заміщений одним або більше флуор-замісниками, як-то -ОСНЕ 5, -ОСЕ», сл -ОСН.СЕ»з, -ОСНЬСНЕ», -«ОСНЬСНЬЕ або -ОСН(СНЬОР)»;
ВЗ представляє структурний фрагмент формули (і);
В" представляє Н.
Більш переважні сполуки формули І включають сполуки, в яких:
ГФ) В2 представляє ОН; г В" представляє одиничний хлор-замісник;
В? представляє -ОСЕз, переважно «ОСНОСНЕ», або більш переважно «ОСНЕ», або -«ОСНоСНОЕ. во Переважні точки заміщення БК '" та БК? на релевантній феніл-групі сполуки формули | включають дві мета-позиції стосовно місця приєднання цієї феніл-групи до залишкової частини молекули (тобто у 3- та/або 5-позиції (переважно З,5-заміщення) стосовно атому карбону, що несе со- або р-гідроксикислотну групу).
Сполуки формули І, що можуть бути згаданими включають сполуки, в яких: ВК 2 представляє один або два
С. озалкокси-замісники, алкільні частини цих замісників самі заміщені одним або більше флуор-замісниками; бо або
2 представляє один або два Сзалкокси-замісники, алкільні частини цих замісників самі заміщені одним або більше флуор-замісниками.
Сполуки формули І можна отримувати згідно зі способами, добре відомими фахівцям, наприклад, як описано далі.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули І, спосіб включає: () сполучення сполуки формули ЇЇ, ща я й
ЩЕ он ее й та як д й т я їж - 5 Й а солей , ї
Ідна ку ; р щУ
Я. г її г: 1. 5 Ба ся ЯК діт ся ви де ка, В" та 22 визначено вище, зі сполукою формули ІІ,
ЖЖ: т : 5 ОДНИНИ : НИ: МНН І а Ве зо ЩЕ ї- їв | | сч де У та К" визначено вище, наприклад, у присутності засобу сполучення (наприклад, оксалілхлориду у ДМФ,
ЕДК, ДЦК, ГБТУ, ГАТУ, ПІБОФ або ТБТУ), прийнятної основи (наприклад, піридин, ДМАП, ТЕА, 2,4,6-колідин або о
ДІПЕА) та придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану, ацетонітрилу, Е(Ас. або ДМФ); (і) сполучення сполуки формули ІМ, - рій та ЦО в: оо ай» я | Ще за (о) ой й, Пн й ві -
Шк нке ЗЕ й й ШЕ. о ще. їі Я ж - де ВУ, В", В? та У визначено вище, зі сполукою формули М, « с т0 вЗсно-МНо У 8 :з» де ЕЗ визначено вище, наприклад, в умовах, які описані у способі (ї) вище; (її) для сполук формули І, в яких Б" не представлено, відновлення відповідної сполуки формули Та, яку визначено далі, в якій В? представляє ОВ, де ВЗ та еЕ?З визначені далі, наприклад, гідруванням у присутності -І придатного каталізатору (наприклад, метало-каталізатору на підкладці, як-то Ра/С (наприклад, 1095 (за масою)
Ра/с)) та прийнятного розчиннику (наприклад, нижчого (наприклад, С 46) алкілового спирту, як-то етанолу), со та, як варіант, у присутності придатної кислоти (наприклад, оцтової кислоти) та/або як описано у |Зупій. - Сотт. (1998) 4351); або (ім) реакцію відповідної сполуки формули ХМІА або ХМІВ, які визначено далі, з придатним джерелом аміаку ік (наприклад, ацетатом амонію або газуватим аміаком) в умовах, відомих фахівцям, як-то реакцією сп етилімідоатного інтермедіату (отриманого реакцією сполуки формули ХМІА або ХМІВ з НСЇ (9) в етанолі) з газуватим аміаком в етанолі, або в умовах, описаних у |Гейгапедгоп Гей. 40, 7067 (1999)), цей документ вміщено як посилання, (наприклад, для отримання сполук формули І, в яких Б З представляє структурний
Фрагмент формули (ії), в якому Хо або Х); представляє М, реакцією відповідної сполуки формули ХМІВ з ацетатом амонію (наприклад, 1-30 еквівалентами ацетату амонію) у присутності М-ацетилцистеїну (наприклад,
Ф, 1-30 еквівалентів М-ацетилцистеіну) та прийнятного розчиннику (наприклад, нижчого (наприклад, С 4.в) ко алкілспирту, як-то метанол)).
Сполуки формули ІІ доступні з використанням відомих та/або стандартних способів. 60 Наприклад, сполуки формули ЇЇ, в яких КУ представляє ОН, можна отримувати реакцією альдегіду формули
МІ, б5
Жах Мк: хЯ
КРБ ех ще З ще ш 70 де В! та В? визначені вище з: (а) сполукою формули МІЇ,
В"СМ МІ де К" представляє Н або (СН 3)35і, наприклад, при кімнатній температурі, або підвищеній, температурі (наприклад, нижче 1002С) у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, хлороформ або метилен хлорид) та, за необхідністю, у присутності придатної основи (наприклад, ТЕА), та/або придатного каталізатору (наприклад, хлориду бензиламонію або йодиду цинку, або використовуючи хіральний каталізатор, наприклад, як описано у |СПет. Кеу., (1999) 99, 36491), а потім гідролізом в умовах, що добре відомі фахівцям (наприклад, 2о як описано далі); (Б) Масм або КСМ, наприклад, у присутності Манзо» та води, а потім гідролізом; (с) хлороформом, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, вище кімнатної температури, але нижче 10022) у присутності придатного органічного, розчиннику (наприклад, хлороформ) та, за необхідністю, у присутності придатного каталізатору систем (наприклад, хлорид бензиламонію), а потім гідролізом; Ге а) сполукою формули МІЇ! о вав де М представляє Ма або ії, а потім оксидативним відщепленням (наприклад, озонолізом або каталізованим осмієм або рутенієм) в умовах, які добре відомі фахівцям; або ю зо (е) трис(метилтіо)метаном в умовах, які добре відомі фахівцям, а потім гідролізом у присутності, наприклад, НоО та НВЕ,. б»
Сполуки формули ІІ, в яких КУ представляє -СНООН, можна отримувати відновленням сполуки формули ІХ, «-- роя Га
Ер: ще й Я ії (ее) їси МИР ж
ЩЕ лених Их м. її ХК: садки Як й їй
Касе Є зе с де К представляє С .валкіл або С. залкілфеніл, а В та В2 визначені вище, наприклад, при кімнатній з температурі або нижче у присутності придатного відновнику (наприклад, борогідриду натрію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, метанолу, етанолу, ТГФ або їх суміші), а потім гідролізом утвореного естеру тропічного кислотного інтермедіату формули ІХА, - с со Б с я ит ск ї Ел -їь ШЕ Я з тм
ЯН ссання ще сну Н п ке ска т
Ей де К, В! та В? визначені вище, в умовах, що добре відомі фахівцям, наприклад, як описано далі. Фахівцю зрозуміло, що етапи відновлення та гідролізу можна проводити як однорезервуарний процес, наприклад, як іФ) описано далі. ко Сполуки формули Ії, в яких К? представляє -ОН можна альтернативно отримувати окисненням сполуки формули ІХВ, 60 б5 ее шви ! о. ше
Я ж; ЗУ пива тако іт 5 . Є сен
Вчи, МИ жех В
Янко Бе Если еВ ди Б й Я ; м Ж 70 ля або її похідного, що, як варіант, захищено при вторинній гідроксильній групі, де В! та В? визначені вище, у присутності придатного окиснику (наприклад, комбінації придатного вільно-радикального оксиданту (як-то
ТЕМРО) та прийнятного гіпохлориту (як-то гіпохлориту натрію)) в умовах, відомих фахівцям, наприклад, при температурі між -109С7 та кімнатною температурою, у присутності придатного розчиннику (наприклад, води, 75 ацетону або їх суміші), прийнятної солі (наприклад, галогеніду лужного металу, як-то броміду калію) та придатної основи (наприклад, карбонату або гідрокарбонату лужного металу, як-то гідрокарбонату натрію).
Енантіомерні форми сполук формули ІІ, в яких К 2 представляє -ОН (тобто сполук, що мають відмінні конфігурації замісників у С-атома, о-розташованого стосовно групи СОН) можуть бути розділеними енантіоспецифічним етапом дериватизації. Цього можна досягти, наприклад, ферментним способом. Такі 20 ферментні способи включають, наприклад, трансестерифікацію 9-ОН групи при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником (наприклад, при температурі між 45 та 6522) у присутності придатного ферменту (наприклад, Ііразе РО Атапо), прийнятного естеру (наприклад, вінілацетату) та придатного розчиннику (наприклад, метил-трет-бутилового етеру), дериватизований ізомер може далі бути відділеним від непрореагувавшого ізомеру звичайними способами розділення (наприклад, хроматографією). с 29 Групи, додані до сполуки формули ІІ на такому етапі дериватизації, можна видалити перед будь-якими ге) подальшими реакціями або на будь-якому наступному етапі синтезу сполук формули І. Додаткові групи можна видалити звичайними способами (наприклад, для естерів 9-ОН-групи, гідролізом в умовах, відомих фахівцям (наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, Маон) та прийнятного розчиннику (наприклад, Меосон, води або їх сумішей))). юю 30 й й ,
Енантіомерні форми сполуки формули ІІ, в яких К 7 представляє -СН ОН, можуть бути розділеними (Ф) способами хіральної хроматографії (наприклад, хіральною ВЕРХ). - . "Сполуки формули ЇЇ можна отримувати сполученням сполук формули Х, : їн ! со ї
В ей : НІ 35 Е їй де г й Ж у
Ех сс РИ» мч в їх де М визначено вище, зі сполуками формули М, які визначено вище, наприклад, в умовах, подібним до « дю описаних тут для отримання сполук формули І. -о
Сполуки формули ІМ можна отримувати сполученням сполук формули ЇЇ, які визначено вище зі сполуками с формули Х, які визначено вище, наприклад, в умовах, подібним до описаних тут для отримання сполук формули :з» І.
Сполуки формули МІ отримують відомими та/або стандартними способами. Наприклад, їх можна отримувати: (ЇЇ металуванням (де метал може бути, наприклад, лужним металом, як-то Гі або, переважно, двовалентни - металом, як-то Мо) сполуки формули ХІ, саке (ее) дае Н що
М о. «В шк Кв м шву в ЯК : ри пес ВАНИЙ
Це вад о ва
Я вд св сп дих та не: ний де Наї представляє атом галогену, вибраний з групи, що складається з СІ, ВгтаїЇ, а КЕ та в2 визначені вище, а потім реакцією з придатним джерелом формілгруп (як-то М,М-диметилформамід), наприклад, в умовах, 29 описаних далі;
ГФ) (ії) відновленням сполуки формули ХІЇ, сте НЕ о Вел ванн
НЯ є Ж 6бО жк сових зн:
Ж я кі ик Я
Ме тичної Я
Ж ЯН: ре бо де ВЕ! та В? визначені вище у присутності придатного відновнику (наприклад, ДІБА!І-Н); або
(її) окисненням сполуки формули ХІЇ, дб: в и
ЖЕ за ші є ше ШИН де КЕ" та К? визначені вище у присутності придатного окиснику (наприклад, МпО»о хлорхромату піридинію, комбінації ДМСО та оксалілхлориду, або комплексу ЗОз.піридин у ДМСО).
Сполуки формули ІХ можна отримувати з відповідного фенілацетату (який можна, наприклад, отримувати з відповідного ацетофенону, як описано у у). Ат. Спет. ос. 98, 6750 (1976) або з відповідного бензилціаніду стандартними способами гідролізу) звичайними способами, наприклад, аналогічно способам, описаним у . Ога. 19 Снет. 54, 3831 (1989) та/або як описано даліїЇ.
Сполуки формули ІХВ можна отримувати дигідроксилуванням відповідної сполуки формули ХІПА тій - Е. Ж пе я ж сита лЯ УНН: живця
Аве з пе - ТЯ дк ЛК . п: й: ЗУ сч ре де В" та В? визначені вище, у присутності придатного засобу дигідроксилування (наприклад, реагенту або суміші реагентів, що забезпечує О50О,, як-то АО-тіх-о, або, особливо, АЮ-тіх-р), наприклад, в умовах, відомих (о) фахівцям, як-то при температурі між -102С та кімнатною температурою у присутності ої прийнятного розчиннику (наприклад, вод, трет-бутанол або їх суміші). Коли застосовують асиметричні окисники, як-то АЮ-тіх- о або
Ар-тіх-д, цей спосіб можна використовувати для отримання сполук формули ІХВ, що мають специфічні ю конфігурації груп (тобто К або 5) біля обох С-атомів, до яких приєднані первинні та вторинні гідроксильні групи.
Сполуки формули ХПА можна отримувати реакцією відповідних сполуки формули ХІ, які визначено вище, з о придатним джерелом вінільного аніону (наприклад, трибутил(вініл)устанумом) в умовах, відомих фахівцям, -- наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником (наприклад, 502С) у присутності прийнятного розчиннику (наприклад, толуол), придатного засобу сполучення (наприклад, со координаційного комплексу паладію(О), як-то тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0)) та, як варіант, у присутності їч- прийнятного каталізатору (наприклад, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу).
Сполуки формул М, МІЇ, МІП, Х, ХІ, ХІІ та Хі комерційно доступні, відомі з літератури, або їх можна отримувати аналогічно способам, описаним тут, або звичайними способами синтезу, стандартними способами, з « легко доступних вихідних матеріалів, використовуючи прийнятні реагенти та умови реакції. Сполуки формул Іа,
ХМАА та ХМІВ можна отримувати способами, описаними далі. - с Замісники на фенільному кільці у сполуках формул І, І, Ш, ІМ, М, МІ, ІХ, ІХА, ІХВ, ХІ, ХІІ, ХІІ! та ц ХША можна увести та/або інтерконвертувати способами, добре відомими фахівцям, шляхом інтерконверсії "» стандартних функціональних груп, стандартними способами з легко доступних вихідних матеріалів використовуючи прийнятні реагенти та умови реакції.
Наприклад, сполуки формул І, Ії, ІМ, МІ, ЇХА, ХІ, Хі та ХІІ можна отримувати з відповідних сполук -| формул ХІМА, ХІМВ, (ХІМС, ХІМО, ХІМЕ, ХІМЕ, ХІМО та ХІМН, відповідно, (ее) - о 50 сл
Ф) іме) 60 б5
ЗИ ко и: НН НЕ ННННН ю . нд МАТ дня дах де Поідтн. хг І. і. ї ОХ, 75 КЕНЕ вит вик я Бодай и У ши волає іх, - ЕН; Ен, Ж ооздлвя, сч о кн ай оон, о липу ЯН ШЕ ю зо ви тай К- Ш т шк . ' яви де ВУ, Б, В", 23, М та На! (за прийнятністю) визначені вище, наприклад: (22) (а) реакцією з відповідним флуорованим галогеналканом (наприклад, флуорованим хлоралканом), «- наприклад, при кімнатній температурі або вище (наприклад, при кипінні під зворотним холодильником) у присутності придатної основи (наприклад, трет-бутоксиду калію, КОН або Маон, наприклад, у водному розчині) 00 зв Та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, хлороформу або ізо-пропанолу); або їч- (в) реакцією зі сполукою формули ХІМУ, вВХ8(0)2ОВУ ХІМ « 20 де ЕХ представляє С. .далкіл, Сі «перфлуоралкіл або феніл (як варіант, заміщений метилом, нітрогрупою або ш-в с галогеном), а КУ представляє СНОСЕ»з, СНоОСНЕ», СНоСНоЕ або СН(СНОРЕ)», наприклад, у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію) та прийнятного розчиннику (наприклад, ДМФ), наприклад, у обох випадках, з як описано далі.
Фахівцю зрозуміло, що ці перетворення функціональних груп можна також проводити на попередньому етапі
У загальному синтезі сполук формул Ії, ІМ, МІ, ІХА, ХІ, ХІЇ та ХІЇ! (тобто на прийнятних прекурсорах сполук -І формул ХІМВ, ХІМС, ХІМО, ХІМЕ, ХІМЕ, ХІМО та ХІМН, відповідно).
Сполуки формул ХІМА, ХІМВ, ХІМС, ХІМО, ХІМЕ, ХІМЕ, ХІМО, ХІМН та ХІМУ є комерційно доступними, відомі у со літературі, або їх можна отримувати аналогічно описаним тут способам, або звичайними способами синтезу, - згідно зі стандартними способами з легко доступних вихідних матеріалів, використовуючи прийнятні реагенти та 5р умови реакції. Наприклад, сполуки формул ХІМА, ХІМВ, ХІМС, ХІМО, ХІМЕ, ХІМЕ, ХІМО та ХІМН можна отримувати і, зняттям захисту відповідно захищених фенолів (де захисною групою може бути, наприклад, метил, аліл, бензил сл або трет-бутил) у стандартних умовах. Далі, сполуки формули ХІМО, в яких К " представляє одиничний хлор-замісник, можна отримувати з ди- або тригалоген-заміщеного бензолу (наприклад, 1-Вг, 3-СІ, 5-Е-бензолу, заміщенням атому флуору з метоксигрупи (наприклад, реакцією з МаОМе у суміші 1-метил-2-піролідинон/метанол при підвищеній температурі), заміщенням брому з формілгрупи (наприклад, як описано вище для отримання сполук формули УМ), а далі деметилуванням (наприклад, використанням РИН у
Ф, 1-метил-2-піролідиноні у присутності КоСО»)). іме) Також, сполуки формули І, в яких 2! відсутній можна отримувати з відповідних сполук формули І (або через їх прийнятні прекурсори), в яких В представляє атом галогену (як-то хлор), наприклад, гідруванням в умовах, 60 відомих фахівцям.
Сполуки формули І можуть бути виділеними з їх реакційних сумішей використанням звичайних способів.
Згідно з представленим винаходом фармацевтично прийнятні похідні сполук формули | також включають "захищені" похідні, та/або сполуки що діють як проліки, сполук формули І.
Сполуки що можуть діяти як проліки сполук формули І, які можуть бути згадані, включають сполуки формули б5 а, де Ка представляє структурний фрагмент формули (її) або ім):
зни птж я но сан ЧНИ ек 5 вес лобок В в, ин а п ЕЕ НИЙ ик й в ВД сечу
Ех ВТ ге Ксеня Я отче нн Я пЕЯ й ван, ее я ЛИЙ ший ре шк
Шен ІАЕ тод ббериют 000 краде
ШЕ сій 00 ЖЕК І ен КК й НЕ В ше КЕ ОБЖ пуд а АБ п ИНА НН кон ине я а ВЕ воно НН ва А пак о МЖЕМУ БЕ, ВАН ЛИНЕ ет
НЯ пиж -я век ЕМ Я ФЕБЖК 1 яр
ЯН
Її чи моя зе Пе ти Ля з ЗИ де ВЕ? представляє ОК9 або С(ІФООВ 7; представляє Н, С. 4ралкіл, С. залкіларил або С. залкілоксіарил (алкільні частини останніх двох груп, як варіант, перервані одним або більше атомами оксигену, а арильні частини останніх двох груп, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, фенілу, метилу або метоксилу, останні три групи також, як варіант, заміщені одним або більше галоген-замісниками); сч 25 В" представляє С .оралкіл (остання група, як варіант, перервана одним або більше атомами оксигену), о або С..залкіларил або С. залкілоксіарил (алкільні частини останніх двох груп, як варіант, перервані одним або більше атомами оксигену, а арильні частини останніх двох груп, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, фенілу, метилу або метоксилу, останні три групи також, як варіант, заміщені одним або більше галоген-замісниками); ю зо а К2, В", В, У, ВУ, Ху, Хо, Ха та Ху визначені вище, Ф та їх фармацевтично прийнятні похідні.
Термін "фармацевтично прийнятні похідні" сполук формули Іа включає фармацевтично прийнятні солі -- (наприклад, кислотно-адитивні солі). со
Хвилясті лінії на зв'язках у фрагментах формул (ії) та (ім) позначають позиції зв'язків фрагментів.
Алкілоксіарил-групи, що КЗ та К" можуть представляти, включають алкіл- та арил-групи, приєднані через і - атом оксигену. Алкіларил- та алкілоксіарил-групи приєднані до залишкової частини молекули через алкільну частину цих груп, алкільні частини можуть (якщо є достатнє число (тобто три) атомів карбону) мати розгалужений ланцюг. Арильні частини алкіларил- та алкілоксіарил-груп, які В" та ВЕ? можуть представляти, або « бути заміщеними ними, включають карбоциклічні та гетероциклічні ароматичні групи, як-то феніл, нафтил, - піридиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, індоліл та бензофураніл тощо. с Алкіл-групи, які К5 та К" можуть представляти, можуть мати лінійний ланцюг або, коли існує достатнє число ч тобто мінімум три) атомів карбону, мати розгалужений ланцюг та/або бути циклічними. Далі, коли існує и? достатнє число (тобто мінімум чотири) атомів карбону, такі алкіл-групи можуть також мати циклічну/ациклічну частину. Такі алкіл-групи можуть також бути насиченими або, коли існує достатнє число (тобто мінімум два) - 45 атомів карбону, бути ненасиченими.
Галоген-групи, якими КЗ та КЕ" можуть бути заміщеними, включають флуор, хлор, бром та йод. (ее) Коли ВЕ? представляє С(ОООВ 7, переважні групи В включають: - (а) лінійний, розгалужений або циклічний Сз.валкіл, наприклад, С. вциклоалкіл; (Б) Сі.»залкіларил-групи, як-то бензил, як варіант, заміщені як показано вище. Переважні сполуки формули Іа се) включають сполуки, в яких Ге представляє ов, сп Коли КЕ? представляє ОК, переважні групи КЗ включають: (а) Н; (Б) незаміщений, лінійний, розгалужений або циклічний С. .8 (наприклад, С..в) алкіл, як-то лінійний С ..залкіл (наприклад, етил або, особливо, метил), розгалужений Сзвалкіл (наприклад, і-пропіл, і-бутил або 4-гептил) або циклічний С. 7алкіл (тобто Су. 7/уциклоалкіл, наприклад, циклобутил або циклогексил);
Ф, Сі. залкілоксифеніл (наприклад, Соалкілоксифеніл), феніл-групу заміщено одним або більше замісниками як ко показано вище (наприклад, трифлуорметилом); (4) С/.»алкіларил (наприклад, метиларил), де арил-групою є феніл, піридиніл, оксазоліл або ізоксазоліл, бо останні три групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками як показано вище (наприклад, метоксилом, метилом, бромом та/або хлором).
Переважні сполуки формули Іа включають сполуки, в яких В? представляє ОКХ, а КЗ представляє лінійний, розгалужений (за прийнятністю), або циклічний (за прийнятністю), С 4.6 (наприклад, С4) алкіл, як-то метил, етил, н-пропіл, і-пропіл або циклобутил. 65 Сполуки формули Іа можна отримувати одним або більше з наступних способів: (а) реакцією відповідної сполуки формули ІІ, яку визначено вище, зі сполукою формули ХУ,
Й Е: пре Б
Пи 0 йо - сн з С те де М та Ка визначені вище, наприклад, в умовах, подібним до умов, описаних вище для синтезу сполук формули І; (в) реакцією відповідної сполуки формули ІМ, яку визначено вище, зі сполукою формули ХМІ, пЗасномно ХМІ де КЗ2 визначено вище, наприклад, в умовах, подібним до умов, описаних вище для синтезу сполук формули
І; (с) для сполук формули Іа, в яких Е? представляє ОН, реакцією відповідної сполуки формули ХМІА чи ХМІВ,
На Я дея й о ШИ Еш вк:
НЯ пл тгдеюнтях Мч 0 Да пеня в юроями. й Кк: фев КЛ вия Сея р НК дн ная Бе ій дане сзй її
Я іхи се тут. тк
Ви
МО даючи пі о шя З ПИ
Ве ПД соя НК
Шут ВИМ ЕК рай на зав СУ ДИ тп Ся че хх й ект вежу ляє не яки вне іш ши А ут Бен Фу дяки Мк БУ іш СЯЄ бле АНЯ ни те шеж ко я НИ ХЕ вро шо о ши «- б Ва НЕКООжНХ живе мае 09 де ВУ, В", Кг, В, Ух, Хі, Хо, Хз та Х. визначені вище, з гідроксиламіном, наприклад, в умовах, відомих - фахівцям; (4) для сполук формули Іа, в яких В? представляє ОКУ, реакцією захищеного похідного відповідної сполуки формули І, якою є, наприклад, сполука формули ХМІЇ, « ряЄ. лін - ПАК сетей ЩЕ: щі: Я ГК ш-в
ЖК ее й шк с сн й . ий - В з» Й Й сг рн Й НАУ тя . " кеВ Бора ОВК Опт: сізеелевим ск; Бех КИЙ КЯ » 15 на
Ялвіо дек? представляє структурний фрагмент формули (м) або (мі): - прю ВЕ вві си ВОДИ, ен ні
СОС заз ис ИН СПК ОН зник йОЖЕ лах т шо ВІВ БЮ сен Ел певною о 20 Бра вир я пи Б ер АЛЕЯ їх А саке й ух боне
Ф) сс ГАДАНИ де КЕ? представляє, наприклад, -«СНоСНо-8І(СНа)з чи бензил, або його таутомер, а КУ, В", ВК, М, ВУ, Х, Хо, Хз де та Х, визначено вище, зі сполукою формули ХМ, бо вбоМн» ХМІЇ де 259 визначено вище, або її кислотно-адитивною сіллю, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, СНУСМ, ДМФ або ДМСО), а потім видаленням групи -С(О)ОК 2 в умовах, відомих фахівцям бо (наприклад, реакцією з ТВАФ чи ТФОК (наприклад, як описано далі));
(е) для сполук формули Іа, в яких К представляє ОН, реакцією сполук формули ХМІЇ, як визначено вище, в яких К представляє бензил, з гідроксиламіном, або його кислотно-адитивною сіллю, наприклад, в умовах, що добре відомі фахівцям, (0) для сполук формули Іа, в яких К ? представляє СООБ 7", реакцією відповідної сполуки формули І, яку визначено вище, зі сполукою формули ХІХ,
Гсоов ХІХ
Гн і - бо ні і 4-ні і в' 70 де І представляє придатну відщеплювану групу, як-то галоген або нітрофеніл (наприклад, 4-нітрофеніл), а визначено вище, наприклад, при кімнатній температурі чи біля неї у присутності придатної основи (наприклад,
Маон, наприклад, у водному розчині) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметан), або (9) для сполук формули Іа, в яких Б 7 представляє ОСН 3 або ОСНоСН», реакцією відповідної сполуки формули Іа, в якій Ге представляє ОН, з диметилсульфатом або діетилсульфатом, відповідно, наприклад, у 75 присутності придатної основи (наприклад, гідроксиду лужного металу, як-то КОН (наприклад, у водному розчині при, наприклад, 5Омас/9о)) та прийнятного каталізатору (наприклад, галогеніду четвертинного амонію, як-то хлориду бензилтриметиламонію (наприклад, у розчині у дихлорметані або ТГФ при наприклад, 1Омас.9о))
Хвилясті лінії на зв'язках у фрагментах формул (хм) та (МІ) позначають позиції зв'язку фрагментів.
Сполуки формул ХМІА та ХМІВ можна отримувати реакцією відповідної сполуки формули ІІ, яку визначено 2о вище, зі сполукою формул ХІХА або ХІХВ а веч ий шх жито
Жші пи юре ПД вишаннинн
ТЕ ля нЕ веєкуржяє 00 Вена!
З5 де К, У, Хі, Хо, Хз та Х. визначені вище, наприклад, в умовах, подібним до умов, описаних вище для синтезу - сполук формули І.
Сполуки формул ХМІА та ХМІВ можна альтернативно отримувати реакцією відповідної сполуки формули ІМ, яку визначено вище, зі сполукою формул ХІХС або ХІХО, « то ше НН Мних З с ШО Кда тм Ще и КЕЯрЦІ: "» Он, чу
ВЖИ шу со Мой Пд де К, Ху, Хо, Хз та Ху. визначені вище, наприклад, в умовах, подібним до умов, описаних вище для синтезу іс) сполук формули І. с Сполуки формули ХМІЇ можна отримувати реакцією відповідної сполуки формули ІЇ, яку визначено вище, зі сполукою формули ХХ,
СН: сх ШИНИ ЖК
Ф. 55 ие ВХ ще ян щі де У та КЗ? визначені вище, наприклад, в умовах, подібним до умов, описаних вище для синтезу сполук 60 формули І.
Альтернативно, сполуки формули ХМІІ можна отримувати реакцією відповідної сполуки формули | зі сполукою, відповідною до сполуки формули ХІХ, в якій замість групи В", представлено групу В?, де Б? визначено вище, наприклад, в умовах, описаних вище з огляду на отримання сполук формули Іа.
Сполуки формул ХМ та ХХ можна отримувати реакцією відповідної сполуки формули Х, яку визначено вище 65 з, відповідно, сполукою формули ХМ, яку визначено вище, або сполукою формули ХХІ,
вЗвсномно ХХІ де КЗ? визначено вище, наприклад, в умовах, подібним до умов, описаних вище для синтезу сполук формули |.
Сполуки формул ХМІ, ХМ, ХІХ, ХІХА, ХІХВ, ХІХС, ХІХО та ХХІ є комерційно доступними, відомі у літературі, або їх можна отримувати аналогічно способам, описаним тут, або звичайними способами синтезу, згідно зі стандартними способами, з легко доступних вихідних матеріалів, використовуючи прийнятні реагенти та умови реакції. Наприклад, сполуки формул ХІХА та ХІХВ можна отримувати реакцією відповідної сполуки 70 формули ХІХС або ХІХО (за прийнятністю) зі сполукою формули Х, наприклад, в умовах, подібним до умов, описаних вище.
Сполуки формул | та Іа, які визначено вище, та похідні від них, позначають далі як "сполуки винаходу".
Переважні сполуки винаходу включають сполуки з прикладів, описаних далі З огляду на це, сполуки винаходу, що можуть бути згаданими, включають:
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб;
РА(3-СІХ5-ОСНЕ»)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе);
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--ЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(оєю;
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОнНРгГ);
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Оі Рг);
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮЮ)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОцвВи);
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(он);
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(СООцпПентил);
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ»)--КЮ)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(е);
РНА(3-СІХ5-ОСЕР5-(Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб; с
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(оМе);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(Оосн 5-3-(5-Ме-ізоксазол)); і)
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОоСсн 5-3-піридин);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(оіви);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(оєю; ю
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(овг);
Ри(3-СІХ5-ОСР 5)--(РУСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОцгГексил); б
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОцвВи); «-
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОосСН «СНоОРНІ(З3-СЕ));
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(СЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОВп(4-СІ)); со
РНА(3-СІХ5-ОСРЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОВп(3-Мед)); ча
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(СЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОВп(2-ВГг));
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОВп(4-Ме));
РИ(3-СІХ5-ОСР 5)--Р)УСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(О-4-гептил); «
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)-(5)СН(СНоОН)С(О)-Аге-Паб;
РА(3-СІХ5-ОСРЕ5)-(5)СН(ІСНоООН)С(О)-Аге-Паб; - с РА(3-СІХ5-ОСРЕ5)-(5)СН(ІСНоОН)С(О)-Аге-Паб(оме); й РА(3-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб; "» РНА(3-ОСЕ»5)-«Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб;
РНА(3-СІХ5-ОСНЬСЕ5)-(СЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб;
РНА(3-СІХ5-ОСНЬСЕ5)-(СЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(омМе); -І РНА(3-СІХ5-ОСНОСНЕ2)-«-Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб;
РНА(3-СІХ5-ОСНоОСНЕ2)-(-Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе); со РНА(3-СІХ5-ОСНоОБ)-(СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб; - РНА(3-СІХ5-ОСНоБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(оМе);
РНА(3-СІХ5-ОСНОСНоБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб; ї-о РНА(3-СІХ5-ОСНОСНоБ)-(Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе); с Ри(3-СІХ5-ОСН(СН 25Р)2)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб;
РиА(3-СІХ5-ОСН(СН 2Р)2)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе),
РА(3-ГХ5-ОСНЕ2)-(-ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб,
РА(3-ГХ5-ОСНЕ.-(К)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе),
РНА(3-ВГ5-ОСНоОБ)-(СЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб о РНА(3-ВГ5-ОСНЕ-)--ЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб іме) РНА(3-ВГ5-ОСНЕ»)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе),
Ри(3-СІ,5-ОСНоСНЕ»)-СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(он), во Ри(3-СІ,5-ОСНоОСНов)-(Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(он),
РА(3-СІ,5-ОСНЕ2)--«ЮСН(ОН)С(О)-Рго-Паб,
РА(3-СІ,5-ОСНЕ2)-(-Ю)СН(ОН)С(О)-Рго-Паб(ОМе),
РА(3-СІ,5-ОСНЕ2)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 5-(2-амідино)-5-піридиніл),
РН(3-СІ,5-ОСНЕ2)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 5-(2-метоксиамідино)-5-піридиніл), 65 РН(3-СІ,5-ОСНЕ2)--КЮ)СН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 5-((5-амідино)-2-піримідиніл),
РА(3-СІ,5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-МН-СН 5-((5-метоксиамідино)-2-піримідиніл),
РА(3-СІ,5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)Ю(О)-Аге-Паб/(з-Р),
РА(3-СІ,5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,6-диєн),
РА(3-СІ,5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,6-диг Хо Ме),
РА(3-СІ,5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,5-диєг), та
РА(3-СІ,5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,5-диг Хо Ме).
Сполуки винаходу можуть виявляти таутомерію Усі таутомерні форми та їх суміші включені у рамки винаходу.
Певні таутомерні форми, що можуть бути згаданими включають форми, зв'язані з позицією подвійного зв'язку у амідиновій функціональній групі у сполуці формули Іа, та позицією заміснику КУ,
Сполуки винаходу також містять два або більше асиметричних атомів карбону та можуть тому виявляти оптичну ізомерію та/або діастереоізомерію. Діастереоїзомери можна розділяти використанням звичайних способів, наприклад, хроматографією. Різноманітні стереоїзомери можна виділяти розділенням рацемічних або інших сумішей сполук використанням звичайних способів, наприклад, ВЕРХ. Альтернативно потрібні оптичні ізомери можна отримувати реакцією прийнятних оптично активних вихідних матеріалів в умовах, які не 75 викликатимуть рацемізацію або епімеризацію, або дериватизацією, наприклад, гомохіральною кислотою, а потім розділенням ої діастереомерних похідних звичайними засобами (наприклад, ВЕРХ, хроматографією через оксид силіцію). Усі стереоіїзомери включені у рамки винаходу.
Сполуки винаходу, в яких фрагмент я шо. ск.
Бл має 5-конфігурацію, є переважними.
Переважн, сполуки винаходу включають сполуки, в яких структурний фрагмент о : тв до Нд Я ж пн у ою я Е ня З 5
С кН й ще ї- є у К-конфігурації коли К? представляє -ОН, або у 5-конфігурації, коли КУ представляє -СН.ОН.
Хвилясті лінії на зв'язках у вищенаведених двох фрагментах позначають позиції зв'язку фрагментів.
Сполуки винаходу, що можна згадати, включають РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)-СН(ОН)С(О)-Аге-Паб (де, у цьому « випадку, Аге символізує азетидин-2-карбоксилат (тобто у (К)-та/або 5)-конформаціях), а також еквівалентні 70 сполуки, в яких замість атому гідрогену у амідиногрупах у Паб представлено групу -ОК З (яку визначено вище), 8 с в якій ко 5 представляє Сб о4залкіл (тобто РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)-СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОмМе), :з» РН(3-СІХ5-ОСНЕ,)-СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(оє)у, РНА(3-СІХ5-ОСНЕ5)-СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(онНР г) або
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)-СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОіРг)). Сполуки винаходу, що можна далі згадати, включають сполуки,
ЩО Не є певними сполуками, ідентифікованими у попередньому вислові. - Фахівцям треба розуміти що у способах, описаних вище та далі, функціональні групи інтермедіатних сполук можуть потребувати захисту захисними групами. (ее) Функціональні групи, що потрібні для захисту, включають гідрокси-, аміно- та карбоксильні групи. Придатні - захисні групи для гідроксигруп включають, як варіант, заміщені та/або ненасичені алкіл-групи (наприклад, Метил, аліл, бензил або трет-бутил), триалкілсиліл- або діарилалкілсиліл-групи (наприклад, іс), трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдіфенілсиліл або триметилсиліл) та тетрагідропіраніл. Придатні захисні «п групи для карбонових кислот включають С 1 валкілові або бензилові естери. Придатні захисні групи для аміногруп та амідиногруп включають т-бутилоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або 2-триметилсилілетоксикарбоніл (Теос). Атоми нітрогену амідиногруп можна також захищати гідроксигрупою або св алкоксигрупою, та можуть бути моно- або дизахищеними.
Захист та зняття захисту з функціональних груп можуть мати місце перед сполученням або після нього, або (Ф) перед будь-якою іншою реакцією або після неї у вищезгаданих схемах.
ГІ Захисні групи можна видалити згідно з зі способами, що добре відомі фахівцям та описані далі.
Фахівцям зрозуміло, що у порядку отримання сполук винаходу у альтернативних, а у деяких випадках більш во зручних виконаннях, індивідуальні етапи способів згадай вище можна у відмінному порядку, та/або індивідуальні реакції можна проводити на відмінному етапі у загальному шляху (тобто можна додавати замісники до та/або проводити хімічні перетворення відмінних від згаданих вище інтермедіатів у сполученні з певною реакцією). Це може позбавляти або, за необхідністю, потребувати захисних груп.
Тип залученої хімії диктуватиме необхідність та тип захисних груп, а також послідовності для завершення б5 бинтезу.
Застосування захисних груп повністю описано у |"Ргоїесіїме ОСгоцрз іп Огдапіс Спетівзігу", видан. У ММ г
МсОптіе, Ріепит Ргезз (1973), та "Ргоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів", з еайоп, Т.М. Сгеепе 5 Р.С.М. МУ,
УМіеу-Іпіегзсіепсе (1999)).
Захищені похідні сполук винаходу можна перетворити хімічно у сполуки винаходу використанням стандартних способів зняття захисту (наприклад, гідрування). Фахівцю також слід розуміти що деяк сполуки формули Іа можна також позначати як "захищені похідні" сполук формули І.
Медичне та фармацевтичне застосування
Сполуки винаходу можуть виявляти фармакологічну активність як такі. Сполуки винаходу що можуть виявляти таку активність включають, але без обмеження, сполуки формули І. 70 Однак, інші сполуки винаходу (включаючи сполуки формули Іа) можуть не виявляти таку активність, але їх можна застосовувати парентерально або перорально, і вони можуть після цього метаболізувати у тілі з утворенням сполук, що фармакологічно активні (включаючи, без обмеження, відповідні сполуки формули І). Такі сполуки (що також включає сполуки, які можуть виявляти деяку фармакологічну активність, але активність яких є помітно нижчою за "активність" сполук, до яких вони метаболізують), можуть тому бути описані як "проліки" 7/5 активних сполук.
Отже, сполуки винаходу є корисними, оскільки вони виявляють фармакологічну активність, та/або метаболізують у тілі після перорального або парентерального застосування з утворенням сполук, як виявляють фармакологічну активність. Сполуки винаходу є тому визначені як фармацевтичні засоби.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано тому сполуки винаходу для застосування як фармацевтичні засоби.
Зокрема, сполуки винаходу є потужними інгібіторами тромбіну як такі та/або (наприклад, у випадку проліків) метаболізують після застосування з утворенням потужних інгібіторів тромбіну, наприклад, як можна продемонструвати у описаних нижче тестах.
У "проліки інгібітору тромбіну", ми включаємо сполуки що утворюють інгібітор тромбіну, у експериментально су Ввиявленій кількості та в межах попередньо визначеного часу (наприклад, приблизно 1 години), після перорального або парентерального застосування (дивися, наприклад, тест Е нижче) або, альтернативно, після і) інкубування у присутності мікросом печінки (дивися, наприклад, тест з нижче).
Сполуки винаходу, можна тому чекати, корисні при станах, де потрібне інгібування тромбіну, та/або при станах, де показана антикоагуляційна терапія, включаючи наступні: ю
Лікування та/або профілактика тромбозу та пперкоагулятивності у крові та/або тканини тварин, включаючи людину. Відомо що пперкоагулянтивність може призводити до тромбо-емболічних хвороб. Стани, асоційовані з о гіперкоагулятивністю та тромбо-емболічні хвороби, які можна згадати, включають спадкову або набуту «- резистентність до активованого білку С, як-то фактору М-мутаци (фактор М Лейдена), та спадкову або набуту нестачу антитромбіну І, білку С, білку 5, кофактору гепарину І Інші стани, відомі як асоційовані з со гіперкоагулятивністю та тромбо-емболічною хворобою, включаючи циркуляцію антифосфоліпідних антитіл - (Гириз-антикоагулянт), гомоцистеїнемію, індуковану гепарином тромбоцитопенію та дефекти фібринолізу, а також коагуляційні синдроми (наприклад, розсіяна внутрішньосудинна коагуляція (0І(с)) та поранення судин взагалі (наприклад, внаслідок хірургії). «
Лікування станів, при яких існує небажаний надлишок тромбіну без ознак пперкоагулятивності, наприклад, 70 при нейродегенеративних хворобах, як-то хворобі Альцгеймера. - с Певні режими хвороб, які можна згадати, включають терапевтичне та/або профілактичне лікування тромбозу ц вен (наприклад, ГТВ) та легеневої емболії, артеріального тромбозу (наприклад, при інфаркті міокарду, "» нестабільну стенокардію, приступ на основі тромбозу та периферійний артеріальний тромбоз), та системну емболію, звичайно від передсердя, при передсерцевій фібриляції (наприклад, не-клапанова передсерцева фібриляція) або від лівого шлуночка після трансмурального інфаркту міокарду, або викликану застійною -І серцевою нестачею, профілактику повторної закупорки (тобто тромбозу) після тромболізу, підшкірну транс-люмінальну анпопластику (РТА) та операції коронарне шунтування, попередження ретромбозу після со мікрохірургії та судинної хірурги взагалі. - Подальші показання включають терапевтичне та/або профілактичне лікування розсіяної внутрішньосудинної коагуляції, викликаної бактеріями, багаточисельних травм, інтоксикації або будь-як інший механізм, ї-о антикоагулянте лікування, коли кров є у контакті з чужинною поверхнею у тілі, як-то судинні трансплантати, сл судинні стенти, судинні катетери, механічні та біологічні протезуючі клапани або будь-які інші медичні пристрої, та антикоагулянтне лікування, коли кров є у контакті з медичними пристроями зовні тіла, як-то при серцево-судинній хірурги з використанням апарату серце-легені або при гемодіалізі, терапевтичне та/або профілактичне лікування ідіопатичного та респіраторного дистрес-синдрому дорослих, фіброз легенів після лікування радіацією або хемотерапії, септичного шоку, септицемію, запальних реакцій, які включають, але без о обмеження, набряк, гострий або хронічний атеросклероз, як-то коронарну артеріальну хворобу та утворення ко атеросклеротичних бляшок, церебральну артеріальну хворобу, церебральний інфаркт, церебральний тромбоз, церебральну емболію, периферійну артеріальну хворобу, ішемію, стенокардію (включаючи нестабільну бо стенокардію), реперфузійне пошкодження, рестеноз після підшкірної транс-люмінальної ангіопластики (РТА) та хірургії шунтування коронарних артерій.
