DE69209092T2 - Aromatische ester von phenylendialkanoaten als inhibitoren humaner neutrophiler elastase - Google Patents

Aromatische ester von phenylendialkanoaten als inhibitoren humaner neutrophiler elastase

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Phenylendialkanoatester, die als Inhibitoren humaner neutrophiler Elastase (HNE) oder gleichwertig humaner Leukozyten-Elastase (HLE) brauchbar sind.
    • Hintergrund der Erfindung
  • HNE ist ein abbauendes Enzym, das an einer bedeutenden Zahl von Erkrankungszuständen beim Menschen, wie akuter respiratorischer lnsuffizienz (ARDS), Emphysem, entzündlicher Darmerkrankung, ischämischer Reperfusionsschädigung (Myokardinfarkt), Zahnbetterkrankung, Dermatitis, Psoriasis, zystischer Fibrose, chronischer Bronchitis, Arteriosklerose, Alzheimerscher Krankheit und Arthritis beteiligt ist. Es besteht ein Bedarf an wirksamen Inhibitoren der HNE als therapeutische und als prophylaktische Mittel zur Behandlung von Elastase-vermittelten Problemen und/oder Vorbeugung dagegen. Typische fitihere Versuche, die sich mit der Elastase-Hemmung befassen, sind in der Patentliteratur, zum Beispiel den US-Patenten 4 683 241, 4 801 610 und EP-A-0 465 802 offenbart.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist, bestimmte neue Verbindungen bereitzustellen, die als Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase brauchbar sind. Diese Verbindungen sind durch ihr verhältnismäßig geringes Molekulargewicht, hohe Wirk samkeit und Selektivität hinsichtlich HNE gekennzeichnet. Sie können effektiv zum Verhüten, Lindern oder anderweitigen Behandeln von Erkrankungszuständen verwendet werden, die durch den Bindegewebsabbau durch Proteasen bei Menschen gekennzeichnet sind.
  • Die neuen Verbindungen der Erfindung können strukturell durch die folgenden Formeln (I - III) veranschaulicht werden: oder
  • wobei:
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, aus einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind oder zusammen Methylengruppen -(CH&sub2;)n- wiedergeben, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; oder R&sub3; und R&sub4; nicht beide ein Wasserstoffatom bedeuten;
  • R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sein können, aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom (F, Cl, Br), einer Nitrogruppe oder einem Rest -S(O)nR&sub7; ausgewählt sind, wobei n 0, 1 oder 2 ist und R&sub7; einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, einschließlich zum Beispiel einen Niederalkylrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome), der eine Carbonsäuregruppe, wie -CH&sub2;CO&sub2;H, -C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H oder insbesondere -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H, oder die entsprechende Estergruppe, d.h. -CH&sub2;CO&sub2;R'&sub6;, -C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;R'&sub6; oder -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;R'&sub6; trägt, wobei R'&sub6; ein Niederalkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist; und
  • beide Substituenten Ar gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Ringe sind oder ein Substituent Ar ein gegebenenfalls substituierter heteroaromatischer Ring ist und der andere ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, wobei die mögliche Substitution für Ar ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder ein Rest S(O)nR&sub7; ist, wobei n und R&sub7; die vorstehend angegebenen Werte aufweisen.
  • Selbstverständlich können die erhaltenen Verbindungen, wenn R&sub1; und R&sub2; verschieden sind und/oder R&sub3; und R&sub4; verschieden sind, als Enantiomerenpaare vorliegen. Wenn R&sub5; oder R&sub6; einen Rest -S(O)R&sub7; darstellt, können die erhaltenen Sulfoxide auch als Enantiomerenpaare vorliegen. Ferner ist selbstverständlich, daß eine Zahl von Diastereomeren für Verbindungen der Erfindung möglich sind, die mehr als ein chirales Zentrum enthalten. Die Erfindung betrifft Gemische dieser Diastereomeren sowie die einzelnen Bestandteile dieser Gemische und die getrennten (+ und -) Enantiomere zusätzlich zu deren racemischen Gemischen (+/-).
