KR100250099B1 - 인체 호중구 엘라스타제 억제제로서의 페닐렌디알카노에이트의 방향족 에스테르 - Google Patents

인체 호중구 엘라스타제 억제제로서의 페닐렌디알카노에이트의 방향족 에스테르 Download PDF

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존 씨. 체로니스
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1,R2,R3및 R4는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는 함께 메틸렌기 -(CH2)n- (여기서, n은 2 내지 6의 정수임)를 나타내되, 단 R1및 R2, 또는 R3및 R4는 둘다 수소가 아니다.

Description

[발명의 명칭]
인체 호중구 엘라스타제 억제제로서의 페닐렌디알카노에이트의 방향족 에스테르
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 인체 호중구 엘리스타제(HNE) 또는 동일한 인체 백혈구 엘라스타제(HLE)의 억제제로서 유용한 특정 페닐렌디알카노에이트 에스테르에 관한 것이다.
[관련 출원]
본 출원은 미합중국 특허 출원 제07/528967호(1990년 5월 22일자 출원), 동 제07/610,207호(1990년 11월 7일자 출원) 및 동 제07/692,322호 (1991년 5월 2일자 출원)와 관련되어 있으며, 상기 출원의 내용을 본 명세서에 참고 인용한다.
[발명의 배경]
HNE는 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 기종(氣腫), 염증성 장 질환, 빈혈/재관류 손상증(심근 경색), 치근막 질환, 피부염, 건선, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 동맥 경화증, 알쯔 하이머 질환 및 관절염과 같은 상당수의 인체 질환에 관련되는 분해성 효소이다. 따라서, 엘라스타제 개재 질환의 치료 및 예방을 위한 치료제 및 예방제로서 HNE의 효과적인 억제제에 대한 필요성이 대두되고 있다. 엘라스타제 억제와 관련되는 대표적인 선행 기술은 특허 문헌 예를 들면 미합중국 특허 제4,683,241호 및 동 제4,801,610호에 기재되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명의 주요 목적은 인체 호중구 엘라스타제 억제제로서 유용한 특정한 신규 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물들은 비교적 적은 분자량 및 HNE에 대한 높은 효력 및 선택성을 갖는 것을 특징으로 하고 있다. 이 화합물들은 인체에서 프로테아제에 의한 결합 조직의 분해가 특징인 질환을 예방, 경감 또는 치료하는데 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 하기 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅲ)에 의하여 구조적으로 예시할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는 함께 메틸렌기 -(CH2)n- (여기에서, n은 1 내지 6의 정수임)를 나타내되, 단 R1및 R2, 또는 R3및 R4는 둘다 수소가 아니고,
R5및 R6은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 할로겐(F, Cl, Br), 니트로 또는 -S(O)nR7{여기서, n은 0,1 또는 2이고, R7은 예를 들면, -CH2CO2H, -(C(CH3)2CO2H 또는 특히 -CH2C(CH3)2CO2H와 같은 카르복실산기를 함유하는 저급알킬(C1-C6) 또는 이에 대응하는 에스테르기 [예 : -CH2CO2R6, -C(CH3)2CO2R6또는 -CH2C(CH3)2CO2R6(여기서, R6은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 저급 알킬임)]를 포함하는 임의 치환된 C1-C12알킬기임}로 이루어지는 군에서 선택되고,
두 Ar 치환기는 임의 치환된 헤테로방향족 고리이거나, 하나의 Ar가 임의 치환된 헤테로 방향족 고리이고 다른 하나가 임의 치환된 페닐이며, Ar에 대한 임의 치환기는 할로겐, 니트로 또는 -S(O)nR7(여기서, n 및 R7은 상기 정의한 바와 동일함)이다.
R1및 R2가 상이한 경우 및(또는) R3및 R4가 상이한 경우, 생성된 화합물이 에난티오머 쌍으로 존재할 수 있다는 것이 인식될 것이다. R5또는 R6이 -S(O)R7인 경우, 생성된 술폭시드도 또한 에난티오머 쌍으로서 존재할 수 있다. 또한, 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 본 발명에 따른 화합물에 대해서 다수의 디아스테레오머가 가능하다는 것이 인식될 것이다. 본 발명은 상기 디아스테레오머의 혼합물, 이들 혼합물의 개개 성분, 및 그의 라세미혼합물(+/-) 및 분리된 에난티오머(+ 및 -)를 포함한다.