Сполуки винаходу що інгібують трипсин та/або тромбін, можуть також бути корисними при лікуванні панкреатиту.
Сполуки винаходу тому показані при терапевтичному та/або профілактичному лікуванні цих станів. 65 Згідно з наступним аспектом представленого винаходу, запропоновано спосіб лікування стану, де потрібне інгібування тромбіну, спосіб включає застосування терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу до особи, що потерпає від такого стану або схильна до нього.
Сполуки винаходу слід звичайно застосовувати перорально, внутрішньовенно, підшкірно, букально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхіально, будь-яким іншим парентеральним шляхом або інгаляціями, у формі фармацевтичних препаратів, що містять сполуку винаходу як вільну основу, або фармацевтично прийнятну нетоксичну органічну або неорганічну кислотно-адитивну сіль, у фармацевтично прийнятній формі дозування.
Переважними шляхами застосування сполук винаходу є пероральні. Переважні фармацевтичні препарати включають фармацевтичні композиції з модифікованим вивільненням, що містять сполуки винаходу. Термін 7/0 "Модифіковане вивільнення" фармацевтичної композиції, як фахівцю треба добре розуміти, включає будь-яку композицію, в якій початок та/або швидкість вивільнення ліків (тобто сполук винаходу) є зміненою галеновими маніпуляціями, і включає визначення, надане в (Опіей біаїез Рпагтасореїа (ОБР ХХІЇ), стор. хіїї та хім передмови/преамбули), релевантне розкриття цього документу наведено як посилання.
Придатні композиції з модифікованим вивільненням фахівці можуть отримувати згідно зі стандартними способами у фармацевтиці дивися, наприклад, РНагптасепіїзспи МУМУеекріад Зсіепійіс Еайіоп, 6, 57 (1984);
Меадіса! Арріїсайопе ої СопігоПей Кеїеазе, 6, 57 (1984); Меадіса! Арріїсайопе ої СопігоПей Кеїеазе, Мої Ії, вид. ІГапдег та МУїзе (1984) Восагайп, Ріогіда, стор.17 до 34; Іпдивігіа! Авресів ої РІагтасеціїсаЇ5, ей. запаеї, Змедізп Фармацевтичн Ргезз (1993) стор.93 до 104; та стор.191 до 211 "Рпаптасеціїсв: Тпе Зсіепсе ої
Бозаде Рогт Оезідп", вид. М. Е. Ашюоп (1988) (СпигепіїЇ І іміпдвіопе)).
Переважні композиції з модифікованим вивільненням тому включають композиції, в яких прийнятну сполуку винаходу уведено у полімерну матрицю. З огляду на це, ми вважаємо за кращі композиції, що включають сполуки винаходу запропоновані для перорального застосування у формі так званих "набрякальних" систем модифікованого вивільнення, або систем модифікованого вивільнення "з желеутворюючою матрицею", в якій сполука винаходу знаходиться разом з полімером, що набрякає у водному середовищ (тобто "гідрофільний сч желеутворюючий компонент").
Зокрема ми вважаємо за краще, коли сполуки винаходу сформовані разом у композицію з желеутворюючою і) матрицею, що містить йота-карапнан та один або більше нейтральних желеутворюючих полімерів.
Йота-карапнан переважно представлено у такому переважному препараті на рівні більше 1595 за масою.
Переважні гатунки йота-карапнану включають йота-карапнан фармацевтичного гатунку (доступний від ЕМС ю зо Віороїзутег), який має в'язкість не менше 5 сантипуаз (СП), переважно у межах 5-10сП (при нагріванні 1,590 розчину до 822С, після чого в'язкість вимірюють при 7523 віскозиметром ВгоокКіПеїй ЇМ опорядженим штиром Мо, б» що обертається зі швидкістю Збоб/хвил), та йота-карапнан технічного гатунку (доступний від Рішка Віоспетіса), «-- який переважно має в'язкість не менше 14мПа, для 0,395 водн. розчин нагрітого до 20 2С, після чого в'язкість вимірюють з використанням віскозиметру зі спадною кулькою, типу НааКе, використовуваним разом з со термостатом І ацда СЗ та НакККе Мезв-Зувіет НІ, та з використанням покритих золотом кульок з нержавіючої ч- сталі густини 7,8г/см3.
Нейтральний желеутворюючий полімер може бути одиничним, або сумішшю більш одного нейтральних здатних до ерозії полімерів, що мають желеутворюючі властивості та мають по суті рН-незалежну розчинність. «
Нейтральний желеутворюючий полімер, переважно, представлено у композиції на рівні більше 1095, але переважно більше 2095 за масою. - с Придатні нейтральні желеутворюючі полімери включають поліетиленоксид (РЕС), похідні та члени родини и РЕО (наприклад, поліетиленгліколь (РЕС), переважно наявний у твердому стані, придатної молекулярної маси ,» або в'язкості). При використанні як одиничного нейтрального желеутворюючого полімеру РЕО переважно має молекулярну масу більше 4 мільйонів (4М), що відповідає в'язкості у водному розчині у межах 1650-5500мПа (або 1650-5500сП, яку вимірюють у 195 водному розчині при 252С, використанням віскозиметру Вгооктеїй КМЕ, з - штиром Мо. 2 при 2об/хвил). Інші приклади придатних РЕО включають РЕО молекулярної маси приблизно 5 о мільйонів (5М), що відповідає в'язкості у водному розчині у межах 5500-7500мПа, або РЕО молекулярної маси приблизно 8 мільйонів (8М), що відповідає в'язкості у водному розчині у межах 10000-15000мПа. Ці межі -й охоплюють величини типової в'язкості розчину (у СП), яку вимірюють при 252С, встановлену для цього полімеру со 50 у ОБР 24/МЕ 19, 2000 видання, стор.2285-2286). Якщо РЕС використовують як одиничний нейтральний желеутворюючий полімер, він переважно має високу молекулярну масу, наприклад, молекулярну масу сл приблизно 20000, що відповідна межам в'язкості 2700-3,500мПа (або 2700-3500сП), яку вимірюють з використанням 5095 водного розчину (за масою) при 202С, з використанням капілярного віскозиметру (вреопає або еквівалентого) |Беї: Еигореап Рпагтасоровєїа 3 Еа., 2000, Зирріетепі, рр.908-909).
Інші придатні желеутворюючі полімери включають похідні целюлози, як-то гідроксипропілметилцелюлозу
ГФ) (НРМО) або гідроксіетилцелюлозу (НЕС) з придатно високими в'язкостями (наприклад, "НРМС 10000сП", "НРМС 15000сП", "НЕС типу НН" або "НЕС типу Н"). При використанні як одиничного нейтрального полімеру полімери о гідроксипроіллметилцелюлози типу "НРМОС 10000сП" та "НРМОС 15000сП" мають, відповідно, неприведені в'язкості 7500-14000мПа (або 7500-14000сП), та 11250-21000мПа (або 11250-21000сП), що вимірюють при 202С бо у 295 (за масою) водному розчині, розрахованого з посиланням на висушену речовину, з використанням капілярного віскозиметру (рреїонає або еквівалентного). Один тип полімеру гідроксіегилцелюлози, наприклад, "Маїгозо! 250 РНагта, тип НН", від Негсшціез Іпсогрогагедй (Адиаоп), показує звичайно в'язкість за Брукфельдом приблизно 20000мПа з використанням приладу ВгоокПеїд Зупспго-І есіпс Моадеї! І МЕ в умовах 195 концентрації розчину, штир Мо4, швидкість штира Збоб/хвил, фактор 200, 2522 |Дивися Маїгозо! РНузісаІ апа Спетісаї! 62 Рюорегієв Боокієї, 33,007-Е6 (1993), р.21).
Певні композиції, що можна згадати, включають композиції, в яких сполуку винаходу сформовано разом з йота-карапнаном та НРМС (10000сСП) при співвідношенні 50:50 (мас.бо), або разом з йота-карапнаном та РЕО 4М при співвідношенні 50:50 (мас.9о).
Переважні додаткові ексципієнти у такій композиції включають такі змащувальні засоби, як стеарилфумарат натрію.
Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, та шляху застосування, композиції можна застосовувати у різних дозах.
Сполуки винаходу можна також поєднувати та/або співзастосовувати з будь-яким антитромботичним засобом 7/0 З відмінним механізмом дії, як-то одним або більше з наступних антитромбоцитні засоби ацетилсаліцилових кислот, тиклопідин та клопідогрел, рецептор тромбоксану та/або інгібітори синтетази, антагоністи фібриногенового рецептору, простациклінові міметики, інгібітори фосфодіестерази, антагоністи АОР-рецептору (РТ), та інгібітори карбоксипептидази Ц(СРИ).
Сполуки винаходу можна далі поєднувати та/або співзастосовувати з тромболітичними засобами, як-то /5 ОДНИМ або більше з активаторів тканинних плазміногенів (природних, рекомбінантних або модифікованих), стрептокінази, урокінази, проурокінази, апізоїлованої плазміноген-стрептокіназного активаторного комплексу (АРБЗАС), плазміногенних активаторів слинних залоз тварин, тощо, при лікуванні тромботичних хвороб, зокрема, інфаркту міокарду.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано тому фармацевтичні композиції, включаючи сполуку винаходу у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Придати добові дози сполук винаходу у терапевтичному лікуванні людини є приблизно 0,001-100мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та 0,001-5О0мг/кг маси тіла при парентеральному застосуванні.
Для запобігання невизначеності використовуваний тут термін "лікування" включає терапевтичне та/або профілактичне лікування. сч
Сполуки винаходу мають перевагу в тому, що вони можуть бути більш ефективними, бути менш токсичними, мати довшу дію, мати ширші межі активності, бути більш потужними, дають меншу побічну дію, більш легко (8) поглинаються та/або мають кращий фармакокінетичний профіль (наприклад, вищу пероральну біозасвоюваність та/або нижчий кліренс), та/"або мають інші корисні фармакологічні, фізичні, або хімічні властивості, ніж сполуки, відомі у попередньому рівні техніки. Сполуки винаходу можуть мати подальшу перевагу в тому, що їх му зо Можна застосовувати менш часто, ніж сполуки, відомі у попередньому рівні техніки.
Біологічні Тести б»
Можна застосовувати наступні способи тестування «-
Тест А
Визначення часу згортання тромбіну (ТУ) со
Розчин інгібітору (25мкл) інкубують з плазмою (25мкл) протягом трьох хвилин. Тромбін людини (Т 6769, ї-
Зідта Спет. Со або Нетайіодіс ТесппоЇодіез) у буферному розчині, рН 7,4 (25мкл, 4,0 МІН одиниць/мл), далі додають та час згортання вимірюють у автоматичному пристрої (КС 10, АтеїЇшпа).
Час згортання тромбіну (ТЯ) виражають як абсолютні величини (секунди), а також співвідношення ТЧ без інгібітору (ТЧо) до ТУ з інгібітором (ТЧ)). Останні співвідношення (у межах 1-0) відкладають проти концентрації « інгібітору (юд-шкала) та підганяють до сигмоідальної кривої доза-реакція згідно з рівнянням з с утайн(хик во) ц де: а - максимум межі, тобто 1, з - нахил кривої доза-реакція, а "» ІКбео - концентрація інгібітору що подвоює час згортання. Розрахунки проводили на персональному комп'ютері з використанням програмного забезпечення сгарії, Мегзіоп 3, установка рівняння така: початок при 5 0, визначений кінець - 1 (Епіпасиз Зоїмаге, Корбіп І еаінеграгтому, Ітрегіа! СоПеде ої Зсіепсе, І опдоп, ОК). -І Тест В
Визначення інгібування тромбіну хромогенним автоматизованим дослідженням со Потужність інгібітору тромбіну вимірюють автоматизованим способом з хромогенним субстратом на - мікропланшеті Ріаї 3300 (Крзуз АС, СН-8634 НотрбгеспійКоп, Зм/йгепапа), з використанням 96-коміркових, напів-об'ємних мікротитрувальних планшетів (Совіаг, Сатргідде МА, ОБА; Са! Мо 3690). Вихідні розчини іш тест-речовини у ДМСО (72мкл), 0,1-їІммоль/л, розбавляють серійно 1:3 (24-48мкл) з ДМСО, отримавши 10 сл відмінних концентрацій, які аналізують як зразки у дослідженні. 2мкл тест-зразку розбавляють 124мкл буферу для дослідження, додають 12мкл розчину хромогенного субстрату (5-2366, Спготодепіх, Моїпаа!Ї, Зуледеп) у буфері для дослідження та в кінці 12мкл розчину о-тромбіну (0-тромбін людини, Зідта Спетіса! Со. Або Нетаїйоіодіс Тесппоіодієв) у буфері для дослідження, та зразки змішують.
Кінцеві концентрації дослідження: тест-речовина 0,00068 - 13,3мкмоль/л, 5-2366 0,3Оммоль/л, о-тромбін о 0,020 МІН од/мл. Лінійний інкремент поглинання протягом 40 хвилин інкубування при 37 «С використовують для іме) розрахунку проценту інгібування для тест-зразків у порівнянні з чистими зразками без інгібітору.
ІКоо-автоматизовану величину, відповідну концентрації інгібітору, яка викликає 5095 інгібування активності бо тромбіну, розраховують за кривою Іод-концентрації проти. 9о інгібування.
ТестС
Визначення константи інгібування К, для тромбіну людини
Визначення К; роблять використанням способу хромогенного субстрату, що проводять при 37 С на центрифужному аналізаторі Собраз Віо (Коспе, Вазеї, Зм йгегіапа). Остаточну ферментну активність після бо інкубування о-тромбіну людини з різноманітними концентраціями тест-сполуки визначають при трьох відмінних концентраціях субстрату та вимірюють як зміну у оптичному поглинанні при 405нм.
Розчини тест-сполуки (10О0мкл; звичайно у буферному або сольовому розчині, що містить БСА 1,Ог/л) змішують з 200мкл о-тромбіну людини (Зідта Спетіса! Со) у буфері для дослідження (0,05моль/л Трис-НСІ рн 74, іонна сила 0,15 адіивієй з Масі), що містить бичачий сироваточний альбумін (БСА) (10г/л), та аналізують як зразки у центрифужному аналізаторі Сораз Віо. бОмкл зразку разом з 20мкл води додають до 320мкл субстрату 5-2238 (Спготодепіх АВ, МоїпааЇї, Зуледеп) у буфері для дослідження, та відстежують зміну поглинання (АА/хвилин. Кінцева концентрація 5-2238 - 16, 24 та 5Омкмоль/л та тромбіну 0,125 МІН од/мл.
Стійкий стан швидкості реакції використовують для створення залежності Діксона, тобто діаграми 70 Концентрації інгібітору проти. І(АА/хвилин). Для оборотних, конкурентних інгібіторів точки для відмінних концентрацій субстрату звичайно утворюють прямі лінії, як відрізок на осі при х--К,.
Тест
Визначення Активованого Часткового Тромбопластинового Часу (АЧТЧ)
АЧТЧ визначають у поєднаній цитратоїній плазмі звичайної людини з реагентом РТЧ Аціотаїйей 5 виробленим Зіадо. Інгібітори додають до плазми (1Омкл розчин інгібітору до УОмкл плазми) та інкубують з реагентом АЧТЧУЧ протягом З хвилин, а потім додають 100мкл розчину хлориду кальцію (0,025М) та визначають
АЧТЧ використанням аналізатору коагуляції КО 10 (Атеїшпо) згідно з інструкціями виробника реагенту.
Час згортання виражають як абсолютні величини (секунди), а також як співвідношення АЧТЧ без інгібітору (АЧТЧО) до співвідношення АЧТЧ з інгібітором (АЧТЧ;). Останні співвідношення (меж 1-0) наносять проти
Концентрації інгібітору (юд-шкала) та підганяють до сигиоїдальної кривої доза-реакція згідно з рівнянням утайнойкК во) де - максимум меж, тобто 1, 5 - нахил кривої доза-реакція, а ІК5о - концентрація інгібітору що подвоює час згортання. Розрахунки проводили на персональному комп'ютері з використанням програмного забезпечення
Сгагії Мегвіоп 3, установка рівняння така початок при 0, визначений кінець - 1 (Епіпасиз Зоймаге, Кобіп Ге
І еаіпеграгтому, Ітрегіа! СоПеде ої Зсіепсе, І опдоп, ОК). о
Значення ІК 50 АЧТЧ визначено як концентрація інгібі'тору у плазмі людини що подвоює Активований
Частковий Тромбопластиновий Час
Тест Е
Визначення тромбінового часу ех мімо юю
Інпбуванн тромбіну після перорального або парентерального застосування сполуки винаходу в суміші етанол
ЗОоЇШОЇїК вода (5:5:90), визначають на притомних щурах, яких за одну або дві доби до експерименту опоряджують Ф катетером для відбору крові з сонної артерії. На добу експерименту зразки крові відбирають у фіксований час че після застосування сполуки у пластикові туби, що містять 1 частину розчину цитрату натрію (0,1Змоль на л) та 9 частин крові. Туби центрифугують, отримавши збіднену тромбоцитами плазму. 09 5Омкл зразків плазми осаджують 100мкл холодного ацетонітрилу. Зразки центрифугують протягом 10 хвилин /|ча при 4000об/хвил 75мкл надосадкового шару розбавляють 75мкл 0,295 мурашиної кислоти. По 1Омкл об'ємів утворених розчинів аналізують ЕІ(з електророзпилювальним інтерфейсом)-МС/МС та концентрації інгібітору тромбіну визначають використанням стандартних кривих. «
Тест Е
Визначення кліренсу плазми у щурів - с Кліренс плазми оцінюють у самців Зргадие ЮОаулеу щурів Сполуку розчиняють у воді та уводять як підшкірну ц болюсну ін'єкцію у дозі 4 (мкмоль/кг). Зразки крові збирають з інтервалами до 5 годин після застосування ,» ліків. Зразки крові центрифугують та плазму відділяють від клітин крові та переносять у склянки, що містять цитрат (10905 кінцев. концентрація). 5Омкл зразків плазми осаджують 10О0мкл холодного ацетонітрилу. Зразки центрифугують протягом 10 хвилин при 4000об/хвил 75мкл надосадкового шару розбавляють 75мкл ої 0,295 - І мурашиної кислоти. По 7Омкл об'ємів утворених розчинів аналізують ЕІ-МС/МС та концентрації інгібітору тромбіну визначають використанням стандартних кривих. Площу (АС) під кривою концентрація плазми - час
Со оцінюють використанням Іод/лінійного трапецеїдального правила та екстраполюють на безкінечний час. Кліренс - плазми (СІ) сполуки далі визначають як
СІ -Доз/АОС се) в . еличини описані у мл/хвилин/кг. сл Тест 0
Визначення стабільності іп міго
Мікросоми печінки отримують від щурів Зргадое-Оаміеу та зразків печінки людини згідно з внутрішнім стандартним порядком дій. Сполуки інкубують при 37 2С при загальній концентрації мікросомального білку о Змг/мл у О,О0бБмоль/л ТРИС-буфері при рН 7,4, у присутності кофакторів МАОН (2,5ммоль/л) та НАДФН (О,вммоль/л). Початковою концентрацією сполуки є 5 або 1Омкмоль/л. Зразки відбирають для аналізу до 60 іме) хвилин після початку інкубування. Ферментну активність у зібраному зразку негайно зупиняють додаванням 2090 міристинової кислоти у об'ємі відповідному 3,395 загального об'єму зразку. Кінцеву концентрацію сполуки бо (кінцев. конц.) на 60 хвилину у зразку визначають ЕІ-МС з використанням як порівняльного зразку зібраного у час нуль (початк. конц.) 96 зруйнованого інгібітору тромбіну розраховують так 10096 х|(початк. конц.|-(кінцев. конц.ІМпочатк. конц.)
Тест Н
Модель артеріального тромбозу 65 Судинне пошкодження індукують топічним уведенням хлориду феруму (БеСі з) у сонну артерію. Щурів анестезують інтраперитональними ін'єкціями пентобарбіталу натрію (8Омг/кг, Ароїекзроїадеї, Отеа, Зугедеп), а потім постійним вливанням (12мг/кг/год) протягом експерименту. Температуру тіла підтримують при 38 С протягом експерименту зовнішнім нагріванням. Експеримент починають з 5 хвилинного контрольного періоду.
Через 5 хвилин 722І-фібриноген людини (8ОкБк, ІМ53, Атегвйат Іпіегпайопа!, Вискіпдапатвейіге, ОК) уводять внутрішньовенно та використовують як маркер для наступного входження фібрину(огену) у тромб.
Проксимальний кінець сегменту сонної артерії поміщають у пластикову тубу (бмм, Зіїавіїс, Юом/ Согпіпо, МІ,
ИЗА) відкриту вздовж, що містить просочений РеСіз фільтрувальний папір (2мкл, масова частка 595, Мегск,
Баптв(аді, Септапу) (діаметр Змм, ІР, МипкКеї!ї, Сгусквро, Змедеп). Ліву сонну артерію піддають дм Ресіз протягом 10 хвилин та далі видаляють з пластикової туби та просочують у сольовому розчині. Через 15 хвилин 70 сонну артерію видаляють та промивають у сольовому розчині. Порівняльні зразки крові також збирають для визначення 725Іі-активності у крові через 10 хвилин після ін'єкції 125І-фібриногену та у кінці експерименту. 125І-активність у порівняльних зразках крові та сегментів судин вимірюють у гама-лічильнику (1282 Сотридатта; І КВ Уу/аІас Су, Тигки, Ріпіапа) у добу проведення експерименту. Розмір тромбу визначають як кількість 725|-активності уведеної у сегмент судини стосовно /29І-активності у крові (імп/та).
Загальні деталі експерименту
ТШХ проводили на силікагелі. Хіральну ВЕРХ проводили використанням колонки СпігаІісеІ 00 4бмм Х 250мм з Бсм захисною колонкою. Температуру колонки підтримували при 35922. Швидкість потоку була 1,Омл/хвилин.
Використовували УФ-детектор Сівоп 115 при 228нм. Рухома фаза складалася з гексанів, етанолу та трифлуороцтової кислоти та прийнятні співвідношення наведені для кожної сполуки. Звичайно, продукт розчиняли у мінімальній кількості етанолу та розбавляли рухомою фазою.
ЕІ-МС/МС проводили використанням приладу НР-1100, опоряджного інжектором СТО-РАЇ та колонкою
ТпегтоОицезвзі, Нурегзії ВО5-С185мм, 4х100мм. Використовували детектор АРІ-3000 (Зсіех). Швидкість потоку була 1,2мл/хвилин та рухома фаза (градієнт) складалася з 10-9095 ацетонітрилу з 90-1095 4АММ водного ацетату амонію, що містив 0,290 мурашиної кислоти. сч
Спектри "Н-ЯМР реєстрували з використанням тетраметилсилану як внутрішнього стандарту. Спектри "С (о)
ЯМР реєстрували з використанням наведених дейтерованих розчинників як внутрішнього стандарту.
Приклад 1
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОцвВи) ю (Ї) 3-Хлор-5-метоксибензальдегід
З,5-Дихлоранізол (74,0г, 419ммоль) у ТГФ (200мл) додавали краплями до металевого магнію (14,2г, Ге) 585ммоль, попередньо промитого 0О,5Н НС) у ТГФ (100мл) при 2520. Після додавання додавали краплями «- 1,2-диброметан (3,9г, 20,в8ммоль). утворену темно-коричневу суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом З годин. Суміш оохолоджували до 0 оС та додавали одною порцією (2,0)
М,М-диметилформамід (бОмл). Суміш розподіляли між діетиловим етером (З х4б0Омл) та 6Н Неї (50Омл). ї-
Поєднані органічні екстракти промивали розсолом (З0О0мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі для отримання масла. Флеш-хроматографія (2х) на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:ЕОАс (4:1) дала потрібну сполуку (38,9г, 5495) як жовте масло. « "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ») 5 9,90 (в, 1 Н), 7,53 (в, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 3,87 (в, ЗН) (її) 3-Хлор-5-гідроксибензальдегід - с Розчин З-хлор-5-метоксибензальдегіду (22,8г, 134ммоль; дивися етап (і) вище) у СН 25Сі5» (25Омл) и охолоджували до 02С. Трибромід бору (15,8мл, 167ммоль) додавали краплями протягом 15 хвилин. Після я перемішування реакційної суміші протягом 2 годин, повільно додавали Н 20 (5Омл). Розчин далі екстрагували етером (2х100мл). Органічні шари поєднували, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:Е(ОАс (4:1) дала потрібну сполуку (5,2г, - 25965).
Го) "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 9,85 (з, 1Н), 7,35 (в, 1Н), 7,20 (в, 1Н), 7,10 (з, 1Н), 3,68 (в, 1Н) з (ії) 3-Хлор-5-дифлуорметоксибензальдегід
Розчин З-хлор-5-гідроксибензальдегіду (7,5г, 48ммоль; дивися етап (ії) вище) у 2-пропанолі (250мл) та З090 (се) 20 кон (100мл) гріли до кипіння під зворотним холодильником. При перемішуванні СНСІЕР» продували у реакційну суміш протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, підкислювали 1Н НС! та екстрагували ЕЮАс сл Щи й . (2х10Омл). Органічні фази промивали розсолом (10Омл) сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:Е(ОдАс (4/1) дала потрібну сполуку (4,6бг, 4690). "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 9,95 (в, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 6,60 (Б ОУн-г-71-1Гц, 1Н) (Ф. (м) Р(З-Сп(5-ОСНЕ5)-(,5)СН(ОТМ5)СМ ка Розчин З-хлор-5-дифлуорметоксибензальдегіду (4,6бг, 22,3ммоль; дивися етап (ії) вище) у СН»-СіІ» (200мл) охолоджували до 02. 2пі» (1,8г, 5,бммоль) та триметилсилілціанід (2,8г, 27,9ммоль) додавали та реакційній бо суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 15 годин. Суміш частково концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку як рідину, як використовували безпосередньо на етапі (М) нижче без наступної очистки або характеризації. (м) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОНІС(МНОЕ
РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(«К,5)СН(ОТМ)СМ (6,82г, 22,Зммоль; дивися етап (ім) вище) додавали краплями до суміші 65 НСОЕЮН (500мл). Реакційну суміш перемішували 15 годин, далі частково концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку як рідину, яку використовували на етапі (мі) без подальшої очистки або характеризації.
(мі) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОНІС(ОО
РН(3-СІ)Х5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОН)ІС(МНОКІ (6,24г, 22,3ммоль; дивися етап (М) вище) розчиняли у ТГФ (250мл), 0О,5М додавали НьЗО, (400мл) та реакційну суміш перемішували при 402С протягом 65 годин, охолоджували та далі частково концентрували у вакуумі для видалення більшої частини ТГФ. Реакційну суміші далі екстрагували етером (Зх100мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку як твердий продукт, який використовували на етапі (мії) без наступної очистки або характеризації. (мії) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ)-(К, З)СНКОНІС(ТОН
Розчин. РН(3-СІ)ХЇ5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОН)С(ООКІ (6,25г, 22,3ммоль, дивися етап (МІ) вище) у 2-пропанолі 70. (175мл) та 2095 КОН (З35Омл) перемішували при кімнатній температурі 15 годин. Реакційну суміш далі частково концентрували у вакуумі для видалення більшої частини 2-пропанолу. Залишкову суміш підкислювали 1М
НьзО,, екстрагували етером (Зх100мл), сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі для отримання твердого продукту. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю СНСЇ»з:МеонН':концентрований МНАОН (6:3:1), дала сіль амонію І потрібної сполуки. Сіль амонію далі розчиняли у суміші ЕЮАс (75мл) та НО (75мл) і 75 підкислювали 2Н НСЇ. Органічний шар відділяли та промивали розсолом (5Омл), сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі отримуючи потрібну сполуку (3,2г, 5790 від етапів (ІМ) до (МІї)). "Н ЯМР (З00МГЦ, СОЗО0) 5 7,38 (8, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 6,89 (Її, Ун-є-71,1Гц, 1Н), 5,1-6 (8, 1Н) (Мії) РА(3-СІХ5-ОСНЕ»2)--ЮСН(ОНІС(ООЮН (а) та РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--)0СН(ОАсС(ООН (Б)
Суміш РН(3-СІ)Х5-ОСНЕ2)-(К,)СН(ОНС(ООН (3,2г, 12,/ммоль, дивися етап (Мі) вище) та Ііразе РБ5 "Атапо" (-2,Ог) у вінілацетаті (125мл) та МТВЕ (125мл) гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через броунмілерит (СеїйеФ) та шар на фільтрі промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі та піддавали флеш-хроматографи на силікагелі, елюючи сумішшю СНСІз:МеоОН:концентрований МН.ОН (6:3:1), отримуючи солі амонію потрібних сполук (а) та (5). Сполуку (а) як сіль розчиняли у Н 50, підкислювали 2Н НС! та екстрагували ЕОАс. Органічний шар СМ промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну о сполуку (а) (1,2г, 3790).
Для потрібної сполуки (а)
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОЗО0) 5 7,38 (8, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 6,89 (ї, Ун-е-71,1Гц, 1Н), 5,17 (в, 1Н) (їх) РАИ(3-СІХ5-ОСНЕ»2)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(Теос) юю
До розчину РНА(3-СІД5-ОСНЕ2)-К)СН(ОНС(О)ЮН (1,17, 44Мммоль, дивися етап (Мії) вище) та Ге»!
Н-Аге-Паб(Теос) (дивися міжнародну патентну заявку МУО 00/42059, 2,6г, 5,7ммоль) у ДМФ (5Омл) при 0 С додавали ПІБОФ (2. 8г, 5,3ммоль) та колідин (1,3г, 10,бммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом - 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом додаткових 15 годин. Реакційну суміш концентрували у (ее) вакуумі та піддавали флеш-хроматографії на силікагелі (3х), елюючи спершу сумішшю СНСІЗЕЮН (9:1), далі м сумішшю етилацетат:ЕЮН (20:1) та в кінці, елюючи сумішшю СНоСІ»:СНЗОН (95:5), отримуючи потрібну сполуку (1,0г, 3795) як білий твердий продукт. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СО500, суміш ротамерів) 5 7,79-7,85 (4, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,15-7,48 (т, 5Н) 6,89 та 6,91 (і,
Унев1,1гу, 1Н), 5, 12, та 5,20 (в, 1Н), 4,75-4,85 (т, 71Н), 3,97-4,55 (т, 6Н), 2,10-2,75 (т,2Н), 1,05-1,15 « (т, 2Н), 0,09 (в, 9) Ме(т/з2) 611 (Ма-1Т)" - с СОРН(З-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОцвВи, Теос) й РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2-(КЮ)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (0,051г, О,О0в8ммоль; дивися етап (їх) вище), розчиняли у Змл "» ацетонітрилу та додавали 0,062г (0,5ммоль) гідрохлориду (9-циклобутилгідроксиламіну. Суміш гріли при 702 протягом 4,5 годин. Розчинник випарювали та залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Водну фазу екстрагували більше двох разів етилацетатом та об'єднану органічну фазу промивали водою, розсолом, сушили -І сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Вихід: 0,054г (9596). со ТН яЯМР (400МГц; СО53О0): 5 8,66-8,50 (т, 1Н), 7,45 (а, 2Н), 7,29 (т, ЗН), 7,15 (т, 2Н), 6,88 (ї, 1Н головний ротамер), 6,85 (І, 1Н другорядний ротамер), 5,18 (5, 1Н головний ротамер), 5,12 (5, 1Н другорядний - ротамер), 5,16 (т, 1Н другорядний ротамер), 4,78 (т, 1Н головний ротамер), 4,70 (т, 1Н), 4,50-4,30 (т, ЗН), с 20 4,19-3,93 (т, ЗН), 2,71-2,44 (т, 1Н), 2,34-2,11 (т, 5Н), 1,78 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 0,96 (т, 2Н), 0,01 (з, 9Н) (хі) РИ(З3-СІХ5-ОСНЕ5)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОцВи) сл РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОцвВи, Теос) (0,054г, О0,08ммоль; дивися етап (х) вище), розчиняли у 0,бмл дихлорметану та Змл ТФОК. Реакції давали перебігати протягом 60 хвилин. ТФОК випарювали та залишок очищали препаративною ВЕРХ, потрібні фракції поєднували та сушили сублімацією (2х), отримуючи 2Змг (5490) потрібної сполуки.
Ф! МС (ті/зг) 536 (М-1)7; 538 (Ма-1)" юю "ІН ЯМР (400МГц; СО500): 5 7,56 (4, 2), 7,33 (т, ЗН), 7,15 (т, 2Н), 6,89 (ї, ІН головний ротамер), 6,86 (Ї 1Н другорядний ротамер), 5,18 (5, ТН головний ротамер; та т, 1Н другорядний ротамер), 5,11 (в, 1Н другорядний ротамер), 4,77 (т, 1Н головний ротамер), 4,58 (т, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 4,34 (т, ІН головний 60 ротамер), 4,15 (т, 1Н головний ротамер), 4,06 (т, 1Н другорядний ротамер), 3,97 (т, 1Н другорядний ротамер), 2,66 (т, 1Н другорядний ротамер), 2,52 (т, 1Н головний ротамер), 2,33-2,25 (т, ЗН), 2,01-2,20 (т, 2Н), 1,75 (т, 1), 1,59 (т, 1Н) "ЗС-ЯМР (100МГЦ; СО5О0) (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 172,4, 172,3, 171,9, 171,4, 152,3 65 Приклад 2
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Он)
() РН(З3-СІХ5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(он, Теос)
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб/(Теос) (0,148г, 0,24ммоль; дивися Приклад 1 (їх) вище), розчиняли у Умл ацетонітрилу та додавали 0,101г (1,45ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну. Суміш гріли при 7092 протягом 2,5 годин, фільтрували через броунмілерит (Сеїйе?Ф) та випарювали, сирий продукт (0,145г; 7595 чистоти) використовували безпосередньо на наступному етапі без наступної очистки. (ї) РА(З3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(он)
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(он, Теос) (0,145г, 0,2Зммоль; дивися етап (ї) вище), розчиняли у
О,Бмл СНоСІ» та Умл ТФОК. Реакції давали перебігати протягом 60 хвилин. ТФОК випарювали та залишок 7/0 очищали використанням препаративної ВЕРХ, потрібні фракції поєднували та сушили сублімацією (2х), отримуючи 72мг (вихід за два етапи 62905) потрібної сполуки.
МС (т/г) 482 (М-1)7; 484 (МА1)"
ТН ЯМР (400МГЦц; СО300): 5 7,58 (а, 2Н), 7,33 (т, ЗН), 7,15 (т, 2Н), 6,89 (і, ІН головний ротамер), 6,86 (Ї 1Н другорядний ротамер), 5,18 (5, ТН головний ротамер; та т, 1Н другорядний ротамер), 5,12 (в, 1Н другорядний ротамер), 4,77 (т, 1Н головний ротамер), 4,42 (т, 2Н), 4,34 (т, 1Н головний ротамер), 4,14 (т, 1Н головний ротамер), 4,06 (т, 1Н другорядний ротамер), 3,95 (т, 1Н другорядний ротамер), 2,66 (т, 1Н другорядний ротамер), 2,50 (т, 1Н головний ротамер), 2,27 (т, 1Н головний ротамер), 2,14 (т, 1Н другорядний ротамер) 130-ЯМР (100МГц; СО500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 172,4, 172,3, 172,0, 2041714 152,3, 152,1
Приклад З
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--КЮ)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (0,045г, 0,074ммоль; дивися Приклад (їх) вище), розчиняли у Змл ТФОК та давали реагувати протягом 1 години. ТФОК випарювали та залишок сушили с 29 сублімацією від води та ацетонітрилу з отриманням 0,043г (100905) потрібної сполуки як її сіль з ТФОК. Ге) "ІН ЯМР (400МГЦц; СО500) ротамери: 5 7,8-7,75 (т, 2Н), 7,55-7,5 (т, 2Н), 7,35 (т, 1Н, головний ротамер), 7,31 (т, 1Н, другорядний ротамер), 7,19 (т, 1Н, головний ротамер), 7,15 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н, другорядний ротамер), 6,89 (Її 1Н, головний ротамер), 6,87 ( 1Н, другорядний ротамер), 5,22 (т, 1Н, другорядний ю зо ротамер), 5,20 (5, 1Н, головний ротамер), 5,13 (в, 1Н, другорядний ротамер), 4,80 (т, 1Н, головний ротамер), 4,6-4,4 (т, 2Н), 4,37 (т, 1Н, головний ротамер), 4,19 (т, 1Н, головний ротамер), 4,07 (т, 1Н, другорядний (о) ротамер), 3,98 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,55 (т, 1Н, головний - ротамер), 2,29 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер) 1Зб-ЯМР пооМгГц; СО500); (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 172,6, 172,5, 172,0, (2,0) 171,7, 167,0 МС (т/зг) 465 (М-1)7, 467 (М.Я) ча
Приклад 4
Ри(3-СІХ5-ОСНР 5)--РУСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(СООцПентил)
До розчину РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--«ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК (74мг, 0,1Зммоль; дивися Приклад З вище) та « циклопентилхлорформіату (44мг, 0,ЗОммоль) у дихлорметані (5мл) додавали водний Маон (0,5мл, 2М, ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі та реакцію контролювали за допомогою ВЕРХ. Через 2,5 годин й) с додавали воду та рідкі фази розділяли. Водну фазу двічі екстрагували дихлорметаном. Поєднані органічні фази ц сушили сульфатом магнію та очищали на силікагелі (спершу дихлорметаном, далі Е(Ас). Після видалення "» розчинників у вакуумі, твердий залишок розчиняли у суміші вода/ацетонітрил та сушили сублімацією, отримуючи потрібну сполуку як білий твердий продукт. Вихід: ЗЗмг (44965)
МС (т/2) 579 (МА) -і ТН яЯМР (400МГц; СО300): 5 7,79 (0, 2Н), 7,43-7,30 (т, 5Н), 7,20-7,1 (т, 2Н), 6,90 (ї, 1Н, головний со ротамер), 6,87 (Її, 1Н, другорядний ротамер), 5,19 (да, 1Н, другорядний ротамер), 5,18 (85, 1Н, головний ротамер), 5,13 (т, 1Н), 5,11 (в, 1Н, другорядний ротамер), 4,78 (д4, 1Н, головний ротамер), 4,45 (т, 2Н), - 4,35 (т, 1Н, головний ротамер), 4,16 (5, 1Н, головний ротамер), 4,06 (5, 1Н, другорядний ротамер), 3,97 (в, с 50 1Н, другорядний ротамер), 2,68 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,52 (8, 1Н, головний ротамер), 2,25 (в, 1Н, головний ротамер), 2,16 (8, 1Н, другорядний ротамер), 1,90 (т, 2Н), 1,77 (т, 4Н), 1,61 (т, 2Н) сл 13С ЯМ (карбонільні та/або амідинові протони; Л00ОМГц): 5 173,6, 173,1, 172,6, 170,3, 165,6
Приклад 5
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--КЮ)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2)
Потрібну сполуку отримували згідно зі способом, описаним у прикладі 4 вище, починаючи від
ГФ) РНА(3-СІХ5-ОСНЕ)--КЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК (7Змг, 0,1Зммоль; дивися Приклад З вище) та бензилхлорформіату (З5мг, 0,21ммоль). Додаткова очистка обернено-фазовою ВЕРХ (0,1М ацетат амонію!мМмесм ді 40/60) була необхідною. Прийнятні фракції концентрували у вакуумі та екстрагували ЕЮАс. Вихід: 24мг (3296).
МС (т/2) 602 (МА) 60 ТН яЯМР (400МГц; СО30О0): 5 7,80(4, 2Н), 7,43-7,25 (т, 8Н), 7,20-7,10 (т, 2Н), 6,90 (ії, ІН, головний ротамер), 6,88 (Її, 1Н, другорядний ротамер), 5,18 (44, 1Н, другорядний ротамер), 5,18 (в, 2Н), 5,17 (8, 1Н, ротамер), 5,11 (85, 1Н, ротамер), 4,78 (ад, 1Н, головний ротамер), 4,45 (т, 2Н), 4,34 (т, 1Н, головний ротамер), 4,15 (85, 1Н, головний ротамер), 4,06 (5, ІН, другорядний ротамер), 3,97 (85, 1Н, другорядний в5 ротамер), 2,66 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,51 (85, 1Н, головний ротамер), 2,27 (8, 1Н, головний ротамер), 2,15(8, 1Н, другорядний ротамер) "ЗС ЯМР (карбонільні та/або амідинові протони; 100ОМГц): 5 173,6, 173,1,
172,6, 170,5, 164,9
Приклад 6
РНА(3-СІХ5-ОСРЕ5)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб х ТФОК (Ї) 2-Нітро-5-трифлуорметоксибензойна кислота
До розчину З-трифлуорметоксибензойної кислоти (49,0г, 0,24моль) у сульфатній кислоті (50Омл) при температурі менше 02С (баня лід-МеонН) додавали розчин нітрату калію (31,3г, О,Зімоль) у сульфатній кислоті (200мл), протягом 20 хвилин. Утворений розчин перемішували при 029С протягом 2 годин, далі гріли до кімнатної температури та перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш виливали на лід та утворений 70 Кислотний розчин екстрагували етилацетатом (5х). Поєднані органічні фази промивали водою (1х), розсолом (2х), НО (1х) та розсолом (їх), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі для отримання сирої потрібної сполуки (65,7г) як твердого продукту, забрудненого НОАс. Сиру потрібну сполуку розчиняли у Е(ЮдАс та толуолі і концентрували у вакуумі для отримання вільного від НОАс твердого продукту (58,4г, 9790), що використовували на наступному етапі без наступної очистки. "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»): 5 10,10 (Бг в, 1Н), 8,02 (а, 1Н, 9У-8Гц), 7,69 (а, 1Н,0-2Гц), 7,54 (ад, 1Н, У-2Гц, 9У- 8Гц) (ії) 2-Аміно-5-трифлуорметоксибензойна кислота
До розчину 2-нітро-5-трифлуорметоксибензойної кислоти (56,8г, 0,2З3моль; дивися етап (Ї) вище) у ЕЮН (1000мл) додавали 1095 Ра/сС (5,7г). Утворений розчин продували воднем протягом 5 годин, фільтрували через броунмілерит (Сеїйе?Ф) та концентрували у вакуумі для отримання сирої потрібної сполуки (49,7г, 9895) як твердого продукту, що використовували на наступному етапі без наступної очистки. "Н ЯМР (З00МГу, СОзО0): 5 7,66 (т, 1Н), 7,17 (а, 1Н, У-8Гцу), 6,77 (а, 1Н, У-8Гуц) (ії) 2-Аміно-3-хлор-5--трифлуорметоксибензойна кислота
До розчину 2-аміно-5-трифлуорметоксибензойної кислоти (49,0г, 0,22моль; дивися етап (ії) вище) у НОАс (120О0мл) повільно додавали сульфурилхлорид (41,8г, 0,3їмоль). Спостерігали утворення газу. Утворену с гетерогенну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додаткову НОАс (ЗООмл) ге) додавали для полегшення перемішування, а потім сульфурилхлорид у порціях по 5мл, доки не було витрачено вихідний матеріал, на основі аналізу ТШХ. Реакційну суміш концентрували у вакуумі для отримання твердого продукту, що промивали на обертовому випарнику етилацетатом (2х) а потім ЕБО (1х) для видалення НОАс.