  • Wie durch Formel (III) gezeigt, wird beabsichtigt, daß einer oder beide der R&sub5;- -und R&sub6;-substituierten Phenylreste der Ester der Formeln (I) und (II) durch einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Ring (Ar) ersetzt werden kann, wie in Formel (III) veranschaulicht. Solche Ar-Substitutionen können Pyridinyl- oder Pyrimidinylreste, wie die 6-((2-Meffiylmercapto)-1,3-pyrimidinyl)gruppe oder die entsprechende Pyridinylgruppe einschließen.
  • Die zwei Ar-Substituenten in den Verbindungen der Formel (III) können gleich oder verschieden sein.
  • Beispielhafte Alkylreste für R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; schließen zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe ein. Ein Cycloalkylrest schließt zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe ein, während beispielhafte Alkenylsubstituenten eine Ethenyl-, Propenyl-, Butenylgruppe und dergleichen sind.
  • Ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der angegebenen Verbindungen sind ebenfalls beabsichtigt. Dies schließt zum Beispiel Alkalimetallsalze und Niederalkylester ein.
    • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • Besonders vorteilhaft für die vorliegenden Zwecke sind die Verbindungen der Formeln (I) und (II), wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleich sind und Methylgruppen bedeuten oder wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen genommen und R&sub3; und R&sub4; zusammen genommen Methylengruppen -(CH&sub2;)n- darstellen, wobei n 3 ist.
  • Es ist gefunden worden, daß Verbindungen, bei denen R&sub5; und R&sub6; eine Gruppe -SCH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H bedeuten, auch besonders brauchbar sind. Diese Verbindungen können in vivo durch Oxidationsmittel oxidiert werden, wobei die wirksameren Sulfoxide, bei denen R&sub5; und R&sub6; S(O)CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H bedeuten, und letztlich die Sulfone, bei denen R&sub5; und R&sub6; S(O)&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H darstellen, erhalten werden. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung gegenüber HNE steigt in der Reihe:
  • Sulfid < Sulfoxid < Sulfon.
  • Als Ergebnis können die Inhibitoren von HNE als Sulfid verabreicht und durch in vivo-Oxidationsmittel, die an der Stelle des durch HNE vermittelten Schadens vorliegen, zu den wirksameren Sulfoxiden und/oder Sulfonen umgewandelt werden.
  • Repräsentative Beispiele von Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachstehend in den Tabellen I - III angegeben. TABELLE 1 Diese Tabelle gibt Beispiele von Verbindungen der Formel (I), wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die angegebenen Bedeutungen aufweisen. TABELLE II Diese Tabelle gibt Beispiele der Verbindungen der Formel (II), wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die angegebenen Bedeutungen aufweisen. TABELLE III Diese Tabelle gibt Beispiele der Verbindungen der Formel (III), wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Ar die angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Die Produkte der Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten zur Verfügung stehen. Ein beispielhaftes Syntheseverfahren kann durch die folgenden Umsetzungsschemata A - D veranschaulicht werden: UMSETZUNGSSCHEMA A oder meso UMSETZUNGSSCHEMA B Toluol oder UMSETZUNGSSCHEMA C UMSETZUNGSSCHEMA D Überschuß
  • Die im Handel erhältliche 1,3-Phenylendiessigsäure und die 1,4-Phenylendiessigsäure können durch Standardverfahren verestert werden, wobei die jeweiligen Diester (IV) erhalten werden. Das Diethylderivat (IV) kann durch Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid (LDA), gefolgt von Jodethan alkyliert und anschließend zur Disäure (V) hydrolysiert werden, die ein Gemisch aus D-, L- und meso-Verbindungen ist. Behandlung von (V) entweder mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid liefert das diastereomere Gemisch aus Dichloriden (VI). Ebenso können die 1,3-Diester (X) zu den Dibuttersäuren (XI) und weiter zu den Dichloriden (XII) umgewandelt werden. Die Dimethylester (VII) können einer erschöpfenden Methylierung in Gegenwart von Natriumhydrid und Jodmethan, gefolgt von einer Hydrolyse unterworfen werden, wobei die Disäure (VIII) geliefert wird. Das Dichlorid (IX) kann dadurch erhalten werden, daß man die Disäure (VIII) mit Thionylchlofld oder Oxalylchlorid reagieren läßt.