일반식(Ⅲ)에 나타낸 바와 같이, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 에스테르의 R5- 및 R6-페닐기 중 하나 또는 둘다 일반식(Ⅲ)에 나타낸 바와 같은 임의 치환된 헤테로방향족 고리(Ar)에 의해 치환될 수 있다. 상기 Ar 치환기로는 피리디닐 또는 피리미디닐, 예를 들면 6-((2-메틸메르캅토)-1,3-피리미디닐)기 또는 대응하는 피리디닐기를 들 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물 중의 두 Ar 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R1,R2,R3및 R4에 대한 대표적인 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실을 들 수 있다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있으며, 대표적인 알케닐 치환기로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 있다.
또한, 전기한 화합물의 제약학적으로 허용되는 비독성 염 및 에스테르도 본 발명에 포함된다. 이들의 예로는 일칼리 금속염 및 저급 알킬 에스테르를 들 수 있다.
[본 발명의 바람직한 실시태양]
본 발명의 목적을 위하여 특히 바람직한 화합물은 R1,R2,R3및 R4가 동일하고 메틸기이거나, R1과 R2가 함께, 및 R3과 R4가 함께 메틸렌기 -(CH2)n- (여기서 n=3임)를 나타내는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물이다.
또한, 본 발명의 발명자들은 R5및 R6이 -SCH2C(CH3)2CO2H인 화합물도 특히 유용함을 밝혀냈다. 이들 화합물은 산화제에 의해 생체내에서 산화되어 R5및 R6이 S(O)CH2C(CH3)2CO2H인 보다 강력한 술폭시드 및 최종적으로 R5및 R6가 S(O)2CH2C(CH3)2CO2H인 술폰이 생성된다. 본 발명에 따른 화합물의 HNE에 대한 효력은 다음과 같은 순서로 증가된다.
술피드〈술폭시드〈술폰
결과적으로, HNE의 억제제는 술피드로서 투여되어, HNE가 개재된 손상 부위에 있는 생체내 산화제에 의해 보다 강력한 술폭시드 및(또는) 술폰으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물의 예를 이하 표 1-표 3에 나타내었다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
본 발명의 화합물은 당업자에게 이용 가능한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 대표적인 합성법을 다음의 반응도 A 내지 반응도 D에 예시하였다.
[반응도 A]
[반응도 B]
[반응도 C]
[반응도 D]
시판용 1,3-페닐렌디아세트산 및 1,4-페닐렌디아세트산을 표준 방법에 의해 에스테르화시켜 각각의 디에스테르(Ⅳ)를 얻을 수 있다. 디에틸 유도체(Ⅳ)는 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후 요오도에탄의 처리에 의해 알킬화 하고, 이어서 가수분해시켜 d,l 및 메소 화합물의 혼합물인 이산(diacid)(Ⅴ)를 생성할 수 있다. 염화티오닐 또는 염화옥살릴에 의한 화합물(Ⅴ)의 처리는 디클로라이드(Ⅵ)의 디아스테레오머 혼합물을 제공한다. 마찬가지로, 1,3-디에스테르(Ⅹ)는 디부티르산(XI) 및 디클로라이드(XII)로 더 전환될 수 있다. 디메틸 에스테르(VII)는 수소화 나트륨 및 요오도메탄 존재하 완전 메틸화된 후 가수 분해에 의해 이산(VIII)을 생성한다. 디클로라이드(IX)는 이산(VIII)을 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 반응시켜 얻을 수 있다.
페놀 유도체(XV)의 합성이 반응도 B에 요약되어 있다. 시판용 3-클로로피발로일 클로라이드와 소듐 tert-부톡시드를 0℃에서 톨루엔중에서 반응시킨다. DMF중의 탄산칼륨존재하 시판용 4-히드록시티오페놀과 클로로 에스테르(XIV)의 후속 반응은 높은 총수율로 페놀(XV)를 생성한다. 필요할 경우, 페놀(XV)는 수산화나트륨 또는 메톡시화나트륨의 처리에 의해 나트륨염(XVI)로 전환될 수 있다. 반응도 B의 합성 순서는 통상적이며, 본 발명에 따른 화합물의 합성에 필요한 모든 페놀성 화합물의 합성에 이용될 수 있다.