Утворені тверді продукти далі сушили для отримання солі НСІ сирої потрібної сполуки (60,5г, 94905), яку о використовували на наступному етапі без наступної очистки. б "Н ЯМР (З00МГЦц, СО500): 5 7,72 (в, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 7,22 (з, обмінний) (м) 3-Хлор-5-трифлуорметоксибензойна кислота --
До розчину 2-аміно-3-хлор-5--трифлуорметоксибензойної кислоти (60,5г, 0,22моль; дивися етап (ії) вище) у (ее) 1,4-діоксані (1000мл) додавали 6Н НС (75Омл). Трохи органічної фази виділялося з розчину як масло.
Діоксановий розчин охолоджували до менше 02С (баня лід-МеонН). Розчин нітриту натрію (18,2г, 0,2бмоль) у ге воді (250мл) додавали протягом 15 хвилин через лійку. Утворений розчин перемішували протягом 45 хвилин.
Гіпофосфітну кислоту (221,5мл БОмас.бо у воді, 291,2г, 2,20моль) повільно додавали через лійку. Розчин перемішували при 02С протягом 1,5 годин, далі гріли до кімнатної температури (спостерігали утворення газу) « ло Та перемішували . протягом 18 годин. Сирий розчин переносили у ділильну лійку та екстрагували етером (4х). з с Поєднані органічні фази екстрагували водним розчином гідрокарбонату натрію (3х). Основний водний шар обережно підкислювали ЄН НСЇ та екстрагували СНЬСІ» (3х). СНоСіо-екстракти сушили сульфатом натрію, :з» фільтрували та концентрували у вакуумі для отримання сирої потрібної сполуки (26,5г, 4695 від
З-трифлуорметоксибензойної кислоти) як твердого продукту, що використовували на наступному етапі без наступної очистки. -І "Н ЯМР (З00МГЦц, СО500): 5 7,98 (в, 1Н), 7,83 (в, 1Н), 7,58 (в, 1Н) (М) 3-Хлор-5-трифлуорметоксибензиловий спирт бо До розчину З-хлор-5-трифлуорметоксибензойної кислоти (22,5г, 93,5ммоль, дивися етап (ЇМ) вище) у - безводному ТГФ (1200мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали розчин комплексу ВНа.ТГФ (14Омл 1М у ТГФ, 140, Зммоль). Розчин кип'ятили під зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували ї-о до кімнатної температури та перемішували протягом 18 годин, гасили обережно водою та концентрували у сп вакуумі для видалення більшої частини ТГФ. Залишок розбавляли етилацетатом та органічнії фази промивали розсолом (Зх), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі для отримання сирої потрібної сполуки (21,2г, 100905) як масла, що використовували без наступної очистки. "Н ЯМР (З00МГЦц, СО5О0) 5 7,33 (8, 1Н), 7,17 (в, 1Н), 7,14 (в, 1Н), 4,72 (8,2Н), 2,05 (рг з, 1Н)
Ге! (мі) 3-Хлор-5-трифлуорметоксибензальдегід
Розчин ДМСО (16,1г, 205,9ммоль) у безводному СНьЬСІ» (З0О0мл) охолоджували до -782С. Оксалілхлорид о (13,1г, 103,0ммоль) додавали повільно через шприц (спостерігали утворення газу). Утворений розчин перемішували при -782С протягом 15 хвилин. Розчин З-хлор-5-трифлуорметоксибензилового спирту (21,2г, 60 93,бммоль, дивися етап (М) вище) у СН Сі» (200мл) додавали через лійку протягом періоду 15 хвилин.
Каламутний розчин перемішували при -782С протягом 40 хвилин та додавали через лійку протягом 100 хвилин
ДІПЕА (60,5г, 468,0ммоль). Утворений гомогенний розчин перемішували при -782С протягом 1,5 годин, далі гріли до кімнатної температури та перемішували 18 годин. Сирий розчин концентрували у вакуумі, залишок розбавляли етилацетатом та промивали НО (1х), 2Н НОЇ (1х), розсолом (1х), водним розчином гідрокарбонату бо натрію (1х) та розсолом (1х). Органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі для отримання сирої потрібної сполуки (19,9г, 9590), яку використовували на наступному етапі без наступної очистки. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 10,00 (в, 1Н), 7,83 (в, 1Н), 7,66 (в, 1Н), 7,51 (в, 1Н) (Мії) РА(3-СІХ5-ОСГЕ5)-(К,5)СН(ОТМ5)СМ
До розчину З-хлор-5-трифлуорметоксибензальдегіду (19,9г, 88,6ммоль, дивися етап (Мі) вище) у СН 5Сі» (бО0Омл) при 02С додавали пі» (1,4г, 4,4ммоль) та триметилсилілціанід (9,7г, 97,5ммоль). Після перемішування при 02С протягом 1,5 годин, та при кімнатній температурі протягом 2 годин аналіз ТШХ показан тільки вихідний матеріал 2пі»о додавали порціями поки йшла реакція (загалом додавали З30,Ог 7пі 2). Після перемішування при 70 кімнатній температурі протягом 18 годин, реакційну суміш гасили водою та органічні фази розділяли. Органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі для отримання сирої потрібної сполуки (27,7г, 9690) як рідини, що використовували без наступної очистки. "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ») 5 7,43 (в, 1Н), 7,28 (в, 1Н), 7,25 (в, 1Н), 5,49 (з, 1Н), 0,38 (з, 9Н) (Мії) РА(3-СІХ5-ОСРЕ53)-(К, З)СН(ОНІС(ЯДОН
Суспензію РН(3-СІ)Х5-ОСЕ5)-(К,5)СН(ОТМ)СМ (27,7г, 85,бммоль, дивися етап (Мії) вище) у концентрованій
НС (З00мл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом З годин. Утворену коричневу гетерогенну суміш охолоджували до кімнатної температури та екстрагували етером (2х). Спочатку органічні фази екстрагували 2Н
Маон (2х), далі основний шар підкислювали 2Н НС! та екстрагували етером. Етер сушили (Ма»зо)), фільтрували та концентрували у вакуумі для отримання сирої потрібної сполуки (4,9г, 21965). Аналіз ТШХ показав, що початкові органічні фази ще містили потрібну сполуку, так що основну екстракцію/підкислення повторювали використанням 6Н Маон, отримуючи додаткову сиру потрібну сполуку (2,8г, 1295). Аналіз ТШХ ої початкових органічних фаз показав, що вони ще містили потрібну сполуку, так що органічні фази сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі для отримання солі потрібної сполуки з натрієм (18,3г) як масла. Сіль далі знов розчиняли у ЕГ»О та органічні фази підкислювали 2Н НОСІЇ та промивали розсолом. Утворені органічні фази с сушили сульфатом натрію, обробляли активованим вугіллям, фільтрували через броунмілерит (СеШе Ф) та ге) концентрували у вакуумі для отримання сирої потрібної сполуки (14,3г, 6295) як твердого продукту, що використовували на наступному етапі без наступної очистки. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОЗО0) 5 7,53 (в, 1Н), 7,38 (з, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 5,23 (в, 1Н) (її) РИ(3-СІ5-ОСЕ5)--Ю)СН(ОНІС(ООН (а) та РН(3-СІ)-(5-ОСЕ5)-(5)СН(ОАоОС(ООЮН (Б) ю 3о Суміш РН(3-СІ)Х5-ОСЕ5)-(К,)СН(ОНС(ООН (7,7г, 28,5ммоль, дивися етап (МІ) вище) та іразе РЕСАтапо" Ф) (3,8г) у МТВЕ (100мл) та вінілацетат (бХбмл) перемішували при 602С протягом 26 годин. Реакційну суміш - охолоджували та фільтрували через броунмілерит (Сеїйе?ф) та шар на фільтрі промивали етилацетатом.
Поєднані органічні фази концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі елюючи сумішшю (ее)
СНСІз:МеОН:концентрований МНАОН (6:3:1) дала суміш солей амонію потрібної сполуки (а) та потрібної в | : до ! с. її сполуки (Б) (6,7г) та чистий зразок солі амонію потрібної сполуки (а) (1,2г) з меншою за 95965 е.н. Відповідні фракції розчиняли у ЕЄСО та промивали 2Н НОСІ (1х) та розсолом (1х), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували для отримання відповідних карбонових кислот (6,7г та 1,1г відповідно). Ці фракції далі окремо повторно піддавали розділенню та знов очищали за необхідністю хроматографією на силікагелі, елюючи « 20 сумішшю СНСЇІз:МеОН:концентрований МН.АОН (6:3:1 або 75:20:5 або 145:45:10), за необхідністю. Очищену з потрібну сполуку (а) підкислювали водною НС! або водною лимонною кислотою перед подальшим с використанням. Сіль амонію потрібної сполуки (Б) використовували без характеризації. :з» Для потрібної сполуки (а) "Н ЯМР (З00МГЦц, СО5О0) 5 7,53 (в, 1Н), 7,38 (в, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 5,23 (з, 1Н) 13С ЯМР (75МГц, СО300): 5 174,9, 150,9, 145,4, 136,3, 126,8, 122,0, 120,6, 118,9, 72,9 - МС (ті/зг) 269 (М-1)- со СО РН(3-СІ5-ОСЕ5)--ЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос)
Розчин. РН(3-СІ)Х5-ОСЕ53)--СКЮ)СН(ОН)С(ООН (0,73г, 2,70ммоль; дивися етап (їх) вище) у ДМФ (40мл) в - атмосфері азоту охолоджували до 02С. До розчину додавали Н-Аге-Паб(Теос) (1,46г, 324ммоль), колідин (0,82г, с 50 б,75ммоль) та ПІБОФ (1,83г, З3,51ммоль). Розчин перемішували при 02С протягом 2 годин, гріли до кімнатної температури та перемішували 18 годин, гасили водою та концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли сл етилацетатом та промивали водою (їх), водним розчином гідрокарбонату натрію (1х), водною лимонною кислотою (їх) та розсолом (їх), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі для отримання сирої потрібної сполуки. оо Флеш-хроматографія на силікагелі (2х), елюючи етилацетатом:Меон (30:11) далі СН.СІ.:Меон (93:7) дала
Ге! потрібну сполуку (0,73г, 43965) як нестійку піну.
ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОзО0, комплекс суміш ротамерів): 5 7,78-7,82 (а, 2Н, 9-8ГЦ), 7,25-7,54 (т, 5Н), 5,25 о та 5,16 (85, 1Н), 5,22 та 4,79 (т, 1Н), 3,92-4,58 (т, 6Н), 2,20-2,76 (т, 2Н), 1,04-1,13 (т, 2Н), 0,08 (в, 9Н),
МС (ті/зг2) 629 (МаА1Т)" бо (хі) РИ(З3-СІХ5-ОСЕ5)--Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб
Трифлуороцтову кислоту (1,О0мл) додавали до перемішуваного охолодженого льодом з водою розчину
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(Теос) (101мг; 1бОмкмоль; дивися етап (х) вище), у дихлорметані (1Омл). охолоджувальну баню видаляли через 1 годину. Через 1,5 години при кімнатній температурі, ацетонітрил (ЗОмл) додавали та розчинники обережно видаляли під зниженим тиском. Залишок розчиняли у воді та бо заморожували. Сушили, отримуючи ЗОмг (92965) потрібної сполуки як її сіль з ТФОК.
МС (т/з2) 483 (М-1)7; 485 (МА1)" "ЯН яЯМР (З00МГц; СО500): (комплекс, обумовлений діастереомерами/ротамерами): 5 7,70-7,80 (т, 2Н), 7,45-7,58 (т, ЗН), 7,24-7,38 (т, 2Н), 5,26 (в, 1Н), 5,17 (т, 1Н, другорядний ротамер), 4,82 (т, 1Н, головний ротамер), 4,35-4,6 (т, ЗН), 4,22 (т, 1Н, головний ротамер), 3,92-4,12 (т, 2Н, другорядний ротамер), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,55 (т, 1Н, головний ротамер), 2,30 (т, 1Н, головний ротамер), 2,16 (т, 1Н, другорядний ротамер) 13С ЯМР (100МГЦц; СО500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери): 5 173,7, 173,4, 173,0, 172,8, 168,1
Приклад 7
РА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОМе)
ГАТУ (7їмг; 0,19ммоль) додавали до перемішуваного охолодженого льодом з водою розчину
РН(З-СІ)Д5-ОСЕ5)-С/ОСН(ОН)С(О)ОН (ЗО9мг; О,14ммоль; дивися Приклад б(їх) вище) у ДМФ (Змл). Через 30 хвилин додавали розчин Н-Аге-Паб(ОМе) х 2НСЇ (6б9мг; 0,21ммоль; дивися міжнародну патентну заявку УМО 75 00/42059) та 2,4,6-колідину (0,080мл; 0,58ммоль) у ДМФ (1,5мл). Реакційну суміш залишали протягом ночі та температурі давали повільно підвищитися до зовнішньої. Розчинники видаляли у вакуумі та сирий продукт очищали використанням обернено-фазової ВЕРХ (ацетонітрил: 0,1М водний ацетат амонію), отримуючи, після сушки сублімацією прийнятних фракцій, потрібну сполук (61 у мг, 9790) як безбарвний твердий продукт.
МС (ті/з) 513 (М-1), 515 (МА1)"
ТН яЯМР (Б5О0МГц; СО53О0): 5 7,97 (Б 1), 7,53 (9, 2Н), 7,27 (5 1), 7,22 (9, 2Н), 7,19 (Б МН), 7,11 (6 2Н), 6,77 (в, 1Н), 4,92 (в, 1Н), 4,9 (рБ5, ЗН), 4,81 (т, 2Н), 440 (т, 2Н), 4,09 (т, 1Н) 3,87 (в, ЗН), 2,58 (т, 1Н), 2,37(т, 1Н) 13С ЯМР (125МГц; СО300): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону): 5 171,8, 169,9, 156,8 сч
Приклад 8
Паралельний синтез алкоксіамідинів о
Цей синтез проводили у 96б-комірковому блоці Корріпе. До комірок, що містять прийнятну кількість
О-заміщеного гідроксиламіну (визначено нижче; усі які є комерційно доступними або їх отримують використанням добре відомих у літературі способів) додавали розчин РА(3-СІ)Х5-ОСЕ5)--К)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос).- (1Омг,; ю зо 17мкмоль; дивися Приклад 6(х) вище) у ацетонітрилі (1,0мл). Блок закривали та реакційну суміш перемішували протягом ночі у шафі при 602С. Після охолодження та фільтрування, тверді продукти промивали ацетонітрилом (2) (З3х0О,Змл). Поєднані рідкі фракції концентрували у вакуумній центрифузі. Залишок розподіляли між водою (0,4мл) «- та етилацетатом (0,4мл). Після завершення рідинно-рідинної екстракції все фільтрували через колонку
Нудготагіхтм, Після промивання тричі етилацетатом поєднані фільтрати концентрували у вакуумній центрифузі. со
Зняття захисту проводили додаванням дихлорметану (0,1мл), та трифлуороцтової кислоти (0,Змл). Після ч- перемішування при кімнатній температурі протягом З годин розчинники видаляли у вакуумі. Залишок розподіляли між водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію (0,5мл) та етилацетатом (0,5мл). Після екстракції та фільтрування через колонку Нуаготаїгіхтм та концентрації (дивися нижче) залишок розчиняли у « суміші ізопропанол/вода (7/3) (1мл). Приблизно 295 цього розчину видаляли та розбавляли сумішшю 470 ізопропанол/вода (7/3) (1мл) для аналізу ЕІ-МС. Після видалення розчинників у вакуумі твердий залишок - с переносили у 96-комірковий планшет з використанням ацетонітрилу та етилацетату для розчинення сполук. а Розчинники випарювали у вакуумній центрифузі, отримуючи наступні потрібні сполуки: "» РА(3-СІХ5-ОСЕ5)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОСН2-3-(5-Ме-ізоксазол)) (з 3-Каміноокси)метил|)-5-метилізоксазолу х НОСІ (18мг; 0,11ммоль)). Вихід: 3,б4мг (3595) (МС (т/2) 596 (М.-1)7);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(Оосн 5-3-піридин) - (з 3-Каміноокси)метил|піридину х 2НСЇ (19мг; 96 (мкмоль). Вихід: 5,14мг (5095) (МС (т/2) 592 (МА1Т)7); о РА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОВи) (з О-ізобутилгідроксиламіну х НСІ (17мг; 140 (мкмоль). Вихід: 4,4мг (4595). МС (т/2) 557 (Ма-1)7); - РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(оєю (Се) 50 (з О-етил гідроксиламіну х НС (14мг; 140 (мкмоль). Вихід: 4,04мг (4295). МС (т/2) 529 (МАТ); сп РА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОВп) (з О-бензилгідроксиламіну х НОСІ (17мг; 110 (мкмоль). Вихід: 3,22мг (2995). МС (т/2) 591 (Ма-1)7);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОцГексил) 5Б (з О-циклогексилгідроксиламіну х НСІ (15мг, 99 (мкмоль). Вихід: 2,9мг (2690). МС (т/2) 583 (М.-1)7);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОцВи) (Ф) (з О-циклобутилгідроксиламіну х НОСІ (17мг, 140мкмоль). Вихід: 3,3 другорядний ротамер (3095). МС (т/2) 555 т (Мету);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОосСН оСНоОРІ(З3-СЕ)) 60 (з О-(2-ІЗ-«трифлуорметил)фенокси|етилігідроксиламіну х НСІ (24мг; 9УЗмкмоль). Вихід: 6б,52мг (46965). МС (т/2) 689 (Ма-1)7);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОВп(4-СІ)) (з О-(4-хлорбензил)гідроксиламіну х НСІ (16бмг; 82мкмоль). Вихід: 3,47мг (2995). МС (т/2) 625 (МАТ);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОВп(3-Мед)) 6Е (з О-(З-метоксибензил)гідроксиламін х НОСІ (18мг; 94мкмоль). Вихід: 4,3Змг (36905). МС (т/2) 621 (Ма-1)7);
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(СЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОВп(2-Вг))
(з О-(2-бромбензил)гідроксиламіну х НСІ (2Змг; 9бмкмоль). Вихід: 3,87мг (30905). МС (т/2) 671 (МА);
РА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОВп(4-Ме)) (з О-(4-метилбензил)гідроксиламіну х НС (14мг, вімкмоль). Вихід: 2,91мг (2590). МС (т/2) 605 (М--1)7); та
Ри(3-СІХ5-ОСЕз3)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(О-4-гептил) (з О-(4-гептил)гідроксиламіну х НОСІ (15мг, 89мкмоль). Вихід: 17мг (10095). МС (т/2) 599 (М.'-1) 7.
Приклад 9
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)-(5)СН(СНоООН)С(О)-Аге-Паб х НОАс (Ї) 3-Хлор-5-метоксибензойна кислота
Стружки магнію (Ріка ригит для реакції Гриньяра) попередньо обробляли наступним шляхом: стружки поміщали у лійку зі спеченого скла та виливали на них 0,1М гідрохлоридну кислоту. Стружки перемішували скляною паличкою протягом кількох секунд та далі кислоту вимивали З порціями води. В кінці стружки промивали 2 порціями ацетону та поміщали у склянку. Тетрагідрофуран (100мл, 99,95965) сушили додаванням
КеаАЇ (1г, 7Омас.9о у толуолі). Попередньо оброблені стружки магнію (5г, 200ммоль) поміщали у круглодонну колбу, та продували азотом З рази. Дихлоранізол (26бг, 14бммоль) розчиняли у ТГФ (100мл, КедАІ-сушили) та додавали диброметан (1,8г, їОммоль). Реакційну суміш продували азотом та далі кип'ятили під зворотним холодильником протягом 2 годин. Нагрівання припиняли та додавали порціями сухий лід (10г) протягом 2 хвилин. Коли увесь сухий лід розчиняли, реакційну суміш виливали на лід, що містить гідрохлоридну кислоту (400мл, 2М). Екстрактивна обробка (етер, ЗООмл) дала 11,2г, 60, 2ммоль (вихід: 4195) потрібної сполуки. 7"Н-ЯМР(5ООМГЦц; ацетон-ав): 5 7,57 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 3,91 (з, ЗН) (ії) З3-Хлор-5-гідроксибензойна кислота
Алюміній (1,65г, бОммоль) та йод (21г, 82ммоль) кип'ятили під зворотним холодильником у толуолі (200мл) протягом 2 годин. Далі додавали З-хлор-5-метоксибензойну кислоту (11,2г, 60,2ммоль; дивися етап (ї) вище), розчинену у толуолі (5Омл), разом з йодидом тетрабутиламонію (1,5г, 4ммоль), та суміш кип'ятили під зворотним с холодильником ще 2 години. Після охолодження до зовнішньої температури, екстрактивна обробка дала 8,7г, Го) 5Оммоль (вихід: 83905) потрібної сполуки. 7Н-ЯМР (З00МГЦц; ацетон-дв): 5 9,27 (в, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н) (ії) 3-Хлор-5-дифлуорметоксибензойна кислота ю зо З-Хлор-5-гідроксибензойну кислоту (6,4г, 37,2ммоль; дивися етап (і) вище) розчинену у хлороформі (200мл), переносили у 500мл тригорлу круглодонну колбу з конденсором сухого льоду та трубкою уведення газу. /Ф)
Натрію гідроксид (10О0мл, 5М) додавали з енергійним перемішування. Хлордифлуорметан (Ргеоп 22; 25Гг, - 290ммоль) додавали порціями через трубку уведення газу при зовнішній температурі. Через 2 годин, Пе реакції було завершено. Екстрактивна обробка дала 6,2г, 28ммоль (вихід: 7595) потрібної сполуки. (ее) 7Н-ЯМР (500МГЦ; ацетон-ав): 5 7,87 (т, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,19 (ї, 1Н, Ун-є-73Гц) їч- (м) З3-Хлор-5-дифлуорметокси-М-метокси-М-метилбензамід
З-Хлор-5-дифлуорметоксибензойну кислоту (1,8г, вммоль; дивися етап (ії) вище) та оксалілхлорид (1,5г, 11,вммоль) розчиняли у дихлорметані (5ХОмл). ДМФ (2агорз) додавали та реакційну суміш перемішували при зовнішній температурі протягом 30 хвилин. Далі додавали М,О-диметилгідроксиламін (1г, 10,2ммоль) та « триетиламін (Зг, ЗОммоль) та після ще 10 хвилин перемішування при зовнішній температурі реакційну суміш -о с концентрували під зниженим тиском. Залишок обробляли у етері (10Омл) та воді (5Омл). Після розділення органічну фазу промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Цей залишок з піддавали хроматографії на оксиді силіцію (гексан/етилацетат 2:1), що дало 2г, 7,5ммоль (9390) потрібної сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦ; СОСІЗв): 5 7,54 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,53 (Б, 1Н, дн.г-73Гц) -І (М) З3-Хлор-5-дифлуорметоксіацетофенон
З-Хлор-5-дифлуорметокси-М-метокси-М-метилбензамід (2г, 7,5ммоль; дивися етап (ім) вище) розчиняли у со етері (100мл) та охолоджували під азотом до -702С. Метиллітій (мл, 11ммоль, 1,6М у етер) додавали краплями - з шприца до перемішуваної реакційної суміші протягом 10 хвилин. Баню з сухим льодом видаляли та суміші со 50 давали досягти зовнішньої температури перед тим, як реакційну суміш гасили розчином хлориду амонію (5Омл, 5 МНАСІ у воді). Органічну фазу промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та сл концентрували під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на оксиді силіцію (гексан'етилацетат 21), яка дала 1,5г, 6,вммоль (вихід: 9095) потрібної сполуки. 7"Н-ЯМР (600МГЦ; СОСІ»з): 5 7,77 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 6,56 (Ї, 1Н, Ун-є-73Гц), 2,60 (в, ЗН) 29 (мі) Метиловий естер З-хлор-5-дифлуорметоксифенілоцтової кислоти
ГФ! З-Хлор-5-дифлуорметоксіацетофенон (1,5г, б6,Яммоль; дивися етап (М) вище) розчиняли у дихлорметані (200мл). Нітрат талію(І!) х ЗМеОН на К-10 топітогіППопіе (бг, ТОммоль (са 0,бммоль/г); дивися .). Ат. Спет. о Зос., 98, 6750 (1976)) додавали та суміш перемішували при зовнішній температурі протягом 20 годин. Суміш фільтрували та фільтрат промивали водним розчином гідрокарбонату натрію (10Омл, 0,5М), сушили сульфатом 60 натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на оксиді силіцію (гексан/етилацетат 2:1), що дало 1г, 4ммоль (вихід: 5690) потрібної сполуки. "Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 7,14 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,50 (ї, 1Н, Уне-73ГЦ), 3,72 (з, ЗН), 3,60 (5, 1Н) (мії) Метиловий естер о-форміл(З-хлор-5-дифлуорметоксифеніл)оцтової кислоти бо Метиловий естер 3-Хлор-5-дифлуорметоксифенілоцтової кислоти (1г, 4ммоль; дивися етап (мі) вище) та метилформіат (1г, 1бммоль) розчиняли у етері (100мл) та охолоджували у льодяній бані (приблизно 22). Далі додавали дрібно нарізаний натрій (180мг, 7,5ммоль) та метанол (Імл) та суміш залишали у льодяній бані з перемішуванням протягом ночі. Воду (100мл) додавали обережно та фази розділяли. Водовмісну фазу підкислювали гідрохлоридною кислотою (2М) до рН 1 та екстрагували етером (2х100мл). Екстракт сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на оксиді силіцію (гексан:етилацетат (1:1)), що дало 40Омг, 1,4ммоль (вихід: 3690) потрібної сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦ): 5 12,10 (а, 1Н), 7,32 (9, 1), 7,11 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 6,51 (ї, 1Н, дне-73), 3,83 (в, ЗН) (мії) 3-Хлор-5-дифлуорметокситропічна кислота
Метиловий естер о-форміл(З-хлор-5-дифлуорметоксифеніл)оцтової кислоти (400мг, 1,4ммоль; дивися етап (мії) вище) розчиняли у суміші ТГФ:метанол (5Омл, 9:1). Борогідрид натрію додавали та суміш перемішували при зовнішній температурі протягом ЗО хвилин. Воду додавали та суміш концентрували до водної суспензії, яку обробляли у етилацетаті та воді. Фази розділяли та органічну фазу промивали хлорид натрію (1595 у воді), 72 сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у метанолі (ЗОмл) та гідролізували гідроксидом натрію (їмл, ТОМ) при зовнішній температурі протягом 10 хвилин.
Екстрактивна обробка дала 18Омг, О,б8ммоль (вихід: 4890) потрібної сполуки. 7"Н-ЯМР (500МГЦц; СОСІв8): 5 7,18 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,50 (ї, 1Н, дне-73), 4,11 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н) (ї) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(5)СН(ІСНЬООН)С(О)-Аге-Паб.НОАс
З-Хлор-5-дифлуорметокситропічну кислоту (180мг, 0,7ммоль; дивися етап (мії) вище), Н-Аге-Паб(Теос) -НСІ (45Омг, ТІммоль) та ПІБОФ (53Омг, тїммоль) розчиняли у ДМФ (1Омл), а потім додавали ДІПЕА (55Омг, З,9ммоль).
Суміш перемішували при зовнішній температурі протягом 1 години перед тим, як розбавляли розсолом (20мл, 1595 Май) та екстрагували етилацетатом (40мл). Екстракт сушили сульфатом натрію, фільтрували та сч випарювали досуха. Залишок розчиняли у дихлорметані (бмл) та додавали трифлуороцтову кислоту (5мл). Го)
Через 1 годину при зовнішній температурі, суміш діастереомерів випарювали досуха та залишок піддавали хроматографії на обернено-фазовій колонці (ацетонітрил:вода (30:70), буфер: ацетат амонію 0,1М). Сушка сублімацією дала Збмг, 0,067ммоль (вихід: 10,495) потрібної сполуки. ю зо МС (Е5) 481 (М-Т)7 7Н-ЯМР (400МГЦц; СОСІв): 5 7,77 (9, 2Н), 7,57 (а, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 6,87 ( 1Н, де н-73Гц), 4,76. ..ЦФІ (т, 1Н), 4,55 (в, 2Н), 4,37 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,82 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 2,53 (т, 1Н), 2,28 (т, 1Н), 1,92 (в, 1,5Н) «- 136-ЯМР (100МГц; СО3500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 172,3, 171,9, 167,2
Приклад 10 со
РНА(3-СІХ5-ОСРЕ5)-(5)СН(ІСНоООН)С(О)-Аге-Паб. ТФОК - () Мезилат З-хлор-5-трифлуорметоксибензилу
До розчину З-хлор-5--трифлуорметоксибензилового спирту (6,1г, 26,0ммоль; дивися Приклад б(у) вище) у
СНьСІЬ (250мл) при 092С в атмосфері азоту додавали ДІПЕА (4 2г, 32,З3ммоль) та метансульфонілхлорид (З,4г, « 29,бммоль). Розчин перемішували при 092 протягом 1,5 годин та гасили водою. Органічні фази розділяли та далі промивали водою (1х), 1Н НОСІ (1х), НоО (1х) та водним розчином гідрокарбонату натрію (1х) та далі сушили о, с сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, отримуючи потрібну сполуку (8,2г, 99905) як масло. » "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 7,37 (8, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,18 (з, 1Н) 5,23 (з, 2Н), 3,07 (в, ЗН) (ії) 3-Хлор-5-трифлуорметоксибензилціанід
До розчину мезилату З-хлор-5-трифлуорметоксибензилу (8,2г, 26,8ммоль; дивися етап ()) вище) у ДМСО (5Омл) додавали ціанід натрію (2,6г, 53,бммоль). Утворений гетерогенний розчин гріли до 502 та обробляли - звуком протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували та розподіляли між ЕГО та водою. Органічні фази (ее) промивали водою (2х) та розсолом (2х). Поєднані водні фази екстрагували етером (1х). Поєднані органічні фази з сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при слабкому нагріванні та частковому вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (6,3г, 10095) як червонувате летюче масло, яке використовували на наступному (Се) 250 етапі без наступної очистки. сл "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 7,32 (8, 1Н), 7,24 (в, 1Н), 7,12 (в, 1Н), 3,78 (5,2Н) (ії) 3-Хлор-5-трифлуорметоксифенілоцтова кислота
До розчину З-хлор-5-трифлуорметоксибензилціаніду (6,3г, 26,7ммоль; дивися етап (ії) вище) у 2-пропанолі (100мл) додавали воду (20О0мл) та гідроксид калію (7,5г, 133,5ммоль). Розчин кип'ятили під зворотним холодильником протягом 18 годин, охолоджували до кімнатної температури та видаляли 2-пропанол у вакуумі. (Ф) Водну фазу промивали СНЬСІ» (2х) та промивки викидали. Основну водну фазу підкислювали 2Н Неї та
ГІ екстрагували СНоСІ» (Зх). СНЬСІо-екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (5,2г, 7690) як масло, яке використовували на наступному етапі без наступної бор очистки. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОС»): 5 7,25 (в, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 7,08 (з, 1Н), 3,68 (5, 2Н) (м) Єтил З-хлор-5-трифлуорметоксифенілацетат
До розчину З-хлор-5-трифлуорметоксифенілоцтової кислоти (5,2г, 20,4ммоль; дивися етап (ії) вище) у ЕЮН (бО0Омл) додавали сульфатну кислоту (кілька крапель). Розчин кип'ятили під зворотним холодильником протягом 65 18 годин, охолоджували до кімнатної температури, нейтралізували твердим гідрокарбонатом натрію та ЕЮН видаляли у вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом, далі промивали водою (1х), водним розчином гідрокарбонату натрію (їх) та розсолом (1х). Органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (5,5г, 96905) як масло, яке використовували на наступному етапі без наступної очистки.
ТН ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІ) 85 7,24 (8, 1Н), 7,16 (в, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 4,13-4,22 (4, 9-8ГЦ, 2Н), 3,63 (в, 2Н), 1,24-1,32 (ї, У-8Гц, ЗН) (м) РИ(3-СІХ5-ОСЕ5)-(К,5)СН(СНОС(ООЄЇ
До розчину етил З-хлор-5-трифлуорметоксифенілацетату (4,5г, 15,9ммоль; дивися етап (ім) вище) у безводному ТГФ (400мл) в атмосфері азоту при менше 02С (баня лід-МеоН) додавали етоксид натрію (4,5г, 70 63,бммоль). Холодний розчин перемішували протягом 40 хвилин та додавали етилформіат (8,1г, 111,3ммоль).
Розчин перемішували при 02С протягом 30 хвилин, гріли до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин.
Далі ТГФ видаляли у вакуумі. Залишок розбавляли етером та екстрагували Н 20 (1х) та 0,5мМ Ммаон (зх).
Водні екстракти підкислювали 2Н НОЇ та екстрагували СНьСІ» (Зх). Поєднані органічні фази сушили сульфатом 75 натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи сиру потрібну сполуку (3,9г). Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:Е(ОАс (4:1) дала потрібну сполуку (З3,Ог, 61905) як масло. "ТН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІз, суміш ізомерів): 5 12,30 та 12,25 (в, 1Н), 7,39 та 7,34 (в, 1Н), 7,21 (в, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 7,08 (в, 1Н), 4,27-4,37 (а, У-8Гц, 2Н), 1,28-1,38 (ї, 9-8Гц, ЗН) (мі) РИ(З3-СІ5-ОСЕ5)-(К,5)СН(СНоОНІС(ООБ
До розчину РН(3-СІХ5-ОСРЕ5)-(«К,)СН(СНОС(ООКІ (З3,Ог, 9,6бммоль; дивися етап (М) вище) у МеОН (20Омл) при -102С (баня лід-МеонН) додавали борогідрид натрію (0,7г, 19,32ммоль) порціями протягом 5 хвилин. Розчин перемішували при -109С протягом 45 хвилин та додавали додатковий борогідрид натрію (0,4г). Через ще 15 хвилин реакційну суміш гасили водним хлоридом амонію, робили слабко кислотним 2Н НСІ та МеонН видаляли у вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом та промивали водою (1х), водним розчином гідрокарбонату натрію с (1Х) та розсолом (1х). Органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, (У отримуючи сиру потрібну сполуку. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:Е(ОАс (5:1) дала потрібну сполуку (2,0г, 66905) як масло.
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5 7,26 (в, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 4,16-4,28 (т, 2Н), 4,04-4,15 (т, ою зо 1Н), 3,76-3,94 (т, 2Н), 2,33 (І, 9-6Гц, 1Н), 1,18-1,30 (ї, 9-8Гц, ЗН) (мії) РН(З3-СІХ5-ОСЕ53)-(К, З)СНІСНООНСО юн (2)
До розчину РН(3-СІ)Х5-ОСЕ5)-(К,5)СН(СНоОН)С(ООКІ (2,0г, 6,24ммоль; дивися етап (мі) вище) у ТГФ (5Омл) «- та воді (25мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (0,5г, 12,48ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години та ТГФ видаляли у вакуумі. Залишок розбавляли водою далі промивали СНСЇІ 3 (2,0) (2х) та промивки викидали. Основний водний шар підкислювали 2Н НС! та екстрагували СНСІз (4х). чн
СНеСЇІз-екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи сиру потрібну сполуку (1,5г) як масло. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю СНСЇ з:МеоОН':концентрований
МНАОН (градієнт від 7,0:2,5:0,5 до 6:3:1) дала сіль амонію потрібної сполуки (1,1г). Сіль амонію розподіляли між 1Н НСЇ та СНСЇІз. Органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, « 70 Отримуючи потрібну сполуку (також відому як З-хлор-5-трифлуорметокситропічна кислота) як масло (1,1г, 6290). - с "Н ЯМР (З00МГЦц, СО500): 5 7,41 (5, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 7,24 (в, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,75-3,87 (т, 2Н) й (мії) РНА(3-СІХ5-ОСРЕ5)-(8)СН(СНоОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (а) та "» РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(-ЮСН(СНЬН)ІС(О)-Аге-Паб(Теос) (Б)
До розчину РН(3-СІ)(5-ОСЕ5)-(К,5)СН(СНООН)С(ОЮН (0,65г, 2,28ммоль; дивися етап (мії) вище) у ДМФ при менше 02С (баня лід-МеонН) додавали Н-Аге-Паб(Теос) (0,90г, 2,39ммоль), колідин (0,71г, 5,7Оммоль) та ПІБОФ -І (1,31г, 2,51ммоль). Утворений розчин перемішували при менше 09С протягом 1 години, гріли до кімнатної бо температури та перемішували протягом 1 години. ДМФ далі видаляли у вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом та промивали розбавленим водним розчином НС! (1х), розсолом (1х), водним розчином - гідрокарбонату натрію (їх) та розсолом (1х). Органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та со 50 концентрували у вакуумі, отримуючи сиру потрібну сполуку (2,1г) як суміш діастереомерів. Флеш-хроматографія (ЗХ) на силікагелі, елюючи спершу етилацетатом"МеоОнН (95:55), далі СНоСІ.Меон (97:3) та під кінець сл СНоСІ.:Меон (95:5) дала потрібні сполуки як діастереомер (а) (0,51г, 35965) та діастереомер (Б) (0,45г, 3190) як нестійку піну.
Для діастереомеру (а) потрібної сполуки 25 ТН яЯМР (ЗООМГц, 205300, комплекс суміші ротамерів) 5 7,79-7,85 (а, 9У-8ГЦ, 2Н), 7,22-7,49 (т, 5Н),
Ге) 5,17-4,77 (т, 1Н), 4,53-4,18 (т, 4Н), 3,58-4,11 (т, 5Н), 2,47-2,73 (т, 1Н), 2,11-2,34 (т, 1Н), 1,08-1,12 (т, 2Н), 0,07 (в, 9Н) о МС (ті/зг) 643 (МаА1)" (їХ) РИ(3-СІХ5-ОСЕ5)-(5)СН(СНоОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК 60 РА(3-СІ5-ОСРЕ5)-(5)СН(СНоОН)С(О)-Аге-Паб(Теос), (78мг, 0,121ммоль; дивися етап (мії) вище - діастереомер (а)), розчиняли у 5мл трифлуороцтової кислоти. Через 10 хвилин реакція закінчувалася та розчинник випарювали. Залишок сушили сублімацією від води та ацетонітрилу для отримання потрібного продукту. Вихід: 7Омг (9495).
МС (ті/зг) 483 (М-1); 485 (М'ЯТ)" бо ТН-ЯМР (400МГЦц; 020) ротамери 1:15 8,83 (р 1), 7,79 (а, 1), 7,72 (9, МН), 7,54 (а, ІН), 7,43 (49,
2Н), 7,35 (т, 1Н, ротамер), 7,28 (т, 1Н, ротамер), 7,20 (т, 1Н, ротамер), 7,05 (т, 1Н, ротамер), 5,22 (т, 1Н, ротамер), 4,83 (т, 1Н, ротамер), 4,57 (т, 2Н, ротамер), 4,38 (т, 2Н, ротамер), 4,3-3,7 (т, 5Н), 2,77 (т, 1Н, ротамер), 2,55 (т, 1Н, ротамер), 2,27 (т, 1Н) 7ЗС-ЯМР (100МГЦц; 0250): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 172,9, 172,2, 172,0, 171,8, 166,9
Приклад 11
РНА(3-СІХ5-ОСРЕ5)-(5)СН(ІСНоООН)С(О)-Аге-Паб(ОМе) () РА(3-СІ5-ОСЕ5)-(5)СН(СНоОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе, Теос) 70 РНА(3-СІХ5-ОСРЕ5)-(5)СН(ІСНоОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (100мг, О,155ммоль; дивися Приклад 10Фуії) вище), розчиняли у 12мл тетрагідрофурану. Гідрохлорид О-метилгідроксиламіну (44мг, 0,53ммоль), додавали та реакційну суміш гріли при 502 протягом ночі. Реакційну суміш випарювали та залишок очищали препаративною
ВЕРХ (СНУСМ/О,1М МН.ОАс (70/30)). Потрібні фракції випарювали та залишок розчиняли у невеликій кількості ацетонітрилу та воді і сушили сублімацією. Сушку сублімацією повторювали. Вихід: 8Омг (7690) чистого 75 матеріалу.