  • Die Synthese des Phenolderivats (XV) ist in Schema B umrissen. Im Handel erhältliches 3-Chlorpivaloylchlorid und Natrium-tert.-butoxid läßt man bei 0ºC in Toluol reagieren. Die anschließende Umsetzung des Chloresters (XIV) mit im Handel erhältlichen 4-Hydroxythiophenol in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMF liefert das Phenol (XV) in hoher Gesamtausbeute. Falls gewünscht, kann das Phenol (XV) durch Behandlung mit Natriumhydroxid oder Natriummethoxid zum Natriumsalz (XVI) umgewandelt werden. Die Synthesesequenz des Schemas B ist allgemein und kann für die Synthese aller Phenolverbindungen, die für die Synthese der Verbindungen der Erfindung benötigt werden, verwendet werden.
  • Die nach Schema A synthetisierten Dichloride und die unter Verwendung von Schema B erzeugten Phenolverbindungen können kombiniert werden, wobei die aromatischen Diester der Erfindung erhalten werden, wie in Schema C veranschaulicht. Die Dichloride (VI) reagieren glatt mit dem Phenolat (XVI) in THF, wobei nach Abspaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure (TFA) die aromatischen Diester (4) erhalten werden. Die gleiche Sequenz kann verwendet werden, um einen beliebigen Diester, wie (10) und (19), zu synthetisieren. Alternativ können die Dichloride aus Schema A in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, mit dem Phenol (XV) behandelt werden. Anschließende Abspaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure liefert die gewünschten aromatischen Diester.
  • Die Sulfide, wie die Verbindungen (4), (10) und (19), können durch Behandlung mit zwei Äquivalenten Wasserstoffperoxid in Essigsäure, wie in Schema D veranschaulicht, zu den Sulfoxiden (5), (11) bzw. (20) oxidiert werden. Eine weitere Oxidation zu den jeweiligen Sulfonen (6), (12) und (21) kann in Gegenwart eines Wasserstoffperoxidüberschuses in Essigsäure in 1 - 2 Tagen erreicht werden. Diese Oxidationsreaktionen sind allgemein und können bei der Synthese aller in der Erfindung beschriebenen Sulfoxide und Sulfone verwendet werden.
  • Selbstverständlich gibt es zusätzliche Verfahren zum Synthetisieren der Verbindungen der Erfindung, die einem Fachmann zur Verfügung stehen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung spezieller Verbindungen gemäß der Erfindung.
    • Beispiel 1 Synthese der Verbindung 1 A) 2,2'-(1,4-Phenylen)dibuttersäure (V)
  • 1,4-Phenylendiessigsäurediethylester (9,50 g, 0,033 mol) in 20 ml trockenem THF wurde einer Lösung aus 50,6 ml einer 1,5 M LDA-Lösung (Hexan) in 200 ml THF bei -78ºC unter Stickstoff zugesetzt. Die erhaltene orangefarbene Lösung wurde bei -78ºC 1 Stunde gerührt und Jodethan (6,08 ml, 0,076 mol) wurde über eine Spritze in einer Portion zugesetzt. Nach weiterem zweistündigen Rühren bei -78ºC ließ man das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und die Umsetzung über Nacht fortfahren. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gequencht und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 10 %iger Citronensäure und Wasser gewaschen und dann eingeengt, wobei der rohe Diester als Öl erhalten wurde. Der Diester wurde durch Erwarmen in einer Lösung aus NaOH (3,6 g, 0,09 mol) in 20 ml H&sub2;O und 20 ml Ethanol hydrolysiert. Nach vier Stunden wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, luftgetrocknet und aus THF/Hexan umkristallisiert, wobei 4,0 g (42%) der gewünschten Disäure erhalten wurden. Schmp. 190-202ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 0,83 - 1,0 (m, 6H), 1,53 - 1,83 (m, 2H), 1,93 - 2,18 (m, 2H), 3,33 - 3,46 (m, 2H), 7,13 - 7,43 (ArH, 4H).