반응도 A에 따라 합성된 디클로라이드를 반응도 B를 이용하여 생성된 페놀성 화합물과 반응시켜 반응도 C에 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 방향족 디에스테르를 얻을 수 있다. THF 중에서 디클로라이드(VI)가 페놀레이트(XVI)와 순조롭게 반응이 진행되며, 트리플루오로아세트산(TEA)으로 탈보호한 후, 방향족 디에스테르(4)를 얻었다. 동일한 순서가 화합물(10) 및 (19)와 같은 모든 디에스테르를 합성하기 위해 사용될 수 있다. 별법으로, 반응도 A로부터 얻은 디클로라이드를 트리에틸아민과 같은 유기염기 존재하 페놀(XV)로 처리할 수 있다. 트리플루오로아세트산을 사용한 후속 탈보호로 목적하는 방향족 디에스테르를 얻는다.
화합물(4),(10) 및 (19)와 같은 술피드는 각각 반응도 D에서 나타낸 바와 같이 아세트산중에서 2당량의 과산화수소로 처리하여 술폭시드(5), (11) 및 (20)으로 산화시킬 수 있다. 각각의 술폰(6),(12) 및 (21)로의 추가 산화는 1-2일 동안 아세트산중의 과량의 과산화수소 존재하에서 수행할 후 있다. 이들 산화 반응은 일반적인 것이며, 본 발명에서 기술하는 모든 술폭시드 및 술폰의 합성시 이용될 수 있다.
당업자에게 이용 가능한 본 발명에 따른 화합물을 합성하는 추가 방법이 있음이 인식될 수 있을 것이다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조 방법을 예시한다.
[실시예 1]
[화합물 1의 합성]
[A) 2,2′-(1,4-페닐렌)디부티르산(Ⅴ)]
무수 THF 20ml 중에 디에틸 1,4-페닐렌디아세테이트(9.50g, 0.033몰)을 질소하 -78℃에서, THF 200ml 중의 1.5M의 LDA(헥산) 50.6ml의 용액에 첨가시켰다. 얻어진 오렌지색의 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 요오도에탄(6.08ml, 0.076몰)을 주사기를 통하여 1회량 첨가시켰다. -78℃에서 2시간 동안 더 교반시킨 후, 반응물을 실온으로 승온시킨 후 하룻밤 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 층들을 분리하였다. 유기상을 10％ 시트르산 및 이어서 물을 사용하여 세척시키고, 이어서 농축시켜 오일로서 조(粗) 디에스테르를 얻었다. 이 디에스테르를 H2O 20ml 및 에탄올 20ml 중의 NaOH(3.6g, 0.09몰) 용액중에서 가열에 의해 가수분해 시켰다. 4시간 후, 휘발성 물질을 진공하에서 제거시킨 후, 잔류물을 진한 염산을 사용하여 pHl로 산성화시켰다. 침전 고상물을 여과시키고, 공기 건조시키고, THF/헥산으로 재결정화시켜 목적하는 이산 4.0g(42％)를 얻었다. 융점 190-202℃;1H NMR (CDCl3) δ0.83-1.0(m,6H), 1.53-1.83(m,2H), 1.93-2.18(m,2H), 3.33-3.46(m,2H), 7.13-7.43(ArH,4H).
[b) 비스(4-메틸메르캅토페닐)2′-(1,4-페닐렌)디부티레이트(1)]
과량의 염화옥살릴을 CH2Cl2중의 2,2′-(1,4-페닐렌)디부티르산(876mg, 3.5밀리몰)을 첨가시켰다. 반응 종결시, 휘발성 물질을 제거시키고, 디클로라이드(VI)을 THF 중의 4-메틸메르캅토페놀(1.32g, 9.4 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.4ml에 첨가시켰다. 반응 종결시까지 반응을 TLC로 점검하였다. 톨루엔을 첨가시키고, 혼합물을 물, 5％ 수산화나트륨, 물, 10％ 시트르산 및 물 순으로 순차적으로 세척하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로 재결정시켜 백색 고상물로서 생성물을 얻었다. 융점 45-48℃;1H NMR (CDCl3) δ1.00(t,6H,J=7.4Hz), 1.81-1.98(m,2H), 2.15-2.32(m,2H), 2.45(s,6H), 3.70(t,2H,J=7.4Hz), 6.94(d,4H,J=8.4Hz), 7.23(d,4H,J=8.7Hz), 7.39(s,4H);13C NMR (CLCl3) δ11.91, 16.23, 26.55, 52.96, 122.0, 128.1, 128.5, 135.8, 137.9, 148.7, 172.9; IR (NaCl, 필름) 2365, 2922, 2875, 1754, 1750, 1489, 1202, 1167, 1140, 1088, 1014cm-1.