ТНА-ЯМР (400МГЦ; СО5О0) ротамери: 5 7,5-7,4 (т, ЗН), 7,35-7,2 (т, 4Н), 5,15 (т, 1Н, другорядний ротамер), 4,74 (т, 1Н, головний ротамер), 4,5-4,25 (т, ЗН), 4,2-3,95 (т, 4Н), 3,91 (р, ЗН), 3,9-3,6 (т, 2Н), 2,63 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,50 (т, 1Н, головний ротамер), 2,3-2,1 (т, 1Н), 0,95 (т, 2Н), 0,02 (в,
ОН, головний ротамер), 0,01 (5, 9Н, другорядний ротамер) (ї) РА(3-СІХ5-ОСЕ5)-(5)СН(СНоОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе)
РА(3-СІХ5-ОСРЕ5)-(5)СН(СНоОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе, Теос), (8Омг, О0,12ммоль; дивися етап (ї) вище), розчиняли у Тмл дихлорметану та охолоджували у льодяній бані. Трифлуороцтову кислоту, Змл, додавали та реакційну колбу тримали у льодяній бані протягом 2 годин. Суміш випарювали та розчиняли у етилацетаті та промивали тричі водним розчином гідрокарбонату натрію далі водою та розеол. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, ЄМ фільтрували та випарювали. Залишок сушили сублімацією з невеликої кількості ацетонітрилу та води. Вихід: о бомг (9595) чистого потрібного продукту.
МС (ті/зг) 528 (М-1)7; 531 (Ма-1)" "НА-ЯМР (5О00МГЦц; СО3О0) ротамери: 5 7,65-7,55 (т, ЗН, ротамери), 7,45 (т, 1Н, головний ротамер), ою 7,4-7,2 (т, 4Н), 5,15 (т, 1Н, другорядний ротамер), 4,74 (т, 1Н, головний ротамер), 4,5-4,3 (т, ЗН), 4,05-3,95 (т, 2Н), 3,85 (т, 1Н, головний ротамер), 3,82 (85, ЗН, головний ротамер), 3,81 (з, ЗН, другорядний (о) ротамер), 3,73 (т, 1Н, головний ротамер), 3,67 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,62 (т, 1Н, другорядний - ротамер), 2,63 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,50 (т, 1Н, головний ротамер), 2,24 (т, 1Н, головний ротамер), 2,16 (т, 1Н, другорядний ротамер) (ее) 73б-ЯМР (125МГц; СО800): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 174,0, 173,2, 172,7, їм 172,6, 155,1
Приклад 12
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе) () РА(З-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе, Теос) «
РН(З-СІХ5-ОСНЕ»)-(Ю)СН(ОН)С(О)-А2е-Паб/(Теос) (0,40г, О0,6б5ммоль; дивися Приклад 1(їх) вище), розчиняли у ств) с 20Омл ацетонітрилу та додавали 0,50г (б,0О0ммоль) гідрохлориду О-метилгідроксиламіну. Суміш гріли при 709С й протягом 2 годин. Розчинник випарювали та залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Водну фазу "» екстрагували ще двічі етилацетатом та об'єднану органічну фазу промивали водою, розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Вихід: 0,41г (91905). "Н-ЯМР (400МГЦц; СОСІя): 5 7,83 (Б 1), 7,57 (р85, 1Н), 7,47 (а, 2Н), 7,30 (9, 2), 7,20 (т, 1Н), 7,14 -і (т, 71Н), 7,01 (т, 1Н), 6,53 (Її, 1Н), 4,89 (в, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 4,4-4,2 (р, 1Н), 4,1741 (т, бо ЗН), 3,95 (в, ЗН), 3,67 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н) 0,97 (т, 2Н), 0,01 (з, 9Н) (ї) РА(З-СІХ5-ОСНЕ)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОМе) - РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--КЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе, Теос) (0,40г, О,6б2ммоль; дивися етап (ї) вище), розчиняли у с 50 Бмл ТФОК та давали реагувати протягом 30 хвилин. ТФОК випарювали та залишок розподіляли між етилацетатом та водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу екстрагували ще двічі етилацетатом та сл об'єднану органічну фазу промивали водою, розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали.
Продукт сушили сублімацією від води та ацетонітрилу. Жодної очистки не було необхідно. Вихід: 0,28г (85965). 7ТН-ЯМР (600МГЦц; СОС): 5 7,89 (Б, 1Н), 7,57 (а, 2), 7,28 (4, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,99 29 (т, 1Н), 6,51 (ї, 1Н), 4,88 (в, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 4,80 (рве, 2Н), 4,48 (аа, 1Н), 4,43 (ад, 1), 4,10 (т, 1Н),
ГФ! 3,89 (з, ЗН), 3,68 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н) юю 7ЗС-ЯМР (125МГц; СОСІ»в): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 172,9, 170,8, 152,7, 152,6
МС (т/з2) 495 (М-1)7, 497 (МА1)" 60
Приклад 13
РА(3-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х НОАс
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ»-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе) (1Змг, 0,02бммоль; дивися Приклад 12 вище) розчиняли у абсолютному етанолі (бмл) та додавали ЗОмг 1095 Ра/С. В кінці додавали оцтову кислоту (5мкл) та суміш б гідрували при атмосферному тиску протягом 20 годин. Суміш фільтрували через броунмілерит (Сеїйе Ф), випарювали, та очищали обернено-фазовою ВЕРХ (0,1М водний ацетат амонію/МесСмМ). Прийнятні фракції сушили сублімацією, отримуючи потрібну сполуку як білий твердий продукт: 8,5мг (66905). "Н-ЯМР (400МГЦц; СО50О0) ротамери: 5 7,73-7,78 (т, 2Н), 7,55 (90, 2Н), 7,19-7,43 (т, ЗН), 7,06-7,13 (т, 1Н), 6,83 (Її, 1Н, дн.є-74ГЦ, головний ротамер), 6,81 (ї, ІН, головний ротамер), 5,20 (85, 1Н, головний ротамер), 5,19 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,15 (5, 1Н, другорядний ротамер), 4,78 (т, 1Н, головний ротамер), 4,4-4,6 (кілька піків, 2Н), 4,35 (т, 1Н, головний ротамер), 4,08 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,52 (т, 1Н, головний ротамер), 2,30 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,89 (з, ЗН) 7Зб-ЯМР (100МГЦ; СО3О0): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 173,7, 172,9, 168,3. 70. Ме (т/2) 433 (М--1)7; 431 (М-1)-
Приклад 14
РА(З3-ОСЕзЗНЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК
РНА(3-СІХ5-ОСЕ5)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб х ТФОК (За4мг, 0,057ммоль, з Прикладу 6) розчиняли у 5мл етанолу та додавали 20мг 1095 Ра/С. Суміш гідрували при атмосферному тиску протягом ночі. Суміш фільтрували через броунмілерит (Сеїйеф), випарювали, та сушили сублімацією від води та ацетонітрилу.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СО5О0) ротамери: 5 7,8-7,7 (т, 2Н), 7,55 (т, 2Н), 7,5-7,2 (т, 4Н), 5,24 (в, 1Н, головний ротамер), 5,23 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,18 (5, 1Н, другорядний ротамер), 4,77 (т, 1Н, головний ротамер), 4,6-4,45 (т, 2Н), 4,36 (т, 1Н, головний ротамер), 4,08 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,70 (т, 1Н другорядний ротамер), 2,52 (т, 1Н, головний ротамер), 2 30 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер) 1ЗС-ЯМР (100МГЦц, СО300) (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 174,1, 173,9, 173,5, 172,9, 168,2 19-Є ЯМР (282МГц, СО53О0) -59,8 та -59,9 (ЗЕ, другорядний та головний ротамер відповідно), -77,4 (ЗЕ) с свідчить про сіль ТФОК. МС (т/з2) 451,3 (МАТ) о
Приклад 15
РНА(3-СІХ5-ОСНЬСЕ5)-(СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК () 3-Хлор-5-трифлуоретоксибензальдегід
До перемішуваного на магнітній мішалці розчину З-хлор-5-гідроксибензальдегіду (2,0г, 12,8ммоль; дивися ю
Приклад (ії) вище) та карбонату калію (2,3г, 16,бммоль) у ДМФ (З5мл) під азотом додавали 2,2,2-трифлуоретил п-толуолсульфонат (4,2г, 16,б6ммоль) при кімнатній температурі. Суміш гріли до 1102 протягом 7 годин та далі Ме. перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 02С, виливали на лід -( че з холодною 2Н НС (10Омл) та екстрагували Е(ОАс (2х75мл). Поєднані органічні екстракти промивали 0,5Н НОСІ (2х5Омл), сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі. Коричневе масло піддавали со хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:"Е(ОАс (6:1), отримуючи потрібну сполуку (1,9г, 6195) як - жовте масло. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 9,44 (в, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 7,33 (з, 1Н), 7,28 (в, 1Н), 4,42 (д, У-8Гц, 2Н) (ї) РН(З3-СІХ5-ОСНЬСЕ»з)-(К,З)СН(ОТМ5)СМ «
До розчину З-хлор-5-трифлуоретоксибензальдегіду (5,2г, 21,7ммоль, дивися етап (ї) вище) та йодиду цинку (1,7г, Б, 4ммоль) у СНЬСІ» (200мл) під азотом додавали краплями триметилсилілціанід (4,3г, 43,3ммоль) через но) с шприц при 02С. Суміш перемішували при 02С протягом З годин, далі розбавляли водою (150мл). Органічний шар з» відділяли, сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (6б,9г, 9595) як жовте масло, яке використовували без наступної очистки. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 7,27 (8, 1Н), 6,98 (в, 2Н), 5,44 (з, 1Н), 4,38 (д, У-8Гц, 2Н), 0,30 (з, 9Н) -1 що (ії) РН(З3-СІХ5-ОСНЬСЕ5)-(К, З)СНКОНІУССОЮН
Концентровану гідрохлоридну кислоту (17Омл) додавали до РН(3-СІ)(5-ОСНоСТЕ5)-(К,5)СН(ОТМ5)СМ (6,9г, (ее) 20,4ммоль, дивися етап (ії) вище) та перемішували при 1009С протягом 1 години. Після охолодження до - кімнатної температури, реакційну суміш далі охолоджували до 02С та повільно підлужували ЗМ Маон (З0Омл).
Цю суміш промивали ЕСО (2х100мл) та водний шар підкислювали 2Н НОСІЇ (5Омл). Водний шар далі екстрагували ее, етилацетатом (2х100мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, отримуючи сл потрібну сполуку (5,3г, 92905) як блідо-жовте масло, яке використовували без наступної очистки. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СО5О0) 5 7,18 (в, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 5,13 (5, 1Н), 4,58 (д, У-8Гц, 2Н) (М) РИ(3-СО(5-ОСНоСЕ5)--Ю)СН(ОНІС(ООН (а) та РН(3-СІХ5-ОСНОСТЕ5)-(5)СН(ОАсС(ООН (Б)
Розчин. РА(3-СІХ5-ОСНоСТЕ5)-(К,5)СН(ОНС(О ОН (7,06г, 24,в8ммоль, дивися етап (ії) вище) та І іразе Р5 о "Атапо" (4,30г) у вінілацетаті (250мл) та МТВЕ (25Омл) гріли при 702С під азотом протягом 40 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фермент видаляли фільтруванням, промивали етилацетатом, та ю фільтрат концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю СНСІз Меон ЕБМм (92:6:2) дала триетиламінову сіль потрібної сполуки (а) (3,02г) як жовте масло. Сіль потрібної сполуки (а) розчиняли у 60 воді (150мл), підкислювали 2Н НС та екстрагували Е(Ас (2х75мл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі з отриманням потрібної сполуки (а) (2,18г) як білуватого твердого продукту.
На додаток, триетиламінову сіль потрібної сполуки (Б) (4,73г) отримували згаданою вище хроматографією на колонці. бо Дані для потрібної сполуки (а):
темп.плавл.: 98-1039С "ІН ЯМР (З00МГЦц, СО5О0) 5 7,18 (з, 1Н) 7,07 (в, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 5,13 (з, 1Н), 4,58 (д, У-8Гц, 2Н)
ЗС ЯМР (75МГц, СО5О0) 5 1754, 159,6, 144,6, 136,2, 125,0 (4, 9-217ГЦ), 121,8, 115,9, 113,1, 73,3, 67,0 (а, 9У-35Гц)
ВЕРХ Аналіз: 98,695, більше 9995 е.н., Колонка СпігаІсеІ ОО (97:3:0,5 гексан:ЕЮН:ТФОК рухома фаза) (а1??е-81,52 (с-1,0, МеОН)
АРСІ-МС (М-1) - 283т/2 (м) РИ(3-СІХ5-ОСНоОСЕз)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) 70 До розчину РНИ(3-СІ)ХЇ5-ОСНОСЕЗ-«КЮ)СН(ОН)С(ООН (0,50г, 1,8ммоль, дивися етап (іМ) вище (сполука (а))) У
ДМФ (20мл) під азотом додавали Н-Аге-Паб(Теос) х НОСІ (1,03г, 2,3ммоль), ПІБОФ (1,01г, 1,9ммоль), та ДІПЕА (0,57г, 44ммоль) при 092. Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на 75 силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНОСІЗ:ЕН (10:1) та далі сумішшю етилацетат ЕЮН (10:1), отримуючи потрібну сполуку (0,55г, 4895) як нестійку білу піну темп.плавл.: 90-9596.
ЕО,42 (10:11 СНСІЗ:ЕЮН)
ІН яЯМР (ЗООМГЦц, 20500, комплекс суміш ротамерів) 5 7,78-7,81 (т, 2Н), 7,38-7,41 (т, 2Н), 7,12-7,16 (т, 1 НН), 7,00-7,06 (т, 2Н), 5,09-5,22 та 4,75-4,79 (т, 2Н), 3,94461 (т, 8Н), 2,09-2,75 (т, 2Н) 1,04-1,11 (т, 2Н), 0,70 (в, 9Н)
АРСІ-МС: (Мт) - 643 т/2 (Мі) РНА(3-СІХ5-ОСНЬСЕ5)-СЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб х тФОоК
Ри(3-СІХ5-ОСНОСТЕ5)--СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (0,066г, 0,10Зммоль, дивися етап (М) вище), розчиняли у Змл
ТФОК та давали реагувати протягом ЗО хвилин. ТФОК випарювали та залишок сушили сублімацією від води та с ацетонітрилу з отриманням 0,060г (94905) потрібної сполуки як їз ТФОК сол.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОЗО0) ротамери: 5 7,8-7,7 (т, 2Н), 7,6-7,5 (т, 2Н), 7,2-7,0 (т, ЗН), 5,21 (т, МН, о другорядний ротамер), 5,17 (85, 1ЇН, головний ротамер), 5,11 (5, 1ТН, другорядний ротамер), 4,81 (т, 1Н, головний ротамер), 4,6-4,4 (т, 4Н), 4,37 (т, 1Н, головний ротамер), 4,16 (т, 1Н, головний ротамер), 4,06 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,99 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,54 (т, 1Н, ІФ) головний ротамер), 2,29 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер) б 1ЗС-ЯМР (100МГЦц, СО300) (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 172,2, 171,8, 171,7, 167,0 МС (т/г2) 499,3 (М-аА1)" --
Приклад 16 со
РиА(3-СІХ5-ОСНОСЕ5)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе)
Зо До розчину РНИ(3-СІ)Д5-ОСНоСТЕ5)--ЮСН(ОН)ІС(ОЮН (0,48г, 1,/ммоль, дивися Приклад 15(ІМ) вище (сполука - (а)) у ДМФ (20мл) під азотом додавали Н-Аге-Паб(ОМе) х 2НСЇ (0,74г, 2,2ммоль), ПІБОФ (0,97г, 1,9ммоль), та
ДІПЕА (0,55г, 4,2ммоль) при 092С. Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали « хроматографії на силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНСІЗ:ЕЮН (10:1) та вдруге сумішшю ЕЮАС:ЕСН (10:1), отримуючи потрібну сполуку (0,62г, 6996) як нестійку білу піну, темп. плавл.: 75-802С. не) с ЕО,43 (10:11 СНСІЗ:ЕЮН) :з» ІН яЯМР (ЗООМГц, 20500, комплекс суміші ротамерів) 5 7,57-7,60 (т, 2Н), 7,32-7,36 (т, 2Н), 7,13-7,17 (т, 1Н), 7,00-7,06 (т, 2Н), 5,09-5,19 та 4,74-4,80 (т, 2Н), 3,93462 (т, 6Н), 3,81 (в, ЗН), 2,10-2,73 (т, 2Н)
АРСІ-МС (Мт) - 529 т/2 -1 Приклад 17
РНА(3-СІХ5-ОСНОСНЕ2)-(-Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб х ТФОК (ее) () 2,2-Дифлуоретиловий естер метансульфонової кислоти - До перемішуваного на магнітній мішалці розчину 2,2-дифлуоретанолу (1,52г, 18,5ммоль) у дихлорметані (20мл) під азотом додавали триетиламін (5,61г, 55,5ммоль) та метансульфонілхлорид (2,54г, 22,2ммоль) при іс) 02С. Суміш перемішували при 02С протягом 1,5 годин, розбавляли СН»-Сі» (5Омл), та промивали 2Н НС (5Омл). с Водний шар екстрагували СНоСІі» (ЗОмл) та поєднані органічні екстракти промивали розсолом (ЗОмл), сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (2,52г, 8595) як жовте масло, яке використовували без наступної очистки. "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 6,02 (й, У-3Гц, 9-55 ц, 1Н), 4,39 (ак, 9-3Гц, 9У-13Гц, 2Н), 3,13 (в, ЗН) (ї) 3-Хлор-5-дифлуоретоксибензальдегід і) До розчину З-хлор-5-гідроксибензальдегіду (1,50г, 9,бммоль; дивися Приклад (ії) вище) та калію карбонат ко (1,727, 12,5ммоль) у ДМФ (1Омл) під азотом додавали краплями розчин 2,2-дифлуоретилового естеру метансульфонової кислоти (2,0г, 12,5ммоль; дивися етап () вище) у ДМФ (1Омл) при кімнатній температурі. 60 Суміш гріли до 1009С протягом б годин та далі перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш охолоджували до 02С, виливали на лід з холодною 2Н НОСІ (100мл), та екстрагували ЕЮАс (2х75мл). Поєднані органічні екстракти промивали 0,5Н НС (2х50мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі. Коричневе масло піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:ЕАс (5:1), отримуючи потрібну сполуку (1,35г, 64905) як жовте масло. бо ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІї) 5 9,92 (8, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,31 (в, 71Н), 7,22 (в, 1), 6,12 (Н, 9-3ГЦ,
У-55ГЦ, 1Н), 4,26 (а, У-3Гц, 9У-15Гц, 2Н) її) РА(3-СІХ5-ОСНоОСНЕ2)-(К,5)СН(ОТМ5)СМ
До розчину З-хлор-5-дифлуоретоксибензальдегіду (1,35г, б,їммоль; дивися етап (її) вище) та йодиду цинку (048г, 1,5ммоль) у СНЬСІ» (5бмл) додавали краплями триметилсилілціанід (1,21г, 12,2ммоль) при 02 під азотом. Суміш перемішували при 09С протягом З годин, далі розбавляли водою (5Омл). Органічний шар відділяли, сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (1,85г, 9590) як коричневе масло, яке використовували без наступної очистки.
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІя) 5 7,13 (в, 1Н), 6,94 (з, 2Н), 6,10 (НН, 9У-3Гц, 9У-55ГЦ, 1Н), 5,43 (в, 1Н), 4,20 70. (ді, 0-3Гц, 9У-15ГцЦ, 2Н), 0,28 (з, 9Н). (м) РИ(3-СІХ5-ОСНОСНЕ2)-(К,5)СН(ОНІУСТОЮН
Концентровану гідрохлоридну кислоту (ббмл) додавали до РН(3-СІ)05-ОСНОСНЕ»)-(К,5ХОТМ5)СМ (1,85г, 5,8ммоль; дивися етап (ії) вище) та перемішували при 1002 протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш далі охолоджували до 02С, підлужували повільно ЗН Маон (-180мл) та промивали 19 БО (2х75мл). Водн. шар підкислювали 2Н НОСІ (20мл) та екстрагували ЕЮАс (2х75мл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (1,50г, 9790) як блідо-жовтий твердий продукт, який використовували без наступної очистки.
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОЗО0) 5 7,15 (з, 1Н), 7,05 (з, 1Н), 6,98 (з, 1Н), 6,19 (й 9-4Гц, У-55Гц, 1Н), 5,12 20 (85, 1Н), 4,25 (а, ю-4Гц, 9-17Гц, 2Н) (М) РА(3-СІХ5-ОСНОСНЕ2)-(5)СН(ОАсС(ООН, (а) та РИ(3-СІХ5-ОСНЬСНЕ»)--ЮСН(ОНС(ООЮН (Б)
Розчин РН(3-С1Т)ХЇ5-ОСНОСНЕ»2)-(К,5)СН(ОН)С(ОЮН (3,90г, 14,бммоль; дивися етап (ім) вище) та Ііразе РЗ "Атапо" (2,50г) у вінілацетаті (140мл) та МТВЕ (14Омл) гріли при 702С під азотом протягом 40 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фермент видаляли фільтруванням та промиванням сч дв етилацетатом, та фільтрат концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю
СНСІЗ:Меон:ЕвьмМ (92:6:2), дала триетиламінову сіль потрібної сполуки (а) як жовте масло. На додаток, (о) триетиламінову сіль потрібної сполуки (Б) (1,47г) отримували та сіль розчиняли у воді (100мл), підкислювали 2Н НОЇ та екстрагували ЕЮАс (2х75мл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі з отриманням потрібної сполуки (Б) (1,00г) як білуватого твердого продукту. ю зо Дані для потрібної сполуки (б): темп.плавл.: 103-1062С (22)
ЕО,39 (90:8:2 СНСІз:Меон:ЕЇїЗМ) «-
ТН ЯМР (ЗО0МГЦ, СО5О0) 5 7,13 (в, 1Н), 7,04 (з, 1Н), 6,97 (в, 1), 6,17 (Б, 9-4Гц, У-55Гц, 1Н), 5,12 (5, 1Н), 4,24 (ак, 2-4Гц, У-8Гц, 2Н) со 35 Зб ЯМР (75МГц, СО5О0) 5 175,5, 160,3, 144,5, 136,1, 121,3, 115,7, 115,3, (5 9У-240ГЦ), 112,9, 734, її 68,6 (ї, 9-29Гц)
ВЕРХ Аналіз: 96,2905, 295,095 е.н., Колонка Спіга!їРак АО (95:5:0,5 гексан:'ЕЮН':ТФОК рухом фаз)
Іа17?р--84,09 (с-о,85 меонН). «
АРСІ-МС: (М-1) - 265 т/7 - (мі) РИ(3-СІХ5-ОСНОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) с До розчину РНИ(3-СІХ5-ОСНоОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(ООЮН (0,35г, 1,3ммоль; дивися етап (М) вище (сполука (Б))) У "з ДМФ (18мл) під азотом додавали Н-Аге-Паб(Теос) х НОСІ (0,76г, 1,7ммоль), ПІБОФ (0,75г, 1,4ммоль), та ДІПЕА (0,43г, З,Зммоль) при 092. Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на -1 395 силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНСЇІЗЕЮН (10:1), та далі сумішшю етилацетат:єЕ(нН (10:1), отримуючи потрібну сполуку (0,69г, 84965) як нестійку білу піну. (ее) темп.плавл.: 108-11890 - ЕО,48 (10:11 СНСІЗ:ЕЮН)
ІН яЯМР (ЗООМГц, 20500, комплекс суміші ротамерів) 5 7,78-7,81 (т, 2Н), 7,40-7,43 (т, 2Н), 7,09-7,12 і, (т, 1 НН), 6,96-7,02 (т, 2Н), 6,16 (5 9-57ГЦ, 1Н), 5,09-520 та 4,75-4,80 (т, 2Н), 3,95-4,55 (т, 8Н), с 2,10-2,75 (т, 2Н), 1,04-1,11 (т, 2Н), 0,07 (в, 9Н)
АРСІ-МС: (МТ) - 625 т/: (мії) РИ(3-СІХ5-ОСНОСНЕ»5)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК
РНА(3-СІХ5-ОСНОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (0,086г, 0,138ммоль; дивися етап (мі) вище), розчиняли у Змл ТФОК та давали реагувати протягом 1 години. ТФОК випарювали та залишок сушили сублімацією від води (Ф, та ацетонітрилу з отриманням 0,080г (98905) потрібної сполуки як її солі з ТФОК. іме) ТН-ЯМР (З00МГЦ; СОЗО0) ротамери: 5 7,8-7,7 (т, 2Н), 7,6-7,5 (т, 2Н), 7,15-6,95 (т, ЗН), 6,35-5,95 (т, 1Н), 5,20 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,14 (85, 1Н, головний ротамер), 5,10 (5, 1Н, другорядний ротамер), 60 4,80 (т, 1Н, головний ротамер), 4,6-4,0 (т, 6Н), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,53 (т, 1Н, головний ротамер), 2,29 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер) 73б-ЯМР (100МГц; СО8О0): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 174,0, 173,8, 173,4, 172,9, 168,2 Ме(т/2) 481,2 (МН)!
Приклад 18 65 РНА(3-СІХ5-ОСНОСНЕ2)-(ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОМе)
До розчину РИ(З3-СІ)Д5-ОСНоСНЕ»2)--КЮ)СН(ОНІС(ОЮН (0,30г, 1,7ммоль; дивися Приклад 17(у) вище (сполука
(5))) У ДМФ (15мл) під азотом додавали Н-Аге-Паб(ОМе) х 2НСЇ (0,49г, 1,5ммоль), ПІБОФ, (0,65г, 1,2ммоль), та
ДІПЕА (0,36г, 2,9ммоль) при 092С. Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрували у вакуумі та залишок тричі піддавали
Хроматографії на силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНСІЗ:ЕЮН (10:1), далі етилацетатом:'ЄюЮН (10:1), та в кінці сумішшю СНСІз:Меон (20:1), отримуючи потрібну сполуку (0,47г, 81965) як нестійку білу піну, темп.плавл.: 65-7596
ЕО,37 (10:11 СНСІЗ:ЕЮН)
ІН яЯМР (ЗООМГц, 20500, комплекс суміші ротамерів) 5 7,58-7,60 (т, 2Н), 7,32-7,35 (т, 2Н), 7,09-7,12 70 (т, 1Н), 6,96-7,02 (т, 2Н), 6,16 (ї, 9-55ГЦ, 1Н), 5,08-5,18 та 4,74-4,80 (т, 2Н), 3,96-4,50 (т, 6Н), 3,80 (в,
ЗН), 2,10-2,75 (т, 2Н)
АРСІ-МС: (МТ) - 511 т/:
Приклад 19
РНА(3-СІХ5-ОСНоОБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК () РИ(3-СІХ5-ТМ5О0)-(К,5)СН(ОТМ5)СМ
До розчину З-хлор-5-гідроксибензальдегіду (9,8г, 62,бммоль; дивися Приклад 1 (ії) вище) та 7піо (5,0г, 15,7ммоль) у безводному дихлорметані (50О0мл) при 09С додавали триметилсилілціанід (13,7г, 138ммоль).
Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Воду (250мл) додавали, та шари розділяли. Водний шар екстрагували СН-СІ» (2х300мл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (16,9г, 83965) як жовте масло, що використовували без наступної очистки.
ГЕ е0,42 (311 гексан"'ЕЮдАс) "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 7,06 (з, 1Н), 6,86 (5, 2Н), 5,40 (в, 1Н), -0,30 (з, 9Н), 0,24 (в, 9Н). (ї) РА(3-СІХ5-ОН)-(К З)СНІОНІСО)ОН с
Розчин РН(3-СІХ5-ОТМ5)-(Б,5)СН(ОТМ5)СМ (22,6г, 68,вммоль; дивися етап (ї) вище) у концентрованій НСІ (У (200мл) кип'ятили під зворотним холодильником під азотом протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до 02 та підлужували повільно 28 Маон. Суміш промивали ЕБО (Зх10Омл) для видалення органічного забруднення. Водний шар підкислювали 2Н НС та екстрагували ЕЮАс (3Х200мл). Поєднані органічні екстракти ю зр бушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (9,3г, 6790) як коричневе масло, що використовували без наступної очистки. (о)
ЕО,23 (6:3:1 СНСІз:МеоН:концентрований МН.АОН) «- "Н ЯМР (З00МГЦ, СОЗО0) 5 7,05 (в, 1Н), 6,94 (з, 1Н), 6,73 (в, 1Н), 5,03 (в, 1Н) (її). РА(3-СІХ5-ОН)-(К,5)СН(ОНІС(ООК: со
До розчину РН(3-СІХ5-0ОН)-(К,5)СН(ОНС(ООН (9,3г, 46,Оммоль; дивися етап (ії) вище) у абсолютному ЕЮН че (200мл) додавали концентровану сульфатну кислоту (0,25мл) та реакційну суміш кип'ятили під зворотним холодильником під азотом протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до 029С та додавали твердий гідрокарбонат натрію (0,2г). Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між насиченим розчином « гідрокарбонату натрію (100мл) та ЕБО (Зх5Омл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі для отримання потрібної сполуки (6б,9г, 6595) як жовте масло, яке - с використовували без наступної очистки. ц 0,62 (6:3:1 СНСІз:МеОН:концентрований МНАОН). я ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ») 5 6,99 (в, 1Н), 6,81 (5, 2Н), 5,07 (в, 1Н), 4,16432 (т, 2Н), 1,23 (ї, 9-7Гц, ЗН) (м) РИ(3-Сп(5-ОСНоГ)-(К,5)СН(ОНІС(ООК
До розчину РНА(3-СІ)(5-0Н)-(К,5)СН(ОН)ІС(ООКІ (6,1г, 26,8ммоль; дивися етап (ії) вище) у ДМФ (10Омл) у - закритій колбі під азотом при 02С додавали карбонат цезію (13,1г, 40,2ммоль). Реакційну суміш перемішували о при 02С протягом 15 хвилин юПожей додаванням йодиду калію (0,5г, 2,7ммоль). Реакційну суміш охолоджували до -782С та продували у посудину хлорфлуорметан (18,4г, 268ммоль). Закритій колбі далі давали нагрітися до - кімнатної температури та перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 02С, обережно (Се) 50 продували для видалення будь-якого надлишку хлорфлуорметану, та розподіляли між водою (20мл) та ЕЇ 250 сл (Зх5Омл). Поєднані органічні фази промивали розсолом (2х5О0мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:Е(ОАс (градієнт від 91 до 3:11) дала потрібну сполуку (2,4г, 35905) як світло-жовте масло. Зауваження: сполук погано видно в УФ-світлі на
ТШХ. Її можна візуалізувати фарбуванням ТШХ бромкрезоловим зеленим.
ГЕ О,46 (211 гексан"'ЕЮдАс) (Ф) "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОС») 5 7,21 (8, 1Н), 7,08 (в, 1Н), 7,05 (в, 1Н), 5,70 (а, дн.є-54Гц, 2Н), 5,12 (9, 9-5Гц, 1Н), ко 3,80-4,35 (т, 2Н), 3,50 (а, У-5Гц, 1Н), 1,26 (6 9-7Гц, ЗН) (м) РИ(3-СІХ5-ОСНоБ)-(к, З)СН(ОНІСОЮЮН во До розчину РН(3-СІ)Х5-ОСНОБ)-(К,5)СН(ОН)С(ООБ: (1,8г, б,дммоль; дивися етап (ім) вище) у воді:ТГФ (ЗОмл, 1:2) при 02С під азотом, додавали моногідрат гідроксиду літію (0,40г, 10,Зммоль). Суміш перемішували при 02С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між водою (5мл) та Еб20О (2х20мл). Водний шар підкислювали обережно 0,2Н НСІ при 02С та екстрагували ЕЮАс (ЗхЗОмл). Поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку 65 (1,4г, 8795) як безбарвне масло, яке тверділо до білої твердої речовини при стоянні.
Е.О,43 (6:21 СНСІЗ:Меон:еЕьМм)
"Н ЯМР (З00МГЦ, СОЗО0) 5 7,24 (8, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 5,78 (а, Ун.є-54ГЦ, 2Н), 5,13 (в, 1Н) (мі) РИ(3-СІХ5-ОСНоБ)-(Ю)СН(ОНС(ООН (а) та Рир-СІХЗ-ОСНОР)-(5)СН(ОАсС(ОЮН т)
Суміш РН(3-СІ)Х5-ОСНОБ)-(К,5)СН(ОН)С(О ОН (3,2г, 13,9ммоль; дивися етап (М) вище) та І іразе РЗ "Атапо" (1,9г) у вінілацетаті (15О0мл) та МТВЕ (15Омл) гріли при 702С в атмосфері азоту протягом З діб. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через броунмілерит (СеїйеФдФ) та шар на фільтрі промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі та піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю СНСІз:Меон:єЕїьМ (15:1:0,5), отримуючи триетиламінову сіль потрібної сполуки (а) (0,50г, 2190), що використовували без нейтралізації. На додаток, отримували триетиламінову сіль потрібної сполуки (Б) (0,46г, 20905).
Дані для потрібної сполуки (а):
ЕуО,19 (15:1:0,5 СНСІЗ:Меон:ЕьМм) "ІН ЯМР (З00МГЦц, СО500) 5 7,26 (в, 1Н), 7,18 (в, 1Н), 6,97 (в, 1Н), 5,74 (9, Унє-54Гц, 2Н),4,81 (в, 1Н), 3,17 (а, У9-7Гц, 6Н), 1,28 (І, 9-7Гц, 9Н)
Дані для потрібної сполуки (Б)
ЕО,33 (15:1:0,5 СНСІЗ:Меон:ЕьМ) "ІН ЯМР (З00МГЦц, СО8О0) 5 7,28 (8, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 7,09 (з, 1Н), 5,76 (9, днр-Б4Гц, 2Н), 5,75 (в, 1Н), 3,17 (а, 9У- 7Гц, 6Н), 2,16 (в, ЗН), 1,28 (ї, 9-7Гц, 9Н) (мії) РИ(3-СІХ5-ОСНоБ)-(ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(Теос)
До розчину триетиламінової солі РИ(3-СІ)Х05-ОСН»оБ)-(К)СН(ОН)С(О ОН (0,50г, 1,5О0ммоль; дивися етап (мі) вище) та НАге-Паб(Теос)-НСІ (0,87г, 1,90ммоль) у сухому ДМФ (15мл) під азотом при 09 додавали ПІБОФ (0,85г, 2,6б0ммоль) та ДІПЕА (0,48г, З,7Оммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та двічі піддавали флеш-хроматографії вна силікагелі елюючи спершу сумішшю СНеСІЗС ЕН (9:11) та вдруге сумішшю етилацетат:ЕЮюН (20:1), отримуючи потрібну сполуку (0,23г, 2690) як нестійку білу піну. сч 29 Темп.плавл.: 88-922С Ге)
ЕО,61 (9:11 СНСІЗ:ЕЮН)
ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОзО0, комплекс суміші ротамерів) 5 7,81 (а, 9-8ГцЦ, 2Н), 7,40-7,42 (т, 2Н), 7,06-7,23 (т, ЗН), 5,76 (0, Ун--51Гц, 2Н), 5,10-5,16 та 4,77-4,83 (т, 2Н), 3,80-4,49 (т, 6Н), 2,30-2,53 (т, 2Н), 1,08 м зо 5 9-7Гу, 2Н), 0,08 (в, 9Н).
АРСІ-МС (Мт) - 593 т/2 Ме. (мії) РА(3-СІХ5-ОСНОБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК «-
РНА(3-СІХ5-ОСНЬОБ)-(СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (0,051г, 0,08бммоль; дивися етап (мії) вище), розчиняли у
Змл ТФОК та давали реагувати протягом 20 хвилин. ТФОК випарювали та залишок сушили сублімацією від води со зв та ацетонітрилу. Продукт мав чистоту 9595 з 575 дефлуорметилованого матеріалу. Спроби очистити його М. препаративною обернен-фазовою РХ з СНУСМ:0О,1М МНАОАс були невдалими, та матеріал, частково як ацетат, розчиняли у 5мл ТФОК, випарювали та сушили сублімацією з отриманням 2бмг (5190) потрібної сполуки як її солі
ТФОК Чистота: 9596.
ТН-ЯМР (600МГц, СО500) ротамери: 5 7,8-7,7 (т, 2Н), 7,6-7,5 (т, 2Н), 7,21 (8, ІН, головний ротамер), « 407,17 (в, 1Н, другорядний ротамер), 7,13 (5, 1Н, головний ротамер), 7,09 (85, 1Н, другорядний ротамер), 7,07 - с (т, 1Н, головний ротамер), 7,04 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,73 (а, 2Н), 5,18 (т, 1Н, другорядний ц ротамер), 5,16 (85, 1Н, головний ротамер), 5,09 (в, 1Н, головний ротамер), 478 (т, 1Н, другорядний ротамер), "» 4,56 (а, 1Н, головний ротамер), 4,50 (а, 1Н, другорядний ротамер), 4,46 (а, 1Н, другорядний ротамер), 4,45 (д, 1Н, головний ротамер), 4,35 (т, 1Н, головний ротамер), 4,14 (т, 1Н, головний ротамер), 4,05 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,97 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,68 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,5 (т, 1Н, -і головний ротамер), 2,25 (т, 1Н, головний ротамер), 2,19 (т, 1Н, другорядний ротамер) о 1ЗС-ЯМР (150МГц; СО300): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 173,9, 173,3, 172,9, 168,2. ЕБІ-МС: (Мт) - 449 (т/з) - Приклад 20 со 20 РНА(3-СІХ5-ОСНоОБ)-(СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе)
До розчину триетиламінової солі РИ(3-СІ)Х5-ОСНоОБ)-(СКЮ)СН(ОНС(О ОН (0,60Ог, 1,8О0ммоль, дивися Приклад 19 сл (мі) та НАге-Паб(ОМе).2НСЇІ (0,79г, 2,30ммоль) у ДМФ (15мл) під азотом при 09 додавали ПіБОФ (1,04г, 1,90ммоль) та ДІПЕА (0,58г, 4,50ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та тричі флеш-хроматографували на 59 силікагелі, елюючи сумішшю СНСІЗЕЮН (9:1) та далі двічі сумішшю ЕЮАсСЕЮН (20:1), отримуючи потрібну
ГФ) сполуку (0,22г, 2690) як нестійку білу піну.
Темп.плавл.: 66-7020 о Е0,45 (9:11 СНСІЗ:ЕЮН)
ТН яЯМР (З00МГц, СОЗО0О, комплекс суміші ротамерів) 5 7,59 (а, 9У-8Гц, 2), 7,32 (9, 9-7ГЦ, 2Н), бо 7,06-7,23 (т, ЗН), 5,75 (в, дУнг-54ГЦ, 1Н), 5,10-5,16 та 4,78-4,84 (т, 2Н), 4,11-4,45 (т, 4Н), 3,80 (в, ЗН), 2,10-2,75 (т,2Н) 1ЗС-ЯМР (150МГц, СО3500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 173,0, 170,8,170,7, 152,5 65 АРСІ-МС: (М я 1) - 479 т/2
Приклад 21
РНА(3-СІХ5-ОСНОСНоБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК () 2-монофлуоретилметансульфонат
До перемішуваного на магнітній мішалці розчину 2-флуоретанолу (5,0г, 78,0ммоль) у дихлорметані (9Омл) під азотом при 02 додавали триетиламін (23,7г, 234ммоль) та метансульфонілхлорид (10,7г, 93,7ммоль). Суміш перемішували при 02С протягом 1,5 годин, розбавляли дихпорметаном (100мл) та промивали 2Н НОЇ (10Омл).
Водний шар екстрагували дихлорметаном (бОмл) та поєднані органічні екстракти промивали розсолом (75мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (0,7г; 88905) як жовте масло, яке використовували без подальшої очистки.
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІв) 5 4,76 (5 9-4Гу, 1Н), 4,54 (09-4Гц, 1Н), 4,52 (5 9-4Гц, 1Н), 4,43 (5 9-4Гу, 1Н), 3,09 (в, ЗН). (ї) З3-Хлор-5-монофлуоретоксибензальдегід
До розчину З-хлор-5-гідроксибензальдегіду (5,2г; 52,5ммоль; дивися Приклад 1 (її) вище) та карбонату калію (9,4г, 68,2ммоль) у ДМФ (1Омл) під азотом додавали краплями при кімнатній температурі розчин 15. (2-монофлуоретил)метансульфонату (3,7г, 68,2ммоль: дивися етап (і) вище) у ДМФ (120мл). Суміш гріли до 1009С протягом 5 годин та далі перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 09С, виливали в охолоджену льодом 2Н НС та екстрагували Е(Ас. Поєднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Коричневе масло хроматографували на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:'Е(Юдс (4:1), отримуючи потрібну сполуку (7,6г, 7196) як жовте масло.
ТН яЯМР (З0ОМГЦ, СОСІЗ) 5 9,92 (в, 1Н), 7,48 (в, 1Н), 7,48 (5,1), 7,21 (в, 1Н), 4,87 (5 9-4Гц, 1Н), 4,71 (, 9-З3ГЦ, 1Н), 4,33 (5 9-З3Гц, 1Н), 4,24(, 9-3Гц, ТОН) (її) РН(3-СІХ5-ОСНОСН»ов)-(,5)СН(ОТМ5)СМ в До розчину З-хлор-5-монофлуоретоксибензальдегіду (7,6бг, 37,5ммоль; дивися етап (ії) вище) та йодиду цинку сч (3,0г, 9,3вммоль) у дихлорметані (31О0мл) додавали краплями триметилсилілціанід (7,4г, 75,0ммоль); 0 С під (о) азотом. Суміш перемішували при 02С протягом З годин та при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (З0Омл), органічний шар відділяли, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (10,6бг, 9495) як коричневе масло, що використовували без ю зо подальшої очистки або характеризації. (ІМ) РА(3-СІХ»АОСНЬСНьЬК-К,)СНКОНІСТОдДОН ме)
Концентровану гідрохлоридну кислоту (100мл) додавали до РП(3-СІХ5-ОСНоСНоГ)-(К)СН(ОТМ5)СМ (10,6г, де 5,8ммоль, дивися етап (ії) вище) та розчин перемішували при 1002 протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш охолоджували до 02С, повільно підлужували ЗН Маон (З0Омл) та со промивали ЕБО (3Х200мл), водний шар підкислювали 2Н НСІ (8Омл) та екстрагували ЕЮАс (3х30Омл). Поєднані
ЕЮАс-екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (8,6бг 98905) як блідо-жовтий твердий продукт, який використовували без наступної очистки.