    • B) Bis(4-methylmercaptophenyl)-2,2'-(1,4-phenylen)dibutyrat (1)
  • Überschüssiges Oxalylchlorid wurde 2,2'-(1,4-Phenylen)dibuttersäure (876 mg, 3,5 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt. Nach Abschluß der Umsetzung wurden die flüchtigen Stoffe entfernt und das Dichlorid (VI) wurde 4-Methylmereaptophenol (1,32 g, 9,4 mmol) und 1,4 ml Triethylamin in THF zugesetzt. Die Umsetzung wurde durch DC verfolgt, bis sie vollständig war. Toluol wurde zugesetzt und das Gemisch nacheinander mit Wasser, 5 %igem Natriumhydroxid, Wasser, 10 %iger Citronensäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSO&sub4; wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan umkristallisiert, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde. Schmp. 45 - 48ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,00 (t, 6H, J = 7,4 Hz), 1,81 - 1,98 (m, 2H), 2,15 - 2,32 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 3,70 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 6,94 (d, 4H, 3 = 8,4 Hz), 7,23 (d, 4H, 3 = 8,7 Hz), 7,39 (s, 4H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 11,91, 16,23, 26,55, 52,96, 122,0, 128,1, 128,5, 135,8, 137,9, 148,7, 172,9; IR (NaCl, Film) 2365, 2922, 2875, 1754, 1750, 1489, 1202, 1167, 1140, 1088, 1014cm&supmin;¹.
    • Beispiel 2 Synthese des Zwischenprodukts XV A) Synthese von 3-Chlorpivalinsäure-tert.-butylester (XIV)
  • Eine Aufschlämmung aus Natrium-tert.-butoxid (195,3 g, 2,03 mol) in 800 ml trockenem Toluol wurde in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Der Aufschlämmung wurde unter Rühren tropfenweise 3-Chlorpivaloylchlorid (XIII) (300,0 g, 1,94 mol) bei einer Geschwindigkeit zugesetzt, die ausreichte, um die Umsetzungstemperatur unter 10ºC zu halten. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, ließ man das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Die Umsetzung wurde mit Wasser gequencht, das Gemisch mit Ether extrahiert und die Etherphase wurde mit Wasser und gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Nach Trocknen über MgSO&sub4; wurde die Lösung filtriert und eingeengt, wobei das Produkt als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,24 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 3,57 (s, 2H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 22,96, 27,70, 44,80, 53,32, 80,87, 174,5.
    • B) Synthese von 3-(4'-Hydroxyphenyl)mercaptopivalinsäure-tert.-butylester (XV)
  • Einer Aufschlämmung aus 4-Hydroxythiophenol (259,4 g, 2,06 mol) und Kaliumcarbonat (284,2 g, 2,06 mol) in 500 ml DMF wurde bei 0ºC 3-Chlorpivalinsäure-tert.- butylester (373,8 g, 1,94 mol) in 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Umsetzungsgemisch 3 Stunden auf 110ºC erhitzt. Man ließ das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und Wasser und Ether wurden zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und 5 %iger NaOH gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde aus 1:3 CH&sub2;Cl&sub2;/Petrolether umkristallisiert, wobei 328,0 g (60%) des gewünschten Produkts erhalten wurden. Schmp. 100 - 100,5ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,22 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 3,07 (s, 3H), 5,42 (br 5, IH, -OH), 6,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 24,62, 27,73, 44,58, 46,86, 81,00, 116,2, 127,7, 133,5, 155,4, 176,7; IR (KBr, Film) 3362, 2971, 1720, 1693, 1600, 1583, 1495, 1472, 1366, 1320, 1223, 1150 (s), 835, 817 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 3 Synthese der Verbindung 10 A) Synthese von 2,2'-(1,4-Phenylen)diisobuttersäuredimethylester
  • Eine Lösung aus 2,2'-(1,4-Phenylen)diessigsäuredimethylester (79,0 g, 0,35 mol) und Jodmethan (252 g, 1,78 mol) in 300 ml trockenem THF wurde einer Aufschlämmung aus Natriumhydrid (42,6 g, 1,78 mol) in 500 ml THF in 30 Minuten tropfenweise Zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde über Celite flltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Et&sub2;O gelöst, mit H&sub2;O gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte 90,0 g (91 %) des gewünschten Produkts. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,56 (s, 12H), 3,65 (s, 6H), 7,27 (s, 4H).