[실시예 2]
[중간체(XV)의 합성]
[A) tert-부틸 3-클로로-피발로에이트(XIV)의 합성]
무수 톨루엔 800ml 중의 소듐 tert-부톡시드(195.3g, 2.03몰) 슬러리를 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 교반된 슬러리에 3-클로로피발로일 클로라이드(XⅢ)(300.0g, 1.94몰)을 반응 온도가 10℃ 이하로 유지되기에 충분한 속도로 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 하룻밤동안 교반시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고, 혼합물을 에테르로 추출한 후, 에테르층을 물 및 포화 NaHCO3로 세척시켰다. MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 용액을 여과시키고, 농축시켜 황갈색 오일로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ1.24(s,6H), 1.46(s,9H), 3.57(s,2H);13C NMR (CDCl3) δ22.96, 27.70, 44.80, 53.32, 80.87, 174.5.
[B) tert-부틸 3-(4′-히드록시페닐)메르캅토피발로에이트(XV)의 합성]
0℃에서 DMF 500ml중의 4-히드록시티오페놀(259.4g, 20.06몰) 및 탄산 칼륨(284.2g, 2.06몰)의 슬러리에 tert-부틸 3-클로로피발로에이트(373.8g, 1.94몰)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 하룻밤 실온으로 교반시킨 후, 반응물을 3시간 동안 110℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에테르를 첨가시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 물 및 5％ NaOH로 세척시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 오일을 CH2Cl2/석유 에테르(1:3)로 재결정시켜 목적 생성물 328.0g(60％)을 얻었다. 융점 100-100.5℃;1H NMR (CDCl3) δ1.22(s,6H), 1.44(s,9H), 3.07(s,3H), 5.42(br s,1H,-OH), 6.77(d,2H,J=8.7 Hz);13C NMR (CDCl3) δ24.62, 27.73, 44.58, 46.86, 81.00, 116.2, 127.7, 133.5, 155.4, 176.7; IR (KBr, 필름) 3362, 2971, 1720, 1693, 1600, 1583, 1495, 1472, 1366, 1320, 1223, 1150(s), 835, 817cm-1
[실시예 3]
[화합물 10의 합성]
[A) 디메틸 2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티레이트의 합성]
무수 THF 300ml 중에 디에틸 2,2′-(1,4-페닐렌)디아세테이트(79.0g, 0.35몰) 및 요오도메탄(252g, 1.78몰) 용액을 THF 500ml 중의 수소화나트륨(42.6g, 1.78몰)의 슬러리에 30분간 걸쳐 적가시켰다. 첨가 종결후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 중에 용해시키고, H2O로 세척시키고, MgSO4를 사용하여 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 생성물 90.0g(91％)를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ1.56(s,12H), 3.65(s,6H), 7.27(s,4H)
[B) 2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티르산(VⅢ)의 합성]
디메틸 2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티레이트 및 EtOH/5N NaOH(1:1)(1.1 당량)의 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 에탄올을 진공 증류시키고, 잔류 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH2로 산성화시키고, 침전된 고상물을 여과시켰다. 백색 고상물(수율 70％)을 공시 건조시켰는데, 이는 더 이상의 정제 없이도 사용에 적합하였다. 융점 268-270℃;1H NMR (DMSO-d6) δ1.56(s,12H), 7.50(s,4H), 12.3(br s,2H,-CO2H); IR(KBr) 1687cm-1.
[C) 2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부틸 디클로라이드 (Ⅸ)의 합성]
톨루엔 500ml 중의 2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티르산(121g, 0.48몰과 염화티오닐(144g, 1.21몰)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거시키고, 잔류물을 증류(비점-130℃, 0.6mmHg)시켜 고상으로서 생성물 94g(68％)을 얻었다. 융점 114-116℃; IR(KBr) 1787cm-1(-C(O)Cl-).