ЕО,28 (90:8:2 СНСІз:МеОН:насичений. МН.АОН) «
ТН ЯМР (ЗО0МГЦ, СО3О0) 5 7,09 (в, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 6,93 (в, 1Н), 5,11 (в, 1Н), 4,77-4,81 (т, 1Н), 4,62-4,65 (т, 1Н), 4,25428 (т, 1Н), 4,15-4,18 (т, 1Н) о, с (М) РА(3-СІХ5-ОСНОСНоГ)-(5)СН(ОАсС(ООН (а) та РН(3-СІХ5-ОСНОСНоБ)-(ЮСН(ОАсСС(О ОН (Б) "» Розчин РНА(3-СІХ5-ОСНОСНОБ)-(К,)СН(ОНС(О ОН (8,5г, 34,5ммМоль, дивися етап (іМ) вище) та ліпази Р5 " "Атапо" (4,0г) у вінілацетаті (25О0мл) та МТВЕ (25О0мл) гріли при 709С під азотом протягом З діб. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фермент видаляли фільтруванням, промивали етилацетатом, та фільтрат концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю СНСЇІ з:МеоН'ЕЇзМ (90:8:2) - дала триетиламінову сіль потрібної сполуки (а) як жовте масло. На додаток, отримували триетиламінову сіль о потрібної сполуки (Б) (4,0г). Сіль потрібної сполуки (Б) розчиняли у воді (25О0мл), підкислювали 2Н та екстрагували етилацетатом (Зх20Омл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та - концентрували у вакуумі з отриманням потрібної сполуки (Б) (2,3г, 3295) як жовте масло. со 020 Дані для потрібної сполуки (Б):
ЕО,28 (90:8,2 СНСІЗ:Меон концентрований МН.ОН) сл ТН ЯМР (ЗО0МГЦ, СО5О0) 5 7,09 (в, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 6,93 (з,1Н), 5,11(8, 71Н), 4,77-4,81 (т, 1Н), 4,62-4,65 (т, 1Н), 4,25-4,28 (т, 1Н), 4 15-4,18 (т, 1Н) (мі) РИ(3-СІХ5-ОСНОСНовБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос)
До розчину РАИ(3-СТХ5-ОСНОСНоОЄ)-(ЮСН(ОН)С(О ОН (94Омг, 3,7в8ммоль, дивися етап (М) вище) у ДМФ (ЗОмл)
ГФ) під азотом при 09С додавали НАге-Паб(Теос)-НСІ (2,21г, 4,9ммоль), ПІБОФ (2,16г, 4,15ммоль), та ДІПЕА
Ге (1,22г, 945ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на силікагелі, бор елюючи спершу СНОСЇІЗЕЮН (15:1) та вдруге етилацетатом:єЇ(ОН (20:1), отримуючи потрібну сполуку (45О0мг, 2090) як нестійку білу піну.
Темп.плавл.: 800-882
ЕО,60 (10:11 СНСІЗ:ЕЮН)
ТН яЯМР (З00МГц, СОЗО0О, комплекс суміші ротамерів) 5 7,79 (а, 9У-8Гц, 2), 7,42 (9, 9-8ГЦц, 2Н), 65 7,05-7,08 (т, 1Н), 6,93-6,99 (т, 2Н), 5,08-5,13 (т, 1Н), 4,75-4,80 (т, 2Н), 4,60-4,68 (т, 1Н), З 95-4,55 (т, 8Н), 2,10-2,75 (т, 2Н), 1,05-1,11 (т, 2Н), 0,08 (в, 9Н)
АРСІ-МС (Мт) - 607 т/2 (МІ) Ри(3-СІХ5-ОСНОСН»оБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК
РНА(3-СІХ5-ОСНОСНоБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (0,357г, О,589ммоль, дивися етап (Мі) вище), розчиняли
У 10мл ТФОК та давали реагувати протягом 40 хвилин. ТФОК випарювали та залишок сушили сублімацією від води та ацетонітрилу з отриманням 0,33г (9395) потрібної сполуки як її сіль ТФОК. "Н ЯМР (600МГц, СО5300) ротамери 5 7,8-7,7 (т, 2Н), 7,54 (й, 2Н), 7,08 (85, 1Н, головний ротамер), 7,04 (5, ІН, другорядний ротамер), 6,99 (5, 1ІН, головний ротамер), 6,95 (5, 1Н), 6,92 (в, 1Н, другорядний ротамер), 5,18 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,14 (з, 1Н, головний ротамер), 5,08 (5, 1Н, другорядний 70 ротамер), 4,80 (т, 1Н, головний ротамер), 4,73 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,6-4,4 (т, 2Н), 4,35 (т, 1Н, головний ротамер), 4,21 (дублет мультиплетів, 2Н), 4,12 (т, 1Н, головний ротамер), 4,06 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,99 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,69 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,53 (т, 1Н, головний ротамер), 2,29 (т, 1Н, головний ротамер), 2,14 (т, 1Н, другорядний ротамер) 1ЗС-ЯМР (150МГЦц, СО50О0) (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 172,8, 172,1, 167,4
ЕБІ-МСЯ (М) - 463 (т/з2)
Приклад 22
РНА(3-СІХ5-ОСНОСНоБ)-(Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОМе)
До розчину РНИ(3-СТ)Х5-ОСНоОСНОГ)-(Ю)СН(ОНІС(ОЮН (818мг, З,29ммоль, дивися Приклад 21 (М) вище) у ДМФ (ЗОмл) під азотом при 09С додавали НАге-Паб(ОМе).2НеСЇ (1,43г, 4,27ммоль), ПІБОФ (1,89г, 3,б6вммоль), та ДІПЕА (1,06г, 8,2З3ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНСІЗ:ЕЮН (15:1) та вдруге етилацетатом:еЕН (20:1), отримуючи потрібну сполуку (880Омг, 54965) як нестійку білу піну.
Темпплавл 65-729С с
В-0,60 (10:1 СНСІЗ'ЄЮН) о
ТН яЯМР (З00МГЦц, СО5О0, комплекс суміші ротамерів) 5 7,58-7,60 (а, 9-8Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-7Гц, 2Н), 7,05-7,08 (т, 2Н), 6,95-6,99 (т, 1Н), 5,08-5,13 (т, 1Н), 4,77-4,82 (т, 1Н), 4,60-4,68 (гл, 1Н), 3,99-4,51 (т, 7Н), 3,82 (8, ЗН), 2,10-2,75 (т, 2Н) ою зо 1ЗС-ЯМР (150МГЦц, СО50О0) (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 173,3, 170,8, 152,5
АРСІ-МС (Мт) - 493 т/2 Ме.
Приклад 23 -
РА(3-СІХ5-ОСН(СН 2Р)5)--Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб -.ТФОК () 1,3-Дифлуорізопропіл метансульфонат со
До перемішуваного на магнітній мішалці розчину 1,3-дифлуор-2-пропанолу (7,0г, 72,8ммоль) у СНоСі» ра (10Омл) під азотом при 09Сб додавали триетиламін (22,1г, 219ммоль) та метансульфонілхлорид (10,Ог, 87,4ммоль). Суміш перемішували при 09С протягом З годин. Суміш промивали 2Н НСІЇ (15Омл) та шари розділяли. Водний шар екстрагували СН Сі» (200мл) та поєднані органічні екстракти промивали розсолом « (100мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (11,5г, 91905) як жовте масло, яке використовували без наступної очистки. - с "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 4,97-5,08 (т, 1Н), 4,75-4,77 (т, 2Н), 4,59-4,61(т,2Н), 3,12 (в, ЗН) "» (ї) РН(ІЗ-СІХ5-АОСН(ІСНЬР)»)СНО " До розчину З-хлор-5-гідроксибензальдегіду (8,0г, 50,7ммоль; дивися Приклад 1 (її) вище) та карбонату калію (9,1г, 6б,О0ммоль) у ДМФ (7бмл) під азотом додавали краплями при кімнатній температурі розчин 1,3-дифлуорізопропілметансульфонату (11,5г, 66б,0ммоль; дивися етап (ї) вище) у ДМФ (75мл). Суміш гріли до - 1102С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 02С, виливали на лід-холодну 2Н НОСІ (200мл) та
Го) екстрагували ЕЮАс (3Х25Омл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Коричневе масло піддавали хроматографії на силікагел, елюючи сумішшю - гексан:ЕОАс (4:1), отримуючи потрібну сполуку (4,4г, 3795) як жовте масло. се) 20 "їн ММ (ЗО0МГЦ, СОС) 5 9,92 (в, 1Н), 7,51 (в, 1Н), 7,36 (з, 1Н), 7,26 (в, 1Н), 4,70-4,89 (т, ЗН), сл 4,63-4,68 (т, 2Н) (її) РН(3-СІХ5-ОСН(СНОР)»)-(К,5)СН(ОТМ5)СМ
До розчину /РНА(3-СІХ5-ОСН(СНоОР) СНО (4,4г, 18,7ммоль; див. шаг (і) вище) йодиду цинку (1,5г, 4,67ммоль) у дихлорметані (200мл) при 09С під азотом додавали триметилсилілціанід (3,7г, 37,З3мМмоль) краплями. Суміш перемішували при 02С протягом З годин та протягом ночі при кімнатній температурі, далі (Ф. розбавляли НО (200мл). Органічний шар відділяли, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у ко вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (5,5г, 8795) як коричневе масло, що використовували без подальшої очистки. во ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ) 5 7,12 (в, 1Н), 7,00 (в, 2Н), 5,42 (в, 1Н), 4,70-4,80 (т, ЗН), 4,59-4,64 (т, 2Н), 0,26 (з, 9Н) (м) РАИ(3-СІХ5-ОСН(СН»оБ)2)-(К, З)СН(ОНІСТОЗН
Концентровану гідрохлоридну кислоту (5Омл) додавали до РН(3-СІ)ХЇ5-ОСН(СНоОР)ЬХК,З)СН(ОТМ)СМ (5,5г, 16,Зммоль; дивися етап (ії) вище) та розчин перемішували при 1002С протягом 1,5 годин. Після охолодження до 65 кімнатної температури реакційну суміш охолоджували до 02С, повільно підлужували ЗН Маон (200Омл) та промивали ЕСО (З3х200мл) водний шар підкислювали 2Н НС (75мл) та екстрагували ЕЮАс (З3х200мл). Поєднані
ЕЮАс-екстракти сушили сульфатом натрію), фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (4,6бг, 100905) як коричневе масло, що використовували без подальшої очистки.
ТН яЯМР (З00МГЦ, СО5О0) 5 7,14 (в, 1Н), 7,08 (в, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 5,12 (в, 1Н), 4,70-4,90 (т, ЗН), 4,52-4,67 (т, 2Н) (М) РАИ(3-СІХ5-ОСН(СН»оБ)2)-(3)СН(ОАсС(ООН (а) та РН(ІЗ-СО(5-ОСН(СНоГХК)-/ОСН(ОНС(ООН (Б)
Розчин РН(3-С3)(Х5-ОСН(СН»ВБ)2)-(К,З)СН(ОНС(ОЮН (4,6г, 16,4ммоль, дивися етап (ім) вище) та ІГіразе РЗ "Атапо" (3,0г) у вінілацетаті (1І5Омл) та МТВЕ (15О0мл) гріли при 702С під азотом протягом 2,5 діб. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фермент видаляли фільтруванням через броунмілерит 70 «(СеїШеФт). Шар на фільтрі промивали етилацетатом та фільтрат концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю СНСІз:Меон:ЕїЗМ (90:8:2) дала триетиламінову сіль потрібної сполуки (а) як жовте масло. На додаток, триетиламінову сіль потрібної сполуки (Б) (2,2г) отримували та сіль розчиняли у воді (10Омл), підкислювали 2Н НС! та екстрагували ЕЮАс (3Х200О0мл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням потрібної сполуки (Б) (1,4г, 29905) як 75 Жовте масло.
Дані для потрібної сполуки (Б)
ТН яЯМР (ЗО00МГЦ, СО50О0) 5 7,14 (в, 1 Н), 7,08 (в, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 5,12 (в, 1Н), 4,70-4,90 (т, ЗН), 4,52-4,67 (т, 2Н) (мі) РИ(3-СІХ5-ОСН(СНЬоБ)2)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос)
До розчину РНИ(3-СІ)Х5-ОСН(СНоБ)»)-(СЮСН(ОНС(О ОН (824мг, 2,94ммоль, дивися етап (М) вище) у ДМФ (ЗОмл) під азотом при 02С додавали НАге-Паб(Теос) НОЇ (1,71г, 3,81ммоль), ПІБОФ (1,68г, 3,2Зммоль), та ДІПЕА (949мг, 7,34ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНСЇІЗ:ЕЮН (15:1), та вдруге етилацетатом:'ЄЮюН (20:1), отримуючи потрібну сполуку (72Омг, с 29 3890) як нестійку білу піну. Ге)
Темп.плавл.: 78-8420
ЕО,62 (10:11 СНСІЗ:ЕЮН)
ТН яЯМР (З00МГц, СОЗО0О, комплекс суміші ротамерів) 5 7,79 (а, 9У-8Гц, 2), 7,42 (9, 9-8ГЦц, 2Н), ю зо 7.00-7,12 (т, ЗН), 5,08-5,20 (т, 1Н), 3,97-4,80 (т, 12Н), 2,10-2,75 (т, 2Н), 1,05-1,11 (т, 2Н), 0,08 (в, 9Н)
АРСІ-МС (Мт) - 639 т/2 ме) (Мії) РН(3-СІХ5-ОСН(СН»оР)»)-(Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб х ТФОК «-
Ри(3-СІХ5-ОСН(СН 2Р)2)--ЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (0,129г, 0,202ммоль; дивися етап (мі) вище), розчиняли у Змл ТФОК та давали реагувати протягом 20 хвилин. ТФОК випарювали та залишок заморожували со зв сушили з суміші вода/ацетонітрил з отриманням 0,123г (100965) потрібної сполуки як її солі з ТФОК. ї-
ТНА-ЯМР (400МГЦц; СО5О0) ротамери: 5 7,8-7,7 (т, 28), 7,55 (а, 2), 7,2-7,0 (т, ЗН), 8,18 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,15 (5, 1ТЇН, головний ротамер), 5,08 (5, ІН, другорядний ротамер), 4,80 (т, 1Н, головний ротамер, частково перекритий піком СОЗОН), 4,75-4,4 (т, 7Н), 4,38 (т, 1Н, головний ротамер), 4,15 « (т, 1Н, головний ротамер), 4,1-3,9 (т, 2Н, 2 сигнали від другорядного ротамеру), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,53 (т, 1Н, головний ротамер), 2,30 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер) - с 1ЗС-ЯМР (100МГц; СО500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 172,9, 172,6, 172,2, ч 171,7, 167,1 ни ЕБІ-МСк: (Мт) - 495 (т/з)
Приклад 24
Ри(3-СІХ5-ОСН(СН 5Р)2)--Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОМе) - До розчину РН(3-СІ)Х5-ОСН(СНОБ)»)-(КЮ)СН(ОНІС(ОЮН (513мг, 1,83ммоль; дивися Приклад 23 (м) вище) у о ДМФ (ЗОмл) під азотом при 0еС додавали НАге-Паб(ОМе).2НСЇ (797мг, 2,3вммоль), ПІБОФ (1,04г, 2,01ммоль), та ДІПЕА (591мг, 4,57ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 2 годин та далі при кімнатній - температурі протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на
Ге) 20 силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНСІЗ:ЕЮН (15:1) та вдруге етилацетатом:ЕЮН (20:1), отримуючи потрібну сполуку (37Омг, 39965) як нестійку білу піну. сл Темп.плавл.: 58-6320
Е,0,66 (10:11 СНСІЗ:ЕЮН)
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОЗО0, комплекс суміші ротамерів) 5 7,58-7,60 (4, 9-8Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-8Гц, 2Н), 7,00-7,12 (т, ЗН), 5,08-5,20 (т, 1Н), 4,65-4,82 (т, ЗН), 4,28465 (т, 5Н), 3,92-4,18 (т, 2Н), 3,82 (в, ЗН),
ГФ) 2,10-2,75 (т, 2Н)
ГІ 1Зб-ЯМР (150МГЦц; С0500): (карбоніл та/або-амідин атоми карбону) 5 173,2, 170,8, 152,5
АРСІ-МС: (МТ) - 525 т/: во Приклад 25
РА(3-ГХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК (Ї) 1-бром-3-флуор-5-бензилоксибензол
Гідрид натрію (6095 дисперсія у маслі, 24,0г, О048моль) додавали порціями до перемішуваного розчину безводного бензилового спирту (64,5г, О0,бОмоль) у ТГФ (1,Ол). Після того, як суміш перемішували протягом 1 65 Години, розчин 1-бром-3,5-дифлуорбензол у (76,8г, 04О0ммоль) у ТГФ (100мл) додавали краплями протягом періоду 1 годин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб. Воду (400мл)
додавали та ТГФ видаляли у вакуумі. Водний шар екстрагували гексаном (З х1!5О0мл). Поєднані органічні екстракти промивали 2Н Маон (2х10Омл) далі, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (110,7г, 98905) як світло-жовте масло, що використовували без наступної
ОЧИСТКИ.
Ее0,47 (гексан) "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»в) 5 7,36-7,41 (т, 5Н), 6,94 (рев, 1Н), 6,87 (9, Ун.є-8Гц, 1Н), 6,63 (а, Ун.є-10ОГц, 1), 5,03 (в, 2Н) (ії) 3-бром-5-флуорфенол
До розчину 1-бром-3З-флуор-5-бензилоксибензолу (110,0г, 0,3Омоль; дивися етап (ї) вище) та
М,М-диметиланіліну (474,0г, З3,92моль) у безводному СНоСІ» (1,0л) при 09 додавали хлорид алюмінію (156,ОГг, 1,17моль). Через 10 хвилин льодяну баню видаляли та перемішування продовжували протягом 2 годин.
Реакційну суміш гасили обережним додаванням ЗН НОСІ (б0Омл). Шари розділяли та водний шар екстрагували дихлорметаном (2х15Омл). Поєднані органічні екстракти промивали 2Н НСІ (25О0мл) та вод (Зх25Омл). До 79 органічного шару додавали 1595 КОН (500мл), та шари розділяли. Органічний шар далі екстрагували 2Н КОН (2х7Омл). Поєднані водні шари промивали СНьСі» (Зх10О0мл) та далі підкислювали 4Н НСЇ. Водний шар екстрагували етером (З3х125мл), далі, поєднані ЕбО-екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (69,0г, 9295) як коричневе масло, що використовували без наступної очистки.
Темп.плавл.: 33-3590
ЕО,25 (СНІ) "ІН ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав) 5 10,38 (з, 1Н), 6,90 (49, Ун.є-11 Гу, 9-2, 1), 6,81 (з, 1Н), 6,59 (4, дн Н Гу,
У-2Гц, 1Н) с
АРСІ-МС: (М-1) - 189 т/2 (ії) 1-бром-3-флуор-5-дифлуорметоксибензол і)
Суміш 3-бром-5-флуорфенолу (6б,1г, 31,0ммоль; дивися етап (і) вище) та хлордифлуорметану (13,ОГг, 150,0ммоль) у І-РГОН (100мл) та 3095 КОН (8Омл) гріли у закритій колбі протягом 18 годин при 80-85 20.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та шари розділяли. Органічний шар концентрувалилу цю зо вакуумі, отримуючи безбарвне масло. Водний шар екстрагували етером (ЗхЗОмл). Сире масло та поєднані органічні екстракти промивали 2Н Маон (ЗхЗОмл) та водою (ЗхЗОмл). Органічні фази далі сушили сульфатом о натрію, фільтрували через невеликий шар силікагелю, та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку с: (6,1г, 7995) як безбарвне масло, що використовували без наступної очистки. со "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 7,11-7,14 (т, 2Н), 6,84 (аї, У-9Гу, 9-2Гц, 1Н), 6,50 (ї, Унє-72Гц, 1Н)
Зо (м) 1-Флуор-З-дифлуорметокси-5-вінілбензол в.
Три(бутил)вінілстанан (7,0г, 22,2ммоль) додавали до суспензії 1-бром-3-флуор-5-дифлуорметоксибензолу (4,97, 20,2ммоль; дивися етап (ії), вище), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(!І!) (1,42г, 2,02ммоль) та безводного хлориду літію (0,90г, 20,2ммоль) у ТГФ (40мл) під азотом при 6592С та суміш перемішували протягом « 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до 09С та додавали 1ТН Маон (9Омл). Двофазну суміш енергійно перемішували протягом 1 години, далі шари розділяли. Водний шар екстрагували етером (З х7Омл). Поєднані не) с органічні шари промивали 2Н Маон (2х4Омл) та водою (40мл) далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та :з» концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи гексаном дала потрібну сполуку (2,2г, 5790) як безбарвне масло.
Ее0,47 (гексан) -1 175 "ЯН ЯМР (З00МГЦц, СОСІя) 5 6,93-6,99 (шї, 2Н), 6,73-6,78 (т, 1Н), 6,67 (44, У-18Гц, 9-11Гц, 1), 6,51 (ї,
У еЕ-7ЗГц, 1), 5,77 (а, У-18Гу, 1Н), 5,36 (а, У-11Гу, 1Н) бо (М) РН(ІЗ-К(5-ОСНЕ2)-(-ЮЮСН(ОН)СНоООН - 2-метил-2-пропанол (140мл), НО (14Омл), та АО-тіх-р (39,2г) поєднували разом та охолоджували до 020. 1-Флуор-З-дифлуорметокси-5-вінілбензол (5,0г, 26б,4ммоль; дивися етап (ім) вище), розчинений у невеликій іш кількості 2-метил-2-пропанолу додавали одноразово, та гетерогенну кашку енергійно перемішували при 02С сл доки ТШХ не виявила відсутність вихідного матеріалу. Реакційну суміш гасили при 02С додаванням сульфіту натрію (42,0г) та далі гріли до кімнатної температури та перемішували протягом 60 хвилин. Реакційну суміш екстрагували етером (Зх120мл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю СНСІ З ЕЮАс (3:22) дала о потрібну сполуку (5,8г, 9890) як безбарвне масло.
ЕО,41 (3:2 СНСІЗ:ЕЮАс) де "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 6,96-6,99 (т, 2Н), 6,77-6,82 (т, 1Н), 6,51 (5 Он-г-7З3ГЦ, 1), 4,79-4,85 (т, 1Н), 3,76-3,84 (т, 1Н), 3,58-3,66 (т, 1Н), 2,66 (а, 9-З3Гц, 1Н), 2,00 (ї, 9-6Гц, 1Н) бо ВЕРХ Аналіз: 89,2905, 29995 е.н., Колонка Стіга! Рак Аб, рухома фаза (95:5 гексан"'єЄюЮН). (мі) Рн(З-РХ5-ОСНЕ»)-(ЮСН(ОНІСНООТВ
Розчин РН(3-ГХ5-ОСНЕ2)-(ЮІДСН(ЬНСНоОН (5,5г, 24, 7ммоль; дивися етап (М) вище), 4-(диметиламіно)піридину (121мг, 1,0ммоль) та триетиламіну (3,0г, 29,бммоль) у безводному СНосСі» (100мл) охолоджували до 02С. 1,0М розчин трет-бутилдиметилсилілхлориду у СНьЬСІ» (26,0мл, 26,0ммоль) додавали бо краплями, та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
Насичений розчин хлориду амонію (бОмл) додавали та шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду амонію (бОмл) та водою (2хЗ3бмл), далі сушили сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі елюючи сумішшю СНСЇ з:гексан (3:1) дала потрібну сполуку (7,9г, 8595) як жовте масло.
ГЕ еО0,47(3:1 СНОСЇ»:гексан) "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 6,95-6,98 (т, 2Н), 6,76-6,79 (т, 1Н), 6,51 (5 Он-е-7З3Гц, МН), 4,71-4,74 (т, 1Н), 3,75-3,80 (т, 1Н), 3,48-3,54 (т, 1Н), 2,99 (р5, 1Н), 0,91 (з, 9Н), 0,05 (в, ЗН), 0,00 (в, ЗН) (мії) Р(З-Х5-ОСНЕ2)--Ю)СН(ОМЕМОСН-ОТВЗ
До розчину РН(3-Г)Х5-ОСНЕ2)-(-Ю)СН(ОН)СНоОТВЗ (7,9г, 0,5їммоль; дивися етап (мі) вище) та ДІПЕА (4,9г, 48,1ммоль) у безводному СНоСІ» (5Омл) при 02С під азотом додавали краплями 2-метоксіетоксиметилхлорид (6б,6г, 48,1ммоль). Суміш перемішували протягом 24 годин. Насичений розчин хлориду амонію (7Омл) додавали та шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду амонію (7Омл) та водою (ЗхбОомл), далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (8,8г, 9990) 75 як жовте масло, що використовували без наступної очистки.
ЕЕ0,41 (А1 СНОЗ Ес) "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 7,20 (в, 1Н), 7,06 (в, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 6,50 (ї, дн-г-73Гц, 1Н), 4,79-4,81 (т, 1Н), 4,66-4,68 (т, 2Н), 3,47-3,82 (т, 6Н), 3,36 (в, ЗН), 0,85 (з, 9Н), 0,01 (в, ЗН), 0,00 (в, ЗН) (мії) Р(З-РХ5-ОСНЕ2)--"Ю)СН(ОМЕМСНоОН
До розчину РА(3-ГХ5-ОСНЕ2)--Ю)СН(ОМЕМ)СНООТВ (9,3г, 21,9ммоль; дивися етап (мії) вище) у ТГФ (бОмл) при кімнатній температурі додавали 1,0М розчин флуориду тетрабутиламонію у ТГФ (70,Омл, 70,Оммоль) та суміш перемішували протягом ночі під азотом. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, жовтий залишок розчиняли у ЕГО (1ООмл) та гексані (МбОмл) і промивали послідовно насиченим розчином хлориду амонію (2х15О0мл) та водою (Зх7Омл). Органічний шар сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у с й й й й й й вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю гексан'Є(Ас (1:1) дала потрібну сполуку (4,2г, Го) 62965) як жовте масло.
Ее0,42 (111 гексан"ЕЮдАс) "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 6,91-6,95 (т, 2Н), 6,75-6,81 (т, 1Н), 6,51 (Б Он-г-73Гц, 1), 4,80-4,82 (т, 1Н), ю зо 270-474 (т, 2Н), 3,88-3,93 (т, 1Н), 3,67-3,71 (т, ЗН), 3,53-3,56 (т, 2Н), 3,39 (в, ЗН), 2,96-2,99 (т, 1Н) (їх) Ри(3-ЄХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ІОМЕМУЄОЮН ме)
Розчин РА(3-ГХ5-ОСНЕ»-А(К)СН(ОМЕМ)СНО-ОН (4,2г, 13,4ммоль;. дивися етап (мії) вище) у ацетоні (1ООмл) «- додавали до водного 595 розчину гідрокарбонату натрію (З5мл). Цю перемішувану на магнітній мішалці гетерогенну суміш охолоджували до 09Сб та додавали бромід калію (15Омг, 1,3ммоль) та со 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілоксил, вільний радикал, (2,2г, 14,1ммоль). Гіпохлорит натрію (5,2595, ЗОмл) ї- далі додавали краплями протягом періоду 20 хвилин, суміш енергійно перемішували та тримали при 02С. Через 1 годину додавали додатковий гіпохлорит натрію (ЗОмл) та 595 розчин гідрокарбонату натрію (Збмл) та перемішування продовжували при 02С протягом 2 годин. Ацетон видаляли у вакуумі. Водний шар промивали «
ЕСО (4х40Омл). Водний шар підкислювали до рН 3,5 10956 лимонною кислотою та екстрагували ЕЮАс (4х5О0мл).
Поєднані Е(ДАс-екстракти послідовно промивали водою (4хЗ3Омл) та розсолом (бОмл), сушили сульфатом - с натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (4,3г, 98905) як безбарвне масло, м яке використовували без наступної очистки. » ЕО,74 (8,0:1,5:0,5 СНСІЗ:Меон:ЕьМм) "ІН ЯМР (З00МГЦ, ацетон-дв) 5 7,16-7,18 (т, 2Н), 7,16 ( дн.г-89Гц, 1), 7,00-7,03 (т, 1Н), 5,30 (в, 1Н), 4,88 (й,9-7Гц, 1Н), 4,80 (а, 9-7Гцу, 1Н), 3,54-3,75 (т, 2Н), 3,46-3,49 (т, 2Н), 3,28 (в, ЗН)
Ше СО РА(3-ЕХ5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОМЕМ)С(О)-Аге-Паб(Теос)
Го) До розчину РН(3-Е)Х5-ОСНЕ2)--КЮ)СН(ОМЕМ)ІС(О)ОН (1, 1г, З, 4ммоль; дивися етап (їх) вище) у ДМФ (2Омл) під азотом при 09 додавали НАге-Паб(Теос).НСІ (2,0г, 4,4ммоль), ПІБОФ (1,9г, 3,7ммоль), та ДІПЕА (1,1г, - 8,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом (Се) 90 ночі, Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНСЇІЗ:ЕЮН (15:1) та вдруге сумішшю етилацетат:еЕН (20:1), отримуючи потрібну сполуку (1,3г, 56965) сл як нестійку білу піну.
Е0,65 (15:11 СНСІЗ:ЕЮН) 5 "Н яЯМР (ЗООМГц, 20500, комплекс суміші ротамерів) 5 7,80-7,84 (т, 2Н), 7,40-7,46 (т, 2Н), 6,95-7,16 (т, ЗН), 6,92 та 6,88 (ї, дУне-7ЗГЦ, 1Н), 5,28 та 5,08 (8, 1Н), 5,18-5,22 та 4,70-4,78 (т, 1Н), 4,50-4,75 (т, (Ф) 1Н), 4,30-4,49 (т, 2Н), 4,21-4,26 (т, ЗН), 3,97-4,08 (т, 1Н), 3,35-3,72 (т, 6Н), 3,30 (в, ЗН), 2,10-2,75 (т,
ГІ 2Н), 1,05-1,11 (т, 2Н), 0,08 (в, 9Н) (хі) РИ(З-Р)5-ОСНЕ2)--КЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) во Суміш РА(3-ЕХХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОМЕМ)С(О)-Аге-Паб(Теос) (590мг, 0,87ммоль; дивися етап (х) вище) та тетраброміду карбону (287мг, 0,87ммоль) у 2-пропанолі (2Омл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш концентрували у вакуумі, розподіляли між водою (5Омл) та ЕАс (3 х5Омл). Водний шар екстрагували додатковим Е(Ас (2х1Омл). Поєднані органічні екстракти промивали розсолом (ЗОмл), далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи 65 сумішшю СНСІЗ:ЕЮОН (15:1) дала потрібну сполуку (бОмг, 1290) як нестійку білу піну. 0,46 (15:11 СНСІЗ:ЕЮН)
"Н яЯМР (ЗООМГЦц, СОзО0, комплекс суміші ротамерів) 5 7,74 (а, 9-8Гц, 2Н), 7,35-7,37 (т, 2Н), 6,97-7,07 (т, 2Н), 6,80-6,84 (т, 1Н), 6,82 та 6,80 (ї, Оне-7ЗГЦ, 1Н), 5,10 та 5,06 (в, 1Н), 4,68-4,70 (т, 1Н), 3,97-4,60 (т, 6Н), 2,10-2,75 (т, 2Н), 1,05-1,11 (т, 2Н), 0,08 (5, 9Н). АРСІ-МС: (Мт) - 595 т/2 (хії) Р(З-РХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК
РА(3-ГХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (0,053г, О,089ммоль; дивися етап (хі) вище), розчиняли у
Змл ТФОК та давали реагувати протягом 80 хвилин, охолоджуючи у льодяній бані. ТФОК випарювали та залишок сушили сублімацією від води та ацетонітрилу з отриманням 0,042г (8095) потрібної сполуки як її солі з
ТФОК. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ; СО5О0) ротамери: 5 7,7-7,6 (т, 2Н), 7,5-7,4 (т, 2Н), 7,1-6,6 (т, 4Н), 5,2-5,0 (т, 1ТН плюс другорядний ротамер 1Н), приблизно 4,8 (головний ротамер попереднього сигналу, перекритий сигналом
СОЗОН), 4,6-4,3 (т, 2Н), 4,26 (т, 1Н, головний ротамер), 4,10 (т, 1Н, головний ротамер), 3,96 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,89 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,60 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,44 (т, 1Н, головний ротамер), 2,19 (т, 1Н, головний ротамер), 2,05 (т, 1Н, другорядний ротамер) 1ЗС-ЯМР (100МГц; СО500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 172,8, 172,0, 167,0
ЕБІ-МСк: (Мт), - 451 (т/з)
Приклад 26
РА(3-ГХ5-ОСНЕ2)-«-Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе) (Ї) РИ(3-ЕХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОМЕМ)С(О)-Аге-Паб(ОМе)
До розчину РН(3З-ГХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОМЕМ)ІС(ООН (1,0г, З, ммоль; дивися Приклад 25 (їх) вище) у ДМО (Змл) під азотом при 09 додавали НАге-Паб(ОМе)-2НСЇ (1,4г, 4,1ммоль), ПІБОФ (1,8г, ЗА4ммоль), та ДІПЕА (1,0г, 7,вммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНСІЗ ЕН (15:1) та вдруге етилацетатом, отримуючи потрібну сполуку (1,5г, 7990) як сч 75 нестійку білу піну. о
Е.О,24 (ЕЮАс)
ІН яЯМР (ЗООМГц, 20500, комплекс суміші ротамерів) 5 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,32-7,38 (т, 2Н), 7,03-7,16 (т, ЗН), 6,92 та 6,88 (0, дн--73ГЦ, 1Н), 5,27 та 5,08 (в, 1Н), 5,22-5,15 та 4,75-4,80 (т, 1Н), 4,38-4,65 (т, (3 зо 9Н), 3,92-4,27 (т, 1Н), 3,82 (в, ЗН), 3,43-3,68 (т, 4Н), 3,29 (в, ЗН), 2,28-2,85 (т, 2Н) (ї) РА(3-ЕНБА-ОСНЕ»)--КЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОМе) Ме)
Суміш РНА(3-ЕХ5-ОСНЕ2)--КЮСН(ОМЕМ)С(О)-Аге-Паб(ОМе) (828мг, 2,33ммоль; дивися етап (ї) вище) та «- тетраброміду карбону (525мг, 2,33ммоль) у 2-пропанолі (20мл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом 8 годин та далі перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі та со з5 залишок розподіляли між водою (7Омл) та ЕЮАс (50мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25мл). М.
Поєднані органічні екстракти промивали розсолом (З5мл) далі, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі елюючи сумішшю СНСІ З ЕН (15:11) дала потрібну сполуку (52Омг, 7490) як нестійку білу піну.
Темп.плавл.: 73-8120 «
ЕуО,43 (1511 АІС:ЕюН) - с ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОзО0, комплекс суміші ротамерів) 5 7,59 (а, 9-8Гц, 2Н), 7,32-7,37 (т, 2Н), 7,05-7,14 а (т, 2Н), 6,87-6,92 (т, 1Н), 6,90 та 6,86 (Її, дн -7ЗГЦ, 1), 5,13-5,18 та 4,75-4,85 (т, 2Н), 4,15-4,45 (т, 4Н), ,» 3,81 (85, ЗН), 2,10-2,75 (т, 2Н) 1З6-ЯМР (100МГц; СО300): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 172,0, 171,4, 153,9
АРСІ-МС: (Мт) - 481 т/: - Приклад 27 о РА(3-ВГ5-ОСНОЕ)ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК (Ї) 1,3-Дибром-5-бензилоксибензол - Гідрид натрію (9,9г, 0,414моль, сухий на 9595) додавали порціями до перемішуваного розчину бензилового
Ге) 20 спирту (41,0г, 0,394моль) у ТГФ (1,0л) при кімнатній температурі в атмосфері азоту та перемішували протягом 1 години. До цього розчину додавали краплями 1,3-дибром-5-флуорбензол (100,0г, 0,394моль). Після сл перемішування протягом ночі, суміш розподіляли між водою (ббОмл) та ЕЮАс (4 хбООмл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи гексанами, дала потрібну сполуку (101,3г, 7590) як жовте масло. 59 "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 7,30-7,48 (т, 5Н), 7,18 (з, 1Н), 7,06 (5, 2Н), 4,99 (в, 2Н)
ГФ) (ї) 3,5-Дибромфенол
ГФ Алюмінію хлорид (11,7г, 87,6ммоль) додавали порціями до розчину 1,3-дибром-5-бензилоксибензолу (10,Ог, 29,2ммоль; дивися етап (ї) вище) та М,М-диметиланіліну (354г, 292ммоль) у СН 5Сі» (100мл) при кімнатній во температурі в атмосфері азоту. Через 30 хвилин суміш розподіляли між 1Н НСЇ (ЗО0Омл) та ЕЮАс (5 х150мл).
Поєднані органічні екстракти промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію (15Омл) та розсолом (15О0мл), далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:Е(ОАс (9:1) дала потрібну сполуку (6,1г, 8295) як білий твердий продукт.
ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 7,21 (в, 1Н), 6,97 (в, 2Н), 5,88 (бв, 1Н) 65 (ії) 1,3-Дибром-5-монофлуорметоксибензол
У зважену закриту круглодонну колбу для підвищеного тиску на ЗБ5Омл, що містить суспензію
3,5-дибромфенолу (10,0г, 39,7ммоль; дивися етап (її) вище) та С52СО» (20,7г, 63,5ммоль) у ДМФ (150мл) при -189С додавали продуванням хлорфлуорметан протягом 5 хвилин через мембрану. Мембрану замінювали тефлоновою заглушкою та колбу далі герметизували та давали нагрітися до кімнатної температури, де колбу зважували та визначали вміст хлорфлуорметану 9,0г (131ммоль). Розчин гріли на масляній бані при 702 протягом ночі. Колбу охолоджували до кімнатної температури, тиск обережно знімали та вміст розбавляли водою (10Омл). Водний шар екстрагували етером (З3х200Омл), далі поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи гексанами дала потрібну сполуку (7,9г, 7195) як білий твердий продукт. "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ») 5 7,40 (в, 1Н), 7,18 (в, 2Н), 5,67 (й, Ун.є-53Гц, 2Н) (їм) 1-бром-3-монофл уорметокси-5-вінілбензол
Три(бутил)вінілстанум (10,Ог, З31,4мМммоль) додавали краплями до розчину 1,3-дибром-5-монофлуорметоксибензолу (8,5г, 29,9ммоль; дивися етап (ії) вище), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (69О0мг, 0,599ммоль), та 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (на кінчику 72 Шшпателю) у толуолі (100мл) під азотом. Суміш перемішували при 702С протягом 8 годин. Суміш охолоджували до 06С та додавали 1Н Маон (7Омл). Через 1 годину суміш екстрагували СНЬСІ» (ЗхЗО0Омл), далі поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи гексанами дала потрібну сполуку (4,3г, 5790) як безбарвне масло.
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІя) 5 7,30 (в, 1Н), 7,16 (в, 1Н), 7,01 (в, 1Н), 6,60 (аа, 9У-6Гц, У-11Ггц, 1), 5,74 (а, 9-16ГцЦ, 1Н), 5,67 (а, дн. -5З3Гц, 2Н), 5,32 (а, У-8Гц, 1Н) (м) РнІЗ-ВГ5-ОСНоЕХХЮСН(ОНІСНоОН 2-метил-2-пропанол (100мл), Н2О (100мл), та АО-тіх-р (27,5г) поєднували разом та охолоджували до 096. 1-бром-3-монофлуорметокси-5-вінілбензол (4,3г, 17,3ммоль; дивися етап (ім) вище) додавали одноразово, та сч ов Гетерогенну кашку енергійно перемішували при 09С доки ТШХ не виявила відсутність вихідного матеріалу.
Реакційну суміш гасили при 09 додаванням насиченого розчину сульфіту натрію (200мл) та далі гріли до і) кімнатної температури та перемішували протягом 60 хвилин. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (Зх15Омл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (4,9г, 10095) як безбарвне масло, що використовували без наступної очистки. ІС о)
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОЗО0) 5 7,30 (в, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 7,11 (в, 1Н), 5,70 (а, дУн-є-5ЗГц, 2Н), 4,62-4,70 (т, 1Н), Фу 3,52-3,70 (т, 2Н)
Аналіз ВЕРХ: 92,190, 96,9905 е.н., Колонка СпігаІРак АО (рухома фаза 95:5 гексан"'ЕЮН). -- (м) Рн(З-ВГХ5-ОСНоОЕХХЮЮСН(ОМЕМ)ІСН ОТВ со
До розчину РН(3-Вг)(5-ОСНОБ)-(К)СН(ОНІСНООН (4,9г, 18,бммоль; дивися етап (М) вище), 4-(диметиламіно)піридину (45З3мг, 3,71ммоль), та ОІРЕА (8,9г, 93,0ммоль) у безводному СНоСі» (200мл) ї- додавали краплями 1,0М розчин трет-бутилдиметилсилілхлориду у СН Сі» (22,3мл, 22,3ммоль). Реакційну суміш перемішували 10 годин при кімнатній температурі. У суміш додавали краплями ДІПЕА (8,9г, 93,Оммоль) та 2-метоксіетоксиметилхлорид (13,9г, 111ммоль). Через 16 годин додавали додатковий « 2-метоксіетоксиметилхлорид (2,2г) та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли водою (100мл) та шари розділяли. Водний шар екстрагували СН Сі» (З3х200мл), далі поєднані органічні шари сушили о) с сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи "» сумішшю гексан:Е(Ас (5:1) дала потрібну сполуку (4,8г, 5590) як безбарвне масло. " ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 7,29 (в, 1Н), 7,22 (в, 1Н), 7,05 (в, 1Н), 5,74 (д, Ун-є-53Гц, 2Н), 4,84 (а, 9-7Гц, 1Н), 4,70-4,74 (т, 2Н), 3,50-3,91 (т, 6Н), 3,42 (в, ЗН), 0,90 (в, 9Н), 0,05 (в, ЗН), 0,01 (в, ЗН) 395 (Мії) РА(3-ВГХ15-ОСНОЕХКЮСН(ОМЕМ)СНООН ї До розчину РН(3-Вг)(5-ОСНОГ)-(К)СН(ОМЕМ)СНООТВЬ (4,7г, 10,1ммоль, дивися етап (мі) вище) у ТГФ (ее) (100мл) додавали 1,0М розчин флуориду тетрабутиламонію у ТГФ (13,їмл, 13,їммоль) при кімнатній -з температурі та суміш перемішували 1 годину. Суміш розподіляли між водою (10О0мл) та ЕЮоАс (Зх1О0Омл), далі поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну се) 50 сполуку (3,3г, 9295) як безбарвне масло, що використовували без наступної очистки. с ТН ЯМР (З00МГЦц, СОЗО0) 5 7,22 (8, 1Н), 7,14 (в, 1Н), 7,03 (в, 1Н), 5,71 (а, дУн-є-5ЗГц, 2Н), 4,80-4,82 (т, 1Н), 4,58-4,66 (т, 2Н), 3,71-3,77 (т, 1Н), 3,39-3,65 (т, 5Н), 3,27 (в, ЗН) (Мії) РА(3-ВГХ5-ОСНОБ)(СЮСН(ОМЕМКООН 5Б Розчин РН(3-ВГ)5-ОСНоЕ)-(К)СН(ОМЕМ)СНО-ОН (2,1г, б,Оммоль, дивися етап (Мії) вище) у ацетоні (40мл) додавали до водного 595 розчину гідрокарбонату натрію (15мл). Цю перемішувану на магнітній мішалці (Ф; гетерогенну суміш охолоджували до 09Сб та додавали бромід калію (7Омг, О6бОммоль) та ко 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілоксил, вільний радикал (97бмг, 5,8ммоль). Гіпохлорит натрію (5,2595, 15мл) далі додавали краплями протягом періоду 10 хвилин, суміш енергійно перемішували та підтримували при 0260. бо Через 1 годину додавали додатковий гіпохлорит натрію (1Омл) та розчин гідрокарбонату натрію (2Омл) і перемішування продовжували при 02 протягом ще 4 годин. Ацетон видаляли на обертовому випарнику Водний шар розбавляли 1095 розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл) та промивали Еї2О (Зх20мл). Водний шар підкислювали до рН 3,5 10956 лимонною кислотою та екстрагували ЕЮАс (Зх4Омл). Поєднані Е(ЮАс-екстракти промивали водою (Зх5Омл) та розсолом (5Омл), далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у бо вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (1,7г, 7890) як безбарвне масло, яке використовували без подальшої очистки.