    • B) Synthese von 2,2'-(1 .4-Phenylen)diisobuttersäure (VIII)
  • Ein Gemisch aus 2,2'-(1,4-Phenylen)diisobuttersäuredimethylester und 1:1 EtOH/5 N NaOH (1,1 Äquiv.) wurde vier Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das EtOH wurde im Vakuum abdestilliert, die Restlösung mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der weiße Feststoff (70% Ausbeute) wurde luftgetrocknet und war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet. Schmp. 268 - -270ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 1,56 (s, 12H), 7,50 (s, 4H), 12,3 (br s, 2H, -CO&sub2;H); IR (KBr) 1687 cm&supmin;¹.
    • C) Synthese von 2,2'-(1,4-Phenylen)diisobuttersäuredichlorid (IX)
  • Ein Gemisch aus 2,2'-(1,4-Phenylen)diisobuttersäure (121 g, 0,48 mol) und Thionylchlorid (144 g, 1,21 mol) in 500 ml Toluol wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde destilliert (Sdp. - 130ºC, 0,6 mm Hg), wobei 94 g (68%) des Produkts als Feststoff erhalten wurden. Schmp. 114 - 116ºC; IR (KBr) 1787 cm&supmin;¹ (-C(O)Cl-).
    • D) Synthese von Bis(4-(2'-Carbo-tert.-butoxy-2'-methylpropylmercapto)phenyl)-2.2'-(1,4- phenylen)diisobutyrat
  • Eine Lösung aus Natriummethoxid (31,6 g, 0,58 mol) wurde 3-(4'-Hydroxyphenyl)mercaptopivalinsäure-tert.-butylester (XV) (165,2 g, 0,58 mol) in 200 ml Methanol zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und das Restmethanol wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Das rohe Natriumsalz wurde 16 Stunden unter Vakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet. Das getrocknete Natriumsalz wurde in 800 ml trockenem THF gelöst, 40 ml Triethylamin wurden zugesetzt und eine Lösung aus 2,2'-(1,4-Phenylen)diisobuttersäuredichlorid (IX) (94 g, 0,33 mol) in 200 ml THF wurde tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Umsetzungsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1 l H&sub2;O gequencht und Ether wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und verdünntem NaHCO&sub3; gewaschen und durch eine Kieselgeleinlage geleitet. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wobei 142 g (56%) des Produkts als weißer Feststoff erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,22 (s, 12H), 1,43 (s, 18H), 1,71 (s, 12H), 3,10 (s, 4H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,44 (s, 4H).
    • E) Synthese von Bis(4-(2'-Carboxy-2'-methylpropylmercapto)phenyl)-2.2'-(1,4-Phenylen)dusobutyrat (10)
  • Trifluoressigsäure (50 ml) wurde unter Rühren einer Lösung aus Bis(4-(2'-carbotert.-butoxy-2'-methylpropylmercapto)phenyl)-2,2'-(1,4-phenylen)diisobutyrat (142 g, 182 mmol) in 1 l Methylenchlorid zugesetzt. Nach 16 Stunden wurden zusätzliche 50 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und man ließ die Umsetzung weitere 16 Stunden fortfahren. Methylenchlorid (500 ml) und H&sub2;O (1 l) wurden zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O gewaschen, 1 l Hexan wurde zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden in den Tiefkühlschrank gestellt. Der Feststoff wurde abfil triert und 16 Stunden im Vakuumtrockenschrank getrocknet, wobei 100 g (81%) des gewünschten Produkts erhalten wurden. Schmp. 173 - 174 ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,26 (s, 12H), 1,71 (s, 12H), 3,15 (s, 4H), 6,88 (d, 3 = 8,7 Hz, 4H), 7,35 (d, 3 = 8,7 Hz, 4H), 7,44 (s, 4H).