[D) 비스(4-(2′-카르보-tert-부톡시-2′-메틸프로필메르캅토)페닐)2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티레이트의 합성]
메톡시화 나트륨(31.6g, 0.58몰)의 용액을 메탄올 200ml 중의 tert-부틸3-(4′-히드록시페놀)메르캅토피발로에이트(XV) (165.2g, 0.58몰)에 첨가시키고, 얻어진 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 잔류 메탄올을 톨루엔과 함께 공비 증류시켜 제거하였다. 조 나트륨염을 16시간 동안 진공 건조시키고, 추가 정제없이 사용하였다. 건조된 나트륨염을 무수 THF 800ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 40ml를 첨가시키고, THF 200ml 중의 2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티릴 디클로라이드(IX)(94g, 0.33몰) 용액을 적가하였다. 첨가를 끝낸 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O 1l로 급냉시키고, 에테르를 첨가시켰다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고, 묽은 NaHCO3로 희석하여, 실리카겔 패드를 통과시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 재결정시켜 백생 고상물로서 생성물(142g, 56％)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ1.22(s,12H), 1.43(s,18H), 1.71(s,12H), 3.10(s,4H), 6.89(d,J=8.6Hz, 4H), 7.40(d,J=8.6Hz, 4H), 7.44(s,4H).
E) 비스(4-(2′-카르복시-2′-메틸프로필메르캅토)페닐 2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티레이트(10)의 합성
트리플루오로아세트산(50ml)를 염화메틸렌 1l 중의 비스(4-(2′-카르보-tert-부톡시-2′-메틸프로필메르캅토)페닐)2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티레이트(142g, 182밀리몰)의 교반 용액에 첨가시켰다. 16시간 후, 추가 트리플루오로아세트산 50ml를 첨가시키고, 반응을 16시간 동안 지속시켰다. 염화메틸렌(500ml) 및 H20(1l)를 첨가시키고, 층들을 분리하였다. 유기상을 H2O로 세척시키고, 헥산 1l를 첨가하고, 얻어진 용액을 6시간 동안 냉동기에 두었다. 고상물을 여과시키고, 16시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 목적 생성물 100g(81％)을 얻었다. 융점 173-174℃;1H NMR (CDCl3) δ1.26(s,12H), 1.71(s,12H), 3.15(s,4H), 6.88(d,J=8.7Hz, 4H), 7.35(d,J=8.7Hz,4H), 7.44(s,4H).
[실시예 4]
[비스(술폭시드) 2,5,8,11,14,17,20,23 및 26의 일반적 제조 방법]
비스(술피드)디에스테르 유도체(약 0.3g)의 시료를 아세트산중에 용해시키고, 30％ 과산화수소(2 당량)을 첨가시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터하고, 모든 출발물질이 소비된 때(2-3시간)에 반응이 종결된 것으로 판단하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 진공 건조하였다.
[실시예 5]
[비스(술폭시드) 3,6,9,12,15,18,21,24 및 27의 일반적 제조 방법]
비스(술피드)디에스테르 유도체의 시료(1,4,7,10,13,16,19,22 또는 25)를 아세트산 중에서 용해(가열이 필요할 수 있음)시키고, 30％ 과산화수소 (10 당량 H2O2/1몰 디에스테르)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 24 내지 48시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에 제거시켰다. 필요한 경우 생성물을 크로마토그래피 또는 재결정시켜 정제할 수 있다.
화합물 3: 융점 164-166℃(THF/헥산);1H NMR (CDCl3) δ1.01(t,6H), 2.23-1.95(m,4H), 3.75(t,2H), 7.24(d,J=9Hz,4H); IR (KBr, 필름) 2967, 2930, 2877, 1754, 1589, 1487, 1460, 1409, 1314, 1293, 1205cm-1.
[실시예 6]
[비스-(4-(2′-카르복시-2′-메틸프로필술포닐)페닐-2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티레이트(12)의 합성]
온도계가 장착된 1l들이 삼구(三口) 플라스크에 비스(4-(2-카르복시-2′-메틸프로필메르캅토)페닐)2,2′-(1,4-페닐렌)디이소부티레이트(10) 15.00g(0.0225몰) 및 빙초산 375ml을 첨가시켰다. 이 현탁액을 90℃로 가열하여 균질 용액을 얻고, 과산화수소(30％) 20.4ml를 2 내지 3분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 과정을 1H NMR에 의해 -SCH2신호(3.16 ppm)의 소멸 및 목적 생성물의 특징인 -SO2CH2신호(3.63 ppm)의 최종적인 출현을 관찰하면서 추적하였다. 화합물 11, 즉 술폭시드(-SOCH2) 유도체가 반응중 중간체로서 생성되었고, 상기와 같이 분리할 수 있었다. 그러나, 이 경우에 있어서 술폭시드는 독립적으로 분리되거나, 특성이 나타나지 않았다. 반응 종결시, 얻어진 투명 무색의 용액을 25℃에서 냉각시켰다. 생성물은 백색 양모상의 고상물로서 침전되었고, 이를 여과시키고, 물을 세척하고, NaOH 존재하 50℃에서 48시간 동안 진공 건조시켜 목적 생성물 14.65g(89％)를 얻었다. 융점162-164℃;1H NMR (DMSO-d6) δ1.23(s,12H), 1.68(s,12H), 3.63(s,4H), 7.37(d,J=8.7 Hz, 4H), 7.92(d,J=8.7 Hz,4H), 12.46-12.64(br s,2H);13C NMR (DMSO-d6) δ24.84, 24.91, 26.18, 40.51, 46.38, 63.11, 122.6, 125.9, 129.2, 138.6, 142.3, 154.3, 174.2, 176.1.