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОЗО0) 5 7,38 (в, 1Н), 7,25 (в, 1Н), 7,18 (в, 1Н), 5,76 (й, дн.є-5З3Гц, 2Н), 5,21 (в, 1Н), 4,83 (ад, 9-7Гц, 1Н), 4,75 (а, 9-7ГЦ, 1Н), 3,62-3,78 (т, 2Н), 3,48-3,52 (т, 2Н), 3,32 (в, ЗН) (їх) РИ(3-ВГ(5-ОСНоБ)-(ЮСН(ОМЕМ)С(0)-Аге-Паб(Теос)
До розчину РИ(3-Вг)(5-ОСНоОБ)-(К)СН(ОМЕМ)ІС(О)ОН (1,Ог, 2,72ммоль, дивися етап (Мії) вище) у ДМФ (20мл) під азотом при 09 додавали НАге-ІТаб(Теос)-НСЇІ (1,6г, З3,5ммоль), ПІБОФ (1,6г, З,Оммоль), та ДІПЕА (880мг, 6,8їммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи спершу СНСЇІЗ:ЕЮН (15:11) та вдруге етилацетатом:Е(ОН (20:1), отримуючи потрібну сполуку (1,2г, 6290) як 70 нестійку білу піну.
ІН яЯМР (ЗООМГц, 20500, комплекс суміші ротамерів) 5 7,80-7,84 (т, 2Н), 7,40-7,46 (т, 2Н), 7,13-7,32 (т, ЗН), 5,84-5,87 (т, 1Н), 5,67-5,69 (т, 71Н), 5,25 та 5,07 (8, 71Н), 5,18-523 та 4,80-4,88 (т, 1Н), 3,97-4,79 (т, 8Н), 3,60-3,71 (т, 2Н), 3,40-3,53 (т, 2Н), 3,32 (в, ЗН), 2,10-2,75 (т, 2Н), 1,05-1,11 (т, 2Н), 0,08 (в, 9Н)
СО РИ(3-ВГ(5-ОСН»оБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос)
Суміш РИ(3-ВГг5-ОСНоБ)-(ЮСН(ОМЕМ)С(О)-Аге-Паб(Теос) (347мг, 0,478ммоль; дивися етап (їх) вище) та тетраброміду карбону (15Омг, 0,478ммоль) у 2-пропанолі (1Омл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш концентрували у вакуумі, далі розподіляли між водою (20мл) та ЕЮАс (З хЗОмл).
Поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю СНСЇЗ:ЕЮН (15:1), дала потрібну сполуку (5Омг, 1995) як нестійку білу піну.
Темп.плавл.: 81-8720
ЕО,58 (9:11 СНСІЗ:ЕЮН) "Н яЯМР (ЗООМГЦц, СОзО0, комплекс суміші ротамерів) 5 7,84 (а, 9У-8Гуц, 2Н), 7,40-7,48 (т, 2Н) 7,18-7,30 сч (т, ЗН), 5,80 (й, дне-5ЗГЦ, 2Н), 5,21 та 5,15 (в, 1Н), 5,18-5,24 та 4,80-4,88 (т, 71Н), 3,98-4,54 (т, 6Н), 2,10-2,70 (т, 2Н), 1,05-1,11 (т, 2Н), 0,08 (в, 9Н) о
АРСІ-МС: (Мт) - 637 т/: (хі) РИ(3-ВГ5-ОСНоБ)-(Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК
РНА(3-ВГ5-ОСНоБ)-(СЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(Теос) (0,073г, 0,11ммоль; дивися етап (х) вище), розчиняли у 5мл ю зо ТФОК та давали реагувати протягом 90 хвилин, охолоджуючи у льодяній бані. ТФОК випарювали та залишок очищали препаративною обернено-фазовою РХ сумішшю СНаСМ:01М МНАОАс (30:70). Потрібні фракції Ф) випарювали та сушили сублімацією від води та ацетонітрилу з отриманням 49мг (7790) потрібної сполуки як її «-- ацетату.
ТН-ЯМР (ЗОО0МГц; СО3О0) ротамери: 5 7,8-7,7 (т, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,37 (8, 1Н, головний ротамер), 7,33 со
З5 (8, 1Н, другорядний ротамер), 7,25-7,1 (т, 2Н), 5,75 (9, 2Н), 5,22 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,18 (8, 1Н, М головний ротамер), 5,11 (5, 1Н, другорядний ротамер), 4,80 (т, 1Н, головний ротамер), 4,6-4,4 (т, 2Н), 4,37 (т, 1Н, головний ротамер), 4,16 (т, 1Н, головний ротамер), 4,1-3,9 (т, 2Н, два сигнали від другорядного ротамеру), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,52 (т, 1Н, головний ротамер), 2,30 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,89 (з, ЗН). ЕБІ-МСя: (М--1) - 493/495 (т/з2) «
Приклад 28 - с РНА(3-ВГ5-ОСНЕ»)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК й (Ї) 1,3-Дибром-5-дифлуорметоксибензол "» У зважену закриту круглодонну колбу для підвищеного тиску на З5Омл, що містить розчин 3,5-дибромфенолу (10,0г, 39,7ммоль; дивися Приклад 27 (ії) вище) у 2-пропанолі (10Омл) та 30956 КОН (8Омл) при -782С додавали хлордифлуорметан продуванням протягом 15 хвилин через мембрану. Мембрану замінювали тефлоновою -І заглушкою та колбу далі герметизували і давали нагрітися до кімнатної температури, де колбу зважували та визначали вміст хлордифлуорметану 12,0г (13в8ммоль). Розчин кип'ятили під зворотним холодильником со протягом ночі на масляній бані при 80 «С. Колбу охолоджували до кімнатної температури, тиск обережно - зменшували та вміст розбавляли водою (200мл). Водний шар екстрагували СНСЇ з (2х15О0мл), далі поєднані с 50 органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали перегонкою Кугельрохра при 802С при 0,2мм На, отримуючи потрібну сполуку (9,6бг, 8090) як прозору рідину. сл ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 7,55 (в, 1Н), 7,26 (в, 2Н), 6,52 (Її, Ун-г-68Гц, 1Н) (ії) 1-бром-3-дифлуорметокси-5-вінілбензол
Три(бутил)вінілстанум (10,5г, 33,ТмМмоль) додавали краплями до розчину Ге) 52 1,3-дибром-5-дифлуорметоксибензол (9,1г, 30, ммоль; дивися етап (Ї), вище),
ГФ) тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (70Омг, О,бОммоль), та 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (на кінчику юю шпателя) у толуол (125мл) під азотом. Суміш перемішували при 502 протягом ночі. Суміш охолоджували до 02Сб та додавали 1Н Маон (7Омл). Через 1 годину суміш екстрагували СНоСіІ» (ЗхЗООмл), далі поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на 60 силікагелі, елюючи гексанами дала потрібну сполуку (5,1г, 6895) як безбарвне масло. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 7,53 (з, 1Н), 7,18 (з, 1Н), 7,08 (з, 1Н), 6,60 (аа, 9-6Гц, 9У-11Гц, 1Н), 6,57 (ї,
УнеЕ-68Гц, 1Н), 5,77 (9, У-11Гц, 1Н), 5,36 (а, У-8Гц, 1Н) (ії) РА(З-ВГХУ5-ОСНЕ2)--Ю)СН(ОНІСНЬОН 65 2-метил-2-пропанол (150мл), НО (15Омл), та АО-тіх-р (27,8г) поєднували разом та охолоджували до 096. 1-бром-3З-дифлуорметокси-5-вінілбензол (4,6г, 18,6ммоль; дивися етап (ії) вище) додавали одноразово, та гетерогенну кашку енергійно перемішували при 092С доки ТШХ не виявила відсутність вихідного матеріалу, далі розчин гріли до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили при 0 ес додаванням насиченого розчину сульфіту натрію (ЗО0Омл) та далі гріли до кімнатної температури та перемішували протягом 60 хвилин. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (3Зх20Омл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (5,Ог, 95905) як безбарвне масло, що використовували без наступної очистки.
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОЗО0) 5 7,43 (в, 1Н), 7,23 (в, 1Н), 7,16 (з, 1Н), 6,86 (ї, Уне-75ГЦц, 1Н), 4,64-4,67 (т, 1Н),
З,54-3,59 (т, 2Н). ВЕРХ Аналіз: 88,60, 96,395 е.н., Колонка СпігаІРак АО (рухома фаза 95:5 гексан"єОН). (м) Ри(З3-ВГ(5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОМЕМІСНоОТВ5
До розчину РНА(З-Вг)(5-ОСНЕ2)--К)СН(ОНСНоООН (4,9, 17,3ммоль». Дивися етап (ії) вище), 4-(диметиламіно)піридину (420мг, З,Бммоль), та ДІПЕА (11,2г, 86б,3ммоль) у безводному СНосСі» (250мл) додавали краплями 1,0М розчин трет-бутилдиметилсилілхлориду у СН Сі» (20,7мл, 20,7ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. У суміш додавали краплями ДІПЕА (11,2г, 72 86,Зммоль) та 2-метоксіетоксиметилхлорид (12,9г, 104ммоль). Через З доби додатковий 2-метоксіетоксиметилхлорид (3,3г) додавали та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли водою (250мл) та шари розділяли. Водний шар екстрагували СН Сі» (2х250мл), далі поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:ЕАс (4:1) дала потрібну сполуку (4,3г, 5195) як безбарвне масло. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОС») 5 7,40 (в, 1Н), 7,25 (в, 1Н), 7,08 (в, 1Н), 6,58 (Її, дне-75ГЦ, 1Н), 4,84 (а, 9-7ГЦ, 1Н), 4,70-4,74 (т, 2Н), 3,50-3,91 (т, 6Н), 3,42 (в, ЗН), 0,90 (в, 9Н), 0,12 (в, ЗН), 0,05 (в, ЗН) (м) Ри(З-ВГ(5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОМЕМІСНООН
До розчину РА(3-ВГ5-ОСНЕ2)--К)СН(ІОМЕМ)СНООТВ (3,3г, 6б,Оммоль; дивися етап (ім) вище) у ТГФ (бОмл) додавали 1,0М розчин флуориду тетрабутиламонію у ТГФ (9Омл, 9 Оммоль) при кімнатній температурі. с
Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин, далі суміш розподіляли між водою (15О0мл) та ЕЮАс Ге) (2х120О0мл). Поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку (2,5г, 98905) як жовте масло, . що використовували без подальшої очистки. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СО50О0) 5 7,35 (в, 1Н), 7,21 (в, 1Н), 7,08 (в, 1Н), 6,83 (ї Одне-7З3Гц, 1), 4,73 (а, 9-1ГЦ, ю 1Н), 4,59-4,68 (т, 2Н), 3,40-380 (т, 6Н), 3,26 (в, ЗН) (мі) Рн(З-ВГХ5-ОСНЕ2)--«ЮСН(ОМЕМІС ООН іа
Розчин. РА(3-ВГ5-ОСНЕ2)--«ЮСН(ОМЕМ)СНООН (3,0г, 8,їммоль; дивися етап (М) вище) у ацетоні (бОмл) «- додавали до водного 595 розчину гідрокарбонату натрію (25мл). Цю перемішувану на магнітній мішалці гетерогенну суміш охолоджували до 09С, далі додавали бромід калію (10Омг, 0О,8іммоль) та со 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілоксил, вільний радикал (1,3г, 8,5ммоль). Гіпохлорит натрію (5,2590, 19мл) далі рч- додавали краплями протягом періоду 10 хвилин, суміш енергійно перемішували та підтримували при 02С. Через 1 годину додавали додатковий гіпохлорит натрію (17мл) та розчин гідрокарбонату натрію (З4мл) і перемішування продовжували при 02 протягом додаткових 4 годин. Ацетон видаляли на обертовому випарнику. Водний шар « розбавляли 1095 розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл) та промивали ЕСО (Зх20мл). Водний шар підкислювали до рН 3,5 1095 лимонною кислотою та екстрагували ЕЮАс (З3Зх4Омл). Поєднані ЕЮАс-шари промивали водою - с (Зх5Омл) та розсолом (5Омл), а далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, "з отримуючи потрібну сполуку (2,1г, 66905) як безбарвне масло, яке використовували без наступної очистки. " ТН ЯМР (З00МГЦц, СОЗО0) 5 7,51 (8, 1Н), 7,32 (в, 1Н), 7,24 (з, 1Н), 6,88 (Її, Уне-7ЗГЦ, МН), 5,21 (в, 1Н), 4,84 (9, 9-7Гц, 1Н), 4,76 (а, 9-7ГцЦ, 1Н), 3,62-3,80 (т, 2Н), 3,48-3,52 (т, 2Н), 3,32 (в, ЗН) 395 (мії) Ри(3-ВГХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОМЕМ)С(О)-Аге-Паб(Теос) ї До розчину РА(3-ВГ5-ОСНЕ2)--СКЮ)СН(ОМЕМ)ІС(ООН (1,0г, 2,62ммоль; дивися етап (мі) вище) у ДМФ (5Омл) (ее) під азотом при 09 додавали НАге-Паб(Теос)-НСІ (1,5г, З3,3вммоль), ПІБОФ (1,5г, 2,9ммоль), та ДІПЕА (840Омг, - б,5Оммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі 5р протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі та залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи се) сумішшю СНСЇІЗ:ЕН (15:11), отримуючи потрібну сполуку (1,1г, 59905) як нестійку білу піну. с ІН ЯМ (ЗООМГЦц, 20500, комплекс суміші ротамерів) 5 7,79-7,83 (т, 2Н), 7,26-7,52 (т, 5Н), 6,94 та 6,91 (Б Уне-7ЗГЦ, 1), 5,27 та 5,07 (85, 1Н), 5,20-5,23 та 4,80-4,88 (т, 1Н), 4,01-4,79 (т, 8Н), 3,60-3,71 (т, 2Н), 3,40-3,53 (т, 2Н), 3,32 (в, ЗН), 2,10-2,75 (т, 2Н), 1,05-1,11 (т, 2Н), 0,08 (з, 9Н) (мії) Р(З-ВГ5-ОСНЕ)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(Теос)
Суміш РНИ(3-ВГ5-ОСНЕ25)--ЮСН(ОМЕМ)С(О)-Аге-Паб(Теос) (369мг, 0,496бммоль; дивися етап (мії) вище) та іФ) тетраброміду карбону (165мг, 0,49бммоль) у 2-пропанолі (1Омл) кип'ятили під зворотним холодильником км протягом 12 годин. Суміш концентрували у вакуумі, далі розподіляли між водою (15мл) та ЕЮАс (5 х2Омл).
Поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. бо Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю СНСІЗ:ЕЮН (15:1) дала потрібну сполуку (134мг, 4190) як нестійку білу піну.
Темп.плавл.: 92-9820
ЕО,37 (91 СНСІЗ:ЕЮН) "Н яЯМР (ЗООМГц, СО53О00, комплекс суміші ротамерів) 5 7,80-7,86, (т, 2Н), 7,40-7,48 (т, 2Н) 7,10-7,33 бо (т, ЗН), 6,92 та 6,88 (Її, дне-7З3ГЦ, 1), 5,18 та 5,11 (8, 1Н), 5,18-5,24 та 4,76-4,80 (т, 1Н), 3,98-4,54 (т, 6Н), 2,10-2,70 (т, 2Н), 1,05-1,11 (т, 2Н), 0,08 (в, 9Н)
АРСІ-МС: (М1) - 655 т/2 (їх) Ри(3-ВГ(5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб х ТФОК
РНА(3-ВГ5-ОСНЕ»-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (0,081г, 0,124ммоль; дивися етап (мії) вище), розчиняли у бмл ТФОК та давали реагувати протягом 80 хвилин, охолоджуючи у льодяній бані. ТФОК випарювали та залишок очищали препаративною обернено-фазовою РХ сумішшю СНьзСМ:О1М МН.АОАс (30:70). Потрібні фракції випарювали та сушили сублімацією від води та ацетонітрилу з отриманням 59мг (8395) потрібної сполуки як її ацетату. "НА-ЯМР (З00МГЦц; СО3О0) ротамери: 5 7,8-7,7 (т, 2Н), 7,6-7,4 (т, ЗН), 7,3-7,2 (т, 2Н), 6,89 (ї, 1Н, 70 головний ротамер), 6,87 (Її 1Н, другорядний ротамер), 5,23 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,21 (в, 1Н, головний ротамер), 5,13 (5, 1Н, другорядний ротамер), 4,80 (т, 1Н, головний ротамер), 4,6-4,4 (т, 2Н), 4,38 (т, 1Н, 5 головний ротамер), 4,20 (т, 1Н, головний ротамер), 4,1-3,9 (т, 2Н, дв сигнали від другорядного ротамеру), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,54 (т, 1Н, головний ротамер), 2,29 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,89 (85,З3Н) 736-ЯМР (75МГц; СО300): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 172,0, 171,7, 167,0
МС (т/2) 511/513 (МА1)7
Приклад 29
РА(З3-ВГ(5ОСНЕ2)--НЮЕСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОМе) () РА(З-ВГ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОМЕМ)С(О)-Аге-Паб(ОМе)
До розчину РНИ(3-ВГ5-ОСНЕ»2)--ЮСН(ОМЕМ)С(ООН (957мг, 2,4в8ммоль; дивися Приклад 28 (мі) вище) у ДМФ (ЗОмл) під азотом при 09С додавали НАге-Паб(ОМе)-2НСЇ (1,1г, З,2ммоль), ПІБОФ (1,4г, 2,7ммоль), та ДІПЕА (804мг, 6,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі та залишок двічі піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи спершу сумішшю СНСІЗ: ЕН (9:11) та вдруге етилацетатом:'ЄЇОН (15:11), отримуючи потрібну сполуку (1,1г, с 29 7296) як нестійку білу піну. о
ІН ЯМ (ЗООМГЦц, 20500, комплекс суміші ротамерів) 5 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,20-7,55 (т, 5Н), 6,95 та 6,91 (Б Уне-7ЗГЦ, 1), 5,27 та 5,07 (85, 1Н), 5,18-5,23 та 4,75-4,84 (т, 1Н), 3,87-4,89 (т, 6Н), 3,84 (в, ЗН), 3,60-3,71 (т, 2Н), 3,40-3.53 (т, 2Н), 3,32 (в, ЗН), 2,10-2,75 (т, 2Н) (ї) РА(З-ВГ5-ОСНЕ)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОМе) ю 3о Суміш РА(3-ВГ5-ОСНЕ2)--«КСН(ОМЕМ)С(О)-Аге-Паб(ОМе) (1,1г, 1,8ммоль; дивися етап (ї) вище) та (о) тетраброміду карбону (583мг, 1,8ммоль) у 2-пропанолі (ЗОмл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом 2,5 діб. Протягом цього часу додавали додатковий тетрабромід карбону (5 порцій по 5Омг з інтервалами для -- додаткових 0,90 ммолей) для гарантування завершення реакції. Суміш концентрували у вакуумі, далі (ее) розподіляли між водою (5Омл) та ЕЮАс (5 х25мл). Поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію, 35 . ! | . | | і - фільтрували та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи сумішшю СНСЇ ЕН (15:11) дала потрібну сполуку (46Омг, 50965) як нестійку білу піну.
Темп.плавл.: 71-75960 0,63 (9:1 СНСІЗ:ЕЮН) «
ІН ЯМР (ЗО00МГц, 20300, комплекс суміші ротамерів) 5 7,59 (а, У-8Гц, 2Н), 7,20-7,34 (т, 5Н), 6,90 та 6,87. -) с (Б Ун-г-7ЗГЦ, 1Н), 5,18, та 5,11 (в, 1Н), 4,76-4,80 (т, 1Н), 3,98-4,54 (т, 4Н), 3,82 (8, ЗН), 2,10-2,70 (т, 2Н) а 1З6-ЯМР (100МГц; СО3О0): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 172,5, 172,1, 171,6, є» 1544
АРСІ-МС: (МТ) - 542 т/:
Приклад 30 -і РНА(3-СІХ5-ОСНОСНЕ2)--Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Пав(он) со () РА(3-СІХ5-ОСНоОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(7)
Вос-Аге-Паб(7) (дивися міжнародну патентну заявку ММО 97/02284, 92мг, 0,197ммоль) розчиняли у 1Омл - ЕЮАс, насиченого НОСІ (г) та давали реагувати протягом 10 хвилин. Розчинник випарювали та залишок с 50 змішували з РНИ(3-СІ)ХУ5-ОСНОСНЕ»)--КЮСН(ОНС(ОЮН (5Омг, 0,18в8ммоль; дивися Приклад 17 (м) вище), ПІБОФ (109мг, О,209ммоль) та в кінці діізопропілетиламін (9бмг, 0,75ммоль) у 2мл ДМФ. Суміш перемішували протягом сл 2 годин та далі виливали у 5Омл води та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на силікагелі етилацетатом:меон (9:1). Вихід: 10Омг (87965). 22 ІН ЯМР (ЗО00МГц, 205300 суміш ротамерів) 5 7,85-7,75 (т, 2Н), 7,45-7,25 (т, 7Н), 7,11 (т, 1Н, головний
Ф! ротамер), 7,08 (т, 1Н, другорядний ротамер), 7,05-6,9 (т, 2Н), 6,13 (Бі, 1Н), 5,25-5,05 (т, ЗН), 4,77 (т, 1Н, частково перекритий сигналом СОЗОН), 4,5-3,9 (т, 7Н), 2,64 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,47 (т, 1Н, де головний ротамер), 2,25 (т, 1Н, головний ротамер), 2,13 (т, 1Н, другорядний ротамер) (ї) РН(З3-СІХ5-ОСНьСНЕ2)-(-Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(он) 6о Гідрохлорид гідроксиламіну (б5мг, 0,94ммоль) та триетиламін (0,319г, З, 1бммоль) змішували у Змл ТГФ та обробляли ультразвуком протягом 1 години при 402. РА(3-СІХ5-ОСНОСНЕ»2)--КЮ)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(7). (9бмг, 0О,15бммоль; дивися етап (ї) вище) додавали більше мл ТГФ. Суміш перемішували при 402С протягом 4,5 діб.
Розчинник випарювали та сирий продукт очищали препаративною обернено-фазовою РХ з СНУСМ:0,1М МНаОАс (40:60). Вихід: ЗОмг (3895). Чистота: 99905. бо ІН яЯМР (З00МГц, СО5О00, суміш ротамерів) 5 7,6-7,55 (т, 2Н), 7,35-7,3 (т, 2Н), 7,12 (т, 1Н, головний ротамер), 7,09 (т, 1Н, другорядний ротамер), 7,05-6,9 (т, 2Н), 6,15 (триплет мультиплетів, 1Н/, 5,15 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,13 (5, 1ЇН, головний ротамер), 5,08 (5, 1Н, другорядний ротамер), 4,77 (т, 1Н, головний ротамер), 4,5-4,2 (т, 5Н), 4,08 (т, 1Н, головний ротамер), 3,97 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,66 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,50 (т, 1Н головний ротамер), 2,27 (т, 1Н, головний ротамер), 2,14 (т, 1Н, другорядний ротамер). ЗС-ЯМР (100МГц; СО50О0): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, суміш ротамерів) 5 172,8, 172,2, 171,4, 159,1, 158,9, 154,2. АРСІ-МС: (М.-1) - 497/499 т/:7
Приклад 31
РНА(3-СІХ5-ОСНОСНоБ)-(Ю)СН(ОН)ІС(О)-Аге-Пав(он) 70 () РА(3-СІХ5-ОСНоОН»оБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(7)
Вос-Аге-паб(7) (130мг, 0,279ммоль) розчиняли у 1ї5мл ЕАс, насиченого НСІ (г) та давали реагувати протягом 10 хвилин. Розчинник випарювали та залишок змішували з РИ(3-СІ)Х5-ОСНоСН»ов)-(ЮСнН(ОН)-С(О)ОН (бЗзмг, 0,188ммоль; дивися Приклад 21 (М) вище) у Змл ДМФ, РІВОР (147мг, 0,279ммоль) та в кінці діізопропілетиламіном (1З4мг, 1,03ммоль). Суміш перемішували протягом 130 хвилин та далі виливали у 7бмл 75 води та тричі. екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на силікагелі етилацетатом/мМеон - 95/5.
Вихід: 119мг (7996).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,06 (Б 1Н), 7,67 (4, 2Н), 7,45-7,25 (т, Б5Н), 7,18 (а, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 5,16 (в, 2Н), 4,84 (5, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 4,66 (дублет мультиплетів, 2Н), 4,4-4,3 (т, 2Н), 4,10 (дублет мультиплетів, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 2,46 (т, 1Н), 2,28 (т, 1Н) (ї) РА(З3-СІХ5-ОСНОСНОБ)-(ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(он)
Гідрохлорид гідроксиламіну (8Омг, 1,1бммоль) та триетиламін (0,392г, З, 87ммоль) змішували у Умл ТГФ та обробляли ультразвуком протягом 1 години при 402. РН(3-СІХ5-ОСНоОСНоБ)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(7). (9бмг, 0О,15бммоль; дивися етап (ї) вище) додавали більше ОУмл ТГФ. Суміш перемішували при 402С протягом 48 годин с 259 та З доби при кімнатній температурі. Розчинник випарювали та сирий продукт очищали препаративною Ге) обернено-фазовою РХ з СНУСМ:0,1М МН.ОАс (30:70). Вихід: 72мг (7895). Чистота: 100965.
ІН яЯМР (400МГц, 205300 суміш ротамерів) 5 7,6-7,55 (т, 2Н), 7,35-7,25 (т, 4Н), 7,07 (т, 1Н, головний ротамер), 7,04 (т, 1Н, другорядний ротамер), 7,0-6,9 (т, 2Н), 5,12 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,08 (в, 1Н, другорядний ротамер), 5,04 (з, 1Н), 4,78 (т, 1Н, головний ротамер), 4,68 (дублет мультиплетів, 2Н), 4,5-4,25 о 3о (т, ЗН), 4,20 (дублет мультиплетів, 2Н) 4,06 (т, 1Н, головний ротамер), 3,97 (т, 1Н, другорядний ротамер), Ге) 2,65 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,48 (т, 1Н головний ротамер), 2,27 (т, 1Н, головний ротамер), 2,14 (т, - 1Н, другорядний ротамер) 1ЗС-ЯМР (100МГц; СО500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, суміш ротамерів) 5 172,3, 171,5, ОО 159,8, 154,3 їм
АРСІ-МС: (Мат) - 479/481 т/2
Приклад 32
РА(3-СФ(5-ОСНЕ2)-(-«Ю)СН(ОН)-С(О)-Рго-Паб (Ї) Вос-Рго-Паб(Теос) «
Вос-Рго-Паб(7) (дивися міжнародну патентну заявку УМО 97/02284, 15,0г, 0,0321моль) розчиняли у 150мл 2 с етанолу та додавали 200мг 1095 Ра/С (5095 вологості). Суміш перемішували та гідрували при атмосферному тиску протягом 2 годин, фільтрували через Нуйо та концентрували. з Продукт використовували без наступної очистки. З цього продукту брали 10г (0,029моль), які розчиняли у
ЗООмл ТГФ. Теос-п-нітрофенілкарбонат (10г, 0,035моль) додавали. Розчин карбонату калію (5,2г, О,03вмоль) у 5Омл води додавали протягом З хвилин та утворений розчин перемішували протягом З діб, концентрували та -І залишок екстрагували етилацетатом тричі. Поєднаний органічний шар промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на силікагелі використанням суміші бо дихлорметан:ацетон (4:1). Вихід: 9,8г (69965). - (ї) РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)-С(О)-Рго-Паб(Теос)
Вос-Рго-Паб(Теос) (107мг, 0,218ммоль; дивися етап (ї) вище) розчиняли у 1Омл ЕЮАс, насиченого НС (г) та ісе) давали реагувати протягом 10 хвилин. Розчинник випарювали та залишок змішували з с РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОНС(О ОН (5Омг, О,198ммоль; дивися Приклад 1 (мії) вище) у Змл ДМФ, ПІБОФ (115мг, О0,218ммоль) та в кінці дііззопропілетиламіном (104мг, О,8Оммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин та далі виливали у 75мл води та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на силікагелі етилацетатом:меон (95:5). Вихід: 89мг (7296). іФ) ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,54 (Б 1Н), 7,47 (8, 2), 7,12 (т, 1Н), 7,08 (а, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 6,95 іме) (т, 1), 6,50 (Б 1Н), 5,21 (в, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 4,35-4,15 (т, ЗН), 3,59 (т, 1Н), 2,94 (т, 1Н), 2,1-1,7 (т,
АН), 1,06 (т, 2Н), 0,04 (з, 9Н) во (ії) РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(ЮСН(ОН)-С(О0)-Рго-Паб х ТФОК
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ»)--КЮСН(ОН)С(О)-Рго-Паб(Теос) (85мг, 0,13бммоль; дивися етап (ії) вище) розчиняли у Тмл дихлорметану та охолоджували у льодяній бані. ТФОК (4мл) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин. ТФОК випарювали та залишок сушили сублімацією від води та ацетонітрилу. Вихід: 79мг (9290). Чистота: 94905. бБ "ІН ЯМР (400МГЦц, СО530О0 суміш ротамерів) 5 7,85-7,7 (т, 2Н), 7,58 (а, 2Н, головний . ротамер), 7,47 (4, 2Н, другорядний ротамер), 7,35 (т, 1Н, головний ротамер), 7,27 (т, 1Н, другорядний ротамер), 7,2,7,1 (т, 2Н),
6,88 (ї, 1Н), 5,38 (85, 1Н, головний ротамер), 5,22 (з, 1ТН, другорядний ротамер), 4,58 (а, 1Н), 4,5-4,2 (т, 2Н), 3,8-3,5 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 2,2-1,8 (т, 4Н) 1Зб-ЯМР (100МГЦц; СО500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 173,6, 171,1, 167,0
АРСІ-МС: (Мт) - 481/483 т/7
Приклад 33
РА(3-СІХ5-ОСНЕ-)-(Ю)СН(ОН)-С(О)-Рго-Паб(ОМе) (Ї) 4-азидометил-М-метокси-бензамідин 4-азидометилбензонітрил (17,3г, О,109моль; Мізпіуата еї аІ. Спет. І ей.. (1982) 1477) розчиняли у 500мл 70 толуолу та 200мл абсолютного етанолу. Розчин охолоджували до -102С та продували НСЇІ (г) до насичення.
Суміш тримали у холодильнику протягом 2 діб, коли більшість розчинників випарювалася. Діетиловий етер додавали та декантували. Продукт . знов розчиняли у розчині О-метилгідроксиламіну (10,5г, 0,125моль) та триетиламіну (5бмл) у 200мл метанолу. Суміші давали стояти протягом З діб, при цьому метанол випарювався, з додаванням ЕТОАс. Органічну фазу промивали водою, розбавленим розчином НОАс та водним розчином 75 гідрокарбонату натрію, сушили сульфатом натрію та розбавляли ще Е(ЮАс до загального об'єму 500мл. Зразок 25мл випарювали досуха. Залишок був 932мг. Загальний вихід: 18,6бг (8390). (ії) 4-Амінометил-М-метокси-бензамідин
До розчину 4-азидометил-М-метокси-бензамідину (11,3г, 0,055моль; дивися етап (ії) вище) у 200мл етанолу додавали 200мг РІО» Суміш гідрували з постійним продуванням водню протягом 4 годин та далі фільтрували
Через броунмілерит (Сеїйеф) та випарювали. Вихід: 7,34г (74905). (ії) Вос-Рго-Паб(ОМе)
До суспензії Вос-Рго-ОН (9,7г, 0,045моль), 4-амінометил-М-метокси-бензамідину (7,34г, 0,041моль; дивися етап (ії) вище) та диметиламінопіридину (7,8г, О0,0б4моль) у ЗООмл ацетонітрилу додавали ЕДК-основу (11,7мл,
О,0бвмоль). Суміш перемішували протягом 18 годин. Концентрували та розподіляли між водою та ЕЮАс. Ге
Органічний шар промивали водою, водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили сульфатом магнію та о випарювали. Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на силікагелі етилацетатом. Вихід: 9,7Зг (63965). (м) Н-Ро-Паб(ОМе) х 2НСЇ
Вос-Рго-Паб(ОМе) (9,7г, 0,02бмоль; дивися етап (ії) вище) розчиняли у 250мл Е(Ас. Охолоджуваний льодом розчин насичали продуванням НСЇ (г) протягом 5 хвилин. Продукт осаджувався негайно та додавали 125мМл І в) абсолютного етанолу. Суміш обробляли ультразвуком, доки більша частина матеріалу не затверділа. б»
Діетиловий етер (200мл) додавали та суспензію фільтрували. Кілька грудок, що не затверділи знов обробляли абсолютним етанолом та діетиловим етером, твердий продукт сушили. Вихід: 7,57г (86905). --
ТН яЯМР (400МГгц, СО53О0) 5 7,74 (а, 2Н), 7,58 (8, 2Н), 4,55 (з, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 3,98 (в, ЗН), со 3,45-3,3 (т, 2Н), 2,50 (т, 1Н), 2,15-2,0 (т, ЗН)
Зо (м) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)-С(О)-Рго-Паб(ОМе) ї-
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ)--ЮСН(ОН)С(ОЮН (5Омг, 0,198ммоль; дивися Приклад 1 (мії) вище), Н-Ро-Паб(ОМе) (/бмг, 0,218ммоль, дивися етап (ім) вище) та ПіІБОФ (115мг, 0,218ммМмоль) розчиняли у 2мл ДМФ.
Діізопропілетиламін (104мг, О,8Оммоль) додавали та суміш перемішували протягом 2,5 годин. Суміш виливали у «
БОмл води та тричі екстрагували етилацетатом і об'єднану органічну фазу промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та випарювали. Залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі етилацетатом:Меон в) с (95:5). Вихід: З7мг (36905). Чистота: 958905.
Із» "ЯН ЯМР (400МГц, СО5О0, суміш ротамерів) 5 7,60 (а, 2Н, головний ротамер), 7,57 (9, 2Н, другорядний ротамер), 7,4-7,1 (т, 5Н), 6,89 (Її, ІН, головний ротамер), 6,87 (Її, 1Н, другорядний ротамер), 5,35 (5, 1Н, головний ротамер), 5,21 (5, 1Н, другорядний ротамер), 4,72 (т, 1Н, другорядний ротамер), 4,5-4,35 (т, 1Н та 2Н, головний ротамер), 4,3-4,25 (т, 2Н, другорядний ротамер), 3,814 (з, ЗН, головний ротамер), 3,807 (в, ЗН, і другорядний ротамер), 3,75-3,5 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 2,2-1,8 (т, 4Н) (ее) 1ЗС-ЯМР (100МГц; СО500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, суміш ротамерів) 5 173,3, 173,2, - 171,3, 171,0, 153,9, 152,4
АРСІ-МС: (МТ) - 511/513 т/2 (се) Приклад 34 сл РИ(3-С1(5-ОСНЕ2)(ЮСН(ОНІС(О)-Аге-МНАСН 2-(2-амідино)-5-піридиніл) бо Вади вва пня - (І) 6-Ціанонікотинова кислот
До розчину М-оксиду нікотинової кислоти (51г, 0,37моль) у 1,ж2л ДМФ, додавали Масм (54г, 1,Тмоль), а потім триетиламін (255мл, 1,83моль) та ТМОСІ (185мл). Реакційну суміш перемішували при 11092 протягом 10 бо годин, фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок розчиняли у 100мл 2Н НС та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари поєднували, концентрували та перекристалізовували з води з отриманням 12г
(2290) продукту. (ії) 5-(«Гідроксиметил)піридин-2-карбонітрил
До розчину б-ціанонікотинової кислоти (12г, 0,081моль; дивися етап (ії) вище) у ТГФ при 02С, додавали ЕБМ (12,4мл, 0,0892моль), а потім етилхлорформіат (8,53мл, 0,0892моль). Реакційну суміш перемішували протягом хвилин та додавали Мавн, (6,14г, 0,162моль). Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар концентрували та очищали хроматографією на колонці з отриманням 4г (2095) спирту. (ії) 5--Азидометил)піридин-2-карбонітрил 70 5-(Гідроксиметил)піридин-2-карбонітрил (4г, О,0Змоль; дивися етап (і) вище) розчиняли у 25Бмл дихлорметану та охолоджували у льодяній бані. Мезилхлорид (2,32мл, 0,030Омоль) та далі триетиламін (4,бмл, 0,03Змоль) додавали краплями. Реакційну суміш перемішували та після обробки сирий мезилат обробляли Мам »з (7,35г, О0,113моль) у 20мл ДМФ. Реакційну суміш перемішували при 402С протягом 2 годин, розбавляли водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар концентрували з отриманням 3,95г (8395) сирого азиду. 15 (їм) 5-(трет-бутоксикарбоніламінометил)піридин-2-карбонітрил
До розчину 5-(азидометил)піридин-2-карбонітрил (3,95г, 0,0248моль; дивися етап (ії) вище) у ЗОмл ТГФ та 1бОмл води, трифенілфосфін (7,8г, 0,0298моль) додавали та утворену суміш перемішували протягом 24 годин.
Далі, триетиламін (3,мл, 0,027моль) додавали, оПоужшей ру Вос ангідрид (54г, 0,025моль) та перемішування протягом 2 годин. Реакційну суміш розподіляли між водою та етилацетатом. Органічний шар концентрували та очищали хроматографією на колонці з отриманням 2,1г (3695) потрібної сполуки. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 8,6 (з, 1Н), 8,0 (4, 1Н), 8,9 (а, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 1,4 (в, 9Н) (М) 5-(Амінометил)піридин-2-карбонітрил х 2НСЇІ
Б-трет-бутоксикарбоніламінометил)піридин-2-карбонітрил (0,200г, О,8бммоль, дивися етап (ім) вище) розчиняли у 1ТОмл ЕЮАс, насиченого НС (г) та перемішували протягом ЗО хвилин. Розчинник випарювали та се 0,175г (9990) потрібної сполуки отримували як її дигідрохлорид. о
ТН ЯМР (500МГЦ, 020) 5 8,79 (в, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,05 (а, 1Н), 4,38 (в, 2Н) (мі) Вос-Аге-МН-СН,5-Ру(2-СМ)
У суміш 5-(амінометил)піридин-2-карбонітрилу х 2НСЇ (0,175г, О,85ммоль; дивися етап (М) вище), Вос-Аге-ОН (0,201г, 1,0О0ммоль) та ТБТУ (0,321г, 1,00ммоль) у Бмл ДМФ додавали диметиламінопіридин (0,367г, З,0Оммоль). о
Суміш перемішували протягом ночі та далі виливали у воду та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднану Ге»! органічну фазу промивали водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили сульфатом натрію та випарювали.
Сирий продукт починав кристалізуватися, і його використовували як такий на наступному етапі. Вихід: 0,23г - (7396). со "ЯН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІ) 5 8,66 (з, 1Н), 8,2-7,8 (широкий, 1Н), 7,79 (а, 1Н), 7,67 (а, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,65-4,5 (т, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 2,6,2,35 (т, 2Н), 1,8 (широкий, 1Н), 1,45 (в, 9Н) ге (мії) Н-Аге-МН-СНо-5-Ру(2-СМ) х 2НСЇІ
Вос-Аге-МН-СН 5-5-Ру(2-СМ) (0,23г, 0,7/Зммоль; дивися етап (мі) вище) розчиняли у ТОмл Е(Ас, насиченого
НОСІ (г) та перемішували протягом 30 хвилин. Розчинник випарювали та 0,21г (10095) потрібної сполуки « дю отримували як її дигідрохлорид. з с ТН ЯМР (БОО0МГЦ, 020) 5 8,64 (в, 1Н), 8,0-7,9 (т, 2Н), 5,19 (т, 1Н), 4,65-4,55 (т, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 2,88 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н) з (мії) РН(З-Сп(5-ОСНЕ2)-(Ю)СН(ОН)-С(О)-Аге-МН-СН 5-5-Ру(2-СМ)
У суміш Н-Аге-МН-СНоО-5-Ру(2-СМ) х 2НСІ (0,206бг, 0,/1З3ммоль; дивися етап (мії) вище),
РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--КЮСН(ОН)С(О)ОН (0,180г, 0,71З3ммоль; дивися Приклад (мії) вище) та ПІБОФ (0,408Гг, -І О,784ммоль) у З;мл ДМФ додавали диметиламінопіридин (0,367г, З, 0Оммоль). Суміш перемішували протягом ночі та далі виливали у воду та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водним со розчином гідрокарбонату натрію, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт піддавали - флеш-хроматографії на силікагелі з етилацетатом, отримуючи чистий продукт. Вихід: 0,197г (61905).