    • Beispiel 4 Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Bis(sulfoxide) 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23 und 26
  • Eine Probe des Bis(sulfid)diesterderivats (~ 0,3 g) wurde in Essigsäure gelöst und 30 %iges Wasserstoffperoxid (2 Äquiv.) wurde zugesetzt. Die Umsetzung wurde durch DC überwacht und als vollständig beurteilt, wenn alles Ausgangsmaterial verbraucht worden war (2 - 3 Stunden). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet.
    • Beispiel 5
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Bis(sulfone) 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 und 27 Eine Probe des Bis(sulfid)diesterderivats (1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 oder 25) wur de in Essigsäure gelöst (Erwärmen kann erforderlich sein) und 30 %iges Wasserstoffperoxid (10 Äquiv. H&sub2;O&sub2;/1 mol Diester) wurde zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 24 - -48 Stunden gerührt und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das Produkt kann durch Chromatographie oder Umlrristallisation gereinigt werden, wie es für notwendig erachtet wird.
  • Verbindung 3: Schmp. 164 - 166ºC (THF/Hexan); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,01 (t, 6H), 2,23-1,95 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 4H); IR (KBr, Film) 2967, 2930, 2877, 1754, 1589,1487, 1460, 1409, 1314, 1293, 1205 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 6 Synthese von Bis(4-(2'-Carboxy-2'-methylpropylsulfonyl)phenyl)-2,2'-(1,4- phenylen)dilsobutyrat (12)
  • Einem mit einem Thermometer ausgerüsteten 1 1-Dreihalskolben wurden 15,00 g (0,0225 mol) Bis(4-(2-carboxy-2'-methylpropylmercapto)phenyl)-2,2'-(1,4-phenylen)dlisobutyrat (10) und 375 ml Eisessig zugesetzt. Diese Suspension wurde auf 90ºC erwärmt, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde, und 20,4 ml Wasserstoffperoxid (30 %ig) wurden über einen Zeitraum von 2 - 3 Minuten zugesetzt. Der Ablauf der Umsetzung wurde durch ¹H-NMR verfolgt, indem das Verschwinden des SCH&sub2;-Signals (3,16 ppm) und das Auftreten des für das gewünschte Produkt charakteristischen SO&sub2;CH&sub2;-Signals (3,63 ppm) beobachtet wurde. Verbindung 11, d.h. das Sulfoxid-(SOCH&sub2;-)derivat, wurde im Ablauf der Umsetzung als Zwischenprodukt gebildet und hätte als solches abgetrennt werden können. In diesem Fall jedoch wurde das Sulfoxid nicht isoliert oder unabhängig charakterisiert. Nach Abschluß der Umsetzung ließ man die erhaltene klare, farblose Lösung auf 25ºC abkühlen. Das Produkt fiel als weißer, flockiger Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50ºC in Gegenwart von NaOH 48 h getrocknet wurde, wobei 14,65 g (89%) des gewünschten Produkts (12) erhalten wurden. Schmp. 162 - 164ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 1,23 (s, 12H), 1,68 (s, 12H), 3,63 (s, 4H), 7,37 (d, 3 = 8,7 Hz, 4H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 12,46-12,64 (br s, 2H); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 24,84, 24,91, 26,18, 40,51, 46,38, 63,11, 122,6, 125,9, 129,2, 138,6, 142,3, 154,3, 174,2, 176,1.