상기한 것과 같이, 본 발명의 화합물은 HLE 활성을 억제시키는데, 이는 이들 화합물이 기종, 관절염, 또는 아테롬성 동맥경화증 등과 같은 질병의 치료에 유용함을 나타낸다. 이러한 사용을 위하여, 화합물은 통상적인 경로, 즉 경구, 정맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 경로에 의하여 투여될 것이다. 기종에 있어서, 화합물은 통상적으로 경구 또는 직장내, 또는 기관지 흡입용 연무제로서 치료적 유효량으로 투여될 것이다.
다양한 질병 치료를 위한 화합물들의 효력은 당업계에 공지된 과학적 방법에 의해 측정될 수 있다. 이에 관하여 예로서 이하 기재한다.
(a) 급성 호흡 장애 증후군의 경우, 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 모델(AARD, 1990SUS, 141 p227-677) 및 소형 돼지(mini-pig)에 있어서 내독소(endotoxin)에 의해 유도된 급성 폐 손상 모델(ARRD, 1990년, 142, p782-788)에 의한 방법이 이용되고,
(b) 빈혈/재관류의 경우, 재관류 손상의 개 모델에 의한 방법(J. Clin. Invest., 1988년 81, p624-629)이 이용될 수 있다.
HLE를 억제하는데 사용되는 화합물의 양은 관련 질병의 성질 및 정도에 따라 다르다. 예를 들면, 0.05 내지 20％의 활성 화합물을 함유하는 연문제를 1일 수회 단위 용량 당 2-100mg 수준의 투여량을 사용하면, 기종의 치료를 위한 치료적 유효량을 제공하는 것이다. 한편, 정맥내 투여의 경우, 1일 수회 또는 연속적 정맥내 주입으로서 체중 1kg당 1-200mg을 사용할 수 있다. 투여량에 있어서의 변화와 조절이 목적하는 HLE 억제를 제공하기 위하여 결정될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 통상적인 비독성 제약학상의 담체를 함유하는 정제, 캡슐제, 용액제 또는 현탁액제로 이루어질 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 형태의 첨가제, 예를 들면 분해제 또는 현탁제 등을 함유할 수 있다. 정맥내 사용을 위하여 선택된 화합물은 수용액 중에서 용해되어야만 하는 반면에, 예를 들면 경구용 제제에 사용되는 화합물은 물에 용해될 필요는 없다. 국소용 제제는, 예를 들면 피부염 및 좌창의 치료에 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 호중구 엘라스타제의 매우 효과적이고 높은 선택성이 있는 억제제이다. 또한, 이 화합물은 적절한 혈청 안정성을 나타낸다. 화합물의 수용해성은 변화되고, 각각의 화합물을 위한 투여의 최상 방식은, 적어도 어느 정도의 관련 화합물의 용해성에 의존할 것이다.
작용 또는 기능상의 이론에 제한되어 해석하는 것 없이, 본 발명의 화합물도 호중구 엘라스타제의 활성 부위에 결합하는 것으로 보인다. 더욱 특별히, 아실기는 S 기질 위치, 즉 결합 포켓(Pocket)의 발린 또는 프롤린-발린 영역에 결합하고, 페놀성기는 S′위치로 확장된다.
본 발명에 따른 대표적 화합물을 인간 호중구 엘라스타제(HNE)에 대한 IC50에 의해 나타낸 그의 효력에 따라 비교하였다. 다음의 결과를 얻었다(표 4).
[표 4]
다음의 시험은 표 4에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는데 사용하였다.