ТН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІЗ) 5 8,63 (т, 1Н), 8,22 (Б 1Н), 7,78 (т, 1), 7,67 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,16 шо (т, 71), 7,04 (т, 1Н), 6,56 (Її, 1Н), 4,97 (ра, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,6-4,5 (т, 2Н), 4,40 (ра, 1н), 4,18 (т, сл 1Н), 3,80 (т, 1Н), 2,69, (т, 1Н), 2,46 (т, 1Н), 1,92 (в, 1Н)
АРСІ-МС: (Мат) - 451/453 т/:7 (їх) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(Ю)СН(ОН)-С(О)-Аге-МН-СН 5-(2-амідино)-5-піридиніл) х НОАс
РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--КЮЮ)СН(ОН)-С(О0)-Азге-МН-СН 2-5-Ру(2-СМ) (0,200г, 0,444ммоль; дивися етап (мії) вище), ацетат амонію (1,00г, 0,0130моль) та М-ацетилцистеїн (2,00г, 0,0122моль) у ТОмл метанолу гріли при 502С о протягом 2 діб. Препаративна обернено-фазова РХ з СН 5зСМ:0,1М МН.ОАс (30:79) та перебіг прийнятних іме) фракцій знов з СНЬУСМ:О,1М МН.ОАс (5:95 - 40:60) дали бОомг (2695) чистої потрібної сполуки як її ацетат після сушки сублімацією від води та ацетонітрилу. Чистота: 100965. бо ТН яЯМР (500МГЦц, 020, суміш ротамерів) 5 8,68 (з, ІН, головний ротамер), 8,62 (в, 1Н, другорядний ротамер), 8,05-7,9 (т, 2Н), 7,33 (т, 1Н, ротамер), 7,27 (т, 1Н, ротамер), 7,22 (т, 1Н, ротамер), 7,17 (т, 1Н, ротамер), 7,01 (т, 1Н, ротамер), 6,84 (ї 1Н), 5,32 (85, 1Н, головний ротамер), 5,20 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,13 (85, ІН, другорядний ротамер), 4,88 (т, 1Н, головний ротамер), 4,65-4,55 (т, 2Н, головний ротамер), 4,45-4,35 (т, 1Н, ротамер плюс 1Н, другорядний ротамер), 4,31 (а, 1Н, другорядний ротамер), бо 4,2-4,05 (т, 1Н плюс 1Н, ротамер), 2,80 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,61 (т, 1Н, головний ротамер), 2,33 (т, 1Н, головний ротамер), 2,24 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,93 (5, ЗН) -БО0-
1Зб-ЯМР (100МГЦц; 020): (карбонільні та/"або амідинові атоми карбону, суміш ротамерів) 5 181,6, 173,3, 172,7, 172,6, 172,3, 162,6, 162,3
АРСІ-МС: (Мт) - 468/470 т/:
Приклад 35
РН(З-С1Х5-ОСНЕ»)А(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 5-(2-метоксіамідино)-5-піридиніл) пи нн ее ев ші ВЕ () Вос-МН-СНо-(2-(аміно(гідроксиліміно)метил))-5-піридиніл 5-(трет-бутоксикарбоніламінометил)піридин-2-карбонітрил (1,00г, 4,29ммоль; дивися Приклад 34 (ім) вище) розчиняли у 1Омл етанолу та додавали гідрохлорид гідроксиламіну (0,894г, 0,0129моль) та триетиламін (1,30Ог, 0,0129моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 діб. Суміш розподіляли між водою та дихлорметаном. Водний шар екстрагували дихлорметаном та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Вихід: 0,96г (84905).
ТН ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 9,01 (рв, 1Н), 8,50 (р5, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 6,58 (широкий, 1Н), 5,70 (широкий, 2Н), 4,31 (а, 2Н), 1,41 (в, 9Н) (і) Вос-Аге-«МН-СН»-(2-(амідино)-5-піридиніл) х НОАс сч 29 Цю реакцію проводили згідно зі способом, описаним у Мчакіпз еї аі, 5упій. Сотт. (1998) 4351). Суспензію.Д- (У
Вос-МН-СНо-(2-(аміно(гідроксильніміно)метил))-5-піридиніл| (0,910г, З3,42ммоль; дивися етап (Її) вище), оцтовий ангідрид (0,35мл, З,7ммоль) та 0,35г 1095 Ра/С (5095 вологості) у 100мл оцтової кислоти гідрували при тиску 5 атмосфер протягом 5 годин. Суміш фільтрували через броунмілерит та концентрували. Залишок сушили сублімацією від води та ацетонітрилу для отримання 0,97г (92905) потрібної сполуки. що "Н ЯМР (500МГЦц, СО500) 5 8,74 (в, 1Н), 8,12 (4, 1Н), 7,98 (4, 1Н), 4,38 (з, 2Н), 1,92 (в, ЗН), 1,46 (з, 9Н) (о) (ії) Вос-МН-СНо-(2-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл) «-
До суспензії Вос-МН-СНо-(2-(амідино)-5-піридиніл) х НОАс (0,96г, З,1ммоль; дивися етап (ії) вище) у 75мл
ТГФ додавали розчин карбонату калію (1,07г, 7,7ммоль) та Теос-п-нітрофенілкарбонат (1,14г, 4,02ммоль)у ЯБмл. 0 води. Суміш перемішували протягом ночі. Надлишок гліцину та карбонату калію додавали, та реакцію М продовжували протягом 2 годин. ТГФ випарювали та залишок тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Продукт можна використовувати без наступної очистки.
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІЗ) 5 9,31 (широкий, 1Н), 8,52 (в, 1Н), 8,41 (4, 1Н), 8,35 (широкий, 1Н), 7,74 (49, « 40. 1Н), 4,97 (широкий, 1Н), 4,39 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 1,46 (в, 9Н), 1,14 (т, 2Н), 0,07 (в, 9Н) шщ с (м) НеМ-СНо»-(2-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл) х 2НСЇІ й Вос-МН-СН»-(2-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл) (0,23г, 0,58ммоль; дивися етап ((іїї) «» вище) розчиняли у 25мл ЕЮАс, насиченого НОСІ (г) та перемішували протягом 30 хвилин. Розчинник випарювали та продукт використовували без наступної очистки. Вихід: 0,21г (98965).
ТН ЯМР (500МГЦ, 0-0) 5 8,89 (в, 1Н), 8,25 (в, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,42 (в, 2Н), 1,20 (т, 2Н), 0,09 (в, 9Н) -і (М) Вос-Аге-МН-СНІ(2-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл) бо До розчину НоМ-СН2-(2-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл) х 2НСЇІ (0,21г, О,57ммоль; дивися етап (ім) вище), Вос-Аге-ОН (0,127г, 0,63Іммоль), та ТБТУ (23Змг, 0,72,6бммоль) у 5Бмл ДМФ додавали - диметиламінопіридин (269мг, 2,20ммоль). Суміш . перемішували протягом ночі, виливали у 100мл води та со 50 екстрагували Е(Ас тричі. Об'єднану органічну фазу промивали водним розчином гідрокарбонату натрію та водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на силікагелі сл етилацетатом для отримання 17Омг (56905) потрібного продукту.
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІЗ) 5 9,33 (широкий, 1Н), 8,54 (з, 1Н), 8,41 (4, 1Н), 8,36 (широкий, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 4,56 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,93 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 2,6-2,4 (т, 2Н), 1,42 (в, 9Н), 29 1,14 (т, 2Н), 0,07 (5, 9Н)
ГФ! (мі) Н-Аге-МН-СН»-(2-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл) х 2НСЇІ
Вос-Аге-МН-СН 5-(2-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл) (17Омг, 0,35бммоль; дивися етап (М) о вище) розчиняли у 25мл Е(ОАс, насиченого НС (г) та перемішували протягом 30 хвилин. Розчинник випарювали та продукт використовували без наступної очистки. Вихід: 16бОмг (100965). бо "ЯН ЯМР (Б500МГЦц, СО5О0) 5 9,00 (т, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 8,23 (9, 2Н), 8,10 (т, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,7-4,6 (т, 2Н), 4,51 (т, 2Н), 4,14 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 1,22 (т, 2Н), 0,11 (в, 9Н) (мії) РИ(З-СТХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Азге-МН-СН 5-(2-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл)
До розчину | Н-Аге-МН-СН.о-(2-(аміно(триметилсилілетиліміно)-метил)-5-піридиніл) х 2НСІ /(16Омг, 0,462ммоль; дивися етап (мі) вище), РИ(3-СІ)Х5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОНС(ООН (131мг, О0,462ммоль; дивися Приклад 1 бо (мії) вище) та ПІБОФ (26Змг, О0,505ммоль) у бмл ДМФ додавали діїзопропілетиламін (0,3Омл, 1,71ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, виливали у 100мл води та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водним розчином гідрокарбонату натрію та водою, сушили сульфатом натрію та випарювали.
Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на силікагелі етилацетатом:Меон (95:5) для отримання 148мг (52905) потрібного продукту. (мії)
РН(3-СІ)Х5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 5-(2-(метоксиаміно-(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл)
Суспензію
РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--КЮЮСН(ОН)-С(О0)-Азге-МН-СН 5-(2-(метоксиаміно-(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридинілу) 7/0. 148мг, 0,242ммоль; дивися етап (мії) вище) та О-метилгідроксиламіну (202мг, 2,42ммоль) у 1Омл ацетонітрилу гріли при 702 протягом З годин. Суміш розподіляли між водою та Е(ОАс. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі етилацетатом:Меон (95:5) для отримання 44мг (28965) чистого матеріалу.
ТН яЯМР (5О00МГЦц, СОСІЗ) 5 8,55 (т, 1Н), 8,05 (Б МН), 7,70 (т, 71Н), 7,58 (в, 1Н), 7,56 (а, тн), 7,22 (т, 7), 7,16 (т, 1Н), 7,03 (т, 7Н), 6,50 (ї 1Н), 4,92 (в, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 4,55-4,45 (т, 2Н), 4,38 (широкий, 1Н), 4,2- 4,1 (т, ЗН), 4,00 (з, ЗН), 3,73 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 0,97 (т, 2Н), 0,02 (в, 9Н) (й) РНи(3-СТ)Х5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 5-(2-метоксиамідино)-5-піридиніл)
РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-МН-СН 5-(2-(метоксиаміно(триметилсилілетиліміно)метил)-5-піридиніл) (44мг, 0,06б9ммоль; дивися етап (мії) вище) розчиняли у 2мл ТФОК та давали реагувати протягом 1 години. ТФОК випарювали та залишок розподіляли між ЕФОАс та водним розчином гідрокарбонату натрію. Водний шар екстрагували етилацетатом та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Вихід: ЗОмг (8895). Чистота: 29590.
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 8,44 (т, 1Н), 8,03 (Б 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,19 (т, ІН), 7,13 ДС (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,52 ( 1Н), 5,6-5,45 (широкий, 2Н), 4,90 (в, 1), 4,89 (т, 1Н), 4,55-4,4 (т, 2Н), ге) 4,27 (широкий, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 3,92 (8, З Н), 2,68 (т, 1Н), 2,41 (т, 1Н) 1Зб-ЯМР (100МГЦц; СОСІВ): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 173,0, 170,9, 152,6
АРСІ-МС: (Мт) - 498/500 т/:
Приклад 36 юю
РА(3-СІХ5-ОСНЕ»)-(ЮСН(ОН)С(О)-Азге-МН-СН 5-(5-амідино)-2-піримідиніл) Ге») с р : : - Б 00 ше. МЕ со
Ех се ТЕ ай з ЕЕ я х
Й зі « не зго свв і за, и НН я З с (ї) 2-Аміно-2-іміноетилкарбамат.АсОН. а М-Вос-аміноацетонітрил (40,2г, 257, 4ммоль) та М-ацетилцистеїн (42,0г, 257,4ммоль) розчиняли у метанолі "» (З00мл) при 602С та пропускали аміак протягом 18 годин. Розчинник видаляли у вакуумі. Після іонообмінної хроматографії (Атбрегійе ІКА-400 (АсОН)) та перекристалізації з ацетону 28,4г (5395) потрібної сполуки отримували як білий твердий продукт. - "Н ЯМР (З00МГЦц, СО50О0) 5 4,41 (і, У-4,9Гц, 1Н), 4,01 (в, 2Н), 2,91 (да, 9У-5,0Гц, 2Н), 2,01 (в5,ЗН), 1,46 (в, 9Н)
Го) (ї) Перхлорат 1,3-біс(диметиламіно)-2-ціанотриметинію
Розчин З-диметиламіноакрилонітрилу (25,0г, 260,0ммоль) у хлороформі (Убмл) додавали краплями до - розчину (хлориду хлорметилен)диметиламонію (50,0г, 390,1ммоль) у хлороформі (175мл) при 02С. Реакційну (Те) 20 суміш перемішували додаткові 2 години при 02С, далі давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі, далі гріли протягом 8 годин під зворотним холодильником. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок сл додавали у суміш перхлорату натрію (110г, О0,898ммоль) у воді (15О0мл) та етанолу (З0ООмл). Суміш гріли під зворотним холодильником протягом 15 хвилин, далі охолоджували та давали стояти протягом ночі у холодильнику. Осад збирали та перекристалізовували з етанолу з отриманням 23,8г (5290) потрібної сполуки як безбарвних голок, темп.плавл.: 140-1419С (Ф. ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ») 5 8,24 (в, 2Н), 3,59 (з, 6Н), 3,51 (з, 6Н) ко (ії) Вос-МН-СНо-(5-ціано)-2-піримідин
Суміш трет-бутил 2-аміно-2-іміноетилкарбамат.АсОн (5,0г, 23,8ммоль; дивися етап (ї) вище) та перхлорату бо 1,3-біс(диметиламіно)-2-ціанотриметинію (6б,0г, 23,вммоль; дивися етап (і) вище) у піридині (ЗООмл) перемішували під азотом при 70-752С протягом 16 годин та далі гріли під зворотним холодильником протягом 6 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник видаляли у вакуумі. Залишок екстрагували гарячою сумішшю (1:1) етилацетату та хлороформу, фільтрували через невеликий шар оксиду силіцію та концентрували для отримання сирого продукту. Флеш-хроматографія на оксиді силіцію, елюючи хлороформом 65 дала 4,Ог (7195) потрібної сполуки як безбарвне масло, яке тверділо при стоянні.
Темп.плавл.: 86-872С
Ее0,77 (оксид силіцію, 3:2 етилацетат/хлороформ) "Н ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав) 5 9,25 (в, 2Н), 7,39 (Бі, 1Н), 4,39 (4, У-6ГЦ,2Н), 1,38 (з, 9Н) 13С ЯМР (750МГЦц, ДМСО-дйв) 5 170,4, 160,3, 155,8, 115,2, 106,9, 80,0, 46,3, 28,1
АРСІ-МС: (МТ) - 235 т/: (ім) Вос-Аге-МН-СНо-((5-ціано)-2-піримідиніл)
Вос-МН-СН 5-(5-ціано)-2-піримідин (1,14г, 4,87ммоль; дивися етап (ії) вище) розчиняли у 5О0мл ЕЮАс, насиченого НОСІ (г) та давали реагувати протягом 1 години та концентрували. Залишок розчиняли у 20мл ДМФ та охолоджували у льодяній бані. Діізопропілетиламін (3,5мл, 0,02Омоль), Вос-Аге-ОН (1,08г, 5,37ммоль) та ГАТУ 70 (2,80г, 5,3в8ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Розчинник випарювали та продукт очищали препаративною обернено-фазовою РХ використанням СНЗСМ:0,1М
МНАОАс (40:60). Ацетонітрил випарювали та водний шар тричі екстрагували етилацетатом. Поєднаний органічний шар сушили сульфатом магнію та випарювали. Вихід: 1,12г (72905).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,95 (в, 2Н), 4,82 (0, 2Н), 4,74 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 2,6-24 12 (т, 2Н), 1,47 (в, 9Н) (М) Вос-Аге-МН-СНо-(5-амідино)-2-піримідиніл) х НОАс
Розчин Вос-Аге-МН-СН»-((5-ціано)-2-піримідинілу) (0,83г, 2,бммоль; дивися етап (ім) вище),
М-ацетилцистеїн (0,43г, 2,6ммоль) та ацетат амонію (0,бОг, 7,9ммоль) у їТОмл метанолу гріли при 609С під азотом протягом 2 діб. Розчинник випарювали та сирий матеріал очищали препаративною обернено-фазовою
РХ використанням градієнту суміші СН 3СМ:0,1М МН.ОАс (від 5:95 до 100:0). Потрібні фракції сушили сублімацією для отримання 1,0г (93905) потрібного матеріалу.
ІН ЯМ (ЗООМГЦц, 020, сигнали перекриті із сигналом НОО) 5 9,17 (в, 2Н), 4,1-3,9 (т, 2Н), 2,60 (т, 1Н), 2,29 (т, 1Н), 1,93 (8, ЗН), 1,44 (в, 9Н) сч (мі) Вос-Аге-МН-СНО-(5-(аіпіпо(триметилсилілетиліміно)метил))-2-піримідинілТ
До суспензії Вос-Аге-МН-СН2-((5-амідино)-2-піримідинілу) х НОАс (0,95г, 2,41ммоль; дивися етап (М) вище) (о) у БбОмл ТГФ додавали розчин Теос-п-нітрофенілкарбонату (0,85г, З,Оммоль) та карбонату калію (1,0г, 7,2ммоль) у 1О0мл води. Суміш перемішували протягом 24 годин, концентрували та розподіляли між водою та дихлорметаном. Органічний шар двічі промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили ю сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на силікагелі сумішшю гептан:"Е(ОАс (1:1). Вихід: 1,04г (9090). б»
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІї) 5 9,16 (в, 2Н), 4,80 (а, 2Н), 4,73 (т, 1), 4,26 (т, 2Н), 4,0-3,8 (т, 2Н), «- 2,6-2,4 (т, 2Н), 1,47 (в, 9Н), 1,12 (т, 2Н), 0,07 (в, 9Н) (мії) РИ(З3-СІХ5-ОСНЕ»)--ЮСН(ОН)С(О)-Азе-МН-СН 5-((5-(аміно(триметилсилтетиліміно)метил))-2-піримідинілі со
Вос-Аге-МН-СН 5-|((5-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил))-2-піримідиніл| (0,209г, 0,437ммоль; дивися ї- етап (мі) вище) розчиняли у 25мл Е(ОАс, насиченого НОСІ (г) та давали реагувати протягом 15 хвилин. Розчинник випарювали та залишок розчиняли у 4мл ДМФ. РН(3-СІ)Х05-ОСНЕ 5)--ЮСН(ОН)С(ОЮН (0,100г, 0,39бммоль; дивися Приклад (мії) вище), додавали ПІБОФ (0,231г, О,444ммоль) та діізопропілетиламін (0,208г, 1,61ммоль), та суміш перемішували протягом 80 хвилин. Реакційну суміш виливали у 100мл води та тричі екстрагували « етилацетатом. Поєднаний органічний шар промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та випарювали. у с Сирий продукт очищали препаративною обернено-фазовою РХ використанням СН 5СМ:0О,1М МН.ОАс (1:1). й Вихід: бЗмг (26965). ,» ТН ЯМе (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 9,3 (широкий, 1Н), 9,03 (з, 2Н, другорядний ротамер), 9,00 (5, 2Н, головний ротамер), 8,25 (т, 1Н, головний ротамер), 7,9 (широкий, 1Н), 7,80 (т, 1Н, другорядний ротамер), 7,2-6,9 (т, ЗН), 6,50 ( 1), 5,14 (85, ІН, другорядний ротамер), 5,08 (т, 1Н, другорядний -| ротамер), 4,94 (з, 1Н, головний ротамер), 4,80 (т, 1Н, головний ротамер), 4,7-4,4 (т, 2Н), 4,3-3,9 (т, -ЗН), со 3,74 (т, 1Н, головний ротамер), 2,7-2,1 (т, -2Н), 1,03 (т, 2Н), 0,01 (в, 9Н) (мії) РИ(З-СІХ5-ОСНЕ)-(ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-МН-СН 4(5-амідино)-2-піримідиніл). ТФОК -й РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--ЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 2((5-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил))-2-піримідиніл с 50 (21мг, 0,034ммоль; дивися етап (мії) вище) розчиняли у О0,5мл дихлорметану та охолоджували у льодяній бані.
ТФОК (2мл) додавали та суміш перемішували протягом бО хвилин і далі концентрували. Продукт сушили сл сублімацією від води та ацетонітрилу. Вихід: 20мг (10095). Чистота: 100965. "ІН ЯМР (400МГЦц, СО5О0, суміш сигналів ротамерів перекрита сигналом НОО) 5 9,08 (з, 2Н), 7,4-7,1 (т,
ЗН), 6,88 (і, ІН, головний ротамер), 6,85 (Ії, 1Н, другорядний ротамер), 5,30 (т, 1Н, другорядний ротамер), 59 5,22 (5, 1Н, другорядний ротамер), 5,20 (5, 1Н, головний ротамер), 4,73 (т, 1Н, головний ротамер), 4,34 (т,
Ф! 1Н, ротамер), 4,21 (т, 1Н, ротамер), 4,15-3,95 (т, 2Н, ротамери), 2,73 (т, 1Н, ротамер), 2,57 (т, 1Н, ротамер), 2,45-2,25 (т, 2Н, ротамери) т 1З6-ЯМР (100МГц; СО3О0): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, суміш ротамерів) 5 173,0, 172,6, 172,1, 171,0, 163,4 60 АРСІ-МС: (Ма) - 469/471 т/2
Приклад 37
РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-МН-СН 5-(5-метоксиамідино)-2-піримідиніл) б5
7о ней тал їв А () Ри(З-СТ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 5-((5-(метоксиаміно-(триметилсилілетиліміно))-2-піримідиніл)
Суспензію
РН(3-СІ)Х5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 5-((5-(аміно(триметилсилілетиліміно)метил))-2-піримідинілу) (40мг, О,0бб5ммоль; дивися Приклад Зб (мі) вище) та О-метилгідроксиламіну (ЗЗмг, 04Оммоль) у Змл 72 ацетонітрилу гріли при 702 протягом З годин. Суміш розподіляли між водою та ЕЮАс. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Вихід: ЗЗмг (79965). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 8,76 (в 2Н, головний ротамер), 8,70 (в, 2Н, ротамер), 8,18 20 (т, 1), 7,62 (8, 71Н), 7,4-6,9 (т, 4Н), 6,50 (р 1), 5,3-4,5 (т, 4Н), 4,2-4,05 (т, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 3,68 (т, 1Н), 2,8-2,2 (т, 2Н); 2,1 (широкий, 1Н), 0,96 (т, 2Н), 0,01 (в, 9Н) (ї) РН(ІЗ-Сп(5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Азге-МН-СН 5-((5-метоксиамідино)-2-піримідиніл)
РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-МН-СН 5 -К5-(метоксиаміно-(триметилсилілетиліміно)метил))-2-піримідиніл| (ЗЗмг, 0,052ммоль; дивися етап (ї) вище) в розчиняли у 0,бмл дихлорметану та охолоджували у льодяній бані. ТФОК (2мл) додавали та суміш сч перемішували протягом 2 годин та далі концентрували. Продукт сушили сублімацією від води та ацетонітрилу. Го)
Вихід: Зімг (8190). Чистота: 100905. "ІН ЯМР (400МГЦц, СО300, суміш сигналів ротамерів перекрита сигналом НОО) 5 8,96 (5, 2Н, ротамер), 8,94 (8, 2Н, ротамер), 7,4-7,3 (т, 1Н), 7,2-7,1 (т, 2Н), 6,88 (5 7Н, ротамер), 6,85 ( 1Н, ротамер), 529 (т, 30 МН, ротамер), 5,24 (8, ІН, ротамер), 5,20 (8, 1Н, ротамер), 4,75-4,55 (т, 2Н), 4,33 (т, 1Н, ротамер), 4,19 (т, 1Н, ротамер), 4,15-3,95 (т, 2Н, ротамери), 3,88 (85, ЗН, ротамер), 3,86 (85, ЗН, ротамер), 2,72 (т, 1Н, (2) ротамер), 2,56 (т, 1Н, ротамер), 2,45-2,25 (т, 2Н, ротамери) «- 1З6-ЯМР (100МГц; СО3О0): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, суміш ротамерів) 5 172,8, 172,6, 172,1, 171,8, 167,8, 167,7, 155,1, 152,3, 152,1 АРСІ-МС: (М.н1) - 499/501 т/: со 35 Приклад 38 -
РНА(3-СІ5-Я8СНЕ2)-(ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(з3-Е) с НІ КН я « с шко Я Оля
ЇВ Я шила пе їх се й 2. () 2-Флуор-4-вінілбензонітрил (ее) Розчин 4-бром-2-флуорбензонітрил (4,92г, 0,024бмоль), вінілтрибутилстануму (0,78г, 0,246бмоль), та з тетракістрифенілфосфіну (0,67г, О,5в8ммоль) у 250мл толуолу кип'ятили під зворотним холодильником під азотом протягом ночі. Розчинник випарювали та залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі сумішшю (Се) 50 гептан:СНьосі» (1:1) до чистого СНоСІ», отримували безбарвне масло, що кристалізувалося. Вихід: З,Ог (82905). сл "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в) 5 7,56 (т, 1Н), 7,3-7,2 (т, 2Н), 6,69 (т, 1Н), 5,89 (4, 1Н), 5,51 (4, 1Н) (ії) 2-Флуор-4-гідроксиметилбензонітрил
У охолоджуваний розчин (-782С) 2-флуор-4-вінілбензонітрилу (1,3г, 8,в8ммоль; дивися етап (ії) вище) у 40мл
СНоСі» та 5мл метанолу продували озон (50л/годину, 29г/м) протягом 30 хвилин. Аргон далі продували для видалення надлишку озону. Борогідрид натрію (0,67г, О0,018моль) додавали та охолоджувальну баню видаляли. іФ) Суміш перемішували та давали реагувати протягом 1 години. Суміш випарювали та додавали 2М НС. Суміш ко двічі екстрагували діетиловим етером та поєднану етерну фракцію сушили сульфатом натрію та випарювали.
Сирий продукт кристалізувався. Вихід: 1,1г (81905). бо "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 7,59 (т, 1Н), 7,3-7,2 (т, 2Н), 4,79 (а, 2Н), 2,26 (Б, 1Н) (ії) 4-Ціано-3-флуорбензилметансульфонат 2-Флуор-4-гідроксиметилбензонітрил (1,3г, 8,бммоль; дивися етап (ії) вище) розчиняли у 5Омл СН оСіо та охолоджували у льодяній бані. Триетиламін (0,87г, 8,бммоль) та метансульфонілхлорид (0,99г, 8,7ммоль) додавали. Після перемішування протягом 1,5 годин реакційну суміш промивали 1М НОЇ. Органічну фазу сушили 65 сульфатом натрію та випарювали. Продукт можна використовувати без очистки. Вихід безбарвного масла: 1,8г (9296). -Б4-
"Н ЯМР (400МГу, СОСІ») 5 7,66 (т, 1Н), 7,35-7,3 (т, 2Н), 5,26 (в, 2Н), 3,07 (в, ЗН) (м) 4-азидометил-2-флуорбензонітрил
У охолоджений льодом розчин 4-ціано-3-флуорбензилметансульфонату (1,8г, 7,Оммоль; дивися етап (її) вище) додавали азид натрію (0,80г, 0,012моль). Суміш перемішували протягом ночі та далі виливали у 200мл води та тричі екстрагували діетиловим етером. Поєднану етерну фазу промивали 5 разів водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сире безбарвне масло можна використовувати без наступної очистки. Вихід: 1,2г (8796).
ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 7,64 (т, 1Н), 7,25-7,18 (т, 2Н), 4,47 (в, 2Н) (м) 4-Амінометил-2-флуорбензонітрил
До суспензії дигідрату хлориду стануму (0,45г, 24ммоль) у 20мл ацетонітрилу при перемішуванні додавали тіофенол (1,07г, 9,7ммоль) та триетиламін (0,726г, 71 ммоль). Далі додавали розчин 4-азидометил-2-флуорбензонітрилу (0,279г, 1,58ммоль; дивися етап (ім) вище) у кількох мл ацетонітрилу. Через 1,5 години азид витрачався та розчинник випарювали. Залишок розчиняли у дихлорметані та промивали тричі 2М Маон. Органічну фазу двічі екстрагували 1М НС. Поєднану кислотну водну фазу промивали дихлорметаном та далі підлужували 2М Масн та тричі екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили сульфатом натрію та випарювали для отримання 0,172г (7290) потрібної сполуки, яку можна використовувати без очистки. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5 7,58 (т, 1Н), 7,3-7,2 (т, 2Н), 3,98 (в, 2Н), 1,55-1,35 (широкий, 2Н) (мі) Вос-Аге- МНСНо-РН(3-Е,4-СМ)
У охолоджений льодом розчин Вос-Аге-ОН (0,194г, О0,9бммоль) у Змл ДМФ додавали ТБТУ (0,50г, 9,бммоль).
Через 30 хвилин додавали ще один розчин, що містить 4-амінометил-2-флуорбензонітрил (0,17г, 0,81ммоль; дивися етап (М) вище) та діізопропілетиламін (0,326г, 2,53ммоль) у 7"мл ДМФ. Утворений розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Розчинник випарювали та продукт очищали препаративною обернено-фазовою РХ з використанням СН ЗСМ:0,1М МНАОАс (50:50). Сублімація дала 0,237г (7495) потрібної с сполуки. Ге)
ТН яЯМР (З00МГЦ, СО3О0) 5 7,70 (т, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 4,65-4,35 (т, ЗН), 4,0-3,85 (т, 2Н), 2,51 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,40 (в, 9Н) (мії) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ»)-(ЮЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-МНОН 5-РА(3-Е,4-СМ) ю
Вос-Аге-МНСНО-РНА(3-Е,4-СМ) (0,118г, О0,354ммоль; з етапу (мі) вище) розчиняли у ЗОмл Е(ОАс, насиченого но й й й
НСЇ (г). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин та випарювали. Утворен дигідрохлорид та ГАТУ (о) (0,152г, 0,40О0ммоль) розчиняли у бмл ДМФ. Цей розчин додавали до охолодженого льодом розчину -
РН(3-СІХ5-ОСНЕ2)--К;СН(ОНС(О ОН (0,101г, О,40Оммоль; дивися Приклад 1 (мії) вище) у бмл ДМФ. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при зовнішній температурі. Розчинник випарювали та продукт очищали (ее) препаративною обернено-фазовою РХ з СНУСМ:О,1М МНАОАс (50:50). Сублімація дала 0,130г (77905) потрібної М сполуки.
ТН ЯМР (5О0МГЦц, СОЗО0 суміш ротамерів) 5 7,7-7,6 (т, 71Н), 7,35-7,1 (т, 5Н), 6,88 (Її, 1Н, ротамер), 6,86 (Її, 1Н, ротамер), 5,25-5,1 (т, 1ТН плюс другорядний ротамер від наступного протону), 4,80 (т, 1Н, головний ротамер), 4,6-4,4 (т, 2Н), 4,36 (т, 1Н, головний ротамер), 4,18 (т, 1Н, головний ротамер), 4,07 (т, « 40. Н, другорядний ротамер), 3,98 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,53 (т, 1Н, -о с головний ротамер), 2,29 (т, 1Н, головний ротамер), 2,16 (т, 1Н, другорядний ротамер)
Й (мії) Р(З-СІХ5-ОСНЕр)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(3-Р) и?» РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--ЮЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-МНОН 5-РН(3-Е,4-СМ) (0,130г, 0,278ммоль; дивися етап (мії) вище) розчиняли у в8Омл етанолу, насиченого НСІ (г). Суміші давали реагувати при кімнатній температурі протягом
Ночі. Розчинник випарювали та залишок знов розчиняли у 100мл етанолу, насиченого МН з (г). Реакції давали -І перебігати повільно при кімнатній температурі протягом 2 діб, температуру підвищували до 502С та реакцію продовжували протягом ще З діб. Вихідний матеріал витрачався та розчинник випарювали. Продукт очищали бо препаративною обернено-фазовою РХ та сушили сублімацією для отримання 17мг (1395) потрібної сполуки як її - ацетату. "ЯН ЯМР (600МГц, СО300 суміш ротамерів) 5 7,65-7,6 (т, 1Н), 7,4-7,3 (т, ЗН), 7,25-7,1 (т, 2Н), 7,15-6,7 се) - - (т, 1Н), 5,25-5,1 (т, 1Н плюс другорядний ротамер наступного протону), 4,8 (т, 1Н, головний ротамер частково сл перекритий СОЗОН), 4,6-3,95 (т, 4Н), 2,69 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,56 (т, 1Н, головний ротамер), 2,28 (т, 1Н, головний ротамер), 2,14 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,90 (в, ЗН) 1З6-ЯМР (100МГц; СО3О0): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, суміш ротамерів) 5 180,6, 173,4, 29 173,1, 172,9, 164,5, 162,3, 159,8
ГФ! АРСІ-МС: (Мат) - 485/487 т/7
Приклад 39 де РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,6-диг) 60 б5 зн Ше мн 0ОЗАИЕНКО, ЖЕ ло МИ () 2,6-Дифлуор-4((метилсульфінілухметилтіо)метил|бензонітрил (Метилсульфініл)-(метилтіо)метан (7,2бг, 0,0584моль) розчиняли у 1ООмл сухого ТГФ під аргоном та охолоджували до -782С. Бутиллітій у гексані (1бмл 1,6М, 0,025бмоль) додавали краплями з перемішуванням.
Суміш перемішували протягом 15 хвилин. Між тим розчин 3,4,5-трифлуорбензонітрилу (4,0г, 0,025ммоль) у 19. 1400мл сухого ТГФ охолоджували до -782С під аргоном та наступний розчин додавали через канюлю у останній розчин протягом періоду 35 хвилин. Через 30 хвилин охолоджувальну баню видаляли та коли реакційна суміш досягла кімнатної температури її виливали у 400мл води. ТГФ випарювали та залишковий водний шар тричі екстрагували діетиловим етером. Поєднану етерну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Вихід: 2,Ог (30905). "Н яЯМР (5оОМГц, СОСІв) 6 7,4-7,25 (т, 2Н), 5,01 (8, 1Н, діастереомер), 4,91 (в, 1Н, діастереомер), 2,88 (5, ЗН, діастереомер), 2,52 (8, ЗН, діастереомер), 2,49 (в, ЗН, 94 діастереомер), 2,34 (в, ЗН, діастереомер), 1,72 (широкий, 1Н) (ії) 2,6-Дифлуор-4-формілбензонітрил сч 2,6-Дифлуор-4|(метилсульфінілууметилтіо)метил|бензонітрил (2,17г, 8,32ммоль; дивися етап (ї) вище) розчиняли у УОмл ТГФ та додавали З3,5мл концентрованої сульфатної кислоти. Суміш залишали при кімнатній (о) температурі протягом З діб та далі виливали у 450мл води. Екстракцію ЕЮАс проводили тричі та поєднану етерну фазу двічі промивали водним розчином гідрокарбонату натрію та розсолом, сушили сульфатом натрію та випарювали. Вихід: 1,36г (9895). Позицію формілгрупли встановлювали за допомогою /ЗС ЯМР. Сигнал від ю флуорованих атомів карбону при 162,7млн! виявив очікувану картину сполучення з двома константами сполучення порядку 260Гц та 6,ЗГц відповідно ірво- та тега-сполученню відносно атомів флуору. о
ТН ЯМР (400МГЦ, СОС») 5 10,35 (в, 1Н), 7,33 (т, 2Н) «- (ії) 2,6-дифлуор-4-гідроксиметилбензонітрил со 2,6-Дифлуор-4-формілбензонітрил (1,36г, 8,1Зммоль; дивися етап (ії) вище) розчиняли у 25мл метанолу та охолоджували у льодяній бані. Борогідрид натрію (0,307г, 8,12ммоль) додавали порціями з перемішуванням та - реакцію залишали протягом 65 хвилин. Розчинник випарювали та залишок розподіляли між діетиловим етером та водним розчином гідрокарбонату натрію. Етерний шар промивали ще водним розчином гідрокарбонату натрію та розсолом, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт незабаром кристалізувався, його можна « використовувати без наступної очистки. Вихід: 1,24г (90905). "Н ЯМР (400МГу, СОСІ») 5 7,24 (т, 2Н), 4,81 (8, 2Н), 2,10 (широкий, 1Н) о) с (їм) 4-Ціано-2,6-дифлуорбензилметансульфонат "» До охолодженого льодом розчину 2,6-дифлуор-4-гідроксиметилбензонітрилу (1,24г, 7,32ммоль; дивися етап " (ії) вище) та метансульфонілхлориду (0,93г, 81ммоль) у ббмл дихлорметану додавали триетиламін (0,81г, 8,Тммоль) з перемішуванням. Через З години при 09 суміш двічі промивали 1М НСЇ та раз водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Продукт можна використовувати без наступної очистки. Вихід: 1,61г (89965). їв. ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 7,29 (т, 2Н), 5,33 (в, 2Н), 3,07 (в, ЗН) (ее) (м) 4-азидометил-2,6-дифлуорбензонітрил - Суміш 4-ціано-2,6-дифлуорбензилметансульфонату (1,61г, 6,51ммоль; дивися етап (ім) вище) та азиду натрію (0,72г, 0,0111моль) у 10мл води та 20мл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, утворене (Се) 20 далі виливали у 200мл води та тричі екстрагували діетиловим етером. Поєднану етерну фазу промивали 5 разів сл водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Невеликий зразок випарювали для ЯМР та продукт кристалізувався. Решту випарювали обережно, але не досуха. Вихід (теоретично 1,26г) оцінено як майже кількіснийна основі ЯМР та аналітичної ВЕРХ.
ТН ЯМР (400МГЦ, СОС») 5 7,29 (т, 2Н), 4,46 (в, 2Н) (мі) 4-Амінометил-2.6-дифФлуорбензонітрил (Ф) Цю реакцію проводили згідно зі способом, описаним у МУ. Спет. Кез. (М) (1992) 3128). До суспензії 520мг ка 1096 Ра/С (5095 вологості) у 20мл води додавали розчин борогідриду натрію (0,834г, 0,0221моль) у 20мл води.
Відбувалося деяке утворення газу. 4-азидометил-2,6-дифлуорбензонітрил (1,26г, 6,49ммоль; дивися етап (М) 60 вище) розчиняли у 5бмл ТГФ та додавали у воднусуміш у льодяній бані протягом 15 хвилин. Суміш перемішували протягом 4 годин, після чого додавали 20мл 2М НСЇ та суміш фільтрували через броунмілерит.
Броунмілерит промивали ще водою та поєднану водну фазу промивали етилацетатом та далі підлужували 2М
Ммаон. Екстракцію дихлорметаном проводили тричі та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Вихід: 0,87г (8090). 65 "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5 7,20 (т, 2Н), 3,96 (в, 2Н), 1,51 (широкий, 2Н) (мі) 2,6-Дифлуор-4-трет-бутоксикарбоніламінометилбензонітрил -58в-
Розчин 4-амінометил-2,6-дифлуорбензонітрилу (0,876г, 5,21ммоль; дивися етап (мі) вище) розчиняли у 5Омл
ТГФ та додавали ди-трет-бутил дикарбонат (1,14г, 5,22ммоль) у 1Омл ТГФ. Суміш перемішували протягом 3,5 годин. ТГФ випарювали та залишок розподіляли між водою та Е(ЮАс. Органічний шар промивали тричі 0,5М НСІ та водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Продукт можна використовувати без наступної очистки.
Вихід: 1,38г (99965). "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 7,21 (т,2Н), 4,95 (широкий, 1Н), 4,43 (широкий, 2Н), 1,52 (в, 9Н) (мії) Вос-Паб(2,6-дигХОнН)
Суміш 2,6-дифлуор-4-трет-бутоксикарбоніламінометилбензонітрилу (1,38г, 5,1бммоль; дивися етап (мії) 70 вище), гідрохлориду гідроксиламіну (1,08г, 0,0155моль) та триетиламіну (1,57г, 0,0155моль) у 20мл етанолу перемішували при кімнатній температурі протягом 36 годин. Розчинник випарювали та залишок розподіляли між водою та дихлорметаном. Органічний шар промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали.
Продукт можна використовувати без наступної очистки. Вихід: 1,43г (92965).
ТН ЯМР (5О00МГЦц, СО5О0) 5 7,14 (т, 2Н), 4,97 (широкий, 1Н), 4,84 (широкий, 2Н), 4,40 (широкий, 2Н), 75 1,43 (в, 9Н) (їх) Вос-Паб(2,6-диг) х НОАс
Цю реакцію проводили згідно зі способом, описаним ЮцаКіпе еї аї., Зупій. Сотют. (1998) 43511.
Вос-Паб(2,6-диг ХО) (1,32г, 4,37ммоль; дивися етап (мії) вище), оцтовий ангідрид (0,477г, 4,6в8ммоль) та 442мг 1095 Ра/С (5095 вологості) у 100мл оцтової кислоти гідрували при тиску 5 атмосфер протягом 3,5 годин.
Суміш фільтрували через броунмілерит. Броунмілерит промивали етанолом та випарювали. Залишок сушили сублімацією від ацетонітрилу та воду та кількох крапель етанолу. Потрібний продукт можна використовувати без наступної очистки. Вихід: 0,1,49г (99905). "ІН ЯМР (400МГЦц, СО5О0) 5 7,45 (т, 2Н), 4,34 (в, 2Н), 1,90 (з, ЗН), 1,40 (5,9Н) (Х) Вос-Паб(2,6-дигХ(Теос) с
До розчину Вос-Паб(2,6-диг) х НОАс (1,56г, 5,49ммоль; дивися етап (їх) вище) у 100мл ТГФ та мл води Ге) додавали 2-(триметилсиліл)етил-п-нітрофенілкарбонат (1,67г, 5,89ммоль). Розчин карбонату калію (1,57г, 0,0114моль) у 20мл води додавали краплями протягом 5 хвилин. Суміш перемішували протягом ночі. ТГФ випарювали та залишок розподіляли між водою та дихлорметаном. Водний шар екстрагували дихлорметаном та об'єднану органічну фазу двічі промивали водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили сульфатом натрію та о випарювали. Флеш-хроматографія на силікагелі з гептан/Е(юАс - 2/1 дала 1,71г (7395) чистої сполуки. Ге»!