  • Wie vorstehend bemerkt, hemmen die vorliegenden Verbindungen die HLE-Aktivität, was anzeigt, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von solchen Erkrankungen, wie Emphysem, Arthritis, Arteriosklerose oder dergleichen, brauchbar wären. Für solche Anwendungen würden die Verbindungen auf den üblichen Wegen, z.B. oral, intravenös, subkutan, interperitoneal oder intramuskulär verabreicht werden. Bei einem Emphysem würden die Verbindungen in therapeutisch wirksamen Mengen, normalerweise oral oder rektal oder als Nebel zur Bronchialinhalation verabreicht werden.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen kann durch wissenschaftliche Verfahren bestimmt werden, die im Fachgebiet bekannt sind. Die Folgenden werden diesbezüglich als Beispiele genannt:
  • (a) Für die akute respiratorische Insuffizienz wird das Verfahren gemäß dem Modell für humane neutrophile Elastase (HNE), AARD, 1990; 141: 227 - 677, und dem Modell für eine endotoxininduzierte akute Lungenschädigung bei Minischweinen, ARRD, 1990; 142: 782 - 788, verwendet;
  • (b) Bei Ischämie/Reperfusion kann das Verfahren gemäß dem Hundemodell einer Reperfusionsschädigung, J. Clin. Invest., 1988; 81: 624 - 629, verwendet werden.
  • Die zum Hemmen der HLE verwendete Menge der Verbindung wird mit der Beschaffenheit und dem Ausmaß des beteiligten Zustands schwanken. Es wird zum Beispiel erwartet, daß Nebel, die 0,05 bis 20% des Wirkstoffs enthalten, mit Dosierungen in der Größenordnung von 2 - 100 mg pro Dosierungseinheit mehrmals am Tag eine therapeutisch wirksame Menge zur Behandlung eines Emphysems bereitstellen würden. Andererseits können für eine intravenöse Verabreichung 1 - 200 mg/kg Körpergewicht mehrmals am Tag oder als kontinuierliche i.v.-Infusion verwendet werden. Veränderungen und Einstellungen in der Menge der Verabreichung können bestimmt werden, um die gewünschte HLE-Hemmung bereitzustellen.
  • Arzneimittel, die die Wirkstoffe der Erfindung enthalten, können Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit üblichen ungiftigen pharmazeutischen Trägern umfassen. Diese Zusammensetzungen können die üblichen Arten von Zusätzen, z.B. Spreng- -oder Suspensionsmittel oder dergleichen, einschließen. Zur intravenösen Verwendung ausgewählte Verbindungen sollten in wäßrigen Lösungen löslich sein, während diejenigen, die zum Beispiel in oralen Formulierungen verwendet werden, nicht löslich sein müssen. Topische Formulierungen werden auch zur Verwendung bei der Behandlung von zum Beispiel Dermatitis und Akne erwogen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind außerordentlich wirksame und hochselektive Inhibitoren der neutrophilen Elastase. Die Verbindungen scheinen auch eine ausreichende Serumstabilität zu zeigen. Die Wasserlöslichkeit der Verbindungen schwankt und selbstverständlich wird die endgültige Art der Verabreichung für jede Verbindung wenigstens in gewissem Maß von der Löslichkeit der beteiligten Verbindung abhängen.
  • Ohne eine Beschränkung auf irgendeine Theorie der Wirkungsweise oder Funktion zu beabsichtigen, scheint es, daß die Verbindungen der Erfindung an die Wirkstelle von neutrophiler Elastase binden. Insbesondere scheint es, daß die Acylgruppe an die S-Position im Substrat bindet; d.h. der Valin- oder Provalinbereich der Bindungstasche und die Abgangsgruppe erstreckt sich in die S'-Positionen.
  • Reprasentative Verbindungen der Erfindung sind entsprechend ihrer Wirksamkeit verglichen worden, die durch die IC&sub5;&sub0;-Werte für humane neutrophile Elastase (HNE) wiedergegeben wird. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten (TABELLE IV).