역가(IC50측정)
시약:
A) 0.075 M의 인산나트륨, 20％의 디메틸술폭시드(DMSO), pH 7.7=기질 및 억제제 완충액
B) 0.075 M의 인산나트륨, DMSO 없음, pH 7.7=억제제 완충액
C) 10 mM의 인체 호중구 엘라스타제(HNE) 기질=DMSO 중의 N-메톡시숙시닐-ala-ala-pro-val-pNA
D) 0.01 M의 소듐아세테이트, pH 5.5=효소 완충액 (저장액)
E) -20℃에서 저장하기 위한 시약 E 1ml 중에 용해된 HNE(1mg)
[방법]
DMSO 중의 10mM의 억제제 원료를 제조하였다. 분액(10μl)를 시약 A 중에 1.0ml이 되도록 (100μM) 희석시켰다. 100μM의 원료 100μl를 시약 A 중에 연속 희석시켰다. 희석물 100μl를 96웰 플레이트의 웰에 넣었다. 시약 F의 분액을 시약 D 중에 1:150으로 희석시키고, 50μl의 분액을 지시 웰에 넣고, 실온에서 7분 동안 반응시켰다.
HNE 기질 용액은 시약 C 100μl를 시약 A 500μl 및 시약 B 400μl 중에 용해시킴으로써 제조하였다. 7분 동안 반응시킨 후에, 기질(50μl)을 각각 웰에 넣었다. 이어서, HNE 촉매 반응을 내장 동력학 프로그램으로 생(生)데이타를 처리하는 ELISA 플레이트 판독기(UVMAX, Molecular Devices)를 사용하여 405nm에서 분광 분석법으로 모니터하였다. 효소 활성을 상이한 억제제 농도에 대하여 플로트(plot) 하고, IC50값을 곡선 근사 소프트웨어 프로그램(Curve Fitting Software Program)을 사용하여 측정하였다. 일단 IC50의 스크리닝 수치가 접근되면, 더욱 정확한 ICS 값은 이 수치 부근의 억제제 농도를 조사함으로써 얻을 수 있었다.
다음의 청구 범위에서 한정하는 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변경 태양이 본 명세서에서 기재된 발명에서 만들어질 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물
    상기 식에서, R1,R2,R3및 R4는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는 함께 메틸렌기 -(CH2)n- (여기서, n은 2 내지 6의 정수임)를 나타내되, 단 R1및 R2는 둘 다 수소가 아니고, 또한 R3및 R4도 둘 다 수소가 아니고, R5및 R6은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 할로겐, 니트로 또는 -S(O)nR7[여기서, n은 0,1 또는 2이고, R7은 -CO2H기 또는 -CO2R6기 (여기서, R6은 C1-C6알킬임)로 임의 치환된 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬임]로 이루어지는 군에서 선택되고, 두 Ar 치환기는 임의 치환된 헤테로방향족 고리이거나, 하나의 Ar가 임의 치환된 헤테로방향족 고리이고, 다른 하나가 임의 치환된 페닐이며, Ar에 대한 임의 치환기는 할로겐, 니트로 또는 -S(O)nR7(여기서, n 및 R7은 상기 정의한 바와 동일함)이다.
  2. 제1항에 있어서, R7이 카르복실산 또는 에스테르기 함유 저급 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7이 -CH2CO2H, -C(CH3)2CO2H 또는 -CH2C(CH3)2CO2H, 또는 그의 저급 알킬 에스테르인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1,R2,R3및 R4가 각각 메틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1및 R2가 함께 -(CH2n)-를 나타내고, R3및 R4는 함 -(CH2)n- (여기서 n=3임)를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, R5및 R6이 둘 다 -SCH2C(CH3)2CO2H인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1,R2,R3및 R4가 메틸이고, R5가 R6이 둘 다 -SCH2C(CH3)2CO2H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1,R2,R3및 R4가 각가 메틸이고, R5가 R6이 둘 다 -S(O)CH2C(CH3)2CO2H인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1,R2,R3및 R4가 각각 메틸이고, R5및 R6이 둘 다 -S(O)2CH2C(CH3)2CO2H인 화합물.
  10. 유효량의 제1항에 따른 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람의 호중구 엘라스타제의 억제제에 사용되는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 금성 호흡질환의 치료에 사용되는 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 빈혈/재관류 손상증의 치료에 사용되는 제약 조성물.
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