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,43 (т, 2Н), 4,97 (широкий, 1Н), 4,41 (широкий, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 1,41 (в,
ОН), 1,11 (т, 2Н), 0,06 (в, 9Н) - (хі) Вос-Аге-Паб(2,6-диЕгХ(Теос) (ее)
Вос-Паб(2,6-диЕХ(Теос) (1,009г, 2,35ммоль; дивися етап (х) вище) розчиняли у ббмл ЕЮАс, насиченого НСІ м (г). Суміш залишали протягом 10 хвилин., та випарювали і розчиняли у 13мл ДМФ, та далі охолоджували у льодяній бані. Вос-Аге-ОН (0,450г, 2,24ммоль), ПІБОФ (1,24г, 2,35ммоль) та діїзопропілетиламін (1,158Гг, 8,9бммоль) додавали. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин та далі виливали у З5Омл води та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та « 20 випарювали. Флеш-хроматографія на силікагелі сумішшю гептан'Е(ОАс (1:3) дала 1,097г (9695) потрібної -в сполуки. с ТН яЯМР (Б5О0МГЦц, СОСІз) 5 7,46 (т, 2Н), 4,65-4,5 (т, ЗН), 4,23 (т, 2Н), 3,87 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), з 2,45-2,3 (т, 2Н), 1,40 (в, 9Н), 1,10 (т, 2Н), 0,05 (в, 9Н) (хії) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ»2)--СЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(2,6-диРХ(Теос)
Вос-Аге-Паб(2,6-дигХ(Теос) (0,256г, 0,500ммоль; дивися етап (хі) вище) розчиняли у 20мл ЕЮАс, насиченого -І НСІ (г). Суміш залишали протягом 10 хвилин, випарювали та розчиняли у бмл ДМФ.
РН(З-СІ)Д5-ОСНЕ2)--СКЮЮСН(ОНС()ОН (0,120г, 0,475ммоль; дивися Приклад 1 (мії) вище), ПІБОФ (0,263Гг, со 0,498ммоль) та наостаннє діїзопропілетиламін (0,245г, 1,869ммоль) додавали. Реакційну суміш перемішували - протягом 2 годин та далі виливали у ЗбОмл води та тричі екстрагували ЕАс. Об'єднану органічну фазу 5р промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та випарювали. Флеш-хроматографія на силікагелі і, етилацетатом дала 0,184г (6095) потрібної сполуки. сл "ІН ЯМР (400МГЦц, СО500, суміш ротамерів) 5 7,55-7,45 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н, головний ротамер), 7,27 (т, 1Н, другорядний ротамер), 7,2-7,1 (т, 2Н), 6,90 (І, 1Н, головний ротамер), 6,86 (ї, 1Н, другорядний ротамер), 5,15 (в, Неголовний ротамер), 5,12 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,06 (з, 1Н, другорядний ротамер), 4,72 (т,
МН, головний ротамер), 4,6-4,45 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н, головний ротамер), 4,24 (т, 2Н), 4,13 (т, 1Н, головний ротамер), 4,04 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,95 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,62 (т, 1Н, другорядний
ІФ) ротамер), 2,48 (т, 1Н, головний ротамер), 2,22 (т, 1Н, головний ротамер), 2,10 (т, 1Н, другорядний ротамер), іме) 1,07 (т, 2Н), 0,07 (т, 9Н) (хії) РИ(З-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(2,6-диг) 60 РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,6-дигХТеос) (81мг, 0,127ммоль; дивися етап (хії) вище) розчиняли у 0,5мл дихлорметану та охолоджували у льодяній бані. ТФОК (Змл) додавали та реакційну суміш залишали протягом 75 хвилин. ТФОК випарювали та залишок сушили сублімацією від води та ацетонітрилу.
Сирий продукт очищали препаративною обернено-фазовою РХ з СНУСМ:0,1М МН.ОАс (35:65) для отримання
ЗОмг (5595) потрібної сполуки як її ацетату. Чистота: 99965. 65 ТН ЯМР (400МГЦц, СО500 суміш ротамерів) 5 7,5-7,4 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н, головний ротамер), 7,28 (т, 1Н, другорядний ротамер), 7,2-7,1 (т, ЗН) 6,90 (ії, 1Н, головний ротамер), 6,86 (І, другорядний ротамер), 5,15 (5,
1Н, головний ротамер), 5,14 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,07 (5, 1Н, другорядний ротамер), 4,72 (т, 1Н, головний ротамер), 4,65-4,45 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н, головний ротамер), 4,16 (т, 1Н, головний ротамер), 4,03 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,95 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,63 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,48 (т,
ЗН, головний ротамер), 2,21 (т, 1Н, головний ротамер), 2,07 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,89 (в, ЗН). 1Зб-ЯМР (75МГц; СО500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, суміш ротамерів) 5 171,9, 171,2, 165,0, 162,8, 160,4 АРСІ-МС: (МТ) - 503/505 т/2
Приклад 40
РИ(З-СТІ(5-ОСНЕХЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,б-диг ХО Ме) шій; віл Ен. 1 Е. пек () РА(З3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,6-диг ХО Ме, Теос)
Суміш РНА(3-СІХ5-ОСНЕНКЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,6-диРХ(Теос) (б4мг, 0,099ммоль; дивися Приклад 39 (хії) вище) та гідрохлориду О-метилгідроксиламіну (5Омг, 0,бОммоль) у 4мл ацетонітрилу гріли при 7092 протягом З годин. Розчинник випарювали та залишок розподіляли між водою та ЕТАс. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали.
Продукт можна використовувати без наступної очистки. Вихід: 58мг (8790). с 29 ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,90 (Б, 1), 7,46 (т, 1Н), 7,25-6,95 (т, 5Н), 6,51, ї, 71Н), 4,88 (в, 1), (У 4,83 (т, 1Н), 4,6-4,5 (т, 2Н), 4,4-3,9 (т, 4Н), 3,95 (в, ЗН), 3,63 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 1,87 (широкий, 1Н), 0,98 (т, 2Н), 0,01, (в, 9Н) (її) РА(З-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,6-диг ХО Ме)
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2)6-диг ХО Ме, Теос) (58мг, 0, 08бммоль; дивися етап (ї) вище) о розчиняли у Змл ТФОК, охолоджували у льодяній бані та давали реагувати протягом 2 годин. ТФОК випарювали (о) та залишок розчиняли у Е(ЮАс. Органічний шар двічі промивали водним розчином карбонату натрію та водою, сушили сульфатом натрію та випарювали.Залишок сушили сублімацією від води та ацетонітрилу для отримання - 42мг (9290) потрібної сполуки. Чистота: 9490. (ее) з ТН яЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ) 5 7,95 (Б ЯН), 7,2-7,1 (т, 4Н), 6,99 (т, 1Н), 6,52 (5 1), 4,88 (з, 1Н), М 4,85-4,75 (т, ЗН), 4,6445 (т, 2Н), 4,29 (широкий, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 3,69 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 1,85 (широкий, 1Н) 1Зб-ЯМР (100МГЦц; СОСІВ): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 172,1, 169,8, 151,9
АРСІ-МС: (Мт) - 533/535 т/27 «
Приклад 41 - с РН(З-Сп(із-ОСНЕ»ЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,5-диг) фе іш ше
ЗЕ НС ший со лет 0Жнх ШЕ () 2,5-Дифлуор-4((метилсульфінілухметилтіо)метил|бензонітрил сл (Метилсульфініл)(метилтіо)метан (3,16бг, 0,0255моль) розчиняли у 5Омл сухого ТГФ під аргоном та далі охолоджували до -782С. Бутиллітій у гексані (1бмл 1,6М, 0,025бмоль) додавали краплями з перемішуванням.
Суміш перемішували протягом 15 хвилин. Між тим розчин 2,4,5-трифлуорбензонітрилу (2,0г; 0,01Змоль) у 5Омл 59 сухого ТГФ охолоджували до -782С під аргоном та наступний розчин додавали через канюлю в останній розчин
ГФ) протягом періоду 3-5 хвилин. Через 30 хвилин охолоджувальну баню видаляли, та коли реакційна суміш досягла
ГФ кімнатної температури, її виливали у 200мл води. ТГФ випарювали та залишковий водний шар тричі екстрагували діетиловим етером. Поєднану етерну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та во випарювали. Сирий продукт починав кристалізуватися та його можна було використовувати як такий у наступному етапі. Вихід: 2,8г (8496).
ТН яЯМР (5Б0О0МГц, СОС) 8 7,51-7,44 (т, 2Н, головний діастереомер), 7,39 (ад, 1Н, другорядний діастереомер), 5,00 (з, 1Н, другорядний діастереомер), 4,92 (85, 1ІН, головний діастереомер), 2,59 (в, ЗН, другорядний діастереомер), 2,56 (5, 1Н, головний діастереомер), 2,46 (5, 1Н, другорядний діастереомер), 2,40 65 (5, 1Н, головний діастереомер) (ії) 2,5-Дифлуор-4-формілбензонітрил
2,5-Дифлуор-4((метилсульфінілууметилтіо)метил|бензонітрил (2,8г, 0,0107моль; дивися етап (ї) вище) розчиняли у Т0О0мл ТГФ та додавали 6,5г концентрованої сульфатної кислоти. Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 6 діб та далі виливали у 500мл води. Екстракцію діетиловим етером проводили тричі та поєднану етерну фазу промивали кілька разів водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на силікагелі використанням суміші гептан'ЄЮАс (8:2). Вихід: 1,2г (6795).
Позицію формілгрупи встановлювали використанням С ЯМР. Сигнали атомів карбону від флуорованих атомів карбону при 160,1 та 158,4 відповідно, були дублетами, а не квартетами, якими вони повинні бути, якщо формілгрупа знаходиться у 2-позиції.
ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 10,36 (4, 1Н), 7,72 (ад, 1Н), 7,54 (да, 1Н) (ії) 2,5-Дифлуор-4-гідроксиметилбензонітрил 2,5-Дифлуор-4-формілбензонітрил (3,6б0Ог, 0,0215моль; дивися етап (ії) вище) розчиняли у 5О0мл метанолу та охолоджували у льодяній бані. Борогідрид натрію (0,815г, 0,0215моль) додавали порціями з перемішуванням та реакційну суміш залишали протягом 45 хвилин. Воду (З0Омл) додавали та після цього обережно додавали 2М 75 НОЇ, доки не досягали кислого рН. Суміш тричі екстрагували діетиловим етером, та поєднану етерну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Сирий продукт кристалізувався негайно та його можна було використовувати без наступної очистки. Вихід: З,1г (8590). "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ») 5 7,45 (да, 1Н), 7,30 (да, 1Н), 4,85 (в, 2Н), 2,10 (широкий, 1Н) (ім) 4-Ціано-2,5-дифлуорбензилметансульфонат
До охолодженого льодом розчину 2,5-дифлуор-4-гідроксиметилбензонітрилу (3,10г, 0,0183моль; дивися етап (ії) вище) та метансульфонілхлориду (2,21г, 0,0192моль) у ббмл дихлорметану додавали триетиламін (1,95г, 0,0192моль) з перемішуванням. Через 1,5 годин при 02С суміш промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Продукт можна використовувати без наступної очистки. Вихід: 4,5г (99965).
ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 7,45-7,35 (т, 2Н), 5,32 (8, 2Н), 3,13 (в, ЗН) с (м) 4-азидометил-2.5-дифлуорбензонітрил (о)
Суміш 4-ціано-2,5-дифлуорбензилметансульфонат (4,5г, 0,0182моль; дивися етап (ім) вище) та азид натрію (2,0г, О0,031моль) у 20мл води та 40мл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Ії бу далі виливали іпіо ЗООмл води та тричі екстрагували діетиловим етером. Поєднану етерну фазу промивали кілька ою зо рази водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Невелик зразк випарювали для ЯМР ригрозез та продукт кристалізувався, гезі випарювали обережно, але не досуха. Вихід (теоретично 3,5г) є азвитей до бути аІтові (о) диантийайме на основі ЯМР та аналітичн ВЕРХ. -
ТН ЯМР (500МГу, СОСІ»з) 5,38 (ад, 1Н), 7,32 (ад, 1Н), 4,54 (в, 2Н) (мі) 4-Амінометил-2,5-дифлуорбензонітрил. со
Цю реакцію проводили згідно зі способом, описаним у МУ. Спет. Кез. (М) (1992) 3128). До суспензії ЗООмг ї- 1096 Ра/С (5095 вологості) у 20мл води додавали розчин борогідриду натрію (0,779г, 0,020бмоль) у 20мл води.
Відбувалося деяке утворення газу. 4-азидометил-2,5-дифлуорбензонітрил (1,00г, 5,15ммоль; з етапу (М) вище) розчиняли у ббмл ТГФ та додавали у водну суміш у льодяній бані. Суміш перемішували протягом 1,5 годин, після чого додавали 10мл 2М НОЇ та суміш фільтрували через броунмілерит. Броунмілерит промивали ще водою « та поєднану водну фазу промивали етилацетатом та далі підлужували 2М МаоН. Екстракцію дихлорметаном Ше) с проводили тричі та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. . Вихід: 0,47г (5496). "» "ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 7,39 (44, 1), 7,29 (да, 1Н), 3,99 (5, 2Н), 1,45 (широкий, 2Н) (мії) 2,5-Дифлуор-4-трет-бутоксикарбоніламінометилбензонітрил
Розчин 4-амінометил-2,5-дифлуорбензонітрилу (0,46г, 2,7ммоль; дивися етап (мі) вище) та ди-трет-бутил - І дикарбонату (0,60г, 2,7ммоль) у 1Омл ТГФ перемішували протягом ночі. ТГФ випарювали та залишок розподіляли між водою та Е(ОАс. Органічний шар промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали.
Со Продукт можна використовувати без наступної очистки. Вихід: 0,71г (97905). - "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в) 5 7,35-7,2 (т, 2Н), 5,11 (широкий триплет, 1Н), 4,38 (94,2Н), 1,45 (5,9Н) о 50 (мії) Вос-Паб(2,5-диг ХО)
Суміш 2,5-дифлуор-4-трет-бутоксикарбоніламінометилбензонітрилу (0,70г, 2,бммоль; дивися етап (мії) вище), сл гідрохлориду гідроксиламіну (0,54г, 7,8ммоль) та триетиламіну (0,79г, 7,8ммоль) у ТОмл етанолу перемішували при кімнатній температурі протягом 6 діб. Це далі розподіляли між водою та дихлорметаном. Водний шар екстрагували дихлорметаном та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Продукт можна використовувати без наступної очистки. Вихід: 0,72г (9296).
ГФ) "ІН ЯМР (500МГЦц, СО500) 5 7,27 (да, 1Н), 7,12 (да, 1Н), 4,29 (в, 2Н), 1,47 (в, 9Н) (їх) Вос-Паб(2,5-диг) х НОАс о Цю реакцію проводили згідно зі способом, описаним бу ЮМцакіпе еї аї, Зупій. Сотт. (1998) 43511.
Вос-Паб(2,5-диг ОН) (0,70г, 2,3ммоль; дивися етап (мії) вище), оцтовий ангідрид (0,25г, 2,4ммоль) та 230мг 60 1095 Рау/уС (50905 вологості) у 7Омл оцтової кислоти гідрували при тиску 5 атмосфер протягом 2,5 годин. Суміш фільтрували через броунмілерит та випарювали. Залишок сушили сублімацією з ацетонітрилу та води. Продукт можна використовувати без наступної очистки на наступному етапі. Вихід: 0,80г (100905). "Н ЯМР (500МГЦц, СО500) 5 7,49 (ад, 1Н), 7,31 (аа, 1Н), 4,33 (в, 2Н), 1,91 (в,ЗН), 1,46 (з, 9Н) в (СО Вос-Паб(2,5-диЕХТеос)
До суспензії Вос-Паб(2,5-диє) х НОАс (0,80г, 2,3ммоль; дивися етап (їх) вище) у ббмл ТГФ додавали
2-(триметилсиліл)етил-п-нітрофенілкарбонат (0,85г, З,Оммоль). Розчин карбонату калію (0,80г, 5,вммоль) у ТОмл води додавали краплями, суміш перемішували протягом ночі. Надлишок реагенту Теос руйнували додаванням до розчину гліцину (0,100г) та карбонату калію (0,75г), дозволяючи реагувати протягом додаткових 2 годин. ТГФ випарювали та залишок розподіляли між водою та дихлорметаном. Водний шар екстрагували дихлорметаном та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Флеш-хроматографія на силікагелі сумішшю гептан:ЕФЮАс (2:1) дала 0,72г (7290) чистої сполуки. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,00 (аа, 1), 7,15 (да, 1Н), 4,98 (широкий, 1Н), 4,36 (ра, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 1,45 (в, 9Н), 1,12 (т, 2Н), 0,07 (з, 9Н) 70 (хі) Н-Паб(2,5-диЕуХ(Теос) х 2НСЇІ
Вос-Паб(2,5-диРХ(Теос) (0,38г, 0,8в8ммоль; дивися етап (х) вище) розчиняли у 5ХОмл ЕЮАс, насиченого НС (г). Суміш залишали протягом З0 хвилин та випарювали.
ТН ЯМР (500МГЦц, СО5О0) 5 7,75-7,6 (т, 2Н), 4,46 (т, 2Н), 4,3 (8, 2Н), 1,15 (т, 2Н), 0,07 (в, 9Н) (хі) Вос-Аге-Паб(2,5-диЕХ(Теос)
До перемішуваного розчину Вос-Аге-ОН (0,189г, О0,94ммоль), Н-Паб(2,5-диЕХТеос) х 2НСЇІ (0,36г, О,89ммоль; дивися етап (хі) вище) та ПІБОФ (0,54г, 1,0З3ммоль) у бмл ДМФ додавали діїзопропілетиламін (0,49г, З,8Мммоль) та суміші давали реагувати протягом ночі, утворене далі виливали у водний розчин гідрокарбонату натрію та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали. Флеш-хроматографія на силікагелі сумішшю гептан:'Е(ОАс (3:7) дала достатньо чисту сполуку.
Вихід: 0,25г (48965).
ТН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІЗ) 5 7,98 (аЯ, 1), 7,13 (да, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 2,55-2,35 (т, 2Н), 1,44 (в, 9Н), 1,11 (т, 2Н), 0,06 (в, 9Н) (хії) Н-Аге-Паб(2,5-диЕХ(Теос) х 2НСЇІ
Вос-Аге-Паб(2,5-диЕХ(Теос) (0,25г, О0,49ммоль; дивися етап (хії) вище) розчиняли у бомл ЕЮЮАс, насиченого с
Неї (г). Суміш залишали протягом 30 хвилин та випарювали. Продукт використовували на наступному етапі без (3 очистки. Вихід: 0,23г (9790). "ЯН ЯМР (400МГгЦц, СО5О0) 5 7,59 (да, 1), 7,47 (ай, 1), 5,14 (т, 1Н), 4,54 (т, 2Н), 4,48 (т,2Н), 4,15 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н), 0,05 (в, 9Н) ю зо (хім) РА(З3-СІХ5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,5-диРХ(Теос)
До розчину РН(3З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--К)СН(ОНС()ОН (0,12г, 0,47ммоль; дивися Приклад 1 (мії) вище), Ге)
Н-Аге-Паб(2,5-дигХТеос) х 2НСЇІ (0,23г, 0,4 ммоль; дивися етап (хії) вище) та ПІБОФ (0,27г, 0,52ммоль) у - 10мл ДМФ додавали діїзопропілетиламін (0,245г, 1,р90ммоль) та суміш перемішували протягом ночі, утворене виливали у воду та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили 00 сульфатом натрію та випарювали. Флеш-хроматографія на силікагелі етилацетатом дала 10Омг чистої фракції м та ЗОмг фракції чистоти 9095. Загальний вихід: 0,13г (41905).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,80 (широкий, 1Н), 8,05 (БЕ, 1), 7,94 (аа, 1Н),7,20 (т, 1), 7,2-7,1 (т, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 6,54 (Її, 1Н), 4,93 (в, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 4,51 (т, 2Н), 4,28 (широкий, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 4,13 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 1,73 (широкий, 1Н), 1,11 (т, 2Н), 1,11 (в, 9Н) « (ху) РА(З3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,5-диг) в с РНА(3-СІХ5-ОСНЕ»)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,5-дигХ(Теос) (бОомг (0,09З3ммоль) чистої фракції з етапу (хім) . вище) розчиняли у Змл ТФОК та залишали при кімнатній температурі протягом 1 години. ТФОК випарювали та и?» залишок сушили сублімацією від води та ацетонітрилу для отримання 55мг (9695) потрібної сполуки як її солі з
ТФОК, Чистота: 299905.
ТН яЯМР (5Б0О0МГц, СОЗОЮО суміш ротамерів) 5 7,55-7,3 (т, ЗН), 7,2-7,1 (т, 2Н), 6,88 (ї, 1Н, головний -І ротамер), 6,86 (Її, 1Н, другорядний ротамер), 5,22 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,20 (8, 1Н, головний ротамер), 5,13 (5, 1Н, другорядний ротамер), 4,80 (т, 1Н, головний ротамер), 4,6-4,45 (т, 2Н), 4,36 (т, 1Н,
Со головний ротамер), 4,19 (т, 71Н, головний ротамер), 4,07 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,98 (т, 1Н, - другорядний ротамер), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,54 (т, 1Н, головний ротамер), 2,28 (т, 1Н, со 50 головний ротамер), 2,14 (т, 1Н, другорядний ротамер) 130-ЯМР (75МГц; СОзО0): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, суміш ротамерів) 5 173,0, 172,6, сл 172,1, 172,0, 162,4
АРСІ-МС: (М'-1) - 503/505 т/лз.
Приклад 42
РНА(3-СІ)ХЇ5-ОСНЕ. У «ІСН(ОМС(О) Аге-Паб(г,5-ди ЕХОМе) 65 ()ОР(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-АгеРав(2,5-диг ХО Ме, Теос)
Суміш РАИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)-ЖСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,5-диЕ(Теос) (40мг, 0,062ммоль; дивися Приклад 41 (хім)
вище) та гідрохлориду О-метилгідроксиламіну (58мг, 0,7Оммоль) у 5мл ацетонітрилу гріли при 702 протягом 2 годин. Розчинник випарювали та залишок розподіляли між водою та ЕТОАс. Водний шар екстрагували етилацетатом та об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та випарювали.
Продукт можна використовувати без наступної очистки. Вихід: З5мг (8495).
ТН яЯМР (60ОМГЦ, СОСІЗ) 5 7,99 (Б 1), 7,72 (в, 1Н), 7,20 (т, 1Н) 7,15-7,1 (т, 1Н), 7,07 (аа, 1Н), 7,01 (т, 7Н), 6,53 (Її, 1Н), 4,90 (в, 1Н), 4,88 т, 1Н), 448 (т, 2Н), 4,241 (т, ЗН), 3,95 (в, ЗН), 3,67 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,41 (т, 1Н), 0,97 (т, 2Н), 0,07 (з, 9Н) (ї) РА(З-СІХ5-ОСНЕ2)-СЮСН(ОН)ІССО)-Аге-Паб(2,5-диг ХО Ме)
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(2,5-диг ХО Ме, Теос) (З5мг, 0,052ммоль; дивися етап (ї) вище) розчиняли у Змл ТФОК та давали реагувати протягом 30 хвилин. ТФОК випарювали та залишок сушили сублімацією від води та ацетонітрилу для отримання 29мг (99905) потрібної сполуки. Чистота: 9790.
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІя) 5 8,01 (Б МН), 7,45 (аЯ, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,15 (т, 71Н), 7,09 (аа, 1Н), 7,02 (т, 71), 6,54 (ї, 1Н), 5,2-5,0 (т, 2Н), 4,95-4,85 (т, 2Н), 4,644 (т, 2Н), 4,25 (широкий, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 72 3,90 (8, ЗН), 3,71 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н) 1Зб-ЯМР (75МГц; СОСІ»в): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону) 5 173,0, 170,9, 152,6
АРСІ-МС: (Мн) - 533/535 т/з.
Приклад 43
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Пабоєю () РА(З3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(оєгі,Теос)
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (55мг, 0О,090ммоль; дивися Приклад 1 (їх) вище) та гідрохлорид О-етилгідроксиламіну (5Змг, О,54ммоль) розчиняли у 4мл ТГФ. Суміш перемішували при 602 протягом 5 годин. Розчинник випарювали. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи ! . о "бної с дихлорметаном:метанолом (95:5), отримуючи 55мг (93905) потрібної сполуки. » 7"Н-ЯМР (400МГЦ; СОСІв): 5 7,84 (Б МН), 7,59 (рев, 1Н), 7,47 (ра, тн), 7,29 (ра, 1), 7,21 (т, 1Н), 7,14 о (т, 1), 7,02 (т, 1Н), 6,53 (5 1Н), 4,90 (в, 1Н), 4,86 (т, 1Н), 4,55-4,4 (т, 2Н), 4,25-4,1 (т, 5Н), 3,69 (т, 1Н), 2,66 (т, 1Н), 2,41 (т, 1Н), 1,33 (ї, ЗН), 0,98 (т, 2Н), 0,02 (в, 9Н) (її) РН(3-СІ,5-ОСНЕ2)-(-Ю)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(оєю ю зо До охолодженого льодом розчину РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--КЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Оєгї Теос) (55мг, 0,084ммоль; дивися етап (ї) вище) у О,5мл дихлорметану додавали Змл ТФОК. Суміш перемішували (льодяна баня) протягом (22) 160 хвилин. Матеріал очищали використанням препаративної ВЕРХ. Потрібні фракції поєднували та сушили «- сублімацією (2х), отримуючи 2Омг (4795) потрібної сполуки. 7ТН-ЯМР (400МГЦц; СОЗО0) ротамери: 5 7,59 (ра, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,32 (Ба, 2Н), 7,25-7,1 (т, 2Н), 6,89 со 35 (Її, 1Н, головний ротамер), 6,86 (Її, 1Н, другорядний ротамер), 5,18 (5, ІН, головний ротамер), 5,18 (т, 1Н, рч- другорядний ротамер), 5,11 (5, 1Н, другорядний ротамер), 4,77 (т, 1Н), 4,5-4,3 (т, ЗН), 4,2-3,9 (т, ЗН), 2,67 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,52 (т, 1Н, головний ротамер), 2,28 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,28 (ї, ЗН) « 1ЗС-ЯМР (100МГц; СО500): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 172,4, 171,9, 171,4, 40 153,8, 152,3. МС (т/з2) 509 (М-1), 511 (МА1)" З с Приклад 44 м РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОНРг) » () РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОонНРГ, Теос)
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (5Змг, 0,087ммоль; дивися Приклад 1 (їх) вище) та 45 гідрохлорид О-н-пропілгідроксиламіну, 58мг (0,52ммоль) розчиняли у 4мл ТГФ. Суміш перемішували при 602 і протягом 5 годин. Розчинник випарювали. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи со дихлорметаном:метанолом (95:5), отримуючи 51мг (88905) потрібної сполуки. 7"Н-ЯМР (400МГЦ; СОСІв): 5 7,84 (т, 1Н), 7,59 (рев, 1Н), 7,47 (ра, 2Н), 7,28 (ра, 2), 7,21 (т, 1Н), 7,14 - (т, 1), 7,02 (т, 1Н), 6,53 (5 1Н), 4,90 (в, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,55-4,4 (т, 2Н), 4,2-4,05 (т, 5Н), 3,69 (т, (Те) 250 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,41 (т, 1Н), 1,74 (т, 2Н), 1,05-0,95 (т, 5Н), 0,03 (в, 9Н) (її) РА(З-СІХ5-ОСНЕ)-(-ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Паб(ОНР г) сл До охолодженого льодом розчину РА(3-СІ)Х5-ОСНЕ»-А(«ЮЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОнеРг,Теос) (51мг, 0,078ммоль; дивися етап (ї) вище) у О,5мл дихлорметану додавали Змл ТФОК. Суміш перемішували (льодяна баня) протягом 110 хвилин. Матеріал очищали використанням препаративної ВЕРХ. Потрібну фракцію випарювали та сушили сублімацією, отримуючи 2Омг (4790) потрібної сполуки.
ГФ) ТН-яЯМР (5Б00МГц; СО53О0) ротамери: 5 7,61 (ра, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,35, (ра, 2Н), 7,22 (т, 1Н, головний з ротамер), 7,18 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н, другорядний ротамер), 6,92 (ї 1Н, головний ротамер), 6,89 (ї, 1Н, другорядний ротамер), 5,20 (85, 1ІН, головний ротамер), 5,20 (т, ІН, другорядний ротамер), 4,80 (т, 1Н, во головний ротамер), 4,5-4,4 (т, 2Н, включаючи другорядний ротамер відповідний головному при 4,37), 4,37 (т, 1Н, головний ротамер), 4,18 (т, 1Н, головний ротамер), 4,09 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,99 (т, 2Н), 2,70 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,54 (т, 1Н, головний ротамер), 2,30 (т, 1Н, головний ротамер), 2,18 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,73 (т, 2Н), 1,01 (ї, ЗН) 1З36-ЯМР (125МГц; СО300): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 171,4, 153,8, 152,3. 65 МС (т/з2) 523 (М-1), 525 (Ма1)"
Приклад 45
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--ЮЮ)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОіРг) () РА(З-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОіРг, Теос)
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(Теос) (5Омг, 0,082ммоль; дивися Приклад 1 (їх) вище) та гідрохлорид О-і-пропілгідроксиламіну, 55мг (0,49ммоль) розчиняли у 4мл ТГФ. Суміш перемішували при 6б02С протягом 5 годин. Розчинник випарювали. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елюючи дихлорметаном:метанолом (95:5), отримуючи 4бмг (8495) потрібної сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦ; СОСІ5): 5 7,84 (т, 1Н), 7,57 (рв, 1Н), 7,48 (ва, 2Н), 7,29 (ва, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,02 (т, 71Н), 6,53 (ї 1Н), 4,91 (8, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 4,55-4,45 (т, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 4,2-41 (т, 70. ЗН), 3,69 (т, 1Н), 2,66 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 1,30 (49, 6Н), 0,98 (т, 2Н), 0,02 (85,9Н) (ї) Ри(3-СІХ5-ОСНР.)-(ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Паб(о/Рг)
До охолодженого льодом розчину РА(3-СІ)Х5-ОСНЕ2)--КЮ)СН(ОН)С(О)-Аге-Паб(ОіРг, Теос) (46мг, 0,06О9ммоль; дивися етап (ї) вище) у О,5мл дихлорметану додавали Змл ТФОК. Суміш перемішували (льодяна баня) протягом 150 хвилин. Матеріал очищали використанням препаративної ВЕРХ. Потрібну фракцію випарювали та сушили 75 сублімацією (2х), отримуючи 22мг (5895) потрібної сполуки.
ТН-ЯМР (400МГц; 205300) ротамери: 5 7,59 (0, 2Н), 7,35 (т, 1), 7,32 (й, 2Н), 7,19 (т, 1Н, головний ротамер), 7,15 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н, другорядний ротамер), 6,89 (ї 1Н, головний ротамер), 6,86 (ї, 1Н, другорядний ротамер), 5,18 (5, 1ЇН, головний ротамер), 5,18 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,12 (в, 1Н, другорядний ротамер), 4,78 (т, 1Н, головний ротамер), 4,5-3,9 (т, 5Н), 2,67 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,52 (т, 1Н, головний ротамер), 2,28 (т, 1Н, головний ротамер), 2,15 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,26 (а, 6Н) 1Зб-ЯМР (100МГЦц; СО300): (карбонільні та/або амідинові атоми карбону, ротамери) 5 171,9, 171,4, 153,6
МС (т/г2) 523 (М-1)7, 525 (М.А1)7.
Приклад 46
Потрібні сполуки з прикладів 3, 6, 9, 10, 13-15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 28, 32, 34, 36, 38, 3,9 та 41 сч 25 . й тестували у вищенаведеному Тесті А та були виявлен як такі, що виявляють величини ІК 5о ТЧ менше 3,5мМкМ. (о)
Сполуки з прикладів 3, 6, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 27, 32, 34 та 39 були виявлен як такі, що виявляють величини менше 0,02мкМ; сполуки з прикладів 25 та 28 - менше 0,0З3мкМ, з прикладу 14 - менше О,04мкМ; а сполуки з прикладів З38 та 41 - менше 0,15мМкМ. ою
Приклад 47
Потрібні сполуки з прикладів 3, б, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 28, 32 та 34 тестували у Ф) вищенаведеному Тесті О та були виявлен як такі, що виявляють величини ІКео АЧТЧ менше 1мкм. -
Приклад 48
Потрібні сполуки з прикладів 1, 2, 4, 5, 7, 12, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 29, 30, 33 та 43-45 тестували у. й Ф вищенаведеному Тесті Е та були виявлен як такі що виявляють пероральну та/або парентеральну м біозасвоюваність у щурів, як відповідний активний інгібітор (вільний амідин).
Приклад 49
Потрібні сполуки з прикладів 1, 2, 7, 8, 11, 12, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 29, 33, 37, 40, 43 та 45 тестували у вищенаведеному Тесті С та були виявлен як такі, що перетворюються у відповідний активний « 20 інгібітор (вільний амідин) у мікросомах печінки людини та щурів. з с Скорочення :з» Ас ацетил
Асон оцтова кислота
АТХІ хімічна іонізація при атмосферному тиску (стосовно МС) -1 15 АТІ при атмосферному тиску іонізація (стосовно МС)
АОС площа під кривою (ее) Аге (5)-азетидин-2-карбоксилат (якщо не визначено інше) - А;7еОон азетидин-2-карбонова кислота
Вп бензил се) 50 Вос трет-бутилоксикарбоніл сп БСА бичачий сироваточний альбумін
Ви бутил
Вп бензил
СІ хімічна іонізація (стосовно МС) дк дициклогексил карбодіїмід (Ф) ДІБА-Н гідрид ди-ізобутилалюмінію ке ДІПЕА діїізопропілетиламін
ДМАП 4-(М,М-диметиламіно)піридин 60 дМФ диметилформамід дмосо диметилсульфоксид пв глибокий тромбоз вен
ЕДК гідрохлорид І-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду ен. енантіомерний надлишок 6Б ЕЕ етил етер діетиловий етер
ЕОАс етилацетат
ЕЮН етанол
ЕЬо діетиловий етер
ГАТУ гексафлуорфосфато-(азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію
ГБТУ гексафлуорфосфат //М,М,М',М'-тетраметил-О-(бензотриазол-1-іл)ууронію
НС. гідрохлоридна кислота, газуватий гідрохлорид
НОАс оцтова кислота
ВЕРХ високопродуктивна рідинна хроматографія 7170 РХ рідинна хроматографія
Ме метил
МЕМ метоксіетоксиметил меон метанол
Мо мас-спектроскопія
МТВЕ метил-трет-бутиловий етер
МАН нікотинамід-аденін-динуклеотид, відновлена форма
НАДФН фосфат нікотинамід-аденін-динуклеотиду, відновлена форма
МІН Національний інститут здоров'я США
МІНО одиниця Національного інститута здоров'я США
ЯМ ядерний магнітний резонанс
ОАс ацетат
Паб пара-амідинобензиламіно нН-Паб пара-амідинобензиламін
РИ феніл с
Рг пропіл Ге)
Рго (6)-пролініл
ПіБОоФ гексафлуорфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію
ТВАФ флуорид тетрабутиламонію
КеаА! гідрид натрію-біс(2-метоксіетокси)далюмінію о
РХ рідинна хроматографія Ге)
ОР стандартна операційна,процедура «-
ТБТУ тетрафлуорборат //-М,М,М',М'-тетраметил-О-(бензотриазол-1-іл)ууронію
ТЕА триетиламін (ге)
Теос 2-(триметилсиліл)етоксикарбоніл ї-
ТЕМРО 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілоксил, вільний радикал ток трифлуороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран тп тетрагідропіраніл «
ТШХ тонко-шарова хроматографія шщ с ТМОСІ триметил силілхлорид тМоесМ триметилениілціанід ;з» УФ ультрафіолетове світло 7 бензилоксикарбоніл -і Префікси н, в, і та т мають їх звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо та третинний. Префікс ц означає цикло. (о)

Claims (16)

- Формула винаходу со 50
1. Сполука, вибрана з сл РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(В)СН(ОН)С(О)-Аге-Раб(оме); РИ(3-СІХ5-ОСНЕ)-(В)СН(ОН)С(О)-Аге-Рав(он). або РА(3-СІХ5-ОСНЕ)-(ВІ)СН(ОН)С(О)-Аге-Раб, або їх фармацевтично прийнятних солей. ГФ)
2. Сполука РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)--КЮСН(ОН)С(О)-Аге-Рац(оме) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні стану, де є необхідним інгібування тромбіну.
о 4. Сполука за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні стану, який потребує антикоагулянтної терапії.
5. Сполука за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні тромбозу. 60
6. Сполука за п. 1 або 2 для застосування як антикоагулянту.
7. Фармацевтична композиція для інгібування тромбіну, яка містить будь-яку сполуку, визначену у п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з фбармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка містить сполуку за п. 2 або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. бо
9. Фармацевтична композиція за п. 7 або 8, в якій ад'ювант, розріджувач та/або носій викликають модифіковане вивільнення сполуки.
10. Фармацевтична композиція за п. 7 або 8, яка адаптована для перорального застосування.
11. Фармацевтична композиція за п. 9 або 10, яка має форму желеутворюючої матриці системи модифікованого вивільнення, що містить гідрофільний желеутворюючий компонент та активний інгредієнт.
12. Застосування сполуки, яку визначено у п. 1 або 2, як активного інгредієнта для виробництва медикаменту для лікування стану, де є потрібним інгібування тромбіну.
13. Застосування сполуки, яку визначено у п. 1 або 2, як активного інгредієнта для виробництва медикаменту для лікування стану, який потребує антикоагулянтної терапії. 70
14. Застосування за п. 12 або п. 13, в якому станом є тромбоз.
15. Застосування за п. 12 або п. 13, в якому станом є гіперкоагулянтність у крові та/або тканинах.
16. Застосування сполуки, яку визначено у п. 1 або 2, як активного інгредієнта для виробництва антикоагулянту. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ів) (о) «- (ее) і -
- . и? -і (ее) - се) сл іме) 60 б5
UA2003054395A 2001-08-30 2001-11-30 Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі UA78195C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0102921A SE0102921D0 (sv) 2001-08-30 2001-08-30 Pharmaceutically useful compounds
PCT/SE2001/002657 WO2002044145A1 (en) 2000-12-01 2001-11-30 New mandelic acid derivatives and their use as throbin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78195C2 true UA78195C2 (uk) 2007-03-15

Family

ID=26655527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003054395A UA78195C2 (uk) 2001-08-30 2001-11-30 Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1423362B1 (uk)
JP (1) JP4386724B2 (uk)
CN (1) CN1301969C (uk)
AT (1) ATE435201T1 (uk)
AU (1) AU2002324410B2 (uk)
BR (1) BR0211847A (uk)
CA (1) CA2456426C (uk)
DE (1) DE60232802D1 (uk)
ES (1) ES2326963T3 (uk)
HU (1) HUP0401189A2 (uk)
IL (1) IL160068A0 (uk)
IS (1) IS7162A (uk)
NO (1) NO326496B1 (uk)
NZ (1) NZ531109A (uk)
PL (1) PL369325A1 (uk)
RU (1) RU2341516C2 (uk)
UA (1) UA78195C2 (uk)
UY (1) UY27425A1 (uk)
WO (1) WO2003018551A1 (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
GB0503672D0 (en) * 2005-02-23 2005-03-30 Astrazeneca Ab New process
WO2008135525A2 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted azetidines, manufacturing and use thereof as medicaments
JP2011525487A (ja) 2008-06-23 2011-09-22 アストラゼネカ アクチボラグ トロンビン阻害剤としての使用のための新規複素環式カルボキサミド

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
EP1150996B1 (en) * 1999-01-13 2007-11-21 AstraZeneca AB New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003018551A1 (en) 2003-03-06
NZ531109A (en) 2006-03-31
IL160068A0 (en) 2004-06-20
IS7162A (is) 2004-02-26
CN1549808A (zh) 2004-11-24
UY27425A1 (es) 2003-03-31
CA2456426A1 (en) 2003-03-06
EP1423362B1 (en) 2009-07-01
RU2004103625A (ru) 2005-06-20
NO20040813L (no) 2004-02-24
PL369325A1 (en) 2005-04-18
CN1301969C (zh) 2007-02-28
DE60232802D1 (de) 2009-08-13
JP2005504057A (ja) 2005-02-10
ES2326963T3 (es) 2009-10-22
CA2456426C (en) 2011-01-11
JP4386724B2 (ja) 2009-12-16
AU2002324410B2 (en) 2008-04-24
NO326496B1 (no) 2008-12-15
BR0211847A (pt) 2004-09-08
EP1423362A1 (en) 2004-06-02
RU2341516C2 (ru) 2008-12-20
ATE435201T1 (de) 2009-07-15
HUP0401189A2 (hu) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100947296B1 (ko) 신규한 만델산 유도체 및 트롬빈 억제제로서 이들의 용도
CN106257976B (zh) 人类血浆激肽释放酶抑制剂
CN105829305B (zh) Nrf2调节剂
AU708926B2 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
KR20100132073A (ko) Ｐａｉ―１ 저해제
EP2154130A1 (en) Pyridone compound
AU658629B2 (en) Novel isoxazole derivative and salt thereof
JP2003500387A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
TW201249798A (en) Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
FR2929615A1 (fr) Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite.
CA2168154A1 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
KR20030045103A (ko) 프로테아제 억제제로서의 아미노피리디닐-,아미노구아니디닐- 및 알콕시구아니디닐-치환된 페닐아세트아미드
JPS63280092A (ja) β―Ｄ―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体
JP2021523240A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤及びその使用方法
KR100250099B1 (ko) 인체 호중구 엘라스타제 억제제로서의 페닐렌디알카노에이트의 방향족 에스테르
UA78195C2 (uk) Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі
TW296368B (uk)
KR20200091424A (ko) 벤젠 축합 헤테로환 화합물 및 그 용도
JPS63190870A (ja) 抗菌活性を有する化合物、その製造法及びそれを含む医薬製剤
JPS63130532A (ja) トロンボキサンａ↓２または関連するプロスタノイド収縮物質により惹起される疾患の治療または予防に使用するための医薬組成物
KR100245981B1 (ko) 항종양제 내성의 저해 효과를 가지는 화합물, 이의 제조방법 및이를 함유하는 항종양제 내성 저해용 약학적 조성물
KR100459952B1 (ko) 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르화합물의 제조 방법
KR100247561B1 (ko) 신규한 피리디닐메틸아민 유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물
KR20230104190A (ko) 갈렉틴-3 억제 2-히드록시시클로알칸-1-카르바모일 유도체
KR20230145111A (ko) 히드록시헤테로시클로알칸-카르바모일 유도체