  • Der folgende Test ist verwendet worden, um die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu bestimmen, wie in Tabelle IV dargelegt:
  • Wirksamkeit (IC&sub5;&sub0;-Bestimmung)
  • Reagentien:
  • A) 0,075 M Natriumphosphat, 20% Dimethylsulfoxid (DMSO), pH 7,7 = Substrat- und Inhibitor-Puffer
  • B) 0,075 M Natriumphosphat, kein DMSO, pH 7,7 = Inhibitor-Puffer
  • C) 10 mM humanes neutrophiles Elastase-(HNE-)Substrat = N-Methoxysuccinylala-ala-pro-val-PNA in DMSO
  • D) 0,01 M Natriumacetat, pH 5,5 = Enzym-Puffer (Lagerung)
  • E) HNE (1 mg) gelöst in 1 ml Reagens D zur Lagerung bei - 20ºC
    • Verfahren
  • Eine 10 mM Stammlösung des Inhibitors in DMSO wird hergestellt. Eine Teilmenge (10 µl) wird in Reagens A (100 µM) auf 1,0 ml verdünnt. Nacheinander werden 100 µl der 100 µM-Lösung in Reagens A verdünnt. 100 µl des verdünnten Materials werden auf die Mulden einer Platte mit 96 Mulden aufgetragen. Eine Teilmenge von Reagens F wird 1:150 in Reagens D verdünnt, 50 µl Teilmengen werden auf die Indikatormulden aufgetragen und 7 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
  • Die HNE-Substrat-Lösung wird dadurch hergestellt, daß 100 µl Reagens C in 500 µl Reagens A und 400 µl Reagens B genommen werden. Nach den 7 Minuten Inkubation wird das Substrat (50 µl) auf jede Mulde aufgetragen. Die HNE-katalysierte Umsetzung wird dann spektrophotometrisch bei 405 nm unter Verwendung eines ELISA-Plattenlesegeräts (UVMAX, Molecular Devices) überwacht, das die unaufbereiteten Daten mit einem auf der Platine befindlichen Kinetikprogramm verarbeitet. Die Enzymwirksamkeit wird gegen verschiedende Inhibitorkonzentrationen aufgetragen und der IC&sub5;&sub0;-Wert wird unter Verwendung eines Softwareprogramms zur Kurvenanpassung bestimmt. Wenn einmal der "Screening"-IC&sub5;&sub0;-Wert angenähert worden ist, kann ein genauerer IC&sub5;&sub0;-Wert durch Untersuchung von Inhibitorkonzentrationen um diesen Wert herum erhalten werden.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel
wobei:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, aus einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewahlt sind oder zusammen Methylengruppen -(CH&sub2;)n- wiedergeben, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; nicht beide ein Wasserstoffatom bedeuten und R&sub3; und R&sub4; ebenfalls nicht beide ein Wasserstoffatom darstellen;
R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sein können, aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einem Rest S(O)nr7 ausgewählt sind, wobei n 0, 1 oder 2 ist und R&sub7; einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls mit einer Gruppe -CO&sub2;H oder einer Gruppe -CO&sub2;R&sub6; substituiert ist, wobei R&sub6; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
und beide Substituenten Ar gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Ringe sind oder ein Substituent Ar solch ein heteroaromatischer Ring und der andere ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, wobei die mögliche Substitution für Ar ein Halogen atom, eine Nitrogruppe oder ein Rest -S(O)nR&sub7; ist, wobei n und R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub7; einen Niederalkylrest wiedergibt, der eine Carbonsäure- oder Estergruppe trägt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub7; eine Gruppe -CH&sub2;CO&sub2;H, -C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H oder -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H oder die Niederalkylester davon darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder Rest R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen -(CH&sub2;)n darstellen und R&sub3; und R&sub4; zusammen (CH&sub2;)n darstellen, wobei n 3 ist.
6. Verbindung nach einem der Anspuiche 1 - 5, wobei R&sub5; und R&sub6; beide eine Gruppe -SCH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe darstellen und R&sub5; und R&sub6; beide eine Gruppe -SCH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder Rest R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe darstellt und R&sub5; und R&sub6; beide eine Gruppe -S(O)CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder Rest R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe darstellt und R&sub5; und R&sub6; beide eine Gruppe -S(O)&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CO&sub2;H bedeuten.
10. Arzneimittel, das eineverbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfaßt.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Hemmung der humanen neutrophilen Elastase verwendbar ist.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung einer akuten Atemwegserkrankung verwendbar ist.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung einer Ischämielreperfusion verwendbar ist.
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